ES2953088T3

ES2953088T3 - Formulación tópica

Info

Publication number: ES2953088T3
Application number: ES20720452T
Authority: ES
Inventors: Åke Lindahl; Jan Alenfall; Maria Ekblad
Original assignee: Follicum AB
Current assignee: Follicum AB
Priority date: 2019-04-24
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2023-11-08
Anticipated expiration: 2040-04-24
Also published as: DK3958835T3; PL3958835T3; ZA202107655B; CN114007589A; SG11202111202UA; EP3958835A1; US20220273765A1; CA3136843A1; IL287416A; WO2020216896A1; JP2022530036A; AU2020260720A1; KR20220004106A; EP3958835B1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende un péptido, un sacárido y un vehículo lipídico, que es adecuada para administración tópica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación tópica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para administración tópica.

Antecedentes

Por regla general, las moléculas de fármaco mayores de 600 Da penetran difícilmente en la piel. Para los polipéptidos y péptidos, el problema se acentúa incluso si el peso molecular es inferior a 600 Da, ya que los aminoácidos en general son demasiado polares para penetrar en el estrato córneo de manera adecuada, razón por la cual la mayoría de los fármacos a base de péptidos o proteínas se administran a través de formulaciones parenterales, lo que no es deseable para muchos propósitos, incluyendo el tratamiento de enfermedades y trastornos tópicos, por ejemplo dérmicos.

La polaridad de muchos péptidos también es problemática cuando se intenta la administración a folículos pilosos, por ejemplo, para tratar trastornos o enfermedades asociados con el folículo piloso.

Para que un péptido sea biológicamente activo y esté preparado para la administración parenteral, generalmente debe disolverse en una solución acuosa, lo que a menudo da como resultado problemas graves de estabilidad con propiedades no deseadas, como una vida útil reducida y pérdida de actividad biológica como efectos.

Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones de fármacos capaces de superar estos problemas de administración y estabilidad.

Compendio

La administración tópica de ingredientes activos a través de la piel u otras superficies corporales para efectos tanto locales como sistémicos es atractiva para los pacientes por una variedad de razones. Para el tratamiento local, se requiere una dosis más baja para crear una carga biológica menor. Los experimentos toxicológicos iniciales son menos costosos y consumen menos tiempo, y la cantidad de fármaco requerida normalmente es menor. Otra ventaja de la administración tópica consiste en que la concentración en el tejido objetivo es menos variable al lograr un depósito del fármaco. Además de la conveniencia, las formulaciones tópicas evitan la irritación del tracto gastrointestinal que a menudo acompaña a las píldoras y cápsulas.

Los presentes inventores han desarrollado una formulación tópica que promueve la penetración de moléculas de alto peso molecular y, al mismo tiempo, mantiene el fármaco en estado sólido para proporcionar estabilidad química durante la vida útil del producto. Es importante destacar que la formulación tópica es adecuada para la administración de moléculas de alto peso molecular en los folículos y el tejido asociado.

El sebo, que es el principal componente del folículo piloso, es una mezcla de lípidos. Los presentes inventores han desarrollado una formulación de fármaco con propiedades biofísicas que permiten la disolución y el paso a través del sebo, en cantidades suficientes para la respuesta biológica.

La vía de administración folicular presenta una mejora frente a las formas de administración invasivas. Cuando se inyecta un fármaco por vía subcutánea o intradérmica, la concentración del fármaco en el sitio de administración disminuye instantáneamente y, en unas pocas horas, la concentración local del fármaco no es suficiente para generar un efecto biológico. Cuando se desea el tratamiento de sitios locales de la enfermedad, la administración parenteral no es deseable. En general, una concentración de fármaco constante durante el período de tratamiento es más favorable. La administración folicular es una forma no invasiva de superar este problema. Además, la administración folicular permite un efecto de depósito, ya que se puede maximizar la carga de fármaco.

Las partículas hidrófilas que contienen el agente activo, como un péptido, y un sacárido dispersado en un vehículo basado en lípidos generan la penetración del fármaco en el folículo y sus alrededores. Esta forma de presentar el agente activo al área de la enfermedad es útil para el tratamiento de muchos trastornos y enfermedades, que incluyen, por ejemplo, pérdida de pelo, hirsutismo, psoriasis, dermatitis atópica, eczema, estados precarcinógenos e infecciones de la piel.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende:

a) un péptido;

b) un sacárido; y

c) un lípido.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende:

a. de un 0,01 a un 2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 4 % en peso de sacárido o sacárido modificado;

c. de un 35 a un 50 % en peso de vaselina; y

d. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo,

con la condición de que la suma de los componentes de la composición total no supere el 100 % en peso. En un aspecto, la composición está prevista para utilizarla como un medicamento.

En un aspecto, la composición está prevista para utilizarla en el tratamiento de afecciones dermatológicas. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con el aspecto anterior para estimular el crecimiento del pelo en un mamífero, en donde el uso es cosmético.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con los aspectos anteriores para el tratamiento o prevención de la calvicie.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para estimular el crecimiento del pelo, comprendiendo dicho método administrar tópicamente a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición de uno cualquiera de los aspectos anteriores.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para estimular el crecimiento del pelo, comprendiendo dicho método administrar tópicamente a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de la composición de uno cualquiera de los aspectos anteriores.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la administración tópica de una composición de acuerdo con los aspectos anteriores a un paciente que lo necesite, que comprende aplicar una cantidad eficaz de la composición de los aspectos anteriores en un sitio de aplicación tópica del paciente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para fabricar un medicamento para administración tópica de una composición de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos anteriores, que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar el péptido o derivado peptídico con un sacárido o sacárido modificado;

b) liofilizar la mezcla de a);

c) mezclar b) con un lípido y un tensioactivo;

d) moler la mezcla de c); y

e) opcionalmente mezclar la mezcla de d) con un lípido y un espesante.

Descripción de los dibujos

Figura 1. Estudio de estabilidad - comparación de soluciones a base de agua de FOL-005 y una formulación esencialmente libre de agua

El polvo liofilizado de FOL-005 se disolvió en tampón fosfato/citrato de pH 5, 6, 7 o 7,6. Se analizó la pureza de las muestras de cada formulación mediante cromatografía líquida de alta presión después de hasta 3 meses de almacenamiento a 25 °C, respectivamente. Además, una formulación esencialmente libre de agua de FOL-005 se almacenó a 25 °C y se analizó la pureza de las muestras después de hasta 12 meses de almacenamiento.

Figura 2. Estudio de estabilidad - comparación de Na-FOL--005 y Na-FOL-005-Sucros

El polvo liofilizado de FOL-005/sacarosa se formuló como una suspensión en miristato de isopropilo seco o sin secar, aceite de parafina/vaselina, laurato de sorbitán y behenato de glicerilo. Se analizó la pureza de las muestras de cada formulación mediante cromatografía líquida de alta presión después de hasta 12 meses de almacenamiento a 2-8, 25 y 30 °C, respectivamente.

Figura 3. Estudio de estabilidad - comparación de IPM seco e IPM habitual

Figura 4: Estudio ex vivo

Distribución de FOL-005 en sección de piel de αdo interno de cerdo tratada con formulación de FOL-005/sacarosa con miristato de isopropilo, vaselina, laurato de sorbitán y behenato de glicerilo. La formulación se aplicó a la muestra de piel a las 0 y 24 h. A las 48 h se congeló la muestra y posteriormente se seccionó y analizó mediante MALDI MSI. La concentración de FOL-005 se muestra en negro, gris y blanco. Las áreas blancas contienen una alta concentración de FOL-005 y las áreas negras contienen concentraciones bajas. A) Tinción H & E (sección de tejido adyacente), B) Distribución FOL-005 MSI en la sección de tejido tratado, C) Superposición entre la Distribución MSI y la tinción H & E.

Figura 5: Estudio de eficacia in vivo

Unos ratones C57BI6 en fase telógena estable (de 6 a 9 semanas de edad) se pelaron cuidadosamente. Se aplicó la formulación tópica de FOL-005 en tres concentraciones diferentes y placebo en el área pelada una vez al día, 5 días a la semana hasta el día 26. A modo de comparación, se administró Minoxidil a un grupo dos veces al día, 5 días a la semana hasta el día 26. El crecimiento del pelo se calificó de acuerdo con un sistema establecido, de 0 (sin crecimiento del pelo, piel rosada) a 3 (pelo denso y normal).

Figura 6: Composiciones que comprenden péptidos

A) Estabilidad de péptidos en una formulación sin agua (véase el Ejemplo 8). Se prepararon formulaciones sin agua de seis péptidos de diferente tamaño y secuencia de aminoácidos. La concentración de los péptidos fue del 0,2 % y se utilizaron los siguientes excipientes y concentraciones (% p/p): sacarosa al 0,4 %, Span20 al 4 %, behenato de glicerilo al 3 %, miristato de isopropilo al 50 % y vaselina al 42,4 %. Las formulaciones se almacenaron a 20 /-5 °C y se analizó el pico de pureza mediante cromatografía líquida de alta presión al inicio del estudio y después de 1, 2 y 4 semanas de almacenamiento. B) Estabilidad de la oxitocina en una formulación sin agua y en una solución de PBS (véase el Ejemplo 8). Se preparó una formulación de oxitocina sin agua. Se utilizaron los siguientes excipientes y concentraciones (% p/p): oxitocina al 0,2 %, sacarosa al 0,4 %, Span20 al 4 %, behenato de glicerilo al 3 %, miristato de isopropilo al 50 % y vaselina al 42,4 %. Además se preparó una solución de Oxitocina al 0,2 % en PBS, pH 7,4. La formulación y la solución se almacenaron a 20 /-5 °C y se analizó el pico de pureza mediante cromatografía líquida de alta presión al inicio del estudio y después de 1, 2 y 4 semanas de almacenamiento. C) Estabilidad de FOL-004 en una formulación sin agua y en una solución de PBS (véase el Ejemplo 8). Se preparó una formulación sin agua de FOL-004. Se utilizaron los siguientes excipientes y concentraciones (% p/p): FOL-004 al 0,2 %, sacarosa al 0,4 %, Span20 al 4 %, behenato de glicerilo al 3 %, miristato de isopropilo al 50 % y vaselina al 42,4 %. Además se preparó una solución de Oxitocina al 0,2 % en PBS, pH 7,4. La formulación y la solución se almacenaron a 20 /- 5 °C y se analizó el pico de pureza mediante cromatografía líquida de alta presión al inicio del estudio y después de 1,2 y 4 semanas de almacenamiento.

Descripción detallada

a) un péptido;

b) un sacárido; y

c) un lípido.

a. de un 0,01 a un 2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 4 % en peso de sacárido o sacárido modificado;

c. de un 35 a un 50 % en peso de vaselina; y

d. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo,

con la condición de que la suma de los componentes de la composición total no supere el 100 % en peso.

El péptido

La composición de la presente invención comprende al menos un péptido o derivado peptídico. En una realización, el péptido o derivado peptídico es el agente activo. Es importante destacar que la presente composición promueve la penetración del péptido o derivado peptídico y, al mismo tiempo, mantiene el péptido o derivado peptídico en estado sólido para proporcionar estabilidad química durante la vida útil del producto.

El término "péptido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una molécula que comprende dos o más residuos de aminoácidos unidos entre sí mediante enlaces peptídicos. Los términos "péptido" y "polipéptido" se usan de manera intercambiable en toda la memoria. En una realización, el término "péptido" también incluye derivados peptídicos.

La expresión "derivado peptídico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un péptido que está modificado o derivado. En una realización, el derivado peptídico es un péptido tal como se describe en la presente memoria que está conjugado con un resto, tal como un resto seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), monosacáridos, fluoróforos, cromóforos, compuestos radiactivos y péptidos que penetran en las células. En una realización, el péptido está glicosilado.

En una realización, el derivado peptídico es un péptido tal como se describe en la presente memoria que está modificado por glicosilación o por PEGilación, amidación, esterificación, acilación, acetilación y/o alquilación.

En una realización, el derivado peptídico es un péptido tal como se describe en la presente memoria que está fusionado con otro polipéptido, como un polipéptido seleccionado entre el grupo que consiste en glutatión-S-transferasa (GST) y proteína A, o con un etiqueta.

El término "aminoácido", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye los veinte aminoácidos estándar codificados genéticamente y sus correspondientes estereoisómeros en la forma 'D' (en comparación con la forma 'L' natural), aminoácidos omega y otros aminoácidos de origen natural, aminoácidos no convencionales (por ejemplo, aminoácidos a,a-disustituidos, aminoácidos N-alquilo, etc.) y aminoácidos químicamente derivados (véase más abajo).

Cuando un aminoácido se enumera específicamente, tal como "alanina" o "Ala" o "A", el término se refiere a ambas, L-alanina y D-alanina, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Otros aminoácidos no convencionales también pueden ser componentes adecuados para péptidos de la presente invención, siempre y cuando el péptido conserve la propiedad funcional deseada. Para los péptidos mostrados, cada residuo de aminoácido codificado, donde sea apropiado, está representado por una sola letra de designación, que corresponde al nombre trivial del aminoácido convencional.

De acuerdo con la convención, las secuencias de aminoácidos descritas en la presente memoria se proporcionan en la dirección del extremo N hacia el extremo C.

En una realización, el péptido comprende o consiste en 3 a 50 residuos de aminoácidos, como de 3 a 40 residuos de aminoácidos, como de 5 a 30 residuos de aminoácidos, como de 10 a 25 residuos de aminoácidos.

En una realización, el péptido consiste en menos de 500 aminoácidos, por ejemplo, menos de 400, 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 15, 10 o menos aminoácidos de longitud. En una realización, el péptido consiste en al menos 3 aminoácidos, como al menos 5, como al menos 10, como al menos 15, como al menos 20, como al menos 25, como al menos 30 o más aminoácidos de longitud.

En una realización, el péptido comprende o consiste en repeticiones en tándem. En una realización, el péptido es cíclico.

En una realización, el péptido es anfipático. Un anfífilo es un compuesto químico que posee tanto propiedades hidrófilas (amantes del agua, polares) como propiedades lipófilas (amantes de las grasas). Un compuesto de este tipo se llama anfifílico o anfipático.

En una realización, el péptido o derivado peptídico es un péptido antimicrobiano. En una realización, el péptido antimicrobiano se selecciona entre el grupo que consiste en polimixina B, LL37 (SEQ ID n.°: 188) y FOL-199 (SEQ ID n.°: 185).

En una realización, el péptido o derivado peptídico es un péptido antiinflamatorio. En una realización, el péptido antiinflamatorio se selecciona entre el grupo que consiste en FOL-005 (SEQ ID n.°: 1), FOL-004 (SEQ iD n.°: 69) y FOL-199 (SEQ ID n.°: 185).

En una realización, el componente activo de las composiciones de la invención se deriva de un péptido de origen natural tal como una proteína de osteopontina (por ejemplo, el polipéptido comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a la de una versión modificada, por ejemplo mutada, de un fragmento de una proteína de osteopontina de origen natural). Un rasgo característico del péptido derivado de osteopontina en las composiciones de la invención consiste en que el dominio RGD presente de forma natural en la osteopontina se inactiva de manera que no es funcional (al menos en parte). Por ejemplo, la inactivación del dominio RGD puede evitar que el péptido derivado de osteopontina se una a una o más de las integrinas que se unen a la proteína de osteopontina natural.

Así, por "péptido de osteopontina modificado" incluimos péptidos correspondientes a una forma modificada de una proteína de osteopontina natural en la que el dominio RGD no es funcional (al menos en parte), así como fragmentos y variantes de los mismos que conservan una propiedad estimuladora del pelo de la osteopontina modificada de "longitud completa".

En una realización, el péptido puede comprender o consistir en un fragmento de la secuencia de aminoácidos SEQ ID n.°: 1 FOL-005 o una variante de la misma.

El término "fragmento", tal como se utiliza en la presente memoria, puede incluir cualquier fragmento, preferiblemente un fragmento biológicamente activo de una secuencia de aminoácidos descrita en la presente memoria. En una realización, el fragmento es de al menos 6 aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID n.°: 1, por ejemplo, al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 286, 287, 288, 289290, 291 o 292 aminoácidos contiguos de SEQ ID n.°: 1.

El término "variante" se refiere a un péptido que no comparte una identidad de secuencia de aminoácidos del 100 % con SEQ ID n.° 1, es decir, uno o más aminoácidos deben estar mutados. Por ejemplo, el péptido puede comprender o consistir en una secuencia de aminoácidos con al menos un 50 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID n.°: 1, más preferiblemente al menos un 60 %, 70 % u 80 % u 85 % o 90 % de identidad con dicha secuencia, y más preferiblemente al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad con dicha secuencia de aminoácidos.

El péptido variante también puede comprender uno o más aminoácidos adicionales, insertados en el extremo N y/o C y/o internamente dentro de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID n.°: 1. Por ejemplo, el péptido puede comprender o consistir en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 o 20 aminoácidos adicionales en el extremo N y/o C y/o internamente.

Ventajosamente, el péptido variante no se produce de forma natural.

En una realización se usó un material sólido de FOL-005 para lograr una formulación químicamente estable de FOL-005 y para dirigir FOL-005 a la piel a través de los folículos pilosos, ya que este FOL-005 se molió en partículas pequeñas con la fracción principal por debajo de entre 1 μm y 5 μm de diámetro.

En una realización, el péptido comparte similitud de secuencia de aminoácidos con una subregión de proteínas de tenascina de origen natural. En algunas realizaciones, dicho péptido puede considerarse como un fragmento activo de una proteína de tenascina de origen natural o una variante de la misma como un fragmento.

En una realización, el péptido comprende o consiste en:

i) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵X⁶X⁷X⁸IX¹⁰LX¹²YGIK (SEQ ID n.°: 140)

en donde:

X2 es C, P o G;

es E o G;

X6 es C,

es D, I, S o G;

X8 es S, D o G;

X¹⁰es E o G;

X¹²es S o T;

con la condición de que si X¹²es T, el péptido comprende no más de 25 residuos de aminoácidos; y con la condición de que si X²es P, X⁵es E, X6 es I, X⁷es D, X8 es S, X¹⁰es E y X¹²es S, el péptido comprende no más de 85 residuos de aminoácidos;

ii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

X¹⁰LX¹²YGIK (SEQ ID n.°: 177)

en donde:

X¹⁰es E o G;

X¹²es S o T;

con la condición de que si X¹²es T, el péptido comprende no más de 25 residuos de aminoácidos; y con la condición de que si X¹⁰es E y X¹²es S, el péptido comprende no más de 85 residuos de aminoácidos; iii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

VDVPZ⁵GDISLAYZ¹³LR (SEQ ID n.°: 164)

en donde:

Z⁵es E o N;

Z¹³es R o G;

iv) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:VDTYDGZ7Z8SVVYGLR (SEQ ID n.°: 165) en donde:

Z7 es D o G;

Z8 es I o G;

v) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

GDPNZ⁵Z⁶Z⁷Z⁸Z⁹SVVYGLR (SEQ ID n.°: 166)

en donde:

Z5 es D o G;

Z6 es D o G;

Z7 es I o R;

Z8 es G o no está presente;

Z⁹es D o no está presente;

vi) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵X⁶X⁷X⁸IX¹⁰LSYGIK (SEQ ID n.°: 162)

en donde:

X²es C, P o G;

X⁵es E o G;

X6 es C, I o no está presente;

X⁷es D, G o no está presente;

X8 es S, G o no está presente;

X¹⁰es E o G;

vii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵IX¹⁰LSYGIK (SEQ ID n.°: 163)

en donde:

X²es C, P o G;

X5 es E o G;

X¹⁰es E o G;

viii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

Z⁷Z⁸SZ¹⁰Z¹¹YGLR (SEQ ID n.°: 178)

en donde:

Z7 es D o G;

Z8 es I o G;

Z¹⁰es V o L;

Z¹¹es V o A;

o

ix) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

VDZ³Z⁴Z⁵GZ⁷Z⁸SZ¹⁰Z¹¹YGLR (SEQ ID n.°: 68)

en donde:

Z³es T o V;

Z⁴es Y o P;

Z⁵es D o N;

Z7 es D o G;

Z8 es I o G;

Z¹⁰es V o L;

Z¹¹es V o A.

La expresión "no está presente", tal como utiliza en la presente memoria, por ejemplo, "X6 es C, I o no está presente", debe entenderse como que los residuos de aminoácidos directamente adyacentes al aminoácido que no está presente están directamente unidos entre sí mediante un enlace amida convencional.

En una realización, el péptido comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en GDPNDGRGDSVVYGLR (SEQ ID n.°: 137), VDTYDGGISVVYGLR (SEQ ID n.°: 138), y VDTYDGDGSVVYGLR (SEQ ID n.°: 139). VDVPEGDISLAYGLR (SEQ ID n.°: 157), LDGLVRAYDNISPVG (SEQ ID n.°: 158), GDPNGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 159), VDVPNGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 160), VDVPEGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 161).

En una realización, el péptido comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en GDPNDGRGDSVVYGLR (SEQ ID n.°: 137), VDTYDGGISVVYGLR (SEQ ID n.°: 138), y VDTYDGDGSVVYGLR (SEQ ID n.°: 139). VDVPEGDISLAYGLR (SEQ ID n.°: 157), LDGLVRAYDNISPVG (SEQ ID n.°: 158), GDPNGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 159), VDVPNGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 160), VDVPEGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 161), V(beta-D) TYDGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 167), VDTY(beta-D)GDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 168), VDTYDG(beta-D)ISVVYGLR (SEQ ID n.°: 169).

En una realización, el péptido comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos de VDTYDGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 1; FOL-005) o un fragmento/variante de la misma.

En una realización, el péptido comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos de KPLAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 136, FOL-014) o un fragmento/variante de la misma.

En una realización, el péptido comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos de VDVPNGDISLAYGLR (SEQ ID n.°: 69, FOL-004) o un fragmento/variante de la misma.

En otra realización, el péptido comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en KCLAECDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 141), CLAEIDSC (SEQ ID n.°: 142), CFKPLAEIDSIECSYGIK (SEQ ID n.°: 143), KPLAEDISIELSYGIK (SEQ ID n.°: 145), KPLAEIGDIELSYGIK (SEQ ID n.°: 146), KPLAEGDIELSYGIK (SEQ ID n.°: 147), KPLAEIELSYGIK (SEQ ID n.°: 148), KPLAEIDSIELTYGIK (SEQ ID n.°: 149), KPLAEIDGIELSYGIK (SEQ ID n.°: 150), KPLAEIDGIELTYGIK (SEQ ID n.°: 151), KPLAEIGSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 152), KGLAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 153), KPLAGIDSIGLSYGIK (SEQ ID n.°: 154), KCLAEIDSCELSYGIK (SEQ ID n.°: 155) y CFKPLAEIDSIEC (SEQ ID n.°: 156), o una variante o fragmento de las mismas.

En una realización, el péptido comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en LAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 170), AEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 171), EIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 172), IDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 173), DSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 174), SIELSYGIK (SEQ ID n.°: 175), IELSYGIK (SEQ ID n.°: 176), o una variante o fragmento de las mismas.

En una realización, el péptido comprende o consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en KPLAEIDSIELSYGI (SEQ ID n.°: 179), KPLAEIDSIELSYG (SEQ ID n.°: 180), KPLAEIDSIELSY (SEQ ID n.°: 181), KPLAEIDSIELS (SEQ ID n.°: 182), KPLAEIDSIEL (SEQ ID n.°: 183), KPLAEIDSIE (S^eQ ID n.°: 184), o una variante de fragmento de las mismas.

En otra realización, el péptido se selecciona entre el grupo que consiste en SEQ ID n.°: 1, 136, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, y 188.

En una realización, el péptido se selecciona entre el grupo que consiste en GHK (SEQ ID n.°: 188), oxitocina (SEQ ID n.°: 186), polimixina B, LL37 (SEQ ID n.°: 187), FOL- 199 (SEQ ID n.°: 185) y becaplermina.

El sacárido

La composición comprende al menos un sacárido o sacárido modificado. Los sacáridos están formados por n unidades de monosacáridos unidas entre sí por un enlace glucosídico, en donde n es un número entero. En una realización, el sacárido se selecciona entre mono-, di- y trisacáridos. Para monosacáridos, n es 1, para disacáridos, n es 2 y para trisacáridos, n es 3. En una realización, el sacárido consiste esencialmente en un mono-, di- o trisacárido, de tal modo que las propiedades del sacárido están determinadas esencialmente por el resto mono-, di- o trisacárido. En una realización, el sacárido es un derivado de sacárido o un sacárido modificado, como un alcohol de azúcar.

El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido a líquido. En el punto de fusión, las fases sólida y líquida existen en equilibrio. En una realización, el sacárido tiene una temperatura de fusión entre 60 y 140 °C. En una realización, el sacárido tiene una temperatura de fusión entre 60 y 65 °C, como entre 65 y 70 °C, por ejemplo entre 70 y 75 °C, como entre 75 y 80 °C, por ejemplo entre 80 y 85 °C, por ejemplo entre 85 y 90 °C, como entre 90 y 95 °C, por ejemplo entre 95 y 100 °C, como entre 100 y 105 °C, por ejemplo entre 105 y 110 °C, como entre 110 y 115 °C, por ejemplo entre 115 y 120 °C, como entre 120 y 125 °C, por ejemplo entre 125 y 130 °C, como entre 130 y 135 °C, por ejemplo entre 135 y 140 °C.

En una realización, el sacárido es sacarosa En una realización, el sacárido es maltosa. En una realización, el sacárido es trehalosa. En una realización, el sacárido es rafinosa. En una realización, el sacárido es maltotriosa. En una realización, el sacárido es estaquiosa. En una realización, el sacárido es glucosa. En una realización, el sacárido es dextrano. En una realización, el sacárido es un alcohol de azúcar, tal como manitol.

En una realización, la proporción en peso de sacárido y péptido de la composición es de 1:9 a 9:1, tal como 1:9 o 9:1. En una realización, la proporción en peso de sacárido y péptido de la composición es de 5:1 a 1:5, tal como 2:1 o 1:1.

Partículas

Se puede realizar una liofilización del péptido junto con sacarosa para aumentar la disolución de las partículas peptídicas y aumentar la estabilidad química del péptido. En una realización, el péptido y el sacárido forman partículas que son hidrófilas. Las partículas pueden estar en estado sólido, vidrio o caucho. Las partículas se pueden fabricar mediante técnicas estándar como liofilización, secado por pulverización o liofilización o pulverización de congelación, seguidas de operaciones para reducir el tamaño de las partículas a niveles submicrónicos.

En una realización, al menos el 50 % de las partículas tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 10 |jm, como entre 0,1 y 1 jm , como entre 1 y 5 jm , como entre 5 y 10 jm , por ejemplo entre 10 y 15 jm , como entre 15 y 20 jm , por ejemplo entre 20 y 25 jm , como entre 25 y 30 jm , como entre 30 y 35 jm , por ejemplo entre 35 y 40 jm , como entre 40 y 45 jm , por ejemplo entre 45 y 50 jm .

En una realización, al menos el 50 % de las partículas tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 50 jm , por ejemplo entre 0,1 y 15 jm , como entre 0,1 y 10 jm , como entre 0,1 y 2 jm .

En una realización, el tamaño de las partículas es inferior a 50 jm , por ejemplo, inferior a 40 jm , como inferior a 30 jm , por ejemplo inferior a 20 jm , como inferior a 10 jm .

En una realización, la composición comprende del 0,01 al 10 % en peso de partículas, como del 0,1 al 5 % en peso de partículas, como del 0,1 al 2 % en peso de partículas.

En una realización, las partículas se disuelven rápidamente una vez que entran en contacto con el agua. Normalmente, las partículas deberían disolverse en un minuto en agua a 37 °C.

El vehículo lipídico

La composición de la presente invención comprende al menos un lípido. El lípido funciona como un vehículo en la composición, es decir, sirve como medio para transportar el ingrediente activo. En una realización, el vehículo lipídico comprende uno o más lípidos diferentes. En una realización, la composición comprende un tipo de lípido. En una realización, la composición comprende dos tipos de lípido.

Algunos ejemplos no limitativos de lípidos adecuados son mono-, di- y tri-ésteres de ácidos grasos, C6 a C22, y alcoholes tales como propanol, butanol, propilenglicol y glicerol, y mezclas de lípidos tales como parafina blanda blanca o amarilla. En una realización, el lípido es miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo. En una realización, el lípido se selecciona entre el grupo que consiste en vaselina, miristato de isopropilo y behenato de glicerilo.

El término "vaselina", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una mezcla semisólida de hidrocarburos (CAS número 8009-03-8). La vaselina también se conoce como "gelatina de petróleo", "vaselina blanca" y "parafina blanda" o multihidrocarburo. La vaselina también se vende como Vaselin ®.

En una realización, el lípido es una vaselina o una parafina, tal como aceite de parafina. El aceite de parafina o aceite de parafina líquido se obtiene en el proceso de destilación del petróleo. Por lo tanto, el petróleo puede ser aceite de parafina.

En una realización, el miristato de isopropilo se mezcla con vaselina 1:1. En una realización, la composición comprende miristato de isopropilo y vaselina. En una realización, la composición comprende miristato de isopropilo y vaselina en una proporción en peso de 2:1 a 1:2, tal como 3:2 a 2:3, tal como aproximadamente 1:1.

En una realización, la composición comprende vaselina, miristato de isopropilo y behenato de glicerilo.

En una realización, el lípido se seca. En una realización, el miristato de isopropilo se seca.

En una realización, el lípido se usa para facilitar la distribución a los folículos pilosos, es decir, un vehículo lipídico que es compatible con el contenido de sebo en el folículo piloso y para aumentar la estabilidad química del péptido. Por lo tanto, en una realización, el lípido solubiliza el sebo.

Tras la distribución a los folículos pilosos, el vehículo lipídico es importante como portador de las partículas y para hacer contacto con el contenido del folículo. Algunos ejemplos de componentes de dicho vehículo son lípidos fluidos (a temperatura ambiente y corporal) que disuelven el sebo. La cantidad de material sólido en la suspensión puede variar dependiendo de la dosis requerida y del tamaño del área que haya de ser cubierta. Un experto en la materia podrá recomendar qué concentración de partículas utilizar caso por caso.

En una realización, el lípido tiene características de solubilidad similares a las del sebo. En la práctica, esto significa que una mezcla de compuestos que tienen un coeficiente de solubilidad de Hildebrand entre 6,5 y 10 (cal/cm3)1/2 son disolventes adecuados para el sebo.

Excipientes adicionales

En una realización se añaden excipientes adicionales a la composición.

En una realización, la composición comprende además un tensioactivo. El equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de un tensioactivo es una medida del grado en que éste es hidrófilo o lipófilo. En una realización, el HLB del tensioactivo está entre 9 y 16.

En una realización, el tensioactivo, tal como laurato de sorbitán, se añade para evitar la sedimentación de las partículas, es decir, para mantener una suspensión homogénea de las partículas.

En una realización, el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en laurato de sorbitán, Span 80 y Brij 72. En una realización, el tensioactivo es laurato de sorbitán. Los términos laurato de sorbitán y span 20 se usan aquí de manera intercambiable.

En una realización, la concentración de laurato de sorbitán es del 1 %.

En otra realización, el tensioactivo se basa en azúcar. En una realización, el tensioactivo basado en azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en cocoato de sacarosa, laurato de sorbitán y polisorbato. En una realización, el tensioactivo a base de azúcar tiene un valor HLB entre 9 y 16.

En una realización, las partículas arriba descritas se ajustan para que tengan propiedades superficiales que hacen posible la formulación de una suspensión homogénea. Las propiedades superficiales se pueden ajustar u optimizar mediante el uso de tensioactivos. En una realización, el tensioactivo se selecciona entre el grupo de tensioactivos no ionizados que tienen un HLB, equilibrio hidrófilo/lipófilo de 9 a 16.

En una realización, la composición comprende glicerol y/o propilenglicol.

En una realización, la composición también comprende un espesante. En una realización se añade behenato de glicerilo como espesante para lograr una textura atractiva. Se pueden usar otros espesantes conocidos en la técnica. En una realización, el espesante es behenato de glicerilo o cera de carnauba.

En una realización, la composición comprende además uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales. En una realización, la segunda composición de polímero comprende además minoxidil. En una realización, la composición comprende además finasterida. En una realización, la composición comprende además minoxidil y finasterida.

En una realización se añaden a la composición compuestos farmacéuticos tradicionales que aumentan la viscosidad, conservantes y tampones para mejorar las características físicas de la composición.

Composición

En una realización, la composición es una composición farmacéutica. En una realización, la composición es una composición cosmética. En una realización, la composición es una formulación tópica. En una realización, la composición es un medicamento para administración tópica.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la "composición de partículas" se refiere a la partícula sólida presente en la formulación, mientras que "composición" se refiere a la composición del producto previsto que comprende partículas y un vehículo lipídico.

En una realización, la composición comprende al menos un 0,01 % en peso de péptido, como al menos un 0,1 % en peso de péptido, como al menos un 0,5 % en peso de péptido, como al menos un 1 % en peso de péptido, como al menos un 1,5 % en peso de péptido, como al menos un 2 % en peso de péptido, como al menos un 2,5 % en peso de péptido, como al menos un 3 % en peso de péptido, como al menos un 3,5 % en peso de péptido, como al menos un 6 % en peso de péptido, como al menos un 6,5 % en peso de péptido, como al menos un 7 % en peso de péptido, como al menos un 7,5 % en peso de péptido, como al menos un 8 % en peso de péptido, como al menos un 8,5 % en peso de péptido, como al menos un 9 % en peso de péptido, como al menos un 9,5 % en peso de péptido, como al menos un 10 % en peso de péptido.

En una realización, la composición comprende no más del 2 % en peso de péptido, como no más del 5 % en peso de péptido, como no más del 10 % en peso de péptido, como no más del 15 % en peso de péptido, tal como no más del 20 % en peso de péptido.

En una realización, la composición comprende entre un 0,01 y un 5 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 0,1 y un 5 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 0,1 y un 2 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 0,1 y un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 1 y un 5 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 5 y un 10 % en peso de péptido o derivado peptídico, como entre un 10 y un 15 % en peso de péptido o derivado peptídico, tal como entre un 15 y un 20 % en peso de péptido o derivado peptídico. En una realización, la composición comprende entre un 0,01 y un 5 % en peso de péptido, como entre un 0,01 y un 2 % en peso de péptido, como entre un 0,1 y un 1 % en peso de péptido, como entre un 1 y un 5 % en peso de péptido, como entre un 5 y un 10 % en peso de péptido, como entre un 10 y un 15 % en peso de péptido, como entre un 15 y un 20 % en peso de péptido.

En una realización, la composición comprende al menos un 40 % en peso de lípidos, un 50 % en peso de lípidos, como al menos un 55 % en peso de lípidos, como al menos un 60 % en peso de lípidos, como al menos un 65 % en peso de lípidos, como al menos un 70 % en peso de lípidos, como al menos un 75 % en peso de lípidos, como al menos un 80 % en peso de lípidos, como al menos un 85 % en peso de lípidos, como al menos un 90 % en peso de lípidos, como al menos un 95 % en peso de lípidos.

En una realización, la composición comprende no más del 55 % en peso de lípidos, como no más del 60 % en peso de lípidos, como no más del 65 % en peso de lípidos, como no más del 70 % en peso de lípidos, como no más del 75 % en peso de lípidos, como no más del 80 % en peso de lípidos, como no más del 85 % en peso de lípidos, como no más del 90 % en peso de lípidos, como no más del 95 % en peso de lípidos.

En una realización, la composición comprende entre un 40 y un 99 % en peso de lípidos, como entre un 40 y un 60 % en peso de lípidos, como entre un 50 y un 60 % en peso de lípidos, como entre un 60 y un 70 % en peso de lípidos, como entre un 70 y un 80 % en peso de lípidos, como entre un 80 y un 90 % en peso de lípidos, como entre un 90 y un 99,95 % en peso de lípidos,

En una realización, la composición comprende al menos un 0,1 % en peso de sacárido, como al menos un 0,5 % en peso de sacárido, como al menos un 1 % en peso de sacárido, como al menos un 1,5 % en peso de sacárido, como al menos un 2 % en peso de sacárido, como al menos un 2,5 % en peso de sacárido, como al menos un 3 % en peso de sacárido, como al menos un 3,5 % en peso de sacárido, como al menos un 6 % en peso de sacárido, como al menos un 6,5 % en peso de sacárido, como al menos un 7 % en peso de sacárido, como al menos un 7,5 % en peso de sacárido, como al menos un 8 % en peso de sacárido, como al menos un 8,5 % en peso de sacárido, como al menos un 9 % en peso de sacárido, como al menos un 9,5 % en peso sacárido, tal como al menos un 10 % en peso de sacárido.

En una realización, la composición comprende no más del 2 % en peso de sacárido, como no más del 5 % en peso de sacárido, como no más del 10 % en peso de sacárido, como no más del 15 % en peso de sacárido, tal como no más del 20 % en peso de sacárido.

En una realización, la composición comprende entre un 0,01 y un 5 % en peso de sacárido o sacárido modificado, como entre un 0,01 y un 2 % en peso de sacárido o sacárido modificado, como entre un 0,1 y un 2 % en peso de sacárido o sacárido modificado, como entre un 1 y un 5 % en peso de sacárido, como entre un 5 y un 10 % en peso de sacárido o sacárido modificado, como entre un 10 y un 15 % en peso de sacárido o sacárido modificado, como entre un 15 y un 20 % en peso de sacárido o sacárido modificado. En una realización, la composición comprende entre un 0,01 y un 0,1 y un 1 % en peso de sacárido, como entre un 1 y un 5 % en peso de sacárido, como entre un 5 y un 10 % en peso de sacárido, como entre un 10 y un 15 % en peso de sacárido, como entre un 15 y un 20 % en peso de sacárido.

En una realización, el sacárido es sacarosa y el lípido es miristato de isopropilo. En una realización, la composición comprende además vaselina. En una realización, la composición comprende además behenato de glicerilo. En una realización, la composición comprende además laurato de sorbitán. En una realización, la composición comprende o consiste esencialmente en el péptido; sacarosa; behenato de glicerilo; vaselina; miristato de isopropilo; y laurato de sorbitán.

Debe entenderse que la suma de los componentes de la composición total no supera el 100 % en peso. En una realización, la composición comprende o consiste esencialmente en aproximadamente un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico; un 0,01 a un 4 % en peso de sacárido o sacárido modificado; un 85 a un 95 % en peso de lípidos; y opcionalmente un 2 a un 10 % en peso de tensioactivo.

En otra realización, la composición comprende o consiste esencialmente en aproximadamente:

a. de un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 2 % en peso de sacárido o sacárido modificado;

c. de un 35 a un 50 % en peso de vaselina; y

d. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo.

En una realización, la composición comprende o consiste esencialmente en aproximadamente:

a. de un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 2 % en peso de sacárido o sacárido modificado;

c. de un 1 a un 6 % en peso de behenato de glicerilo;

d. de un 35 a un 45 % en peso de vaselina;

e. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. de un 2 a un 10 % en peso de tensioactivo, como laurato de sorbitán.

a. de un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 2 % en peso de sacarosa, manitol o glucosa;

c. de un 1 a un 8 % en peso de behenato de glicerilo o cera de carnauba;

d. de un 35 a un 45 % en peso de vaselina;

e. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. de un 2 a un 10 % en peso de tensioactivo, como laurato de sorbitán.

En una realización, la composición comprende de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo, de un 2 a un 6 % en peso de laurato de sorbitán y de un 2 a un 6 % en peso de behenato de glicerilo. En una realización, la composición comprende un 50 % de miristato de isopropilo, un 0,2 % de laurato de sorbitán y un 3 % de behenato de glicerilo o un 6 % de cera de carnauba. En una realización, el lípido comprende miristato de isopropilo, vaselina y behenato de glicerilo. En una realización, la composición comprende un 50 % en peso de miristato de isopropilo, un 4 % en peso de laurato de sorbitán y un 3 % en peso de behenato de glicerilo. En una realización, la composición comprende un 50 % de miristato de isopropilo, un 0,2 % de laurato de sorbitán y un 6 % de cera de carnauba.

a. un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. un 0,01 a un 2 % en peso de sacarosa;

c. un 1 a un 6 % en peso de behenato de glicerilo;

d. un 35 a un 45 % en peso de vaselina;

e. un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. un 2 a un 10 % en peso de laurato de sorbitán.

a. un 0,01 a un 1 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. un 0,01 a un 1 % en peso de sacarosa;

c. un 1 a un 6 % en peso de behenato de glicerilo;

d. un 35 a un 45 % en peso de vaselina;

e. un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. un 2 a un 6 % en peso de laurato de sorbitán.

a. un 0,2 % en peso de péptido;

b. un 0,4 % en peso de sacarosa;

c. un 3 % en peso de behenato de glicerilo;

d. un 42,4 % en peso de vaselina;

e. un 50 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. un 4 % en peso de laurato de sorbitán.

En una realización, la suma de las cantidades en porcentaje de los componentes no supera el 100 %.

a) un 1 % en peso de péptido;

b) un 2 % en peso de sacarosa;

c) un 95 % en peso de lípido; y opcionalmente

d) un 2 % en peso de laurato de sorbitán.

En una realización, la composición es esencialmente una composición sin agua.

En una realización, la composición está en forma de pomada, polvo, espray, loción, gel, espuma, crema, maquillaje o champú. En una realización, la composición está en forma de polvo.

Procedimientos de fabricación

Las partículas se pueden fabricar mediante técnicas estándar como liofilización, secado por pulverización o pulverización de congelación, seguidas de operaciones para reducir el tamaño de las partículas a niveles submicrónicos. Dicha reducción de tamaño se puede realizar usando técnicas estándar de molienda tales como molienda con bolas. Otras técnicas adecuadas son la emulsificación y la evaporación del disolvente, y otras técnicas más para la generación de partículas pueden usar la precipitación del agente activo/sacárido.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para fabricar una composición tal como se describe en la presente memoria, que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar el péptido con un sacárido;

b) liofilizar la mezcla de a);

c) mezclar b) con un lípido y un tensioactivo;

d) moler la mezcla de c); y

e) opcionalmente mezclar la mezcla de d) con un lípido y un espesante.

Se puede realizar una liofilización del péptido junto con sacarosa para aumentar la disolución de las partículas peptídicas y aumentar la estabilidad química del péptido.

En una realización, el método de fabricación de la composición tal como se describe en la presente memoria comprende las siguientes etapas:

a) mezclar el péptido junto con el sacárido, tal como sacarosa;

b) liofilizar la mezcla de a);

c) mezclar el lípido, como miristato de isopropilo, con un tensioactivo, por ejemplo laurato de sorbitán, para obtener una solución homogénea;

d) añadir la mezcla de péptido-sacárido de b) a la mezcla de lípido-tensioactivo en c) para obtener una suspensión;

e) moler la mezcla de d), por ejemplo usando un método de molienda en húmedo de perlas estandarizadas; f) mezclar un lípido, como vaselina, con un tensioactivo, como laurato de sorbitán, y un espesante, como behenato de glicerilo; y

g) mezclar la mezcla de e) con la mezcla de f).

Área de administración

La presente invención se refiere a una composición adecuada para la administración tópica de uno o más agentes activos, como un péptido. En una realización, el sitio de aplicación tópica está en una superficie de la piel del paciente. En una realización, el sitio de aplicación tópica está en una superficie de tejido del paciente. En una realización, el producto inventado está destinado a la administración de sustancias médicamente activas en los folículos o en la piel que rodea el folículo.

En una realización, la composición tal como se describe en la presente memoria es para estimular el crecimiento del pelo en un mamífero y no se limita al uso en el cuero cabelludo, sino que también se puede aplicar en otras partes del cuerpo (incluida la cara para estimular el crecimiento de la barba, pestañas, cejas, etc.)

Uso de la composición

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la administración tópica del péptido o variante/fragmento a un individuo que lo necesite, que comprende aplicar una cantidad eficaz de dicha composición en un sitio de aplicación tópica del individuo.

En una realización, la composición se puede aplicar durante varios días, por ejemplo durante varias semanas, tal como varios meses.

La presente invención no está limitada a usos médicos, sino que la composición, tal como se describe en la presente memoria, también se puede utilizar como agentes cosméticos (en el sentido que no proporciona ninguna mejora de salud física, como tal, sino que meramente proporciona un beneficio estético al mamífero). Los expertos en la técnica apreciarán adicionalmente que las composiciones de la invención se pueden utilizar in vivo, ex vivo o in vitro. Por ejemplo, cuando la composición se usa para estimular el crecimiento del pelo, la composición se puede usar para estimular el crecimiento del pelo ex vivo, por ejemplo, en un explante de piel antes de injertar la piel en el mamífero.

En una realización, la composición se aplica a un individuo o a un paciente. En una realización, el individuo o paciente es un mamífero. En una realización, el mamífero se selecciona entre el grupo que consiste en un ser humano, un perro, un gato y un caballo. En una realización, el mamífero es un humano.

La composición puede tener un efecto cicatrizante antienvejecimiento, antiirritante, antipruriginoso, antibacteriano, antifúngico, antiviral, antiinflamatorio, antialérgico, antiarrugas y/o antiacné.

Uso médico

En un aspecto, la presente invención se refiere a la composición tal como se describe en la presente memoria para su uso como medicamento. En una realización, el péptido de la composición farmacéutica es el ingrediente activo, tal como el ingrediente farmacéutico activo. Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica es adecuada para su uso en el tratamiento de las indicaciones contra las que es eficaz el péptido.

En una realización, la composición tal como se describe en la presente memoria es para uso en el tratamiento de afecciones dermatológicas. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar afecciones dermatológicas. En una realización, la composición está prevista para utilizarla en el tratamiento de afecciones dermatológicas. En una realización, la afección dermatológica se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, eczema, estados precarcinógenos e infecciones de la piel. Los estados precarcinógenos abarcan lesiones cutáneas que son precancerosas. Las infecciones de la piel pueden ser infecciones bacterianas, virales, fúngicas y parasitarias.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición tal como se describe en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección asociada con la caída del pelo.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición tal como se describe en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones dermatológicas.

En una realización se administra al individuo una cantidad eficaz de la composición. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “eficaz” significa adecuado para lograr un resultado deseado, esperado o previsto. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" o una "cantidad cosméticamente eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que es adecuada para lograr un resultado deseado, esperado o previsto. Se trata de una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado. Los expertos en la materia apreciarán que la cantidad de un compuesto puede variar en función de su actividad específica. Las cantidades de dosificación adecuadas pueden contener una cantidad predeterminada de composición activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el diluyente requerido. En los métodos y el uso para elaborar composiciones de la invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del componente activo. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada por el trabajador médico o veterinario experto basándose en las características del paciente, tal como la edad, peso, sexo, afección, complicaciones, otras enfermedades, etc., como es sabido en la técnica.

Tal como se utiliza en la presente memoria, una "dosis terapéuticamente eficaz", o "cantidad eficaz", o "terapéuticamente eficaz", se refiere a la cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o la afección. Por ejemplo, en una realización, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad que proporciona un efecto estimulador sobre el crecimiento del pelo.

Perdida de pelo

En una realización, la composición tal como se describe en la presente memoria está prevista para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección asociada con una caída del pelo.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para estimular el crecimiento del pelo, comprendiendo dicho método administrar tópicamente a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de dicha composición.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la pérdida del pelo, comprendiendo dicho método administrar tópicamente a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de dicha composición.

En una realización, la composición tal como se describe en la presente memoria está prevista para su uso en el tratamiento de la alopecia. La alopecia se asocia típicamente con la pérdida de pelos anágenos. Sin embargo, se apreciará que las composiciones de la invención también se pueden usar para el tratamiento de afecciones asociadas con la pérdida de pelos telógenos.

En una realización, la alopecia se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) alopecia androgénica (también conocida como alopecia androgenética, alopecia androgenetica, calvicie de patrón masculino o calvicie de patrón femenino);

(b) alopecia por tracción;

(c) efluvio anágeno;

(d) efluvio telógeno;

(e) alopecia areata;

(f) alopecia total;

(g) alopecia universal;

(h) alopecia de la barba;

(i) alopecia mucinosa;

(j) alopecia neoplásica;

(k) alopecia cicatricial; y

(l) alopecia cicatrizal.

Por ejemplo, la alopecia puede ser alopecia androgénica.

Alternativamente, la alopecia puede ser efluvio anágeno. Esta condición, que resulta de la entrada temprana de pelos en la fase telógena, puede deberse a una variedad de causas, que incluyen trastornos alimentarios, fiebre, parto, enfermedad crónica, cirugía mayor, anemia, trastornos emocionales graves, dietas estrictas, hipotiroidismo y drogas.

Por lo tanto, en una realización, la pérdida de pelo es inducida por agentes de radioterapia y/o quimioterapia. Por ejemplo, la pérdida de pelo es un efecto secundario común y molesto del tratamiento con fármacos quimioterapéuticos como el cisplatino, el etopósido y el paclitaxel.

En una realización, los péptidos de osteopontina modificados presentes en las composiciones de la invención son capaces de estimular el crecimiento del pelo en mamíferos.

En una realización, el péptido es capaz de estimular el crecimiento de pelo humano.

En otra realización, el péptido es capaz de estimular el crecimiento del pelo in vivo.

Los expertos en la técnica apreciarán que la estimulación del crecimiento del pelo puede estar mediada por un efecto de los folículos pilosos existentes y/o induciendo la formación de nuevos folículos pilosos. Por tanto, en una realización, el péptido de osteopontina modificado es capaz de estimular los folículos pilosos existentes (por ejemplo, prolongando la fase anágena y/o acortando la fase telógena de modo que los folículos en reposo se activen).

En otra realización, el péptido es capaz de inducir la formación de nuevos folículos pilosos, o células madre para producir los mismos.

Uso cosmético

En un aspecto, la composición tal como se describe en la presente memoria está prevista para su uso, en donde el uso es cosmético.

En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición tal como se describe en la presente memoria para estimular el crecimiento del pelo en un mamífero, en donde el uso es cosmético. En una realización, la composición cosmética está prevista para estimular los folículos pilosos existentes y/o inducir el crecimiento de nuevos folículos pilosos (o células madre para producirlos).

En una realización, la composición cosmética se usa para el tratamiento o la prevención de la calvicie, que puede estar asociada con entradas en el pelo y/o adelgazamiento del pelo.

Tratamiento de combinación

Los expertos en la técnica apreciarán que las composiciones de la invención se pueden utilizar por sí solas o en combinación con otros tratamientos terapéuticos o cosméticos. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden usar en una terapia de combinación con tratamientos existentes para prevenir la pérdida de pelo existente y/o para estimular el crecimiento de pelo nuevo, por ejemplo abridores de canales de potasio, como minoxidil (Regaine RTM., Pharmacia Corp.) y diazóxido; inhibidores de 5-alfa-reductasa, tales como finasterida (Propecia RTM., Merck & Co.); y el inmunosupresor ciclosporina A.

Ejemplos

Ejemplo 1. Prueba de solubilidad y estabilidad de FOL-005.

La ruta de administración tópica más prometedora para FOL-005 es la ruta del sebo. El objetivo de este estudio consistía en determinar la solubilidad y compatibilidad de FOL-005 en excipientes potenciales y sebo artificial. Materiales y métodos

T l 1. Pr ími iliz r l r l ili m i ili .

Tabla 2. Productos uímicos utilizados para la preparación de sebo artificial.

Resultados

Solubilidad de FOL-005 en excipientes de vehículo y sebo artificial

La solubilidad de FOL-005 se probó en excipientes de vehículo a temperatura ambiente y en sebo artificial a 37 °C. La prueba se realizó cargando un 0,1 % (p/p) de FOL-005 junto con un 99,90 % de excipiente. Si FOL-005 no se disolvía, se añadía el doble de excipiente. Las mezclas se agitaron con un agitador magnético durante 2 horas. Si quedaban partículas de FOL-005, la mezcla se centrifugaba a 14.000 rpm o 10.000 rpm (sebo artificial) durante 5 minutos y el sobrenadante se retiraba para su análisis.

La concentración de FOL-005 se determinó mediante análisis HPLC en todos los lotes.

T l . m ii n l v hí l n F L- f ri r n ^ l ili .

Tabla 3b. Resultados de la prueba de solubilidad de FOL-005 (sal de sodio) en excipientes de vehículo y sebo artificial.

Conclusión

Solubilidad de FOL-005 (sal de sodio) a temperatura ambiente:

solubilidad en aceite de parafina con cithrol 0,01 mg/ml

solubilidad en glicerol 0,31 mg/ml

solubilidad en propilenglicol 0,16 mg/ml

solubilidad en soluciones de azúcar de glucosa, manitol y sacarosa > 1 mg/ml

solubilidad en tampón PBS > 1 mg/ml

solubilidad en sebo artificial a 37 °C 0,27 mg/ml

FOL-005 (sal de sodio) en soluciones de azúcar tiene buena estabilidad química en soluciones de agua con glucosa y sacarosa cuando se almacena a 2-8 °C durante 7 semanas. No se observaron cambios en el contenido de FOL-005 en solución en agua con glucosa al 10 % o sacarosa al 10 % cuando se almacenó a 2 8 °C durante 7 semanas, mientras que el contenido de FOL-005 en solución de glucosa al 10 % disminuyó de 0,9 mg /ml a 0,7 mg/ml y el contenido de FOL-005 en solución de sacarosa al 10 % disminuyó de 0,9 mg/ml a 0,04 mg/ml cuando se almacenó a temperatura ambiente.

Se comprobó que la estabilidad química de FOL-005 era peor en soluciones acuosas con manitol cuando se almacenó a 2-8 °C durante 7 semanas en comparación con la sacarosa y la glucosa. El contenido de FOL-005 en solución de manitol al 10 % disminuyó de 0,9 mg/ml a 0,8 mg/ml cuando se almacenó a 2-8 °C durante 7 semanas y de 0,8 mg/ml a 0,2 mg/ml cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 7 semanas. FOL-005 tiene buena estabilidad química en glicerol. No se observaron cambios en el contenido de FOL-005 cuando se almacenó a 2-8 °C durante 7 semanas, mientras que el contenido de FOL-005 disminuyó de 0,3 mg/ml a 0,2 mg/ml cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 7 semanas.

Se comprobó que la estabilidad química de FOL-005 era peor en propilenglicol. El contenido de FOL-005 disminuyó de 0,16 mg/ml a 0,15 mg/ml cuando se almacenó a 2-8 °C durante 7 semanas y de 1,6 mg/ml a 0,07 mg/ml cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 7 semanas.

Se determinó que la solubilidad de FOL-005 en una solución de glucosa al 10 % era superior al 4,38 % (p/p). Ejemplo 2. Prueba de estabilidad FOL-005.

Materiales y métodos

Preparación de la suspensión FOL-005 estudiada en un estudio de estabilidad de cribado

Método de fabricación - suspensión:

Cargar Aerosil en un vaso de precipitados.

Añadir aceite de parafina al vaso de precipitados y mezclar cuidadosamente.

Agitar hasta que se forme un gel viscoso homogéneo.

Calentar a 70 °C con agitación.

Homogeneizar, a 70 °C, hasta obtener un gel homogéneo.

Enfriar a temperatura ambiente.

Añadir miristato de isopropilo.

Agitar hasta que se forme una suspensión homogénea.

Cargar partículas de sacarosa FOL-005 y laurato de sorbitán en un nuevo vaso de precipitados. Añadir la suspensión al vaso de precipitados con partículas de sacarosa FOL-005 y laurato de sorbitán.

Homogeneizar, a 70 °C, hasta que se forme una suspensión homogénea.

Resultados

T l 4 . R l l r ili ^ F L- l i n r n i nes.

Conclusión

Suspensiones:

• La recuperación de FOL-005 en S3 era baja cuando se almacenó a 25 °C. Sin embargo, se incrementó cuando se mejoró la preparación del muestreo analítico.

• No se detectó beta-ASP (producto de degradación de FOL-005) en las tres suspensiones después de 4 y 10 semanas de almacenamiento a 25 °C y 4 semanas de almacenamiento a 30 °C.

• Se observaron cantidades bajas de producto de degradación RRT= 0,98 en S2 y S3, mientras que se observaron cantidades más altas en S1.

• Se concluyó que la estabilidad química de FOL-005 parece prometedora en S2 y S3.

Las Tablas 4b-d muestran la pureza de FOL-005. Los datos también se muestran en las Figuras 1-3.

T l 4 . P r z F L- n if r n H.

Tabla 4c. Pureza de FOL-005 con diferentes condiciones de miristato de iso ro ilo IPM.

Tabla 4d. Pureza de FOL-005 con o sin sacarosa a diferentes tem eraturas.

Conclusión

Se demuestra que FOL-005 se degradó a varios pH, mientras que la degradación fue muy limitada en condiciones sin agua. Además, el IPM seco dio como resultado una menor degradación que el IPM sin secar de FOL-005 a 25 y 30 °C, y las partículas de sacarosa dieron como resultado una menor degradación que la sal de Na de FOL-005 a 25 y 30 °C.

Ejemplo 3. Liofilización de FOL-005 con manitol

La posibilidad de fabricar partículas de FOL-005 (acetato-sal) mediante liofilización y probar la compatibilidad entre el péptido y un vehículo prototipo.

Materiales y métodos

En este estudio se utilizaron los siguientes productos químicos:

Manitol, hidróxido de sodio, HCl (37 %), API, FOL-005 Ac-sal, Beta-Asp FOL-005 (producto de degradación), agua desionizada, aceite de parafina, glicerol, propilenglicol, Cithrol™DPHS, Tween 60 BergaBest MCT aceite 60/40.

Preparación de la solución para la prueba de secado por congelación

Las mezclas indicadas en la Tabla 5a se prepararon para liofilización. Las mezclas se dispensaron en viales de vidrio de 2 ml. El número de viales de vidrio por mezcla se indica en la siguiente tabla. Cada vial contiene aproximadamente 2 mg de FOL-005.

Tabla 5a. Mezclas de composición preparadas para liofilización_______________________________ I I FOL-005: I FOL-005: I

Condiciones de liofilización

Los viales primero se almacenaron a -35 °C durante 2 horas y luego se transfirieron rápidamente al liofilizador. Los viales se liofilizaron al vacío a -55 °C durante 24 horas.

Preparación de formulaciones para pruebas de compatibilidad

La compatibilidad entre el polvo FOL-005 y los excipientes de vehículo se probó en aceite de parafina puro y en una formulación posible. La composición de las formulaciones se presenta en la Tabla 5b.

T

Método de ensayo

Los elementos de prueba se analizaron usando el método de ensayo HPLC-UV de FOL-005 en formulación por HPLC. Se determinó la concentración de FLO-005 y también de beta-asp FOL-005.

Resultados

Los resultados del análisis HPLC del polvo liofilizado de FOL-005 se muestran en las Tablas 6a-c.

Tabla 6a. Resultados del análisis HPLC de polvos liofilizados de FOL-005 (sal de acetato) y manitol, análisis inicial des ués^ de 4 semanas de almacenamiento a 2-8 °C tem eratura ambiente.

Tabla 6b. Resultados del análisis HPLC de polvo liofilizado de FOL-005 (sal de acetato) y manitol en aceite de parafina (formulación A), análisis inicial y después de 4 semanas de almacenamiento a 2-8 °C y temperatura ambiente.

Tabla 6c. Resultados de las pruebas de compatibilidad de polvo liofilizado de FOL-005 (sal de acetato) y manitol en la formulación B, análisis inicial y después de 4 semanas de almacenamiento a 2-8 °C y temperatura ambiente.

Conclusión

La sal de acetato de FOL-005 se liofilizó con éxito con manitol como estabilizador. Se probaron dos pH diferentes de las mezclas de liofilización, 3,5 y 7,1, y dos relaciones diferentes entre FOL-005 y manitol, 1:1 y 2:1. No se observaron diferencias en la estabilidad química de los polvos liofilizados debido al pH o la relación entre FOL-005 y manitol cuando se almacenaron a 2-8 °C durante 4 semanas.

El polvo liofilizado de FOL-005 y manitol fue químicamente estable cuando se almacenó a 2-8 °C durante 4 semanas. Cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 4 semanas, se pudo observar un aumento en la suma de sustancias relacionadas del 5 al 6 %.

Se comprobó que el polvo liofilizado de FOL-005 era químicamente estable cuando se dispersaba en la formulación A, que contenía un 100 % de aceite de parafina, y se almacenaba a 2-8 °C y a temperatura ambiente durante 4 semanas.

Se comprobó que la estabilidad química era peor en la formulación B, que contenía aceite de parafina (16 %), glicerol (45 %), propilenglicol (30 %), Cithrol (3 %), Tween 60 (3 %) y aceite BergaBest MCT (4 %). Cuando se almacenó a 2-8 °C durante 4 semanas no se observó ningún cambio en el contenido de FOL-005, pero se pudo observar un aumento en la cantidad de sustancias relacionadas, del 7,5 al 10 %, así como una diferencia en el patrón de sustancias relacionadas. Cuando se almacenó a temperatura ambiente durante 4 semanas, el contenido de FOL-005 disminuyó del 0,07 % al 0,03 % y la suma de sustancias relacionadas aumentó de 7,5 a 50,8.

Ejemplo 4: Espesamiento de formulaciones de placebo.

En este estudio, hemos investigado la positividad para formar formulaciones viscosas con vaselina y alta concentración de miristato de isopropilo.

Materiales y métodos

Formulaciones de vaselina/miristato de isopropilo

Las mezclas de vaselina/miristato de isopropilo se inspeccionaron visualmente para determinar si se podían preparar formulaciones con alta viscosidad usando estos dos componentes. Las composiciones de las formulaciones fabricadas se indican en la Tabla 7.

Tabla 7. Com osiciones de formulación % / .

Adición de espesantes

Para aumentar la viscosidad de formulaciones de vaselina/miristato de isopropilo, se añadieron agentes espesantes y las formulaciones se inspeccionaron visualmente. Las composiciones de las formulaciones se indican en la Tabla 8.

Tabla 8. Com osiciones de formulación % / .

Formulaciones de placebo con partículas de sacarosa

Se realizó una centrifugación de formulaciones que contenían partículas de sacarosa para investigar la sedimentación de partículas. Se añadió un 2 % (p/p) de sacarosa a ISM17167-ISM17172 en las Tablas 7 y 8 y un 1 % (p/p) de sacarosa a ISM17166. Las formulaciones se mezclaron antes de centrifugarlas a 1000 rpm durante 3 min y se inspeccionaron visualmente.

Formulaciones con partículas FOL-005

La sedimentación de partículas en formulaciones seleccionadas también se investigó analizando el contenido de FOL-005 en diferentes posiciones en tubos con formulaciones centrifugadas. Se añadió un 0,2 % (p/p) de FOL-005 a las formulaciones de placebo de acuerdo con la Tabla 9, luego se mezclaron las formulaciones mediante agitación magnética durante 2 horas. Cada formulación se distribuyó en dos tubos Eppendorf, uno de los cuales se centrifugó durante 3 min a 1000 rpm. Los tubos se almacenaron en un refrigerador hasta que se analizó el contenido de FOL-005. El análisis se realizó por cromatografía líquida de alta presión (RP-HPLc ) y detección ultravioleta (UV). Los compuestos se controlaron a 220 nm. Las sustancias relacionadas no identificadas se cuantificaron como % de área relativa. Se utilizó sal de FOL-005 (sodio) como estándar externo. Tabla 9. Com osiciones de formulación % / .

Resultados

Formulaciones de vaselina/miristato de isopropilo

Como se describe en la Tabla 10, no fue posible crear buenas formulaciones viscosas solo con miristato de isopropilo y vaselina. Las formulaciones con un 50 % (p/p) o menos de vaselina tenían una viscosidad baja, mientras que las formulaciones con un 70 % (p/p) o un contenido superior de vaselina mostraban una tendencia a la separación de fases.

T l 1 . Pr i l f rm l i n .

Adición de espesantes

Se añadieron agentes espesantes a las formulaciones para aumentar la viscosidad. Además se añadió laurato de sorbitán al 0,2 % (p/p) a las formulaciones, ya que tiene un efecto estabilizador sobre las partículas de FOL-005. Como se ve en la Tabla 11, la adición de cera de carnauba y behenato de glicerilo tuvo un efecto positivo en las formulaciones. Al añadir estos ingredientes, se pudieron crear formulaciones con una viscosidad de media a alta.

T

Conclusión

Se comprobó que las mezclas de solo miristato de isopropilo y vaselina tenían una viscosidad baja o mostraban una tendencia a la separación de fases. Sin embargo, al añadir behenato de glicerilo o cera de carnauba, las formulaciones mostraron buen aspecto y viscosidad media.

Se investigó la sedimentación de partículas en las formulaciones con cera de carnauba o behenato de glicerilo, y FOL-005 no pareció sedimentar en estas formulaciones. Por lo tanto, las formulaciones de vaselina que contienen un 50 % (p/p) de miristato de isopropilo, un 0,2 % (p/p) de laurato de sorbitán y un 3 % (p/p) de behenato de glicerilo o un 6 % (p/p) de cera de carnauba parecen ser una alternativa prometedora para suspensiones de partículas de FOL- 005.

Ejemplo 5. Pruebas ex vivo de formulaciones de partículas de FOL-005

Materiales y métodos

Las composiciones que se probaron ex vivo se indican en la Tabla12.

Tabla 12a. Composiciones ensayadas ex vivo en el experimento 1

Tabla 12b. Com osiciones ensa adas ex vivo en el ex erimento 2.

Membranas de piel

Se prepararon membranas de espesor completo de oreja de cerdo de la siguiente manera:

Las orejas de cerdo se enjuagaron con agua tibia para eliminar la suciedad, la sangre y la cera. Secar las orejas con Kleenex y eliminar las cerdas con una recortadora de barba. Dermatomar la piel del αdo interno en un grosor de aproximadamente 600-700 μm y troquelar membranas de las piezas de piel dermatomadas. El grosor de las membranas de piel se determina con un micrómetro. Las membranas de piel deben prepararse el día anterior al experimento ex vivo y deben almacenarse, cubiertas con papel de aluminio, en un refrigerador hasta que se utilicen. Las membranas de piel se colocan en el equipo de celdas de difusión y se dejan hidratar durante una hora a la temperatura elegida para el experimento. Después de una hora de hidratación se aplicaron 100 mg de cada formulación por celda. El masaje de la formulación se realizó usando una pequeña cuchara metálica, puntas "vestidas" con parafilm y varillas de vidrio. Al final del experimento, las muestras de piel se limpiaron usando puntas y un disolvente/líquido para eliminar la formulación de acceso. Se utilizó propilenglicol libre de agua ya que la solubilidad de FOL-005 es limitada en propilenglicol (0,16 mg/ml en propilenglicol a temperatura ambiente) y no interactúa con el sebo de la misma forma que lo hacen los disolventes no polares.

Diseño experimental ex vivo

El experimento de penetración del fármaco in vitro se realizó de la siguiente manera: se utilizó un equipo de celdas Frans de 9 celdas, Crown Glass Company, Inc., y el volumen de las celdas era de aproximadamente 7 ml. Se usaron membranas de piel de espesor total durante 48 h de tiempo de experimento con muestreo al final del experimento. La temperatura era de 32 °C en las celdas de Franz. La administración se realizó en dos tiempos, a las 0 y a las 24 h. En cada momento de administración se aplicaron 100 mg de formulación y se realizó un masaje suave del tejido durante 3 min utilizando una varilla de vidrio. Al finalizar el experimento, las muestras de piel se guardan para su análisis. En las Tablas 12a y 12b se indican las composiciones para las formulaciones usadas en los experimentos de penetración de fármacos ex vivo.

T l 1 . D ñ x rim n l l x rim n n m r 1 n r i n f rm x viv .

T l 1 . Di ñ x rim n l l x rim n n m r 2 n r i n f rm x viv .

Al finalizar el experimento, las membranas de piel se limpiaron usando puntas y líquido. Cada celda se lavó 5 veces con propilenglicol. El material recuperado se recogió en viales. Las membranas se retiraron del equipo y se congelaron instantáneamente.

Imágenes de espectrometría de masas (MSI) de Maldi

Las muestras del experimento ex vivo se analizaron utilizando imágenes de espectrometría de masas MALDI. Se desarrolló un método analítico y se estudió el contenido de FOL-005 y su distribución en la piel.

Se llevó a cabo la evaluación y optimización de la detección de FOL-005 en las muestras de piel de αdo interno de cerdo tratado por MALDI FTICR MS Imaging. Se evaluaron cuatro matrices MALDI diferentes (ácido 2,5-dihidroxilbenzoico, ácido a-ciano-4-hidroxicinámico, 9-aminoacridina y 1,5-diaminoaftaleno) y se realizó la optimización del disolvente para obtener la matriz óptima.

El análisis de imágenes por espectrometría de masas se realizó en muestras de biopsia de piel de αdo interno de cerdo evaluando las muestras de piel tratadas congeladas (n = 1 por muestra de piel tratada) y la muestra de placebo (n = 1 por muestra de piel de placebo) usando el MALDI-FTICR desarrollado. En resumen, las muestras de piel congeladas se seccionaron en el plano de los folículos pilosos y se analizó una sección por muestra mediante imágenes 7T-MALDI-FTICR para determinar la biodistribución de FOL-005. Las secciones adyacentes se tiñeron con hematoxilina y eosina y se combinaron con la distribución molecular de FOL-005 para confirmar la localización específica del compuesto. La concentración del compuesto por región histológica se calculó mediante imágenes de espectrometría de masas cuantitativa (QMSI) en función de las imágenes MALDI generadas.

Resultados

Análisis de formulaciones aplicadas

Las formulaciones aplicadas se analizaron y el análisis se realizó mediante cromatografía líquida de alta presión (RP-HPLC) y detección ultravioleta (UV). Los compuestos se controlaron a 220 nm. Las sustancias relacionadas no identificadas se cuantificaron como % de área relativa. Se utilizó sal (sodio) de FOL-005 como estándar externo.

Experimento número 1

Se comprobó que el contenido de FOL-005 era del 1,33 % (p/p) en ISM17209 y el 1,13 % (p/p) en ISM17216. La suma de sustancias relacionadas fue del 3,30 % en ISM17209 y el 3,39 % en ISM17216, respectivamente. El tamaño de partículas medido de las dos formulaciones fue aproximadamente el mismo con un tamaño medio de 7,2 |jm y 8,4 jm para las partículas FOL-005/sodio y FOL-005/sacarosa, respectivamente.

Experimento número 2

Se comprobó que el contenido de FOL-005 era del 1,35 % (p/p) en ISM18097 y el 0,47 % (p/p) en ISM18098. La suma de sustancias relacionadas fue del 1,65 % en ISM18097 y el 1,87 % en ISM 18098. El tamaño de partículas medido de las dos formulaciones fue aproximadamente el mismo con un tamaño medio de 7,2 jm y 8,4 jm para las partículas FOL-005/sodio y FOL-005/sacarosa, respectivamente.

Experimentos ex vivo

La matriz MALDI preferida era DHB 40 mg/ml de metanol/agua y TFA al 0,1 % (v/v). También se confirmó la detección de FOL-005 en secciones de piel tratada, mientras que no se detectaron picos de interferencia del tejido de control.

Experimento número 1

Se detectó FOL-005 en la epidermis y la dermis en muestras tratadas con FOL-005/suspensión de sacarosa y FOL-005/suspensión de Na. Además, se detectó FOL-005 en un folículo piloso de la piel tratada.

Se detectó FOL-005 en cada piel tratada mientras que no se observó ninguna señal en la muestra tratada con placebo. Se detectó FOL-005 principalmente en la epidermis con un gradiente decreciente de FOL-005 de la epidermis a la dermis. Esto indica que FOL-005 es transportado por una ruta de transporte transepidérmica en este experimento. Sin embargo, también se pudieron observar algunas indicaciones de una penetración transfolicular con algunos folículos pilosos que tenían una intensidad de señal mayor que la dermis circundante.

Se observó una fuerte heterogeneidad entre las distribuciones moleculares y la cuantificación en las muestras tratadas con FOL-005/sacarosa y FOL-005/Na. La profundidad de penetración de FOL-005 en cada tejido se calculó como la distancia máxima desde la superficie en la que se detectó FOL-005.

Además, se registró la concentración de FOL-005 en los tejidos para epidermis, dermis y como concentración global. En la Tabla 14 se muestra la profundidad de penetración de FOL-005 y las concentraciones en los tejidos. A pesar de la heterogeneidad y la gran variabilidad, se pudo observar una acumulación ligeramente mayor de FOL-005 en la piel tratada con FOL-005/sacarosa (71,4 ± 34,4 jg /g) en comparación con la piel tratada con FOL-005/Na (35,7 ± 24,1 jg/g). Sin embargo, no se pudo detectar ninguna diferencia en la profundidad de penetración entre FOL-005/suspensión de sacarosa y FOL-005/suspensión de Na.

T l 14. n ifi i n F L- n l m r i l r .

Se determinó la cuantificación de FOL-005 en los folículos pilosos y los resultados se presentan en la Tabla 15. El porcentaje de folículos pilosos que presentaban FOL-005 fue mayor en el caso de las muestras de piel tratadas con FOL-005/suspensión de sacarosa (56 %) en comparación con las muestras de piel tratadas con FOL-005/suspensión de Na (21 %). Parecía que la profundidad de los folículos pilosos que presentaban la detección de FOL-005 era mayor en las biopsias de piel tratadas con suspensión de sacarosa (0,48 ± 0,46 mm) que en las biopsias de piel tratadas con suspensión de sal de Na (0,15 ± 0,16 mm).

T l 1 . n ifi i n F L- n l f lí l il .

Los resultados indican que la formulación de partículas de sacarosa/FOL-005 tiene propiedades de penetración superiores en comparación con la formulación de partículas de sacarosa/FOL-005. Las diferencias observadas podrían ser un efecto de la diferencia en la composición de partículas donde una de las formulaciones aplicadas contiene partículas con FOL-005 y sacarosa mientras que las partículas en la otra formulación solo contienen FOL-005. El tamaño de partículas medido de las dos formulaciones es aproximadamente el mismo con un tamaño medio de 7,2 μm y 8,4 μm para las partículas de FOL-005/sodio y FOL-005/sacarosa, respectivamente. Sin embargo, existen otras diferencias entre las formulaciones que podrían tener algún efecto. La cantidad de laurato de sorbitán difiere entre las formulaciones en las que la formulación con FOL-005/partículas de sacarosa contiene un 4 % de laurato de sorbitán y la formulación con FOL-005/partículas de sodio contiene un 2 % de laurato de sorbitán.

Experimento número 2

Se detectó FOL-005 débil y heterogéneamente en la epidermis y/o en la dermis profunda de los tejidos tratados con las formulaciones 18098. Se observó una detección más intensa en las muestras de oreja de cerdo tratadas con la formulación 18097 con una distribución similar en epidermis y dermis profunda. Además, se observó una difusión pasiva de la epidermis a la dermis. La penetración en la dermis se cuantificó en alrededor de 530 μm (alta variabilidad biológica calculada en un 51,3 %).

Una ruta transfolicular se destacó particularmente en algunos de los tejidos. En estos tejidos, las concentraciones globales de FOL-005 se cuantificaron en 144,0 μg/g de tejido con una baja variabilidad bioló ica calculada en un 81 %.

BLOQ por debajo del límite de cuantificación = 53,7 μg/g

En la Figura 4 se pueden ver superposiciones entre la sección adyacente de hematoxilina y eosina y la distribución molecular de FOL-005 para muestras de tejido tratadas con la formulación de FOL-005/sacarosa.

Conclusión

Experimento número 1

Se transportó FOL-005 con éxito al tejido. Se detectó una diferencia entre el tejido tratado con FOL-005/partículas de sacarosa y el tejido tratado con FOL-005/partículas de sodio. La acumulación de FOL-005 fue mayor en los tejidos tratados con FOL-005/sacarosa en comparación con los tejidos tratados con FOL-005/partículas de sodio. La concentración dérmica media de FOL-005 en la piel fue de 71,4 ± 34,4 μg/g y 35,7 ± 24,1 μg/g para tejido tratado con partículas de FOL-005/sacarosa y FOL-005/ de sodio, respectivamente. Se encontró FOL005 en los folículos de todos los tejidos tratados. Se comprobó que una fracción mayor de los folículos en los tejidos contenía FOL-005 en el tejido tratado con FOL-005/partículas de sacarosa (56 %) en comparación con el tejido tratado con FOL-005/partículas de sodio (21 %). De manera similar, la profundidad media de los folículos pilosos que presentaban FOL-005 fue mayor en el tejido tratado con FOL-005/partículas de sacarosa (0,48 ± 0,46 mm) en comparación con el tejido tratado con FOL-005/partículas de sodio (0,15 ± 0,16 mm). Los resultados indican que FOL-005/partículas de sacarosa podrían tener propiedades de penetración superiores en comparación con FOL-005/partículas de sodio.

Experimento número 2

Se transportó FOL-005 con éxito al tejido. Se detectó una diferencia entre el tejido tratado con FOL-005/formulación de sacarosa y el tejido tratado con FOL-005/suspensión de sacarosa. La acumulación de FOL-005 fue mayor en los tejidos tratados con FOL-005/suspensión de sacarosa en comparación con los tejidos tratados con FOL-005/formulación de sacarosa. Esto se explica, al menos en parte, por la menor concentración de FOL-005 en la formulación en comparación con la suspensión.

Se observó una difusión pasiva de la epidermis a la dermis. Una ruta transfolicular se destacó particularmente en algunos de los tejidos.

Los datos se muestran en la Figura 4.

Ejemplo 6. Pruebas in vivo

El presente estudio se llevó a cabo para evaluar la eficacia de promoción del crecimiento del pelo de FOL-005 en un modelo de ratón C57BL/6 por vía de administración tópica. Se utilizaron ratones macho C57BL/6 en fase telógena estable (fase de reposo) del ciclo de crecimiento del pelo. Se cortó el pelo de la parte dorsal de los animales y se trató el área con la formulación tópica FOL-005, la formulación placebo o Minoxidil al 5 % disponible en el mercado.

Materiales y métodos

Se examinaron tres formulaciones de FOL-005 (dosis alta: 0,5 %, dosis media: 0,05 % y dosis baja: 0,005 %) junto con placebo para determinar la eficacia de la promoción del crecimiento del pelo mediante la aplicación de 50 μl/cm2 en la piel dorsal pelada de los animales en los respectivos grupos. El régimen de aplicación fue un total de 4 semanas (5 días/semana) seguido de 1 semana de período de observación. Durante el estudio se observó el cambio de color de la piel de todos los animales de piel rosada (telógena) a piel negra (anágena) y la aparición de pelo nuevo. Después de completar el período de observación, se observó que la formulación de FOL-005 condujo a una eficacia de promoción del crecimiento del pelo en una forma de respuesta a la dosis. Se observó una inducción anágena más rápida en dosis alta (3/7 animales) seguida de dosis media (2/7 animales) y en dosis baja (1/7 animales). Se observó crecimiento de pelo en dosis alta (3/7 animales) y en dosis media (1/7 animales). No se observó crecimiento de pelo en dosis bajas de la formulación. También se observó melanogénesis visual en la piel pelada de 3/7 animales, 2/7 animales y 1/7 animales en las dosis alta, media y baja respectivamente.

Se usó una solución de minoxidil (5 %) como control y se aplicó tópicamente (50 μl/cm2) en la piel pelada del dorso de los ratones. El régimen de aplicación fue dos veces al día durante un total de 4 semanas seguido de 1 semana de período de observación. Se observó inducción anágena seguida de crecimiento de pelo en 4/5 animales de este grupo. También se observó melanogénesis visual en la piel pelada de 4/5 animales.

Conclusión

Las tres formulaciones tópicas de FOL-005 (dosis alta, dosis media y dosis baja) demostraron eficacia de promoción del crecimiento del pelo de una manera dependiente de la dosis con la mayor eficacia de promoción del crecimiento del pelo en dosis alta (0,5 %) seguida de media (0,05 %) y luego en dosis baja (0,005 %).

Los datos se muestran en la Figura 5.

Ejemplo 7. Método de fabricación

En resumen, el proceso de fabricación se describe a continuación:

La sal de sodio de FOL-005 se liofilizó junto con sacarosa. Las partículas liofilizadas se mezclaron con miristato de isopropilo seco y laurato de sorbitán y luego se realizó una etapa de molienda con bolas.

Los tres excipientes (laurato de sorbitán, behenato de glicerilo, vaselina) se añadieron al reactor a temperatura ambiente. El reactor estaba equipado con un agitador. Los excipientes se mezclaron a temperatura ambiente hasta que se formó un gel viscoso homogéneo. A continuación, el reactor se calentó a 75 °C con agitación y luego se enfrió a temperatura ambiente. A continuación se añadió al reactor la suspensión de miristato de isopropilo FOL-005/sacarosa molida con bolas y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.

Ejemplo 8. Composiciones que comprenden péptidos

En este estudio se fabricaron composiciones que comprenden varios péptidos representativos (véase la tabla 16). Además, las composiciones se almacenaron durante 4 semanas a 20 °C para investigar la estabilidad de los péptidos en las composiciones.

Tabla 16. Pé tidos.

Fabricación

Cada péptido se liofilizó junto con sacarosa en una relación p/p 2:1 (sacarosa/péptido) de acuerdo con métodos de liofilización estándar.

Se mezcló Span20 con IPM para obtener una solución homogénea al 4 % (p/p).

El péptido-sacarosa se añadió a la mezcla Span20-IPM para obtener una suspensión al 0,4 % con respecto al contenido de péptido. Utilizando un método de molienda en húmedo con perlas estandarizadas, las partículas de péptido-sacarosa se micronizaron en la suspensión Span20-IPM.

Se produjo una base de pomada mezclando un 89,5 % de vaselina, un 4,2 % de Span20 y un 6,3 % de behenato de glicerilo (% p/p). La mezcla se calentó a 75 °C mientras se agitaba. Se continuó agitando hasta que se disolvió el behenato de glicerilo. Luego, la base de pomada se enfrió a temperatura ambiente con agitación suave.

Cuando la base de pomada se había enfriado a temperatura ambiente, la base de pomada se añadió a las suspensiones de péptido separadas para obtener pomadas al 0,2 % con respecto a la concentración de péptido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La composición total se indica en la tabla 17.

Tabla 17. Com osición total.

Estudio de estabilidad

Las muestras de las formulaciones separadas se almacenaron a 20 °C. Además se prepararon muestras de soluciones de PBS de oxitocina y FOL-004, respectivamente, y se almacenaron a 20 °C.

El análisis de la pureza del péptido en pomada y soluciones de PBS se realizó utilizando métodos estándar de HPLC-UV-DA cuando las muestras estaban recién preparadas (tiempo 0) y después de 1,2 y 4 semanas. Los datos se muestran en la Figura 6.

Secuencias

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

i) de un 0,01 a un 2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

ii) de un 0,01 a un 4 % en peso de sacárido o sacárido modificado;

iii) de un 35 a un 50 % en peso de vaselina; y

iv) de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo.

2. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además de un 1 a un 8 % en peso de espesante, tal como behenato de glicerilo o cera de carnauba.

3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende además de un 2 a un 10 % en peso de tensioactivo, tal como laurato de sorbitán.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sacárido o sacárido modificado se selecciona entre el grupo que consiste en sacarosa, manitol y glucosa.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la primera composición comprende o consiste en:

a. de un 0,01 a 2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. de un 0,01 a un 4 % en peso de sacarosa, manitol o glucosa;

c. de un 1 a un 8 % en peso de behenato de glicerilo o cera de carnauba;

d. de un 35 a un 45 % en peso de vaselina;

e. de un 40 a un 60 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. de un 2 a un 10 % en peso de tensioactivo, como laurato de sorbitán.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende o consiste en:

i) de un 0,01 a un 2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

ii) de un 0,01 a un 4 % en peso de sacarosa;

iii) un 3 % en peso de behenato de glicerilo;

iv) un 42,4 % en peso de vaselina;

v) un 50 % en peso de miristato de isopropilo; y

vi) un 4 % en peso de laurato de sorbitán,

tales como en donde la composición comprende o consiste en:

a. un 0.2 % en peso de péptido o derivado peptídico;

b. un 0,4 % en peso de sacarosa;

c. un 3 % en peso de behenato de glicerilo;

d. un 42,4 % en peso de vaselina;

e. un 50 % en peso de miristato de isopropilo; y

f. un 4 % en peso de laurato de sorbitán.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende partículas que comprenden o consisten en el péptido o derivado peptídico y el sacárido o sacárido modificado, en donde al menos el 50 % de las partículas tienen un diámetro de partícula medio entre 0,1 y 50

|jm, por ejemplo entre 0,1 y 15 jm , como entre 0,1 y 10 jm , como entre 0,1 y 2 jm .

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el péptido o derivado peptídico comprende o consiste en 3 a 50 residuos de aminoácidos, como de 3 a 40 residuos de aminoácidos, como de 5 a 30 residuos de aminoácidos, tal como de 10 a 25 residuos de aminoácidos.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el péptido o derivado peptídico comprende:

i) una secuencia de aminoácidos de fórmula general:

VDTYDGZyZsSVVYGLR (SEQ ID n.°: 165)

en donde:

Z⁷es D o G;

Z8 es I o G;

ii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵X⁶X⁷X⁸IX¹⁰LX¹²YGIK (SEQ ID n.°: 140)

en donde:

X²es C, P o G;

X5 es E o G;

X6 es C, D o I;

X7 es D, I, S o G;

X8 es S, D o G;

X¹⁰es E o G;

X¹²es S o T;

con la condición

de que si X¹²es T, el péptido comprende no más de 25 residuos de aminoácidos; y con la condición de que si X²es P, X⁵es E, X6 es I, X⁷es D, X8 es S, X¹⁰es E y X¹²es S, el péptido comprende no más de 85 residuos de aminoácidos;

iii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

X¹⁰LX¹²YGIK (SEQ ID n.°: 177)

en donde:

X¹⁰es E o G;

X¹²es S o T;

con la condición

de que si X¹²es T, el péptido comprende no más de 25 residuos de aminoácidos; y con la condición

de que si X¹⁰es E y X¹²es S, el péptido comprende no más de 85 residuos de aminoácidos; iv) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

VDVPZ⁵GDISLAYZ¹³LR (SEQ ID n.°: 164)

en donde:

Z⁵es E o N;

Z¹³es R o G;

v) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

VDTYDGZ⁷Z⁸SVVYGLR (SEQ ID n.°: 165)

en donde:

Z7 es D o G;

Z8 es I o G;

vi) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

GDPNZ⁵Z⁶Z⁷Z⁸Z⁹SVVYGLR (SEQ ID n.°: 166)

en donde:

Z5 es D o G;

Z6 es D o G

Z7 es I o R;

Z8 es G o no está presente;

Z⁹es D o no está presente;

vii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵X⁶X⁷X⁸IX¹⁰LSYGIK (SEQ ID n.°: 162)

en donde:

X²es C, P o G;

X5 es E o G;

X6 es C, I o no está presente;

X⁷es D, G o no está presente;

X8 es S, G o no está presente;

X¹⁰es E o G;

viii) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

KX²LAX⁵IX¹⁰LSYGIK (SEQ ID n.°: 163)

en donde:

X²es C, P o G;

X5 es E o G;

X¹⁰es E o G;

i) una secuencia de aminoácidos de fórmula general:

Z⁷Z⁸SZ¹⁰Z¹¹YGLR (SEQ ID n.°: 178)

en donde:

Z⁷es D o G;

Z8 es I o G;

Z¹⁰es V o L;

Z¹¹es V o A;

o

ix) una secuencia de aminoácidos de la fórmula general:

VDZ³Z⁴Z⁵GZ⁷Z⁸SZ¹⁰Z¹¹YGLR (SEQ ID n.°: 68)

en donde:

Z³es T o V;

Z⁴es Y o P;

Z⁵es D o N;

Z7 es D o G;

Z8 es I o G;

Z¹⁰es V o L;

Z¹¹es V o A.

10. La composición según la reivindicación 1, en donde el péptido o derivado peptídico comprende o consiste en:

i) la secuencia de aminoácidos de VDTYDGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 1; FOL-005) o un fragmento o variante de la misma;

ii) la secuencia de aminoácidos de KPLAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 136, FOL-014) o un fragmento o variante de la misma;

iii) la secuencia de aminoácidos de VDVPNGDISLAYGLR (SEQ ID n.°: 69, FOL-004) o un fragmento o variante de la misma;

iv) una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en GDPNDGRGDSVVYGLR (SEQ ID n.°: 137), VDTYDGGISVVYGLR (SEQ ID n.°: 138), VDTYDGDGSVVYGLR (SEQ ID n.°: 139). VDVPEGDISLAYGLR (SEQ ID n.°: 157), LDGLVRAYDNISPVG (SEQ ID n.°: 158), GDPNGDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 159), VDVPNGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 160), VDVPEGDISLAYRLR (SEQ ID n.°: 161), V(beta-D)TYDGDISVVYGLR (SEQ ID n.°:167), VDTY(beta-D)GDISVVYGLR (SEQ ID n.°: 168) y VDTYDG(beta-D)ISVVYGLR (SEQ ID n.°:169);

v) una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en KCLAECDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 141), CLAEIDSC (SEQ ID n.°: 142), CFKPLAEIDSIECSYGIK (SEQ ID n.°: 143), KPLAEDISIELSYGIK (SEQ ID n.°: 145), KPLAEIGDIELSYGIK (SEQ ID n.°: 146), KPLAEGDIELSYGIK (SEQ ID n.°: 147), KPLAEIELSYGIK (SEQ ID n.°: 148), KPLAEIDSIELTYGIK (SEQ ID n.°: 149), KPLAEIDGIELSYGIK (SEQ ID n.°: 150), KPLAEIDGIELTYGIK (SEQ ID n.°: 151), KPLAEIGSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 152), KGLAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 153), KPLAGIDSIGLSYGIK (SEQ ID n.°: 154), KCLAEIDSCELSYGIK (SEQ ID n.°: 155) and CFKPLAEIDSIEC (SEQ ID n.°: 156), o una variante o fragmento de la misma;

vi) una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en LAEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 170), AEIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 171), EIDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 172), IDSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 173), DSIELSYGIK (SEQ ID n.°: 174), SIELSYGIK (SEQ ID n.°: 175), IELSYGIK (SEQ ID n.°: 176), o una variante o fragmento de la misma; o

vii) una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en KPLAEIDSIELSYGI (SEQ ID n.°: 179), KPLAEIDSIELSYG (SEQ ID n.°: 180), KPLAEIDSIELSY (SEQ ID n.°: 181), KPLAEIDSIELS (SEQ ID n.°: 182), KPLAEIDSIEL (SEQ ID n.°: 183), KPLAEIDSIE (SEQ ID n.°: 184), o una variante o fragmento de la misma;

o en donde el péptido o derivado peptídico se selecciona entre el grupo que consiste en GHK (SEQ ID n.°: 188), oxitocina (SEQ ID n.°: 186), polimixina B, LL37 (SEQ ID n.°: 187), FOL-199 (SEQ ID n.°: 185) y becaplermina;

o en donde el péptido o derivado peptídico es un péptido o derivado peptídico antimicrobiano o un péptido o derivado peptídico antiinflamatorio.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado peptídico es un péptido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está conjugado con un resto, tal como un resto seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), monosacáridos, fluoróforos, cromóforos, compuestos radiactivos y péptidos de penetración celular; y/o en donde el derivado peptídico es un péptido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está modificado mediante glicosilación o PEGilación, amidación, esterificación, acilación, acetilación y/o alquilación; y/o en donde el derivado peptídico es un péptido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está fusionado con otro polipéptido, tal como un polipéptido seleccionado entre el grupo que consiste en glutatión-S-transferasa (GST) y proteína A, o para una etiqueta.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición está en forma de una pomada, polvo, espray, loción, gel, espuma, crema, maquillaje o champú.

13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un medicamento.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección asociada con la pérdida de pelo o una afección dermatológica, tal como una condición dermatológica seleccionada entre el grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, eccema, estados precarcinógeno e infecciones de la piel.

15. Un método para fabricar la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar el péptido con un sacárido;

b) liofilizar la mezcla de a);

c) mezclar b) con un lípido y un tensioactivo;

d) moler la mezcla de c); y

e) opcionalmente mezclar la mezcla de d) con un lípido y un espesante.