ES2943835T3 - Un comprimido oral para la administración de ingredientes activos al tracto gastrointestinal - Google Patents

Un comprimido oral para la administración de ingredientes activos al tracto gastrointestinal Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a una tableta oral para la administración de ingredientes activos al tracto gastrointestinal que comprende una población de partículas y un ingrediente activo para administrar al tracto gastrointestinal, la población de partículas comprende directamente comprimibles (DC) y no directamente comprimibles (no -DC) partículas de alcohol de azúcar, proporcionando las partículas que no son de DC al comprimido una pluralidad de áreas discretas que no son de DC, y las áreas que no son de DC dan como resultado la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido, en el que el comprimido está diseñado para ser masticado y diseñado para administrar el ingrediente activo al tracto gastrointestinal como parte de la saliva generada al masticar la tableta. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un comprimido oral para la administración de ingredientes activos al tracto gastrointestinal
Campo de la invención
Un comprimido oral para la administración de ingredientes activos al tracto gastrointestinal.
Antecedentes de la invención
Los comprimidos orales para la administración de ingredientes farmacéuticos activos al tracto gastrointestinal son bien conocidos en la técnica. Un desafío en relación con dichos comprimidos es que muchos de tales comprimidos son menos que atractivos para el usuario del comprimido. Este desafío es importante ya que los usuarios se centran cada vez más en el gusto o el desagrado oral y afecta a la efectividad y las opciones disponibles para tales comprimidos orales. Este desafío es particularmente relevante en relación con los comprimidos orales diseñados para la administración de productos farmacéuticos activos.
Un desafío particular para los comprimidos orales típicos puede ser que tragar los comprimidos de ingredientes activos puede ser difícil para una amplia variedad de personas, incluidos niños, ancianos y, p. ej. pacientes con cáncer con boca seca. Además, cuando se tiene dificultad para tragar, una persona normalmente puede mantener el comprimido en la boca durante un período más largo, lo que da como resultado un sabor muy desagradable, que especialmente para los niños provoca que se nieguen a tragar los comprimidos.
Algunas soluciones pueden incluir el recubrimiento de los comprimidos para proporcionar una barrera entre el contenido del comprimido y la saliva.
Otras opciones incluyen proporcionar el ingrediente activo en solución o suspensión líquida. Un problema es que la dosificación correcta del ingrediente activo puede ser difícil. Otro desafío es que los ingredientes activos para uso gastrointestinal normalmente pueden tener mal sabor.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un comprimido oral que comprende una población de partículas y un ingrediente activo, comprendiendo la población de partículas, partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC), partículas de alcohol de azúcar no comprimibles directamente (no DC) que no han sido granuladas antes de la formación de comprimidos, en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido oral, y uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de 0,1 a 6% en peso del comprimido, añadiéndose el uno o más aglutinantes como componentes separados en el comprimido, proporcionando las partículas no DC al comprimido una pluralidad de zonas discretas no DC distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos un módulo del comprimido oral, y dando como resultado las zonas no DC la generación de saliva inducida tras la masticación del comprimido, en donde el comprimido está diseñado para ser masticado y diseñado para administrar el ingrediente activo al tracto gastrointestinal como parte de la saliva generada tras la masticación del comprimido.
Según la presente invención, se puede aplicar ventajosamente un comprimido oral activo con el fin de administrar ingredientes activos al tracto gastrointestinal. El uso de la invención de alcoholes de azúcar no DC para la liberación de ingredientes activos es atractivo en muchos sentidos. Es en parte muy atractivo ya que los ingredientes activos son percibidos muy positivamente por un usuario que mastica el comprimido en parte debido a la salivación adicional pero también al mero sabor o sensación de dulzura obtenida debido a la funcionalidad de la invención de los alcoholes de azúcar no DC.
Una ventaja de la presente invención puede ser que muchos de los problemas asociados con las soluciones convencionales se resuelven o pueden evitarse. Particularmente, al proporcionar el ingrediente activo en el comprimido oral de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse al estómago y, por lo tanto, al tracto gastrointestinal sin tragar el comprimido. La generación de saliva inducida que resulta de las zonas no DC facilita la disgregación del comprimido y la liberación rápida del ingrediente activo en la saliva. De ese modo, el usuario puede tragar el ingrediente activo lo más rápido posible después de ingerir el comprimido oral. Por lo tanto, se puede obtener una administración cómoda y agradable de ingredientes activos al tracto gastrointestinal. Al mismo tiempo, se puede obtener una sensación en la boca y un sabor atractivos para el usuario, debido a la salivación y la rápida disgregación del comprimido.
Por lo tanto, una ventaja de la presente invención puede ser que proporciona una administración conveniente y agradable de ingredientes activos al tracto gastrointestinal aplicable para personas que sufren disfagia o que de otro modo no pueden tragar píldoras sin molestias.
Particularmente, puede ser una ventaja que el ingrediente activo pueda disgregarse en la cavidad bucal y proporcionar una liberación rápida del ingrediente activo a la saliva en la cavidad bucal para permitir que el usuario trague el ingrediente activo como parte de la saliva. La generación de saliva inducida por el comprimido puede ayudar no solo a disgregar el comprimido y liberar el ingrediente activo, sino también proporcionar un vehículo para el ingrediente activo desde la cavidad bucal hasta el tracto gastrointestinal para facilitar el tragado.
Además, en una realización de la invención, al proporcionar la disgregación del comprimido y la liberación del ingrediente activo simultáneos, cualquier sabor desagradable del ingrediente activo puede enmascararse debido a los alcoholes de azúcar no DC. Además, cuando se incluyen saborizantes en el comprimido, una liberación de saborizantes con los ingredientes activos puede proporcionar un mayor enmascaramiento del sabor para permitir que los ingredientes activos se liberen a la saliva en la cavidad bucal y mantener la sensación y el sabor agradables en la boca.
Como ejemplo, un ingrediente activo, tal como la cafeína, conocido por su sabor amargo natural, puede liberarse inesperadamente en la boca en cantidades sustanciales del comprimido oral sin molestar al usuario con una experiencia desagradable. Por lo tanto, es posible obtener un efecto rápido de un ingrediente activo de este tipo en el tracto gastrointestinal, ya que los ingredientes activos con sabor desagradable normalmente tendrían que administrarse en el tracto gastrointestinal por medio de un comprimido oral destinado a ser tragado.
De ese modo, se puede evitar el efecto secundario como la formación localmente concentrada de ingredientes activos, tales como ácidos en el tracto gastrointestinal.
En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC son entendidas y definidas por el experto en la técnica con referencia a su calidad comercial típica.
Según la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC no se han granulado antes de formar comprimidos. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se proporcionan como partículas no granuladas.
Por lo general, están disponibles en una forma no DC del alcohol de azúcar relevante como partículas que no han sido preprocesadas por granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas comprimibles directas (DC) a base de partículas de alcohol de azúcar que por sí mismas no son aptas para la compresión directa. Tales partículas de alcohol de azúcar no DC pueden consistir típicamente en el alcohol de azúcar. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden ser partículas que consisten en alcohol de azúcar, que no es directamente comprimible en su forma pura. Los ejemplos de alcoholes de azúcar que no son directamente comprimibles cuando se proporcionan como partículas que consisten en el alcohol de azúcar en cuestión incluyen eritritol, xilitol, maltitol, manitol, lactitol, isomalt, etc.
Por lo tanto, las calidades preferidas de alcohol de azúcar no DC pueden incluir partículas de alcohol de azúcar puro. En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es absorbible en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un agente gastrointestinal diseñado para actuar en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, al menos 25% en peso del ingrediente activo es absorbido en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, al menos 50% en peso del ingrediente activo es absorbido en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un estimulante gastrointestinal.
Los ejemplos de estimulantes GI incluyen p. ej. metoclopramida, cisaprida y docusato.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un relajante gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es carbonato de calcio.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es hidróxido de magnesio.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es carbonato de magnesio.
Los ejemplos de relajantes GI incluyen p. ej. loperamida y simeticona.
En una realización ventajosa de la invención el ingrediente activo se selecciona de alginato, atenolol, aspirina (ácido acetilsalicílico), ampicilina, aminosalicilatos, ácido cítrico anhidro, aspirina, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bupropiona, cafeína, calcio, carbonato de calcio, cetirizina, cimetidina, cisaprida, claritromicina, desloratadina, dexlansoprazol, HCl de difenhidramina, citrato de difenhidramina, dimenhidrinato, docusato eritromicina, dopamina, esomeprazol, famotidina, HCl de fexofenadina, guaifenesina, hidrotalcita, ibuprofeno, ketoprofeno, enzima lactasa, lansoprazol, loratadina, lorcaserina, loperamida, HCl de loperamida, magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, melatonina, HCl de metanfetamina, metoclopramida, metronidazol, montelukast, micostatina, naltrexona, naproxeno, naproxeno sódico, nizatidina, omeprazol, ondansetrón, orlistat, pantoprazol, paracetamol (acetaminofén), pectina, HCl de fentermina, polipodio leucotomos, prednisolona, prednisona, progesterona, propranolol, bromuro de propantelina, HCl de pseudoefedrina, fentermina, rabeprazol, ranitidina, roflumilast, hidróxido de butilescopoloamina, simeticona, sodio, bicarbonato de sodio, docusato de sodio, sumatriptán, testosterona, tetraciclina, topiramato, vitamina A, vitamina B, vitamina B12, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D y vitamina E, vitamina K o cualquier combinación de las mismas.
Los ingredientes activos anteriores son los ingredientes activos que se administrarán al tracto gastrointestinal.
En algunas realizaciones, pueden comprender otro ingrediente activo, p. ej. una combinación de dos o más ingredientes activos de la lista anterior, o como una combinación de un ingrediente activo de la lista anterior y otro ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un analgésico.
Los ejemplos de analgésicos incluyen p. ej. ibuprofeno, paracetamol (acetaminofén), ketoprofeno, aspirina (ácido acetilsalicílico) y naproxeno.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un anestésico.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un agente antiinflamatorio.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un desinfectante.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un antibiótico.
Los ejemplos de antibióticos incluyen, p. ej. ampicilina, eritromicina, tetraciclina, claritromicina, penicilina y metronidazol.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo se selecciona de vitaminas, minerales y suplementos (VMS).
Los ejemplos de vitaminas, minerales y suplementos incluyen, p. ej. vitamina A, vitamina B, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es una hormona.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es la melatonina.
Los ejemplos de hormonas incluyen p. ej. progesterona, testosterona y melatonina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un esteroide.
Los ejemplos de esteroides incluyen p. ej. prednisolona y prednisona.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un inhibidor de la bomba de protones.
Los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones incluyen, p. ej. rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol y omeprazol.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un antihistamínico.
Los ejemplos de antihistamínicos incluyen p. ej. cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y desloratadina.
Los antihistamínicos son fármacos para tratar la rinitis alérgica y otras alergias. Los antihistamínicos pueden liberar a una persona de la congestión nasal, estornudos o urticaria causados, p. ej. por polen, ácaros del polvo o alergia a animales.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un triptán.
Los ejemplos de triptanos incluyen, p. ej. sumatriptán.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un agente de mitigación de la xerostomía, tal como un agente de mitigación de la xerostomía para pacientes con cáncer.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un agente para el tratamiento de la migrañ En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es una enzima.
En una realización ventajosa de la invención, ingrediente activo es un ingrediente probiótico.
Una ventaja de las enzimas puede ser que se puede acelerar la digestión y/o que se restablece o mejora el equilibrio intestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un medicamento gastrointestinal.
En este contexto, un medicamento gastrointestinal se entiende como un ingrediente activo que actúa en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el principio activo es un opioide.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un medicamento para la alergia.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es loratadina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es la difenhidramina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido es un dispositivo médico para aliviar o tratar la disfagia mediante la inducción de la producción de saliva.
En una realización ventajosa de la invención, el principio activo es ampicilina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es ibuprofeno.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es ondansetrón.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es paracetamol (acetaminofén).
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es ácido acetilsalicílico.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es simeticona.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es docusato de sodio.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para liberar el ingrediente activo en la cavidad bucal, lo que da como resultado la absorción a través de la mucosa oral de una parte del ingrediente activo. En esa realización, una parte del ingrediente activo no es absorbido a través de la mucosa oral sino que es suministrado al tracto gastrointestinal como parte de la saliva generada al masticar el comprimido. La parte del ingrediente activo suministrada a la cavidad bucal como parte de la saliva puede ser absorbida en el tracto gastrointestinal y/o puede actuar en el tracto gastrointestinal como medicamento gastrointestinal. En este contexto, un medicamento gastrointestinal se entiende como un ingrediente activo que actúa en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende un vehículo, tal como un liposoma, para administrar el ingrediente activo a los intestinos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede obtener una liberación sostenida. Otra ventaja puede ser que se puede evitar o disminuir la descomposición y/o la inactivación en el estómago, provocada, p. ej. por las pepsinas.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende enzimas para potenciar los efectos en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un profármaco que se administra a los intestinos. En una realización ventajosa de la invención, el principio activo es el paracetamol. En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es paracetamol en combinación con cafeína. En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es paracetamol en combinación con un tampón, tal como bicarbonato de sodio. En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende agentes para la tos y el resfriado que incluyen acetaminofén, hidrobromuro de dextrometorfano, guaifenesina e hidrocloruro de fenilefrina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende agentes para la tos y el resfriado que incluyen acetaminofén, hidrobromuro de dextrometorfano e hidrocloruro de fenilefrina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es dextrometorfano HBr.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es guaifenesina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es fenilefrina HCl.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es ibuprofeno.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es omeprazol.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es ondansetrón.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es esomeprazol.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es hidrocloruro de loperamida.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es rantidina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es la penicilina.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para liberar al menos 50% en peso del ingrediente activo dentro de los 20 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para proporcionar una acción de inicio rápido del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es nicotina.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es cafeína.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende además un agente inhibidor de la producción de saliva para controlar la producción de saliva.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para liberar el ingrediente activo en la cavidad bucal para la absorción a través de la mucosa oral de una parte del ingrediente activo, en donde el comprimido está diseñado para administrar una parte del ingrediente activo a la garganta como parte de la saliva generada al masticar el comprimido, y en donde el comprimido está diseñado para administrar una parte del ingrediente activo al tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende medios para la liberación sostenida.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo está al menos parcialmente encapsulado.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un profármaco.
En una realización ventajosa de la invención, la parte del ingrediente activo absorbida a través de la mucosa oral da como resultado una acción de inicio rápido del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, la parte del ingrediente activo administrada al tracto gastrointestinal da como resultado una acción sostenida del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para administrar una parte del ingrediente activo en la garganta como parte de la saliva generada al masticar el comprimido, y en donde el comprimido está diseñado para administrar otra parte del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido está diseñado para liberar el ingrediente activo en la cavidad bucal para la absorción a través de la mucosa oral de una parte del ingrediente activo, y en donde el comprimido está diseñado para administrar otra parte del ingrediente activo al tracto gastrointestinal como parte de la saliva generada al masticar el comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, la parte del ingrediente activo absorbida a través de la mucosa oral da como resultado una acción de inicio rápido del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, la parte del ingrediente activo administrada al tracto gastrointestinal da como resultado una acción sostenida del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un ingrediente farmacéutico activo.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo es un nutracéutico.
En una realización ventajosa de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo.
Por lo tanto, existe una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la disgregación debido a la menor resistencia mecánica y también como un promotor de la salivación en combinación con un segundo módulo, que puede proporcionar resistencia mecánica adicional, actuando así como módulo de soporte. Esto es especialmente ventajoso cuando la segunda población de partículas contribuye a una sensación agradable en la boca mediante un alto contenido de alcoholes de azúcar DC, lo que también proporciona resistencia mecánica al comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una mayor resistencia mecánica, p. ej. por medio de una composición diferente que comprende p. ej. una cantidad muy grande de ingredientes directamente comprimibles, como alcoholes de azúcar DC.
Otra ventaja de la realización anterior puede ser que el segundo módulo puede tener una mayor capacidad de carga, p.ej. para ingredientes activos, en parte debido a la mayor resistencia mecánica obtenible que se puede lograr con grandes cantidades de ingredientes directamente comprimibles, tales como los alcoholes de azúcar DC.
Por lo tanto, en la realización anterior, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo, y en donde el comprimido comprende además una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo. El primer módulo se puede comprimir antes que el segundo módulo, o viceversa. En algunas realizaciones, el comprimido puede comprender uno o más módulos adicionales.
Según una realización de la invención, el ingrediente activo está incluido en la población de partículas.
Según una realización de la invención, el ingrediente activo está incluido en la segunda población de partículas.
Según una realización de la invención, el ingrediente farmacéutico activo está incluido en la población de partículas.
Según una realización de la invención, el ingrediente farmacéutico activo está incluido en la segunda población de partículas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende al menos dos módulos. Un comprimido que comprende dos o más módulos tendrá, por lo tanto, tamaños de módulos que son comparables cada uno con el volumen del comprimido completo. Comparable en el presente contexto significa que los módulos no se entienden como partículas pequeñas y un módulo debe ser al menos mayor que 1/20 del volumen total del comprimido, preferiblemente mayor que 1/10 del volumen total del comprimido.
Típicamente, el módulo se puede reunir a partir de una pluralidad de partículas comprimidas y tener un peso superior a 0,2 gramos e inferior a 10 gramos.
En una realización de la invención, un módulo se define como una pluralidad de partículas que se comprimen juntas para formar un módulo de partículas reunidas.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende una pluralidad de módulos de comprimidos orales. En el presente contexto, la aplicación de, p. ej. dos módulos es particularmente ventajosa ya que el uso de alcoholes de azúcar no DC por naturaleza puede dar como resultado un comprimido más frágil o al menos el módulo en el que se encuentran los alcoholes de azúcar no DC. En otras palabras, los alcoholes de azúcar no DC pueden estar presentes principalmente en un módulo, optimizando así la salivación deseada y la experiencia sensorial del módulo y el comprimido como tales, mientras que otro módulo puede servir como soporte para garantizar que se obtienen la estabilidad y friabilidad deseadas del comprimido completo.
En una realización de la invención, la pluralidad de módulos son capas en forma de rebanadas. La expresión capa "en forma de rebanada" es una forma sencilla pero muy precisa para el experto en la técnica de cómo se puede proporcionar un módulo, ya que dicha capa es una estructura estándar obtenida mediante procedimientos de formación de comprimidos convencionales.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene dos módulos. Opcionalmente, se puede aplicar un recubrimiento alrededor de los dos módulos para formar el comprimido final.
Una ventaja de usar dos módulos se describe anteriormente, pero también debe tenerse en cuenta que este efecto también se puede obtener cuando se aplican capas de muy diferente naturaleza. Dicha aplicación puede incluir, p. ej. el uso de un módulo de goma y un módulo que no es de goma, donde los módulos sin goma contienen las partículas de alcohol de azúcar no DC. De esta manera, la capa que no es de goma puede liberar los alcoholes de azúcar no DC ventajosos y la capa de goma puede tanto estabilizar el comprimido como se describe anteriormente, como también puede interaccionar con los alcoholes de azúcar no DC durante, en particular, la liberación inicial para el establecimiento de una fase inicial de masticación muy agradable y que impresiona. Esto incluye una mayor experiencia de saliva y humedad.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, y en donde el segundo módulo tiene una composición diferente a la del primer módulo.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, donde la segunda población de partículas es diferente de la primera población de partículas, donde la segunda población de partículas está exenta de alcoholes de azúcar no DC.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, y en donde el segundo módulo no comprende partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización, la segunda población de partículas comprende una gran cantidad de alcoholes de azúcar DC, tal como cantidades mayores que la primera población de partículas. Por ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender al menos 30% en peso de alcoholes de azúcar DC, tal como al menos 50% en peso de alcoholes de azúcar D c , tal como al menos 70% en peso de alcoholes de azúcar. En una realización de ejemplo, la segunda población de partículas puede comprender entre 50 y 99,9% en peso de alcoholes de azúcar, tal como entre 70 y 99% en peso de alcoholes de azúcar.
La cantidad de alcohol de azúcar DC puede depender del tipo y la cantidad de ingrediente activo aplicado en el comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo se comprime antes que el primer módulo.
En una realización de la invención, dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo, y en donde el segundo módulo es un comprimido de disgregación oral (ODT, por sus siglas en inglés orally disintegrating tablet).
Según la invención, las zonas que no son DC están distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la distribución uniforme de las zonas no DC promueve una disgregación efectiva del módulo al masticar, p. ej. debido a la menor contribución de resistencia mecánica de las partículas no DC, facilitando así el contacto efectivo de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con saliva, aumentando de nuevo la disolución del comprimido. Además, la distribución uniforme de las zonas no DC promueve un número alto de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, lo que nuevamente promueve de manera efectiva la salivación. Por lo tanto, una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la disgregación debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución uniforme para facilitar la dispersión efectiva de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal durante la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, una serie de al menos 10 de dichos comprimidos comprende dichas partículas no DC en una cantidad que varía con una desviación estándar relativa (RSD) por debajo de 10%.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede obtener un producto uniforme que tiene una baja variación en la cantidad de alcohol de azúcar no DC entre comprimidos. En consecuencia, la funcionalidad proporcionada por zonas no DC en el comprimido puede proporcionar una baja variación entre comprimidos.
Se observa que la referencia a la RSD y una secuencia de comprimidos normalmente se refiere a una serie de comprimidos de una línea de producción.
Además, la RSD del alcohol de azúcar no DC entre comprimidos es una medida del grado de distribución uniforme de las zonas no DC. Por lo tanto, tener una RSD por debajo de 10% en una serie de al menos 10 comprimidos indica una distribución uniforme de las zonas no DC. Tener zonas no DC distribuidas uniformemente facilita una alta salivación ya que las zonas no DC se distribuyen efectivamente en la boca tras la masticación y la disgregación resultante del comprimido.
Según una realización de la invención, la cantidad de partículas no DC entre una serie de al menos 10 comprimidos tiene una desviación estándar relativa (RSD) por debajo de 5%.
Se ha establecido un método ventajoso de dosificación de alcoholes de azúcar no DC en una composición para un gran número de comprimidos, que facilita una dosificación exacta de los alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Esto significa que se hace posible la producción a gran escala de comprimidos que comprenden alcoholes de azúcar no DC con mejores resultados en cuanto a la distribución de las zonas no DC en los comprimidos y, por lo tanto, una RSD mejorada entre los comprimidos de una serie.
El término RSD como se usa en el presente documento es la abreviatura de la desviación estándar relativa, que dentro del presente campo se usa para indicar la uniformidad en el contenido de alcoholes de azúcar no DC en una serie de comprimidos. Se puede llevar a cabo un análisis en una matriz de 10 comprimidos de una serie, en donde se mide el contenido de alcoholes de azúcar no DC en cuestión. A partir de estos valores, la RSD se puede calcular mediante la fórmula estándar de RSD = (desviación estándar de la matriz X) * 100%/(promedio de la matriz X).
En algunos casos, puede ser más conveniente medir indirectamente la RSD de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC. Por ejemplo, la RSD de otro ingrediente se puede utilizar como indicador de la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC, ya que la segregación afecta a toda la composición del comprimido o módulo en cuestión.
Cuando se intenta obtener un grado alto de distribución uniforme de las zonas no DC, la mezcla insuficiente puede conducir a una distribución desigual, tal como aglomeración no deseada de partículas dentro de ciertas partes del comprimido. Además, incluso si se mezclan muy bien los ingredientes, una manipulación no deseada de la mezcla desde el mezclamiento hasta la máquina de formación de comprimidos puede conducir a la segregación. Por ejemplo, las partículas más pequeñas normalmente pueden segregarse a la parte inferior de un recipiente, lo que conduce a diferentes distribuciones de partículas para diferentes comprimidos. Particularmente cuando los diferentes ingredientes tienen diferentes tamaños de partículas, p. ej. si las partículas no DC tienen un tamaño de partículas más grande en comparación con otros ingredientes, la segregación puede conducir a diferentes contenidos de alcoholes de azúcar no DC en diferentes comprimidos. A la vez, otro aspecto es que incluso el almacenamiento de una composición completamente mezclada durante demasiado tiempo puede conducir a la segregación.
Por otro lado, una medida de haber obtenido una distribución uniforme de zonas no DC en al menos un módulo del comprimido puede ser que una serie de al menos 10 de los comprimidos tenga una desviación estándar relativa (RSD) por debajo de 10% con respecto al contenido de alcohol de azúcar no DC.
Hay que indicar que el término segregación como se usa en el presente documento será conocido por los expertos en el sentido de la separación de una mezcla según la similitud, normalmente el tamaño. En el presente contexto, esto puede ser un problema cuando se manipula una mezcla que comprende tamaños de partículas muy diferentes, p. ej. en una tolva para contener y alimentar la composición a través de un mecanismo de alimentación a una cavidad de una hilera.
Particularmente, cuando se incluye un ingrediente activo en el comprimido, es altamente deseable tener una RSD baja en el contenido de dichos ingredientes activos.
En una realización ventajosa de la invención, las zonas no DC están distribuidas homogéneamente en el comprimido o al menos en un módulo del comprimido.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que la distribución homogénea de las zonas no DC promueve una disgregación efectiva del módulo en la masticación, p. ej. debido a la menor contribución de resistencia mecánica de las partículas no DC, lo que facilita el contacto efectivo de los fragmentos de masticación resultantes formados por la masticación con saliva, aumentando de nuevo la disolución del comprimido. Además, la distribución homogénea de las zonas no DC promueve un alto número de fragmentos de masticación con alcoholes de azúcar no DC, lo que de nuevo promueve efectivamente la salivación. Por lo tanto, una sinergia entre la utilización de partículas de alcohol de azúcar no DC como un promotor de la disgregación debido a la menor resistencia mecánica y también como promotor de la salivación en combinación con la distribución homogénea para facilitar el efecto de dispersión de los fragmentos de masticación en la cavidad bucal durante la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo está incluido en la segunda población de partículas.
Según una realización de la invención, el ingrediente activo está incluido en la primera población de partículas.
Según una realización de la invención, el ingrediente activo está presente en la primera población de partículas y en la segunda población de partículas. Por lo tanto, en esa realización, la cantidad total de ingrediente activo puede obtenerse combinando la primera y segunda población de partículas.
En una realización ventajosa de la invención, los módulos primero y segundo comprenden cada uno una cantidad del ingrediente activo, donde la cantidad de ingrediente activo en el segundo módulo es mayor que en el primer módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo con sabor desagradable está presente en una cantidad de 0,05 a 12% en peso del comprimido, tal como de 0,05 a 1,2% en peso, tal como de 1,2 a 12% en peso.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo con sabor desagradable está presente en una cantidad de 12 a 40% en peso del comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende además fibras solubles en agua, tales como inulina. Tales fibras solubles en agua pueden tener propiedades prebióticas beneficiosas. Además, estas fibras pueden mejorar la textura en la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende además un extracto de planta, tal como extracto de trébol rojo, jengibre, té verde o sauce.
En una realización de la invención, el principio activo está comprendido en el segundo módulo. Por lo tanto, en esa realización, el primer módulo está exento del ingrediente activo.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido es un comprimido masticable.
En una realización de la invención, al menos 20% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas superior a 500 pm.
En una realización de la invención, al menos 30% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas superior a 500 pm.
En una realización de la invención, al menos 40% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas superior a 500 pm.
Para sorpresa de los autores de la invención, se vio que las partículas de alcohol de azúcar no DC más grandes eran particularmente beneficiosas según la invención. En particular, se observó que las partículas de alcohol de azúcar no DC más grandes daban como resultado la generación de saliva inducida, p. ej. un mayor peso total de saliva generada en comparación con partículas no DC más pequeñas. Además, el efecto de salivar percibido puede aumentar en comparación con las partículas no DC más pequeñas. Los autores de la invención no esperaban estos hallazgos.
En una realización ventajosa de la invención, al menos 10% en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partículas inferior a 250 pm, y en donde al menos 30% en peso de dicha población de partículas tiene un tamaño de partículas superior a 500 pm.
En una realización de la invención, al menos 10% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas inferior a 250 pm.
En una realización de la invención, al menos 5% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas inferior a 250 pm.
De acuerdo con una realización de la invención, la población de partículas tiene una distribución de tamaño de partículas con una anchura total a la mitad del máximo (FWHM) de al menos 100 pm.
Particularmente cuando se tiene una amplia distribución del tamaño de partículas de la población de partículas, fue sorprendente para los autores de la invención que se pudiera lograr una distribución uniforme de las zonas no DC. Por lo general, cuando tienen una distribución de tamaño de partículas amplia, tal como cuando tienen un ancho desde el cuantil de 10% al cuantil de 90% mayor que 30% del valor medio, las composiciones asociadas se consideran vulnerables a la segregación. Sin embargo, según una realización de la invención, las zonas no DC se distribuyen uniformemente en al menos un módulo del comprimido y pueden tener cantidades de partículas no DC entre una serie de al menos 10 de los comprimidos manteniendo una desviación estándar relativa (RSD) por debajo de 10%.
Según una realización de la invención, las partículas no DC tienen un tamaño medio de partículas no DC al menos 50 pm mayor que un tamaño medio de partículas DC de las partículas DC.
En una realización ventajosa de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
Según una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC consisten en alcoholes de azúcar seleccionados de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
En una realización ventajosa de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan de partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol y combinaciones de los mismos.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable. Además, cuando se desea una sensación refrescante, es ventajoso tener partículas de alcohol de azúcar no DC que comprenden o consisten en eritritol, xilitol o combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de eritritol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
En una realización ventajosa de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de xilitol no DC.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable, junto con una sensación refrescante.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas de isomalt no DC. Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene una generación de saliva inducida deseable.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido.
En una realización ventajosa de la invención, dichas partículas de alcohol de azúcar DC comprenden alcoholes de azúcar seleccionados de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
El sorbitol es un ejemplo de un alcohol de azúcar, que se considera de calidad DC, cuando se proporciona como partículas que consisten en sorbitol, es decir, en su forma pura. Por otro lado, varios otros alcoholes de azúcar se consideran de calidad no DC si se proporcionan como partículas que consisten en el alcohol de azúcar específico. Por lo tanto, dichos alcoholes de azúcar no DC se procesan convencionalmente en alcoholes de azúcar de calidad DC, p. ej. granulándolos, p. ej. con un aglutinante
Los ejemplos de calidades comerciales de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol proporcionadas como p. ej. Neosorb ® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol proporcionadas como p. ej. Perlitol ® 300DC o Pearlitol 200 SD de Roquette, maltitol proporcionado como p. ej. SweetPearl ® P 300 DC, xilitol proporcionado como p. ej. Xylisorb ® 200 DC o Xylitab 200 de Dupont.
Según la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 20% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 30% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 30% en peso del primer módulo.
En una realización de la invención, el primer módulo comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 40% en peso del primer módulo.
Según una realización de la invención, dicha población de partículas comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso.
Según una realización de la invención, el primer módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 10% en peso.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 20% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 30% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 30% en peso del segundo módulo.
En una realización ventajosa de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 50% en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 70% en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, el segundo módulo comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de al menos 90% en peso del segundo módulo.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar DC en el segundo módulo se seleccionan de partículas DC de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol, isomalt y combinaciones de los mismos.
En una realización ventajosa de la invención, la friabilidad del comprimido es menor que 3%, tal como menor que 2%, tal como menor que 1,5%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7. utilizando un dispositivo de ensayo de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que se obtiene un comprimido con una estabilidad mecánica relativamente alta, mientras que al mismo tiempo tiene la sensación en la boca deseable de la invención.
Según una realización de la invención, la friabilidad del comprimido está entre 0,2% y 3%, tal como entre 0,2% y 2%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7. utilizando un dispositivo de ensayo de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Según la invención, el comprimido comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de 0,1 a 6% en peso del comprimido.
Los aglutinantes adecuados incluyen goma arábiga, metilcelulosa, glucosa líquida, tragacanto, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidones, hidroxipropilcelulosa (HPC), almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), ácido algínico, polivinilpirrolidona (PVP), maltodextrina (MD); celulosa, polietilenglicol (PEG), poli(alcoholes vinílicos), polimetacrilatos, copovidona o celulosa microcristalina (MCC), solos o combinados.
Según una realización de la invención, el uno o más aglutinantes comprenden uno o más aglutinantes de celulosa.
En una realización de la invención, el uno o más aglutinantes comprenden celulosa microcristalina (MCC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende aglutinante de hidroxipropilcelulosa (HPC) en una cantidad de 0,1 a 6% en peso del comprimido, tal como de 0,1 a 5%, tal como de 0,1 a 4%, tal como de 0,1 a 3%, tal como de 0,1 a 2% en peso del comprimido.
La HPC se puede aplicar como un aglutinante particularmente atractivo. Por lo tanto, este aglutinante, cuando se usa con alcoholes de azúcar no DC, tales como el eritritol, presenta una experiencia sensorial ventajosa en comparación con otros aglutinantes bien conocidos. En particular, es ventajoso para el usuario la HPC menor que 4% en peso del comprimido, tal como de 0,1 a 3%, tal como de 0,1 a 2% en peso del comprimido.
Según la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que no están granuladas, y están presentes uno o más aglutinantes como componentes separados en el comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC son partículas que consisten en el alcohol de azúcar y las partículas no están pregranuladas junto con el uno o más aglutinantes que están presentes en el comprimido como componentes separados.
Se observa que el uso de aglutinantes como partículas separadas de las partículas no DC no compromete las propiedades sensoriales ventajosas incluso cuando se aplica una fuerza de formación de comprimidos con presión firme, mientras que la granulación con el aglutinante en el alcohol de azúcar reduce claramente las propiedades sensoriales deseadas.
En una realización ventajosa de la invención la resistencia a la rotura del comprimido es mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N, tal como mayor que 100 N, tal como mayor que 110, tal como mayor que 130 N, tal como mayor que 150 N, en donde la resistencia a la rotura del comprimido es menor que 300 N, tal como menor que 250 N, tal como menor que 200 N, en donde la resistencia a la rotura se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8. usando un dispositivo de ensayo farmacéutico de resistencia a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende al menos un módulo, comprendiendo el módulo más de 10% en peso de partículas de alcohol de azúcar no DC comprimidas, siendo la resistencia a la rotura del módulo mayor que 60 N, tal como mayor que 70 N, tal como mayor que 80 N, tal como mayor que 90 N, tal como mayor que 100 N, donde la resistencia a la rotura se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8. usando un dispositivo de ensayo farmacéutico de resistencia a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
También se pueden usar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Con el fin de proporcionar una percepción del sabor y el dulzor más duradera, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Se pueden usar técnicas tales como granulación en húmedo, granulación con cera, secado por atomización, enfriamiento por atomización, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibra para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede proporcionar usando otro componente del comprimido, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de saborizante utilizado y las consideraciones de costes. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8% en peso (preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen los vehículos utilizados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. En la formulación se pueden usar combinaciones de edulcorantes azúcares y/o no azúcares.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,2 y 1,2.
En una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 1,0.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 0,7.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC ha demostrado ser significativa según una realización de la invención en el sentido de que debe estar presente una cantidad relativamente alta de partículas de alcohol de azúcar no DC con el fin de obtener la sensación en la boca y sabor obtenido mediante la invención. Sin embargo, este sabor y sensación en la boca también reside en las partículas de alcohol de azúcar DC. Un ejemplo de dicha partícula de alcohol de azúcar DC es el xilitol de calidad DC, que, junto con las partículas de alcohol de azúcar no DC, puede proporcionar una sensación en la boca que es única y muy atractiva para los paneles de ensayo.
La relación de peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC ha demostrado ser significativa, como se mencionó anteriormente, en relación con la sensación directa y la sensación en la boca experimentada por el usuario, pero además ha abordado el desafío en relación con la sensación en la boca cuando las partículas de alcohol de azúcar DC se desmenuzan durante la masticación inicial. La estabilidad mecánica del comprimido es muy deseable cuando el comprimido está en su forma no masticable, pero es deseable una rápida disgregación y disolución cuando el comprimido se mastica debido al hecho de que al usuario del comprimido no le gusta la sensación de arena en la boca inducida a través de pequeños trozos duros de alcohol de azúcar DC. El uso de una cantidad muy alta de partículas de alcohol de azúcar no DC facilitará una rápida disolución y disgregación percibida del comprimido después de las masticaciones iniciales.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es mayor que 0,3, tal como mayor que 0,4, tal como mayor que 0,5.
Según una realización de la invención, el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que es menor que 0,7, tal como menor que 0,6, tal como menor que 0,55.
La relación en peso entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC es importante con el fin de obtener un sabor y sensación en la boca ventajosos. Al tener un límite superior de esta relación en peso, el masticador también experimentará una sensación de trituración deseable cuando comience a masticar el comprimido, obteniéndose la trituración mediante el uso de cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar DC y partículas de alcohol de azúcar no DC.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad mayor que 0,3 gramos.
Según una realización de la invención, el peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC contenidas en el comprimido es mayor que mayor de 0,4 gramos, tal como mayor de 0,5 gramos, tal como mayor de 0,6 gramos, tal como mayor de 0,7 gramos, tal como mayor de 0,8 gramos, tal como mayor de 0,9 gramos, tal como mayor de 1,0 gramo.
Según otra realización de la invención, la cantidad de partículas de alcohol de azúcar no DC es relativamente alta. Es particularmente alta cuando se considera que el alcohol de azúcar no DC en el sentido convencional no se considera atractivo para la compresión, pero la sensación en la boca y la salivación percibidas por el usuario mejoran significativamente, en comparación con cantidades bajas o las mismas cantidades de azúcar de alcohol DC.
Según una realización de la invención, el comprimido comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de menos de 3,0 gramos, tal como menos de 2,0 gramos, tal como menos de 1,5 gramos.
En una realización de la invención en donde el comprimido tiene un peso de entre 0,5 y 4,0 gramos.
En una realización ventajosa de la invención, se induce la generación de saliva tras la masticación del comprimido en comparación con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC.
En una realización ventajosa de la invención, se induce la generación de saliva en la masticación del comprimido en comparación con un comprimido donde las zonas discretas se basan en partículas de alcohol de azúcar DC.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en 30 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las zonas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 2,0 ml de saliva dentro de los 30 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las zonas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 3,0 ml de saliva dentro de los 30 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
Según una realización de la invención, las zonas discretas no DC inducen la generación de saliva de más de 2,0 ml de saliva en un período de 30 a 90 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 90 a 180 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido genera más de 1,5 ml de saliva en un período de 180 a 300 segundos desde el inicio de la masticación.
En una realización de la invención, el comprimido comprende además al menos un modificador de la viscosidad.
En una realización de la invención, el al menos un modificador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en alginato de sodio, pectina, carragenina, goma xantana, goma arábiga y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido comprende además al menos un agente de viscosidad que cuando se hidrata forma un gel con carga eléctrica superficial positiva y al menos un agente de viscosidad que cuando se hidrata forma un gel con carga eléctrica superficial negativa.
En una realización de la invención, el comprimido comprende saborizante.
La cantidad de saborizante puede ser, p. ej. de 0,1 a aproximadamente 10% en peso del comprimido, tal como de 0,1 a aproximadamente 6% en peso del comprimido.
Los saborizantes utilizables incluyen almendra, amaretto de almendra, manzana, crema bávara, cereza negra, semilla de sésamo negro, arándano, azúcar moreno, chicle, sirope de caramelo, capuchino, caramelo, capuchino con caramelo, tarta de queso (corteza Graham), chile, RedHots de canela, algodón de azúcar, algodón de azúcar de circo, clavo, coco, café, café claro, chocolate doble, Energy Cow, jengibre, glutamato, galleta Graham, jugo de uva, manzana verde, ponche hawaiano, miel, ron jamaicano, bourbon de Kentucky, kiwi, Koolada, limón, limón lima, tabaco, jarabe de arce, cereza marrasquino, malvavisco, mentol, chocolate con leche, moca, Mountain Dew, mantequilla de cacahuete, nuez de pecán, menta, frambuesa, plátano, plátano maduro, cerveza de raíz, RY 4, menta verde, fresa, crema dulce, tartas dulces, edulcorante, almendra tostada, tabaco, mezcla de tabaco, helado de vainilla, cupcake de vainilla, remolino de vainilla, vainillina, gofre, gofre belga, sandía, nata montada, chocolate blanco, gaulteria, amaretto, crema de plátano, nuez negra, mora, mantequilla, ron de mantequilla, cereza, chocolate con avellana, rollo de canela, cola, crema de menta, ponche de huevo, caramelo inglés, guayaba, limonada, regaliz, arce, chips de chocolate con menta, crema de naranja, melocotón, piña colada, piña, ciruela, granada, bombones y nata, regaliz rojo, caramelo de agua salada, plátano fresa, kiwi fresa, ponche tropical, tutti frutti, vainilla o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una asociación lipofílica entre un ingrediente activo y un ácido graso, tal como el ácido oleico.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
Debido a la escasa solubilidad de ciertos ingredientes activos en fluidos fisiológicos, es una necesidad insatisfecha tener una dosis alta de ciertos ingredientes activos en una forma que solubilice el ingrediente activo al mezclarse con los fluidos fisiológicos corporales para facilitar la bioabsorción. Para superar la baja biodisponibilidad oral, se han desarrollado varios sistemas de administración de fármacos basados en lípidos y sistemas autoemulsionantes. Se ha demostrado que los sistemas de administración basados en lípidos y, en particular, los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) aumentan la solubilidad, disolución y biodisponibilidad de muchos ingredientes activos insolubles. Sin embargo, los sistemas de administración basados en lípidos y SEDDS están muy limitados por la cantidad de carga de ingrediente activo que debe disolverse en la composición del vehículo. Se obtienen mayores concentraciones de principios activos utilizando codisolventes, que permiten cargas de hasta 30% en casos específicos.
Se considera que surgen desafíos particulares en la formulación de comprimidos orales con SEDDS. Por ejemplo, pueden surgir desafíos para obtener una mezcla homogénea donde se eviten las variaciones y se pueda obtener una administración segura y conveniente. Además, la formulación general de los comprimidos orales que ofrecen comodidad al usuario no tiene por qué verse comprometida, lo que suele ser el caso si no se toman precauciones, tal como en los casos donde se necesita una carga alta de ingredientes activos.
Particularmente con respecto a los SEDDS, la formulación de la presente invención puede proporcionar algunos beneficios claros, ya que permite tanto una mayor carga de ingredientes activos como al mismo tiempo ofrece propiedades sensoriales mejoradas de la formulación durante el uso. Otras ventajas también están presentes.
Es importante destacar que se observó que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante actuaba en sinergia con una mayor generación de saliva. Si bien se observó que una mayor generación de saliva distribuye ciertos ingredientes activos y destina una mayor carga de ingredientes activos, por ejemplo, a las superficies mucosas, se observó que la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante aumenta más la absorción de estos ingredientes activos a través de las superficies orales. Por consiguiente, la sinergia entre la presencia de SEDDS o al menos un agente autoemulsionante y una mayor generación de saliva según la invención fue una sorpresa para los autores de la invención. En algunas realizaciones, una mayor generación de saliva puede dar como resultado una mayor exposición de los ingredientes activos a las superficies mucosas. La presencia de SEDDS puede funcionar para aumentar la afinidad de los ingredientes activos de esta saliva por la mucosa. Particularmente, el potencial de SEDDS para tener una carga alta de ingredientes activos contribuye aún más a la sinergia del comprimido según la invención en combinación con una mejor generación de saliva.
En el presente contexto, SEDDS es una forma farmacéutica sólida o líquida que comprende una fase oleosa, un tensioactivo y opcionalmente un cotensioactivo, caracterizada principalmente por que dicha forma farmacéutica puede formar una emulsión de aceite en agua de forma espontánea en la cavidad bucal o a temperatura ambiente (refiriéndose generalmente a la temperatura corporal, concretamente 37°C). Cuando un SEDDS ingresa a la cavidad bucal, inicialmente se autoemulsiona como gotitas de emulsión y se dispersa rápidamente por toda la cavidad bucal, reduciendo así la irritación causada por el contacto directo del ingrediente activo con la membrana mucosa de la cavidad bucal y, por lo tanto, ayudando a enmascaran el sabor de los ingredientes activos. En la cavidad bucal, la estructura de las micropartículas de la emulsión cambiará o se destruirá. Las micropartículas resultantes de nivel micrométrico o nanométrico pueden penetrar en la membrana mucosa de, por ejemplo, la cavidad bucal, y las gotitas de aceite absorbidas entran en la circulación sanguínea, mejorando así significativamente la biodisponibilidad del ingrediente activo.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más vehículos oleosos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos oleosos y uno o más solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes, uno o más vehículos oleosos, uno o más solubilizantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes y uno o más disolventes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen propiedades tanto emulsionantes como solubilizantes.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan tanto como emulsionante y como un vehículo.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que actúan tanto como emulsionante, un vehículo y solubilizante.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más ácidos grasos, uno o más gliceroles, una o más ceras, uno o más flavonoides y uno o más terpenos.
En una realización de la invención, el sistema autoemulsionante comprende uno o más emulsionantes que tienen un valor HLB de más de 6, preferiblemente de 8-18.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes se seleccionan del grupo que consiste en aceite de ricino de PEG-35, glicéridos de oleoilo de PEG-6, glicéridos de linoleoilo de PEG-6, glicérido caprílico/cáprico de PEG-8, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20), monoestearato de sorbitán polioxietilenado (60), monooleato de sorbitán polioxietilenado (80), glicéridos de lauroilpoloxil-32, glicéridos de estearoilo polioxilo-32, estearato de polioxilo-32, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más emulsionantes comprenden aceite de ricino de PEG-35.
En una realización de la invención, el vehículo oleoso se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos naturales; triglicéridos de cadena media de ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); ésteres de propilenglicol de ácidos caprílico (C8) y cáprico (C10); mono-, di- y triglicéridos de ácidos linoleico (C18:2) y oleico (C18:1) principalmente; ácido graso 18:1 cis-9; ácidos grasos naturales; mono-, di- y triglicéridos de ácido oleico (C18:1), y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en dioleato de poliglicerilo-3, 1,2-propanodiol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, éter monoetílico del dietilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el vehículo oleoso se selecciona del grupo que consiste en aceite de maíz, Labrafac lipophile WL1349, Labrafac PG, Maisine CC, ácido oleico, aceite de oliva, Peceol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en dioleato de poliglicerilo-3, 1,2-propanodiol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, éter monoetílico del dietilenglicol y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, uno o más solubilizantes se seleccionan del grupo que consiste en glicéridos de lauroilpoloxilo-32; glicéridos de estearoilo polioxilo-32; estearato de polioxilo-32; copolímero sintético de óxido de etileno (80) y óxido de propileno (27); copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol; ciclodextrinas alfa, beta o gamma y derivados de las mismas; proteínas de guisante (globulinas, albúminas, proteínas de glutelinas); y mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido comprende un ingrediente farmacéutico activo y un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
En una realización de la invención, el comprimido comprende nicotina y un sistema autoemulsionante que cuando se hidrata con saliva tras la administración oral forma una emulsión.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido comprende partículas que comprenden base de goma, y en donde el comprimido está diseñado para ser masticado en un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua.
En el presente contexto, la aplicación de goma puede provocar un retraso en la liberación de los ingredientes activos y esto puede promover de nuevo la absorción bucal y en la parte superior de la garganta del ingrediente farmacéutico activo cuando se libera del comprimido oral durante la masticación.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido oral contiene partículas que comprenden base de goma, y en donde la base de goma comprende al menos 5% en peso de elastómero.
El uso específico de una proporción relativamente alta de elastómero en la base de goma de mascar se puede usar de manera efectiva para modificar la liberación de ingredientes activos en términos de tiempo y cantidad, y el elastómero también puede proporcionar una estructura robusta al comprimido que facilita que se mastique en un residuo coherente que contiene componentes insolubles en agua. Algún ingrediente activo puede correr el riesgo de provocar la disgregación del residuo mientras que un elastómero puede aumentar la coherencia y compensar los ingredientes activos agresivos.
En una realización de la invención, la base de goma comprende al menos 10% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende al menos 15% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende entre 15% y 25% en peso de elastómero.
En una realización de la invención, la base de goma comprende entre 17% y 23% en peso de elastómero.
En una forma de realización ventajosa de la invención, el comprimido no tiene base de goma.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido oral consiste esencialmente en ingredientes que están presentes en la naturaleza.
En una realización ventajosa de la invención, el comprimido oral comprende un edulcorante natural de alta intensidad, tal como esteviósido.
Las figuras
La invención se describirá ahora con referencia a los dibujos donde
Las figs. 1a y 1b muestran una realización de la invención.
Las figs. 2a y 2b muestran una versión de dos módulos de una realización de la invención.
Las figs. 3a y 3b muestran una versión de tres módulos de una realización de la invención.
Las figs. 4 y 5 ilustran realizaciones de la invención.
La fig. 6 ilustra una versión de dos módulos de una realización de la invención y donde
La fig. 7 ilustra el efecto a corto y largo plazo de la salivación obtenida a través de diferentes tipos de alcoholes de azúcar no DC.
La fig. 8 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de una realización de la invención. El lado derecho del comprimido indicado con un color ligeramente más oscuro constituye un primer módulo del comprimido, y el lado izquierdo del comprimido indicado con un color más claro constituye un segundo módulo del comprimido. En el primer módulo, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como zonas discretas oscuras distribuidas uniformemente en el comprimido.
La fig. 9 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de dos módulos de un comprimido como en la fig. 8, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La fig. 10 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de una realización de la invención. Las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden verse como zonas discretas oscuras distribuidas uniformemente en el comprimido.
La fig. 11 ilustra una imagen de microscopio óptico de una sección transversal de una versión de un módulo de un comprimido como en la fig. 10, pero sin partículas de alcohol de azúcar no DC en el comprimido.
La fig. 12 ilustra una imagen de cerca de un microscopio electrónico de barrido (SEM) de una sección transversal del primer módulo del comprimido de la fig. 8. La morfología de las partículas de alcohol de azúcar no DC con un tamaño de más de 500 pm se puede ver en detalle junto con otras partículas como partículas irregulares grandes.
La fig. 13 ilustra una imagen de cerca de un microscopio electrónico de barrido (SEM) de una sección transversal del segundo módulo del comprimido en la fig. 8 donde no están presentes partículas de alcohol de azúcar no DC.
Descripción detallada
Como se usa en el presente documento, la expresión "comprimido oral" se considera como un comprimido para uso oral. Particularmente, el comprimido oral se considera formado por formación de comprimidos, es decir, compresión de una composición de partículas, que comprende la población de partículas mencionada. Típicamente, el comprimido oral también puede denominarse comprimido. Así, el comprimido oral se considera un comprimido formado por compresión formado por una pluralidad de partículas.
La expresión "peso del comprimido oral" o una expresión similar que signifique lo mismo se define en el presente contexto como el peso del comprimido oral, sin incluir el peso de un recubrimiento externo, tal como un recubrimiento duro, un recubrimiento blando y similares.
Por la frase "textura" se entiende una medida cualitativa de las propiedades del comprimido oral y de la sensación en la boca general experimentada por el usuario durante el uso. Por lo tanto, el término "textura" abarca cantidades medibles como la dureza, así como parámetros más subjetivos relacionados con la sensación experimentada por un usuario.
La expresión "liberación sostenida" o "liberación prolongada" pretende significar en el presente documento la liberación prolongada en el tiempo. La expresión "liberación rápida" o "liberación acelerada" o "liberación alta" pretende significar en el presente documento un contenido superior liberado durante un período de tiempo determinado. La expresión "liberación controlada" pretende significar una liberación de una sustancia de un comprimido oral con la ayuda del uso activo del comprimido oral en la cavidad bucal del sujeto, en donde el uso activo controla la cantidad de sustancia liberada.
El verbo "comprender" como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se usa en su sentido no limitativo para indicar que se incluyen los elementos que siguen a la palabra, pero no se excluyen los elementos que no se mencionan específicamente. Además, la referencia a un elemento mediante el artículo indefinido "un" o "una" no excluye la posibilidad de que esté presente más de uno de los elementos, a menos que el contexto requiera claramente que haya uno y solo uno de los elementos. El artículo indefinido "un" o "una" generalmente significa "al menos uno". Además, las palabras "un" y "una" cuando se usan en el presente documento en relación con la palabra que comprende o contiene denotan "uno o más". La expresión "uno o más" pretende significar uno, dos, tres o más.
Como se usa en el presente documento, el término "de forma aproximada" o "aproximadamente" en referencia a un número generalmente se considera que incluye números que caen dentro de un intervalo de 5%, 10%, 15% o 20% en cualquier dirección (mayor o menor que) del número a menos que se indique lo contrario o sea evidente del contexto (excepto cuando dicho número sea inferior a 0% o exceda 100% de un valor posible).
En el presente contexto, la frase "población de partículas" se refiere a una población estadística de partículas. La población de partículas se puede caracterizar por una serie de parámetros diferentes, p. ej. parámetros estadísticos tales como distribución de partículas, tamaño medio de partículas, ancho de distribución del tamaño de partículas, etc. La población de partículas puede tener subpoblaciones, tales como partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de alcohol de azúcar no DC o, en algunas realizaciones, partículas que comprenden base de goma. La frase "población de partículas" puede proporcionarse en una realización de la invención como una pluralidad de partículas comprimidas y donde la población de partículas se comprimen en un módulo o puede referirse a una población de partículas donde algunas de las partículas se comprimen en un módulo y otras partículas se comprimen en otro módulo.
En el presente contexto, el término "zonas no DC" se refiere a pequeños volúmenes o espacios formados durante la formación de comprimidos a partir de partículas no DC del alcohol de azúcar no DC. Además, cada una de las zonas no DC puede estar compuesta por una sola partícula de alcohol de azúcar no DC, o puede comprender varias partículas de alcohol de azúcar no DC. Cuando las zonas no DC son distintas, es decir, no difusas, las zonas no DC pueden estar distribuidas uniformemente en el comprimido, o al menos en un módulo del mismo cuando el comprimido comprende dos o más módulos. En dichas realizaciones, donde las zonas no DC están distribuidas uniformemente en el comprimido, o al menos un módulo del mismo, las zonas no DC pueden facilitar así una generación uniforme de saliva en la boca al masticar.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar no DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar no comprimibles directamente (no DC). Se observa que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar no DC" y "partículas no DC" se usan indistintamente. En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a partículas que no han sido preprocesadas mediante granulación con, p. ej. otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles (DC). En el presente contexto, las partículas de alcohol de azúcar no DC incluyen partículas obtenidas por cristalización seguida de molienda que no implican otros alcoholes de azúcar o aglutinantes. Por lo tanto, las partículas de alcohol de azúcar no DC se consideran partículas que consisten en alcohol de azúcar no DC.
La expresión "partículas de alcohol de azúcar DC" se refiere a partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC). Se observa que las expresiones "partículas de alcohol de azúcar DC" y "partículas DC" se usan indistintamente. Se pueden obtener partículas de alcohol de azúcar DC, p. ej. como partículas de alcoholes de azúcar que tienen calidad D c por naturaleza, p. ej. sorbitol, o por granulación de alcohol de azúcar no DC con, p. ej. otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles (DC). Además, se considera que la granulación de alcohol de azúcar no DC con agua como aglutinante da como resultado "partículas de alcohol de azúcar DC" en el presente contexto.
En el presente contexto, cuando las zonas no DC se denominan "discretas", esto significa que los alcoholes de azúcar no DC no se distribuyen de forma continua, sino que están presentes en las zonas discretas correspondientes a la naturaleza discreta de las partículas de alcohol de azúcar no DC.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, se indica que esta generación de saliva inducida supera cualquier generación de saliva sin el uso del comprimido de la invención. Particularmente, en una realización, la generación de saliva inducida supera la generación de saliva cuando se usan comprimidos convencionales sin zonas no DC. Así, la generación de saliva inducida aumenta con respecto a cualquier generación de saliva asociada con productos convencionales, p. ej. comparándolo con un comprimido sin partículas de alcohol de azúcar no DC, o con un comprimido donde las zonas discretas se basen en partículas de alcohol de azúcar DC.
Cuando se hace referencia a la generación de saliva inducida, la generación de saliva se ensaya usando el siguiente método, a menos que se indique lo contrario.
El sujeto de ensayo se abstiene de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. Inmediatamente antes de introducir el comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo traga. El sujeto de ensayo se abstiene de tragar durante el ensayo. Inmediatamente después de introducir el comprimido en la cavidad bucal, el sujeto de ensayo comienza a masticar el comprimido con una frecuencia de 1 masticación por segundo durante 20 segundos. Luego, la saliva y cualquier resto del comprimido se mantienen en la boca en masticación durante 10 segundos. 30 segundos después de comenzar el ensayo, el sujeto de ensayo desecha la saliva, incluido cualquier fragmento de comprimido, en un vaso de plástico, que se pesa. La saliva se desechó también a los 90 segundos después del inicio de la masticación, a los 180 segundos después del inicio de la masticación, a los 300 segundos después del inicio de la masticación, a los 420 segundos después del inicio de la masticación y a los 600 segundos después del inicio de la masticación. En todo momento, el sujeto de ensayo hace el menor movimiento posible y se abstiene de tragar.
Como se usa en el presente documento, la expresión "comprimido de disgregación oral" u "ODT" pretende significar un comprimido tal como lo entiende un experto en la técnica de los comprimidos ODT, es decir, una forma farmacéutica sólida que se disgrega rápidamente (en segundos) sin agua cuando se pone en la lengua
Como se usa en el presente documento, la expresión "tamaño de partículas" se refiere al tamaño medio de partículas determinado según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partículas por tamizado analítico, a menos que se indique específicamente lo contrario.
El término "partícula" o expresión similar pretende indicar una composición única y discreta de materia sólida, tal como un gránulo o elementos individuales en polvo, que tiene un tamaño determinado que puede desviarse considerablemente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "ingrediente activo" se refiere a una sustancia que es biológicamente activa y tiene un efecto fisiológico en el cuerpo humano en beneficio del cuerpo humano o parte del mismo. Los ingredientes activos incluyen ingredientes farmacéuticos activos, pero también otras sustancias activas como los nutracéuticos.
Un "agente autoemulsionante" es un agente que formará una emulsión cuando se presenta con una fase alternativa con un requisito mínimo de energía. Por el contrario, un agente emulsionante, a diferencia de un agente autoemulsionante, es el que requiere energía adicional para formar una emulsión.
En el presente contexto, el término "liberación" se refiere a la sustancia liberada que se libera de la matriz soluble en agua. En algunas realizaciones, el proceso de liberación de una sustancia corresponde a la sustancia que se está disolviendo en la saliva. El término "liberación" en el presente contexto pretende significar ensayado en condiciones "in vivo", si no se indica lo contrario. En el presente contexto, cuando se mastica el comprimido, se entiende que las condiciones "in vivo" significan que se mastica una muestra con una frecuencia de masticación de 60 masticaciones por minuto durante un cierto período de tiempo en un panel de ensayo de 8 personas de ensayo, si no se indica lo contrario. Estas personas de ensayo se abstienen de comer y beber al menos 30 minutos antes del inicio de cualquier ensayo. Las personas de ensayo son personas sanas designadas sobre una base objetiva de acuerdo con los requisitos especificados.
En el presente contexto, la expresión “se convierte en líquido" pretende significar que el comprimido se disgrega y los fragmentos o partículas del comprimido quedan suspendidos o disueltos en la saliva, percibidos como líquido por una persona de ensayo de acuerdo con el procedimiento de ensayo de generación de saliva inducida.
En el presente contexto, "fragilidad", "triturado", "trituración" o expresiones similares, cuando se usan en relación con el ensayo de resistencia máxima de un comprimido, se pretende que tengan el mismo significado.
Por las expresiones "base de goma insoluble en agua" o "base de goma" o "matriz de base de goma" o expresiones similares se entienden los ingredientes principalmente insolubles en agua y los ingredientes de base de goma hidrófobos. La "base de goma" puede contener polímeros de base de goma y plastificantes, ceras, emulsionantes, grasas y/o cargas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "tracto gastrointestinal" se refiere a la parte del sistema digestivo que comienza con el estómago y termina con el ano, incluidos los intestinos. Por tanto, la boca y el esófago no se consideran parte del tracto gastrointestinal a los efectos de la presente solicitud.
En lo que sigue, las materias primas se referirán a las partículas mezcladas que se van a comprimir en un comprimido según las realizaciones de la invención, a menos que se indique lo contrario.
La siguiente descripción esboza explicaciones de cómo se puede producir el comprimido de la invención y detalles adicionales de lo que se puede añadir a la composición de la invención.
Típicamente, el procedimiento de fabricación del comprimido de la invención se puede realizar en una sola prensa de comprimidos, tal como una prensa rotatoria de comprimidos. Pero puede ser un beneficio en algunas circunstancias aplicar una prensa de comprimidos por separado.
Preferiblemente, el punzón superior es convexo, lo que da a la cara superior del comprimido prensado una forma cóncava.
Por supuesto, debe tenerse en cuenta que la forma de los punzones puede variar dependiendo de la forma de comprimido deseada.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de los comprimidos se realiza con una fuerza de 20 a 50 kN.
Las materias primas importantes del comprimido de la invención son partículas de alcohol de azúcar no DC en combinación con partículas de alcohol de azúcar DC.
Las partículas de alcohol de azúcar DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como directamente comprimibles (DC).
Las partículas de alcohol de azúcar no DC se refieren a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como no directamente comprimibles (DC).
Según otra realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar no DC aplicadas se caracterizan mejor por ser no comprimibles directamente (no DC). El uso de alcoholes de azúcar no DC en comparación con el alcohol de azúcar comprimible directo (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables en la percepción del usuario del vehículo de administración cuando se mastica. Esto puede deberse en parte al tamaño algo mayor del alcohol de azúcar no DC, en comparación con el alcohol de azúcar DC, pero también puede ser el resultado de un alto contenido de alcohol de azúcar en las partículas individuales aplicadas para la compresión. Los alcoholes de azúcar DC, que por razones obvias se comercializan y aplican con fines de compresión, no dan como resultado dicho efecto de salivación y sensación en la boca mejorados.
Hay que indicar que la terminología no DC se entiende fácilmente dentro del campo de la tecnología. Los proveedores de alcohol de azúcar proporcionan una guía clara al usuario en cuanto a la capacidad de uso en relación con la compresión de comprimidos. Una partícula no DC en este sentido se refiere a una partícula que el proveedor no recomienda expresamente para la compresión. Los ejemplos de una calidad no DC de eritritol incluyen el eritritol 16952F de Zerose (TM) suministrado por Cargill. Otros ejemplos de partículas de alcohol de azúcar no DC incluyen xilitol no DC como Xivia C de Dupont, isomalt no DC como Isomalt GS de Beneo Paltinit, manitol no DC como Pearlitol de Roquette, maltitol no DC como Maltisorb. P200 de Roquette. Los ejemplos de una calidad comprimible directamente (DC) de eritritol incluyen Zerose™ DC 16966 también suministrado por Cargill. Otros ejemplos de alcoholes de azúcar DC incluyen partículas de sorbitol proporcionadas como, p. ej. Neosorb® P 300 DC de Roquette, partículas de manitol proporcionadas como p. ej. Perlitol ® 300DC o Pearlitol 200 SD de Roquette, maltitol proporcionado como p. ej. SweetPearl® P 300 DC, xilitol proporcionado como p. ej., Xilisorb® 200 DC o Xylitab de Dupont.
Los alcoholes de azúcar no comprimibles directamente (no DC) pueden incluir calidades no DC de xilitol, calidades no DC de eritritol, calidades no DC de manitol, calidades no DC de maltitol, calidades no DC de lactitol, calidades no DC de Isomalt, u otras calidades no DC adecuadas de alcoholes de azúcar.
Los alcoholes de azúcar comprimibles directos (DC) pueden incluir sorbitol que es DC por naturaleza, calidades DC de xilitol, calidades DC de eritritol, calidades DC de manitol, calidades DC de maltitol, calidades DC de lactitol, isomalt u otras calidades DC adecuados de alcoholes de azúcar.
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas de alcohol de azúcar no DC y las partículas de alcohol de azúcar DC. Los alcoholes de azúcar DC pueden ser, p. ej. sorbitol, que es directamente comprimible por naturaleza, o pueden ser otros alcoholes de azúcar que han sido preprocesados, p. ej. por granulación con un aglutinante adecuado, para obtener partículas que, cuando se comprimen, pueden encapsular las partículas de alcohol de azúcar no DC en un comprimido mecánicamente estable. Al mismo tiempo, las partículas de alcohol de azúcar no DC sirven como un medio para la salivación que es tanto atractivo para el usuario como que también sirve para disolver las partículas de alcohol de azúcar DC cuando el comprimido se mastica lo más rápido posible.
Según las realizaciones de la invención, los saborizantes o ingredientes activos encapsulados se pueden añadir a la mezcla final de materias primas antes de la compresión.
Diferentes métodos para encapsular saborizantes o ingredientes activos, que pueden referirse ambos a saborizantes o ingredientes activos mezclados con las materias primas que se van a comprimir en la goma de mascar, pueden incluir p. ej. secado por atomización, enfriamiento por atomización, recubrimiento de película, coacervación, método de doble emulsión (tecnología de extrusión) o formación de perlas.
Los materiales para utilizar para los métodos de encapsulación mencionados anteriormente pueden incluir, p. ej., gelatina, proteína de trigo, proteína de soja, caseinato de sodio, caseína, goma arábiga, almidón mod., almidones hidrolizados (maltodextrinas), alginatos, pectina, carragenina, goma xantana, goma garrofín, quitosán, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, zeína y/o sacarosa.
Preferiblemente, estos ingredientes deben añadirse después de cualquier calentamiento o mezcla significativos. En otras palabras, los ingredientes activos deben añadirse preferiblemente inmediatamente antes de la compresión del comprimido final.
Si se aplica la presente invención en relación con la goma de mascar, la adición de ingredientes activos se puede combinar con precaución con granulados de base de goma premezclados y otros ingredientes tales como los estipulados en las presentes reivindicaciones, inmediatamente antes de la compresión final del comprimido.
Se observa que los ingredientes activos enumerados a continuación, que no son relevantes como ingredientes activos para la administración al tracto gastrointestinal, se enumeran solo como ingredientes activos opcionales.
En una realización, el comprimido según la invención comprende una sustancia farmacéutica, cosmética o biológicamente activa. Ejemplos de dichas sustancias activas, de las cuales se encuentra una lista completa, p. ej. en el documento WO 00/25598, que se incorpora en el presente documento por referencia, incluyen fármacos, suplementos dietéticos, agentes antisépticos, agentes de ajuste de pH, agentes antitabaco y sustancias para el cuidado o tratamiento de la cavidad bucal y los dientes tales como peróxido de hidrógeno y compuestos capaces de liberar urea durante la masticación. Los ejemplos de sustancias activas útiles en forma de antisépticos incluyen sales y derivados de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y deben incluirse los siguientes tipos de sustancias con solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (p. ej., ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehídos (p. ej., paraformaldehído), derivados de la decualina, polinoxilina, fenoles (p. ej., timol, p-clorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílicos, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), véase también Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales, complejos y compuestos metálicos con solubilidad en agua limitada, tales como sales de aluminio (por ejemplo, sulfato de aluminio y potasio AlK(SO4)2, 12H2O) y sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, aminofluoruros, fluoruro de estaño), fosfatos, carbonatos y selenio. Otras sustancias activas se pueden encontrar en J. Dent. Res. vol. 28 No. 2, páginas 160-171,1949.
Los ejemplos de sustancias activas en forma de agentes que ajustan el pH en la cavidad bucal incluyen: ácidos, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o sales de los mismos o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico ácido, ácido fosfórico y ácido glutárico y bases aceptables, tales como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Los ingredientes activos pueden comprender los compuestos mencionados a continuación o derivados de los mismos, pero no se limitan a ellos: acetaminofén, ácido acetilsalicílico, buprenorfina, bromhexina, celcoxib, codeína, difenhidramina, diclofenaco, etoricoxib, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, lumiracoxib, morfina, naproxeno, oxicodona, parecoxib, piroxicam, pseudoefedrina, rofecoxib, tenoxicam, tramadol, valdecoxib, carbonato de calcio, magaldrato, disulfiram, bupropión, nicotina, azitromicina, claritromicina, clotrimazol, eritromicina, tetraciclina, granisetrón, ondansetrón, prometazina, tropisetrón, bromfeniramina, ceterizina, leco-ceterizina, clorciclizina, clorfeniramina, clorfeniramina, difenhidramina, doxilamina, fenofenadina, guaifenesina, loratidina, des-loratidina, feniltoloxamina, prometazina, piridamina, terfenadina, troxerutina, metildopa, metilfenidato, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetina, cloruro de cetilpirida, clorhexidina, ecabet-sodio, haloperidol, alopurinol, colchinina, teofilina, propanolol, prednisolona, prednisona, fluoruro, urea, actot, glibenclamida, glipizida, metformina, miglitol, repaglinida, rosiglitazona, apomorfina, cialis, sildenafilo, vardenafilo, difenoxilato, simeticona, cimetidina, famotidina, ranitidina, ratinidina, cetrizina, loratadina, aspirina, benzocaína, dextrometorfano, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cisaprida, domperidona, metoclopramida, aciclovir, sulfosuccinato de dioctilo, fenolftaleína, almotriptán, eletriptán, ergotamina, migea, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán, sales de aluminio, sales de calcio, sales ferrosas, sales de Ag, sales de zinc, anfotericina B, clorhexidina, miconazol, triamcinolona acetónido, melatonina, fenobarbital, cafeína, benzodiazepina, hidroxizina, meprobamato, fenotiazina, buclizina, brometazina, cinarizina, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, buflomedil, anfetamina, cafeína, efedrina, orlistat, fenilefedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, sibutramina, ketoconazol, nitroglicerina, nistatina, progesterona, testosterona, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D, vitamina E, pilocarpina, aminoacetato de aluminio, cimetidina, esomeprazol, famotidina, lansoprazol, óxido de magnesio, nizatida o ratinidina.
La invención es adecuada para la liberación aumentada o acelerada de agentes activos seleccionados del grupo de suplementos dietéticos, composiciones orales y dentales, agentes antisépticos, agentes de ajuste de pH, agentes antitabaco, edulcorantes, saborizantes, agentes aromáticos o fármacos. Algunos de esos se describirán a continuación.
Los agentes activos para utilizar en relación con la presente invención pueden ser cualquier sustancia que se desee que sea liberada del comprimido. Los agentes activos, para los que se desea una velocidad de liberación controlada y/o acelerada, son principalmente sustancias con una solubilidad en agua limitada, normalmente por debajo de 10 g/100 ml, incluidas sustancias que son totalmente insolubles en agua. Los ejemplos son medicamentos, suplementos dietéticos, composiciones orales, agentes antitabaco, edulcorantes muy potentes, agentes de ajuste del pH, saborizantes, etc.
Otros ingredientes activos son, por ejemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, diacetato de clorhexidina, hidrocloruro de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazol, mistatina, fluoruro de sodio, nicotina, cloruro de cetilpiridinio, otros compuestos de amonio cuaternario, vitamina E, vitamina A, vitamina D, glibenclamida o sus derivados, progesterona, ácido acetilsalicílico, dimenhidrinato, ciclizina, metronidazol, hidrogenocarbonato de sodio, los componentes activos del ginkgo, los componentes activos del propóleo, los componentes activos del ginseng, metadona, aceite de menta, salicilamida, hidrocortisona o astemizol.
Ejemplos de agentes activos en forma de suplementos dietéticos son, por ejemplo, sales y compuestos que tienen el efecto nutritivo de la vitamina B2 (riboflavina), B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, biotina, glicerofosfatos poco solubles, aminoácidos, las vitaminas A, D, E y K, minerales en forma de sales, complejos y compuestos que contienen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno, potasio, sodio o cobalto.
Además, se hace referencia a listas de nutricionistas aceptadas por las autoridades de diferentes países, tales como por ejemplo el código de Regulaciones Federales de e E . UU., Título 21, Sección 182.5013.182 5997 y 182.8013­ 182.8997.
Ejemplos de agentes activos en forma de antisépticos son, por ejemplo, sales y compuestos de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y deben incluirse los siguientes tipos de sustancias con solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehidos (por ejemplo, paraformaldehído), compuestos de decualina, polinoxilina, fenoles (por ejemplo, timol, paraclorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), véase además Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales, complejos y compuestos metálicos con solubilidad en agua limitada, tales como sales de aluminio (por ejemplo, sulfato de potasio y aluminio AlK(SO4)2,12H2O) y además sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, aminofluoruros, fluoruro estannoso), fosfatos, carbonatos y selenio.
Véase además J. Dent. Res. vol. 28 No. 2, páginas 160-171, 1949, en donde se menciona una amplia gama de compuestos ensayados.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes de ajuste del pH en la cavidad bucal incluyen, por ejemplo: ácidos aceptables, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o sales de los mismos o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético ácido, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico, y bases aceptables, tales como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes antitabaco incluyen, por ejemplo: nicotina, polvo de tabaco o sales de plata, por ejemplo, acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata.
Otros ejemplos de agentes activos son medicamentos de cualquier tipo.
Ejemplos de agentes activos en forma de medicamentos incluyen cafeína, ácido salicílico, salicilamida y sustancias relacionadas (ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio), paracetamol, sales de pentazocina (hidrocloruro de pentazocina y lactato de pentazocina), hidrocloruro de buprenorfina, hidrocloruro de codeína y fosfato de codeína, morfina y sales de morfina (hidrocloruro, sulfato, tartrato), hidrocloruro de metadona, cetobemidona y sales de cetobemidona (hidrocloruro), bloqueadores beta (propranolol), antagonistas del calcio, hidrocloruro de verapamilo, nifedinpina, así como sustancias adecuadas y sales de los mismos mencionadas en Pharm. Int., Nov. 85, páginas 267-271, Barney H. Hunter y Robert L. Talbert, nitroglicerina, tetranitrato de eritritilo, estricnina y sus sales, lidocaína, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por ejemplo, papaína, tripsina, amiloglucosidasa, glucosaoxidasa, estreptoquinasa, estreptodornasa, dextranasa, alfa amilasa), polipéptidos (oxitocina, gonadorelina, (LH.RH), acetato de desmopresina (DDAVP), hidrocloruro de isoxsuprina, compuestos de ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbida, demoxitocina, heparina.
Otros ingredientes activos incluyen beta-lupeol, Letigen®, citrato de sildenafilo y derivados del mismo.
Otros ejemplos de ingredientes activos incluyen productos dentales que incluyen carbamida, fosfopéptido de caseína CPP; clorhexidina, diacetato de clorhexidina, cloruro de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, hexetedina, cloruro de estroncio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, ingredientes que contienen flúor, fluoruros, fluoruro de sodio, fluoruro de aluminio.
Otros ejemplos de ingredientes activos incluyen fluoruro de amonio, fluoruro de calcio, fluoruro estannoso, otros ingredientes que contienen flúor fluorosilicato de amonio, fluorosilicato de potasio, fluorosilicato de sodio, monofluorfosfato de amonio, monofluorfosfato de calcio, monofluorfosfato de potasio, monofluorfosfato de sodio, fluoruro de octadecentilamonio, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietilpropilendiamina
Otros ejemplos de ingredientes activos incluyen vitaminas. Las vitaminas incluyen A, B1, B2, B6, B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, ácido pantoténico, biotina, C, D, E, K. Los minerales incluyen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno. Otros ingredientes activos incluyen: Q10®, enzimas. Fármacos naturales que incluyen Ginkgo Biloba, jengibre y aceite de pescado.
Otros ejemplos de ingredientes activos incluyen fármacos para la migraña tales como antagonistas de la serotonina: sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán, rizatriptán, eletriptán; fármacos para las náuseas tales como ciclizina, cinarizina, dimenhidramina, difenhidrinato; fármacos para la fiebre del heno tales como cetrizina, loratidina, fármacos para aliviar el dolor tales como buprenorfina, tramadol, fármacos para enfermedades orales tales como miconazol, anfotericina B, triamcinolona acetónido; y los fármacos cisaprida, domperidona, metoclopramida. En una realización preferida, la invención se refiere a la liberación de nicotina y sus sales.
En una realización ventajosa de la invención, el ingrediente activo se selecciona de ingredientes activos para la garganta seleccionados de acetilcisteína, ambroxol, amilmetacresol, benzocaína, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bromhexina, cetirizina, cetilpiridinio, clorhexidina, hidrobromuro de dextrometorfano, alcohol 2,4-diclorobencílico, succinato de doxilamina, aceite de eucalipto, flurbiprofeno, glicerina, hexilresorcinol, lidocaína, mentol, mirra, paracetamol, pectina, aceite de menta, fenol, fenilefrina, povidona yodada, pseudoefedrina, ranitidina, simeticona, docusato de sodio, menta verde, zinc o cualquier combinación de los mismos; ingredientes activos para el tracto gastrointestinal seleccionados de alginato, atenolol, aspirina (ácido acetilsalicílico), ampicilina, aminosalicilatos, ácido cítrico anhidro, aspirina, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bupropión, cafeína, calcio, carbonato de calcio, cetirizina, cimetidina, cisaprida, claritromicina, desloratadina, dexlansoprazol, HCl de difenhidramina, citrato de difenhidramina, dimenhidrinato, docusato eritromicina, dopamina, esomeprazol, famotidina, HCl de fexofenadina, guaifenesina, hidrotalcita, ibuprofeno, ketoprofeno, enzima lactasa, lansoprazol, loratadina, lorcaserina, loperamida, HCl de loperamida, magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, melatonina, HCl de metanfetamina, metoclopramida, metronidazol, montelukast, micostatina, naltrexona, naproxeno, naproxeno sódico, nizatidina, omeprazol, ondansetrón, orlistat, pantoprazol, paracetamol (acetaminofén), pectina, HCl de fentermina, polipodio leucotomos, prednisolona, prednisona, progesterona, propranolol, bromuro de propantelina, HCl de pseudoefedrina, fentermina, rabeprazol, ranitidina, roflumilast, hidróxido de butilescopoloamina, simeticona, sodio, bicarbonato de sodio, docusato de sodio, sumatriptán, testosterona, tetraciclina, topiramato, vitamina A, vitamina B, vitamina B12, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D y vitamina E, vitamina K, o cualquier combinación de los mismos, e ingredientes activos para absorción bucal seleccionados de atenolol, baclofeno, cafeína, carvedilol, clorfeniramina, maleato de clorfeniramina, propionato de fluticasona, maleato, desmopresina, hidrocloruro de diltiazem, succinato de doxilamina, micostatina, nicotina, nifedipina, nitroglicerina, omeprazol, ondansetrón, HCl de oximetazolina, oxitocina, fenilefrina, piroxicam, prednisona, propranolol, sulfato de salbutamol, hidróxido de butilescopoloamina, sumatriptán, triamcinolona acetónido y cualquier combinación de los mismos.
En una realización adicional, los ésteres de ácidos grasos y sacarosa también se pueden utilizar para aumentar la liberación de edulcorantes, incluidos, por ejemplo, los llamados edulcorantes muy potentes, tales como por ejemplo sacarina, ciclamato, aspartamo, taumatina, dihidrocalconas, esteviósido, glicirricina o sales o compuestos de los mismos. Para una mayor liberación de edulcorante, los ácidos grasos de sacarosa preferiblemente tienen un contenido de palmitato de al menos 40%, tal como al menos 50%.
Cuando se incluye base de goma en la formulación, los alcoholes de azúcar típicamente constituyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% en peso del comprimido, más típicamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80% en peso, tal como de 30 a 70% o de 30 a 60% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, el comprimido además comprende, junto con los alcoholes de azúcar ya descritos, materiales seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes a granel, saborizantes, aglutinantes secos, auxiliares de formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, ablandadores, colorantes o cualquier combinación de los mismos.
Los alcoholes de azúcar adecuados típicamente constituyen de aproximadamente 40 a aproximadamente 99,9% en peso del comprimido, tal como de aproximadamente 80 a aproximadamente 99% en peso del comprimido.
Los agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad también se pueden usar solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Con el fin de proporcionar una percepción del sabor y el dulzor más duradera, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Se pueden usar técnicas tales como granulación en húmedo, granulación con cera, secado por atomización, enfriamiento por atomización, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibra para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también se puede proporcionar usando otro componente del comprimido, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la tasa de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de saborizante utilizado y las consideraciones de coste. Por lo tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8% en peso (preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 8% en peso). Cuando se incluyen los vehículos utilizados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. En la formulación del comprimido se pueden utilizar combinaciones de edulcorantes azúcares y/o no azúcares.
Un comprimido según la invención puede, si se desea, incluir una o más cargas/texturizantes que incluyen, como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos de mono-, di- y tri-calcio, polímeros de celulosa y combinaciones de los mismos.
Las figs. 1a y 1b ilustran una realización de un comprimido oral 10 según una realización de la invención. La fig. 1a muestra el comprimido oral desde un lado y la fig. 1b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se hace o se puede hacer el comprimido se describen en otra parte de la solicitud y los detalles en relación con la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 también se indican y explican adicionalmente con referencia a la fig. 4 y fig. 5.
Las figs. 2a y 2b ilustran una versión de dos módulos de un comprimido oral según una realización de la invención. La fig. 2a muestra el comprimido oral desde un lado y la fig. 2b muestra el comprimido desde arriba.
La composición y la forma en que se fabrica el comprimido se describen en otra parte de la solicitud.
Los detalles en relación con la estructura y el funcionamiento de este comprimido 10 también se indican y se explican adicionalmente con referencia a las figs. 4, 5 y 6.
La intención con esta ilustración es dar un ejemplo de una forma física, que puede ser aplicable dentro del alcance de la invención. La intención también es ilustrar cómo se entiende y aplica el término "un módulo" a lo largo de la descripción, es decir, que un módulo se refiere a una población de una pluralidad de partículas y las partículas se han comprimido juntas para formar un módulo. El término módulo se aplica para indicar que un módulo comprende una población de partículas comprimidas y otro módulo comprende otra población de partículas comprimidas. Una población de partículas en el presente contexto se entiende por lo tanto que se refiere a una pluralidad de partículas. Por supuesto, una partícula sola no se entiende como un módulo.
Los módulos son típicamente, pero no necesariamente, distinguibles por el ojo humano, en particular si los compuestos aplicados en los diferentes módulos están formados por una población de partículas o mezclas de partículas de diferentes colores.
El comprimido oral 20 comprende un módulo superior 21 y un módulo inferior 22. Los módulos, aquí en forma de capas, son por lo tanto físicamente distintos y cada uno comprende una población de partículas que se han comprimido. La población de los diferentes módulos, 21 y 22, normalmente puede ser diferente para muchos propósitos. Los ejemplos incluyen el uso para la concepción visual, para fines mecánicos, p. ej. proporcionar fuerza, para fines médicos y, por supuesto, también para maximizar el efecto deseado del alcohol de azúcar no DC contenido en el comprimido.
En una realización preferida, la mayoría de los alcoholes de azúcar no DC aplicados están comprendidos en el módulo superior 21 y el módulo inferior 22 está compuesto principalmente por componentes DC, es decir, componentes tales como alcoholes de azúcar, cargas, saborizantes, colores, etc. utilizados convencionalmente para compresión directa. En realizaciones de la invención, un primer módulo, aquí el módulo inferior 22, puede considerarse y aplicarse como un módulo de soporte que soporta otro módulo, aquí el módulo superior 21. El beneficio de esta división en el diseño de propiedades es que el módulo que contiene las partículas de alcohol de azúcar no DC puede comprender cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar no DC incluso a pesar del hecho de que la propia resistencia mecánica de los módulos se debilita sustancialmente, ya que la resistencia estructural de los módulos de soporte puede diseñarse para garantizar que la resistencia estructural general del comprimido es suficiente para obtener la friabilidad y el aspecto de comprimido deseados. Este enfoque de diseño multimodular es aún más interesante ya que los comprimidos diseñados de acuerdo con este principio se benefician, en términos de disgregación y disolución de la matriz del comprimido durante la masticación del comprimido, del aumento del efecto de salivación obtenido del alto contenido aplicado de partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo relativamente débil.
Las figs. 3a y 3b ilustran una versión de tres módulos de un comprimido oral 30 según una realización de la invención. La fig. 3a muestra el comprimido oral 30 desde un lado y la fig. 3b muestra el comprimido desde arriba.
El comprimido ilustrado 30 comprende un módulo superior 31, y un módulo intermedio 33 y un módulo inferior 32.
El módulo superior 31 puede, como se explica en relación con el módulo superior de las figs. 2a y 2b, estar formado por una población de partículas que comprende una cantidad eficaz de partículas de alcohol de azúcar no DC. La capa intermedia puede comprender más partículas de alcohol de azúcar no DC y/o un ingrediente activo deseado.
El módulo inferior 32 puede comprender cantidades sustanciales de partículas DC, tales como alcohol(es) de azúcar, cargas, algunos aglutinantes y otros ingredientes relevantes que permiten que el módulo inferior 32 forme un soporte estructural para al menos el módulo superior 31.
La fig. 4 ilustra una parte 40 de una sección transversal de uno de los comprimidos orales de la fig. 1-3. La parte del comprimido oral, ilustrada en la fig. 4 puede así corresponder a una vista de una parte de las capas superiores 21 o 31 o una parte del comprimido 1.
Dicha parte 40 de un comprimido puede comprender, dentro del alcance de la invención, al menos dos tipos diferentes de partículas, en concreto, partículas de alcohol de azúcar no DC 41 y partículas DC 42. Los alcoholes de azúcar no DC preferidos, pero no limitantes, son el eritritol no DC y xilitol no DC, ya que estos alcoholes de azúcar no DC han mostrado ser efectivos para obtener el efecto deseado. Las partículas no DC 41 ilustradas, aunque indicadas en las figuras con la misma expresión gráfica, pueden por supuesto comprender partículas de alcohol de azúcar no DC del mismo tipo, pero también comprender una mezcla de dos o más partículas de alcohol de azúcar no DC.
Las partículas se distribuyen uniformemente entre una pluralidad de partículas DC 42 dentro del módulo especificado. Las partículas DC 42, aunque se indican en la figura como partículas del mismo tipo, pueden incluir diferentes tipos de partículas de alcohol de azúcar DC, partículas de saborizantes, aglutinantes, etc. La intención de la figura es ilustrar que las partículas de alcohol de azúcar no DC 41 en la práctica tienen que distribuirse homogéneamente entre las partículas DC 42 en el comprimido oral final 40. Puede que no sea suficiente que las partículas no DC y las partículas DC se mezclen homogéneamente en alguna etapa durante la preparación del procedimiento de formación de comprimidos. Preferiblemente, la mezcla homogénea debe mantenerse en el comprimido oral final 40 para promover el efecto deseado y obtener un comprimido mecánicamente estable. Se puede obtener un efecto ventajoso adicional de las partículas de alcohol de azúcar no DC uniformemente distribuidas por medio de una salivación ventajosa y aumentada durante la masticación de un comprimido.
La comprensión y la concepción de la distribución uniforme de las partículas de alcohol de azúcar no DC en el módulo de comprimido relevante pueden ser muy difíciles de definir en términos prácticos, ya que tales definiciones son muy difíciles de vigilar y controlar durante el procesamiento del comprimido, pero ha sido posible establecer un procedimiento a escala industrial, donde la mezcla que contiene las cantidades sustanciales de alcohol(es) de azúcar no DC puede establecerse durante todo el procedimiento hasta el comprimido final. Dicho procedimiento puede, p. ej. validarse mediante la fabricación de ensayo de una secuencia de comprimidos donde se determina la variación del contenido de alcohol de azúcar no DC de los comprimidos fabricados.
Se observa que las partículas no DC 41 forman pequeñas subzonas o subespacios en el comprimido oral final o el módulo relevante del comprimido final, p. ej. los módulos superiores 21 y 31. Estas subzonas se denominan en otra parte de la presente solicitud zonas discretas no DC y pueden estar formadas por partículas no DC individuales o grupos muy pequeños de estas partículas no DC. Por lo tanto, estas zonas discretas no DC están destinadas a estar contenidas dentro de una matriz formada por partículas de alcohol de azúcar DC u otras partículas DC.
En las zonas no DC, en la presente realización, las partículas de alcohol de azúcar no DC 41 están por lo tanto incluidas en cantidades sustanciales en el comprimido y, desde una perspectiva mecánica, son soportadas y contenidas por las partículas DC 42 y juntas forman una matriz que, cuando se mastica, puede poner las partículas de alcohol de azúcar no DC 41 en contacto con la cavidad bucal y promover la salivación. La salivación promovida, junto con la estructura mecánica relativamente débil del módulo o comprimido que comprende las partículas de alcohol de azúcar no DC, induce una rápida rotura del comprimido y, por lo tanto, empuja las partículas no DC en contacto con la cavidad bucal de una manera que es completamente diferente de los comprimidos por compresión hechos de partículas de alcohol de azúcar DC, tales como eritritol o xilitol granulado.
Por lo tanto, las zonas no DC pueden dar como resultado la generación de saliva inducida en la masticación del comprimido y también inducir y promover una disolución muy rápida y agradable de la matriz del comprimido en comparación con los comprimidos por compresión convencionales.
Los ingredientes activos pueden estar presentes tanto como partículas DC como no DC siempre que el ingrediente activo como tal no interfiera significativamente con otros compuestos. Si los ingredientes activos son partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente ya que esta compensación puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
La fig. 5 ilustra una parte de una sección transversal de uno de los comprimidos orales de las figs. 1-3. La parte del comprimido oral, ilustrada en la fig. 5 puede así corresponder a una vista de una parte de los módulos superiores 21 o 31 o el comprimido 1.
En términos de componentes aplicados, la parte de comprimido ilustrada en la fig. 5 puede corresponder en gran medida a la realización descrita anteriormente de la fig. 4, pero ahora la parte del comprimido comprende partículas no DC 51 de mayor tamaño que contienen una compresión de partículas de las partículas DC 52.
La intención con la presente fig. 5 es simplemente indicar que, en particular, las partículas de alcohol de azúcar no DC pueden tener un tamaño mayor que las partículas DC y también se observa en este contexto que el uso de partículas de alcohol de azúcar no DC de mayor tamaño puede aumentar de hecho la salivación obtenida o el efecto deseado.
La fig. 6 ilustra una transición particular en un comprimido 60 con dos módulos adyacentes según una realización de la invención. La parte actualmente ilustrada de dicho comprimido puede referirse, p. ej. a la transición entre los módulos 21 y 22 del comprimido 20 como se ve en la fig. 2a. El comprimido 60 comprende partículas de alcohol de azúcar no DC 61 y partículas DC 62 en un módulo y otro módulo que comprende partículas DC 63. La comprensión de un módulo aquí se puede concebir fácilmente como que la población de partículas de alcohol de azúcar no DC 61 y partículas DC 62 forma un módulo y la población de partículas DC 63 forma otro módulo. A menudo, las composiciones de las partículas de alcohol de azúcar DC 62 y las partículas de alcohol de azúcar DC 63 pueden ser diferentes, dependiendo de las circunstancias específicas.
De nuevo, en relación con la fig. 5 y la fig. 6, los ingredientes activos pueden estar presentes tanto como partículas DC como no DC siempre que el ingrediente activo como tal no interfiera significativamente con otros compuestos. Si los ingredientes activos son partículas no DC, la cantidad debe mantenerse lo suficientemente baja para garantizar la estabilidad mecánica del comprimido o los módulos o, alternativamente, compensarse con partículas DC o aglutinantes relevantes. Cabe señalar que dicha compensación debe considerarse cuidadosamente, ya que puede comprometer tanto el efecto de la salivación como la textura/sensación en la boca durante la masticación.
Las partículas que comprenden base de goma también pueden estar presentes como partículas no DC y DC, aunque las partículas DC que comprenden base de goma son muy preferidas frente a las partículas que contienen base de goma no DC. Cuando se aplican partículas que comprenden base de goma, estas partículas se incluyen preferiblemente, pero no necesariamente, en un módulo de soporte como partículas DC 63, p. ej. mezcladas con partículas de alcohol de azúcar 63 como se ilustra en la fig. 6.
Los módulos ilustrados arriba están todos diseñados como capas. Se destaca que otras formas de módulos pueden ser aplicables dentro del alcance de la invención. Los ejemplos no limitativos son módulos que tienen forma de esfera, forma de diamante, forma ovalada, forma de cono, etc. Por supuesto, todas las formas relevantes deben adaptarse para encajar en el procedimiento de formación de comprimidos de acuerdo con medidas conocidas en la técnica.
Ejemplos
Parte A: Ejemplos 1-18x. Preparación de comprimidos de dos capas.
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Tabla 1x - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen ingredientes activos GI. Las cantidades se dan en % en peso de la respectiva capa de comprimido.
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Tabla 2x - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen ingredientes activos GI. Las cantidades se dan en % en peso de la respectiva capa de comprimido.
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Tabla 3x - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen ingredientes activos GI. Las cantidades se dan en % en peso de la respectiva capa de comprimido.
Cada una de las composiciones indicadas en las Tablas 1-3x anteriores se procesa en comprimidos de dos capas correspondientes con composiciones como se describen en los ejemplos 1-18x.
Para cada ejemplo 1-18x, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada según las composiciones de ejemplo de las Tablas 1-3x.
Para cada capa, luego se añaden las cantidades pesadas a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Se añadió MgSt después de 4 minutos de mezclado.
Se observa que el ingrediente activo ACT está presente en la segunda capa en todos los ejemplos. Hay que indicar que los seis ingredientes GI activos ejemplificados no son de ningún modo limitantes y también se indica que es posible administrar los ingredientes activos a través de la primera capa. La forma mostrada de administrar el ingrediente activo a través de la segunda capa, es decir, la capa que no contiene el alcohol de azúcar no DC, representa un diseño muy ventajoso en términos del efecto técnico deseado. También se observa que cada comprimido también puede contener más de un ingrediente activo y también se observa que diferentes ingredientes activos en ese caso pueden distribuirse en diferentes capas. También se observa que también se pueden aplicar más de dos capas dentro del alcance de la invención, y un diseño ventajoso, p. ej. puede incluir dos capas, una primera y una segunda capa como se especifica en el presente documento, pero ahora con una capa intermedia añadida que comprende uno de los ingredientes activos aplicados. También hay que indicar que el término capa en relación con la presente realización puede denominarse módulo en otra parte de esta solicitud. En términos de principios activos, se observa que algunos principios activos se pueden aplicar ventajosamente en un comprimido que no es multimodular.
A continuación, las mezclas se comprimen por medio de una máquina Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, se pueden aplicar otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes de acuerdo con los Ejemplos 1-18x se obtienen luego formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 1-18x, la segunda capa, como se describe en la tabla anterior, se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa luego se alimenta al molde y luego se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada a la primera capa, produciendo así comprimidos finales de dos capas de acuerdo con los Ejemplos 1- 18x. Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 1-18x son comprimidos de 1,8 gramos y que la primera capa de los comprimidos pesa 0,9 y la segunda capa de los comprimidos pesa 0,9 gramos.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
Los Ejemplos 1 -18x de dos capas anteriores se evaluaron respecto a la resistencia mecánica y la salivación importante se evaluó como se explica a continuación con referencia a la fig. 7.
Se observó que el uso de maltitol DC, xilitol DC e isomalt DC en la segunda capa se consideró suficiente y un medio atractivo para transportar los respectivos ingredientes activos desde una perspectiva mecánica, lo cual es importante debido al hecho de que la alta carga de alcohol de azúcar no DC en la primera capa debilitará la primera capa. En términos del efecto de salivación, se observa que la tragabilidad es promovida mediante el uso de alcoholes de azúcar no DC. Para muchos usuarios, tragar un comprimido oral que contiene un ingrediente activo es difícil o imposible y la administración prevista del ingrediente activo en cuestión se considera extremadamente difícil. También se observa que los comprimidos de fusión rápida son a menudo igualmente difíciles y desagradables para un usuario. Los presentes comprimidos masticables aumentan la capacidad del usuario para obtener el beneficio del ingrediente activo, ya que el comprimido oral de la invención promueve la salivación en un grado tal que hace que el usuario sea capaz de aceptar tragar el ingrediente activo cuando se mastica el comprimido y se extrae el ingrediente activo en la boca. En efecto, la salivación promueve el enmascaramiento del sabor u otro tipo de enmascaramiento de sensación desagradable en la boca. La motivación para tragar el comprimido oral masticado aumenta considerablemente con el uso del alcohol de azúcar no DC, y en particular cuando la principal fuente aplicada de alcohol de azúcar no DC es el eritritol.
La fig. 7 ilustra una medición del efecto de salivación relacionado con el Ejemplo 7x mencionado anteriormente en diferentes variantes, donde se han aplicado diferentes alcoholes de azúcar no DC en un comprimido de acuerdo con el Ejemplo 7x sin un ingrediente activo (es decir: se omite el omeprazol) y donde el alcohol de azúcar no DC se ha intercambiado con alternativas al eritritol no DC aplicado en el Ejemplo 7x. Se aplica sorbitol como alcohol de azúcar DC representativo como una referencia.
ISX1 se refiere a una variante de xilitol no DC del Ejemplo 7x con la misma cantidad de alcohol de azúcar no DC, ISX2 se refiere a una variante de sorbitol no granulado del Ejemplo 7x con la misma cantidad de alcohol de azúcar no DC,
ISX3 se refiere a una variante de isomalt no DC del Ejemplo 7x con la misma cantidad de alcohol de azúcar no DC, ISX4 se refiere a un eritritol no DC correspondiente al Ejemplo 7x,
ISX5 se refiere a una variante de manitol no DC del Ejemplo 7x con la misma cantidad de alcohol de azúcar no DC y ISX6 se refiere a una variante de maltitol no DC del Ejemplo 7x con la misma cantidad de alcohol de azúcar no DC. La generación de saliva medida con referencia a la fig. 7 y los ejemplos asociados se define en la descripción como una definición con referencia al método de medición.
Los resultados de la generación de saliva medida se ilustran en la fig. 7, donde la generación de saliva se mide en gramos en función del tiempo (minutos).
Se observa que la generación de saliva de todos los alcoholes de azúcar no DC es impresionante al principio, pero también se observa que la generación de saliva a lo largo del tiempo no es menos que sorprendente en relación con ISX4, es decir, el ejemplo 7x de eritritol no DC. Por lo tanto, se observa que el efecto de la salivación aumenta mucho tiempo después de que la mayor parte del comprimido basado en eritritol no DC se haya tragado o recogido durante la medición.
PARTE B: Ejemplos 1-38. Preparación de comprimidos de dos capas.
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Tabla 1A - Composiciones de comprimidos orales para la primera capa de comprimidos de dos capas que contienen variantes de alcoholes de azúcar no DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350 N. **sorbitol no granulado.
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Tabla 1B - Composiciones de comprimidos orales para la primera capa de comprimidos de dos capas que contienen variantes de alcoholes de azúcar no DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350N. "sorbitol no granulado.
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Tabla 2 - Composiciones de comprimidos orales para la segunda capa de comprimidos de dos capas. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido.
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Tabla 3 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen variantes de alcoholes de azúcar DC. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350 N.
Flujo del procedimiento
Las composiciones indicadas en las Tablas 1A y 1B y 2 anteriores se procesan cada una en comprimidos de dos capas con composiciones como se describen en los ejemplos 1-12, 13-24 y 25-36. En otras palabras, los ejemplos 1­ 12 son comprimidos de dos capas con una primera capa según la Tabla 1A y 1B y la segunda capa se basa principalmente en maltitol DC. En los ejemplos 13-24, la segunda capa se basa principalmente en xilitol DC. En los ejemplos 25 a 36, la segunda capa se basa principalmente en isomalt DC como se muestra en la Tabla 2.
La composición de la Tabla 3 también se procesa en comprimidos de dos capas correspondientes de cada una de las composiciones como se indica en los ejemplos 37 y 38.
Para cada ejemplo 1-38, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada de acuerdo con las composiciones de ejemplo de las Tablas 1A a 3.
Luego, las cantidades pesadas se añaden a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Se añadió MgSt después de 4 minutos de mezclado.
A continuación, las mezclas se comprimen por medio de una máquina Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i. Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, se pueden aplicar otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes según los Ejemplos 1-38 se obtienen luego formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 1-38, la segunda capa, como se describe en la Tabla 2 y denominada segunda capa en la Tabla 3, se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa, es decir, las composiciones de las Tablas 1A y 1B y la primera capa de la Tabla 3, luego se alimenta al molde y luego se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en las primeras capas, produciendo así comprimidos finales de dos capas según los Ejemplos 1-38. Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 1-38 son comprimidos de 1,8 gramos y que la primera capa de los comprimidos pesa 0,9 gramos y la segunda capa de los comprimidos pesa 0,9 gramos.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Sorbitol no granulado de PharmSorbidex de Cargill
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Manitol no DC: Pearlitol de Roquette
Maltitol no DC: Maltisorb. P200 de Roquette
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Eritritol DC -Zerose 16966 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Manitol DC - Pearlitol SD200 de Roquette
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
Ejemplos 39-41
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Tabla 3B - Composiciones para comprimidos orales de 1,8 gramos. Las cantidades se dan en % en peso del comprimido.
Todos los ingredientes se recibieron en forma de polvo.
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
CaCO3 DC: Scoralite 97 PVP de Scora
Flujo del procedimiento
Para cada uno de los ejemplos 39-41, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad apropiada de acuerdo con las composiciones de ejemplo de la Tabla 3B.
Para cada ejemplo, luego se añaden las cantidades pesadas a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 4 minutos y luego se añade estearato de magnesio y se mezcla un minuto adicional.
Los comprimidos resultantes según los Ejemplos 39-41 se obtienen luego formando comprimidos de las mezclas por medio de una máquina Piccola RIVA DC-SC-041-2. También se puede aplicar un Fette 3090i.
Evaluación
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Tabla 3C - Evaluación sensorial de los Ejemplos 13-18.
Los Ejemplos 13-18 de dos capas anteriores se evaluaron respecto a tres parámetros por un panel de ensayo. Dos de los parámetros eran la idoneidad como comprimido masticable y un parámetro era el efecto de salivar percibido. Debido a la naturaleza más compleja de un comprimido de dos capas, se evaluaron otros dos parámetros, en concreto, la resistencia a la rotura y la friabilidad.
En primer lugar, se observó que el efecto de salivar se consideró relativamente alto para los ejemplos 13, 15, 16 y 18, es decir, los ejemplos basados en xilitol no DC, isomalt no DC, eritritol no DC y maltitol no DC. El efecto de salivar se considera representativo o igual al efecto de salivación descrito en otro lugar.
El panel de ensayo indicó claramente que el procedimiento de masticación general y la sensación en la boca no eran menos que impresionantes en relación con el Ejemplo 16 basado en eritritol no DC. También se observó que el panel de ensayo identificó que el xilitol no DC del ejemplo 13 y el maltitol no DC del ejemplo 18 tienen un efecto de salivar impresionante en comparación, p. ej., con el ejemplo basado en sorbitol.
Como complemento a la evaluación sensorial, se midieron la resistencia a la rotura y la friabilidad y se indicaron en los Ejemplos 13-24, es decir, con referencia a un comprimido de dos capas con una primera capa como se indica en la Tabla 1A y la Tabla 1B y una segunda capa basada principalmente en xilitol DC como se indica en la Tabla 2. La resistencia a la rotura se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8. usando un dispositivo de ensayo farmacéutico de resistencia a la rotura modelo de Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7. utilizando un dispositivo de ensayo de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
La fig. 7 ilustra una medición del efecto de salivación relacionado con los Ejemplos 13-18 mencionados anteriormente, donde se han aplicado diferentes alcoholes de azúcar no DC. El sorbitol se aplica como referencia como alcohol de azúcar DC representativo.
ISX1 se refiere al ejemplo 13 de xilitol no DC,
ISX2 se refiere al ejemplo 14 de sorbitol,
ISX3 se refiere al ejemplo 15 de isomalt no DC,
ISX4 se refiere al ejemplo 16 de eritritol no DC,
ISX5 se refiere al ejemplo 17 de manitol no DC y
ISX6 se refiere al ejemplo 18 de maltitol no DC.
La generación de saliva medida con referencia a la fig. 7 y los ejemplos asociados se define en la descripción como una definición con referencia al método de medición.
Los resultados de la generación de saliva medida se ilustran en la fig. 7, donde la generación de saliva se mide en gramos en función del tiempo (minutos).
Se observa que la generación de saliva de todos los alcoholes de azúcar no DC es impresionante al principio, pero también se observa que la generación de saliva con el tiempo no es menos que asombrosa en relación con ISX4, es decir, el ejemplo 16 de eritritol no DC. Por lo tanto, se observa que el efecto de salivación aumenta mucho tiempo después de que la mayor parte del comprimido basado en eritritol no DC se haya tragado o recogido durante la medición. También se observa que el efecto de salivación percibido inicial relativamente bajo del ejemplo 14, es decir, el ejemplo basado en sorbitol, confirma la evaluación sensorial como se mencionó anteriormente.
Ejemplos 42-43. Preparación de comprimidos de dos capas con un comprimido ODT
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Tabla 4 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas donde la capa que comprende Pearlitol Flash es una capa de ODT. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. Pearlitol Flash** es una marca registrada de Roquette y es un compuesto que combina robustez con una rápida disgregación y consiste en manitol y almidón, desarrollado específicamente para propiedades de disgregación, fundiéndose instantáneamente en la boca en una textura cremosa y ligeramente dulce.
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Tabla 4B - Composición de comprimido oral para comprimidos de dos capas donde la capa 2 es una capa ODT. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 75:25. El peso del comprimido es de 1,2 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,90 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,30 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. Se vio que la capa de ODT se disgregaba en 60 segundos.
Ejemplos 44-46 Preparación con diferentes niveles de alcohol de azúcar no DC
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Tabla 5 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350 N.
Ejemplos 47-50 Preparación con diferentes niveles de alcohol de azúcar no DC
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Tabla 6 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350 N.
Flujo del procedimiento
Cada una de las composiciones indicadas en las Tablas 4, 4B, 5 y 6 anteriores se procesan en comprimidos de dos capas con composiciones como se describen en los ejemplos 42-50 y 43B.
Para cada ejemplo 42-50 y 43B, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada según las composiciones de ejemplo.
Luego, las cantidades pesadas se añaden a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Si correspondía, se añadió estearato de magnesio después de 4 minutos de mezclado.
A continuación, las mezclas se comprimen por medio de una máquina Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, se pueden aplicar otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes según los Ejemplos 42-50 y 43B se obtienen luego formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 44-50, la segunda capa se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa luego se alimenta al molde y luego se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en las primeras capas, produciendo así comprimidos finales de dos capas según los Ejemplos 44-50. Para los ejemplos 42-43 y 43B, la primera capa se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. Luego, la composición mezclada de la llamada segunda capa se alimenta al molde y luego se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada sobre las primeras capas, produciendo así comprimidos finales de dos capas según los Ejemplos 42-43 y 43B.
Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 42-43 son comprimidos de 1,5 gramos y la relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g.
Se observa que los comprimidos finales de dos capas del ejemplo 43B son comprimidos de 1,2 gramos y la relación de la capa 1 a la capa 2 es 75:25. El peso del comprimido es de 1,2 g. Por lo tanto, el peso de la capa 1 es de 0,90 g, mientras que el peso de la capa 2 es de 0,30 g.
Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 44-50 son comprimidos de 1,5 gramos y la relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Sorbitol no granulado de PharmSorbidex de Cargill
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Manitol no DC: Pearlitol de Roquette
Maltitol no DC: Maltisorb. P200 de Roquette
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Eritritol DC - Zerose 16966 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Manitol DC - Pearlitol SD200 de Roquette
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
CaCO3 DC: Scoralite 97 PVP de Scora
Pearlitol Flash es una marca registrada de Roquette
Celulosa microcristalina (MCC): Avicel PH-105 de FMC
CrosPovidona: Kollidon CL-SF de BASF
Configuración del ensayo
Los Ejemplos 42-50 y 43B de dos capas anteriores se evaluaron con respecto al efecto de salivar por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempo-intensidad. El efecto de salivar es el efecto de salivar percibido por el panel de ensayo, es decir, la impresión general del efecto de salivar tras la administración oral y el comienzo del ensayo.
La configuración del ensayo estaba compuesta por 8 personas de ensayo en un panel de ensayo con 2 repeticiones de cada variante. Cada una de las personas del ensayo eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva según los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 16 mediciones para cada variante.
Se instruyó a los 8 individuos del ensayo para que tragaran saliva antes de comenzar el ensayo y no se les permitió tragar durante el ensayo. Los individuos del ensayo masticaron las muestras con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 30 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar un nuevo ensayo, se enjuagó la cavidad bucal con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes del siguiente ensayo. Cada muestra fue analizada dos veces por cada individuo en el ensayo. Por lo tanto, se generaron un total de 16 resultados de ensayo para cada muestra. A cada individuo del ensayo se le permitió ensayar 6 muestras en una serie de ensayos. Se cumplió con un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de ensayos.
Los individuos del ensayo indicaron la intensidad del efecto de salivar en una escala de 0 a 10, donde 10 indica el mayor efecto de salivar. El efecto de salivar se mide en función del tiempo en segundos.
Se vio que las capas de ODT de los Ejemplos 42, 43 y 43B se disgregaban en segundos, tal como en 90 segundos y menos.
Debido a la naturaleza más compleja de un comprimido de dos capas, se evaluaron otros dos parámetros, en concreto, la resistencia a la rotura y la friabilidad. La resistencia a la rotura y friabilidad se midieron e indicaron en los Ejemplos 44-50.
La resistencia a la rotura se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8. mediante el uso de un dispositivo de ensayo farmacéutico de resistencia a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7. utilizando un dispositivo de ensayo de friabilidad farmacéutica PTF 10E de Pharma Test.
Efecto de salivar
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Tabla 7 - Resultados del efecto de salivar basados en los Ejemplos 44-46. Los valores indican la intensidad del efecto de salivar en una escala de 0 a 10, donde 10 es la puntuación más alta del efecto de salivar. El efecto de salivar se mide en función del tiempo en segundos. Las muestras se masticaron durante 30 segundos sin tragar.
Los resultados indican claramente que una cantidad elevada de eritritol no DC (Ej46) es beneficiosa con respecto al efecto de salivar. Un valor bajo de eritritol no DC (Ej44) es menos beneficioso con respecto al efecto de salivar. Se observa que incluso una ligera diferencia en estos valores es perceptible. El resultado también indica claramente que el efecto de salivar para todas las muestras era mayor en función del tiempo. El valor de 9,38 obtenido después de solo 25 segundos para Ej46 estaba cerca del nivel más alto perceptible.
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Tabla 8 - Resultados del efecto de salivar basados en los Ejemplos 47-50. Los valores indican la intensidad del efecto de salivar en una escala de 0 a 10, donde 10 es la puntuación más alta del efecto de salivar. El efecto de salivar se mide en función del tiempo en segundos. Las muestras se masticaron durante 30 segundos sin tragar.
Los resultados indican que una cantidad elevada de eritritol no DC (Ej47) es beneficiosa con respecto al efecto de salivar. Un valor bajo de eritritol no DC (Ej50) es menos beneficioso con respecto al efecto de salivar, pero sigue siendo aceptable. Se observa que incluso una ligera diferencia en estos valores es perceptible. El resultado también indica claramente que el efecto de salivar para todas las muestras era mayor en función del tiempo. Fue una sorpresa que los valores aumentaran tanto con el tiempo como lo hicieron.
Ejemplos 51-59 Preparación de polvos con diferente distribución de tamaño de partículas
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Tabla 9 - Ensayo que compara diferentes distribuciones de tamaño de partículas de alcoholes de azúcar no DC seleccionados. Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitía el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis posteriores. "no DC" sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que no se sometió a tamizado.
En este ejemplo, los polvos se ensayaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral.
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitía el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis posteriores. "no DC" sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que se indicó anteriormente que no se sometió a tamizado.
Configuración del ensayo
Los Ejemplos 51-59 de polvo anteriores se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de ensayo.
La configuración del ensayo estaba compuesta por 8 personas de ensayo con 2 repeticiones. Las personas del ensayo eran individuos sanos designadas sobre una base objetiva según los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo siguiendo la norma ISO 8589.
Se ensayó el peso total de la saliva generada en las diversas fracciones según el siguiente procedimiento:
Las fracciones se ensayaron en un procedimiento continuo sin interrupciones con el fin de obtener valores reproducibles. Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En este ensayo, se instruyó a los sujetos del ensayo para que tragaran saliva antes de comenzar el ensayo y no se les permitió tragar durante el ensayo. El polvo se puso en el primer 1/3 de la lengua, se mantuvo la cabeza hacia adelante y no se permitió tragar durante el ensayo. Los individuos del ensayo masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar un nuevo ensayo, se enjuagó la cavidad bucal con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes del siguiente ensayo. Se realizó una serie de 2 ensayos para el individuo de ensayo.
Figure imgf000036_0001
Tabla 10 - Resultados del peso total de saliva generada basado a las preparaciones de los Ejemplos 51-59.
Los resultados se pueden dividir en dos hallazgos principales:
En primer lugar, los resultados muestran claramente que el eritritol no DC proporcionó el mejor resultado en la generación de saliva (Ej59), en comparación con el xilitol no DC (Ej56) e incluso mejor que el isomalt no DC (Ej53). Se observa que aunque el eritritol no DC mostró el mejor resultado en la generación total de saliva durante el período de ensayo, tanto el resultado del xilitol como el de isomalt estaban en un nivel muy ventajoso.
En segundo lugar, los resultados también muestran de manera muy beneficiosa que para los tres alcoholes de azúcar no DC, un tamaño de partículas de más de 500 micrómetros era especialmente beneficioso en la generación de saliva en comparación con menos de 500 micrómetros. Los mejores resultados se obtuvieron para el eritritol no DC (Ej58) con una distribución de tamaño de partículas de más de 500 micrómetros, el xilitol con un menor valor (Ej55) y el isomalt con el menor valor (Ej52), pero aún muy ventajoso.
Ejemplos 60-62 Preparación de polvos con diferentes alcoholes de azúcar
Figure imgf000036_0002
Tabla 11 - Ensayo que compara alcoholes de azúcar no DC seleccionados.
En este ejemplo, se ensayaron diferentes alcoholes de azúcar en polvo con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral.
Xilitol no DC: Xivia C de Dupont
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Configuración del ensayo
Los Ejemplos de polvo anteriores 60-62 se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de ensayo.
La configuración del ensayo estaba compuesta por 8 personas de ensayo en un panel de ensayo con 2 repeticiones de cada variante. Cada una de las personas de ensayo eran individuos sanos designados sobre una base objetiva según los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 164 mediciones de cada variante.
En las diferentes muestras se ensayó el peso total de la saliva generada según el siguiente procedimiento:
Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En este ensayo, se instruyó a 8 individuos de ensayo para que tragaran saliva antes de comenzar el ensayo. El polvo se puso en el primer 1/3 de la lengua, se mantuvo la cabeza hacia adelante y no se permitió tragar durante el ensayo. Los individuos del ensayo masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar un nuevo ensayo, se enjuagó la cavidad bucal con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes del siguiente ensayo. Se realizó una serie de 2 ensayos para el individuo de ensayo. Por lo tanto, se generaron un total de 16 muestras de ensayo para cada materia prima en polvo. A cada individuo de ensayo se le permitió ensayar 6 muestras en una serie de ensayos. Se requería un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de ensayos.
Figure imgf000037_0001
Tabla 12 - Resultados del peso total de saliva generado basado en las preparaciones de los Ejemplos 60-62.
Los resultados muestran claramente que el eritritol no DC proporcionó el mejor resultado (Ej62), en comparación con el xilitol no DC (Ej61) e incluso mejor que la isomalt no DC (Ej60). Se observa que aunque el eritritol no DC mostró el mejor resultado en la generación total de saliva durante el período de ensayo, tanto el resultado del xilitol como el de isomalt estaban en un nivel muy ventajoso.
Figure imgf000037_0002
Tabla 13 - Ensayo que compara diferentes distribuciones de tamaño de partículas de alcoholes de azúcar no DC seleccionados. Las partículas de un alcohol de azúcar no DC de calidad comercial se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitía el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis posteriores.
En este ejemplo, los polvos se ensayaron con respecto al peso total de saliva generado tras la administración oral por diferentes tamaños de partículas de alcoholes de azúcar.
Isomalt no DC: Isomalt GS de Beneo Paltinit
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Las partículas se tamizaron a través de un tamiz de un diámetro de malla que permitía el paso de partículas de menos de 500 micrómetros y la recolección de partículas de más de 500 micrómetros. Las dos fracciones se usaron para análisis posteriores. "no DC" sin indicaciones de tamaño de partículas era la misma materia prima que se indicó anteriormente que no se sometió a tamizado.
Configuración del ensayo
Los Ejemplos 63-66 de polvo anteriores se evaluaron con respecto al peso total de saliva generada tras la administración oral por un panel de ensayo.
La configuración del ensayo estaba compuesta por 8 personas de ensayo en un panel de ensayo con 2 repeticiones para cada variante. Cada una de las personas de ensayo eran individuos sanos designados sobre una base objetiva según los requisitos especificados. El análisis sensorial se realizó según la norma ISO 4121-2003 en condiciones de ensayo siguiendo la norma ISO 8589. El resultado es un promedio de los resultados de los 8 individuos para 2 repeticiones, dando un total de 16 mediciones de cada variante.
En las diferentes muestras se analizó el peso total de la saliva generada según el siguiente procedimiento:
Se pesó una fracción de 1,0 g de polvo en un recipiente. En este ensayo, se instruyó a 8 individuos de ensayo para que tragaran saliva antes de comenzar el ensayo. El polvo se puso en el primer 1/3 de la lengua, se mantuvo la cabeza hacia adelante y no se permitió tragar durante el ensayo. Los individuos del ensayo masticaron el polvo con una frecuencia de aproximadamente 60 masticaciones por minuto. Después de 60 segundos, se recogió la saliva generada y se anotó el peso de la saliva. Antes de realizar un nuevo ensayo, se enjuagó la cavidad bucal con agua y se cumplió con un intervalo de tiempo de 4 minutos antes del siguiente ensayo. Se realizó una serie de 2 ensayos para el individuo de ensayo. Por lo tanto, se generaron un total de 16 muestras de ensayo para cada materia prima en polvo. A cada individuo de ensayo se le permitió ensayar 6 muestras en una serie de ensayos. Se requería un intervalo de al menos 30 minutos entre cada serie de ensayos.
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Tabla 14 - Resultados del peso total de saliva generado basado en las preparaciones de los Ejemplos 63-66.
Los resultados se pueden dividir en dos hallazgos principales:
En primer lugar, los resultados mostraron de manera muy beneficiosa que para los dos alcoholes de azúcar no DC, un tamaño de partícula de más de 500 micrómetros era especialmente beneficioso en comparación con menos de 500 micrómetros. Los mejores resultados se obtuvieron para el eritritol no DC (Ej66) con una distribución de tamaño de partículas de más de 500 micrones y el isomalt con el valor más bajo (Ej64), pero aún con un valor aceptable.
En segundo lugar, el resultado mostró que la generación de saliva era mayor para el eritritol no DC en comparación con el isomalt no DC.
Ejemplos 67-69. Preparación de comprimidos de dos capas con CaCO3
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Tabla 15 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas con diferentes niveles de CaCO3. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido. *La limitación del método significa la máxima resistencia a la rotura que se puede medir hasta 350 N. ** sorbitol no granulado.
Cada una de las composiciones indicadas en la Tabla 15 anterior se procesan en comprimidos de dos capas con composiciones como se describe en los ejemplos 67-69 y se procesan según el flujo de procedimiento de los ejemplos 42-50. Las composiciones de los ejemplos 67-69 se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de salivar por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempo-intensidad según la configuración de ensayo de los ejemplos 42-50. Las composiciones son particularmente adecuadas para efectos blanqueadores.
Ejemplos 70-72. Preparación de comprimidos de dos capas con etiqueta limpia/ingredientes naturales
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___ ___
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Tabla 16 - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas con ingredientes naturales. La relación de la capa 1 a la capa 2 es 55:45. El peso del comprimido es de 1,5 g. Por tanto, el peso de la capa 1 es de 0,825 g mientras que el peso de la capa 2 es de 0,675 g. Las cantidades se dan en % en peso de la capa respectiva del comprimido.
Cada una de las composiciones indicadas en la Tabla 16 anterior se procesan en comprimidos de dos capas con composiciones como se describe en los ejemplos 70-72 y se procesan según el flujo de procedimiento de los ejemplos 42-50. Las composiciones de los ejemplos 70-72 se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de salivar por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempo-intensidad según la configuración de ensayo de los ejemplos 42-50.
PARTE C: Ejemplos 1-9y. Preparación de comprimidos de dos capas.
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Tabla 1y - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen ingredientes activos GI. Las cantidades se dan en % en peso de la respectiva capa de comprimido. Tamaño del comprimido 1,8 gramos, punzón redondo de 16 mm, relación entre capas - capa 1/capa 255/45
Figure imgf000039_0003
Tabla 2y - Composiciones de comprimidos orales para comprimidos de dos capas que contienen ingredientes activos GI. Las cantidades se dan en % en peso de la respectiva capa de comprimido. Tamaño del comprimido 1,8 gramos, punzón redondo de 16 mm, relación entre capas - capa 1/capa 255/45
Las composiciones indicadas en las Tablas 1y y 2y anteriores se procesan cada una en comprimidos de dos capas correspondientes con composiciones como se indica en los ejemplos 1-9y.
Para cada ejemplo 1-9y, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada según las composiciones de ejemplo de las Tablas 1y y 2y.
Para cada capa, las cantidades pesadas luego se añaden a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos. Se añadió MgSt después de 4 minutos de mezclado.
Se observa que el ingrediente activo ACT está presente en la segunda capa en todos los ejemplos. Hay que indicar que los seis ingredientes activos de ejemplo no son de ningún modo limitativos y también se indica que es posible administrar los ingredientes activos a través de la primera capa. La forma mostrada de administrar el ingrediente activo a través de la segunda capa, es decir, la capa que no contiene el alcohol de azúcar no DC, representa un diseño muy ventajoso en términos del efecto técnico deseado. También se observa que cada comprimido también puede contener más de un ingrediente activo y también se observa que diferentes ingredientes activos en ese caso pueden distribuirse en diferentes capas. También se observa que también se pueden aplicar más de dos capas dentro del alcance de la invención, y un diseño ventajoso, p. ej., puede incluir dos capas, una primera y una segunda capa como se especifica en el presente documento, pero ahora con una capa intermedia añadida que comprende uno de los ingredientes activos aplicados. También hay que indicar que el término capa en relación con la presente realización puede denominarse módulo en otra parte de esta solicitud. En términos de ingredientes activos, se observa que algunos principios activos se pueden aplicar ventajosamente en un comprimido que no es multimodular.
A continuación, las mezclas se comprimen por medio de una máquina Piccola RIVA DC-SC-041-2 o una Fette 3090i. Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están ahuecados para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, se pueden aplicar otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes según los Ejemplos 1-9y se obtienen luego formando comprimidos con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 1-9y, la segunda capa, como se describe en la tabla anterior, se presiona inicialmente a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la llamada primera capa luego se alimenta al molde y luego se comprime un comprimido final de dos capas a una presión más alta que la presión aplicada en la primera capa, produciendo así comprimidos finales de dos capas según los Ejemplos 1- 9y. Se observa que los comprimidos finales de dos capas de los ejemplos 1-9y son comprimidos de 1,8 gramos y que la relación de peso entre capas - capa 1/capa 2, es de 55/45.
A continuación se enumera una especificación de compuestos relevantes aplicados en los ejemplos explicados anteriormente.
HPC: Hidroxipropilcelulosa. Klucel Nutra D de Ashland
Eritritol no DC: Zerose 16952 de Cargill
Xilitol DC - Xylitab 200 de Dupont
Isomalt DC - Isomalt DC 101 de Beneo Paltinit
Maltitol DC - Sweetpearl 300 DC de Roquette
Los Ejemplos 1-9y de dos capas anteriores se evaluaron según la resistencia mecánica y la salivación importante. En términos del efecto de salivación, se observa que la tragabilidad es promovida mediante el uso de alcoholes de azúcar no DC. Para muchos usuarios, tragar un comprimido oral que contiene un ingrediente activo es difícil o imposible y la administración prevista del ingrediente activo en cuestión se considera extremadamente difícil. También se observa que los comprimidos de fusión rápida son a menudo igualmente difíciles y desagradables para un usuario. Los comprimidos masticables presentes aumentan la capacidad del usuario para obtener el beneficio del ingrediente activo, ya que el comprimido oral de la invención promueve la salivación en un grado tal que hace que el usuario sea capaz de aceptar tragar el ingrediente activo cuando se mastica el comprimido y el ingrediente activo está en la boca. En efecto, la salivación promueve el enmascaramiento del sabor u otro tipo de enmascaramiento de la sensación desagradable en la boca. La motivación para tragar el comprimido oral masticado aumenta considerablemente con el uso del alcohol de azúcar no DC, y en particular cuando la principal fuente aplicada de alcohol de azúcar no DC es el eritritol.
Sensación de tiza de los productos GI evaluada después de 1, 2, 3 y 5 minutos:
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Tabla 3y - valoración de la sensación de tiza. Los ejemplos 7-8y y un producto comparativo se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto de tiza por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempointensidad según la configuración de ensayo de los ejemplos 42-50. La sensación de tiza se evalúa basado en una puntuación de 0 a 5, donde 5 es el efecto de tiza más alto percibido del producto.
Amargor de productos para el dolor evaluados después de 1, 2, 3 y 5 minutos:
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Tabla 4y - valoración del amargor. El ejemplo 2y se evaluó adicionalmente con respecto al efecto amargo por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempo-intensidad según la configuración de ensayo de los ejemplos 42-50. El amargor se evalúa basado en una puntuación de 0 a 5, donde 5 es el efecto de amargor percibido más alto del producto.
Amargor de los productos para la tos y el resfriado evaluado después de 1, 2, 3 y 5 minutos:
Figure imgf000041_0003
_________________________________________
Tabla 5y - valoración del amargor. Los ejemplos 1y y 6y se evaluaron adicionalmente con respecto al efecto amargo por un panel de ensayo en una configuración de evaluación de tiempo-intensidad según la configuración de ensayo de los ejemplos 42-50. El amargor se evalúa basado en una puntuación de 0 a 5, donde 5 es el efecto amargo percibido más alto del producto.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido oral que comprende una población de partículas y un ingrediente activo, comprendiendo la población de partículas:
a) partículas de alcohol de azúcar directamente comprimibles (DC),
b) partículas de alcohol de azúcar no comprimibles directamente (no DC) que no se han granulado antes de la formación de comprimidos en una cantidad de al menos 10% en peso del comprimido oral, y
c) uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que forman parte de las partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad de 0,1 a 6% en peso del comprimido, añadiéndose el uno o más aglutinantes como componentes separados en el comprimido,
proporcionando las partículas no DC al comprimido una pluralidad de zonas discretas no DC distribuidas uniformemente en el comprimido o al menos un módulo del comprimido oral, y dando como resultado las zonas no DC la generación de saliva inducida en la masticación del comprimido, en donde el comprimido está diseñado para ser masticado y diseñado para suministrar el ingrediente activo al tracto gastrointestinal como parte de la saliva generada al masticar el comprimido.
2. El comprimido oral según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es absorbible en el tracto gastrointestinal o está diseñado para actuar en el tracto gastrointestinal.
3. El comprimido oral según la reivindicación 1 o 2, en donde el ingrediente activo es un estimulante gastrointestinal o un relajante gastrointestinal.
4. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es carbonato de calcio.
5. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en alginato, atenolol, aspirina (ácido acetilsalicílico), ampicilina, aminosalicilatos, ácido cítrico anhidro, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, bupropión, cafeína, calcio, carbonato de calcio, cetirizina, cimetidina, cisaprida, claritromicina, desloratadina, dexlansoprazol, HCl de difenhidramina, citrato de difenhidramina, dimenhidrinato, docusato eritromicina, dopamina, esomeprazol, famotidina, HCl de fexofenadina, guaifenesina, hidrotalcita, ibuprofeno, ketoprofeno, enzima lactasa, lansoprazol, loratadina, lorcaserina, loperamida, HCl de loperamida, magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, melatonina, HCl de metanfetamina, metoclopramida, metronidazol, montelukast, micostatina, naltrexona, naproxeno, naproxeno sódico, nizatidina, omeprazol, ondansetrón, orlistat, pantoprazol, paracetamol (acetaminofén), pectina, HCl de fentermina, polypodium leucotomos, prednisolona, prednisona, progesterona, propranolol, bromuro de propantelina, HCl de pseudoefedrina, fentermina, rabeprazol, ranitidina, roflumilast, hidróxido de butilescopoloamina, simeticona, sodio, bicarbonato de sodio, docusato de sodio, sumatriptán, testosterona, tetraciclina, topiramato, vitamina A, vitamina B, vitamina B12, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D y vitamina E, vitamina K y cualquier combinación de los mismos.
6. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en vitaminas, minerales, suplementos (VMS) y combinaciones de los mismos.
7. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es una hormona, tal como la melatonina.
8. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es un ingrediente probiótico.
9. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es loratadina.
10. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es difenhidramina.
11. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en ibuprofeno, ondansetrón, paracetamol (acetaminofeno), hidrocloruro de loperamida, omeprazol, rantidina y combinaciones de los mismos.
12. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido comprende un vehículo, tal como un liposoma, para administrar el ingrediente activo en los intestinos o un profármaco para administrarlo en los intestinos.
13. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido comprende agentes para la tos y el resfriado que incluyen acetaminofén, hidrobromuro de dextrometorfano e hidrocloruro de fenilefrina.
14. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha población de partículas se comprime en un primer módulo y se combina con una segunda población de partículas que se comprime en un segundo módulo.
15. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0,05 a 12% en peso del comprimido, tal como de 0,05 a 1,2% en peso, tal como de 1,2 a 12% en peso.
16. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 12 a 40% en peso del comprimido.
17. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos 30% en peso de las partículas de alcohol de azúcar no DC tienen un tamaño de partículas superior a 500 pm.
18. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas de alcohol de azúcar no DC se seleccionan del grupo que consiste en partículas no DC de eritritol, maltitol, xilitol, isomalt, lactitol, manitol y combinaciones de los mismos.
19. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido comprende dichas partículas de alcohol de azúcar no DC en una cantidad de al menos 20% en peso del comprimido.
20. El comprimido oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido tiene una relación en peso entre dichas partículas de alcohol de azúcar no DC y dichas partículas de alcohol de azúcar DC, que está entre 0,3 y 0,7.
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