ES2951195T3 - Compuestos de calixpirrol y electrodos selectivos de creatinina que comprenden los mismos - Google Patents
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Abstract
Estos compuestos tienen la fórmula (la), (lb), (Ic), o son sus estereoisómeros, en la que: R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C20); alquenilo (C3-C20); alquinilo (C3-C20); (C1-C6)alquil-O-; cicloalquilo (C3-C20); haloalquilo (C1-C20); arilo (C6-C20) opcionalmente sustituido; heteroarilo (C6-C20) opcionalmente sustituido; R2 y R2' son hidrógeno; alquilo (C1-C20); alquil (C1-C6)-O-; haloalquilo (C1-C6); halógeno; ciano; y nitro; a Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III) en la que A1 y A2 son -O- o -NR3-, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C20); y G es alquilo (C1-C6); -P(=S)R5-; -P(=O)R4; -P(=O)(OR4)-; -P(=O)(NR6R7)-; -S(=O)2-; -S(=O)-; o -C(=O)-; e Y1 a Y4 son alquilo (C1-C8); cicloalquilo (C3-C7); arilo (C6-C20) opcionalmente sustituido; o heteroarilo (C6-C20) opcionalmente sustituido; y FG1 y FG2 son H, OH o NHR8. Estos compuestos son útiles como ionóforos para la cuantificación de creatinina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de calixpirrol y electrodos selectivos de creatinina que comprenden los mismos
La presente invención se refiere a los campos de la química analítica y la medicina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de calixpirrol útiles como ionóforos selectivos de creatinina, a membranas, electrodos y dispositivos que incluyen los mismos, así como a métodos para determinar la cantidad de creatinina en una muestra de prueba usando los mismos.
Técnica anterior
La creatinina es un subproducto metabólico normal generado por las células. Dado que su acumulación es tóxica, la creatinina se transporta por el torrente sanguíneo hasta los riñones para su eliminación por filtración y excreción a través de la orina. Por esta razón, los niveles de creatinina en sangre u orina son parámetros clave que se utilizan para evaluar el correcto funcionamiento de los riñones. Los niveles de creatinina se utilizan para calcular la tasa de filtración glomerular (TFG), un parámetro que se utiliza para evaluar el rendimiento de los riñones. Los niveles normales de creatinina en sangre, que dependen de la edad y el sexo, están bien establecidos. Los niveles altos de creatinina reflejan una enfermedad o estado que afecta a los riñones, tales como infecciones, enfermedades, insuficiencias crónicas, etc., que puede conducir a riesgos para la salud de leves a graves, e incluso a la muerte. Por ejemplo, en las insuficiencias renales crónicas, los niveles de creatinina deben controlarse cuidadosa y frecuentemente, ya que se utilizan para determinar cuándo debe realizarse el tratamiento de hemodiálisis. La depuración de creatinina también se requiere antes de muchos tratamientos médicos, como la quimioterapia. Adicionalmente, en el análisis de orina, la creatinina se utiliza como factor de normalización para minimizar la variabilidad debida a la dilución del volumen. En la bibliografía se encuentran muchos más ejemplos en los que la determinación de creatinina en líquidos biológicos y muestras clínicas es importante. En definitiva, la determinación precisa de los niveles de creatinina en líquidos biológicos, en particular sangre y orina, es de gran relevancia. Es por ello que es una de las determinaciones más requeridas habitualmente en la rutina de los laboratorios clínicos.
Se han notificado varios enfoques para la determinación de la creatinina. Los métodos colorimétricos son los más utilizados. La base de la mayoría de estos métodos se basa en la reacción de Jaffé, descrita hace más de un siglo que consiste en una reacción específica en condiciones básicas fuertes entre la creatinina y el ácido pícrico, y que da lugar a un compuesto coloreado que puede medirse colorimétricamente a 505 nm. Las variaciones de este método también se utilizan para la determinación rutinaria de creatinina en el laboratorio clínico. Otros métodos colorimétricos se basan en el uso de creatinina amidohidrolasa (EC 3.5.2.10).
Sin embargo, los métodos colorimétricos no están exentos de interferencias. Por un lado, la respuesta depende fuertemente del color de la muestra. La turbidez o las muestras muy coloreadas pueden dar lugar a errores significativos. Otras moléculas que pueden afectar el desarrollo del color también pueden actuar como interferencias químicas. Por ejemplo, se ha demostrado que sustancias tales como la acetona, la cefazolina, la cefoxitina, el ceftiofur y la glucosa pueden dar lugar a resultados sesgados positivos, mientras que el ácido acetoacético, la bilirrubina y los lípidos pueden dar lugar a valores sesgados negativamente en las mediciones séricas (Jacobs, RM et al., 1991). Por lo tanto, aunque los métodos colorimétricos son universalmente utilizados, estos no están libres de problemas analíticos y prácticos.
Hoy en día, el método de referencia para la determinación de creatinina es la cromatografía de gases con dilución isotópica-espectrometría de masas (ID-GC-MS), ya que proporciona resultados de alta precisión. Sin embargo, este método requiere una instrumentación costosa y compleja y un grado de experiencia adecuado para la operación. En definitiva, a pesar del rendimiento óptimo, debido a problemas asociados con el coste, la simplicidad y la disponibilidad, ID-GC-MS es un buen método de referencia, pero aún no puede considerarse un enfoque de rutina viable en el laboratorio clínico y menos aún una solución viable para el punto de atención.
En vista de lo anterior, se han informado varios métodos electroquímicos alternativos en un intento de desarrollar un método de rutina viable para determinar el nivel de creatinina. Entre ellos, los biosensores amperométricos son los métodos electroquímicos más comunes hasta el momento. Estos biosensores se basan principalmente en un método de tres enzimas, que implica una conversión en tres etapas de creatinina en creatina, de creatina en sarcosina y de sarcosina en glicina. Al final se monitoriza la generación de H202 producido durante la última etapa. Este tipo de enfoque es común en los sistemas amperométricos. La inmovilización de estas enzimas se ha estudiado durante décadas, y ya está en el mercado un analizador clínico portátil llamado iSTAT® donde las enzimas se inmovilizan en cartuchos que están disponibles comercialmente. Sin embargo, estos métodos basados en enzimas no están exentos de interferencias (Dimeski, C. et al., 2010). Además, la combinación compleja de enzimas requiere un almacenamiento y una manipulación cuidadosos de los sensores. Se ha divulgado que iSTAT no ha mostrado una sensibilidad adecuada para la creatinina.
Otra alternativa electroquímica se basa en métodos potenciométricos que se han vuelto atractivos por su simplicidad de operación, robustez y rentabilidad. Por esta razón, son herramientas ideales para enfoques del punto de atención y otros enfoques de medición fuera del laboratorio. Algunos investigadores, tal como Rechnitz (Meyerhoff, M., 1976),
han descrito biosensores indirectos para la creatinina basados en la hidrólisis enzimática de la creatinina y la detección potenciométrica de un subproducto de reacción (pH, iones de amonio, etc.). Sin embargo, el uso de enzimas dificulta el almacenamiento y acondicionamiento de los dispositivos analíticos.
Para evitar todos estos problemas asociados al uso de enzimas u otros compuestos biológicos, se prefieren los sensores potenciométricos directos. En este caso, la solución que contiene creatinina debe ajustarse a un pH adecuado para convertir la creatinina en la forma protonada, el ion creatininio. Bühlmann y colaboradores introdujeron un electrodo selectivo de iones libre de ionóforo mediante la incorporación de cloroparafina como plastificante para la determinación directa de creatinina. Este sensor muestra un buen rendimiento en muestras sintéticas. Sin embargo, cuando se trata de la determinación de creatinina en muestras reales, observaron una incrustación muy grave proveniente de lípidos eléctricamente neutros que afectaban las mediciones (Bühlmann, P., 2001) y dificultaba las aplicaciones. Para reducir esta bioincrustación, se propuso una membrana polimérica con compuestos fluorados. Sin embargo, la selectividad obtenida utilizando estos enfoques no es suficiente para la determinación de creatinina en muestras reales. Para mejorar la selectividad de los sensores potenciométricos, el mejor enfoque es usar receptores sintéticos (ionóforos) para atrapar la creatinina usando la química basada en anfitrión-huésped. Hasta ahora, se han informado pocas macromoléculas como nuevos receptores para la creatinina. Sin embargo, ninguno de ellos cumple con el rendimiento analítico (tales como el límite de detección, estabilidad, coeficientes de selectividad, entre otros) requerido para la determinación de creatinina en muestras reales (Hassan, S.S.M., 2005).
En resumen, todos los métodos utilizados hoy en día en análisis de rutina para la determinación de creatinina presentan inconvenientes en el rendimiento analítico, relacionado en particular con la selectividad, la capacidad de reutilización, la precisión y la facilidad de implementación (portabilidad). Enfoques alternativos publicados hasta la fecha en la bibliografía, tal como los sensores potenciométricos, no cumplen con el rendimiento analítico requerido para ser aplicados en muestras reales.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de sensores capaces de detectar selectivamente la creatinina que puedan paliar muchos de los problemas actuales en los laboratorios clínicos y abrir nuevas oportunidades en campos tales como la telemedicina y el diagnóstico en el punto de atención.
El estado del arte divulga varios calixpirroles. En Ballester P et al., 2012 se divulgan estereoisómeros de los calix[4]pirroles:
Además, Galán A. et al., divulga el calix[4]pirrol:
en la que Rg es C12H23.
Sumario de la invención
Los inventores han desarrollado nuevos compuestos de calixpirrol que son útiles como ionóforos de creatinina. Tal
como se muestra a continuación, cuando se utiliza un calixpirrol tales como aquellos divulgados en el presente documento como ionóforo en la fabricación de un sensor, se halla que el sensor resultante muestra una alta selectividad para la creatinina frente a otros iones (interferencias) presentes en muestras reales. Por lo tanto, el uso de estos novedosos ionóforos minimiza los inconvenientes que producen las típicas interferencias, tal como el K+. En Buhlman et al., 2001, en el que se utilizan membranas con una composición de matriz polimérica específica, existía la necesidad de cambios en dicha composición de matriz polimérica para obtener cierta selectividad para la creatinina. Sin embargo, estas membranas mostraron problemas de bioincrustaciones y no pudieron usarse en la detección de creatinina en muestras reales porque no eran lo suficientemente selectivas.
Los presentes inventores han encontrado que usando los compuestos de la presente invención como ionóforos en la fabricación de una membrana, se observa una minimización de la bioincrustación, así como una estabilidad a largo plazo del electrodo. Figura 1 es ilustrativa del hecho de que los compuestos de la invención proporcionan una buena sensibilidad, ya que permiten la detección del analito a concentraciones muy bajas.
Los hallazgos proporcionados por los presentes inventores suponen un gran avance en el campo del análisis clínico, ya que es la primera vez que puede formularse un ionóforo en una membrana para la detección potenciométrica de creatinina en una muestra real, cumpliéndose la membrana con el rendimiento analítico, tales como límite de detección, estabilidad, coeficientes de selectividad, entre otros (véase la tabla 3 a continuación), requerido para la determinación de creatinina en muestras reales.
El hecho de que los compuestos de la presente invención confieran a los sensores la selectividad y usabilidad en métodos potenciométricos significa un gran avance en el análisis clínico porque (a) la determinación se realiza de forma rápida y sencilla, ya que no se requiere un tratamiento especial de la muestra antes de la determinación y no se necesitan reactivos especiales (tal como enzimas) en la detección; (b) el volumen requerido de muestra es muy bajo; (c) los materiales necesarios para el método potenciométrico son de muy bajo coste (el soporte de la membrana puede ser una hoja de papel, por ejemplo); (d) al no requerirse el uso de enzimas, es estable, por lo que puede almacenarse durante largos periodos de tiempo.
Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia), o alternativamente (Ib) o alternativamente (Ic), o cualquiera de los estereoisómeros de (Ia), (Ib) o (Ic)
en las que
R1 es un monorradical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C20); alquenilo (C3-C20); alquinilo (C3-C20); alquil (C-i-C6)-O-; haloalquilo (C1-C20); arilo (C6-C20); arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro; heteroarilo (C6-C20); y heteroarilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro;
R2 y R2' son monorradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo (C1-C20), alquil (Ci-C6)-O-, haloalquilo (C-i-Ca), halógeno, ciano y nitro;
Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III)
en la que A1 y A2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O- y -NR3-, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C20); y
G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -NH2,-P(=S)(R5), S(=O)2-, alquilo (C1-Ca), -S(=O)-, -C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NRaRy)- y P(=O)(OR4);
R4 y R5 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C20); cicloalquilo (C3-C8); alquenilo (C2-C20); cicloalquilo (C3-C20); haloalquilo (C1-C20); alquil (C1-C20)-O-; arilo (Ca-C20); heteroarilo (Ca-C20); arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-Ca), alquil (C1-Ca)-O-, halógeno, ciano, nitro; y heteroarilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro;
Y1 a Y4 son trirradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C8); cicloalquilo (C3-C7); arilo (Ca-C20); arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro; heteroarilo (Ca-C20); y heteroarilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro;
Ra y R7 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo (C1-C20); FG1 y FG2 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH y NHR8, en el que R8 es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C20);
en el que
arilo (Ca-C20) representa un sistema de anillos de desde a hasta 20 átomos de carbono, comprendiendo el sistema desde 1 hasta 3 anillos, en el que cada uno de los anillos que forman el sistema de anillos: es saturado, parcialmente insaturado, o aromático; y está aislado, parcialmente fusionado o totalmente fusionado; heteroarilo (Ca-C20) representa un radical C- de un sistema de anillos de desde a hasta 20 miembros, comprendiendo el sistema desde 1 hasta 3 anillos, en el que al menos uno de los anillos contiene desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en el que cada uno de los anillos que forman el sistema de anillos: es saturado, parcialmente insaturado o aromático; y está aislado, parcialmente fusionado o totalmente fusionado; y
cicloalquilo (C3-C20) se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono; siempre que el compuesto de fórmula (Ib) sea distinto de un compuesto de fórmula (IV) o (V) y sus estereoisómeros, y siempre que el compuesto de fórmula (Ic) sea distinto de un compuesto de fórmula (VI):
en la que Rg es C12H23.
Sin restringirse a la teoría, se cree que la selectividad para la creatinina se debe a que la estructura común del calixpirrol tiene al menos un puente formado por miembros -Y-Z-Y-, formando este puente un anillo que conecta los dos átomos de carbono no adyacentes a los cuales están unidos los radicales R1.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), o un estereoisómero de los mismos de la presente invención, pueden incorporarse en una membrana adecuada que, tal como se muestra en los datos experimentales, es selectiva de los iones de creatininio.
Se divulga en el presente documento una membrana que comprende: (i) un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), o un compuesto de fórmula (IV), (V) o un estereoisómero del mismo, tal como se definió anteriormente o un compuesto de fórmula (VI), (ii) una matriz polimérica; (iii) un plastificante; y (iv) una sal intercambiadora de cationes. Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso in vitro de la membrana tal como se define en el presente documento como electrodo selectivo de creatinina.
La combinación adecuada de todos estos elementos (i) a (iv) produce una membrana selectiva de iones para la detección de creatinina que, mediante el ajuste adecuado del pH de la muestra, permite la determinación rápida, selectiva y sensible de la creatinina en muestras reales, tales como la orina y el plasma. Tal como se muestra en el ejemplo 12 a continuación y en las figuras 1 y 2, el sensor muestra una respuesta casi Nernstiana (54,2 ± 0,6 mV/log aCreatinina), un intervalo lineal de desde 10'6 M hasta 10'2 M de creatinina y límites de detección típicamente en el intervalo de 10'62 M de creatinina
Se divulga en el presente documento un electrodo que comprende la membrana tal como se definió anteriormente. Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso in vitro del electrodo que comprende la membrana tal como se define en el presente documento como electrodo selectivo de creatinina.
Tal como se muestra en la figura 1, los compuestos de la presente invención muestran un tiempo de respuesta corto (cuando se le añade al medio la adición de una disolución de creatinina, el electrodo tarda aproximadamente 10 segundos en dar la nueva medida de potencial) y buena estabilidad ya que la señal de potencial se mantiene continua y constante hasta la adición de una nueva disolución de creatinina a una concentración diferente. Además, de la figura 2 puede concluirse que cuando se utiliza un sensor que comprende un compuesto de la invención, hay una respuesta Nernstiana, lo que significa que existe una relación lineal entre la concentración de creatinina y la señal y que, por tanto, el sensor funciona adecuadamente. De hecho, de la figura 2 puede concluirse que al incluir un compuesto de la invención, el sensor es capaz de detectar concentraciones del orden de 10'6M, mientras que la misma membrana sin tal compuesto no lo hace. Por tanto, de la figura 2 también puede concluirse que la inclusión de un compuesto de la invención confiere al sensor una sensibilidad adecuada a la creatinina. En vista de lo anterior, la inclusión de un compuesto de la invención en un sensor permite la determinación simple y rápida de creatinina en muestras clínicas, tales como plasma y orina, con una mínima manipulación de la muestra.
Se divulga en el presente documento un dispositivo que comprende el electrodo del tercer aspecto de la invención.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso in vitro del dispositivo que comprende el electrodo tal como se define en el presente documento como electrodo selectivo de creatinina.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención permiten la detección específica de iones de creatinina en una muestra de prueba. En consecuencia, estos compuestos son útiles en la determinación rutinaria de los niveles de creatinina en cualquier muestra de prueba.
Por lo tanto, en un quinto aspecto la presente invención proporciona un método para la cuantificación de creatinina en una muestra de prueba aislada que comprende el paso de (a) poner en contacto la muestra de prueba con una membrana, electrodo o dispositivo tal como se define en cualquiera de los aspectos anteriores; y (b) correlacionar el valor potencial con la cantidad de creatinina comprendida en la muestra.
En un aspecto adicional, se divulga en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), o un estereoisómero del mismo tal como se definió anteriormente, en el que:
(a) cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia), el procedimiento comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII), en el que la razón molar entre el compuesto (VII) con respecto al el compuesto (VIII) está comprendida desde 1:1 hasta 1:2, realizándose la reacción en un medio básico
en la que R1, R2, R2', FG1, FG2, Y1 a Y4 y G son tal como se definieron anteriormente, y B1 y B2 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, tosilato, triflato, nonaflato e imidazol;
(b) cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib), el procedimiento comprende:
b.1. la reacción entre un compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, siendo el compuesto de fórmula (VII) en una razón molar con respecto al compuesto de fórmula (VIII) comprendida desde 1:2 hasta 1:10, realizándose la reacción en un medio básico; o alternativamente,
b. 2. la reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) con el compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, siendo el compuesto de fórmula (Ia) en una razón molar comprendida desde 1:1 hasta 1:6 con respecto al compuesto de fórmula (VIII), realizándose la reacción en un medio básico;
(c) cuando el compuesto es uno de fórmula (Ic), el procedimiento comprende:
c. 1. la reacción entre un compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, siendo el compuesto de fórmula (VII) en una razón molar comprendida desde 1:4 hasta 1:10 con respecto al compuesto de fórmula (VIII), realizándose la reacción en un medio básico; o alternativamente, c.2. la reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) con el compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, siendo el compuesto de fórmula (Ia) en una razón molar comprendida desde 1:3 hasta 1:10 con respecto al compuesto de fórmula (VIII), realizándose la reacción en un medio básico; o alternativamente, c.3. la reacción entre un compuesto de fórmula (Ib) con el compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente, siendo el compuesto de fórmula (Ib) en una razón molar comprendida desde 1:2 hasta 1:10 con respecto al compuesto de fórmula (VIII), realizándose la reacción en un medio básico.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención son altamente selectivos para la creatinina, por lo que cuando se formulan en la membrana y se ponen en contacto con la muestra de prueba, “atrapan” selectivamente la creatinina en la interfaz entre la disolución y la membrana. Los datos experimentales proporcionados a continuación respaldan el hecho de que el sensor es selectivo para la creatinina, incluso en concentraciones bajas. Esto es indicativo de que los compuestos de la invención son receptores específicos para la creatinina. Esto es indicativo de la usabilidad de los compuestos de la invención como ionóforo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) tal
como se definió anteriormente del mismo como ionóforo.
Ballester P et al., 2012 y Galán A. et al., 2014 no divulgaron que los calix[4]pirroles divulgados en los mismos pudieran usarse como ionóforos específicos para creatinina.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona el uso in vitro de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) o de un compuesto de fórmula (IV), (V), o un estereoisómero del mismo o un compuesto de fórmula (VI) como ionóforo específico para creatinina.
Finalmente, tal como se ha mencionado anteriormente, la creatinina se usa ampliamente como biomarcador de varios trastornos. Dado que los compuestos de la presente invención muestran una alta selectividad para creatinina, pueden ser útiles o bien solos o bien formulados en forma de membrana, electrodo o dispositivo, como herramienta de diagnóstico/pronóstico en trastornos relacionados con la enfermedad de creatinina.
En un último aspecto, la presente invención proporciona el uso in vitro de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) tal como se definió anteriormente, o de un compuesto de fórmula (IV), (V), o un estereoisómero del mismo o un compuesto de fórmula (VI) como electrodo selectivo de creatinina para su uso en diagnóstico o pronóstico.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra la traza temporal potenciométrica completa hasta niveles de 10 mM de creatinina. Eje Y = potencial (mV), eje X = tiempo (segundos). La línea continua corresponde a la respuesta del electrodo selectivo de iones de creatinina descrito en esta invención. La línea gris corresponde a la respuesta inespecífica usando un sensor construido sin ionóforo. Esta figura ilustra la clara influencia del receptor de creatinina para mejorar el límite de detección, así como para ampliar el intervalo de trabajo del sensor.
La figura 2 ilustra la dependencia lineal de la respuesta del electrodo selectivo de iones descrito en esta invención (línea, círculos) y un sensor construido sin el ionóforo (línea discontinua, cuadrados) entre potencial (mV) en función del logaritmo de la actividad de ion de creatinina en la disolución. Tal como puede verse en esta figura, el receptor de creatinina permite detectar creatinina a actividades más bajas que sin receptor.
La figura 3 muestra los coeficientes de selectividad potenciométrica (log K Creat) requeridos para mediciones de muestras reales (R), calculados por el método de disoluciones separadas y expresados en unidades de log Kpota,b, obtenidos para el electrodo selectivo de iones sin receptor (B = blanco) y finalmente el electrodo selectivo de iones de creatinina de esta invención (C).
La figura 4 ilustra la relación lineal entre los valores de creatinina obtenidos potenciometricamente para muestras de orina de la invención (eje X, “P”) y los valores de creatinina obtenidos con el método colorimétrico de Jaffé (eje Y, “C”).
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, todos los términos tal como se usa en esta solicitud deben entenderse en su significado ordinario conocido en la técnica. Otras definiciones más específicas para ciertos términos tal como se usan en la presente solicitud son tal como se establecen a continuación y se pretende que se apliquen uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia.
Los calixpirroles divulgados en la presente invención muestran una isomería cuando el dirradical “Z” comprende G seleccionado de -P(=O)(R4)-, P(=O)(OR4)-, P(=O)(NR6R7)-, y -P(=S)(Rs)-, de tal manera que el/los radical(es) que componen el punto radical G, ya sea dentro de la estructura (“in”) o fuera (“out”). Por ejemplo, si el radical G es un -P(=O)R4, el radical oxígeno puede estar dentro de la estructura (por lo tanto, R4 está fuera), o el oxígeno puede estar fuera de la estructura (por lo tanto, R4 está dentro). Lo mismo se aplica a los otros radicales G -P(=O)(OR4)-, P(=O)(NRaR7)-y -P(=S)(R5)-.
Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) útiles como ionóforos de creatinina.
En la presente invención, el término “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado en la descripción o las reivindicaciones. Los ejemplos incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, octilo, heptilo, nonanilo, decanilo, undecanilo, dodecanilo y terc-butilo.
En la presente invención, el término “alquenilo” se refiere a una cadena de alquilo ramificada o lineal que contiene el número de átomos de carbono especificado en la descripción o las reivindicaciones y que también contiene uno o dos dobles enlaces. Los ejemplos incluyen, entre otros, etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 3-propen-1-ilo,
1 -buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3- buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo y dodecenilo.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado en la descripción o las reivindicaciones y que también contiene uno o dos enlaces triples.
En la presente invención, el término “haloalquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono especificado en la descripción o las reivindicaciones, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, I y Br.
Según la presente invención, un sistema de anillos formado por anillos “aislados” significa que el sistema de anillos está formado por dos, tres o cuatro anillos y dichos anillos están unidos mediante un enlace del átomo de un anillo al átomo del otro anillo. El término “aislado” también incluye la realización en la que el sistema de anillo tiene un solo anillo. Los ejemplos ilustrativos no limitativos de sistemas de anillos conocidos que consisten en un anillo son los derivados de: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, fenilo, bifenililo y cicloheptenilo.
Según la presente invención, cuando el sistema de anillos tiene anillos “totalmente fusionados”, significa que el sistema de anillos está formado por dos, tres o cuatro anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos. Los ejemplos ilustrativos no limitativos son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo o fenantrilo.
Según la presente invención, cuando el sistema de anillos está “parcialmente fusionado”, significa que el sistema de anillos está formado por tres o cuatro anillos, estando al menos dos de dichos anillos totalmente fusionados (es decir, siendo dos o más átomos comunes a los dos anillos contiguos) y el/los anillo(s) restante(s) está(n) unido(s) mediante un enlace del átomo de un anillo al átomo de uno de los anillos fusionados.
En una realización del primer aspecto de la invención:
R1 es un monorradical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C20); alquenilo (C3-C20); alquinilo (C3-C20); alquil (C1-C6)-O-; haloalquilo (C1-C20); arilo (C6-C20); arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro; heteroarilo (C6-C20); y heteroarilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro;
R2 y R2' son monorradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro; y
G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, alquilo (C1-C6), S(=O)-, C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NR6R7)- y -P(=O)(OR4)-, siendo R4, R6 y R7 tal como se definió anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -P(=S)(R5), S(=O)2-, alquilo (C1-C6), S(=O)-, C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NR6R7)- y P(=O)(OR4), siendo R4, R5, R6 y
R7 tal como se definió en el primer aspecto de la invención.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, alquilo (C1-C6), -S(=O)-, -C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NR6R7)- y -P(=O)(OR4)-, siendo R4, R5, R6 y como se definió en el primer aspecto del invención.
En otra realización del primer aspecto de la invención, Y1 a Y4 se seleccionan del grupo que consiste en: arilo (C6-C20); y arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro. En otra realización, Y1 a Y4 son arilo (C6-C20). En otra realización, Y1 a Y4 son fenilo.
En otra realización del primer aspecto de la invención, FG1 y FG2 están en posición meta. En otra realización, los radicales FG1 y FG2 son -OH y están en posición meta.
En otra realización del primer aspecto de la invención, los radicales Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III) tal como se definió anteriormente, en los que A1 y A2 son iguales. En otra realización, los radicales Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III) tal como se definió anteriormente en la que A1 y A2 son dirradicales -O-.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es -P(=O)(NR6R7), siendo R6 y R7 tal como se definió anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención, en la que A1 y A2 son iguales y representan dirradicales -O-,
G es -P(=O)(NR6R7), y R6 y R7 son tal como se definió anteriormente. En otra realización, R6 y R7 son iguales. En
otra realización, R6 y R7 son hidrógeno.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es S(=O)2. En otra realización del primer aspecto de la invención en la que A1 y A2 son iguales y representan dirradicales -O-, G es -S(=O)2-.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es -P(=O)(R4)-, siendo R4 tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención en la que A1 y A2 son iguales y representan dirradicales -O-, G es -P(=O)(R4)-, siendo R4tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención, G es -P(=S)(Rs)-, siendo R5 tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención en la que A1 y A2 son iguales y representan dirradicales -O-, G es -P(=S)(R5)-, siendo R5tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización del primer aspecto de la invención, R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 es arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 es un radical arilo (C6-C20). En otra realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en: fenil, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización, R4 es un radical fenilo.
En otra realización del primer aspecto de la invención, R5 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R5 es arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R5 es un radical arilo (C6-C20). En otra realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización, R5 es un radical fenilo.
En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, G es un alquilo(C1-C20). En otra realización, G se selecciona del grupo que consiste en: metileno, etileno, propileno y butileno. En otra realización, G es dirradical metileno.
En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=S)(Ph)-O-, -O-P(=O)(NH2)-, -O-S(=O)2-O- y O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=O)(NH2)-, -O-S(=O)2-O-, y O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O- y O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=S)(Ph)-O- y -O-CH2-O -. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O- y -O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 son -O-P(=O)(Ph)-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 son -O-P(=S)(Ph)-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 son O-CH2-O-.
En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=O)(NH2)-, -O-S(=O)2-O- y -O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O- y -O-CH2-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 son -O-P(=O)(Ph)-O-. En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, Z1 a Z4 son -O-CH2-O-.
En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, R2 y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, y halógeno. En otra realización, R2 y R2' son iguales. En otra realización, R2 y R2' son H.
En otra realización del compuesto del primer aspecto de la invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquenilo (C3-C20), alquinilo(C3-C20) y haloalquilo (C1-C20). En una realización, el alquenilo y el alquinilo tienen el enlace doble y triple, respectivamente, al final de la cadena de carbono. En otra realización, R1 es alquilo (C1-C20). En otra realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo y butilo. En otra realización, R1 es metilo. En otra realización, R1 es dodecanilo. En otra realización, R1 es dodecenilo.
En otra realización, el compuesto de fórmula (la), (Ib) o (Ic) se selecciona del grupo que consiste en:
y un estereoisómero de los mismos; en el que en el compuesto de fórmula (Ia6) y (Ib6): X significa O o S; y Ar significa tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización, Ar significa mesitileno, naftaleno y antraceno.
En otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
y un estereoisómero del mismo; en el que en el compuesto de fórmula (Ia6) y (Ib6): R significa un alquilo (Ci-Ca); X significa O o S; y Ar significa mesitileno, naftaleno y antraceno.
En otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de fórmula: (Ia1), (Ib1), (Ib11), (Ib12), (Ib13), (Ic3), (Ic4), y un estereoisómero de los mismos. En aún otra realización, el compuesto se selecciona del compuesto de fórmula (Ia1), compuesto de fórmula (Ib1), compuesto de fórmula (Ib13), compuesto de fórmula (Ic3) y compuesto de fórmula (Ic4).
En una realización, el compuesto del primer aspecto de la invención es uno de fórmula (Ia). En una realización, el compuesto de fórmula (la) es uno en el que Zi es un dirradical de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, en el que Ai y A2 son iguales. En otra realización, Ai y A2 son dirradicales -O-. En una realización del compuesto de fórmula (la), G es -S(=O)2-. En otra realización del compuesto (la), G es -P(=O)(R4)-, siendo R4 tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto (la), R4 se selecciona de arilo (C6-C20) y arilo (C6-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 es un radical arilo (C6-C20). En otra realización del compuesto (la), R4 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización del compuesto (la), R4 es un radical fenilo. Alternativamente, el compuesto de fórmula (la) es uno en el que G es un alquilo (C1-C20). En otra realización del compuesto (la), G se selecciona del grupo que consiste en: metileno, etileno, propileno y butileno. En otra realización del compuesto (la), G es un dirradical metileno. Alternativamente, en otra realización del compuesto de fórmula (la), G es -P(=O)(NRaR7)-, y R6 y R7 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (la), R6 y R7 son iguales. En otra realización del compuesto de fórmula (la), R6 y R7 son hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula (la), Zi se selecciona del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=O)(NH2)-O-, O-S(=O)2-O- y O-CH2-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (la), Yi a Y4 son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en: arilo (C6-C20); y arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (Ci-C20), alquil (Ci-Ca)-O-, haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, ciano y nitro. En otra realización, Yi a Y4 son arilo (C6-C20). En otra realización del compuesto (la), Yi a Y4 son fenilo. En otra realización del compuesto (la), los radicales FGi y FG2 son -OH. En otra realización del compuesto de fórmula (la), FGi y FG2 están en posición meta. En otra realización del compuesto de fórmula (la), los radicales FGi y FG2 son -OH y están en posición meta. En otra realización del compuesto de fórmula (la), R2 y R2' son hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula (la), Ri es alquilo (Ci-C20). En otra realización del compuesto de fórmula (la), Ri se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo. En otra
realización del compuesto de fórmula (la), Ri es metilo. En otra realización, Ai y A2 son dirradicales -O-; G es -P(=O)(R4)- o alquilo (Ci-Ca); R4 es un radical arilo (C6-C20); Yi a Y4 son iguales y son arilo (C6-C20); FGi y FG2 son -OH y están en posición meta; R2 y R2' son hidrógeno; y R1 es alquilo (C1-C20). En otra realización, Ai y A2 son dirradicales -O-; G es -P(=O)(R4)- o alquilo (Ci-Ca); R4 es un radical arilo (Ca-C20); Yi a Y4 son iguales y son fenilo; FGi y FG2 son -OH y están en posición meta; R2 y R2' son hidrógeno; y Ri es alquilo (С1-С20). En otra realización, el compuesto de fórmula (la) se selecciona de los compuestos de fórmula ( la i), (Ia2), (Ia3), (Ia4) y (Ia5) y un estereoisómero de los mismos. En otra realización, el compuesto de fórmula (la) es el compuesto de fórmula (la i) y un estereoisómero del mismo.
En otra realización, el compuesto del primer aspecto de la invención es uno de fórmula (lb). En una realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son dirradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(R4)-O-, -N(R3)-P(=O)(R4)-N(R3)-, -N(R3)-P(=O)(R4)-O-, -O-P(=S)(Ra)O-, -N(R3)-P(=S)(Ra)N(R3)-, -N(R3)-P(=S)(R5)-O-, N(R3)-S(=O)2-N(R3)-, -N(R3)-S(=O)2-O-, -O-S(=O)2-O-, -O-alquil (Ci-Ca)-O-, O-alquil (Ci-Ca)-N(R3)-, -N(R3)-alquil(Ci-Ca)-N(R3)- y -P(=O)(NRaR7), en el que R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo, y R3 y R4 son tal como se definió anteriormente, y Ra y R7 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 se seleccionan independientemente de -O-P(=S)(R5)O-, O-P(=O)(R4)-O-, -O-alquil (Ci-Ca)-O- y -P(=O)(NRaR7). En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 se seleccionan independientemente de O-P(=O)(R4)-O-, O-alquil (Ci Ca)-O- y -P(=O)(NRaR7)-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son iguales. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son iguales y se seleccionan de -O-P(=S)(R5)O-, -O-P(=O)(R4)O- y O-alquil (Ci-Ca)-O-, en el que R4 y R5 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son iguales y se seleccionan de -O-P(=O)(R4)O- y -O-alquil (Ci-Ca)-O-, en el que R4 es tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (Ci-C20), arilo (Ca-C20) y arilo (Ca-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto (lb), R4 se selecciona de arilo (Ca-C20) y arilo (Ca-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización, R4 es un radical arilo (Ca-C20). En otra realización del compuesto (lb), R4 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización del compuesto (lb), R4 es un radical fenilo. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son -O-P(=O)(Ph)-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son -O-CH2-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son -O-P(=S)(Ph)-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Zi y Z3 son diferentes. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O- o -O-alquil (Ci-Ca)-O-, y el otro dirradical Z se selecciona del grupo que consiste en: -N(R3)-P(=O)(R4)-N(R3)-, -N(R3)-P(=O)(R4)-O-, O-P(=S)(R5)-O-, N(R3)-P(=S)(R5)-N(R3)-, -N(R3)-P(=S)(R5)-O-, -N(R3)-S(=O)2-N(R3)-, -N(R3)-S(=O)2-O-, -O-S(=O)2-O-, O-alquil (Ci-Ca)-O-, -O-alquil (Ci-Ca)-N(R3)-, -N(R3)-alquil (Ci-Ca)-N(R3)- y -P(=O)(NRaR7)-, siendo R3, R4, R5, Ra y R7 tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O- y el otro dirradical Z es -O-alquil (Ci-Ca)-O-, siendo R4 tal como se ha definido anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, el otro dirradical Z es -O-alquil (Ci-Ca)-O-, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo (С1-С20), arilo (Ca-C20) y arilo (Ca-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto (lb), R4 se selecciona de arilo (Ca-C20) y arilo (Ca-C20) sustituido tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, el otro dirradical Z es O-alquil (Ci-Ca)-O- y R4 es radical arilo (Ca-C20). En otra realización del compuesto (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, el otro dirradical Z es -O-alquil (Ci-Ca)-O- y R4 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización del compuesto (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 un radical fenilo, y el otro dirradical Z es -O-alquil (Ci-Ca)-O-. En otra realización del compuesto (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo; y el otro dirradical Z es -O alquil (Ci-Ca)-O-, siendo el radical alquilo seleccionado de metileno, etileno, propileno y butileno. En otra realización del compuesto (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(Ph)-O- y el otro dirradical Z es -O-alquil (Ci-Ca)-O-, siendo el radical alquilo seleccionado de metileno, etileno, propileno y butileno. En otra realización del compuesto (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo; y el otro dirradical Z es -O-CH2-O-). En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-P(=O)(Ph)-O- y el otro dirradical Z es -O-CH2-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-alquil (Ci-Ca)-O- y el otro es P(=O)(NRaR7)-, en el que Ra y R7 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-CH2-O- y el otro es -P(=O)(NRaR7)-, en el que Ra y R7 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), uno de Zi y Z3 es -O-CH2-O- y el otro es -P(=O)(NRaR7)-, en el que Ra y R7 son iguales y son hidrogeno. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Yi a Y4 son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en: arilo (Ca-C20); y arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (Ci-C20), alquil (Ci-Ca)-O-, haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, ciano y nitro. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Yi a Y4 son arilo (Ca-C20). En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Yi a Y4 son fenilo. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), R2 y R2' son hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Ri se selecciona de metilo, etilo, propilo y butilo. En otra realización del compuesto de fórmula (lb), Ri es metilo. En otra realización, Ai y A2 son dirradicales O-; G es -P(=O)(R4)-, o alquilo (C-i-Ca); R4 es un radical arilo (C6-C20); Y1 a Y4 son iguales y son arilo (C6-C20); FG1 y FG2 son -OH y están en posición meta; R2 y R2' son hidrógeno; y R1 es alquilo (C1-C20). En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona de los compuestos de fórmula (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ib5), (Ib10) y un estereoisómero de los mismos. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona de los compuestos de fórmula (Ib1), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10), (Ib11), (Ib12), (Ib13) y un estereoisómero de los mismos. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona de los compuestos de fórmula (Ib1), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10) y un estereoisómero de los mismos. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona de los compuestos de fórmula (Ib1), (Ib2), (Ib3), (Ib4), (Ib5), (Ib6), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10) y un estereoisómero de los mismos. En otra realización del compuesto de fórmula (Ib), R1 es metilo. En otra realización, A1 y A2 son dirradicales -O-; G es -P(=S)(R5)-; R5 es un radical arilo (C6-C20); Y1 a Y4 son iguales y son arilo (C6-C20); FG1 y FG2 son -OH y están en posición meta; R2 y R2' son hidrógeno; y R1 es alquilo(C1-C20). En otra realización, el compuesto de fórmula (lb) es uno seleccionado de los compuestos de fórmula (Ib11), (Ib12), (Ib13) y un estereoisómero de los mismos.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Ib) se selecciona de un compuesto de fórmula (Ib1), (Ib11), (Ib12), (Ib13), y un estereoisómero del mismo.
En otra realización, el compuesto es uno de fórmula (Ic). En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Z1 a Z4 son dirradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(R4)-O-, -N(R3)-P(=O)(R4)-N(R3)-, -N(R3)-P(=O)(R4)-O-, -O-P(=S)(R5)-O-, N(R3)-P(=S)(R5)-N(R3)-, N(R3)-P(=S)(R5)-O-,-N(R3)-S(=O)2-N(R3)-, -N(R3)-S(=O)2-O-, -O-S(=O)2-O-, -O-alquil (Cr Ca)-O-, O-alquil(C1-Ca)-N(R3)-, N(R3)-alquil(C1-Ca)-N(R3), en el que R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo, en el que R3 y R4 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Z1 a Z4 son iguales. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Z1 a Z4 son -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (lc) , Z1 a Z4 son -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 un radical arilo (Ca-C20). En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Z1 a Z4 son -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 un radical fenilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), al menos uno de Z1 a Z4 es diferente de los demás. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Z2, Z3 y Z4 son iguales. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, en el que R4 es tal como se definió anteriormente, y los otros tres dirradicales Z son los mismos y se seleccionan del grupo que consiste en: N(R3)-P(=O)(R4)-N(R3)-, N(R3)-P(=O)(R4)-O-, -O-P(=S)(R5)-O-, -N(R3)-P(=S)(R5)-N(R3)-, N(R3)-P(=S)(R5)-O-, N(R3)-S(=O)2-N(R3)-, N(R3)-S(=O)2-O-, -O-S(=O)2-O-, O-alquil (Cr Ca)-O-, O-alquil (C1 Ca)-N(R3)-, -N(R3)-alquil (C1-Ca)-N(R3)-, en el que R3, R4 y R5 son tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, y los otros tres dirradicales Z son O-alquil (C1 Ca)-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, siendo R4 arilo (Ca-C20) o arilo (Ca-C20) sustituido tal como se definió anteriormente, y los otros tres dirradicales Z son O-alquil (C1-Ca)-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, los otros dirradicales Z son O-alquil (C1 Ca)-O-, y R4 es un radical arilo (Ca-C20). En otra realización del compuesto (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, los otros dirradicales Z son -O-alquil (C1-Ca)-O-, y R4 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo. En otra realización del compuesto (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(R4)-O-, los otros dirradicales Z son O-alquil (C1-Ca)-O-, y R4 es un radical fenilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), uno de Z1 a Z4 es -O-P(=O)(Ph)-O- y los otros tres dirradicales Z son O-CH2-O-. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Y1 a Y4 son iguales. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Y1 a Y4 son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en: arilo (Ca-C20); y arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Y1 a Y4 son radicales arilo (Ca-C20) tal como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), Y1 a Y4 son radicales fenilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R2 y R2' son hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 es alquilo (C1-C20). En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo, dodecanilo e isobutilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 es metilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 es dodecanilo. En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 es alquenilo (C3-C20). En otra realización del compuesto de fórmula (Ic), R1 es dodecenilo. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ic) se selecciona de (Ic1), (Ic2), (Ic3), (Ic4) y un estereoisómero del mismo. En aún otra realización, el compuesto de fórmula (Ic) corresponde al compuesto de fórmula (Ic1), (Ic3), (Ic4) o un estereoisómero del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ic) se selecciona de (Ic1) y (Ic2). En otra realización, el compuesto de fórmula (Ic) se selecciona de (Ic3) y (Ic4).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de la presente invención, tal como se definió anteriormente.
En una divulgación, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia), el procedimiento de la presente invención comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (VIIa):
y un compuesto de fórmula (VIII) tal como se definió anteriormente.
En otra divulgación, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=O)NR6R7, P(=O)(R4)-, -S(=O)2- y -alquil (Ci-Ca)-, B1 y B2 son halógeno, y R4 es tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia1) o (Ia3), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es P(=O)(R4)-, B1 y B2 son halógenos y R4 es arilo (C6-C20). En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia1) o (Ia3), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4), B1 y B2 son halógeno y R4 es fenilo. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ia2), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es metilo y B1 y B2 son halógeno. En otra realización, el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona de dicloruro de fenilfosfónico y bromoclorometano.
En otra divulgación, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib), el procedimiento de la presente invención comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII) tal como se definió anteriormente. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=S)(R5 )-, P(=O)(R4)- y -alquil (Ci-Ca)-, B1 y B2 son halógeno, y R4 y R5 son tal como se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ibi) o (Ib2), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=O)(R4)- y -alquil (Ci-Ca)-, Bi y B2 son halógeno, y R4 es tal como se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ibi) o (Ib2), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4), B1 y B2 son halógeno y R4 es arilo (Ca-C20). En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ibi) o (Ib2), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4), B1 y B2 son halógeno y R4 es fenilo. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ibi) o (Ib2), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es metilo, y Bi y B2 son halógenos. En otra realización, el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona de dicloruro de fenilfosfónico y bromoclorometano.
En otra divulgación, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib7), (Ib8) o (Ib9), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=O)(R4)- y -alquil (Ci-Ca)-, Bi y B2 son halógeno, y R4 es tal como se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib7), (Ib8) o (Ib9), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4)-, Bi y B2 son halógenos y R4 es arilo (Ca-C20). En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ib7), (Ib8) o (Ib9), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIa) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4)-, Bi y B2 son halógeno y R4 es fenilo. En otra realización, el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona de dicloruro de fenilfosfónico.
En otra divulgación, el compuesto de fórmula (Ib ii), (Ibi2) o (Ibi3) puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende:
(i) la reacción entre un compuesto de fórmula (VIIa) con dicloruro de fenilfosfina; y
(ii) mezclar el producto del paso (i) con azufre (S2).
En otra divulgación, el compuesto de fórmula (Ibi) o (Ib2) puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (Iai) o (Ia3) tal como se definió anteriormente, y un compuesto de fórmula (VIII) en el que G es -alquil (Ci-Ca)-, y Bi y B2 son halógeno.
En otra divulgación, el compuesto (Ib6) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Ia6) tal como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IX):
Cl-P(X)Ar-Cl (IX)
en la que X significa O o S; y Ar significa tolilo, mesitilenilo, naftilo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo, bifenililo y antracenilo.
En otra divulgación, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ic1), (Ic3) o (Ic4), el procedimiento de la presente invención comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (VIIb) en el que R1 es metilo o dodecanilo:
con un compuesto de fórmula (VIII) tal como se definió anteriormente. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ic1), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIb) y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G es -P(=O)(R4)-, B1 y B2 son halógeno, y R4 es tal como se definió en cualquiera de las realizaciones anteriores. En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ic1), (Ic3) o (Ic4), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIb) en el que R1 es metilo o dodecanilo y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=O)(R4)-, B1 y B2 son halógeno y R4 es arilo (C6-C20). En otra realización, cuando el compuesto es uno de fórmula (Ic1), (Ic3) o (Ic4), el procedimiento comprende la reacción entre el compuesto de fórmula (VIIb) en el que R1 es metilo o dodecanilo y un compuesto de fórmula (VIII), en el que G se selecciona de -P(=O)(R4)-, B1 y B2 son halógeno y R4 es fenilo.
En el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), el medio básico se selecciona del grupo que consiste en una amina terciaria, NR9R10R11, siendo los radicales Rg, R10 y R11 seleccionados independientemente de y representando alquilo (C1-C6); piridina; carbonato alcalino; y alquil (Ci-C6)-O- alcalino. Preferiblemente, el medio básico es una amina terciaria o un carbonato alcalino. En una realización, el medio básico se selecciona del grupo que consiste en trietilamina y diisopropiletilamina. En otra realización, el medio básico es carbonato de potasio. La razón molar entre el medio básico requerido en la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) y el compuesto de fórmula (VIII) está comprendida desde 2:1 hasta 15:1.
El término “razón molar” entre dos productos se refiere a la razón de moles de un producto con respecto a los moles del otro producto. En el caso de la razón molar entre el medio básico y el compuesto de fórmula (VIII), esto significa la razón de moles de medio básico con respecto a moles del compuesto de fórmula (VIII).
El término “razón en peso” entre dos productos se refiere a la razón del peso de un producto con respecto al peso del otro producto, siendo ambos pesos expresados en las mismas unidades. En el caso de la razón en peso entre el plastificante y el compuesto de la invención, esto significa la razón del peso de un plastificante con respecto al peso de un compuesto de la invención, ambos expresados en mg.
En otra divulgación, se proporciona en el presente documento una membrana que comprende un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (IV), (V) y un estereoisómero del mismo, o alternativamente el compuesto es uno de fórmula (VI), junto con un plastificante, una sal intercambiadora de cationes y una matriz polimérica.
La matriz polimérica comprende un polímero o mezcla de polímeros de alto peso molecular promedio, típicamente comprendido desde 70000 hasta 250000. Con tal peso molecular se garantiza el carácter inerte del polímero, independientemente de su composición química. En una realización, el/los polímero(s) que compone(n) la matriz polimérica tienen un peso molecular promedio comprendido desde 70000 hasta 250000. En otra realización, el/los polímero(s) tiene(n) un peso molecular promedio comprendido desde 100000 hasta 200000. El polímero o la mezcla de polímeros es capaz de formar películas finas. Ejemplos ilustrativos no limitativos de polímeros son poli(cloruro de vinilo) (también carboxilado), poli(cloruro de vinilideno), poli(cloruro de vinilo)/poli(alcohol vinílico), acrilato de Urushi (laca japonesa), polisiloxano, siloxano sol-gel y monocapa, poli(acrilonitrilo), poliuretanos (particularmente aromáticos), polivinilbutiral, polivinilformal, poli(acetato de vinilo), elastómeros de silicona, ésters de celulosa y policarbonatos.
En una divulgación, la matriz polimérica comprende una mezcla de polímeros de la misma o diferente naturaleza química. El experto en la técnica, haciendo uso de los conocimientos generales, puede elegir rutinariamente, entre los disponibles en el estado de la técnica, el/los polímero(s) apropiado(s) en la(s) cantidad(es) apropiada(s) dependiendo del compuesto seleccionado como ionóforo.
El término “la misma naturaleza química”, cuando se comparan dos o más polímeros que forman la matriz polimérica, debe entenderse como polímeros con los mismos grupos funcionales en sus estructuras principales que, sin embargo, difieren en el peso molecular promedio. Un ejemplo ilustrativo no limitativo de una mezcla de polímeros de “la misma naturaleza” sería una mezcla de poliuretanos, en la que el grupo funcional común a todos los poliuretanos es el grupo uretano.
El término “diferente naturaleza química”, cuando se comparan dos o más polímeros que forman la matriz polimérica, debe entenderse como polímeros con diferentes grupos funcionales en sus estructuras principales. Un ejemplo ilustrativo no limitativo de una mezcla de polímeros de “diferente naturaleza química” sería una mezcla de poliuretano (en el que el grupo funcional es un uretano) y PVC (en el que el grupo funcional es el cloruro de vinilo). Ventajosamente, tal polímero, en combinación con el plastificante, facilita la movilidad iónica a través de la interfaz de la membrana.
El experto en la técnica es capaz, haciendo uso de los conocimientos generales, de seleccionar aquellos polímeros más apropiados y ajustar las cantidades, en función del ionóforo que va a fabricarse en forma de membrana selectiva de iones (Bakker E. et al., 1997). En una realización, el % en peso de matriz polimérica está comprendido desde el 20 hasta el 40 %. En otra realización, el % en peso de matriz polimérica está comprendido desde el 25 hasta el 35 %. En otra realización, el % en peso de matriz polimérica está comprendido desde el 28 hasta el 32 %. El término “porcentaje (%) en peso” se refiere al porcentaje de cada componente de la membrana en relación con el peso total de la composición de la membrana.
En una divulgación, el polímero es poli(cloruro de vinilo) (PVC). En otra realización, el PVC utilizado tiene un peso molecular comprendido desde 70000 hasta 250000. En otra realización, el polímero es PVC que tiene un peso molecular comprendido desde 100000 hasta 200000. En otra realización, el PVC está en un % en peso comprendido desde el 20 hasta el 40 % En otra realización, el % en peso de PVC está comprendido desde el 25 hasta el 35 %. En otra realización, el % en peso de PVC está comprendido desde el 28 hasta el 32 %.
El término “plastificante” debe entenderse en la presente invención como cualquiera de los plastificantes disponibles para la fabricación de membranas selectivas de iones. Los plastificantes típicos son, por ejemplo (pero no se limitan a), 2-nitrofeniloctil éter (o-NPOE), sebacato de bis(2-etilhexilo) (DOS) y cloroparafina, así como otras estructuras químicas tales como ftalatos, suberatos de adipatos, azelatos, glutaratos, succinatos y hexahidroftalatos. También pueden utilizarse como plastificantes otros compuestos orgánicos discretos no poliméricos que tienen bajo peso molecular (normalmente de 500 a 20,000 de peso molecular) y temperaturas de ebullición comprendidas desde 150 hasta 500 °C. La función de los plastificantes es hacer que la membrana sea más suave y mucho más resistente a los esfuerzos mecánicos tales como pinchazos, flexión o estiramiento, así como reducir la temperatura de transición vítrea y aumentar la polaridad de la membrana. Los plastificantes también mejoran la flexibilidad al facilitar el movimiento de las macromoléculas del polímero y, por lo tanto, influyen en la partición de los iones. El plastificante debe ser miscible con la matriz polimérica de la membrana para obtener una dispersión homogénea. Las mezclas típicas de plastificante con la matriz polimérica se encuentran en una razón en peso comprendida desde 1:1 hasta 4:1 (plastificante:polímero). El plastificante está presente en la membrana en la cantidad suficiente para solvatar el receptor de creatinina, en cualquier razón en peso con respecto a la cantidad de ionóforo comprendida desde 10:1 hasta 100:1. En una realización, la razón en peso entre el plastificante y el ionóforo está comprendida desde 10:1 hasta 30:1. En una realización, la razón en peso entre el plastificante y el ionóforo está comprendida desde 15:1 hasta 25:1. En otra realización, el plastificante está en un % en peso comprendido desde el 40 hasta el 80 %. En otra realización, el plastificante está en un % en peso comprendido desde el 55 hasta el 65%. En una realización, el plastificante es 2-nitrofeniloctil éter. En otra realización, la razón en peso de plastificante:matriz polimérica está comprendida desde 1:1 hasta 4:1. En otra realización, la razón en peso de plastificante:matriz polimérica está comprendida desde 2:1 hasta 3:1. En otra realización, el plastificante es 2-nitrofeniloctil éter y la razón en peso entre el 2-nitrofeniloctil éter y la matriz polimérica está comprendida desde 2:1 hasta 3:1. En otra realización, el plastificante es 2-nitrofeniloctil éter, está en % en peso comprendido desde el 55 hasta el 65%, y la razón en peso entre el 2-nitrofeniloctil éter y la matriz polimérica está comprendida desde 2:1 hasta 3:1.
La membrana del sensor también incluye una sal intercambiadora de cationes que también es soluble en la matriz polimérica. Esta sal está típicamente compuesta, por un lado, por una molécula orgánica grande que es un anión (cargado negativamente). Por otro lado, el contraión es un catión pequeño, como los metales alcalinos, entre muchas otras posibilidades. El papel de esta sal es facilitar el atrapamiento del analito diana del ionóforo en caso de que sea una macromolécula neutra. La inclusión de esta sal iónica lipófila ayuda a mantener la permselectividad de la membrana donde cada catión se complementa con un anión lipófilo del intercambiador de iones. El intercambiador de cationes previene la coextracción de iones con diferentes cargas de la muestra a la fase de membrana para
lograr el comportamiento Nernstiano teórico de un electrodo selectivo de iones. Se requiere la presencia de un intercambiador de cationes para obtener una membrana que intercambie iones con el mismo signo de carga (denominado permselectividad o exclusión de Donnan). Ejemplos ilustrativos no limitativos de sales intercambiadoras de cationes útiles en la fabricación de membranas selectivas de iones son: tetrakis-[3,5-bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metoxi-2-propil)-fenil]borato trihidrato de sodio (NaHFPB) y tetrakis[3,5-(trifluorometil)fenil]borato de potasio (KTFPB).
En una realización, la razón molar del compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (IV), (V), o un estereoisómero del mismo, o alternativamente de un compuesto de fórmula (VI) y la sal intercambiadora de iones está comprendida desde 10:1 hasta 10:4. Este intervalo de razón molar garantiza la selectividad del ionóforo para su analito específico (creatinina) frente a otras especies presentes en muestras reales. La razón molar final dependerá de la sal intercambiadora de iones y el ionóforo particulares. Tal como se ilustra a continuación, cuando la sal intercambiadora de cationes es KTFPB y el ionóforo es el compuesto (Ib1), la razón molar óptima fue de aproximadamente 10:3. Se halló que con tal razón se obtuvieron los mejores resultados para el sensor, lo que lleva a complementar la carga positiva de creatinina en la membrana selectiva de iones excluyendo, en primer lugar, el K+ procedente de la sal intercambiadora de cationes en la membrana con la creatinina presente en la muestra.
En otra realización, la cantidad en % en peso de sal intercambiadora de iones está comprendida desde el 0,1 hasta el 2 %. En otra realización, la cantidad es de aproximadamente el 1 %.
La membrana selectiva de creatinina de la invención se prepara disolviendo todos los componentes en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano. Esta disolución que contiene todos los componentes de la membrana disueltos puede denominarse a continuación en el presente documento “cóctel de membrana” y se utiliza para formar la membrana mediante la evaporación adecuada del disolvente.
La composición de la membrana también puede incluir sustancias químicas, nanomateriales o cualquier tipo de compuesto que actúe como transductor de “ión a electrón”, facilitando la generación y estabilidad de la señal potenciométrica, tal como se describe en la bibliografía. La necesidad de incorporar estas sustancias, y la forma de hacerlo, será evidente para cualquier persona con conocimientos en la técnica. (Tanji yin y Wei qin, 2013).
Tal como se reconocerá el experto, al preparar una composición de membrana de la invención, los diferentes componentes estarán en cantidades tales que sumen el 100 % en peso.
La membrana descrita en el presente documento puede utilizarse para construir electrodos con diferentes configuraciones. Otros han descrito electrodos para la determinación del contenido de una muestra líquida. Normalmente contienen una membrana de plástico que tiene un componente selectivo de iones (ionóforo) y un compuesto disolvente/plastificante en el que puede disolverse el componente selectivo de iones. Además de los vidrios selectivamente permeables a los iones, se han utilizado ionóforos de hidrógeno tales como derivados lipófilos de desacopladores de fosforilación oxidativa y aminas terciarias lipófilas.
Las dos configuraciones más comunes son el ISE de contacto sólido y el ISE de disolución interna. Hay diferentes formas de construir estos ISE. A continuación, se dan algunos ejemplos típicos.
a) Electrodo selectivo de iones de contacto sólido (ISE de contacto sólido)
- Capa transductora
Se requiere un elemento transductor para evitar la formación de capas capacitivas que afecten la estabilidad de las lecturas potenciométricas. Ejemplos ilustrativos no limitativos de estos componentes transductores son los polímeros conjugados electroactivos (polímeros conductores), así como una variedad de nanomateriales, tales como el carbono mesoporoso ordenado tridimensionalmente (3DOM) y diferentes tipos de nanotubos de carbono (CNT). - Membrana selectiva de iones
Un sensor potenciométrico de contacto sólido se obtiene moldeando un volumen adecuado del cóctel de membrana polimérica sobre un sustrato conductor, que puede ser una capa transductora previamente depositada o, alternativamente, incorporada en el cóctel de membrana. A continuación, se evapora el disolvente para formar una membrana adecuada. Alternativamente, el elemento transductor sólido puede incorporarse con el cóctel de membrana selectiva de iones. Otros métodos de deposición de membrana incluyen recubrimiento por inmersión, en el que el sustrato con la capa transductora se sumerge en el cóctel de membrana selectiva de iones; recubrimiento por centrifugación, en el que el conductor se gira y se sumerge en el cóctel de membrana selectiva de iones y se retira para permitir su secado.
Una vez que la membrana se seca completamente sobre el conductor, el electrodo se sumerge en una disolución acondicionadora hasta que se obtienen lecturas estables de potencial.
b) Electrodo selectivo de iones de disolución interna (ISE de disolución interna)
En el caso de electrodo selectivo de iones con disolución de relleno interna, la membrana polimérica se moldea sobre una placa de moldeo de vidrio. Una vez seca, la membrana se despega suavemente y se coloca en la pieza de empaquetado de membrana del electrodo y finalmente se presiona con el alojamiento de la membrana para poner la membrana en contacto con la disolución de electrolito interna, que es 10 mM de creatinina en una disolución tampón 10 mM, proporcionando la disolución tampón un pH que está por debajo del valor pKa de la creatinina. Finalmente, la membrana polimérica se pone en contacto con una disolución acondicionadora hasta obtener lecturas de potencial estables.
El tampón para acondicionamiento puede ser cualquiera capaz de controlar el pH a valores en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5. Las disoluciones tampón pueden ser (pero no se limitan a) ácido acético/acetato, fosfato/citrato, etc., ajustadas al valor de pH adecuado.
El acondicionamiento de la membrana de creatinina, una vez completamente seca, consiste en sumergir la membrana en una disolución tampón durante un periodo de tiempo tal que permita obtener lecturas de potencial estable junto con una concentración de creatinina igual o superior a 1 mM. Tal como se reconocerá los expertos en la técnica, cuando se trabaja a concentraciones más bajas, el tiempo requerido para acondicionar el electrodo será mayor que el requerido usando concentraciones más altas.
La calibración del electrodo se lleva a cabo con una disolución tampón cuya concentración es igual o superior a 10 mM a medida que aumenta la concentración de creatinina mediante la adición de cantidades conocidas de patrones de creatinina. La concentración máxima podría ser de aproximadamente 0,1 M.
En otra divulgación, se proporciona en el presente documento un dispositivo que comprende el electrodo de la invención.
En una divulgación, el dispositivo (o celda potenciométrica) consiste en dos electrodos: un electrodo de referencia que mantiene un potencial estable y constante durante las mediciones, y el electrodo de trabajo, en este caso el electrodo selectivo de iones, que en este caso incluye la membrana selectiva de creatinina. El electrodo de referencia puede ser cualquier tipo de sistema comercial o improvisado, tales como (pero no se limitan a) electrodo de plata-cloruro de plata (en sus múltiples formas), electrodo de calomelano, etc., que mantiene un potencial estable y constante durante las mediciones. En una realización, el electrodo de referencia es un electrodo de plata-cloruro de plata. El electrodo de trabajo puede ser el ISE de disolución interna o el ISE de contacto sólido, o cualquier otra configuración que contenga la membrana polimérica descrita anteriormente. En una realización, el electrodo de referencia es un electrodo de referencia de Ag/AgCl/KCl 3 M de doble unión que contiene LiAcO 1 M como puente electrolítico, tipo 6.0729.100 (Metrohm AG, Suiza).
El circuito de medición está montado para poder registrar adecuadamente la fuerza electromotriz generada entre estos electrodos por medio de un voltímetro. También son posibles otras disposiciones de medición que utilicen otros enfoques electroquímicos tales como, por ejemplo, cronopotenciometría, electrodos por pulsos, voltamperometría cíclica, etc. o cualquier otra técnica que utilice estas membranas. Esta membrana también puede utilizarse para otros métodos potenciométricos alternativos tales como los que utilizan transistores de efecto de campo (ISFET)
Existen otras plataformas potenciométricas que pueden implementarse con esta membrana de creatinina. Se han informado algunos ejemplos de sensores ponibles y desechables para la detección de creatinina, aunque ninguno de ellos ofreció resultados fiables. Una de estas posibles plataformas son los electrodos serigrafiados (SPE) o los electrodos impresos por chorro de tinta (IPE), que proporciona una manera para reducir el tamaño de la celda potenciométrica, así como una manera para hacer que sean desechables. Los SPE e IPE se han utilizado ampliamente como sensores potenciométricos. Otros ejemplos introducidos recientemente que reducen enormemente el coste de este sensor son (pero no se limitan a) textiles, papeles, gomas, vendajes, fibras de carbono, y son posibles, en la medida en que la parte de detección de trabajo de estos dispositivos se realiza depositando la membrana de creatinina por recubrimiento por inmersión, deposición por goteo, recubrimiento por goteo, recubrimiento por centrifugación, o cualquier otro enfoque adecuado para moldear una membrana. También son posibles sensores incorporados, tales como aquellos que usan impresión epidérmica temporal (tatuajes) descritos recientemente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para cuantificar la creatinina en una muestra de prueba.
La muestra de prueba puede ser cualquier muestra de prueba del cuerpo, tales como sangre, orina y suero, entre otras.
La etapa de correlación del valor potencial medido y la concentración de creatinina puede realizarse generando previamente una curva de calibración. Los expertos en la técnica saben muy bien cómo obtener tales curvas de
patrón. En resumen, se preparan disoluciones de concentración de creatinina conocida y se realiza la lectura de potencial con el electrodo de la invención para cada una de las disoluciones. Con esas lecturas, es posible generar una curva con la correlación entre la concentración de creatinina y el valor de potencial. A partir de eso, midiendo el potencial en una muestra de prueba, esta lectura de potencial se aplica en la curva de calibración y se obtiene un valor de concentración de creatinina. El tratamiento estadístico de los datos puede realizarse utilizando diferentes enfoques bien conocidos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, no se pretende que la palabra “comprende” y las variaciones de la palabra, excluyan otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra “comprende” incluye el caso de “que consiste en”. Objetos, ventajas y características adicionales de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de la descripción o podrán aprenderse mediante la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas descritas en el presente documento.
Ejemplos
A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Todos los disolventes se obtuvieron comercialmente y se usaron sin purificación adicional con la excepción del THF que se secó y desoxigenó usando un sistema de purificación de disolventes MBraun SPS-800. Los espectros de 1H RMN de rutina se registraron en un espectrómetro con ultra protección Bruker Avance 300 (300 MHz para 1H RMN), Bruker Avance 400 (400 MHz para 1H RMN) o Bruker Avance 500 (500 MHz para 1H RMN). Los disolventes deuterados (Aldrich) utilizados se indican en la parte experimental; los desplazamientos químicos se dan en ppm. Para CDCh, los picos se referencian con respecto al pico residual del disolvente 8H = 7,26. Para D6-acetona, los picos se referencian con respecto al pico residual del disolvente 8H = 2,05 ppm. Para D4-metanol, los picos se referencian con respecto al pico residual del disolvente 8H = 3,31 ppm. Todos los valores de RMN J se dan en Hz y no están corregidos. La cromatografía ultrarrápida se realizó con gel de sílice Scharlab60.
Ejemplo 1: Síntesis de tetrahidroxicalixpirrol de partida (VIIa)
Se le añadieron HCl (ac.) concentrado (36 % en peso, 25,3 ml, 0,3 mol, 10 equiv.) seguido de pirrol (2,2 ml, 31 mmol, 1,05 equiv.) a una disolución de 1-(3-hidroxifenil)etanona (4,04 g, 1 equiv.) en acetato de etilo (300 ml, 0,1 M) al aire. Se agitó la mezcla resultante durante 14 horas a temperatura ambiente (TA) al aire. Se neutralizó la mezcla de reacción con NaHCO3 (ac.) saturado y se extrajo con CH2Ch (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar un polvo de color marrón pálido. Se purificó este polvo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, del 1 % de MeOH en CH2Ch al 10 % de MeOH en CH2Cl2, el Rf del producto fue 0,25 con 5 % de MeOH en eluyente CH2Ch). Se recogieron las fracciones que contenían principalmente el producto deseado juntas y se evaporaron a vacío para dar un polvo blanco. Se recristalizó este material a partir de MeCN en ebullición (200 ml) para dar un producto puro en forma de pequeños cubos incoloros, 1,925 g (35 % de rendimiento).
Tetrahidroxicalixpirrol de partida
1H RMN (400 MHz, D6-acetona, 25 °C) 8 (ppm) 1,83 (s, 12H), 1,88 (s, 6H), 5,33 (d, J = 8,2, 1H), 5,99 - 6,06 (m, 8H), 6,34 -6 ,40 (m, 3H), 6,42 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0, 2H), 6,55 (ddd, J = 8,1, 2,5, 1,0, 2H), 6,64 -6 ,73 (m, 4H), 6,80 (dd, J = 2,5, 1,6, 2H), 7,04 (t, J = 7,9, 2H), 7,07 (t, J = 7,9, 2H), 8,18 (s, 2H), 8,53 (1H), 8,73 (1H), 8,77 (s, 2H).
Ejemplo 2: Síntesis de octahidroxicalixpirrol de partida (VlIb)
Se le añadió gota a gota el ácido metanosulfónico (0,24 ml, 10,77 mmol, 3 equiv.) a una disolución de pirrol (0,25 ml, 3,6 mmol, 1 equiv.) en MeOH (6 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min y luego se añadió lentamente una disolución de dodecil-(3',5')dihidroxifenilcetona (X) (1,1 g, 3,6 mmol, 1 equiv.) en MeOH (18 ml). Se agitó la reacción durante 20 h a TA. Se diluyó la mezcla de reacción en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó el material mediante cromatografía (gel de sílice; diclorometano/acetato de etilo - 8:2^6:4) proporcionando un sólido pardusco que se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el producto puro, 245 mg (19 % de rendimiento).
Octahidroxicalixpirrol de partida (VlIb)
1H RMN (500 MHz, MeOD, 25 °C): 88,89 (sa, 4H), 6,18 (d, J = 2,0, 8H), 6,15 (t, J = 2,0, 4H), 5,89 (d, J = 2,4, 8H), 2,30 (m, 8H), 1,35 (m, 80H), 0,89 (t, J = 7,0, 12H).
Ejemplo 3: Síntesis de calixpirrol con puente de carbono único (tipo I)
Se la añadieron tetrahidroxicalixpirrol de partida (Vlla) (41 mg, 55 μmol, 1 equiv.) y K2CO3 (16 mg, 112 μmol, 2 equiv. molar) a un tubo que puede sellarse. Se colocó este tubo a vacío durante 10 horas para retirar la mayor cantidad de agua posible de los reactivos. Se purgó el tubo sellado tres veces con argón. Se añadió sulfóxido de dimetilo (DMSO) (5,3 ml, 10 mM) seguido de bromoclorometano (3,6 μl, 55 μmol, 1 equiv.) y se selló el tubo. Se colocó la mezcla de reacción turbia en un baño de aceite ajustado a 100 °C y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se abrió el tubo sellado y se llevó la mezcla a ~pH 2 con Hcl 1 M (ac.). Se extrajo la mezcla resultante con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar un polvo beis claro. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, del 1 % de MeOH en CH2Ch al 10 % de MeOH en CH2Ch, el Rf del producto es 0,33 con 4 % de MeOH en eluyente CH2Cl2). Se recogieron las fracciones que contenían el compuesto deseado juntas y se evaporaron a vacío para dar el calixpirrol con puente de carbono único puro con la forma de un polvo blanco, 19 mg (44 % de rendimiento). Calixpirrol con puente de carbono único (tipo I)
1H RMN (400 MHz, D6-acetona, 25 °C) 8 (ppm) 1,99 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 5,68 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,77 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,76 - 6,80 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 4H), 7,00 (d, J = 7,9, 2H), 7,07-7,15 (m, 6H), 7,22 (t, J = 7,9, 2H), 7,49 - 7,69 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 7,95-8,03 (m, 4H), 8,07 (s, 2H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 4: Síntesis de calixpirrol con puente de fosfonato en posición in único (tipo I)
Se la añadieron la trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol, 2,2 equiv.), seguida de dicloruro de fenilfosfónico (0,11 ml, 0,80 mmol, 1,1 equiv.) a una disolución de tetrahidroxicalixpirrol de partida (VIIa) (536 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.) en THF (anhidro y desgasificado, 55 ml, 13 mM) agitando a TA en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco en la mezcla de reacción. En este momento la mezcla de reacción se llevó a ~pH 2 con HCl 1 M (ac.) y se extrajo la mezcla resultante con CH2Ch (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a vacío para dar un polvo blanco. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, del 1 % de MeOH en CH2Ch al 10 % de MeOH en CH2Ch, el Rf del isómero in deseado es 0,40 con el 5 % de MeOH en CH2Ch como eluyente, el Rf del isómero out no deseado es 0,45 con el 5 % de MeOH en CH2Ch como eluyente). Se recogieron las fracciones que contenían únicamente el producto deseado juntas y se evaporaron a vacío para dar un material puro con forma de un polvo blanco. Se recogieron por separado las fracciones que contenían una mezcla del producto deseado y el isómero out no deseado. Estas fracciones mixtas se concentraron a vacío para dar un polvo blanco. Se disolvió este polvo lo mejor posible en MeCN en ebullición (10 ml). Se hizo pasar la mezcla caliente a través de un filtro de papel simple a un matraz de fondo redondo. Se lavó el filtro con otra porción de MeCN caliente (5 ml). Durante una noche, a medida que la disolución se enfriaba, se formaron pequeños cristales incoloros del producto deseado. Total de calixpirrol con puente de fosfonato en posición in único recogido = 119 mg (19 % de rendimiento).
Calixpirrol con puente de fosfonato en posición in único (tipo I)
1H RMN (400 MHz, CDCla, 25 °C) 8 (ppm) 1,91 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), 5,58 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,78 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,44 (t, J = 2,1, 2H), 6,52 (dd, J = 8,0, 2,4, 2H), 6,66 (d, J = 8,1,2H), 6,88, d, J = 8,0, 2H), 6,91 (t, J = 1,9, 2H), 6,99 -7 ,05 (m, 4H), 7,20 (t, J = 7,9, 2H), 7,57 (ddd, J = 8,9, 7,1, 4,9, 2H), 7,64 -7 ,70 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (ddd, J = 14,5, 8,3, 1,3, 2H), 8,23 (s, 2H), 8,62 (s, 1H).
Análogamente a este procedimiento, el estereoisómero (Ia3) se obtuvo como subproducto de esta reacción que puede separarse de (Ia1) en la etapa de cromatografía en columna en las condiciones divulgadas anteriormente.
Ejemplo 5: Síntesis de calixpirrol con puente de dicarbono (tipo Ib)
Se le añadieron tetrahidroxicalixpirrol de partida (VIIa) (40 mg, 54 μmol, 1 equiv.) y K2CO3 (60 mg, 432 μmol, 8 equiv. molar) a un tubo que puede sellarse. Se colocó este tubo a vacío durante 10 horas para retirar la mayor cantidad de agua posible de los reactivos. Se purgó el tubo sellado con argón 3 veces. Se añadió DMSO (5,3 ml, 10 mM) seguido de bromoclorometano (18 μl, 270 μmol, 5 equiv.) y se selló el tubo. Se colocó la mezcla de reacción turbia en un baño de aceite ajustado a 100 °C y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se abrió el tubo sellado y se llevó la mezcla a ~pH 2 con HCl 1 M (ac.). Se extrajo la mezcla resultante con CH2Ch (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el CH2Ch para dar un
polvo beis claro. Se suspendió este material en MeCN (1 ml), se sonicó la mezcla y se decantó el MeCN. Se secó el sólido remanente a vacío para dar el receptor con puente de dicarbono puro (Ib10) como un polvo blanco, 32 mg (77 % de rendimiento).
Calixpirrol con puente de dicarbono (Ib10)
1H RMN (300 MHz, CDCh, 25 °C) 8 (ppm) 1,85 (s, 12H), 5,34 (d, J = 7,9, 2H), 6,04 (d, J = 2,6 Hz, 4H), 6,07 (d, J = 2,6 Hz, 4H), 6,17 (d, J = 7,8, 2H), 6,61 - 6,69 (m, 8H), 6,71 - 6,76 (m, 4H), 6,97 (t, J = 7,9, 4H), 8,75-9.35 (ancho m, 4H)
Ejemplo 6: Síntesis de calixpirrol de difosfonato en posición in/out (Ib8)
Se le añadieron la trietilamina (1,5 ml, 10,75 mmol, 20 equiv.) seguida de dicloruro de fenilfosfónico (0,2 ml, 1,43 mmol, 2,6 equiv.) a una solución de tetrahidroxicalixpirrol de partida (VlIa) (406 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) en THF (anhidro y desgasificado, 20 ml, 0,027 M) agitando a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco en la mezcla de reacción. En este momento la mezcla de reacción se llevó a ~pH 2 con HCl 1 M (ac.) y se extrajo la mezcla resultante con CH2Ch (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a vacío para dar un polvo blanco. Se purificó primero el producto de reacción en bruto mediante cromatografía en columna (SO2; CH2Ch: MeOH 99:1) para retirar los oligómeros/polímeros formados durante la reacción con un rendimiento total del 60 %.
Se purificó la fracción que contenía los tres diastereoisómeros con HPLC semipreparativa (sílice de Spherisorb de 250 x 20 mm, 5 μm; SO2; CH2Ch :MeOH 99:1) para producir cada isómero separado Ib9, Ib8 e Ib7 como sólidos blancos (tiempos de retención: 4,8 minutos, 6,19 minutos y 9.8 minutos, respectivamente).
Los tres isómeros pueden purificarse adicionalmente mediante cristalización a partir de acetonitrilo.
Calixpirrol de difosfonato en posición in/out (Ib8)
1H RMN (400 MHz, CDCla, 25 °C) 8 (ppm) 1,99 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 5,68 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,77 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,76 -6 ,80 (m, 2H), 6,90 -6 ,97 (m, 4H), 7,00 (d, J = 7,9, 2H), 7,07 7,15 (m, 6H), 7,22 (t, J = 7,9, 2H), 7,49 - 7,69 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 7,95-8,03 (m, 4H), 8,07 (s, 2H), 8,48 (s, 1H). Calixpirrol de difosfonato en posición in/in (Ib7)
1H-RMN (500 MHz, CD2Ch, 25 °C): 8 (ppm) = 8,18 (sa, 4H), 8,04 (m, J = 14 Hz, J = 7,3 Hz, J = 1,2 Hz, 4H), 7,71 (m, J = 7,3 Hz, J = 1,2 Hz, 2H), 7,61 (m, J = 7,3 Hz, J = 4,8 Hz, 4H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, H), 6,94 (s, 4H), 6,17 (d, J = 2,55 Hz, 4H), 6,05 (d, J = 2,55 Hz, 4H), 1,80 ppm (s, 12H).
Calixpirrol de difosfonato en posición out/out (Ib9)
1H-RMN (500 MHz, CD2Ch, 25 °C): 8 (ppm) = 8,04 (sa, 2H), 8,00 (m, J= 14 Hz, J= 7,3 Hz, J= 1,2 Hz, 4H), 7,70 (m, J= 7,3 Hz, J= 1,2 Hz, 2H), 7,60 (m, J= 7,3 Hz, J= 4,8 Hz, 4H), 7,49 (sa, 2H), 7,26 (t, J= 7,7 Hz, 4H), 7,22 (d, J= 7,7 Hz, 4H), 7,18 (s, 4H), 6,86 (d, J= 7,7 Hz, 4H), 6,32 (d, J= 2,65 Hz, 4H), 5,50 (sa, 4H), 2,07 (s, 12H).
Ejemplo 6 bis: Síntesis de calix[41p¡rrol de bistiofosfonato Ib11, Ib12 e Ib13
Se disolvió el compuesto calix[4]pirrol de partida (VIIa) (0,4 g, 0,54 mmol) en piridina (42 ml, 52 mmol) (secado sobre CaH y destilado) en atmósfera de argón formando una disolución incolora. Luego, se añadió dicloruro de fenilfosfina (150 ul, 1,11 mmol) y la mezcla de reacción se volvió amarilla. Con el tiempo se formó un precipitado blanco. 1 hora y 30 minutos después de la adición de la fosfina, se calentó la mezcla de reacción a 70 °C y se agitó durante 30 minutos más. Pasado ese tiempo, se añadió azufre (55,4 mg, 0,22 mmol) y se dejó la reacción en agitación a la misma temperatura durante la noche. Al día siguiente, se retiró la piridina a presión reducida y se disolvió el producto en bruto en 20 ml de diclorometano (DCM). Se añadió HCl aC. al 10 % y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 20 ml). Luego, se combinaron los extractos de DCM y se lavaron con 3 x 20 ml de HClaC. al 10 % para retirar la piridina
restante. Se secó la fase de DCM sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío, obteniéndose 0,51 g del producto en bruto. Se purificó el producto de reacción en bruto mediante cromatografía en columna (20 g de SO2) y diclorometano (DCM):hexano 6:4 como mezcla eluyente. El compuesto (Ib11) eluyó primero (Rf= 0,57, 109.1 mg, 20 % de rendimiento) seguido de (Ib12) (Rf= 0,38, 213,8 mg, 39 % de rendimiento) y (Ib13) (Rf= 0,19, 82,9 mg, 15 % de rendimiento).
Ib11 (i/i):
1H RMN (400 MHz, CDCh, 25 °C): 8 (ppm) 8,12-8,02 (m, 6H), 7,96 (sa, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,18 (t, J = 7,89 Hz, 4H), 6,94 (d, J = 7,89 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 7,89 Hz, 4H), 6,7 (s, 4H), 6,17 (d, J = 2,57 Hz, 4H), 5,99 (s, 4H), 1,99 (s, 12H); RMN 31P{1H} (161,9 MHz, CDCh, 25 °C): 8 (ppm) 85,6 (s); HRMS(ESI-TOF)m/z: [M Na] calculado para C60H50N4O4NaP2S2 = 1039,2641; Obtenido=1039,2667.
Ib12 (i/o):
1H RMN (400 MHz, CDCla, 25 °C): 8 (ppm) 8,25 (sa, 1H), 8,15-8,06 (m, 6H), 7,89 (sa, 1H), 7,67-7,52 (m, 6H), 7,28 7,09 (m, 10H), 6,88 (d, J = 7,77 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,77 (d, J = 7,77 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 2,54 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 2,54 Hz, 2H), 5,65 -5,60 (m, 2H), 5,59-5,56 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,05 (s, 6H); RMN 31P{1H} (161,9 MHz, CDCla, 25 °C): 8 (ppm) 85,0 (s), 79,0 (s) HRMS(ESI-TOF)m/z: [M H]+ calculado para C60H51N4O4P2S2 =1017,2821;
Obtenido=1017,2838.
Ib13 (o/o):
1H RMN (400 MHz, CDCh, 25 °C): 8 (ppm) 8,09-8,02 (m, 4H), 7,85 (sa, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 4H), 7,31 (sa, 2H), 7,29 (d, J = 8,25 Hz, 4H), 7,20 (t, J = 8,25 Hz, 4H), 7,05 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8,05 Hz, 4H), 6,2 (d, J = 2,62 Hz, 4H), 5,26 (d, J = 2,62 Hz, 4H), 2,06 (s, 12H); RMN 31P{1H} (161,9 MHz, CDCh, 25 °C): 8 (ppm) 78,9 (s); HRMS(ESI-TOF)m/z: [M H] calculado para C60H51N4O4P2S2 = 1017,2821; Obtenido=1017,2872.
Ejemplo 7: Síntesis de calixpirrol con puente de monometil-monofosfonato (tipo Ib1)
Se le añadieron calixpirrol con puente de fosfonato en posición in único (Ia1) (26 mg, 30 μmol, 1 equiv.) y K2CO3 (33 mg, 241 μmol, 8 equiv. mol) a un tubo que puede sellarse. Se colocó este tubo a vacío durante 10 horas para retirar la mayor cantidad de agua posible de los reactivos. Se purgó el tubo sellado con argón 3 veces. Se añadió DMSO (3 ml, 10 mM) seguido de bromoclorometano (10 μl, 151 μmol, 5 equiv.) y se selló el tubo. Se colocó la mezcla de reacción turbia en un baño de aceite ajustado a 100 °C y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se abrió el tubo sellado y se llevó la mezcla a ~pH 2 con HCl 1 M (ac.). Se extrajo la mezcla resultante con CH2Ch (2 x 5 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el CH2Ch para dar un polvo beis claro. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Ch al 5 % de MeOH en CH2Ch, el Rf del producto es 0,70 con 1 % de MeOH en eluyente C^Ch). Se recogieron las fracciones que contenían únicamente el producto deseado juntas y se evaporaron a vacío para dar un material puro en forma de un polvo blanco, 15 mg (57 % de rendimiento).
Calixpirrol con puente de monometil-monofosfonato (Ib1)
1H RMN (500 MHz, CDCls, 25 °C) 8 (ppm) 1,94 (s, 6H), 1,98 (s, 6H), 5,56 (d, J = 6,9, 1H), 5,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H ), 5,81 (t, J = 3,1,2H), 5,84 (t, J = 3,1,2H), 6,07 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 2,6, 2H), 6,58 (t, J = 2,2, 2H), 6,84 (d, J = 7,8, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 2,4, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,0, 2H ), 7,12 (t, J = 7,9, 2H), 7,24 (t, J = 7,8, 2H) 7,57 (td, J = 7,6, 4,8, 2H), 7,67 (t, J = 7,5, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,97 -8,04 (m, 4H), 8,50 (s, 1H).
Análogamente a este procedimiento, se obtuvo como subproducto de esta reacción el estereoisómero (Ib2) que puede separarse de (Ib1) durante la etapa de cromatografía en columna en las condiciones señaladas anteriormente.
Análogamente, el compuesto (Ib3) puede obtenerse siguiendo el mismo procedimiento que el de (Ib1) reemplazando el compuesto (Ia1) por un compuesto de fórmula (Ia4), que puede obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIa) con diclorofosforamida, tal como se describe en el ejemplo 4.
Análogamente, el compuesto (Ib4) puede obtenerse siguiendo el mismo procedimiento que el de (Ib1) reemplazando el compuesto (Ia1) por un compuesto de fórmula (Ia5), que puede obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula (VIIa) con cloruro de sulfurilo, tal como se describe en el ejemplo 4.
Ejemplo 8: Síntesis de calixpirrol de tetrafosfonato en posiciones in/out/out/out (tipo Ic1)
Se le añadieron la trietilamina (1 ml, 7,03 mmol, 20 equiv.), seguida de dicloruro de fenilfosfónico (0,25 ml, 1,76 mmol, 5 equiv.) a una disolución de octahidroxicalixpirrol de partida VIIb (R = CH3, 500 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.) en THF (anhidro y desgasificado, 10 ml, 0,035 M) agitando a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco en la mezcla de reacción. Se retiró todo el disolvente de la reacción a vacío y se añadió agua (50 ml). Se formó un precipitado gris en la mezcla de agua. Se recogió este precipitado por filtración. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Ch) recogiendo las fracciones que contenían los compuestos que eluyeron primero. Se purificaron estas fracciones mediante HPLC semipreparativa (sílice Spherisorb de 250 * 20 mm, 5 |jm; SO2; CH2Ch:Hexano 60:40; velocidad de flujo: 15 ml/min) para obtener el producto deseado como un sólido blanco (tiempo de retención: 5,3 minutos). El producto se purificó adicionalmente por recristalización a partir de acetonitrilo para dar 60 mg (9 %) del producto puro.
Calixpirrol de tetrafosfonato en posiciones in/out/out/out (tipo Ic1)
1H RMN (400 MHz, CDCla, 25 °C): 8 (ppm) 7,97 (m, 8H), 7,79 (t, J = 2,3, 1H), 7,76 (t, J = 3,0, 2H), 7,72 (t, J = 2,3, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,55 (m, 8H), 7,46 (t, J = 2,0, 2H), 7,46 (t, J = 2,0, 2H), 7,46 (t, J = 2,0, 2H), 6,81 (t, J = 2,0, 2H), 6,77 (t, J = 3,3, 2H), 6,55 (t, J = 3,3, 2H), 6,18 (d, J = 2,3, 2H), 6,15 (t, J = 3,0, 2H), 6,12 (t, J = 3,0, 2H), 6,08 (d, J = 2,3, 2H), 2,45 (m, 8H), 1,27 (m, 80H), 0,89 (t, J = 7,0, 12H).
Ejemplo 8 bis: Síntesis de calixpirroles de tetrafosfonato (Ic3) y (Ic4)
A una disolución de calix[4]pirrol (VIII) (500 mg, 0,352 mmol) en THF seco (10 ml) y trietilamina recién destilada (0,980 mL, 7,03 mmol), se añadió gota a gota dicloruro de fenilfosfónico (0,247 mL, 1,758 mmol) en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a vacío y se añadió agua (50 ml). Se eliminó por filtración el precipitado gris y se purificó mediante cromatografía en columna (SO2; CH2Cl2) para retirar los oligómeros/polímeros formados durante la reacción. Se purificó la fracción que contenía los dos diastereoisómeros mediante HPLC semipreparativa (sílice Spherisorb de 250 * 20 mm, 5 μm; SO2; CH2Ch:Hexano 60:40; velocidad de flujo: 15 ml/min) para producir cada isómero Ic3 e Ic4 independiente como sólidos blancos (tiempos de retención: 4,3 minutos y 5,3 minutos, respectivamente). Los isómeros pueden purificarse adicionalmente por cristalización a partir de acetonitrilo.
Datos experimentales para Ic3:
1H-RMN (400 MHz, CDCh, 25 °C): 8(ppm) = 7,94 (m, 8H), 7,65 (m, 4H), 7,53 (m, 8H), 7,53 (sa, 4H), 7,37 (d, 4Jh-h ~ 1,75 Hz, 8H), 6,56 (t, 4JH-H ~ 1,75 Hz, 4H), 6,17 (d, 4JH-H ~ 2,27 Hz, 8H), 2,45 (m, 8H), 1,27 (m, 80H), 0,88 (t, sJh-h ~ 7,0 Hz, 12H). 31P RMN: 8 (ppm) = 13,63. 13C RMN: 8 (ppm) = 151,5, 151,4, 136,2, 133,4, 131,4, 131,3, 128,8, 128,6, 116.8, 106,6, 49,0, 39,0, 31,9, 30,2, 29,8, 29,7, 29,6, 29,3, 24,7, 22,7, 14,3. HR-MALDI-MS: m/z calculado para C116H144N4O12P4 = 1908,9731, obtenido= 1908,9699; FT-IR v(cm-1) 2921-2851, 1592, 1426, 1293.
Datos experimentales para Ic4 (polvo blanco, 9 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCh, 25 °C): 8 (ppm) = 7,97 (m, 8H), 7,79 (t, 4Jh-h ~ 2,3 Hz, 1H), 7,76 (t, 4Jh-h ~ 3,0 Hz, 2H), 7,72 (t, 4Jh-h ~ 2,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,55 (m, 8H), 7,46 (t, 4Jhh ~ 2,0 Hz, 2H), 7,46 (t, 4Jh-h ~ 2,0 Hz, 2H), 6,81 (t, 4Jh-h ~ 2,0 Hz, 2H), 6,77 (t, 4Jh-h ~ 3,3 Hz, 2H), 6,55 (t, 4Jh-h ~ 3,3 Hz, 2H), 6,18 (d, 4Jh-h ~ 2,3 Hz, 2H), 6,15 (t, 4Jh-h ~ 3,0 Hz, 2H), 6,12 (t, 4Jh-h ~ 3,0 Hz, 2H), 6,08 (d, 4Jh-h ~ 2,3 Hz, 2H), 2,45 (m, 8H), 1,27 (m, 80H), 0,89 (t, 3Jh-h~ 7,0 Hz, 12H); 31P RMN: 8 (ppm) = 14,37, 12,96. 13C RMN: 8 (ppm) = 151.8, 151,4, 151,3, 151,2, 149,1, 149,0, 136,8, 136,4, 136,1, 133,6, 133,4, 131,5, 131,4, 131,3, 131,2, S5 131,1, 128.9, 128,7, 128,6, 128,0, 127,9, 127,1, 126,4, 126,3, 125,5, 118,6, 118,0, 117,5, 117,4, 112,1, 112,0, 108,9, 108,8, 108.7, 106,0, 105,8, 105,7, 105,5, 48,9, 48,8, 39,0, 38,9, 31,9, 30,2, 30,1, 29,9, 29,8, 29,6, 29,5, 29,3, 24,8, 24,6, 22.7, 14,1. HRMALDI-MS: m/z calculado para C116H144N4O12P4 = 1908,9731, obtenido = 1908,9866; FT-IR v (cm-1) 2921-2850, 1593, 1430, 1294.
Ejemplo 9: Composición de la membrana
Se mezclan 3,63 mg de ionóforo de creatinina (Ib1), 1,00 mg de sal intercambiadora de cationes (tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato de potasio (KTFPB)), 31,37 mg de matriz polimérica poli(cloruro de vinilo) (PVC) de alto peso molecular (referencia del fabricante 81387-250G) y 64,00 mg de plastificante o-nitrofeniloctil éter (o-NPOE) en 1 ml de tetrahidrofurano (THF), tal como se muestra en la tabla a continuación (tabla 1). Se agita vigorosamente esta mezcla en un baño de ultrasonidos durante 30 minutos hasta obtener una disolución transparente lista para su deposición.
Se preparó la misma composición de membrana que la anterior pero en ausencia del ionóforo (a continuación en el presente documento también denominada “membrana blanco”).
Tabla 1. Composición de un blanco y una membrana de detección potenciométrica de creatinina.
Todos los componentes para cada membrana se mezclaron simplemente y se almacenaron para su posterior uso en la fabricación del electrodo.
Análogamente, se prepararon membranas que comprenden ionóforos (Ia1), (Ib7), (Ib8), (Ib9), (Ib10), (Ib11), (Ib12), (Ib13), (Ic3) e (Ic4) siguiendo el mismo procedimiento que el seguido para la membrana que comprende el ionóforo (Ib1), pero utilizando las cantidades (expresadas en miligramos) especificadas en la tabla 1bis a continuación:
Tabla 1bis
En 1 ml de THF
(continuación)
En 1 ml de THF
Ejemplo 10: Fabricación del electrodo
El cuerpo de cada electrodo selectivo de creatinina estaba hecho de una varilla de carbono vítreo (HTW) (GC) (longitud = 50 mm, diámetro = 3 mm) insertada en un cuerpo de teflón (RS Amidata) (longitud = 40 mm, diámetro exterior = 6 mm). La superficie del GC se pulió con alúmina de diferentes tamaños (25, 1 y 0,03 μm, Buehler, EE. UU.), con una superficie activa de 7 mm2.
Electrodo selectivo de iones de contacto sólido:
El siguiente paso es depositar por goteo 50 μl de la disolución de membrana polimérica obtenida en el ejemplo 9 sobre el conductor anterior y dejar que el disolvente se evapore durante 2 horas. Una vez que la membrana se seca por completo sobre el conductor, la membrana se somete a un paso de acondicionamiento, sumergiéndola en una solución tampón de ácido acético/acetato 10 mM que contiene creatinina 10 mM durante 1 hora. Este paso de acondicionamiento es adecuado para obtener medidas estables al calibrar y medir con creatinina así como muestras reales, respectivamente.
Se repitió el mismo protocolo para la composición de membrana blanco, así como para las composiciones de membrana proporcionadas en la tabla 1bis anterior.
Electrodo selectivo de iones con electrodo de disolución de relleno interna:
En el caso del electrodo selectivo de iones con disolución de relleno interna, 50 μl de la membrana polimérica obtenida en el ejemplo 9 anterior se depositaron por goteo sobre una placa de moldeo de vidrio. La membrana se despegó suavemente y se colocó en la pieza de empaquetado de membrana del electrodo (Electrode Body ISE, 45137 Sigma Aldrich) y finalmente se presionó con el alojamiento de la membrana para poner la membrana en contacto con la disolución de electrolito interna, que es 10 mM de creatinina en disolución tampón de ácido acético/acetato 10 mM. El paso final fue el paso de calibración, en el que la membrana polimérica se puso en contacto con una disolución de creatinina 10 mM y una disolución tampón de ácido acético/acetato 10 mM para obtener lecturas de potencial estables sin ruido proveniente del primer contacto de la membrana con la disolución. Se siguió el mismo protocolo con la composición de membrana blanco.
Mediciones de calibración: Las mediciones se llevaron a cabo con una disolución tampón de ácido acético/acetato de 10 mM y la concentración de creatinina se aumentó añadiendo cantidades de patrones de creatinina.
Ejemplo 11: Diseño de un dispositivo de celda potenciométrica
El montaje de la celda potenciométrica consiste básicamente en medir el potencial generado entre dos electrodos: un electrodo de referencia de Ag/AgCl (se empleó un electrodo de referencia de Ag/AgCl/KCl 3 M de doble unión que contiene como puente electrolítico LiAcO 1 M, tipo 6.0729.100 (Metrohm AG)) que mantiene un potencial constante, debido a la presencia de un electrolito de KCl a una alta concentración acoplado a un electrolito puente y la muestra a través de una unión líquida; y un electrodo selectivo de iones, que incluía la membrana selectiva de creatinina o la membrana blanco. Este electrodo selectivo de iones puede ser cualquiera de las membranas poliméricas del ejemplo 9 (tablas 1 y 1bis) en contacto con una disolución de relleno interna de 10 mM de creatinina con disolución tampón 10 mM en contacto con un alambre de Ag/AgCl, o la membrana polimérica en contacto con la varilla de carbono vitreo como electrodo selectivo de iones de contacto sólido, en contacto directo con la muestra. Se monta el circuito de medición para poder registrar la fuerza electromotriz generada entre estos electrodos por un voltímetro, lo que puede explicar la presencia o ausencia del analito diana.
Ejemplo 12: Límite de detección/intervalo lineal/tiempo de respuesta
Se prepararon disoluciones de reserva de creatinina a diferentes concentraciones de desde 10-7 hasta 10-2 M. Después, se realizaron mediciones potenciométricas usando las celdas potenciométricas que comprende el electrodo sólido ya sea con la membrana que comprende el compuesto de la invención Ib1 o la membrana blanco. Los resultados se resumen en la figura 1.
Se realizaron adiciones de una unidad de actividad logarítmica a la celda potenciométrica para obtener la traza potenciométrica del sensor, así como una curva de calibración, donde puede calcularse la regresión lineal y el rendimiento del sensor.
A partir de los datos obtenidos se realizó una regresión lineal, obteniendo la figura 2. De esta figura se obtuvieron los parámetros que se muestran en la tabla 2 a continuación:
Tabla 2. Parámetros potenciométricos del blanco y la membrana polimérica de creatinina
aCreatinina= concentración de creatinina
Las sensibilidades cercanas al ideal de 59,2 mV/log de aCreatinina significan que el sensor está detectando creatinina siguiendo la ecuación analítica de Nernst.
E = E0 — 0,0592 log aCreatinina
Tal como puede concluirse de la tabla 2, al incluir un compuesto de la invención, el límite de detección se mejora en más de un orden y la sensibilidad es adecuada (ajustada a la respuesta Nernstiana). El hecho de que la respuesta sea lineal para un intervalo más amplio de concentración es indicativo de su estabilidad y usabilidad como sensor potenciométrico.
Ejemplo 13: Interferencias
En este apartado se determinó la selectividad del electrodo de la invención midiendo el valor de potencial en diferentes disoluciones preparadas tal como en el ejemplo anterior. La celda potenciométrica utilizada fue la que tenía el electrodo selectivo de iones de contacto sólido tal como se divulgó en el ejemplo 10 con ionóforo (Ib1). El cálculo de los coeficientes de selectividad se obtiene utilizando el método de disoluciones separadas (SSM) siguiendo el protocolo divulgado por Umezawa, Y. et al., (Umezawa et al., Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1851-2082) en el que el electrodo selectivo de iones se calibra con las interferencias seleccionadas a 10 mM. Los coeficientes de selectividad se calculan frente a los principales cationes presentes en los líquidos biológicos, orina, suero y plasma, (véase la tabla 3). La comparación de los coeficientes calculados con los que se requieren es el primer paso para demostrar que el sensor puede predecir la creatinina con precisión en las mediciones de muestras reales.
dónde:
Ea y Eb son la contribución en potencial del analito y la interferencia, respectivamente.
aA y Za son la actividad y la carga del analito, respectivamente.
aB y Zb son la actividad y la carga del ion que interfiere.
R es la constante universal de los gases (8,31 J mol-1K-1), T es la temperatura (K) y finalmente F es la constante de Faraday (96485 A mol-1).
Se siguió el mismo protocolo con la celda potenciométrica que comprende la membrana blanco.
Tabla 3. Valores de selectividad calculados mediante el método de disoluciones separadas expresados como log KPOTCreatinina.
Un valor negativo es indicativo de la selectividad del sensor, y cuanto más negativo es el valor, más selectivo es el electrodo. De la tabla 3 puede concluirse que el sensor que comprende el compuesto Ib1 de la invención es más selectivo, particularmente en términos de selectividad hacia el potasio, que es una interferencia grave que se encuentra habitualmente en los líquidos biológicos.
El cálculo del “coeficiente de selectividad requerido” se basa en el intervalo de concentración conocido del analito y el ion que interfiere en la muestra (líquidos biológicos, tal como la orina).
Los coeficientes de selectividad requeridos se calcularon utilizando la siguiente ecuación:
Log K = log Cb - log Ca
donde Cb y Ca representan la concentración del anión que interfiere y el analito, respectivamente.
Considerando que los valores de los coeficientes son inferiores a los requeridos, particularmente para K+, muchas de las interferencias pueden no afectar a las mediciones en muestras reales.
Se siguió el mismo protocolo con las composiciones de membrana enumeradas en la tabla Ibis en forma de electrodos tal como se divulgó en el ejemplo 10. Los resultados se resumen en la tabla 3bis a continuación. Nuevamente, los valores de los coeficientes obtenidos fueron inferiores a los requeridos, lo que es un indicio de que las interferencias pueden no afectar a las mediciones de creatinina en muestras reales. Por lo tanto, a partir de estos datos puede concluirse que los compuestos de la invención son selectivos para la creatinina.
Tabla 3bis
(continuación)
Ejemplo 14: Medición de muestras reales
La membrana polimérica selectiva de creatinina puede utilizarse para facilitar las mediciones diarias por parte de médicos, técnicos, entre otros, en los laboratorios que requieren instrumentación rápida, sencilla y fácil de usar para obtener resultados analíticos.
El electrodo utilizado fue del tipo sólido con el ionóforo de la invención de fórmula (Ib1).
Orina
La muestra se recoge en cualquier momento, y se diluye 100 veces con un tampón 0,05 M a un pH de alrededor de 3,7. Este paso asegura que la creatinina tenga una carga. Después, el potencial generado puede registrarse con el voltímetro de impedancia de alta entrada. Los electrodos deben limpiarse entre mediciones con abundante agua destilada.
Las mismas muestras también se analizaron por el método de Jaffé utilizando el kit comercializado por Sigma-Aldrich, con referencia del fabricante MAK080-1KT.
Los resultados se resumen en la figura 4.
Plasma
En el caso de plasma y suero, la muestra también debe diluirse, aunque en este caso la dilución es solo 10 veces ya que la cantidad en ambas muestras es 2 veces menor. La muestra se recoge y se diluye 1:10 con un tampón 0,05 M de pH 3,7 para obtener el ion creatininio cargado. Tal como en el ejemplo anterior, se registra por tanto el potencial con el voltímetro. Se han observado tiempos de respuesta más largos después de varias mediciones de muestras de suero/plasma.
Las mismas muestras también se analizaron usando el método de Jaffé tal como se indicó anteriormente.
Los resultados se resumen en la tabla 4:
Tabla 4. Valores de creatinina obtenidos de diferentes muestras de plasma para el método estándar (Jaffé) y el método potenciométrico desarrollado en el presente documento.
Tal como puede apreciarse, el electrodo de la invención es una herramienta fiable en la medición de creatinina en muestras reales.
Referencias citadas en la solicitud
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Hassan, S. “Novel Biomedical Sensors for Flow lnjection Potentiometric Determination of Creatinine in Human Serum”, Electroanalysis, 2005, v. 17,2246-2253.
Ballester P. “Switching from Separated to Contact lon-Pair Binding Modes with Diastereomeric Calix[4]pyrrole Bisphosphonate Receptors”, J. Am.Chem. Soc., 2012, v. 134, 13121-13132.
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Tanji Yin and Wei Qin, “Applications of nanomaterials in potentiometric sensors”, Trends in Analytical Chemistry, 2013, 51, 79-86.
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Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (la), o alternativamente (Ib) o alternativamente (Ic), o cualquiera de los estereoisómeros de (la), (lb) o (Ic)
en las que
R1 es un monorradical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C20); alquenilo (C3-C20); alquinilo (C3-C20); alquil (CrCa)-O-; haloalquilo (C1-C20); arilo (C6-C20); arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro; heteroarilo (Ca-C20); y heteroarilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro;
R2 y R2' son monorradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C20), alquil (CrCa)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro; y
Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III)
en la que A1 y A2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O- y -NR3-, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C20); y
G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -P(=S)(Rs), -S(=O)2-, alquilo (C1-Ca), -S(=O)-, -C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NRaRy)- y -P(=O)(OR4);
R4 y R5 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C20); cicloalquilo (C3-C8); alquenilo (C2-C20); cicloalquilo (C3-C20); haloalquilo (C1-C20); alquil (C1-C20)-O-; arilo (Ca-C20); heteroarilo (Ca-C20); arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), haloalquilo (C1-Ca), alquil (C1-Ca)-O-, halógeno, ciano, nitro; y heteroarilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-Ca)-O-, haloalquilo (C1-Ca), halógeno, ciano y nitro;
Y1 a Y4 son trirradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C8); cicloalquilo (C3-C7); arilo (Ca-C20); arilo (Ca-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (CrCa)-O-, haloalquilo (C1-Ca),
halógeno, ciano y nitro ; heteroarilo (C6-C20); y heteroarilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C1-C20), alquil (C-rCa)-O-, haloalquilo (C-i-Ca), halógeno, ciano y nitro;
R6 y R7 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo (Ci-C20);
FGi y FG2 son monorradicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH y NHR8 en el que R8 es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C20);
en el que:
arilo (C6-C20) representa un sistema de anillos de desde 6 hasta 20 átomos de carbono, comprendiendo el sistema desde 1 hasta 3 anillos, en el que cada uno de los anillos que forman el sistema de anillos: es saturado, parcialmente insaturado o aromático; y está aislado, parcialmente fusionado o totalmente fusionado;
heteroarilo (C6-C20) representa un radical C- de un sistema de anillos de desde 6 hasta 20 miembros, comprendiendo el sistema desde 1 hasta 3 anillos, en el que al menos uno de los anillos contiene desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en el que cada uno de los anillos que forman el sistema de anillos: es saturado, parcialmente insaturado o aromático; y está aislado, parcialmente fusionado o totalmente fusionado; y
cicloalquilo (C3-C20) se refiere a un anillo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono;
siempre que el compuesto de fórmula (lb) sea distinto de un compuesto de fórmula (IV) o (V) o estereoisómeros del mismo, y siempre que el compuesto de fórmula (Ic) sea distinto de un compuesto de fórmula (VI)
en la que Rg es C12H23.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R1 es un monorradical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C20); alquenilo (C3-C20); alquinilo (C3-C20); alquil (C1-Ca)-O-; haloalquilo (C1-C20); arilo (C6-C20); arilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro; heteroarilo (C6-C20); y heteroarilo (C6-C20) sustituido con uno o más radicales seleccionados independientemente de alquilo (C1-C20), alquil (C1-C6)-O-, haloalquilo (C1-C6), halógeno, ciano y nitro;
R2 y R2' son monorradicales seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C1-C20), alquil (Ci-C6)-O-, haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, ciano y nitro; y
G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -S(=O)2-, alquilo (C1-C6), -S(=O)-, -C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NR6R7)- y -P(=O)(OR4); siendo R4tal como se define en la reivindicación 1.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que G es un dirradical seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, alquilo (C1-Ca), -S(=O)-, -C(=O)-, -P(=O)(R4)-, -P(=O)(NRaR7)- y -P(=O)(OR4)-, siendo R4tal como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 a Y4 son arilo C6-C20.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los radicales Z1 a Z4 son dirradicales de fórmula (III) tal como se define en la reivindicación 1, en la que A1 y A2 son iguales y representan dirradicales -O-.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-P(=S)(Ph)-O-, -O-CH2-O-, -O-S(=O)2-O- y -O-P(=O)(NH2)-O-.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que Z1 a Z4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-P(=O)(Ph)-O-, -O-CH2-O-, -O-S(=O)2-O-, y -O-P(=O)(NH2)-O-.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en:
y un estereoisómero de los mismos; en el que en el compuesto de fórmula (Ia6) y (Ib6): X significa O o S; y Ar significa tolilo, mesitilenilo, naftilo, bifenililo, N-óxido de quinolinilo, N-sulfuro de quinolinilo y antracenilo, preferiblemente Ar significa mesitileno, naftaleno y antraceno.
9. Compuesto según la reivindicación 8, que se selecciona del grupo que consiste en:
y un estereoisómero de los mismos; en el que en el compuesto de fórmula (Ia6) y (Ib6): R significa un alquilo (C1-C6); X significa O o S; y Ar significa mesitileno, naftaleno y antraceno.
10. Compuesto según la reivindicación 8, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de fórmula: (Ia1), (Ib1), (Ib11), (Ib12), (Ib13), (Ic3), (Ic4) y un estereoisómero de los mismos.
11. Uso in vitro como electrodo selectivo de creatinina de una membrana que comprende:
(i) un compuesto de fórmula (la), (lb) o (Ic) o un estereoisómero del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un compuesto de fórmula (IV), (V) o un estereoisómero del mismo o un compuesto de fórmula (VI), tal como se define en la reivindicación 1, y
(ii) una matriz polimérica;
(iii) un plastificante; y
(iv) una sal intercambiadora de cationes.
12. Uso in vitro como electrodo selectivo de creatinina de un electrodo que comprende la membrana según la reivindicación 11.
13. Uso in vitro como electrodo selectivo de creatinina de un dispositivo que comprende el electrodo según la reivindicación 12.
14. Método para la cuantificación de creatinina en una muestra de prueba que comprende los pasos de (a) poner en contacto la muestra de prueba con un electrodo o dispositivo tal como se define, respectivamente, en las reivindicaciones 12 y 13 respectivamente; y (b) correlacionar el valor potencial con la cantidad de creatinina comprendida en la muestra.
15. Compuesto para uso in vitro como electrodo selectivo de creatinina en diagnóstico, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula (la), (lb) o (Ic) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, un compuesto de fórmula (IV), un compuesto de fórmula (V) o un estereoisómero del mismo, o un compuesto de fórmula (VI) tal como se define en la reivindicación 1.
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