ES2951763T3 - Dispositivo de lectura de un ensayo IVD - Google Patents
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Abstract
Las realizaciones generalmente se refieren a un sistema para leer ensayos de diagnóstico marcados con fluorescencia para aplicaciones de diagnóstico in vitro. El sistema comprende un miembro receptor adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia que lleva un ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia; al menos un módulo de excitación configurado para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor; un módulo de cámara para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor; un procesador para recibir la imagen capturada desde el módulo de cámara y determinar si un analito objetivo estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara; y firmware de almacenamiento de memoria, incluyendo el firmware un módulo de compensación de brillo configurado para ajustar la intensidad de una imagen de un cartucho de diagnóstico capturada por el módulo de cámara, con el fin de emular un campo uniforme de iluminación sobre el cartucho de diagnóstico. El módulo de compensación de brillo está configurado para ajustar la intensidad de la imagen capturada basándose en una tabla de consulta de compensación de iluminación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivo de lectura de un ensayo IVD
CAMPO TÉCNICO
[0001] Las formas de realización descritas se refieren generalmente a sistemas de lectura óptica para la lectura de ensayos de diagnóstico. En particular, las formas de realización descritas se refieren a sistemas para medir los resultados de ensayos de diagnóstico in vitro (IVD).
FONDO
[0002] Para ciertos ensayos de diagnóstico, por ejemplo, la gripe y muchas enfermedades de transmisión sexual, lo ideal sería que un clínico requiriera la obtención inmediata o muy rápida de los resultados de la prueba. Esto puede deberse a razones de salud pública para minimizar la propagación de la infección y garantizar un tratamiento terapéutico rápido para el paciente. En lugares remotos, puede que no haya una infraestructura de patología clínica cerca del punto de realización de las pruebas, y los retrasos en la obtención de los resultados de las pruebas de algunas infecciones podrían ser perjudiciales o incluso poner en peligro la vida del paciente, así como perjudicar al público en general.
[0003] Las pruebas rápidas están disponibles para muchas condiciones médicas y pueden adquirirse a bajo coste. Estas pruebas suelen denominarse pruebas de flujo lateral, también conocidas como ensayos de flujo lateral, ensayos basados en membranas y pruebas inmunocromatográficas laterales.
[0004] Tales pruebas se componen tradicionalmente de una variedad de materiales superpuestos unos sobre otros y montados sobre una banda de soporte. Cuando se realiza una prueba, se añade una muestra que contiene un antígeno sospechoso a una almohadilla de aplicación de muestras. La muestra migra a una almohadilla de conjugado, donde se ha inmovilizado un conjugado marcado con partículas específicas de la diana. La muestra removiliza el conjugado, y el analito de la muestra interactúa con el conjugado a medida que ambos migran a lo largo de una membrana porosa. Un reactivo de captura, colocado en una tira sobre la membrana en un punto de la línea de prueba, sirve para capturar el analito y el conjugado a medida que migran. En consecuencia, si el antígeno sospechoso está presente, aparece una línea de prueba visible.
[0005] Aunque estas pruebas ofrecen resultados rápidos, un problema de las pruebas de flujo lateral es que una cantidad significativa del antígeno o anticuerpo debe estar presente en el analito de la muestra para que se desarrolle una línea visible. En consecuencia, este tipo de pruebas tienen un bajo grado de sensibilidad, lo que da lugar a un número considerable de resultados falsos negativos, especialmente cuando un paciente se encuentra en las primeras fases de una infección, y cuando la cantidad de un antígeno, anticuerpo o carga vírica concretos en un paciente puede ser baja. Además, es en las primeras fases de la detección cuando es importante que el diagnóstico se realice correctamente para administrar una terapéutica adecuada al paciente o ponerlo en cuarentena para evitar que la enfermedad infecciosa se siga propagando al resto de la comunidad.
[0006] Para abordar este problema, algunos fabricantes han desarrollado pruebas de flujo lateral que emplean marcaciones fluorescentes para facilitar la detección de un analito junto con los lectores apropiados. Aunque estas técnicas de marcación pueden suponer un aumento de varios órdenes de magnitud en la mejora de la sensibilidad con respecto a las técnicas anteriores, los complejos y a menudo costosos lectores necesarios para la detección fluorescente han limitado el mercado de este tipo de pruebas. El elevado coste de estos lectores resta valor a la principal ventaja de las pruebas de flujo lateral, que consiste en que se basan en un sistema de bajo coste, robusto y fácil de usar.
[0007] Un tipo de lector fluorescente desarrollado previamente para la exploración de la respuesta fluorescente de un inmunoensayo realizado en una microplaca de título (MTP) se divulga en US4.626.684 (la patente Landa). Esta patente enseña un lector óptico fluorescente de exploración que comprende iluminación para excitar una pluralidad de muestras de inmunoensayo en combinación con un medio de análisis de emisión de fluorescencia. En la patente de Landa, el MTP puede ser accionado por un sistema de movimiento en una dirección con el cabezal del escáner fluorescente accionado por un sistema de movimiento en una dirección ortogonal, proporcionando así una capacidad de movimiento de exploración biaxial. El problema de este tipo de lectores es que el mecanismo de exploración añade un coste y una complejidad no deseados al lector, con el riesgo de que fallen los componentes o de que se produzcan problemas de mantenimiento sobre el terreno debido a las piezas móviles. Además, si el sistema de exploración se golpea o se desplaza, pueden producirse errores de posición que afecten a la precisión del ensayo.
[0008] Un lector óptico de imágenes es otro tipo de dispositivo de lectura óptica capaz de detectar una matriz bidimensional en un sustrato. El lector óptico de imágenes comprende una fuente de luz excitadora, por ejemplo, una lámpara de xenón, para iluminar una gran parte de la superficie (o toda la superficie) del sustrato, y un detector capaz de detectar simultáneamente la luz emitida por toda la zona de detección. Un ejemplo de este tipo de lector óptico es el CCD (Charged-Coupled Device), que ofrece una alta eficiencia cuántica, sensibilidad y resolución espacial. Además, una fuente de luz de banda ancha puede estar provista de filtros de longitud de onda para proporcionar radiación monocromática. Estos dispositivos ópticos de imagen fluorescente se han utilizado en algunos sistemas de microscopía fluorescente que utilizan
enfoques de imagen confocal. Estos dispositivos de imagen óptica fluorescente suelen emplear una serie de filtros de interferencia de película fina (TFIF) de alto coste para filtrar la luz de excitación y la luz fluorescente emitida por la muestra. Normalmente, los conjuntos de filtros utilizados incluyen un filtro de excitación para la fuente de luz, un espejo dicroico o un divisor de haz (cuando se utilizan sistemas de imagen confocal) y un filtro de emisión para la luz fluorescente emitida.
[0009] Model M. A. et al, "A standard for calibration and shading correction of a fluorescence microscope", Cytom, Alan, Liss, New York, US vol. 44, no 4. 2001, páginas 309-316 describe la estandarización de imágenes fluorescentes normalizándolas a la imagen de una solución concentrada de un fluoróforo.
[0010] Wilkinson et al, "Shading correction and calibration in bacterial fluorescence measurement by image processing system", Computer Methods and Programs in Biomedicine, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 44, no. 2, agosto 1994, páginas 61-67 describe métodos de corrección para no uniformidades en la sensibilidad del sistema de un sistema de procesamiento de imágenes con aplicaciones en la medición de (inmuno-)fluorescencia bacteriana. Como imágenes de referencia se utilizan imágenes de un patrón sólido uniformemente fluorescente.
[0011] El documento WO 2004/017374 describe un lector para la lectura de matrices fluorescentes en entornos clínicos. El documento WO 2014/015420 describe un dispositivo, un sistema, un método y un soporte legible por ordenador para el análisis universal de pruebas de diagnóstico rápido por inmunoensayo.
El documento US 2005/110998 describe un sistema de detección de biochips para detectar un biochip marcado con múltiples fluoróforos.
El documento WO 02/08762 describe un aparato y un método para fluoroensayos de luz evanescente que incorpora una guía de ondas en un cartucho desechable para la detección y cuantificación de analitos.
[0012] El documento US 2014/072189 A1 describe un sistema y un método para el análisis de tiras reactivas colorimétricas y la gestión de enfermedades.
El documento CN 104931 472 describe un detector continuo para la marcación por fluorescencia excitada de longitudes de onda múltiples de tiras reactivas inmunológicas.
El documento WO 2015/054292 describe métodos, sistemas y plataformas para la obtención de imágenes digitales de múltiples regiones de una matriz.
[0013] Se desea abordar o mejorar una o más deficiencias o desventajas asociadas con sistemas y dispositivos anteriores para la lectura de ensayos de diagnóstico, o al menos proporcionar una alternativa útil a los mismos.
[0014] Cualquier discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se haya incluido en la presente especificación no debe tomarse como una admisión de que alguno o todos estos asuntos forman parte de la base de la técnica anterior o eran de conocimiento general común en el campo relevante para la presente divulgación tal como existía antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.
[0015] A lo largo de esta especificación, se entenderá que la palabra "comprende", o variaciones como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas.
RESUMEN
[0016] La presente invención se define en la reivindicación 1.
[0017] Algunas formas de realización se refieren a un sistema de lectura de ensayos de diagnóstico marcados con fluorescencia para aplicaciones de diagnóstico in vitro, que comprende:
un miembro receptor adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia que lleve un ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia;
al menos un módulo de excitación configurado para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor;
un módulo de cámara para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor; un procesador para recibir la imagen capturada del módulo de la cámara y determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de la cámara; y firmware de almacenamiento de memoria, el firmware incluye un módulo de compensación de brillo configurado para ajustar la intensidad de una imagen de un cartucho de diagnóstico capturada por el módulo de la cámara, con el fin de emular un campo uniforme de iluminación sobre el cartucho de diagnóstico;
en el que el módulo de compensación de brillo está configurado para ajustar la intensidad de la imagen capturada basándose en una tabla de búsqueda de compensación de iluminación.
[0018] Algunas formas de realización se refieren a un aparato para la lectura de ensayos de diagnóstico de flujo lateral marcados con fluorescencia para aplicaciones de diagnóstico in vitro, el sistema comprende:
un miembro receptor adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia que lleva un ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia;
al menos dos módulos de excitación contrapuestos en un ángulo oblicuo al miembro receptor y configurados para iluminar el cartucho de diagnóstico, cuando el ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor; y
un módulo de cámara para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor.
[0019] Algunas formas de realización se refieren a un sistema de lectura de ensayos de diagnóstico marcados con fluorescencia para aplicaciones de diagnóstico in vitro, que comprende:
un miembro receptor adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia que lleve un ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia;
al menos un módulo de excitación configurado para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor;
un módulo de cámara para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor; y un procesador para recibir la imagen capturada del módulo de la cámara y determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de la cámara.
[0020] El módulo de cámara puede comprender un módulo de cámara CMOS.
[0021] Cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima comprendida entre aproximadamente 0,1 Vatios y aproximadamente 5 Vatios, como aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 2, 3, 4 o 5 Vatios, por ejemplo. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 0,1 Vatios. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 0,9 Vatios. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 1 Vatio. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de aproximadamente 3 Vatios.
[0022] Las partes del sistema pueden configurarse para estar sustancialmente fijas entre sí mientras el módulo de la cámara captura una imagen del ensayo de diagnóstico.
[0023] El sistema puede comprender al menos dos módulos de excitación.
[0024] Cada uno de los módulos de excitación puede estar dispuesto en un ángulo oblicuo con respecto al miembro receptor.
[0025] El ángulo de cada módulo de excitación con respecto a un plano horizontal del miembro receptor puede estar comprendido entre 30° y 60°. El ángulo de cada módulo de excitación con respecto a un plano horizontal del miembro receptor puede ser de aproximadamente 45°.
[0026] El módulo de la cámara puede montarse directamente sobre el miembro receptor.
[0027] El sistema puede incluir firmware de almacenamiento de memoria. El firmware puede incluir un módulo de compensación de brillo configurado para ajustar la intensidad de una imagen del ensayo de diagnóstico capturada por el módulo de la cámara, con el fin de emular un campo uniforme de iluminación sobre el ensayo de diagnóstico. El módulo de compensación de brillo puede estar configurado para ajustar la intensidad de la imagen capturada basándose en una tabla de búsqueda de compensación de iluminación. La tabla de búsqueda de compensación de iluminación puede generarse a partir de una imagen de calibración capturada por el módulo de la cámara, y se almacena en el firmware.
[0028] El firmware puede incluir un módulo de control de exposición para ajustar la exposición de una imagen capturada por el módulo de cámara.
[0029] El firmware puede incluir un módulo de decodificación de color para separar una imagen capturada por el módulo de cámara en canales de color. El módulo de descodificación del color puede estar configurado para descartar datos de uno o más canales de color predeterminados.
[0030] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un LED.
[0031] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un elemento de conformación de luz para producir un haz de luz de excitación casi colimado.
[0032] El al menos un elemento de conformación de la luz puede comprender un reflector parabólico.
[0033] El al menos un elemento de conformación de la luz puede comprender al menos una lente. La al menos una lente puede ser una lente planocóncava.
[0034] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un filtro óptico. El al menos un filtro óptico puede comprender un filtro de absorbancia de vidrio teñido.
[0035] Algunas formas de realización se refieren a un aparato para la lectura de ensayos de diagnóstico marcados con fluorescencia para aplicaciones de diagnóstico in vitro, el aparato comprende:
un miembro receptor adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia que lleve un ensayo de diagnóstico marcado por fluorescencia;
al menos dos módulos de excitación configurados para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor; y
un módulo de cámara para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor.
[0036] Cada uno de los módulos de excitación puede estar dispuesto en un ángulo oblicuo con respecto al miembro receptor.
[0037] El ángulo de cada módulo de excitación con respecto a un plano horizontal del miembro receptor puede estar comprendido entre 30° y 60°. El ángulo de cada módulo de excitación con respecto a un plano horizontal del miembro receptor puede ser de aproximadamente 45°.
[0038] El módulo de cámara puede comprender un módulo de cámara CMOS.
[0039] Cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima comprendida entre aproximadamente 0,1 Vatios y aproximadamente 5 Vatios, como aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 2, 3, 4 o 5 Vatios, por ejemplo. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 0,1 Vatios. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 0,9 Vatios. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 1 Vatio. En algunas formas de realización, cada módulo de excitación puede comprender una fuente de luz con una potencia máxima de aproximadamente 3 Vatios.
[0040] Las partes del aparato pueden estar configuradas para estar sustancialmente fijas entre sí mientras el módulo de la cámara captura una imagen del ensayo de diagnóstico.
[0041] El módulo de la cámara puede montarse directamente sobre el miembro receptor.
[0042] El aparato puede incluir un procesador para recibir la imagen capturada del módulo de la cámara y determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de la cámara.
[0043] El aparato puede incluir firmware de almacenamiento de memoria El firmware puede incluir un módulo de compensación de brillo configurado para ajustar la intensidad de una imagen del ensayo de diagnóstico capturada por el módulo de la cámara, con el fin de emular un campo uniforme de iluminación sobre el ensayo de diagnóstico. El módulo de compensación de brillo puede estar configurado para ajustar la intensidad de la imagen capturada basándose en una tabla de búsqueda de compensación de iluminación. La tabla de búsqueda de compensación de iluminación puede generarse a partir de una imagen de calibración capturada por el módulo de la cámara, y se almacena en el firmware.
[0044] El firmware puede incluir un módulo de control de exposición para ajustar la exposición de una imagen capturada por el módulo de cámara.
[0045] El firmware puede incluir un módulo de decodificación de color para separar una imagen capturada por el módulo de cámara en canales de color. El módulo de descodificación del color puede estar configurado para descartar datos de uno o más canales de color predeterminados.
[0046] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un LED.
[0047] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un elemento de conformación de luz para producir un haz de luz de excitación casi colimado.
[0048] El al menos un elemento de conformación de la luz puede comprender un reflector parabólico.
[0049] El al menos un elemento de conformación de la luz puede comprender al menos una lente. La al menos una lente puede ser una lente planocóncava.
[0050] Cada módulo de excitación puede comprender al menos un filtro óptico. El al menos un filtro óptico puede comprender un filtro de absorbancia de vidrio teñido.
[0051] Según algunas formas de realización, el procesador puede estar situado dentro de un dispositivo de procesamiento externo alejado de cada uno de los miembros receptores, el módulo de excitación y el módulo de cámara.
[0052] Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara mediante la determinación de un
nivel de emisión de luz en un área de la imagen correspondiente a una zona de prueba del ensayo de diagnóstico. Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara comparando el nivel de emisión de luz en un área de la imagen correspondiente a una zona de prueba del ensayo de diagnóstico con un nivel de emisión de luz predeterminado. Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para recuperar el nivel de emisión de luz predeterminado de un dispositivo de memoria.
[0053] Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para determinar si el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara se ha procesado correctamente o no mediante la determinación de un nivel de emisión de luz en un área de la imagen correspondiente a una zona de control del ensayo de diagnóstico. Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para determinar si el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara se ha procesado correctamente o no, comparando el nivel de emisión de luz en un área de la imagen correspondiente a la zona de control del ensayo de diagnóstico con un nivel de emisión de luz de control predeterminado. Según algunas formas de realización, el procesador puede estar configurado para recuperar el nivel de emisión de luz de control predeterminado de un dispositivo de memoria.
[0054] Según algunas formas de realización, cada uno de los al menos un módulo de excitación puede estar configurado para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor. En algunas formas de realización, cada uno de los al menos un módulo de excitación puede ser colocado y en ángulo para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro de recepción.
[0055] Según algunas formas de realización, cada uno de los al menos dos módulos de excitación puede configurarse para funcionar simultáneamente para iluminar el ensayo de diagnóstico. Según algunas formas de realización, cada uno de los al menos dos módulos de excitación puede configurarse para iluminar el ensayo de diagnóstico simultáneamente.
[0056] Según algunas formas de realización, cada uno de los al menos dos módulos de excitación comprende una fuente de luz, donde cada fuente de luz puede ser sustancialmente idéntica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0057]
La Figura 1 es una vista isométrica que muestra los elementos clave de un sistema de lectura óptica según algunas formas de realización;
La Figura 2 es una vista isométrica del módulo de excitación del sistema de lectura óptica de la Figura 1;
La Figura 3 es otra vista isométrica que muestra la excitación fluorescente combinatoria a partir de dos fuentes de excitación contrapuestas de la Figura 1;
La Figura 4 es un diagrama tridimensional que muestra la variación de la intensidad luminosa en la ventana de lectura de un cartucho de diagnóstico, en el que la excitación fluorescente fue proporcionada por las dos fuentes de excitación contrapuestas de la Figura 3;
La Figura 5 es un gráfico de la variación de la emisión fluorescente frente a la posición longitudinal para un ensayo fluorescente leído utilizando un lector óptico conocido, siendo el lector compacto de punto de atención (cPOC) producido por LRE Esterline GMBH;
La Figura 6 es un gráfico de la variación de la emisión fluorescente en función de la posición longitudinal para el ensayo fluorescente de la Figura 5 leído utilizando el sistema de lectura óptica de la Figura 1;
La Figura 7 es un diagrama de bloques de los componentes informáticos del sistema de lectura óptica de la Figura 1; y La Figura 8 es un diagrama de flujo que muestra un método de utilización del sistema de la Figura 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0058] Las formas de realización descritas se refieren generalmente a sistemas de lectura óptica para la lectura de ensayos de diagnóstico. En particular, las formas de realización descritas se refieren a sistemas para medir los resultados de ensayos de diagnóstico in vitro (IVD).
[0059] La Figura 1 muestra un sistema de lectura óptica 100 para leer ensayos de diagnóstico según algunas formas de realización. El sistema de lectura óptica 100 puede alojarse típicamente dentro de un instrumento de mesa de trabajo (no mostrado) que incluiría además diversos componentes mecánicos y electrónicos para procesar los resultados electrónicos derivados del sistema de lectura óptica 100, y para mostrar los resultados de un ensayo a un operador. El instrumento de mesa de trabajo puede comprender una carcasa sellada a la luz para el sistema óptico de lectura 100. Estos componentes adicionales para el instrumento de mesa de trabajo, que pueden incluir cajas de plástico para que el conjunto sea a prueba de luz, componentes de montaje, módulos informáticos integrados, pantallas táctiles, cajones deslizantes y similares, pueden ser componentes bien conocidos y no se describen con más detalle en este documento.
[0060] El sistema de lectura óptica 100 incluye una serie de módulos, como los módulos de excitación fluorescente 102 y 103. Los módulos de excitación fluorescente 102 y 103 están dispuestos a ambos lados y en ángulos oblicuos iguales y
opuestos con respecto a un hueco de recepción 112 que está configurado para recibir un cartucho de diagnóstico 105. El cartucho de diagnóstico 105 puede contener un ensayo de flujo lateral, que puede ser un ensayo de flujo lateral fluorescente en algunas formas de realización. En algunas formas de realización, el cartucho de diagnóstico 105 puede ser un cartucho de ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia, y puede transportar un ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia. En algunas formas de realización, el cartucho de diagnóstico 105 puede ser un cartucho de ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia, y puede transportar un ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia. En algunas otras formas de realización, puede utilizarse otra forma de ensayo para aplicaciones de diagnóstico in vitro (IVD). Por ejemplo, el sistema 100 puede utilizar ensayos de diagnóstico molecular con una diana amplificada presente en un pocillo de un dispositivo microfluídico, ensayos de hibridación en chip o en portaobjetos como micromatrices, o ensayos en placas de pocillos múltiples para determinar y/o medir la respuesta fluorescente de una diana analítica.
[0061] Según algunas formas de realización, el hueco de recepción 112 puede estar adaptado para recibir un tipo particular de cartucho de ensayo. Por ejemplo, el hueco de recepción 112 puede estar adaptado para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia que lleve un ensayo de diagnóstico marcado con fluorescencia. El hueco de recepción 112 puede tener la forma y el tamaño adecuados para recibir un cartucho de ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia y para sujetar el cartucho de forma segura.
[0062] Los formatos de tiras de flujo lateral se utilizan para ensayos cualitativos y semicuantitativos y pueden utilizar esquemas de detección visuales o marcados con fluorescencia. Los ensayos de flujo lateral pueden implicar la aplicación de una muestra de ensayo líquida sospechosa de contener el analito a detectar a una zona de aplicación de una tira de ensayo porosa. La tira puede comprender un material matriz, que puede ser nitrocelulosa, por ejemplo, a través del cual el fluido de ensayo y el analito suspendido o disuelto en el fluido de ensayo pueden fluir por capilaridad desde la zona de aplicación hasta una zona de captura donde una señal detectable, o la ausencia de la misma, puede revelar la presencia del analito. Según algunas formas de realización, la tira puede incluir medios para la unión inmunoespecífica del analito a detectar con un compañero de unión específico que lleva la marcación detectable. La naturaleza simple de "una etapa" de los ensayos de flujo lateral (que implica la mecha de la muestra unidireccionalmente a lo largo de una tira porosa) es considerablemente diferente a otros formatos de inmunoensayo como las micromatrices.
[0063] Una micromatriz puede ser una matriz 2D sobre una fase de sustrato sólido, que puede ser un portaobjetos de vidrio, o el fondo del pocillo de una placa de microtitulación, por ejemplo. Las micromatrices procesan grandes cantidades de material biológico y su uso suele implicar múltiples etapas, como el lavado, el secado y la incubación. En consecuencia, las micromatrices son más complejas de utilizar que los ensayos de flujo lateral, y pueden multiplexar un mayor número de posibles dianas analíticas de lo que permiten actualmente los ensayos de flujo lateral. Las micromatrices pueden utilizarse como herramienta de cribado de alto rendimiento y para evaluar la predisposición genética, medir los niveles de expresión de un gran número de genes simultáneamente o genotipar múltiples regiones de un genoma mediante el uso de ADN y/o ARN. Las micromatrices pueden utilizar la cuantificación relativa en la que la intensidad de una característica se compara con la intensidad de la misma característica en una condición diferente, y la identidad de la característica se conoce por su posición. Por ejemplo, las micromatrices de dos colores o las micromatrices de dos canales pueden hibridarse con ADNc preparado a partir de dos muestras que se van a comparar (por ejemplo, tejido enfermo frente a tejido sano) y que están marcadas con dos fluoróforos diferentes. Entre los colorantes fluorescentes utilizados para la marcación del ADNc se encuentran el Cy3, que tiene una longitud de onda de emisión de fluorescencia de 570 nm (correspondiente a la parte naranja del espectro luminoso), y el Cy5, con una longitud de onda de emisión de fluorescencia de 670 nm (correspondiente a la parte roja del espectro luminoso). Dos muestras de ADNc marcadas con Cy pueden mezclarse e hibridarse en una única micromatriz que, a continuación, puede escanearse en un escáner de micromatrices para visualizar la fluorescencia de los dos fluoróforos tras la excitación con un haz láser de una longitud de onda definida. A continuación, las intensidades relativas de cada fluoróforo pueden utilizarse en análisis basados en proporciones para identificar genes regulados al alza y a la baja.
[0064] En algunas formas de realización, un ángulo longitudinal de cada módulo de excitación 102 y 103 se encuentra entre 30° y 60° con respecto a un plano horizontal del hueco de recepción 112. Preferiblemente, un ángulo longitudinal de cada módulo de excitación 102 y 103 es de aproximadamente 45° con respecto a un plano horizontal del hueco de recepción 112. La emisión fluorescente de una ventana de visualización 110 del cartucho de diagnóstico 105 excitada por los módulos 102 y 103 se detecta dentro de una imagen captada por un módulo de cámara CMOS 104. En algunas formas de realización, el módulo de cámara CMOS 104 puede ser un fotodetector de matriz CMOS. En algunas formas de realización, las imágenes pueden ser capturadas por un módulo de cámara CCD, o un módulo de cámara alternativo.
[0065] El módulo de cámara CMOS 104 puede tener una resolución de al menos 5 Megapíxeles en algunas formas de realización, teniendo una matriz de sensores de imagen de al menos 2560 píxeles de largo x 1920 píxeles de ancho. En algunas formas de realización, la ventana de visualización 110 del cartucho de diagnóstico 105 puede tener aproximadamente 50 mm de longitud, de modo que las imágenes captadas por el módulo de cámara CMOS 104 contengan al menos 2.500 píxeles por mm2. En algunas formas de realización, el campo de imagen puede tener 1000 píxeles de largo x 500 píxeles de ancho. En algunas formas de realización, la profundidad de color o el rango de intensidad de la escala de grises del módulo de cámara CMOS 104 puede estar entre 8 y 12 bits por píxel, dando entre 255 y 4096 niveles de gris en cada píxel. En algunas formas de realización, el módulo de cámara CMOS 104 puede ser similar a las cámaras de bajo coste utilizadas en los teléfonos móviles El módulo de cámara CMOS 104 puede incluir una cámara en
blanco y negro en algunas formas de realización. En algunas formas de realización alternativas, el módulo de cámara CMOS 104 puede incluir una cámara en color.
[0066] Las cámaras CMOS de bajo coste suelen tener un coste dos órdenes de magnitud inferior al de las cámaras CCD de gama alta, incluidas las cámaras CCD refrigeradas por peltier utilizadas convencionalmente en la obtención de imágenes ópticas fluorescentes. Además, con cámaras CMOS de tan bajo coste, no se necesitan sistemas auxiliares complejos, como refrigeradores termoeléctricos para cámaras. Esto mejora la fiabilidad del sistema óptico de lectura 100 y lo hace más adecuado para entornos como las pruebas sobre el terreno o las clínicas de países desarrollados sin aire acondicionado, donde los cambios de temperatura ambiente afectarían al rendimiento de la cámara.
[0067] En algunas aplicaciones de diagnóstico, el sistema óptico de lectura 100 puede configurarse para medir el color real de cada imagen capturada por el módulo de cámara CMOS 104 en la zona en la que se espera una respuesta del analito. Esto puede ser especialmente útil en las formas de realización que requieren respuestas de color multiplexadas. Para ello, utilizando una cámara en color CMOS de 8 bits de bajo coste, la respuesta de color puede representarse como un nivel de intensidad de 0 a 255 en cada uno de los canales RGB. De este modo, el sistema óptico de lectura 100 puede delinear más de 16,5 millones de colores únicos, y el firmware 740 (descrito con más detalle a continuación con referencia a la Figura 7) permite medir la respuesta de cambio de color de un analito diana. Además, el módulo de decodificación de color 748 del firmware 740 puede estar configurado para sustraer colores no deseados de las imágenes capturadas (por ejemplo, sustraer el color rosa de los glóbulos rojos de una muestra, o sustraer el valor de color amarillo de la orina).
[0068] Los módulos 102, 103 y 104 pueden ser montados en un chasis 107 para asegurar que están en correcta alineación geométrica entre ellos, y con respecto al cartucho de diagnóstico 105. El chasis 107 puede tener componentes planos primero y segundo dispuestos perpendicularmente entre sí, como un primer componente plano horizontal 113 y un segundo componente plano vertical 114. El componente plano horizontal 113 puede definir el hueco de recepción 112 para recibir el cartucho de diagnóstico 105, que puede ser un hueco de recepción tipo canal en algunas formas de realización. En algunas otras formas de realización, el sistema 100 puede incluir alternativamente un soporte, abrazadera u otra forma de miembro receptor para sujetar el cartucho de diagnóstico 105.
[0069] El componente de plano vertical 114 puede soportar los módulos de excitación 102 y 103, y el módulo de cámara CMOS 104. En algunas formas de realización, los módulos de excitación 102 y 103 pueden montarse a ambos lados del módulo de cámara CMOS 104. El módulo de cámara CMOS 104 puede montarse en un soporte deslizante 106 para permitir que se ajuste una altura del módulo de cámara CMOS 104 en relación con la posición del hueco de recepción 112. Los módulos de excitación 102 y 103 pueden montarse a una altura similar del hueco de recepción 112 a la del módulo de cámara CMOS 104. En algunas formas de realización, el módulo de cámara CMOS 104 y los módulos de excitación 102 y 103 pueden colocarse a una distancia de entre 50 mm y 150 mm del hueco de recepción 112.
[0070] En algunas formas de realización, el chasis 107 está configurado de manera que el espacio entre el módulo de cámara CMOS 104 y el hueco de recepción 112 no está obstruido, para permitir que el módulo de cámara CMOS 104 tome imágenes no obstruidas del cartucho de diagnóstico 105 posicionado en el hueco de recepción 112. En algunas formas de realización, el chasis 107 puede estar configurado de manera que el espacio entre cada módulo de excitación 102 y 103 y el hueco de recepción 112 no esté obstruido, para permitir que la luz de cada módulo de excitación 102 y 103 viaje hasta el cartucho de diagnóstico 105 posicionado en el hueco de recepción 112 sin obstrucciones.
[0071] En algunas formas de realización, los módulos de excitación 102 y 103 pueden ser montados en soportes deslizables y/o pivotables para permitir que la posición y orientación de los módulos de excitación 102 y 103 sea ajustada y fijada con respecto al hueco de recepción 112. En algunas formas de realización, la posición y orientación del componente plano horizontal 113 puede ser ajustable con respecto al componente plano vertical 107, para permitir que la altura y/u orientación del hueco de recepción 112 se ajuste con respecto a la posición de los módulos de excitación 102 y 103, y del módulo de cámara CMOS 104.
[0072] Los módulos de excitación 102 y 103 proporcionan energía de excitación fluorescente para excitar un objetivo analito fluorescente presente en la ventana de visualización 110 del cartucho de diagnóstico 105. En algunas formas de realización, el cartucho de diagnóstico 105 puede contener una micromatriz con múltiples puntos pequeños, en la que cada punto corresponde a una diana de analito diferente, lo que permite determinar de forma independiente los resultados de la concentración de analito de cada punto.
[0073] Preferiblemente, los módulos de excitación 102 y 103 comprenden diodos emisores de luz de alta potencia (LED) 204 (mejor mostrados en la Figura 2) que tienen una potencia máxima de al menos 1 Vatio. Según algunas formas de realización, los módulos de excitación 102 y 103 comprenden una fuente de luz en la que cada fuente de luz puede ser idéntica o sustancialmente idéntica. Por ejemplo, según algunas formas de realización, cada módulo de excitación 102 y 103 puede comprender un LED de alta potencia de 365 nm. En algunas formas de realización, los LED 204 pueden tener una potencia nominal máxima de al menos 2 Vatios, 3 Vatios, 4 Vatios, 5 Vatios, o más. En algunas formas de realización, los LED 204 pueden tener una potencia nominal máxima de al menos 0,1 Vatios, y en algunas formas de realización, los LED 204 pueden tener una potencia nominal máxima de al menos 0,2 Vatios, 0,3 Vatios, 0,4 Vatios, 0,5 Vatios, 0,6 Vatios, 0,7 Vatios, 0,8 Vatios o 0,9 Vatios. En algunas formas de realización, los LED 204 pueden tener una potencia máxima de entre 0,1 Vatios y 5 Vatios, como por ejemplo 0102 03 04 05 06 07 08 09 2 3 4 o 5 Vatios
[0074] Cada módulo de excitación 102 y 103 puede comprender además uno o más elementos de conformación del haz (por ejemplo, reflectores 202, lentes 207 y difusores), así como filtros de excitación fluorescentes 206, que se explican con más detalle en relación con la Figura 2.
[0075] El uso de LED con una potencia nominal de al menos 1W permite a los módulos de excitación 102 y 103 producir una alta densidad de energía de excitación fluorescente sobre un área de ventana relativamente grande (por ejemplo, 40 mm de largo X 20 mm de ancho en algunas formas de realización). En el caso de las dianas fluorescentes utilizadas en los ensayos de diagnóstico, la respuesta emitida fluorescentemente por la diana analítica es directamente proporcional a la energía de excitación fluorescente que incide sobre la diana analítica. Por consiguiente, el uso de LED 204 de alta potencia permite detectar concentraciones de analito más bajas como señal fluorescente, mientras que dicha señal de emisión fluorescente no estaría presente utilizando un LED convencional de baja potencia (como un LED de tipo cúpula redonda de 5 mm o 3 mm). Este último tipo de LED convencional sólo puede producir energía de excitación fluorescente de baja densidad cuando se coloca lejos del cartucho de diagnóstico 105, incluso cuando los LED convencionales también utilizan elementos de conformación del haz. Por consiguiente, el uso de LED 204 de alta potencia de nueva generación con una potencia nominal de al menos 1V permite que un sistema con una sensibilidad de diagnóstico significativamente mejorada detecte concentraciones de analito más bajas que si se utilizaran LED convencionales de baja potencia.
[0076] Los módulos de excitación 102 y 103 pueden producir haces de luz casi colimados 301 y 302 (mostrados en la Figura 3) que salen de cada módulo 102 y 103 con una alta densidad de potencia que por lo tanto permite que cada uno de los módulos de excitación 102 y 103 sea posicionado a una distancia remota de la ventana de visualización 110. Este posicionamiento remoto garantiza que los módulos de excitación 102 y 103 no oscurezcan el campo de visión del módulo de cámara CMOS 104. La producción de dicha luz de excitación casi colimada utilizando LED 204 y elementos de conformación del haz 202 y 207 no alcanza la luz perfectamente colimada producida por fuentes coherentes como láseres y diodos láser. Sin embargo, los LED presentan una serie de ventajas frente a los láseres y diodos láser, como el menor coste de los LED de alta potencia en comparación con los láseres y diodos láser. Otras ventajas son, por ejemplo, (i) fuentes de alimentación mucho más sencillas y baratas necesarias para accionar la fuente de luz; (ii) gestión térmica más sencilla que no requiere el uso de ventiladores de refrigeración o refrigeradores termoeléctricos; (iii) sistemas de montaje más sencillos; (iv) procedimientos de montaje más sencillos que requieren disposiciones de alineación óptica menos precisas; y (v) mantenimiento más sencillo. Por lo tanto, el uso de LED 204 de alta potencia y elementos de conformación del haz asociados puede ser una mejor solución para reducir el coste global y la complejidad del sistema óptico de lectura 100. Sin embargo, en algunas formas de realización, se pueden utilizar láseres, diodos láser y otras fuentes de luz en lugar de o además de los LED 204.
[0077] En algunas formas de realización, el sistema óptico de lectura 100 tiene al menos dos módulos de baja excitación 102 y 103 contrapuestos, cada uno en un ángulo oblicuo opuesto a la ventana de visualización 110, con el módulo de cámara 104 montado directamente sobre la ventana de visualización 110. Debido a que las fuentes de excitación 102 y 103 están montadas cada una en un ángulo oblicuo a la ventana de visualización 110, la luz de excitación de cada módulo de excitación 102 y 103 generalmente se refleja en la ventana de visualización 110 en un ángulo reflejado (oblicuo) igual al ángulo incidente (oblicuo). De este modo, la luz reflejada de los módulos de excitación 102 y 103 no pasa indeseablemente al módulo de cámara 104 por encima de la ventana de visión 110. En algunas formas de realización alternativas, el sistema óptico de lectura 100 puede tener sólo un módulo 102 de baja excitación.
[0078] El módulo de cámara CMOS 104 también puede incluir un elemento de lente modular 108. El elemento de lente modular 108 puede tener una longitud focal efectiva que se adapte al cartucho de diagnóstico particular 105 que se está visualizando. Además, el módulo de cámara CMOS 104 puede montarse en el soporte deslizante 106 para permitir que el módulo de cámara 104 se configure en la fábrica a diferentes alturas para adaptarse a diferentes cartuchos de diagnóstico 105. Por ejemplo, se puede utilizar un objetivo macro con una distancia focal corta en combinación con el módulo de cámara 104 colocado más cerca del cartucho de diagnóstico 105 (sin oscurecer la excitación fluorescente de los módulos 102 y 103) para tomar imágenes de alta resolución de un área pequeña. Alternativamente, se puede utilizar un objetivo con una distancia focal más larga con el módulo de la cámara 104 situado más lejos del cartucho de diagnóstico 105 para capturar áreas más grandes, por ejemplo, una micromatriz de área más grande. Además, el elemento 108 de la lente puede tener preferiblemente un filtro de emisión fluorescente como elemento filtrante separado dentro de una carcasa del elemento 108 de la lente, o preferiblemente la propia lente dentro del elemento 108 de la lente puede ser una lente de vidrio teñido que también funciona como filtro de emisiones de absorbancia. Estas simplificaciones reducen el número de piezas y la complejidad del montaje.
[0079] En algunas formas de realización, no se requiere una etapa de exploración de movimiento para el sistema de lectura óptica 100. El cartucho de diagnóstico 105 puede introducirse manualmente en una ranura en la dirección de la flecha "LOAD" 111, y un tope 109 puede situarse en un extremo del hueco de recepción 112 para posicionar de forma fiable y repetible el cartucho de diagnóstico 105 para la obtención de imágenes. Los marcadores de referencia (no mostrados) pueden imprimirse en el cartucho 105 para proporcionar un punto de referencia para que el módulo de cámara 104 localice varias zonas de prueba dentro de la ventana de visualización 110 para el posterior análisis de imagen en el firmware. En algunas formas de realización, el sistema óptico de lectura 100 no contiene partes móviles y, por lo tanto, no sufre los indeseables problemas de coste, complejidad y mantenimiento sobre el terreno de los lectores fluorescentes de tipo de exploración utilizados anteriormente que utilizan etapas de exploración impulsadas por movimiento que
normalmente son accionadas por motores eléctricos. Las partes del sistema 100 pueden configurarse para estar sustancialmente fijas entre sí mientras el módulo de cámara CMOS 104 captura una imagen de los cartuchos de diagnóstico 105.
[0080] El cartucho 105 o porciones del chasis 107 en el campo de visión de la cámara 104 pueden incluir marcadores fluorescentes de calibración o insertos que contengan dichos marcadores (no mostrados) para evaluar la respuesta fluorescente esperada de los módulos de excitación 102 y 103.
[0081] La disminución de la respuesta fluorescente medida a partir de dichos marcadores de calibración puede producirse a lo largo de la vida útil del instrumento, por ejemplo, debido a la disminución de la salida del LED. Esto puede compensarse aumentando la intensidad global de la imagen mediante un factor de ajuste de la calibración que es el recíproco del factor debido a la disminución de la potencia de los LED. De este modo, se puede esperar una respuesta fluorescente uniforme del sistema descrito en esta invención a lo largo de la vida útil del instrumento. La calibración de la intensidad de la imagen puede ser realizada por un módulo de compensación de brillo 742 en el firmware 740 del sistema 100, descrito con más detalle a continuación con referencia a la Figura 7.
[0082] La Figura 2 muestra una vista en sección transversal detallada del módulo de excitación 103 del sistema de lectura óptica 100. El módulo de excitación 103 contiene un LED 204 de alta potencia. El LED 204 es preferiblemente un LED de tipo de montaje superficial montado preferiblemente en una placa de circuito impreso (PCB) 203 de sustrato de aluminio que tiene mejores características de transferencia de calor que una PCB convencional. En algunas formas de realización, en particular para su uso con fluoróforos de largo desplazamiento de Stokes como el europio y otros quelatos de lantánidos, el LED 204 puede ser un LED UV con una longitud de onda de excitación dominante de alrededor de 365 nm. La PCB 203 puede montarse dentro de una carcasa 201 que puede estar fabricada de un material metálico como el aluminio para actuar como disipador de calor para el LED 204 de alta potencia para aplicaciones en las que el LED 204 se alimenta de forma continua. Alternativamente, en algunas formas de realización el LED 204 sólo se alimentará brevemente para iluminación "flash" para permitir que el módulo de cámara CMOS 104 grabe una imagen. En tales circunstancias, el LED 204 sólo se alimenta durante un breve periodo de tiempo, y no es necesario que la carcasa 201 actúe como disipador de calor, por lo que puede moldearse a partir de un material plástico de menor coste.
[0083] El LED 204 típicamente emite luz en una amplia gama de ángulos. Sin embargo, puede ser necesario que el LED 204 emita luz de forma casi colimada, como se muestra en la Figura 1. En consecuencia, puede utilizarse un reflector parabólico 202 opcional para enfocar la luz emitida por el LED 204 en un haz casi colimado. Por ejemplo, los rayos de luz 205 y 205' salen del LED 204 en un ángulo estrecho, casi paralelo al eje longitudinal del módulo de excitación 103. Sin embargo, los rayos de luz 205" salen del LED 204 en un ángulo más amplio. Estos rayos periféricos 205" emitidos en un ángulo oblicuo chocan con el reflector parabólico 202 y se reflejan fuera del módulo de excitación 103 en un ángulo estrecho que también está cerca de ser paralelo al eje longitudinal del módulo de excitación 103. El reflector parabólico 202 puede ser un reflector de plástico moldeado con una superficie metalizada en algunas formas de realización, y puede integrarse con la carcasa 201 como un moldeado unitario de plástico para reducir la complejidad y el coste. Alternativamente, el reflector parabólico 202 puede ser un inserto pulido en una carcasa 201 de aluminio u otro metal. En algunas formas de realización, se puede utilizar una lente (no mostrada) en lugar de o además del reflector parabólico 202.
[0084] Como se muestra en la Figura 2, el módulo de excitación 103 tiene una lente opcional 207. La lente opcional 207 puede ser una lente planocóncava para extender el ángulo de la luz emitida por el LED 204 sobre un área más amplia de la ventana de visualización 110. El resultado es una energía de excitación fluorescente proporcionalmente menor en la ventana de visualización 110. Alternativamente, la lente opcional 207 puede ser una lente planoconvexa para estrechar el ángulo de la luz emitida desde el LED 204 sobre un área más estrecha en la ventana de visualización 110. El resultado es una energía de excitación fluorescente proporcionalmente mayor en la ventana de visualización 110.
[0085] El módulo de excitación 103 también tiene un filtro de excitación 206 para bloquear cualquier luz de excitación fluorescente que llegue a la cámara 104, ya que de lo contrario dicha luz enmascararía la presencia de la respuesta fluorescente del analito diana, el cartucho de diagnóstico 105. De acuerdo con algunas formas de realización, en particular para su uso con fluoróforos de largo desplazamiento de Stokes, como el europio y otros quelatos de lantánidos, el filtro de excitación 206 puede ser un filtro de absorbancia de vidrio teñido, ya que para estos fluoróforos no se requieren cortes de longitud de onda, o cortes de entrada, o bandas de paso. En otras formas de realización, el filtro de excitación 206 puede ser un TFIF u otro filtro adecuado. El filtro de excitación 206 puede teñirse a partir de un sustrato de vidrio transparente, o a partir de un sustrato de vidrio granallado. En este último caso, el filtro 206 puede tener algunas características de difusión parcial de la luz para suavizar la propagación de la luz de manera más uniforme sobre el campo de la imagen.
[0086] La Figura 3 muestra la luz combinada producida por los módulos de excitación 102 y 103 operando en combinación. Los módulos de excitación 102 y 103 pueden configurarse, a través de su posicionamiento y ángulo, para iluminar un ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico 105 se coloca en el hueco receptor 112. Los módulos de excitación 102 y 103 pueden estar configurados para funcionar simultáneamente e iluminar el ensayo de diagnóstico simultáneamente. La luz producida por los módulos 102 y 103 se presenta generalmente en forma de haces frustrocónicos 301 y 302 que se ensanchan hacia el exterior Estos haces se truncan en un conjunto elíptico de luz 303 en el
plano horizontal en la ventana de visualización 110. El conjunto elíptico de luz 303 tiene un eje mayor A-A', como se muestra en la Figura 3. Considerando un caso en el que el módulo de excitación 102 funciona únicamente (es decir, con el módulo 103 en estado "apagado"), en la posición A del eje mayor del conjunto de luz 303 la intensidad luminosa producida por el módulo 102 es relativamente brillante, mientras que en la posición A' del eje mayor la intensidad luminosa del módulo 102 es relativamente oscura. Esto se debe a que la intensidad de la luz disminuye con el cuadrado de la distancia a la fuente luminosa. A' está más alejado del módulo 102, mientras que A está más cerca del módulo 102.
[0087] Si sólo un único módulo de excitación 102 o 103 dirigiera la luz de excitación a la ventana de visualización 110, el resultado sería la producción de un conjunto de luz generalmente elíptico que sería relativamente más intenso en el punto del eje mayor exterior de la elipse proximal al módulo de excitación 102 o 103, y generalmente más bajo en intensidad en el punto del eje mayor exterior de la elipse distal al módulo de excitación 102 o 103. Por consiguiente, si sólo se utilizara un módulo de excitación 102 o 103, habría un campo de iluminación no uniforme sobre la ventana de visualización 110. En tales formas de realización, puede utilizarse un módulo de compensación de brillo 742 (como se describe más adelante con referencia a la Figura 7) para compensar el campo de iluminación no uniforme.
[0088] Sin embargo, con ambos módulos de excitación 102 y 103 operando simultáneamente, la luz relativamente más oscura en A' del módulo 102 es compensada por la luz relativamente más brillante en A' del módulo 103. La misma compensación se produce en todo el conjunto elíptico de luz 303, en el sentido de que la luz relativamente más oscura/brillante de un módulo 102/103 se compensa siempre por igual con la luz relativamente más brillante/oscura del módulo 102/103 contrapuesto. De este modo, se consigue un campo casi uniforme de luz de excitación en todo el conjunto elíptico de luz 303 como resultado del uso de los módulos de excitación contrapuestos 102 y 102.
[0089] La Figura 4 es un gráfico de superficie tridimensional que muestra un mapa de intensidad luminosa producido en un experimento ejemplar. En este experimento, los módulos de excitación contrapuestos 102 y 103 se instalaron en un sistema de prueba de concepto (POC) similar al sistema mostrado en la Figura 1. En este experimento, se utilizaron dos módulos contrapuestos 102 y 103, cada uno con un LED 204 de alta potencia de 365 nm y 3W. Cada módulo de excitación 102 y 103 comprendía un reflector parabólico 202, una lente planocóncava 207 y un filtro de excitación 206 de vidrio teñido. Los módulos de excitación 102 y 103 estaban alojados en una caja de aluminio negro mate a prueba de luz, y se dirigían a una ventana de visualización 110 de 36 mm x 15 mm, que era una sección de tarjeta blanca en blanco alojada en un cartucho de diagnóstico 105 de plástico. Las imágenes se capturaron utilizando un módulo de cámara CMOS 104 de 5 megapíxeles con niveles de intensidad de 12 bits por píxel (de 0 a 4096 recuentos). Las imágenes se analizaron con el paquete de análisis de imágenes de dominio público "Image J".
[0090] Como se ilustra en la Figura 4, a pesar del uso de los módulos de excitación 102 y 103 con fuentes de luz sustancialmente idénticas, el campo de intensidad sobre la superficie de la ventana de visualización 110 no es perfectamente uniforme. Por ejemplo, en las esquinas 404 del área de la imagen, el brillo de la iluminación desciende ligeramente. A la inversa, en el centro del campo, hay una porción más brillante 402 ligeramente elevada en el centro del eje mayor de la elipse 401 que es más brillante en una porción del eje mayor de la elipse 401 que en el lado opuesto del eje mayor de la elipse 403. La razón de esta discrepancia es que los LED 204 contrapuestos no están perfectamente emparejados, por lo que no es posible obtener un campo de iluminación perfectamente uniforme.
[0091] Es posible compensar el campo de iluminación no perfecto mostrado en la Figura 4 mediante el uso de un módulo de compensación de brillo 742 en el firmware 740 del sistema óptico de lectura 100, descrito a continuación con más detalle en referencia a la Figura 7.
[0092] Las Figuras 5 y 6 muestran los resultados de un ejercicio de evaluación comparativa en el que el rendimiento del lector de fluorescencia de la presente aplicación se comparó con el rendimiento del lector de fluorescencia cPOC que se adquirió a LRE Esterline GmbH (Munich, Alemania). Los fabricantes de ensayos de flujo lateral ya han utilizado comercialmente lectores como el lector cPOC y sus derivados.
[0093] En las pruebas ilustradas en las Figuras 5 y 6, se utilizó un ensayo Sofia hCG (gonadotropina coriónica humana) producido por Quidel Corporation (LaJolla, EE. Uu .). Estos ensayos se utilizan en las pruebas de embarazo. Estos ensayos son ensayos fluorescentes de flujo lateral que utilizan un analito diana marcado con una microcuenta de europio. Estas cuentas se excitan en longitudes de onda UV a 365 nm y emiten una luz fluorescente naranja brillante con un largo desplazamiento de Stokes a 615 nm. Se obtuvieron muestras de orina de una donante embarazada de 33 semanas y se realizó la prueba Sofia de Quidel de acuerdo con el prospecto.
[0094] La Figura 5 muestra el resultado de ejecutar el ensayo Quidel Sofia hCG en el lector cPOC. Un gráfico de exploración 500 muestra que hay un pico de línea de prueba 501 que registra una respuesta fluorescente del 29% de la lectura de escala completa (que es 1.048.576 recuentos). El ensayo también incluyó una línea de control de procedimiento como etapa de garantía de calidad, y esto da como resultado el pico 502 que registra una respuesta fluorescente del 38,5% de la lectura de escala completa. Entre los picos 501 y 502 hay cierta respuesta fluorescente de fondo 503 debida a la unión no específica, que registra una respuesta fluorescente del 12,4%.
[0095] La Figura 6 muestra los resultados de la imagen de un ensayo Quidel Sofia hCG idéntico para la misma donante embarazada de 33 semanas como se muestra en la Figura 5 Las imágenes de la respuesta fluorescente se tomaron
utilizando el sistema POC descrito anteriormente en relación con la Figura 4. El gráfico de exploración 600 de los resultados muestra que hay un pico de línea de prueba 601 que registra una respuesta fluorescente del 32% de la lectura de escala completa (que es de 4.096 recuentos). La línea de control de procedimiento da como resultado el pico 602 que registra una respuesta fluorescente del 40% de la lectura de escala completa. Entre los picos 601 y 602 hay una respuesta fluorescente de fondo 603 debida a la unión no específica, que registra una respuesta fluorescente del 1 %.
[0096] Al comparar las Figuras 5 y 6, se puede observar que el sistema de lectura óptica 100 de la presente solicitud es un lector óptico simplificado en comparación con el lector cPOC, que utiliza un enfoque de tipo exploración, que no obstante produce resultados precisos para pruebas como las pruebas de flujo lateral fluorescente. El sistema de lectura óptica 100 puede fabricarse con menor complejidad y coste en comparación con los lectores conocidos anteriormente, y esto puede lograrse sin comprometer el rendimiento del diagnóstico.
[0097] La Figura 7 muestra un diagrama de bloques de los componentes informáticos del sistema de lectura óptica 100, así como un dispositivo de procesamiento externo 750, que puede estar en comunicación con el sistema de lectura óptica 100. Aunque sólo se muestra un dispositivo de procesamiento externo 750, el sistema de lectura óptica 100 puede estar en comunicación con más de un dispositivo de procesamiento externo 750, que en algunas formas de realización pueden ser ordenadores de sobremesa o portátiles, dispositivos informáticos móviles o de mano, servidores, redes de servidores distribuidos u otros dispositivos de procesamiento. En algunos casos, uno o más dispositivos de procesamiento externo 750 pueden formar parte del instrumento de mesa de trabajo (no mostrado) que aloja el dispositivo de procesamiento externo 750.
[0098] El sistema de lectura óptica 100 puede tener una serie de componentes informáticos, incluyendo un procesador 710, y módulo de salida 720, memoria 730, módulo de entrada de usuario 750 y pantalla 760. En algunas formas de realización alternativas, el sistema óptico de lectura 100 puede ser un sistema simplificado sin procesador 710, y las salidas capturadas por el módulo de cámara CMOS 104 pueden enviarse a un dispositivo externo, como el dispositivo de procesamiento externo 750, para su procesamiento. Por ejemplo, el procesador 710 puede estar situado dentro del dispositivo de procesamiento externo 750, alejado de otros componentes del sistema óptico de lectura 100, como el hueco de recepción 112, los módulos de excitación 102 y 103, y el módulo de cámara 104.
[0099] El procesador 710 puede incluir uno o más procesadores de datos para ejecutar instrucciones, y puede incluir uno o más de un microprocesador, una plataforma basada en microcontrolador, un circuito integrado adecuado, y uno o más circuitos integrados de aplicación específica (ASIC's). El procesador 710 puede recibir entradas del módulo de cámara CMOS 104, así como del módulo de entrada de usuario 750 y otras fuentes de entrada, y puede comunicarse con el módulo de salida 720, la memoria 730 y la pantalla 760. El módulo de entrada de usuario 750 puede aceptar entradas de varias fuentes de entrada de usuario, como una pantalla táctil, un teclado, botones, interruptores, ratones electrónicos y otros controles de entrada de usuario. El módulo de salida 720 puede permitir la comunicación por cable o inalámbrica entre el sistema de lectura óptica 100 y el dispositivo de procesamiento externo 750, y puede utilizar Wi-Fi, USB, Bluetooth u otros protocolos de comunicación. La memoria 730 puede incluir una o más ubicaciones de almacenamiento de memoria, ya sea interna o externa al sistema de lectura óptica 100, y puede estar en forma de ROM, RAM, flash u otros tipos de memoria. La pantalla 760 puede incluir una o más pantallas, que pueden ser LCD o LED en algunas formas de realización. En algunas formas de realización, el sistema 100 puede incluir además luces, altavoces u otros dispositivos de salida configurados para comunicar información a un usuario.
[0100] La memoria 730 puede ser accesible al procesador 710, y contener código de programa ejecutable por el procesador 710, en forma de módulos ejecutables en el firmware 740 del sistema 100. Estos módulos ejecutables pueden incluir un módulo de compensación de brillo 742, un módulo de control de exposición 746 y un módulo de decodificación de color 748. El firmware 740 puede almacenar además datos accesibles al procesador 710, que pueden incluir una tabla de consulta de iluminación 744.
[0101] De acuerdo con algunas formas de realización, la iluminación del cartucho de diagnóstico 105 por los módulos de excitación 102 y 103 excita las marcaciones fluorescentes en el ensayo de diagnóstico dentro del cartucho 105. La cámara 104 captura una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado y el procesador 710 determina el nivel de emisión de fluorescencia del ensayo de diagnóstico excitado para determinar la presencia, o ausencia, del analito diana en el ensayo de diagnóstico capturado por la cámara 104.
[0102] Por ejemplo, en un ensayo de diagnóstico de flujo lateral marcado con fluorescencia, si un analito diana está presente en una muestra, el analito se unirá a un anticuerpo marcado con fluorescencia para formar un complejo. A continuación, este complejo anticuerpo-analito marcado con fluorescencia fluye a lo largo de la membrana del cartucho de diagnóstico 105 y, si está presente, este complejo se une a los anticuerpos de captura que se han colocado en la membrana en una zona/línea de prueba.
[0103] El procesador 710 puede estar configurado para determinar el nivel de señal o el nivel de emisión de luz de la emisión de fluorescencia en una zona, línea o área de prueba de la imagen capturada que corresponde a una zona, línea o área de prueba del ensayo de diagnóstico iluminado, y comparar el nivel de emisión de luz con un umbral predeterminado. Si el nivel de la señal alcanza o supera el umbral predeterminado, el procesador 710 determina la presencia, y/o la cantidad de analito presente o la ausencia del analito diana en la muestra El umbral predeterminado
puede almacenarse en la memoria 730, y el procesador 710 puede estar configurado para recuperar el valor del umbral de la memoria 730.
[0104] Un ensayo de flujo lateral típicamente también contiene una línea o área de control para confirmar que el ensayo se ha desarrollado correctamente y el ensayo es válido. La línea de control suele comprender anticuerpos antitipo que se unen al anticuerpo marcado con fluorescencia y/o a cualquier complejo anticuerpo-analito marcado con fluorescencia que no se haya unido a la línea de prueba. Por lo tanto, el procesador 710 puede estar configurado además para determinar si un ensayo es válido o inválido midiendo el nivel de emisión de fluorescencia en la posición de la línea de control en la imagen capturada. El procesador 710 puede estar configurado para determinar un nivel de emisión de luz en un área de la imagen capturada correspondiente a la línea de control o zona de control del ensayo de diagnóstico. El procesador 710 puede estar configurado para determinar si el ensayo se ha procesado correctamente o no comparando el nivel de emisión de luz con un nivel de emisión de luz de control predeterminado. Si el nivel de la señal alcanza o supera el umbral de control predeterminado, el procesador 710 determina que el ensayo se ha procesado correctamente. El umbral de control predeterminado puede almacenarse en la memoria 730, y el procesador 710 puede estar configurado para recuperar el valor del umbral de la memoria 730. El módulo de compensación de brillo 742 puede ser utilizado por el sistema 100 para compensar un campo de iluminación no perfecto, como se muestra en la Figura 4. Durante la configuración de fábrica del sistema 100, el módulo de cámara CMOS 104 puede capturar una imagen de calibración, que se comunica al procesador 710. A continuación, el procesador 710 puede calcular un brillo medio de todos los píxeles de la imagen de calibración. Esto puede producir un valor medio de escala de grises de INTave, que puede almacenarse en la memoria 730. El brillo de cada píxel que tiene una ubicación [x,y] en la imagen capturada puede almacenarse en la memoria 730 como INTxy. Para cada píxel [x,y] en la imagen de calibración capturada, el procesador 710 puede determinar un factor de escala de brillo BRIxy = [INTave/INTxy] y se almacena, según la presente invención, en una tabla de búsqueda de compensación de iluminación (LUT) 744.
[0105] Cuando se lee el cartucho de diagnóstico 105, el procesador 744 ejecuta las instrucciones almacenadas en el módulo de compensación de brillo 742 con el fin de escalar la respuesta fluorescente en cualquier ubicación de píxel particular [x,y] por un factor BRIxy, según lo leído por el procesador 710 de la compensación de iluminación LUT 744. En consecuencia, el procesador 710 aumenta la escala de la respuesta fluorescente de los píxeles de las zonas relativamente más oscuras para compensar la falta de uniformidad del campo de iluminación y, a la inversa, el procesador 710 reduce la escala de los píxeles de las zonas relativamente más brillantes para compensar la falta de uniformidad del campo de iluminación. De este modo, un sistema óptico de lectura 100 según la presente invención emula un campo de iluminación perfectamente uniforme. El módulo de compensación de brillo 742 mejora así la precisión del ensayo, en particular para hacer frente a las variaciones de producción, como las variaciones en la intensidad de los LED. También significa que pueden utilizarse LED de menor especificación (que son más baratos) sin que ello afecte a la precisión del sistema global.
[0106] En algunas formas de realización, el módulo de compensación de brillo 742 puede utilizarse además para recalibrar el brillo de cada imagen capturada basándose en marcadores de calibración, como se ha descrito anteriormente con referencia a la Figura 1. Cuando el módulo de cámara CMOS 104 captura una imagen, el procesador 710 puede determinar el brillo de las áreas de la imagen que se sabe que corresponden a las áreas donde se colocan los marcadores de calibración. Los valores de brillo de estas áreas pueden entonces compararse con los valores de brillo esperados almacenados en la memoria 730, y puede calcularse un factor de ajuste de calibración basado en la diferencia entre los valores medidos y los valores esperados almacenados. El procesador 710 puede ejecutar posteriormente el módulo de compensación de brillo 742 para escalar el brillo general de la imagen basándose en el factor de ajuste de calibración. Basándose en esto, el módulo de compensación de brillo 742 puede utilizarse para compensar la disminución del rendimiento de los LED 204, por ejemplo.
[0107] En algunas formas de realización, el módulo de cámara CMOS 104 puede tener la capacidad de capturar imágenes en múltiples tiempos de exposición. En estas formas de realización, el procesador 710 puede ejecutar el módulo de control de exposición 746 para seleccionar automáticamente la imagen capturada con el tiempo de exposición óptimo que no cause la saturación del detector. El módulo de control de exposición 746 puede contener un algoritmo de árbol de decisión para seleccionar automáticamente el tiempo de exposición óptimo, lo que permite ampliar el rango dinámico del sistema óptico de lectura 100 con respecto a los sistemas utilizados anteriormente sin comprometer la sensibilidad analítica ni añadir costes adicionales.
[0108] El módulo de control de exposición 746 puede utilizarse particularmente para aplicaciones en las que se requiere medir cuantitativamente un objetivo de analito desde un nivel bajo de concentración de analito hasta un nivel alto. En este tipo de aplicaciones, los sistemas utilizados anteriormente suelen ajustarse para obtener una respuesta óptima a niveles bajos de concentración de analito. La razón de ello es que el objetivo principal suele ser una alta sensibilidad analítica. Sin embargo, esto provoca con frecuencia que los detectores de los sistemas utilizados anteriormente se saturen a niveles elevados de concentración de analito. En consecuencia, esto significa que los sistemas conocidos hasta ahora no pueden cuantificar la concentración de analito en un intervalo completo, y el intervalo dinámico de dichos sistemas se ve comprometido.
[0109] El módulo de decodificación de color 748 puede ser ejecutado por el procesador 710 para proporcionar un medio adicional de filtrado de la luz fluorescente emitida en intervalos discretos de longitud de onda, aparte del filtrado físico proporcionado por el filtro de excitación 206 El módulo de decodificación de color 748 puede ser de ayuda para delimitar
y, de este modo, mejorar la emisión fluorescente deseada de un analito de la emisión fluorescente no deseada de artefactos de fondo, como los de los cartuchos de diagnóstico 105, por ejemplo.
[0110] Para ello, los archivos de imagen Rojo-Verde-Azul (RGB) capturados por el módulo de cámara CMOS 104 pueden ser decodificados por el módulo de decodificación de color 748 del firmware 740 en una pila de imágenes que comprende tres imágenes independientes de cada uno de los píxeles de la matriz CMOS para los canales Rojo, Verde y Azul respectivamente. Para un fluoróforo como el Europio (que emite un color naranja principalmente a 615 nm), en algunos casos es deseable descartar los resultados de los canales Verde y Azul (ya que éstos pueden contener restos de la señal de excitación fluorescente no deseada que no fueron bloqueados por el filtro de excitación), y procesar la respuesta fluorescente emitida únicamente en el canal Rojo. Para otros fluoróforos, por ejemplo, la fluoresceína o FAM (que emite un color verde a 515 nm), es conveniente descartar los canales Rojo y Azul, y procesar los resultados en el canal Verde. Aunque este enfoque de procesamiento de imágenes funciona mejor en combinación con el filtro de excitación 206, en algunas aplicaciones de ensayo en las que no se requiere una alta sensibilidad, el uso de un módulo de decodificación de color 748 como el descrito permite omitir el filtro de excitación 206 del sistema 100.
[0111] El firmware 740 puede tener además un módulo de detección de analito 749, para procesar una imagen capturada por el módulo de cámara CMOS 104 con el fin de determinar si un analito objetivo está presente en la imagen o no, y en algunas formas de realización para determinar cuantitativamente la cantidad de dicho analito presente. Se puede hacer que el procesador 710 que ejecuta el módulo de detección de analitos 749 analice la intensidad medida de la luz de excitación fluorescente en una imagen recibida del módulo de cámara CMOS 104 con valores conocidos de luz de excitación fluorescente almacenados en la memoria 730 que corresponden a la presencia de un analito objetivo. En algunas formas de realización, el procesador 710 puede determinar además una cantidad del analito diana basándose en una intensidad de los valores de luz.
[0112] La Figura 8 muestra un diagrama de flujo 800 que muestra un método de ejemplo para realizar una prueba utilizando el sistema 100. En la etapa 802, se realiza una configuración de fábrica del sistema 100, que puede incluir el uso del módulo de cámara CMOS 104 para tomar una imagen de calibración. El procesador 710 puede ejecutar el módulo de compensación de brillo 742 con el fin de utilizar la imagen de calibración para rellenar la tabla de consulta de iluminación 744 con datos de compensación de brillo como se ha descrito anteriormente con referencia a la Figura 7. La etapa 802 de configuración de fábrica puede realizarse antes del uso del sistema 100, y puede realizarse una sola vez para cada sistema 100. En algunas formas de realización, el sistema 100 puede permitir que la etapa 802 de configuración de fábrica se realice varias veces, basándose en la entrada de un usuario.
[0113] Una vez realizada la etapa 802 de configuración de fábrica, el sistema 100 espera en la etapa 804 a ser encendido. Una vez encendido el sistema 100, lo que puede realizarse enchufando el sistema 100 a una fuente de alimentación y accionando un interruptor o botón de "encendido", por ejemplo, el sistema 100 puede indicar al usuario que inserte el cartucho de diagnóstico 105 en la etapa 806. Las instrucciones pueden mostrarse en la pantalla 760 del sistema 100 en algunas formas de realización. En algunas formas de realización, pueden comunicarse a través de un altavoz u otro medio de salida. También se puede indicar al usuario que inicie la captura de imágenes una vez que el cartucho 105 esté colocado.
[0114] En la etapa 808, el sistema 100 puede esperar a que el usuario comience la captura de imágenes, lo que puede hacerse pulsando un botón de captura de imágenes, por ejemplo. Una vez que el usuario inicia la captura de imágenes, el sistema 100 captura una imagen en la etapa 810, utilizando el módulo de cámara CMOS 104. Esta etapa puede incluir el encendido de los LED 204 para iluminar la ventana de visualización 110 antes de capturar la imagen.
[0115] En la etapa 812, el sistema 100 puede realizar etapas de control de la exposición y del color, utilizando el módulo de control de la exposición 746 y el módulo de decodificación del color 748, como se ha descrito anteriormente con referencia a la Figura 7. El sistema 100 puede realizar posteriormente la calibración de la imagen en la etapa 814 utilizando el módulo de compensación de brillo 742. Esto puede incluir el escalado de la imagen capturada utilizando valores de la LUT 744, así como escalando la intensidad de la imagen basándose en marcadores de calibración, como se ha explicado anteriormente con referencia a la Figura 7.
[0116] Una vez completada la calibración, la imagen capturada y calibrada puede pasarse al módulo de detección de analitos 749 para detectar la presencia y/o cantidad de analitos en la muestra que se está procesando, en la etapa 816. Los resultados del análisis pueden visualizarse en la pantalla 760 en la etapa 818, o comunicarse a través del módulo de salida 720 a un dispositivo de procesamiento externo 750.
[0117] En la etapa 820 se le puede pedir al usuario que realice otra prueba. Si deciden realizar otra prueba, el método puede repetirse a partir de la etapa 806. Alternativamente, se puede pedir al usuario que apague el dispositivo en la etapa 822. Si el dispositivo está apagado, el método vuelve a la etapa 804.
[0118] Las formas de realización descritas anteriormente proporcionan un sistema de lectura óptica simplificado 100, principalmente para ensayos de flujo lateral fluorescente, que aborda los problemas de coste y complejidad excesiva de los lectores fluorescentes utilizados anteriormente. Aunque las formas de realización descritas se dirigen principalmente a la lectura de ensayos de flujo lateral, y se describen en relación con tales ensayos el experto en la técnica apreciará
que el objeto de la invención puede aplicarse más ampliamente a otras aplicaciones de diagnóstico in vitro (por ejemplo, la lectura de una respuesta fluorescente de ensayos de diagnóstico molecular en los que la diana amplificada está presente en un pocillo de un dispositivo de microfluidos, o la lectura de los resultados de ensayos de hibridación en chip o en portaobjetos como micromatrices, o la lectura de los resultados de tales ensayos en placas de pocillos múltiples).
[0119] Aunque se han ilustrado y descrito en detalle aspectos seleccionados, se entenderá que pueden realizarse diversas sustituciones y alteraciones en los mismos sin apartarse del alcance de la presente invención.
Claims (21)
1. Un sistema de lectura de ensayos de diagnóstico para aplicaciones de diagnóstico in vitro, el sistema comprende: un miembro receptor (112) adaptado para recibir un cartucho de ensayo diagnóstico (105) portador de un ensayo diagnóstico;
al menos un módulo de excitación (102, 103) configurado para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el cartucho de ensayo de diagnóstico (105) se coloca en el miembro receptor (112);
un módulo de cámara (104) para capturar una imagen del ensayo de diagnóstico iluminado colocado en el miembro receptor (112);
un procesador (710) para recibir la imagen capturada del módulo de cámara (104) y determinar si un analito diana estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico capturado por el módulo de cámara (104); y
un firmware de almacenamiento (740) de memoria (730), el firmware (740) incluye un módulo de compensación de brillo (742) configurado para ajustar la intensidad de una imagen de un cartucho de diagnóstico (105) captada por el módulo de cámara (104), con el fin de emular un campo uniforme de iluminación sobre el cartucho de diagnóstico (105);
en el que el módulo de compensación de brillo (742) está configurado para ajustar la intensidad de la imagen capturada basándose en una tabla de consulta de compensación de iluminación (744), la tabla de consulta de compensación de iluminación (744) comprende un factor de escala de brillo para cada píxel.
2. El sistema de la reivindicación 1, en el que cada módulo de excitación (102, 103) comprende una fuente de luz con una potencia máxima de al menos 1 Vatio.
3. El sistema de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que las partes del sistema están configuradas para estar sustancialmente fijas entre sí mientras el módulo de cámara (104) captura una imagen del ensayo de diagnóstico.
4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el módulo de cámara (104) está montado directamente sobre el miembro receptor (112).
5. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la tabla de búsqueda de compensación de iluminación (744) se genera basándose en una imagen de calibración capturada por el módulo de cámara (104), y se almacena en el firmware (740).
6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada módulo de excitación (102, 103) comprende al menos un LED (204).
7. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que cada módulo de excitación (102, 103) comprende al menos un filtro óptico (206), preferentemente un filtro de absorbancia de vidrio teñido.
8. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el procesador (710) está situado dentro de un dispositivo de procesamiento externo (750) remoto de cada uno de los miembros receptores (112), el al menos un módulo de excitación (102, 103) y el módulo de cámara (104).
9. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende al menos dos módulos de excitación (102, 103).
10. El sistema de la reivindicación 9, en el que dos de los módulos de excitación (102, 103) son cada uno contra-dispuesto a cada lado de cada uno, y en ángulos oblicuos iguales y opuestos al miembro receptor (112).
11. El sistema de la reivindicación 10, en el que el ángulo de cada módulo de excitación (102, 103) con respecto a un plano horizontal del miembro receptor (112) está comprendido entre 30° y 60°, preferentemente en torno a 45°.
12. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el módulo de cámara (104) comprende un módulo de cámara CMOS.
13. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada uno de los al menos dos módulos de excitación (102, 103) están configurados para operar simultáneamente para iluminar el ensayo de diagnóstico, cuando el ensayo de diagnóstico se coloca en el miembro receptor (112).
14. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada uno de los al menos dos módulos de excitación (102, 103) comprende una fuente de luz, en el que cada fuente de luz es sustancialmente idéntica.
15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el cartucho de ensayo diagnóstico (105) comprende un cartucho de ensayo diagnóstico marcado con fluorescencia (105) que lleva un ensayo diagnóstico marcado con fluorescencia.
16. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además al menos un marcador de calibración situado en el campo de visión del módulo de la cámara, para evaluar la respuesta esperada del al menos un módulo de excitación, opcionalmente en el que el módulo de compensación de brillo está configurado para ajustar la intensidad de
la imagen capturada sobre la base de una evaluación de la respuesta esperada del al menos un módulo de excitación determinada sobre la base del al menos un marcador de calibración, opcionalmente en el que el marcador de calibración está situado en el miembro receptor.
17. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el procesador está configurado además para comparar la cantidad del analito diana detectada con un umbral predeterminado para determinar si una cantidad umbral del analito estaba presente o no en el ensayo de diagnóstico.
18. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el firmware incluye al menos uno de:
un módulo de control de la exposición para ajustar la exposición de una imagen capturada por el módulo de la cámara; y un módulo de descodificación del color para separar en canales de color una imagen captada por el módulo de la cámara.
19. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el al menos un módulo de excitación, el módulo de cámara y el procesador están situados en un dispositivo de lectura óptica.
20. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que cada módulo de excitación comprende al menos un elemento de conformación de la luz para producir un haz de luz de excitación casi colimado.
21. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el sistema es un sistema de lectura de ensayos de diagnóstico de flujo lateral para aplicaciones de diagnóstico in vitro, y el cartucho de ensayo de diagnóstico (105) comprende un cartucho de ensayo de diagnóstico de flujo lateral (105) que lleva un ensayo de diagnóstico de flujo lateral.
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