ES2949975T3 - Composición farmacéutica que comprende indacaterol - Google Patents

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Abstract

Se describe una composición farmacéutica. La composición comprende: (i) un componente farmacológico que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado entre indacaterol y maleato de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato; y (ii) un componente propulsor del cual al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende indacaterol
La presente invención se refiere a la administración de formulaciones de fármaco desde un dispositivo médico, tal como un inhalador de dosis medida (MDI en inglés), mediante un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden propulsor HFA-152a y una formulación de fármaco que está disuelta o suspendida en el propulsor y a dispositivos médicos que contienen esas composiciones. Las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente adecuadas para la administración desde un recipiente de aerosol presurizado mediante un inhalador de dosis medida (MDI).
Los MDI son el tipo más importante de sistemas de administración de fármacos por inhalación y son bien conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Están diseñados para administrar, a pedido, una cantidad particular y precisa de un fármaco al tracto respiratorio de un paciente mediante un propulsor licuado en el que el fármaco está disuelto, suspendido o dispersado. El diseño y el funcionamiento de los MDI se encuentran descritos en muchos libros de texto estándar y en la literatura sobre patentes. Todos ellos comprenden un recipiente presurizado que contiene la formulación de fármaco, una boquilla y un ensamblaje de válvula que es capaz de suministrar una cantidad controlada del fármaco a través de la boquilla cuando se activa. Por lo general, la boquilla y el ensamblaje de válvula se encuentran en una carcasa que está equipada con una pieza bucal. La formulación de fármaco comprenderá un propulsor, en el que el fármaco está disuelto, suspendido o dispersado, y puede contener otros materiales, tales como excipientes polares, tensioactivos y conservantes.
Para que un propulsor funcione satisfactoriamente en los MDI, debe tener algunas propiedades. Estas incluyen un punto de ebullición y presión de vapor adecuados de modo que pueda licuarse en un recipiente cerrado a temperatura ambiente pero así y todo desarrollar una presión lo suficientemente alta cuando el MDI se activa para suministrar el fármaco como una formulación atomizada incluso a temperaturas ambiente bajas. Además, el propulsor debe ser de baja toxicidad aguda y crónica y tener un alto umbral de sensibilización cardíaca. Debe tener un alto grado de estabilidad química en contacto con el fármaco, el recipiente y los componentes metálicos y no metálicos del dispositivo de MDI, y tener una baja propensión a extraer sustancias de bajo peso molecular de cualesquier materiales elastoméricos en el dispositivo de MDI. El propulsor también debe ser capaz de mantener el fármaco en una solución homogénea, en una suspensión estable o en una dispersión estable durante un tiempo suficiente para permitir la administración reproducible del fármaco en uso. Cuando el fármaco está en suspensión en el propulsor, es deseable que la densidad del propulsor líquido sea similar a la del fármaco sólido para evitar que las partículas del fármaco se hundan o suban rápidamente en el líquido. Finalmente, el propulsor no le debe suponer al paciente un riesgo significativo de inflamabilidad durante el uso. En particular, debe formar una mezcla no inflamable o de baja inflamabilidad al mezclarse con aire en el tracto respiratorio.
El diclorodifluorometano (R-12) posee una combinación adecuada de propiedades y fue durante muchos años el propulsor de MDI más utilizado, a menudo combinado con triclorofluorometano (R-11). Debido a una preocupación internacional relacionada con el hecho de que los clorofluorocarbonos (CFC) total y parcialmente halogenados, tales como el diclorodifluorometano y el triclorofluorometano, estaban dañando la capa de ozono que protege la Tierra, muchos países firmaron un acuerdo, el Protocolo de Montreal, que estipula que debe limitarse con dureza su fabricación y uso y eliminarse por completo con el tiempo. El diclorodifluorometano y el triclorofluorometano se eliminaron gradualmente en lo que respecta a su uso en refrigeración en la década de 1990, pero aún se usan en pequeñas cantidades en el sector de MDI como resultado de una exención de uso esencial en el Protocolo de Montreal.
Se introdujo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) como refrigerante de reemplazo y propulsor de MDI para R-12. El 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227ea) también se introdujo como propulsor de reemplazo para el diclorotetrafluoroetano (R-114) en el sector de MDI y se usa algunas veces en soledad o mezclado con HFA-134a para esta aplicación.
Si bien HFA-134a y HFA-227ea tienen bajos potenciales de agotamiento del ozono (ODP en inglés), sí tienen potenciales de calentamiento global (GWP en inglés), de 1430 y 3220 respectivamente, que hoy en día algunos organismos reguladores consideran demasiado elevados, especialmente para usos dispersivos cuando se liberan a la atmosfera.
Un área industrial que ha recibido especial atención recientemente ha sido el sector de aire acondicionado automotriz, donde el uso de HFA-134a se ha puesto bajo control regulatorio como resultado de la Directiva europea relativa a las emisiones procedentes de sistemas de aire acondicionado en vehículos de motor (2006/40/EC). La industria está desarrollando una serie de posibles alternativas al HFA-134a en lo que respecta al aire acondicionado automotriz y otras aplicaciones que tengan un bajo potencial de calentamiento de efecto invernadero (GWP) así como un bajo potencial de agotamiento del ozono (ODP). Muchas de estas alternativas incluyen hidrofluoropropenos, especialmente los tetrafluoropropenos, tales como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234yf) y 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234ze).
Si bien las alternativas propuestas al HFA-134a tienen un GWP bajo, el estado toxicológico de muchos de los componentes, tales como ciertos fluoropropenos, no está claro y es poco probable que sean aceptables para su uso en el sector de MDI, por muchos años o en absoluto.
El indacaterol (5-[(1R)-2-[(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona) es un beta-2-agonista de acción prolongada (LABA en inglés) usado en el tratamiento y el control de una serie de trastornos relacionados con las vías respiratorias, pero particularmente de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Aunque el tratamiento con indacaterol es muy eficaz, el rendimiento del indacaterol en muchas de estas terapias se puede mejorar mediante su administración en combinación con un agente agonista muscarínico de acción prolongada (LAMA en inglés), tal como bromuro de glicopirronio (bromuro de 3-[2-ciclopentil(hidroxi)fenilacetoxi]-1,1-dimetilpirrolidinio) (glicopirrolato).
Desafortunadamente, ha resultado difícil formular indacaterol en una forma que sea adecuada para su administración mediante el uso de un MDI debido a su limitada estabilidad física y química. Como resultado, los productos comerciales para inhalación utilizan actualmente la tecnología de administración de polvo seco donde el fármaco se dispersa en un portador sólido aceptable desde el punto de vista farmacéutico y se administra en el pulmón sin un propulsor usando un dispositivo de administración de polvo seco.
El documento WO2012110770 divulga una composición farmacéutica en aerosol que comprenden un beta-2-agonista y opcionalmente un corticosteroide inhalado.
Existe la necesidad de una composición farmacéutica de indacaterol que pueda administrarse mediante un MDI y que utilice un propulsor que tenga un GWP reducido en comparación con HFA-134a y HFA-227ea. También existe la necesidad de una composición farmacéutica de indacaterol que presente una estabilidad mejorada.
Se ha descubierto que los problemas asociados con el uso de formulaciones a base de indacaterol en los MDI pueden resolverse mediante el uso de un propulsor que comprenda 1,1-difluoroetano (HFA-152a), particularmente cuando las formulaciones contienen cantidades bajas de agua. Estas formulaciones pueden presentar una estabilidad química mejorada, un rendimiento mejorado de la aerosolización para una mejor administración del fármaco, una buena estabilidad de la suspensión, un GWP reducido, una buena compatibilidad con las latas de aluminio no recubierto estándar y una buena compatibilidad con las válvulas y sellos estándar.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en forma de suspensión, comprendiendo dicha composición:
(i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y maleato de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato; y
(ii) un componente propulsor del que al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
Por lo general, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención contiene menos de 500 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica. La estabilidad química mejorada se observa, en particular, cuando la composición farmacéutica contiene menos de 100 ppm, preferentemente menos de 50 ppm, con mayor preferencia menos de 10 ppm y particularmente menos de 5 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica. Al hacer referencia al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualesquier compuestos de fármaco hidratados que puedan usarse como parte del componente de fármaco. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil extraer toda el agua de la composición y, a continuación, retener esta última en tal estado libre de agua.
Por consiguiente, una forma de realización preferida del primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de suspensión, en donde dicha composición comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y maleato de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato; y
(ii) un componente propulsor del que al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a),
en donde la composición contiene menos de 100 ppm, preferentemente menos de 50 ppm, con mayor preferencia menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto en función del peso total de la composición farmacéutica. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de oxígeno. Alternativamente, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo 1 ppm o más, pero menos que las cantidades analizadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil retener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos de fármaco, lo que da como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Por consiguiente, una forma de realización preferida del primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en forma de suspensión, en donde dicha composición comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y maleato de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato; y
(ii) un componente propulsor del que al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a),
en donde la composición contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y especialmente menos de 50 ppm de oxígeno en función del peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para la administración al tracto respiratorio mediante un inhalador de dosis medida (MDI).
El al menos un compuesto de indacaterol en la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y formas de realización descritos en la presente está preferentemente en forma micronizada. Además, la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y formas de realización descritos en la presente está preferentemente libre de microestructuras perforadas.
El al menos un compuesto de indacaterol está disperso o suspendido en el propulsor. Las partículas de fármaco en tales suspensiones tienen preferentemente un diámetro menor de 100 micrómetros, por ejemplo, menor de 50 micrómetros. En formas de realización preferidas, las partículas de fármaco en la suspensión tienen un diámetro menor de 3 micrómetros.
Por lo general, la cantidad del componente de fármaco en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención estará en el rango que va del 0,01 al 2,5 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente de fármaco comprenderá del 0,01 al 2,0 % en peso, con mayor preferencia del 0,05 al 2,0 % en peso y especialmente del 0,05 al 1,5 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. El componente de fármaco puede contener otros fármacos, tales como al menos un corticoesteroide.
El componente propulsor en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención comprende al menos el 90 % en peso de 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Por lo tanto, no excluimos la posibilidad de que el componente propulsor pueda incluir otros compuestos propulsores además del HFA-152a. Por ejemplo, el componente propulsor puede comprender adicionalmente uno o más compuestos propulsores de hidrofluorocarbono o hidrocarburo adicionales, por ejemplo, seleccionados de HFA-227ea, HFA-134a, difluorometano (HFA-32), propano, butano, isobutano y dimetil éter. Los propulsores adicionales preferidos son HFA-227ea y HFA-134a.
Si se incluye un compuesto propulsor adicional, tal como HFA-134a o HFA-227ea, el HFA-152a constituirá al menos el 90 % en peso, por ejemplo, del 90 al 99 % en peso, del componente propulsor. Preferentemente, el HFA-152a constituirá al menos el 95 % en peso, por ejemplo, del 95 al 99 % en peso y con mayor preferencia al menos el 99 % en peso del componente propulsor.
En una forma de realización preferida, el componente propulsor tiene un potencial de calentamiento global (GWP) de menos de 250, con mayor preferencia de menos de 200 y aún con mayor preferencia de menos de 150.
En una forma de realización especialmente preferida, el componente propulsor consiste completamente en HFA-152a, de modo que la composición farmacéutica de la invención comprende HFA-152a como el único propulsor. Queda claro que la expresión "consiste completamente en" no excluye la presencia de cantidades pequeñas, por ejemplo, de hasta unos pocos cientos de partes por millón, de impurezas que puedan estar presentes después del proceso que se utiliza para hacer el HFA-152a, siempre que no afecten la idoneidad del propulsor en aplicaciones médicas. Preferentemente, el propulsor HFA-152a contendrá no más de 10 ppm, por ejemplo, de 0,5 a 10 ppm, con mayor preferencia no más de 5 ppm, por ejemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas, tales como compuestos de cloro-fluoroetileno, fluoruro de vinilo, cloruro de vinilo y fluoruro de vinilideno.
La cantidad de componente propulsor en la composición farmacéutica de la invención variará según las cantidades de los fármacos y otros componentes en la composición farmacéutica. Por lo general, el componente propulsor comprenderá del 80,0 al 99,99 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente propulsor comprenderá del 90,0 al 99,99 % en peso, con mayor preferencia del 96,5 al 99,99 % en peso y especialmente del 97,5 al 99,95 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en los dos componentes (i) y (ii) enumerados anteriormente. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes enumerados.
En otra forma de realización, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención incluye adicionalmente un excipiente polar, tal como etanol. Los excipientes polares se han usado previamente en composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios que se administran mediante inhaladores de dosis medida (MDI). También se los conoce como solventes, cosolventes, solventes portadores y adyuvantes. Su inclusión puede servir para solubilizar el tensioactivo o el fármaco en el propulsor y/o inhibir la deposición de partículas de fármaco en las superficies del inhalador de dosis medida que entran en contacto con la composición farmacéutica a medida que pasa del recipiente en el que está almacenada a la boquilla de salida. También se utilizan como agentes volumétricos en procesos de llenado de dos etapas en los que el fármaco se mezcla con un excipiente polar adecuado.
El excipiente polar más utilizado es el etanol. Si se usa un excipiente polar, estará presente por lo general en una cantidad que va del 0,5 al 10 % en peso, preferentemente en una cantidad que va del 1 al 5 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención está libre de excipientes polares, tales como etanol.
La composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención también puede incluir un componente tensioactivo que comprende al menos un compuesto tensioactivo. Los compuestos tensioactivos del tipo que se han usado hasta el momento en formulaciones farmacéuticas para MDI pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los tensioactivos preferidos se seleccionan de polivinilpirrolidona, tensioactivos de polietilenglicol, ácido oleico y lecitina. Con el término ácido oleico no se hace referencia necesariamente a ácido (9Z)-octadec-9-enoico puro. Cuando se vende para uso de tensioactivo en aplicaciones médicas, el ácido oleico es por lo general una mezcla de varios ácidos grasos, en donde el ácido (9Z)-octadec-9-enoico es el ácido graso predominante, por ejemplo, presente en una cantidad de al menos el 65 % en peso en función del peso total del tensioactivo.
En una forma de realización preferida, el componente tensioactivo consiste esencialmente y, aún con mayor preferencia, consiste completamente en al menos un compuesto tensioactivo seleccionado de polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, ácido oleico y lecitina. En una forma de realización particularmente preferida, el componente tensioactivo consiste esencialmente y, aún con mayor preferencia, consiste completamente en al menos un compuesto tensioactivo seleccionado de polivinilpirrolidona y polietilenglicoles. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 95 % en peso, con mayor preferencia al menos el 98 % en peso y especialmente al menos el 99 % en peso del componente tensioactivo está compuesto de los tensioactivos enumerados.
Si se usa un componente tensioactivo, estará presente por lo general en una cantidad que va del 0,1 al 2,5 % en peso, preferentemente en una cantidad que va del 0,2 al 1,5 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención está libre de estabilizantes ácidos, tales como ácidos orgánicos e inorgánicos.
La composición farmacéutica de la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato (también conocido como glicopirronio). El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinnaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxiftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato. Un compuesto preferido es la sal de bromuro de glicopirrolato también conocida como bromuro de glicopirronio.
El componente de fármaco puede consistir esencialmente o consistir enteramente en al menos un compuesto de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato. Por la expresión “consiste esencialmente en”, queremos decir que al menos el 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en al menos un compuesto de indacaterol y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato.
En una realización especialmente preferida de la presente invención, el componente de fármaco comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y maleato de indacaterol en combinación con bromuro de glicopirronio. Preferentemente, el al menos un compuesto de indacaterol seleccionado y el bromuro de glicopirronio son los únicos activos farmacéuticos en la composición farmacéutica de la presente invención.
La composición farmacéutica de la invención también puede incluir un corticosteroide. Cualquiera de los corticosteroides que han estado en uso hasta ahora para tratar el asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y que pueden administrarse utilizando un MDI pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los corticosteroides adecuados incluyen budesonida, mometasona, beclometasona y fluticasona, así como sus derivados farmacéuticamente aceptables, especialmente sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos incluyen budesonida, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona. Los corticosteroides más preferidos son budesonida, mometasona, fluticasona y beclometasona, particularmente budesonida y mometasona y especialmente budesonida.
En consecuencia, un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de suspensión, comprendiendo dicha composición:
i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado entre indacaterol y maleato de indacaterol, al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato, especialmente bromuro de glicopirronio y al menos un corticosteroide, en particular al menos un corticosteroide seleccionado de fluticasona, budesonida, mometasona y beclometasona y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente budesonida; y
ii) un componente propulsor, del que al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención contiene típicamente menos de 500 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica. En este segundo aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica contiene preferentemente menos de 100 ppm, más preferentemente menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica. Se ha encontrado que pequeñas cantidades de agua junto con el uso de HFA-152a como propulsor pueden dar lugar a una composición farmacéutica con una estabilidad química mejorada. Al referirnos al contenido de agua de la composición farmacéutica, nos referimos al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualquier compuesto de fármaco hidratado que pueda usarse como parte del componente de fármaco. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos de las cantidades mencionadas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil eliminar toda el agua de la composición y después retenerla en un estado libre de agua.
En una realización preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, más preferentemente menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto basado en el peso total de la composición farmacéutica. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica es libre de oxígeno. Alternativamente, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo, 1 ppm o más, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil mantener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren los bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos del fármaco, lo que da como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y del componente propulsor en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son las mencionadas anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. El componente de fármaco puede consistir esencialmente o consistir enteramente en al menos un compuesto de indacaterol, al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato y al menos un corticosteroide. Por la expresión "consiste esencialmente en", queremos decir que al menos el 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en al menos un compuesto de indacaterol, al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato y al menos un corticosteroide.
En una realización, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención consiste esencialmente en y más preferentemente consiste enteramente en los dos componentes (i) y (ii) enumerados anteriormente. Por la expresión "consiste esencialmente en", queremos decir que al menos el 98 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes enumerados.
En otra realización, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se ha mencionado anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Los excipientes y tensioactivos polares adecuados y preferidos son los mencionados anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Las cantidades típicas y preferidas del excipiente polar y del componente tensioactivo son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
En una realización especialmente preferida del segundo aspecto de la invención, el componente de fármaco comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado entre indacaterol y maleato de indacaterol, bromuro de glicopirronio y budesonida. Preferentemente, al menos un compuesto de indacaterol seleccionado, el bromuro de glicopirronio y la budesonida son los únicos activos farmacéuticos en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención.
Se ha descubierto que el uso de propulsores que comprenden 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de indacaterol, tal como el propio indacaterol o maleato de indacaterol, y el propulsor puede mejorar inesperadamente la estabilidad química del compuesto de indacaterol en comparación con la estabilidad que presenta en formulaciones que contienen ya sea HFA-134a o HFA-227ea como propulsor.
Por consiguiente, en el presente documento también se describe pero no se reivindica un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1.1- difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica en el método de estabilización puede ser una suspensión o una solución.
La estabilidad química mejorada puede ocurrir, en particular, cuando la composición farmacéutica contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, con mayor preferencia menos de 50 ppm, aún con mayor preferencia menos de 10 ppm y particularmente menos de 5 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica. Al hacer referencia al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualesquier compuestos de fármaco hidratados que puedan usarse como parte del componente de fármaco. En una realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica mencionada puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil extraer toda el agua de la composición y, a continuación, retener esta última en tal estado libre de agua.
Por consiguiente, en el presente documento también se describe pero no se reivindica un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1.1- difluoroetano (HFA-152a) y seleccionar los componentes y condiciones para que la preparación de la composición farmacéutica mantenga el contenido de agua de la composición farmacéutica por debajo de 100 ppm, preferentemente por debajo de 50 ppm, con mayor preferencia por debajo de 10 ppm y particularmente por debajo de 5 ppm en función del peso total de la composición farmacéutica.
En la práctica, preparar una composición farmacéutica con los bajos niveles de agua descritos anteriormente implica el uso de un componente propulsor con un contenido de agua adecuadamente bajo, ya que generalmente es el elemento de mayor masa en el dispositivo terminado, y, a continuación, preparar la composición farmacéutica en condiciones adecuadamente secas, por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno seco. La preparación de composiciones farmacéuticas en condiciones secas es bien conocida y las técnicas involucradas son bien conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Otras etapas para obtener un bajo contenido de agua en el dispositivo terminado incluyen secar y almacenar la lata y los componentes de la válvula en una atmósfera de humedad controlada, por ejemplo, aire o nitrógeno seco, antes y durante el ensamblaje del dispositivo. Si la composición farmacéutica contiene una cantidad significativa de etanol, entonces también puede ser importante controlar el contenido de agua del etanol y el propulsor, por ejemplo, al secar, para reducir el contenido de agua a niveles adecuadamente bajos. Las técnicas de secado adecuadas son bien conocidas por las personas del oficio de nivel medio e incluyen el uso de un tamiz molecular u otro desecante inorgánico y procesos de secado con membrana.
En el método de estabilización descrito en la presente, los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados de indacaterol incluyen, entre otros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, ésteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico e hidratos de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Un derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico preferido de indacaterol es una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, especialmente el maleato de indacaterol. En un método particularmente preferido, el al menos un compuesto de indacaterol es el propio indacaterol o el maleato de indacaterol.
Adicionalmente, las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y el componente propulsor en el método de estabilización y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
El componente de fármaco en el método de estabilización descrito en el presente documento puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el al menos un compuesto de indacaterol. Alternativamente, el componente de fármaco puede comprender adicionalmente al menos un corticoesteroide y/o al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato (en lo sucesivo en la presente denominada también sal de glicopirrolato por conveniencia). Cuando se incluyen un corticoesteroide y/o una sal de glicopirrolato, los corticosteroides adecuados y preferidos y las sales de glicopirrolato adecuadas y preferidas son como se describe anteriormente para las composiciones farmacéuticas del primer y segundo aspectos de la presente invención.
En un método de estabilización, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en el componente de fármaco y el componente propulsor, como se han definido anteriormente. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
De manera alternativa, la composición farmacéutica en el método de estabilización puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Los excipientes polares y tensioactivos adecuados y preferidos son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Las cantidades típicas y preferidas del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
En un método de estabilización preferido, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 1 mes producirá menos del 0,25 % en peso, preferentemente menos del 0,15 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,1 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y sus impurezas.
En otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica comprende también al menos un corticoesteroide y/o al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 1 mes producirá menos del 0,25 % en peso, preferentemente menos del 0,15 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,1 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y sus impurezas.
En un método de estabilización preferido adicional, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,25 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,2 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y sus impurezas.
En otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica también comprende al menos un corticoesteroide y/o al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato, la composición farmacéutica resultante después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,25 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,2 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y las impurezas.
En aún otro método de estabilización preferido, al menos el 98,0 % en peso y preferentemente al menos el 98,5 % en peso del al menos un compuesto de indacaterol que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En aún otro método de estabilización preferido en el que la composición farmacéutica también comprende al menos un corticoesteroide y/o al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato, al menos el 98,0 % en peso y preferentemente al menos 98,5 % en peso del al menos un compuesto de indacaterol que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En un método de estabilización preferido adicional, al menos el 98,0 % y con mayor preferencia al menos el 98,5 % de la actividad farmacéutica original de la composición se retiene después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Una composición farmacéutica preferida del primer y segundo aspectos de la presente invención producirá menos del 0,25 % en peso, preferentemente menos del 0,15 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,1 % en peso del total de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Otra composición farmacéutica preferida del primer y segundo aspectos de la presente invención producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,25 % en peso y con mayor preferencia menos del 0,2 % en peso del total de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
El % en peso de impurezas indicado anteriormente es en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y las impurezas.
En una composición farmacéutica preferida adicional del primer y segundo aspectos de la presente invención, al menos el 98,0 % en peso y preferentemente al menos el 98,5 % en peso del al menos un compuesto de indacaterol que está contenido originalmente en la composición farmacéutica de la invención inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
En otra composición farmacéutica preferida más del primer y segundo aspectos de la presente invención, al menos el 98,0 % y preferentemente al menos el 98,5 % de la actividad farmacéutica original de la composición farmacéutica de la invención se retiene después del almacenamiento a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Al hacer referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas en los métodos de estabilización descritos anteriormente, se hace referencia, en particular, al almacenamiento de esas composiciones en recipientes de aluminio no recubierto. De manera similar, al hacer referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, se hace referencia, en particular, a su almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto.
Se ha descubierto que el uso de propulsores que comprenden 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de indacaterol que está disperso o suspendido en el propulsor puede aumentar inesperadamente el tiempo que tarda el fármaco en partículas en sedimentarse después de una dispersión completa en el propulsor en comparación con los tiempos de sedimentación que se observan cuando se usa HFA-134a o HFA-227ea como propulsor.
Por consiguiente, en el presente documento también se describe pero no se reivindica un método para aumentar el tiempo de sedimentación de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo que se suspende en el componente propulsor, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
El tiempo de sedimentación es preferentemente de al menos 1,5 minutos después de la dispersión completa en el propulsor que contiene HFA-152a, con mayor preferencia de al menos 1,8 minutos.
En el método de aumento del tiempo de sedimentación, los compuestos de indacaterol adecuados y preferidos y derivados del mismo se han descrito anteriormente para el método de estabilización. Además, las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y el componente propulsor en el método y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
El componente de fármaco en el método de aumento del tiempo de sedimentación puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el al menos un compuesto de indacaterol. Alternativamente, el componente de fármaco puede comprender adicionalmente al menos un corticoesteroide y/o al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato (sal de glicopirrolato). Cuando se incluye un corticoesteroide y/o una sal de glicopirrolato, los corticoesteroides adecuados y preferidos y las sales de glicopirrolato adecuadas y preferidas son como se describieron anteriormente para las composiciones farmacéuticas del primer y segundo aspectos de la presente invención.
En un método de aumento del tiempo de sedimentación, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en el componente de fármaco y el componente propulsor, como se han definido anteriormente. La expresión "consiste esencialmente en" significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
De manera alternativa, la composición farmacéutica en el método para aumentar del tiempo de sedimentación puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Los excipientes polares y tensioactivos adecuados y preferidos son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
Las cantidades típicas y preferidas del excipiente polar y el componente tensioactivo son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
Se ha descubierto que el uso de un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de indacaterol, tal como indacaterol o maleato de indacaterol, y el propulsor que se diseñan para administrarse usando un inhalador de dosis medida puede mejorar inesperadamente el rendimiento de aerosolización de la composición farmacéutica cuando esa composición se administra desde el inhalador de dosis medida en comparación con el rendimiento que se observa cuando se usa HFA-134a o bien HFA-227ea como propulsor. En particular, la fracción de partículas finas del compuesto de indacaterol en la dosis emitida comprende normalmente al menos el 35 % en peso, preferentemente al menos el 40 % en peso y con mayor preferencia al menos el 45 % en peso de la dosis emitida del compuesto de indacaterol. En la presente, se hace referencia, en particular, a la dosis emitida que se observa inmediatamente después de que la composición farmacéutica se haya llenado en un recipiente de MDI y antes de cualquier almacenamiento a largo plazo.
Por consiguiente, en el presente documento también se describe pero no se reivindica un método para mejorar el rendimiento de aerosolización de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica en el método para mejorar el rendimiento de aersolización puede ser una suspensión o una solución.
En el presente documento también se describe también pero no se reivindica un método para mejorar el rendimiento de aerosolización de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) y proporcionar una composición farmacéutica que, cuando se administra desde un inhalador de dosis medida, produce una fracción de partículas finas del al menos un compuesto de indacaterol que es al menos el 35 % en peso, preferentemente al menos el 40 % en peso y con mayor preferencia al menos el 45 % en peso de la dosis emitida del al menos un compuesto de indacaterol.
El aumento de la fracción de partículas finas de la dosis emitida es altamente beneficioso porque son las partículas finas de fármaco las que pueden penetrar en los conductos bronquiolos profundos y en los conductos alveolares del pulmón para maximizar el alivio de los efectos de un ataque de asma o de la EPOC.
La fracción de partículas finas es una expresión ampliamente reconocida en la técnica. Esta es una medida de la fracción en masa de las partículas en aerosol emitidas que tienen un diámetro por debajo de 5 μm que, generalmente, se acepta como el intervalo de tamaño de partícula más deseable para la administración de fármaco alveolar eficaz.
En el método para mejorar el rendimiento de aersolización, los compuestos de indacaterol adecuados y preferidos se han descrito anteriormente para el método de estabilización. Además, las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y el componente propulsor del método y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se han analizado anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
El componente de fármaco en el método para mejorar el rendimiento de aerosolización puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el al menos un compuesto de indacaterol tal como indacaterol o maleato de indacaterol. La expresión "consiste esencialmente en” significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el menos un compuesto de indacaterol. Alternativamente, el componente de fármaco puede comprender, adicionalmente, al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato y/o al menos un corticoesteroide. Cuando se incluye una sal de glicopirrolato y/o un corticosteroide, las sales de glicopirrolato adecuadas y preferidas y los corticosteroides adecuados y preferidos son los descritos anteriormente para las composiciones farmacéuticas del primer y segundo aspectos de la presente invención.
En un método para mejorar el rendimiento de aerosolización, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y con mayor preferencia consiste completamente en el componente de fármaco y el componente propulsor como se ha definido anteriormente. La expresión “consiste esencialmente en” significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
De manera alternativa, la composición farmacéutica del método para mejorar el rendimiento de aerosolización puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo, como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Los excipientes polares y los tensioactivos adecuados y preferidos son los analizados anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
Las cantidades típicas y preferidas del excipiente polar y del componente tensioactivo son las analizadas anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
Se ha descubierto también que el uso de un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de indacaterol, tal como indacaterol o maleato de indacaterol, y el propulsor que se diseñan para administrarse usando un inhalador de dosis medida puede mejorar inesperadamente el rendimiento de aerosolización de la composición farmacéutica después del almacenamiento cuando esa composición se administra desde el inhalador de dosis medida en comparación con el rendimiento que se observa cuando se usa HFA-134a o bien HFA-227ea como propulsor. En particular, la fracción de partículas finas del compuesto de indacaterol en la dosis emitida después del almacenamiento de la composición farmacéutica a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses días es de al menos el 30 % en peso y preferentemente de al menos el 35 % en peso de la dosis emitida del compuesto de indacaterol.
Por consiguiente, en el presente documento también se describe pero no se reivindica un método para mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
La composición farmacéutica en el método para mejorar el rendimiento de aersolización después del almacenamiento puede ser una suspensión o una solución.
En el presente documento también se describe pero no se reivindica, se proporciona un método para mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor y un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho método usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) y proporcionar una composición farmacéutica que, cuando se administra desde un inhalador de dosis medida, produce una fracción de partículas finas del al menos un compuesto de indacaterol que es al menos el 30 % en peso y preferentemente al menos el 35 % en peso de la dosis emitida del al menos un compuesto de indacaterol incluso después del almacenamiento de la composición farmacéutica a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
El aumento de la fracción de partículas finas de la dosis emitida después de un almacenamiento a largo plazo es altamente beneficioso. Como se ha explicado anteriormente, las partículas finas de fármaco son las que pueden penetrar en los conductos bronquiolos profundos y en los conductos alveolares del pulmón para maximizar el alivio de los efectos de un ataque de asma o de la EPOC. Por tanto, la retención de una alta fracción de partículas finas después del almacenamiento significa que el usuario del MDI debe seguir recibiendo una dosis médicamente satisfactoria del fármaco, aunque haya transcurrido un período de tiempo significativo, dado que la composición farmacéutica se fabricó en primer lugar.
En el método de mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento los compuestos adecuados y preferidos se han descrito anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención. Además, las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y el componente propulsor del método y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se han analizado anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
El componente de fármaco en el método de mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el al menos un compuesto de indacaterol, tal como indacaterol o maleato de indacaterol. La expresión "consiste esencialmente en” significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente al menos el 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el menos un compuesto de indacaterol. Alternativamente, el componente de fármaco puede comprender, adicionalmente, al menos una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de glicopirrolato y/o al menos un corticoesteroide. Cuando se incluye una sal de glicopirrolato y/o un corticosteroide, las sales de glicopirrolato adecuadas y preferidas y los corticosteroides adecuados y preferidos son los descritos anteriormente para las composiciones farmacéuticas del primer y segundo aspectos de la presente invención.
En un método para mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y con mayor preferencia consiste completamente en el componente de fármaco y el componente propulsor como se ha definido anteriormente. La expresión “consiste esencialmente en” significa que al menos el 98 % en peso, con mayor preferencia al menos el 99 % en peso y especialmente el 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los dos componentes.
De manera alternativa, la composición farmacéutica del método para mejorar el rendimiento de aerosolización después del almacenamiento puede contener uno o ambos de un excipiente polar y un componente tensioactivo, como se ha analizado anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Los excipientes polares y los tensioactivos adecuados y preferidos son los analizados anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. Las cantidades típicas y preferidas del excipiente polar y del componente tensioactivo son las analizadas anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son de utilidad particular en la administración de los compuestos de indacaterol, y cuando se incluye el corticoesteroide y la sal de glicopirrolato, desde un recipiente de aerosol presurizado, por ejemplo, mediante un inhalador de dosis medida (MDI). Para esta aplicación, las composiciones farmacéuticas están contenidas en el recipiente de aerosol presurizado y el propulsor HFA-152a funciona para administrar el fármaco como un aerosol fino.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más aditivos del tipo que se usan convencionalmente en formulaciones de fármaco para MDI presurizados, tales como lubricantes para válvulas. Cuando se incluyen otros aditivos en las composiciones farmacéuticas, normalmente se usan en cantidades que son convencionales en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se almacenan normalmente en un recipiente presurizado que se ha de usar en combinación con un dispositivo de administración de medicamentos. Cuando se almacenan así, las composiciones farmacéuticas son normalmente un líquido. En una forma de realización preferida, el recipiente presurizado está diseñado para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI). En una forma de realización particularmente preferida, el recipiente presurizado es una lata de aluminio recubierto o una lata de aluminio no recubierto, especialmente esta última.
Por consiguiente, un tercer aspecto de la presente invención proporciona un recipiente presurizado que contiene la composición farmacéutica del primer o segundo aspectos de la presente invención. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración de medicamentos, especialmente un inhalador de dosis medida, que tiene un recipiente presurizado que contiene la composición farmacéutica del primer o segundo aspectos de la presente invención.
Por lo general, el inhalador de dosis medida comprende un ensamblaje de válvula y boquilla que se engasta en un recipiente que contiene la composición farmacéutica a suministrar. Se usa una junta elastomérica para sellar la unión entre el recipiente y el ensamblaje de válvula/boquilla. Los materiales de junta elastomérica preferidos son las gomas de copolímero de olefina cíclica, EPDM, clorobutilo y bromobutilo, ya que pueden presentar una buena compatibilidad con HFA-152a y también proporcionar una buena barrera para impedir o limitar la filtración de HFA-152a hacia afuera del recipiente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son para usar en medicina para tratar a un paciente que padece o que es probable que padezca un trastorno respiratorio y especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En consecuencia, se describe en la presente pero no se reivindica un método para tratar a un paciente que padece o que es probable que padezca un trastorno respiratorio, especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica como se analizó anteriormente. La composición farmacéutica se administra preferentemente al paciente mediante un MDI.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y los dispositivos de MDI pueden llenarse mediante técnicas que son estándar en la técnica, tales como el llenado a presión y el llenado en frío. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante una simple operación de mezcla en la que el al menos un compuesto de indacaterol, la al menos una sal de glicopirrolato y opcionalmente el al menos un corticoesteroide, opcionalmente el componente tensioactivo y el propulsor que contiene HFA-152a se mezclan a razón de las proporciones requeridas en un recipiente de mezcla adecuado. La mezcla se puede promover al agitar como es común en la técnica. Convenientemente, el propulsor que contiene HFA-152a se licúa para ayudar a la mezcla. Si la composición farmacéutica se produce en un recipiente de mezcla separado, se la puede transferir entonces a recipientes presurizados para su almacenamiento, tales como recipientes presurizados que se usan como parte de los dispositivos de administración de medicamentos y especialmente MDI.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden prepararse dentro de los confines de un recipiente presurizado, tal como un vial o recipiente de aerosol, desde el que las composiciones se liberan finalmente como un aerosol mediante un dispositivo de administración de medicamentos, tal como un MDI. En este método, se introduce en el recipiente abierto una cantidad pesada del al menos un compuesto de indacaterol, la al menos una sal de glicopirrolato y, opcionalmente, el al menos un corticoesteroide. A continuación, se engasta una válvula en el recipiente y el componente propulsor que contiene HFA-152a se introduce, en forma líquida, a través de la válvula en el recipiente a presión, opcionalmente después de vaciar primero el recipiente a través de la válvula. El componente tensioactivo, si se incluye, puede mezclarse con los fármacos o, alternativamente, introducirse en el recipiente después de que la válvula se haya instalado, ya sea en soledad o como una premezcla con el componente propulsor. Se puede tratar entonces toda la mezcla para dispersar los fármacos en la mezcla de propulsor/tensioactivo, por ejemplo, al agitar vigorosamente o mediante un baño ultrasónico. Los recipientes adecuados pueden estar hechos de plásticos, metal, por ejemplo, aluminio, o vidrio. Los recipientes preferidos están hechos de metal, especialmente aluminio, que puede estar recubierto o no recubierto. Los recipientes de aluminio no recubierto son especialmente preferidos.
El recipiente se puede llenar con suficiente de la composición farmacéutica para proporcionar una pluralidad de dosis. Por lo general, los recipientes de aerosol presurizado que se usan en los MDI contienen de 50 a 150 dosis individuales.
Las composiciones que contienen indacaterol se ilustran en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se llevaron a cabo varios experimentos para investigar el rendimiento de la aerosolización in vitro de las formulaciones farmacéuticas de indacaterol administradas desde un inhalador de dosis medida (MDI) usando HFA-134a o bien HFA-152a como el propulsor después de la preparación inicial y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento bajo estrés.
Las formulaciones farmacéuticas de indacaterol se prepararon ya sea en HFA-134a o HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). El fármaco se pesó directamente en recipientes de aluminio no recubierto estándar de 14 ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido). La dosis nominal del indacaterol fue de 100 μg. Se engastó, a continuación, una válvula de 50 μl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido) en los recipientes, tras lo que se colocó el propulsor en los recipientes a través de la válvula mediante una engastadora/llenadora manual Pamasol (Pamasol, Suiza). Finalmente, los recipientes se sometieron a ultrasonido 20 minutos para ayudar a la dispersión del fármaco en la suspensión.
El rendimiento de aerosolización in vitro de las formulaciones se puso a prueba inmediatamente después de la preparación (tiempo t = cero) con un Next Generation Impactor mediante el método descrito a continuación. Las formulaciones, a continuación, se almacenaron en condiciones de almacenamiento bajo estrés (válvula hacia abajo) a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 1 mes y 3 meses. Después del almacenamiento durante 1 mes y 3 meses en condiciones de almacenamiento bajo estrés, el rendimiento de aerosolización in vitro de las formulaciones se puso a prueba nuevamente como antes con un Next Generation Impactor mediante el método descrito anteriormente.
El Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido) se conectó a una bomba de vacío (GE Motors, NJ, EE. UU.). Antes de la prueba, las copas del sistema NGI se recubrieron con aceite de silicona al 1 % v/v en hexano para eliminar el rebote de partículas. Para cada experimento, se descargaron tres accionamientos de la válvula en el NGI a 30 l.min-1 según las pautas de farmacopea. Después de la aerosolización, el aparato NGI se desmanteló y el accionador y cada parte del NGI se lavaron hasta obtener volúmenes conocidos de la fase móvil de HPLC. La masa de fármaco depositada en cada parte del NGI se determinó mediante HPLC. Este protocolo se repitió tres veces para cada recipiente, tras lo que se determinaron la dosis de partículas finas (FPD en inglés) y la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPFED).
Se usó cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para determinar el contenido de fármaco después de los estudios de aerosolización. Para el análisis se usó una columna Nucleosil 100-3 C18 de 50 mm x 4,6 mm, con un tamaño de partícula de 3 μm. La columna se acopló a un detector de UV que funcionaba a una longitud de onda de 220 nm. El muestreador se operó a 5 °C y se inyectaron muestras de 100 μl en la columna para realizar los análisis. Las condiciones cromatográficas se muestran en las Tablas 1 y 2 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000013_0001
La composición de la fase móvil se varió como se muestra en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000014_0003
Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3. Rendimiento de la aerosolización in vitro de indacaterol administrado desde un MDI usando HFA-134a o HFA-152a como el propulsor al tiempo t=0, después del almacenamiento (válvula hacia abajo) durante 1 mes a 40 °C y el 75 % de humedad relativa y después del almacenamiento (válvula hacia abajo) durante 3 meses a 40 °C y el 75 % de humedad relativa, según la caracterización por la dosis emitida, la dosis de partículas finas, la fracción de partículas finas de la dosis emitida (% de FPF ed ), el diámetro de masa mediana aerodinámico (MMAD en in lés la desviación estándar eométrica GSD en in lés .
Figure imgf000014_0001
Se puede observar, a partir de los datos de la Tabla 3 anterior, que la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas de la dosis emitida fue considerablemente más alta cuando se usó HFA-152a como propulsor para administrar el indacaterol en comparación con HFA-134a. Además, cuando se usó HFA-134a como propulsor, el rendimiento de aerosolización disminuyó mucho más drásticamente después de haberse almacenado la formulación farmacéutica en condiciones de almacenamiento bajo estrés durante 1 mes y 3 meses a 40 °C y el 75 % de humedad relativa que en el caso en el que se usó HFA-152. En particular, la dosis de partículas finas y la fracción de partículas finas de la dosis emitida disminuyeron mucho más drásticamente.
Ejemplo 2
La estabilidad química de indacaterol en HFA-134a y HFA-152a se investigó en el momento cero (T=0) y después del almacenamiento con la válvula hacia abajo, por 1 mes (T=1 mes) y 3 meses (T=3 meses) a 40 °C y el 75 % de humedad relativa (HR) y a 25 °C y el 60 % de humedad relativa (HR) en latas de aluminio no recubierto.
Las formulaciones de fármaco se prepararon como se describió en el Ejemplo 1 anterior y se analizaron mediante la técnica de HPLC descrita en el Ejemplo 1 anterior.
Los resultados de la investigación de la estabilidad química de las formulaciones de fármaco de indacaterol en HFA-152a y HFA-134a en latas de aluminio no recubierto se muestran, respectivamente, en las Tablas 4 y 5 a continuación.
Tabla 4. Estabilidad química de indacaterol en HFA-134a en latas de aluminio no recubierto en función del ensayo de porcentaje y las impurezas totales tras el almacenamiento a T=0, T=1 mes a 40 °C/75 % de HR y 25 °C/60 % de HR T=3 meses a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR.
Figure imgf000014_0002
Tabla 5. Estabilidad química de indacaterol en HFA-152a en latas de aluminio no recubierto en función del ensayo de porcentaje y las impurezas totales tras el almacenamiento a T=0, T=1 mes a 40 °C/75 % de HR y 25 °C/60 % de HR T=3 meses a 40 °C/75 % de HR 25 °C/60 % de HR.
Figure imgf000015_0002
Se puede observar, a partir de los datos de las Tablas 4 y 5 anteriores, que las formulaciones farmacéuticas de indacaterol presentan una estabilidad química superior cuando se mezclan junto con HFA-152a como propulsor de aerosolización.
Ejemplo 3
Se prepararon formulaciones que contenían indacaterol y HFA-134a o bien HFA-152a en viales de PET y se determinó la estabilidad de la suspensión de las formulaciones usando un Turbiscan MA 2000. El instrumento Turbiscan tiene un cabezal de lectura que se mueve a lo largo de una celda de vidrio cilíndrica de fondo plano de 5 ml y toma lecturas de luz transmitida y retrodispersada cada 40 μm en una altura máxima de muestra de 80 mm. El cabezal de lectura usa una fuente de luz de infrarrojo cercano por pulsos y dos detectores síncronos. El detector de transmisión recoge la luz transmitida a través del tubo de suspensión a 0° y el detector de retrodispersión recibe la luz devuelta por el producto a 135°.
La sedimentación y el tamaño de los flóculos de las diferentes formulaciones se muestran en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6. Perfiles de estabilidad de sus ensión de formulaciones de indacaterol en HFA-134a HFA-152a.
Figure imgf000015_0001
Se puede observar, a partir de los datos de la Tabla 6 anterior, que las formulaciones farmacéuticas de indacaterol presentan un rendimiento de sedimentación notablemente superior cuando se mezclan junto con HFA-152a como propulsor de aerosolización.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de indacaterol seleccionado de indacaterol y maleato de indacaterol, y al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato; y
(ii) un componente propulsor del que al menos el 90 % en peso es 1,1-difluoroetano (HFA-152a)
en donde la composición está en forma de suspensión.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, más preferentemente menos de 50 ppm, todavía más preferentemente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua en función del peso total de la composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la composición contiene más de 0,5 ppm, por ejemplo, más de 1 ppm, de agua en función del peso total de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato es bromuro de glicopirronio.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente de fármaco comprende adicionalmente al menos un corticosteroide.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el al menos un corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en budesonida, mometasona, beclometasona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente de fármaco comprende del 0,01 al 2,5 % en peso del peso del peso total de la composición farmacéutica y el componente propulsor comprende del 80,0 al 99,99 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 95 % en peso y preferentemente al menos el 99 % en peso del componente propulsor es 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, un componente tensioactivo que comprende al menos un compuesto tensioactivo, preferentemente al menos un compuesto tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, tensioactivos de polietilenglicol, ácido oleico y lecitina.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, un excipiente polar, preferentemente etanol.
11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está libre de excipientes polares.
12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que, después de su almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses, producirá menos del 0,3 % en peso, preferentemente menos del 0,25 % en peso y más preferentemente menos del 0,2 % en peso de impurezas procedentes de la degradación del al menos un compuesto de indacaterol en función del peso total del al menos un compuesto de indacaterol y las impurezas.
13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 98,0 % en peso y preferentemente al menos el 98,5 % en peso del al menos un compuesto de indacaterol que está contenido originalmente en la composición farmacéutica inmediatamente después de la preparación estará presente en la composición después de su almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto a 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas de fármaco en la suspensión tardan al menos 1,5 minutos, preferentemente al menos 1,8 minutos, en sedimentarse después de una dispersión completa de las partículas de fármaco en la suspensión.
15. Un inhalador de dosis medida (MDI en inglés) provisto de un recipiente de aerosol sellado y presurizado que contiene una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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