ES2940227T3

ES2940227T3 - Método de tratamiento del cáncer urotelial del tracto inferior

Info

Publication number: ES2940227T3
Application number: ES17793523T
Authority: ES
Inventors: Dennis Giesing; Christopher Cutie; Purnanand Sarma; Cheryl Larrivee-Elkins; Christopher Searcy; Vikas Agarwal
Original assignee: Taris Biomedical LLC
Current assignee: Taris Biomedical LLC
Priority date: 2016-05-06
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2023-05-04
Anticipated expiration: 2037-05-05
Also published as: BR112018072551A2; FI3452053T3; MX2021013461A; EP4209221A1; PT3452053T; LT3452053T; RU2018142908A3; WO2017193098A1; PL3452053T3; EP3452053A1; IL262746B; HRP20221544T1; KR102435709B1; CA3023274A1; AU2017261371B2; JP2022009327A; IL262746A; HUE060965T2; EP3452053B1; IL295592A

Abstract

La presente invención proporciona métodos, dispositivos y kits relacionados con el tratamiento de carcinomas uroteliales del tracto inferior con antimetabolito (tal como gemcitabina). En algunos aspectos, los métodos, dispositivos y kits se relacionan con el tratamiento de carcinomas uroteliales del tracto inferior con un antimetabolito (tal como gemcitabina) y un agente inmunomodulador. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de tratamiento del cáncer urotelial del tracto inferior

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0001] El cáncer de vejiga es un problema médico significativo, y las opciones de tratamiento actualmente disponibles son insatisfactorias por varias razones. En general, los cánceres de vejiga se clasifican como cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC) o cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC). La clasificación patológica y estadificación del cáncer de vejiga es la siguiente: pTa (afectación urotelial); pTis (confinamiento urotelial de alto riesgo); pTI (invasión de lámina propia); pT2 (invasión muscularis); pT3 (invasión de grasa perivesical); y pT4 (extensión de órganos pélvicos). Los cánceres de vejiga también se pueden clasificar por grado como Grado 1/3 (bien diferenciado); Grado 2/3 (moderadamente diferenciado); Grado 3/3 (poco diferenciado). Además, los cánceres de vejiga se pueden clasificar por etapa como Etapas 0-IV. La mayoría de los cánceres de vejiga son carcinomas de células de transición de origen epitelial y se clasifican como cáncer sin invasión muscular (NMIBC) confinado al revestimiento interno de la vejiga. En la presentación inicial, la mayoría de los cánceres de vejiga son CVNMI superficiales e incluyen estadios pTa, pTis y enfermedad pT 1. MIBC incluye las etapas pT2, pT3 y pT4.

[0002] El protocolo clínico típico de NMIBC en etapa temprana es la visualización de cistoscopia seguida de la extirpación quirúrgica del tumor o tumores, conocida como resección transuretral (TUR). Sin embargo, existe una alta tasa de recurrencia después de la cirugía y el cáncer puede progresar a una enfermedad que invade los músculos. Por lo tanto, la cirugía a menudo se combina con la instilación intravesical adyuvante (administración directa del agente quimioterapéutico en la vejiga a través de un catéter urinario) de agentes quimioterapéuticos o inmunoterapéuticos para ayudar a prevenir o retrasar la incidencia y la gravedad de la recurrencia. Bacile Calmette-Guerin (BCG) es un inmunoterapéutico de este tipo y generalmente se instila en la vejiga después de la cirugía. Sin embargo, muchos pacientes no responden a la BCG y el tratamiento con BCG también puede inducir una variedad de efectos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento. Los agentes quimioterapéuticos generalmente se reservan para pacientes en los que ha fallado la terapia con BCG. La quimioterapia generalmente se aplica por vía intravesical para concentrar el agente quimioterapéutico en los sitios del tumor y eliminar cualquier tumor residual después de la resección mientras se evita la exposición sistémica del fármaco.

[0003] Uno de tales agentes quimioterapéuticos usado en ensayos clínicos para tratar el cáncer de vejiga es la gemcitabina. La gemcitabina (2',2'-difluorodesoxicitidina) es un análogo de la pirimidina con actividad contra el cáncer de vejiga metastásico. La gemcitabina también se ha utilizado en ensayos clínicos para tratar cánceres de vejiga superficiales y NMIBC mediante instilación en la vejiga con varios programas semanales. La gemcitabina generalmente se instila durante 1 a 2 horas una o dos veces por semana durante varias semanas en dosis que generalmente oscilan entre 500 y 2000 mg en hasta 100 ml de solución salina.

[0004] Se sabe que dichas formulaciones líquidas se eliminan de la vejiga después de un breve tiempo de permanencia de 1 a 2 horas, lo que limita su beneficio terapéutico. Además, se utilizan concentraciones altas (40 mg/ml) y dosis altas (hasta 2 gramos por instilación) en un intento de lograr niveles terapéuticos en los tejidos para tratar de superar las limitaciones del tiempo de permanencia. Sin embargo, la administración intravesical (intravesical) de dosis altas de gemcitabina puede conducir a una absorción sistémica significativa y causar toxicidad gastrointestinal, de la vejiga y de la médula ósea, lo que limita aún más la utilidad clínica además de los problemas de tolerabilidad local.

[0005] Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados para tratar los carcinomas uroteliales del tracto inferior.

[0006] El sitio web "TARIS Biomedical® Announces Positive Results from Phlb Trial of TAR-200 (GemRISTM) inpatients with Muscle Invasive Bladder Cancer | Business Wire" (recuperado de: https://www.businesswire.com/news/home /20170106005117/en) informa resultados positivos del ensayo Phlb de TAR-200 (gemRISTM) en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular. Sternberg Itay A et al. (Journal of Urology, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, EE. UU., vol. 190, no.5, 7 de mayo de 2013 (2013-05-07), páginas 1686-1691) informa gemcitabina intravesical para pacientes de alto riesgo no musculares cáncer de vejiga invasivo después del fracaso del tratamiento con bacilo de Calmette-Guerin. El documento US 2015/165178 A1 informa sobre sistemas y métodos de administración de fármacos para el tratamiento del cáncer de vejiga. Oh KS et al. (International Journal of Radiation: Oncology Biology Physics, Pergamon Press, EE. UU., vol. 74, no. 2, 1 de junio de 2009 (2009-06-01), páginas 511 -517) informa la terapia de modalidad combinada con gemcitabina y radioterapia como tratamiento de la vejiga. estrategia de preservación y resultados a largo plazo de un ensayo de fase I de la terapia. El documento US 2015/250717 A1 informa sobre sistemas y métodos de administración de fármacos para el tratamiento del cáncer de vejiga con gemcitabina. El sitio web "Safety and Tolerability of GemRIS 225 mg in Subjects With Muscle-Invasive Bladder Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov" (obtenido de: htttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02722538) informa una fase 1b de NCT02722538 con respecto al estudio abierto multicéntrico que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de GemRIS 225 mg en sujetos con carcinoma de células de transición con invasión muscular de la vejiga.

Breve sumario de la invención

[0007] La administración local de un antimetabolito, como gemcitabina, a la vejiga conduce a múltiples efectos biológicos, como la modulación de respuestas inmunitarias en el microambiente tumoral, la inducción de inmunidad sistémica y la presentación de antígenos, y la inducción de citotoxicidad. Por consiguiente, un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del antimetabolito, en el que el antimetabolito se administra localmente en la vejiga, en el que el antimetabolito es gemcitabina, y en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante 24 horas a 6 semanas.

[0008] El antimetabolito para uso de acuerdo con la invención se define en las reivindicaciones.

[0009] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular.

[0010] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse para potenciar una respuesta inmune contra un carcinoma urotelial del tracto inferior.

[0011] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse para reducir la recurrencia o progresión de un carcinoma urotelial del tracto inferior en un individuo.

[0012] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar para mejorar el microambiente tumoral para la inmunoterapia contra el cáncer en un individuo que tiene un carcinoma urotelial del tracto inferior.

[0013] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar para sensibilizar a un individuo que tiene un carcinoma urotelial del tracto inferior para radioterapia.

[0014] De acuerdo con la invención, el antimetabolito para usar de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente es para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de gemcitabina localmente a la vejiga, donde la gemcitabina se entrega continuamente durante al menos 24 horas a 6 semanas.

[0015] En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención se puede usar para cualquiera de los métodos descritos anteriormente, donde el método comprende un método de conservación de la vejiga.

[0016] Según la invención, el antimetabolito es gemcitabina. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se administra en una primera fase de administración en una primera dosis seguida de una segunda fase de administración en una segunda dosis. En algunas formas de realización, la primera fase y la segunda fase son contiguas. Alternativamente, en algunas formas de realización, la primera y la segunda fase pueden estar separadas por un período de descanso.

[0017] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que la concentración de antimetabolito en la orina es de aproximadamente 0,1 |ug/ml a aproximadamente 200 |ug/ml durante el período de administración. En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito se utiliza según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que la concentración de antimetabolito en la orina es de aproximadamente 10 |ug/ml durante el período de administración. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que la concentración de antimetabolito en el plasma del individuo es inferior a aproximadamente 1 |ug/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que la concentración del antimetabolito es inferior a aproximadamente 0,1 |ug/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que, tras la administración del antimetabolito, la proporción de antimetabolito en la orina a antimetabolito en el plasma del individuo es superior a aproximadamente 500:1.

[0018] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el antimetabolito se administra durante al menos un mes, en el que cada período de administración del antimetabolito es de al menos un día, y en el que el intervalo entre cada período de administración de antimetabolitos no es más de una semana. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el intervalo entre cada período de antimetabolito es de 14 días. En algunas formas de realización, no hay intervalo entre cada período de administración de antimetabolitos.

[0019] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método en el que el método comprende a) un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de al menos aproximadamente 0,1 |ug/ml; b) un período de descanso; y c) un segundo período de suministro de antimetabolitos, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es de al menos aproximadamente 0,1 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 1,0 pg/ml durante al menos aproximadamente la mitad del período de descanso.

[0020] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de un segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el segundo agente se administra en el momento en que se inicia la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra antes de que se administre el antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra después de que se inicia la administración del antimetabolito. En aún otras formas de realización, el segundo agente se administra después de que finaliza la administración del antimetabolito.

[0021] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el período de administración del antimetabolito y el período de administración del segundo agente pueden superponerse entre sí. En algunas formas de realización, el período de administración del antimetabolito y el período de administración del segundo agente pueden no solaparse.

[0022] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el segundo agente se administra sistémicamente. En otras formas de realización, el segundo agente se administra localmente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra sistémicamente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración local en una segunda fase del período de administración del segundo agente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra localmente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración sistémica en una segunda fase del período de administración del segundo agente. En algunas formas de realización, la primera fase del período de entrega del segundo agente y la segunda fase del período de entrega del segundo agente están separadas por al menos aproximadamente un mes.

[0023] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el antimetabolito y el segundo agente se administran simultáneamente. En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a través de un único dispositivo de administración. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el antimetabolito y el segundo agente se administran a la misma velocidad de liberación. En otras formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a una velocidad de liberación diferente.

[0024] En algunas formas de realización, el segundo agente se administra por separado del antimetabolito.

[0025] En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el segundo agente se administra sistémicamente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra localmente.

[0026] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino. En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente inmunomodulador. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es un inhibidor del punto de control inmunitario. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor de una proteína del punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste en PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfocitos B y T (BTLA), receptor inhibidor asesino (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, lAg -3, fosfatidilserina, CD27, TNF-a, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 y Siglec-11. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es un agonista de una molécula inmunitaria coestimuladora. En algunas formas de realización, la molécula inmunitaria coestimuladora se selecciona del grupo que consiste en CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1 Bb, CD27, IL-10, TGF-beta, receptor TOR y proteína GITR relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides.

[0027] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método según cualquiera de los métodos anteriores, en el que el individuo no recibe radioterapia. En otras formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que además comprende radioterapia.

[0028] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos anteriores, en el que el antimetabolito se administra en un entorno neoadyuvante. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra en un entorno adyuvante. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el antimetabolito se administra en un tratamiento preoperatorio. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra en un tratamiento perioperatorio.

[0029] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el método comprende además una tercera terapia que comprende cirugía. En algunas de estas formas de realización, la administración del antimetabolito al individuo puede iniciarse en el momento de la cirugía. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que la administración del antimetabolito al individuo se inicia durante una cistoscopia. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que la administración del antimetabolito al individuo se inicia durante una cistoscopia antes de la cirugía. En algunas formas de realización, la administración del antimetabolito al individuo se inicia durante una cistoscopia posterior a la cirugía.

[0030] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el antimetabolito se administra en la vejiga mediante un dispositivo intravesical (intravesical). En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el dispositivo intravesicular (intravesical) comprende una carcasa configurada para la inserción intravesicular (intravesical); y una forma de dosificación que comprende antimetabolito, en el que la carcasa contiene la forma de dosificación y está configurada para liberar antimetabolito en una cantidad eficaz para el tratamiento de un carcinoma urotelial. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el dispositivo de administración de fármacos intravesical (intravesical) comprende una carcasa que contiene y libera de forma controlada el antimetabolito y es elásticamente deformable entre una forma de retención configurada para retener el dispositivo en la vejiga del individuo y una forma de despliegue para el paso del dispositivo a través de la uretra del individuo. En algunas formas de realización, el dispositivo comprende un lumen de depósito de fármaco delimitado por una primera pared y una segunda pared, en el que la primera pared es impermeable al fármaco y la segunda pared es permeable al fármaco. En algunas formas de realización, la primera pared y la segunda pared son adyacentes entre sí y juntas forman un tubo anular que define el lumen del depósito de fármaco. En algunas formas de realización, la segunda pared tiene la forma de una tira que se extiende al menos en una parte de la longitud de la estructura de la primera pared. En algunas formas de realización, la primera pared es cilíndrica. En algunas formas de realización, la segunda pared tiene forma de disco. En algunas formas de realización, el dispositivo de administración de fármacos intravesicular (intravesical) comprende al menos dos lúmenes de depósito de fármacos.

[0031] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que cuando se usa un dispositivo para administrar el antimetabolito, el antimetabolito se libera del dispositivo mediante presión osmótica. En algunas formas de realización, el antimetabolito se libera del dispositivo por difusión.

[0032] Un antimetabolito para uso de acuerdo con la invención reivindicada puede administrarse localmente a la vejiga usando cualquiera de los dispositivos descritos anteriormente, donde el antimetabolito contenido en la carcasa está en una forma no líquida. En algunas de estas formas de realización, la forma no líquida se selecciona del grupo que consta de comprimidos, gránulos, semisólidos, polvos, cápsulas y combinaciones de los mismos.

[0033] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, es para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior, en el que el carcinoma urotelial es un cáncer de vejiga que invade el músculo. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es cáncer de vejiga con invasión muscular localmente avanzado o cáncer de vejiga con invasión muscular metastásico. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que el cáncer de vejiga que invade el músculo es un carcinoma in situ. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es cáncer de vejiga que invade el músculo refractario al BCG (Bacillus Calmette-Guerin) o cáncer de vejiga que invade el músculo papilar. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es cáncer de vejiga con invasión muscular que no responde a BCG.

[0034] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el método comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz de un antimetabolito, en el que el individuo es un ser humano. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que el individuo no es apto para la terapia sistémica. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que el individuo tiene un sistema inmunitario comprometido. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que el individuo tiene un alto nivel de una proteína de punto de control inmunitario. En algunas formas de realización, el individuo tiene un nivel bajo de una proteína de punto de control inmunitario. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en los que el individuo tiene un alto nivel de un transportador de nucleósidos. En algunas formas de realización, el individuo tiene un nivel más bajo de un transportador de nucleósidos.

[0035] En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método según cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en el que el método comprende además determinar la proporción de gemcitabina/metabolito en la orina, en el que una proporción por debajo de un valor umbral es indicativo de un tratamiento eficaz.

[0036] El antimetabolito para uso de acuerdo con la invención se puede proporcionar en kits para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior en un individuo que comprende: a) un antimetabolito y b) un segundo agente, donde el antimetabolito está en un dispositivo para entrega a la vejiga. En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente inmunomodulador.

[0037] El antimetabolito para usar según la presente invención se puede proporcionar en un dispositivo para la administración local de un antimetabolito y un segundo agente a la vejiga de un individuo que comprende a) un antimetabolito y b) un segundo agente. En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente inmunomodulador.

[0038] El dispositivo de administración de fármacos intravesicular (intravesical) descrito anteriormente puede comprender una carcasa que define un depósito; una primera unidad contenida dentro del reservorio, comprendiendo la primera unidad un antimetabolito; y una segunda unidad contenida dentro del depósito en una posición distinta de la primera unidad, donde la segunda unidad comprende un agente funcional que facilita la liberación in vivo del fármaco desde la carcasa. En algunas formas de realización, el agente funcional es un agente osmótico, un agente solubilizador de fármacos o una combinación de los mismos, y la carcasa incluye al menos un orificio de liberación de fármacos que está en comunicación fluida con el depósito.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0039]

FIG. 1 muestra el tamaño del tumor, determinado por la intensidad media neta, en ratas tratadas con 90 pg/ml, 180 pg/ml o 350 pg/ml de gemcitabina en comparación con el control.

FIG. 2 muestra el nivel de gemcitabina en el tejido de la vejiga tras la administración continua de gemcitabina durante una semana.

FIG. 3 muestra el nivel de gemcitabina en capas de tejido de vejiga de rata después de la administración continua de gemcitabina.

FIG. 4 muestra el nivel de células T reguladoras y activadas presentes en el microambiente tumoral después de la perfusión con 90 de 180 pg/ml de gemcitabina.

FIG. 5 muestra el porcentaje de células CD8+ y CD4+ activadas en los bazos de ratas de control no tratadas y en ratas tratadas con gemcitabina.

FIG. 6 muestra los niveles de TGF-p en ratas de control no tratadas y ratas tratadas con 180 pg/ml de gemcitabina.

FIG. 7 muestra los niveles de IL-10 en ratas de control no tratadas y ratas tratadas con 180 pg/ml de gemcitabina.

FIGS. 8A-8C muestran un dispositivo intravesical (intravesical) que puede usarse para proporcionar un suministro local y continuo de un antimetabolito. FIG. 8A es una vista en planta. FIG. 8B es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 3-3 en la FIG. 8A. FIG. 8C es una vista de una porción de extremo del dispositivo dispuesto dentro del canal de trabajo de un instrumento de despliegue, que se muestra en sección transversal parcial.

FIG. 9 muestra que se excretan niveles comparables de gemcitabina en la orina en un estudio con minicerdos y un ensayo de fase IB en seres humanos.

FIG. 10 muestra que las concentraciones de gemcitabina (dFdC) y metabolitos (dFdU) en orina fueron comparables en un estudio de mini cerdos y en un estudio de fase IB en humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0040] La presente invención proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del antimetabolito, en el que el antimetabolito se administra localmente en la vejiga, en el que el antimetabolito es gemcitabina, y en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante 24 horas a 6 semanas. La invención se basa en parte en el resultado sorprendente de que la administración local de gemcitabina con un régimen de dosificación específico conduce a múltiples efectos biológicos, como la modulación de las respuestas inmunitarias en el microambiente tumoral, la inducción de inmunidad sistémica y la presentación de antígenos, y la inducción de citotoxicidad. Sorprendentemente, se descubrió además que la gemcitabina, cuando se administra localmente en la vejiga con un régimen de dosificación específico, penetra profundamente en el tejido de la vejiga y persiste en la orina durante un período prolongado incluso después de que se detiene la administración. Por lo tanto, la administración local de antimetabolito a la vejiga, como se describe en este documento, es útil para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular, incluido el cáncer de vejiga con invasión muscular, que es el carcinoma urotelial del tracto inferior, particularmente cuando se usa en combinación con un segundo agente (como un agente inmunomodulador).

[0041] Por lo tanto, en formas de realización de la presente invención, el antimetabolito es para uso en métodos de tratamiento de un cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo, mejorando una respuesta inmune contra un carcinoma urotelial del tracto inferior en un individuo, reduciendo la recurrencia o progresión de carcinoma urotelial del tracto inferior de un individuo, mejorar el microambiente tumoral para la inmunoterapia contra el cáncer o sensibilizar a un individuo que tiene un carcinoma urotelial del tracto inferior para la radiación. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende además la administración de un segundo agente, como un agente inmunomodulador. En algunas formas de realización, el individuo no es adecuado para la administración sistémica o está inmunocomprometido.

[0042] El antimetabolito para usar en los métodos descritos anteriormente se puede proporcionar en kits para tratar un cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende: a) un antimetabolito y b) un segundo agente, en el que el antimetabolito de gemcitabina está en un dispositivo para la administración local a la vejiga. El antimetabolito para usar en los métodos descritos anteriormente puede proporcionarse en dispositivos para la administración local del antimetabolito y un segundo agente a la vejiga, que comprende: a) el antimetabolito y b) un segundo agente. En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente inmunomodulador.

I. Un antimetabolito para usar en métodos de tratamiento según la presente invención

[0043] La presente invención en algunas formas de realización proporciona un antimetabolito para usar según la invención para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular que es un carcinoma urotelial del tracto inferior. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar para potenciar una respuesta inmune contra un carcinoma urotelial del tracto inferior. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar para reducir la recurrencia o progresión del carcinoma urotelial del tracto inferior. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede ser para mejorar el microambiente tumoral para la inmunoterapia del cáncer en un individuo que tiene un carcinoma urotelial del tracto inferior.

[0044] El término "continuo" o "continuamente" como se usa en el presente documento se refiere a la administración sostenida de un antimetabolito (por ejemplo, gemcitabina) durante un período de tiempo, por ejemplo, durante un período de 24 horas a 3 semanas.

[0045] El término "individuo" como se usa en el presente documento se refiere a un mamífero, incluidos los seres humanos. Un individuo incluye, entre otros, humanos, bovinos, equinos, felinos, caninos, roedores o primates. En algunas formas de realización, el individuo es humano.

[0046] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro aquí incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, "alrededor de 7 días" incluye 7 días.

[0047] El antimetabolito se puede administrar en un entorno adyuvante. "Ambiente adyuvante" se refiere a un entorno clínico en el que un individuo ha tenido antecedentes de una enfermedad proliferativa, particularmente cáncer, y generalmente (pero no necesariamente) ha respondido a la terapia, que incluye, entre otros, cirugía (como resección quirúrgica), radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, debido a su historial de enfermedad proliferativa (como el cáncer), estos individuos se consideran en riesgo de desarrollar la enfermedad. El tratamiento o la administración en el "ajuste adyuvante" se refiere a un modo de tratamiento posterior. El grado de riesgo (es decir, cuándo se considera que un individuo en el entorno adyuvante tiene "alto riesgo" o "bajo riesgo") depende de varios factores, más habitualmente la extensión de la enfermedad cuando se trata por primera vez. El antimetabolito también se puede administrar en un entorno neoadyuvante, es decir, el antimetabolito se puede administrar antes de la terapia primaria/definitiva. En algunas formas de realización, el individuo ha sido tratado previamente. En algunas formas de realización, el individuo no ha sido tratado previamente. En algunas formas de realización, el tratamiento es una terapia de primera línea.

[0048] El término "cantidad eficaz" utilizado en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad específicos, como mejorar, paliar, disminuir y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia a los cánceres u otras proliferaciones celulares no deseadas, una cantidad efectiva comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se reduzca y/o para disminuir la tasa de crecimiento del tumor (como para suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otras células no deseadas. proliferación. En algunas formas de realización, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la ocurrencia y/o recurrencia. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, en el caso del cáncer, la cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia del tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.

[0049] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse para disminuir la progresión de la enfermedad. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar para reducir el volumen del tumor. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de gemcitabina, donde la gemcitabina se administra localmente a la vejiga y donde después del tratamiento, no hay tumor exofítico residual.

[0050] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede ser útil para mejorar la calidad de vida de un paciente. Por ejemplo, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención se puede usar para proporcionar un tratamiento crónico para pacientes que no pueden someterse a una cistectomía. En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención puede usarse en cuidados paliativos. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar de acuerdo con la invención para reducir el dolor en un individuo que tiene cáncer.

[0051] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse para sensibilizar a un individuo que tiene un carcinoma urotelial del tracto inferior para radioterapia, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de gemcitabina, donde la gemcitabina es entregado localmente a la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método según la invención que además comprende someter al individuo a radioterapia. En algunas formas de realización, la radioterapia se lleva a cabo después de la administración del antimetabolito, por ejemplo, después de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 o 30 días después de la administración del antimetabolito. La radiación contemplada aquí incluye, por ejemplo, rayos X, día y y administración dirigida de radioisótopos a las células tumorales. También se contemplan otras formas de factores que dañan el ADN tales como las microondas y la radiación UV. La radiación se puede administrar en una sola dosis o en una serie de dosis más pequeñas en un programa de dosis fraccionada. En algunas formas de realización, la dosis de radiación es más baja que las dosis convencionales para radioterapia. Por ejemplo, la dosis de radiación no puede ser mayor que cualquiera del 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la dosis convencional.

[0052] De acuerdo con la invención, el antimetabolito se administra continuamente a la vejiga durante 24 horas a 6 semanas (al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 días). En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra continuamente a la vejiga durante 7 días. El antimetabolito puede administrarse a una velocidad de liberación única o a diferentes velocidades de liberación en diferentes puntos de tiempo. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito se administra en una primera fase de la administración a una primera tasa de liberación seguida de una segunda fase de la administración que tiene una segunda tasa de liberación. En algunas formas de realización, la primera velocidad de liberación es más rápida (tal como al menos 2x, 3x, 4x, 5x o 10x más rápida) que la segunda velocidad de liberación. En algunas formas de realización, la primera velocidad es más lenta (tal como al menos 2x, 3x, 4x, 5x o 10x más lenta) que la segunda velocidad de liberación.

[0053] En algunas formas de realización, el antimetabolito, que es gemcitabina, se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, como cualquiera de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 225 mg/día (por ejemplo, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 220 mg), aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 300 mg/día. En algunas formas de realización, se administran al individuo entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg de gemcitabina. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 160 mg de gemcitabina durante siete días. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de gemcitabina durante 7 días. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg de gemcitabina durante 21 días. En alguna forma de realización, se administran al individuo aproximadamente 225 mg de antimetabolito durante 21 días. En algunas formas de realización, se administran 225 mg de gemcitabina al individuo durante siete días. En algunas formas de realización, se administran 225 mg de gemcitabina al individuo durante 21 días.

[0054] En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito en la orina durante el período de administración es de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 200 pg/ml, como aproximadamente cualquiera de 0-0,5, 0,5-1, 1-2, 2 -3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-60, 60-80, 80-100, 100-150 o 150-200 pg/ml. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en el plasma del individuo es inferior a aproximadamente 1 pg/ml, tal como inferior a aproximadamente cualquiera de 0,5, 04, 0,3, 0,2, 0,1,0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01 pg/ml. En algunas formas de realización, tras la administración del antimetabolito, la proporción de antimetabolito en la orina a antimetabolito en el plasma del individuo es superior a aproximadamente 500:1. En algunas formas de realización, la concentración plasmática de dFdU es inferior a 0,3 pg/ml tras la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración plasmática de dFdU es inferior a 0,2 pg/ml tras la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración plasmática de dFdU es inferior a 0,1 pg/ml tras la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración plasmática de dFdU está entre 0,1 y 0,3 pg/ml tras la administración del antimetabolito.

[0055] En algunas formas de realización, la administración del antimetabolito comprende períodos de administración de antimetabolito separados, con un período de descanso en el medio. La dosificación o tasa de liberación del antimetabolito durante los diferentes períodos de administración puede ser la misma o diferente. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito se administra durante al menos un mes, en el que cada período de administración de antimetabolito es de al menos un día, y en el que el intervalo entre cada período de administración de antimetabolito no es mayor que aproximadamente una semana. En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención es para uso en un método que comprende: a) un primer período de administración de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de al menos aproximadamente 0,1 pg/ml; b) un período de descanso; y c) un segundo período de suministro de gemcitabina antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 0,1 pg/ml. En algunas de estas formas de realización, el período de administración del primer antimetabolito es de siete días, el período de descanso es de catorce días y el período de administración del segundo antimetabolito es de siete días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra los días 1 a 7 y los días 21 a 28 de un régimen de tratamiento. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra los días 1 a 14 y 22 a 34.

[0056] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para usar en un método que comprende dos o más períodos de administración que no están separados por un período de descanso. En algunas de estas formas de realización, los períodos de entrega primero y segundo son ambos de tres semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra durante un período de seis semanas.

[0057] En algunas formas de realización, el antimetabolito persiste incluso después del cese de la administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 0,1 pg/ml (como superior a cualquiera de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1 pg/ml durante al menos 6, 12, 18, 24 o 36 horas después del cese de la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito es de 0,1 a 1 pg/ml, 0,2 a 0,8 pg/ml, o 0,3 a 0, pg/ml durante 6 horas a 7 días, durante 6 horas a 3 días, o de 6 horas a 24 horas.

[0058] Se pueden utilizar varios métodos para evaluar los efectos antitumorales producidos por el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en este documento. Por ejemplo, los niveles de biomarcadores como AKT, CD31, Ki67 y TUNEL se pueden medir usando inmunohistoquímica en materiales tumorales para evaluar la muerte celular.

[0059] El antimetabolito para usar en los métodos descritos en este documento es particularmente adecuado para la terapia de combinación, por ejemplo, junto con la entrega de un segundo agente. Por ejemplo, en algunos e formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior en un individuo que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva del antimetabolito, y b) una cantidad efectiva de un segundo agente, en el que el antimetabolito se administra localmente a la vejiga. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra en el momento en que se inicia la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra antes de que se inicie la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra después de que se inicia la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra después de que finaliza la administración del antimetabolito. El período de administración del antimetabolito y el período de administración del segundo agente pueden o no superponerse entre sí.

[0060] El antimetabolito y el segundo agente pueden administrarse a través de diferentes rutas. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el segundo agente se administra sistemáticamente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra localmente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra sistémicamente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración local en una segunda fase del período de administración del segundo agente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra localmente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración sistémica en una segunda fase del período de administración del segundo agente. La primera fase del período de entrega del segundo agente y la segunda fase del período de entrega del segundo agente en algunas formas de realización pueden estar separadas, por ejemplo, por al menos aproximadamente cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. En algunas formas de realización, la primera fase del período de administración del segundo agente y la segunda fase del período de administración del segundo agente en algunas formas de realización pueden estar separadas por al menos aproximadamente cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 semanas.

[0061] En algunas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran simultáneamente, ya sea a través de la misma vía de administración o de vías diferentes.

[0062] En algunas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a través de un único dispositivo de administración, como cualquiera de los dispositivos de administración descritos en el presente documento. Por ejemplo, el dispositivo puede comprender dos cámaras separadas, una para el antimetabolito y la otra para el segundo agente. Alternativamente, el antimetabolito y el segundo agente están presentes en la misma cámara, por ejemplo, mezclados entre sí. En algunas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a la misma velocidad de liberación. En algunas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a diferentes velocidades de liberación. La tasa de liberación diferente se puede lograr, por ejemplo, mediante la adopción de un diseño específico del dispositivo de administración para adaptar los perfiles de administración de fármacos. En algunas formas de realización, cuando el antimetabolito y el segundo agente se administran simultáneamente (como a través del mismo dispositivo de administración), el método puede comprender además la administración de una dosis adicional del segundo agente. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la administración sistémica o local del segundo agente.

[0063] El segundo agente puede ser cualquier agente terapéutico adecuado para la terapia de combinación con el antimetabolito para usar de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento. En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino.

[0064] En algunas formas de realización, se proporciona aquí un antimetabolito para usar en un método para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior que comprende administrar la gemcitabina localmente en la vejiga en combinación con BCG. En algunas de estas formas de realización, el método comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga del individuo durante 24 horas a 3 semanas y la administración de BCG. Algunas formas de realización, proporcionadas en este documento, no comprenden la administración de BCG al individuo en combinación con gemcitabina.

[0065] En algunas formas de realización, el segundo agente es un agente inmunomodulador. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en un método para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior en un individuo que comprende administrar al individuo a) una cantidad eficaz del antimetabolito, y b) una cantidad eficaz de un agente inmunomodulador, en el que el antimetabolito se administra localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es un inhibidor del punto de control inmunitario que incluye, entre otros, un inhibidor de una proteína del punto de control inmunitario seleccionado del grupo que consiste en PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfocitos B y T (BTLA), receptor inhibidor asesino (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, fosfatidilserina, CD27, TNF-a, CD33, Siglec-5, Siglec -7, Siglec-9 y Siglec-11. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es un agonista de una molécula inmunitaria coestimuladora, que incluye, entre otros, una molécula inmunitaria coestimuladora seleccionada del grupo que consiste en CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, receptor TOR y proteína GITR relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides.

[0066] En algunas formas de realización, el individuo no recibe radioterapia. En algunas formas de realización, el método comprende además radioterapia. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra en un entorno neoadyuvante. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra en un entorno adyuvante. En algunas formas de realización, el método comprende además una tercera terapia que comprende cirugía, y la administración de antimetabolito al individuo puede iniciarse en el momento de la cirugía, antes de la cirugía o después de la cirugía. En algunas formas de realización, la administración de antimetabolito al individuo se inicia durante una cistoscopia.

[0067] La administración del antimetabolito (y en algunas formas de realización del segundo agente) descrita en el presente documento en algunas formas de realización se puede llevar a cabo usando un dispositivo de administración intravesical (intravesical). En el presente documento se describen varios dispositivos de administración intravesicular (intravesical). En algunas formas de realización, el dispositivo intravesicular (intravesical) comprende una carcasa configurada para la inserción intravesicular (intravesical); y una forma de dosificación que comprende antimetabolito, en el que la carcasa contiene la forma de dosificación y está configurado para liberar antimetabolito en una cantidad eficaz para el tratamiento de un carcinoma urotelial. En algunas formas de realización, el dispositivo de administración de fármacos intravesicular (intravesical) comprende una carcasa que contiene y libera de forma controlada el antimetabolito y es elásticamente deformable entre una forma de retención configurada para retener el dispositivo en la vejiga del individuo y una forma de despliegue para el paso del dispositivo a través de la uretra del individuo. En algunas formas de realización, el dispositivo comprende un lumen del depósito de fármaco delimitado por una primera pared (como una pared cilíndrica) y una segunda pared (como una pared en forma de disco), donde la primera pared es impermeable al fármaco y la segunda pared es permeable al antimetabolito. En algunas otras formas de realización en las que la primera pared es impermeable al antimetabolito y la segunda pared es permeable al antimetabolito, la primera pared y la segunda pared son adyacentes entre sí y juntas forman un tubo anular que define el lumen del depósito de fármaco. En algunas de estas formas de realización, la segunda pared tiene la forma de una tira que se extiende al menos en una parte de la longitud de la estructura de la primera pared. En algunas formas de realización, el dispositivo comprende al menos dos lúmenes de depósito de fármaco, y en algunas formas de realización cada depósito comprende un fármaco diferente contenido en su interior.

[0068] El antimetabolito puede liberarse del dispositivo por presión osmótica o por difusión, dependiendo del perfil de liberación del fármaco deseable. En algunas formas de realización, el antimetabolito contenido en la carcasa está en forma no líquida. En algunas formas de realización, la forma no líquida se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, gránulos, semisólidos, polvos, cápsulas y combinaciones de los mismos. En el presente documento se describen además varias formas no líquidas de núcleos de fármacos.

[0069] En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra mediante transporte pasivo. En algunas formas de realización, el transporte pasivo es transporte facilitado.

[0070] Según la invención, el carcinoma urotelial del tracto inferior es un cáncer de vejiga músculo-invasivo. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito de la presente invención se puede usar en un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de gemcitabina y, opcionalmente, b) una cantidad efectiva de un segundo agente (como un agente inmunomodulador), en el que la gemcitabina se administra localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es cáncer de vejiga localmente avanzado o cáncer de vejiga metastásico. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es un carcinoma in situ. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga invasivo del músculo es cáncer invasivo del músculo refractario al BCG (Bacillus Calmette-Guerin) o cáncer de vejiga invasivo del músculo papilar.

[0071] El individuo descrito en este documento puede ser un mamífero, preferiblemente un ser humano. En algunas formas de realización, el individuo no es adecuado para la terapia sistémica. En algunas formas de realización, el individuo tiene un sistema inmunitario comprometido. En algunas formas de realización, el individuo es resistente o inadecuado para la terapia quimioterapéutica. En algunas formas de realización, el individuo es resistente o inadecuado para otra inmunoterapia contra el cáncer. En algunas formas de realización, el individuo tiene un bajo recuento de neutrófilos. En algunas formas de realización, el individuo no es elegible para la terapia de combinación basada en cisplatino. En algunas formas de realización, el individuo no ha recibido radioterapia previa en la vejiga urinaria. En algunas formas de realización, el individuo no quiere o no puede someterse a una cistectomía. En algunas formas de realización, el individuo puede someterse a una cistectomía después del tratamiento con el antimetabolito.

[0072] En algunas formas de realización, el nivel de una proteína de punto de control inmunitario se usa como base para seleccionar un individuo para el tratamiento con un antimetabolito para usar de acuerdo con la invención. En algunas formas de realización, el individuo tiene un alto nivel de una proteína de punto de control inmunitario (como PD-L1). En algunas formas de realización, el individuo tiene un nivel bajo de una proteína de punto de control inmunitario (como PD-L1). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento en función del nivel de una proteína de punto de control inmunitario (como PD-L1). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento si se determina que el individuo tiene un alto nivel de una proteína de punto de control inmunitario (tal como PD-L1). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento si el individuo tiene un nivel bajo de una proteína de punto de control inmunitario (tal como PD-L1).

[0073] En algunas formas de realización, el nivel de un transportador de nucleósidos se usa como base para seleccionar un individuo para el tratamiento con un antimetabolito para usar de acuerdo con la invención. En algunas formas de realización, el individuo tiene un alto nivel de un transportador de nucleósidos (tal como hENTI). En algunas formas de realización, el individuo tiene un nivel bajo de un transportador de nucleósidos (como hENTI). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento en función del nivel de un transportador de nucleósidos (como hENTI). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento si se determina que el individuo tiene un alto nivel de un transportador de nucleósidos (tal como hENTI). En algunas formas de realización, el individuo se selecciona para el tratamiento si el individuo tiene un bajo nivel de un transportador de nucleósidos (tal como hENTI).

[0074] La eficacia del antimetabolito para su uso según la invención se puede evaluar mediante varios métodos. Por ejemplo, la eficacia del método puede evaluarse mediante el crecimiento del tumor, la reducción del tumor o la supervivencia. En alguna forma de realización, la efectividad del método se evalúa en base al nivel de uno o más marcadores. Por ejemplo, la eficacia del método puede determinarse en función de los niveles de TGF-beta o IL-10. En algunas formas de realización, la eficacia de los métodos puede evaluarse en función de la proporción del antimetabolito y su producto metabólico en la orina. Por ejemplo, la eficacia del método puede evaluarse en función de la proporción de gemcitabina y su metabolito (p. ej., dFdU) en la orina. Para el tratamiento del cáncer, una relación por debajo de un valor umbral puede ser indicativa de eficacia.

[0075] En algunas formas de realización, la producción de citocinas proinflamatorias puede aumentar y la producción de citocinas antiinflamatorias puede disminuir. La cantidad de citoquinas proinflamatorias puede incrementarse localmente en la vejiga o sistémicamente y, del mismo modo, la cantidad de citoquinas antiinflamatorias puede disminuir localmente en la vejiga o sistémicamente. Por ejemplo, en algunas formas de realización, se aumenta el nivel de IL-10. En algunas formas de realización, se reduce el nivel de TGFp. En algunas formas de realización, se aumenta el nivel de interferón gamma (IFN-y).

[0076] Las células T reguladoras, también conocidas como células T supresoras, o T-regs son una población inmunosupresora de células T. En el cáncer, las células T reguladoras se reclutan en el microambiente tumoral y proporcionan un microambiente tumoral inmunosupresor que suprime las células T efectoras y disminuye la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el tumor. Las células T reguladoras llevan a cabo su función inmunosupresora mediante la secreción celular de citocinas antiinflamatorias.

[0077] Por consiguiente, en una forma de realización, un antimetabolito para usar según la invención puede facilitar el tratamiento de un carcinoma urotelial del tracto inferior al disminuir el número, el nivel o el porcentaje de células T reguladoras tras la administración de un antimetabolito. Un experto en la técnica conocerá varios métodos para medir la presencia de células T reguladoras en una muestra, como la tinción inmunohistoquímica para marcadores relevantes o la forma de realización de citometría de flujo o análisis CCAF. El nivel o porcentaje de células T reguladoras también puede disminuir relativamente en comparación con las células T convencionales que son CD4+CD25-.

[0078] Además, o alternativamente, la actividad de las células T reguladoras puede disminuir tras la administración de un antimetabolito. Los ensayos funcionales, como la liberación de citoquinas, se pueden usar para medir la actividad de las células T reguladoras.

[0079] El número, nivel, cantidad o actividad de las células T reguladoras puede disminuir localmente, por ejemplo, en la vejiga, en el microambiente del tumor o en los ganglios linfáticos locales. El número, nivel, cantidad o actividad de las células T reguladoras también puede disminuir sistémicamente.

[0080] Los linfocitos T citotóxicos son linfocitos T CD8+ que reconocen objetivos uniéndose a antígeno asociado con moléculas MHC de clase I. Las células T citotóxicas reconocen e inducen la apoptosis de las células infectadas o dañadas a través de la cascada de caspasas y se ha reconocido que desempeñan un papel importante en la respuesta anticancerígena del cuerpo. Tras la administración de un antimetabolito, el nivel, el número y/o la actividad de las células T citotóxicas pueden aumentar para promover la respuesta anticancerígena del cuerpo. Por ejemplo, el nivel relativo de células T citotóxicas puede aumentar en comparación con las células T reguladoras supresoras, lo que puede determinarse mediante análisis CCAF. Además, o alternativamente, se puede aumentar la actividad de las células T citotóxicas, que se puede medir usando ensayos funcionales.

[0081] Las células T CD4+ efectoras activadas también desempeñan un papel clave en la generación de una respuesta inflamatoria al secretar citocinas, proteínas o péptidos proinflamatorios y se ha reconocido que desempeñan un papel importante en la respuesta anticancerígena del cuerpo. Tras la administración de un antimetabolito, el nivel, el número y/o la actividad de las células T CD4+ efectoras pueden aumentar para promover la respuesta anticancerígena del cuerpo. Por ejemplo, el nivel relativo de linfocitos T CD4+ efectores puede aumentar en comparación con los linfocitos T reguladores supresores, lo que puede determinarse mediante análisis CCAF. Además, o alternativamente, la actividad de los linfocitos T CD4+ efectores puede aumentar, lo que puede medirse utilizando ensayos funcionales.

[0082] En algunas formas de realización, el nivel de células T reguladoras disminuye en comparación con el nivel de células T citotóxicas y células T efectoras. En algunas formas de realización, el nivel de linfocitos T reguladores disminuye en comparación con el nivel de linfocitos T CD4+/CD25- convencionales activados (Tcon).

Inhibidores de puntos de control inmunitarios

[0083] Un agente inmunomodulador puede ser un agente que modula un inhibidor de puntos de control. Proteínas de punto de control inmunitario que señalan proteínas que desempeñan un papel en la regulación de la respuesta inmunitaria. Algunos inhibidores de puntos de control son receptores ubicados en la superficie de una célula que responden a la señalización extracelular. Por ejemplo, muchos puntos de control son iniciados por interacciones ligando-receptor. Cuando se activan, las proteínas de punto de control producen una respuesta antiinflamatoria que puede incluir la activación de células T reguladoras y la inhibición de células T citotóxicas o asesinas. Se ha demostrado que las células cancerosas expresan proteínas de punto de control como una forma de evitar el reconocimiento por parte de las células inmunitarias. En consecuencia, los inhibidores de puntos de control se pueden usar para activar el sistema inmunitario en un individuo para eliminar las células cancerosas. Pardoll, Nature Reviews Cancer 12, 252-264 (2012).

[0084] Los ejemplos de inhibidores de puntos de control incluyen inhibidores de PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfocitos T de banda (BTLA), receptor inhibidor asesino (KIR), g Al9, T iM3, A2AR, LAG-3, fosfatidilserina, CD27, TNF-a, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 y Siglec-11.

[0085] La señalización de CTLA-4 inhibe la activación de las células T, particularmente durante las respuestas fuertes de las células T. El bloqueo de CTLA-4 usando inhibidores de CTLA-4, como los anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4, tiene un gran atractivo porque la supresión de las señales inhibidoras da como resultado la generación de una respuesta de células T antitumorales. Tanto los datos clínicos como los preclínicos indican que el bloqueo de CTLA-4 da como resultado la activación directa de las células efectoras CD4+ y CD8+, y la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 se ha mostrado prometedora en varios tipos de cáncer, en particular el melanoma, Leach et al, Science, 271: 1734-1736 (1996); Wolchok et al, Oncólogo, 13: Suplemento 4: 2-9 (2008).

[0086] Al igual que la señalización de CTLA-4, PD-1/PD-L1 modula la respuesta de las células T. Se ha demostrado que las T reg que expresan PD-1 tienen una respuesta de inhibidor inmunitario y, por lo tanto, se cree que la expresión de PD-1/PD-L1 desempeña un papel en la autotolerancia. En el contexto del cáncer, las células tumorales sobreexpresan PD-1 y PD-L1 para evadir el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. La terapia contra el cáncer que bloquea el PD-L1/PD-1 aumenta la actividad de las células T efectoras y disminuye la actividad de las Treg supresoras, lo que permite el reconocimiento y la destrucción del tumor por parte del sistema inmunitario de un individuo.

[0087] Se pueden usar varios inhibidores de puntos de control. Por ejemplo, el inhibidor de puntos de control puede ser un anticuerpo que se une y antagoniza una proteína inhibidora de puntos de control. Los ejemplos de anticuerpos incluyen anticuerpos anti-PD1 (nivolumab, pembrilizomab, pidilizumab), anticuerpos anti-PD-LI (atezolizumab, BMS-936559, MPDL-3280A, MEDI7436, AMP224), anticuerpos antiCTLA4 (ipilimumab, tremelimumab) y similares. En algunas formas de realización, el antagonista del inhibidor del punto de control puede ser una molécula pequeña o un ARNi que se dirige a un inhibidor del punto de control. En algunas formas de realización, el inhibidor del punto de control puede ser un peptidomimético o un polipéptido.

Agonistas de moléculas coestimuladoras inmunitarias

[0088] El agente inmunomodulador también puede ser un agonista de moléculas coestimuladoras inmunitarias. Las moléculas coestimuladoras inmunitarias son proteínas de señalización que desempeñan un papel en la regulación de la respuesta inmunitaria. Algunas moléculas coestimuladoras inmunitarias son receptores ubicados en la superficie de una célula que responden a la señalización extracelular. Cuando se activan, las moléculas coestimuladoras inmunitarias producen una respuesta proinflamatoria que puede incluir la supresión de las células T reguladoras y la activación de las células T citotóxicas o asesinas. Por consiguiente, los agonistas de moléculas coestimuladoras inmunitarias pueden usarse para activar el sistema inmunitario en un individuo para destruir células cancerosas.

[0089] Las moléculas coestimuladoras inmunitarias ejemplares incluyen cualquiera de CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27 y la proteína GITR relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides. Por ejemplo, la estimulación con OX40 suprime la función de las células T reg mientras mejora la supervivencia de las células T efectoras y actividad, aumentando así la inmunidad antitumoral.

[0090] Se pueden usar diversos agonistas de moléculas coestimuladoras inmunitarias. Por ejemplo, el agonista de la molécula coestimuladora inmunitaria puede ser un anticuerpo que se une a una molécula coestimuladora inmunitaria y la activa. En algunas formas de realización, la molécula coestimuladora inmunitaria puede ser un anticuerpo agonista de CD40, OX30 o GITR. En formas de realización adicionales, el agonista de la molécula coestimuladora inmunitaria puede ser una molécula pequeña que se dirige a una molécula coestimuladora inmunitaria y la activa.

Regímenes de dosificación

[0091] La siguiente sección describe varias formas de realización de regímenes de dosificación y tratamiento, cualquiera y todos los cuales se aplican al antimetabolito para uso según la invención como se define en las reivindicaciones.

[0092] En algunas formas de realización, la invención comprende un antimetabolito para usar según la invención para tratar un carcinoma urotelial del tracto inferior de un individuo en el que el método comprende administrar el antimetabolito localmente a la vejiga del individuo. Se puede utilizar una variedad de métodos para administrar el antimetabolito. En una forma de realización, el fármaco se puede proporcionar mediante la instilación directa de una solución simple en la vejiga. Por ejemplo, se puede bombear una solución del fármaco en la vejiga a través de un catéter uretral o suprapúbico de manera continua o pulsátil durante el período de tratamiento. En otra forma de realización, el fármaco se libera desde un dispositivo o composición desplegada en la vejiga, donde el dispositivo o composición libera el fármaco continuamente a una velocidad eficaz para producir la concentración deseada de fármaco en la orina durante un período de tratamiento específico. Por ejemplo, el fármaco puede liberarse desde un dispositivo insertado por vía intravesical en la orina de la vejiga y luego el fármaco se difunde desde la orina hasta la vejiga. Al final del período de tratamiento, el dispositivo puede recuperarse de la vejiga, o puede eliminarse mediante reabsorción, disolución, excreción o una combinación de los mismos.

[0093] De acuerdo con la invención, el antimetabolito, que es gemcitabina, se administra continuamente a la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra continuamente en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra continuamente en la vejiga durante un período de al menos 6, al menos 12, al menos 18, al menos 24, al menos 36, al menos 48, al menos 60, o al menos unas 72 horas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a la vejiga durante al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 8 días, al menos aproximadamente 9 días, al menos aproximadamente 10 días, al menos aproximadamente 11 días, al menos aproximadamente 12 días, al menos aproximadamente 13 días o al menos aproximadamente 14 días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a la vejiga durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, aproximadamente 2 días a aproximadamente 14 días, aproximadamente 3 días a aproximadamente 10 días, aproximadamente 4 días a aproximadamente 8 días, o aproximadamente 5 días a aproximadamente 7 días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a la vejiga durante un período de aproximadamente 7 días. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra a la vejiga durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a la vejiga durante un período de aproximadamente 30 días.

[0094] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método que comprende administrar gemcitabina en la vejiga los días 1-7 y 21 -28 de un régimen de tratamiento.

[0095] En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra continuamente en la orina en la vejiga.

[0096] En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de antimetabolito se administra localmente a la vejiga de un individuo. Por ejemplo, el antimetabolito puede administrarse a una dosis de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, o aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 15 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 23 mg/día, aproximadamente 25 mg/día. mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 35 mg/día, aproximadamente 40 mg/día, aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 55 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 75 mg/ día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 125 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 250 mg/día o aproximadamente 300 mg/día.

[0097] La cantidad total de antimetabolito administrado al individuo durante un período de administración puede variar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 225 mg de antimetabolito. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 225 mg de gemcitabina (p. ej., aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 220 mg) de antimetabolito durante siete días. En algunas formas de realización, se administran al individuo aproximadamente 100 a aproximadamente 225 mg de gemcitabina (p. ej., aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 220 mg) de antimetabolito durante tres semanas. En algunas formas de realización, se administran de aproximadamente 100 a aproximadamente 225 mg de gemcitabina (p. ej., aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 220 mg) de gemcitabina a un individuo durante tres semanas. En algunas formas de realización, se administran 225 mg de gemcitabina a un individuo durante siete días. En algunas formas de realización, se administran 225 mg de gemcitabina a un individuo durante tres semanas.

[0098] En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es de aproximadamente 0,1 gg/ml a aproximadamente 200 gg/ml durante el período de administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es de aproximadamente 1,0 gg/ml a aproximadamente 100 gg/ml, de aproximadamente 5,0 gg/ml a aproximadamente 90 gg/ml, de aproximadamente 10 gg/ml a aproximadamente 80 gg/ml, de aproximadamente 20 gg/ml a aproximadamente 70 gg/ml, o de aproximadamente 30 gg/ml a aproximadamente 50 gg/ml. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es de aproximadamente 1,0 gg/ml, aproximadamente 5 gg/ml, aproximadamente 10 gg/ml, aproximadamente 15 gg/ml, aproximadamente 20 gg/ml, aproximadamente 25 gg/ml, aproximadamente 30 gg/ml, aproximadamente 40 gg/ml, aproximadamente 50 gg/ml, aproximadamente 60 gg/ml, aproximadamente 70 gg/ml, aproximadamente 80 gg/ml, aproximadamente 90 gg/ml o aproximadamente 100 gg/ml.

[0099] La concentración de antimetabolito en la orina puede variar dependiendo de la cantidad de orina en la vejiga durante el transcurso de un ciclo de evacuación de la vejiga. Por ejemplo, después de que se vacía el contenido de la vejiga, la concentración de antimetabolito en la orina puede ser de aproximadamente 50 gg/ml a aproximadamente 100 gg/ml. Por otro lado, justo antes de la micción, la concentración de antimetabolito en la orina puede ser más baja, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 gg/ml a aproximadamente 10 gg/ml. En algunas formas de realización, la concentración promedio de antimetabolito durante un ciclo de micción es aproximadamente 1,0 gg/ml, aproximadamente 5 gg/ml, aproximadamente 10 gg/ml, aproximadamente 15 gg/ml, aproximadamente 20 gg/ml, aproximadamente 25 gg/ml, aproximadamente 30 gg/ml, aproximadamente 40 gg/ml, aproximadamente 50 gg/ml, aproximadamente 60 gg/ml, aproximadamente 70 gg/ml, aproximadamente 80 gg/ml, aproximadamente 90 gg/ml o aproximadamente 100 gg/ml. En algunas variaciones, la concentración máxima de antimetabolito durante el ciclo de vaciado es de aproximadamente 25 gg/ml a aproximadamente 250 gg/ml, de aproximadamente 50 gg/ml a aproximadamente 200 gg/ml, o de aproximadamente 100 gg/ml a aproximadamente 200 gg/ml. En algunas formas de realización, la concentración mínima de antimetabolito durante el ciclo de micción es de aproximadamente 0,1 gg/ml a aproximadamente 20 gg/ml, de aproximadamente 0,1 gg/ml a aproximadamente 10 gg/ml, o de aproximadamente 1 gg/ml a aproximadamente 5 gg/ml.

[0100] Una ventaja de la presente invención es que una cantidad terapéuticamente eficaz de antimetabolito persiste en la orina después de que finaliza la administración del antimetabolito. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 1 gg/ml durante al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos unos 6 días, al menos unos 7 días, al menos unos 8 días, al menos unos 9 días, al menos unos 10 días, al menos unos 11 días, al menos unos 12 días, al menos unos 13 días, o al menos aproximadamente 14 días después de que finalice la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 1 gg/ml durante entre 1 y 14 días, entre 1 y 10 días, entre 2 y 9 días o entre 3 y 8 días. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 5 gg/ml durante al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos unos 6 días, al menos unos 7 días, al menos unos 8 días, al menos unos 9 días, al menos unos 10 días, al menos unos 11 días, al menos unos 12 días, al menos unos 13 días, o al menos aproximadamente 14 días después de que finaliza la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante entre 1 día y 14 días, entre 1 día y 10 días, entre 2 días y 9 días, o entre 3 días y 8 días después. se interrumpe el suministro de antimetabolitos. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 10 pg/ml durante al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos unos 6 días, al menos unos 7 días, al menos unos 8 días, al menos unos 9 días, al menos unos 10 días, al menos unos 11 días, al menos unos 12 días, al menos unos 13 días, o al menos aproximadamente 14 días después de que finaliza la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito en la orina es superior a aproximadamente 1 pg/ml durante entre 1 día y 14 días, entre 1 día y 10 días, entre 2 días y 9 días, o entre 3 días y 8 días después. se interrumpe el suministro de antimetabolito.

[0101] Otra ventaja de la presente invención es que el antimetabolito se administra localmente en la vejiga de un individuo de manera que una cantidad significativa de antimetabolito no está presente en el plasma del individuo. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en el plasma de un individuo es inferior a aproximadamente 5 pg/ml, inferior a aproximadamente 3 pg/ml, inferior a aproximadamente 1 pg/ml, inferior a aproximadamente 0,5 pg/ml, inferior a aproximadamente 0,1 pg/ml, menos de aproximadamente 0,001 pg/ml o menos de aproximadamente 0,0001 pg/ml.

[0102] Debido a que el antimetabolito se administra localmente a la vejiga, tras la administración del antimetabolito, la concentración de antimetabolito presente en la orina del individuo es mayor que en el plasma, lo que puede ser beneficioso para reducir los efectos secundarios del antimetabolito. Por ejemplo, la administración local de antimetabolitos a la vejiga puede provocar una disminución de la neutropenia, linfedema, anemia, trombocitopenia, fatiga, dolor, pérdida de cabello, disfunción reproductiva o deterioro de la memoria causado por la quimioterapia sistémica. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la relación entre la concentración de antimetabolito en la orina del individuo y la concentración de antimetabolito en el plasma del individuo es superior a aproximadamente 100:1, superior a aproximadamente 200:1, superior a aproximadamente 300:1, superior a aproximadamente 400:1, superior a aproximadamente 500:1, superior a aproximadamente 600:1, superior a aproximadamente 700:1 o superior a aproximadamente 1000:1.

[0103] Puede ser ventajoso administrar el antimetabolito localmente a la vejiga más de una vez. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito se administra localmente en la vejiga de un individuo al menos dos veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces o al menos 10 veces. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra múltiples veces durante un período de al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas o al menos 8 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra varias veces durante un período de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses o al menos 18 meses. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito se administra localmente en la vejiga de un individuo dos veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 10 veces. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra varias veces durante un período de un mes, de un mes a 18 meses, de 2 meses a 18 meses, de 3 meses a 18 meses, de un mes a 6 meses o de un mes a dos meses. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra localmente a la vejiga 4 veces. En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito se administra localmente a la vejiga del individuo 4 veces, en el que cada periodo de administración de antimetabolito es de 3 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra localmente en la vejiga del individuo durante 12 semanas.

[0104] En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra varias veces durante al menos un mes, en el que cada período de administración de antimetabolito es de al menos un día. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra al menos dos veces durante un período de al menos un mes. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra al menos tres veces durante un período de al menos un mes. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra al menos tres veces durante un período de al menos un mes. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra al menos cuatro veces durante un período de al menos dos meses. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada período de administración de antimetabolito (período de descanso) no es más de aproximadamente 4 semanas, no más de aproximadamente 3 semanas, no más de aproximadamente 2 semanas o no más de aproximadamente una semana. En algunas formas de realización, el antimetabolito se administra durante al menos un mes, en el que cada período de administración del antimetabolito es de al menos un día, y en el que el intervalo entre cada período de administración (período de descanso) no es superior a aproximadamente una semana. En algunas formas de realización, el intervalo entre cada período de entrega (período de descanso) es de 3 a 50 días, de 3 a 30 días, de 5 a 20 días o de 8 a 15 días. En algunas formas de realización, el período de descanso es de hasta 4 meses (por ejemplo, 1 mes, 2 meses, 3 meses o 4 meses).

[0105] En una forma de realización, los períodos de administración de antimetabolitos pueden estar separados por períodos de descanso, durante los cuales no se administra ningún antimetabolito. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el método comprende un primer período de administración de antimetabolitos; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de entrega posterior al período de descanso. En algunas formas de realización, el método comprende un primer período de administración de antimetabolitos de 7 días; un período de descanso de 14 días después del primer período de administración del antimetabolito; y un segundo período de administración de antimetabolitos de 7 días. En algunas formas de realización, el método comprende un primer período de administración de antimetabolitos de 3 semanas seguido de un segundo período de administración de antimetabolitos de 3 semanas, sin un período de descanso.

[0106] En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar gemcitabina de forma local y continua en la vejiga del individuo durante 7 días. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar gemcitabina local y continuamente a la vejiga del individuo durante 7 días, en el que la gemcitabina se administra por un dispositivo intravesicular (intravesical). En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante 7 días y en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante 7 días y en el que el dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina administra gemcitabina de forma pasiva. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un primer dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo el día 0, (ii) retirar el primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) el día 7, (iii) colocar un segundo dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo el día 21, y (iv) retirar el segundo dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) dispositivo en el día 28. En algunas de estas formas de realización, el dispositivo contiene 225 mg de gemcitabina antes de colocarlo en la vejiga.

[0107] También se proporciona en el presente documento un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar aproximadamente 100-500 mg de gemcitabina localmente en la vejiga durante 7 días. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar aproximadamente 100 a aproximadamente 225 mg de gemcitabina (por ejemplo, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 220 mg) de forma local y continua a la vejiga durante 7 días. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar gemcitabina local y continuamente a la vejiga del individuo durante 7 días, en el que la gemcitabina se administra por un dispositivo intravesicular (intravesical).

[0108] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante 7 días, y en el que el dispositivo contiene 225 mg de gemcitabina. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo el día 0, en el que el primer dispositivo de liberación de gemcitabina contiene 225 mg de gemcitabina, (ii) retirar el primer dispositivo intravesicular (intravesical) de liberación de gemcitabina en el día 7, (iii) colocar un segundo dispositivo intravesicular (intravesical) de liberación de gemcitabina en la vejiga del individuo el día 21, donde el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina contiene 225 mg de gemcitabina, y (iv) retirar el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina en el día 28.

[0109] En el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cáncer de vejiga en un individuo que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga del individuo durante 3 semanas. En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar gemcitabina de forma local y continua en la vejiga del individuo durante 3 semanas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende administrar gemcitabina de forma local y continua a la vejiga del individuo durante 3 semanas, en el que la gemcitabina se administra por un dispositivo intravesicular (intravesical).

[0110] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cáncer de vejiga en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo, donde el dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) permanece en la vejiga durante 3 semanas, donde el la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, en el que el dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina) permanece en la vejiga durante 3 semanas, en las que el dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) administra gemcitabina de forma pasiva. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo, en el que el primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina dispositivo (intravesical) permanece en la vejiga durante 3 semanas (ii) retirar el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina (iii) colocar un segundo dispositivo liberador de gemcitabina en la vejiga del individuo tres semanas después del primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) se coloca el dispositivo en la vejiga, permaneciendo el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina en la vejiga durante 3 semanas y (iv) retirando el segundo dispositivo liberador de gemcitabina.

[0111] También se proporciona en el presente documento un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar más de 225 mg de gemcitabina localmente en la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar más de 225 mg de gemcitabina de forma local y continua en la vejiga durante 3 semanas. En algunas de estas formas de realización, aproximadamente el 80 % de la gemcitabina se administra a la vejiga en la primera semana y aproximadamente el 20 % de la gemcitabina se administra a la vejiga en la segunda y tercera semanas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende administrar más de 225 mg de gemcitabina de forma local y continua a la vejiga del individuo durante 3 semanas, en el que la gemcitabina se administra mediante un dispositivo intravesical (intravesical).

[0112] También se proporciona en el presente documento un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar aproximadamente 225 mg de gemcitabina localmente en la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende administrar aproximadamente 225 mg de gemcitabina de forma local y continua en la vejiga durante 3 semanas. En algunas de estas formas de realización, aproximadamente el 80 % de la gemcitabina se administra a la vejiga en la primera semana y aproximadamente el 20 % de la gemcitabina se administra a la vejiga en la segunda y tercera semanas. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende administrar aproximadamente 225 mg de gemcitabina de forma local y continua en la vejiga del individuo durante 3 semanas, en el que la gemcitabina se administra mediante un dispositivo intravesical (intravesical).

[0113] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante tres semanas y en el que el dispositivo contiene 225 mg de gemcitabina. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante tres semanas y en el que el dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina libera aproximadamente 225 mg de gemcitabina de forma pasiva. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo, en el que el primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina dispositivo (intravesical) permanece en la vejiga durante 3 semanas, donde el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina contiene 225 mg de gemcitabina, (ii) retirar el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina (iii) colocar un segundo dispositivo liberador de gemcitabina en la vejiga del individuo tres semanas después de que se coloca en la vejiga el primer dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina, donde el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina permanece en la vejiga durante 3 semanas, donde el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina) el dispositivo contiene 225 mg de gemcitabina, y (iv) retirar el segundo dispositivo de liberación de gemcitabina.

[0114] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante tres semanas y en el que se administra continuamente a la vejiga un total de más de 225 mg de gemcitabina. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende (i) colocar un dispositivo intravesicular (intravesical) que libera gemcitabina en la vejiga del individuo, donde el dispositivo permanece en la vejiga durante tres semanas y en el que el dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina administra pasivamente más de 225 mg de gemcitabina. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga invasivo del músculo en un individuo que comprende (i) colocar un primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) en la vejiga del individuo, en el que el primer dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) El dispositivo permanece en la vejiga durante 3 semanas, en el que el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina administra más de 225 mg de gemcitabina a la vejiga, (ii) retirar el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina (iii)) colocar un segundo dispositivo liberador de gemcitabina en la vejiga del individuo tres semanas después de colocar el primer dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina en la vejiga, donde el segundo dispositivo intravesicular (intravesical) liberador de gemcitabina permanece en la vejiga durante 3 semanas, donde el segundo dispositivo intravesicular liberador de gemcitabina (intravesical) administra más de 225 mg de gemcitabina a la vejiga, y (iv) retirar el segundo dispositivo liberador de gemcitabina.

[0115] En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 0,1 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es superior a aproximadamente 0,1 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito es para uso en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito es para uso en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de administración de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito es para uso en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito es para uso en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml.

[0116] En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método que comprende un primer período de suministro de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 0,1 a 15 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es de 0,1 a 15 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende un primer período de administración de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 1 a 15 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es de 1 a 15 pg/ml. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende un primer período de administración de antimetabolito, en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 3 a 10 pg/ml; un período de descanso después del primer período de administración de antimetabolitos; y un segundo período de suministro de antimetabolitos después del período de descanso, en el que la concentración de antimetabolitos en la orina del individuo es de 3 a 10 pg/ml.

[0117] La concentración de antimetabolito en la orina del individuo puede estar elevada durante al menos una parte del período de descanso. Por ejemplo, la concentración de antimetabolito en la orina puede ser superior a aproximadamente 1 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración del antimetabolito es de 1 pg/ml a 10 pg/ml durante al menos una parte del período de descanso.

[0118] En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml durante al menos % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante al menos % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml durante al menos % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml durante al menos % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 1 pg/ml a 10 pg/ml durante al menos % del período de descanso.

[0119] En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml durante al menos la mitad del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante al menos la mitad del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml durante al menos la mitad del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml para al menos la mitad del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 1 pg/ml a 10 pg/ml durante al menos la mitad del período de descanso.

[0120] En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml durante al menos % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante al menos la % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml durante al menos la % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml durante al menos la % del período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 1 pg/ml a 10 pg/ml durante al menos la % del período de descanso.

[0121] En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo puede estar elevada durante todo el período de descanso. Por ejemplo, la concentración de antimetabolito puede ser superior a aproximadamente 1 pg/ml durante todo el período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml durante todo el período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 7 pg/ml durante todo el período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 10 pg/ml durante todo el período de descanso. En algunas formas de realización, la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es de 1 pg/ml a 10 pg/ml durante todo el período de descanso.

[0122] En algunas formas de realización, el antimetabolito puede usarse en un método que comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada tres meses durante aproximadamente un año. En algunas formas de realización, el método comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada tres meses durante aproximadamente dos años. En algunas formas de realización, el antimetabolito puede usarse en un método que comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada tres meses durante aproximadamente tres años. En algunas formas de realización, el antimetabolito puede usarse en un método que comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada seis meses durante aproximadamente un año. En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada seis meses durante aproximadamente dos años. En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende administrar antimetabolito a un individuo al menos una vez cada seis meses durante aproximadamente tres años.

[0123] La velocidad de liberación del antimetabolito puede variar en el transcurso de la administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende administrar el antimetabolito en una primera fase de la administración a una primera tasa de liberación seguida de una segunda fase de la administración que tiene una segunda tasa de liberación. En algunas de estas formas de realización, la primera tasa de liberación es más rápida que la segunda tasa de liberación. En otras formas de realización, la primera tasa de liberación es más lenta que la segunda tasa de liberación. En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende administrar el antimetabolito en una primera fase de administración de una primera dosis seguida de una segunda fase de administración de una segunda dosis. En algunas formas de realización, la primera fase y la segunda fase son contiguas. En algunas formas de realización, las fases primera y segunda están separadas por un período de descanso.

[0124] Un segundo agente puede administrarse localmente y/o sistémicamente en diferentes fases de administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el segundo agente se administra sistémicamente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración local en una segunda fase del período de administración del segundo agente. En algunas formas de realización, el segundo agente se administra localmente en una primera fase del período de administración del segundo agente, seguido de una administración sistémica en una segunda fase del período de administración del segundo agente. En algunas de estas formas de realización, la primera fase del segundo período de entrega del agente y la segunda fase del segundo período de entrega del segundo período de entrega del agente están separadas por al menos aproximadamente un mes.

[0125] El antimetabolito y el segundo agente pueden administrarse simultánea o secuencialmente. En algunas formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente se administran a través de un único dispositivo de administración.

[0126] Puede ser ventajoso que el antimetabolito y el segundo agente se administren a las mismas velocidades de liberación para proporcionar un efecto sinérgico. En otras formas de realización, el antimetabolito y el segundo agente pueden administrarse a diferentes velocidades de liberación. Por ejemplo, el antimetabolito puede administrarse a una velocidad que es más lenta que la velocidad de administración del segundo agente, o el antimetabolito puede administrarse a una velocidad que es más rápida que la tasa de administración del segundo agente.

[0127] En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende la administración de antimetabolito y la administración de un segundo agente tal como un agente inmunomodulador. Pueden usarse varias dosis de agentes inmunomoduladores, dependiendo del agente inmunomodulador particular empleado. La cantidad de agente inmunomodulador administrada al individuo puede basarse en la dosis aprobada para el agente inmunomodulador como terapia de agente único, o puede ser mayor o menor que la dosis de agente inmunomodulador administrada cuando se usa como terapia de agente único. Por ejemplo, el agente inmunomodulador puede administrarse a una dosis de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15 o aproximadamente 20 mg/kg.

[0128] En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador puede comprender el anticuerpo anti-PD1 nivolumab y puede administrarse a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg. En algunas formas de realización, el nivolumab se puede administrar a una dosis de 3 mg/kg cada dos semanas. En algunas formas de realización, el nivolumab puede administrarse en combinación con ipilimumab. En algunas de estas formas de realización, el nivolumab puede administrarse a una dosis de 1 mg/kg seguido de ipilimumab el mismo día, cada 3 semanas durante 4 dosis, seguido de nivolumab a una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador puede comprender el anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab y puede administrarse a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas.

[0129] En algunas formas de realización, el segundo agente puede administrarse antes del inicio de la administración de antimetabolitos. En algunas formas de realización, el segundo agente puede administrarse después de la finalización de la administración del antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente puede administrarse durante un período de administración de antimetabolitos. En algunas formas de realización, el período de administración del antimetabolito y el período de administración del segundo agente se superponen entre sí. En algunas formas de realización, el período de administración del antimetabolito y el período de administración del segundo agente no se superponen.

[0130] En algunas formas de realización, el segundo agente puede administrarse durante un período de descanso. En algunas formas de realización, el segundo agente puede administrarse durante un primer período de administración de antimetabolitos o un segundo período de administración de antimetabolitos.

[0131] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de al menos aproximadamente 24 horas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de al menos aproximadamente 48 horas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de al menos aproximadamente 60 horas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de al menos aproximadamente 72 horas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de al menos aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente.

[0132] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individual. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individual. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individual.

[0133] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antimetabolito a un individuo durante aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antimetabolito a un individuo durante aproximadamente tres semanas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antimetabolito a un individuo durante aproximadamente seis semanas y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo.

[0134] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el agente inmunomodulador. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0135] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente para el individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente a la individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0136] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es inferior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0137] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 1 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0138] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 5 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0139] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre 24 horas y aproximadamente un mes y administrar una cantidad eficaz de un segundo agente para el individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 21 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de antimetabolito a un individuo durante un período de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 7 días y administrar una cantidad efectiva de un segundo agente al individuo en el que la concentración de antimetabolito en la orina del individuo es superior a aproximadamente 15 pg/ml cuando se administra el segundo agente.

[0140] El segundo agente puede administrarse localmente a la vejiga del individuo o sistémicamente. Por ejemplo, el segundo agente puede administrarse por vía intravesicular a través de un dispositivo intravesicular (intravesical), bomba de vejiga, catéter o inyección. El segundo agente también puede administrarse por vía oral, parenteral o intravenosa.

[0141] En algunas formas de realización, el segundo agente se administra sistémicamente seguido de la administración local de antimetabolito. En algunas formas de realización, el segundo agente primero se administra sistémicamente y luego se administra localmente. En algunas formas de realización, el segundo agente primero se administra localmente y luego se administra sistémicamente.

[0142] En otra forma de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en métodos que comprenden la administración de antimetabolito, un agente inmunomodulador y un agente terapéutico adicional. En algunas formas de realización, el agente adicional es Bacillus Calmette-Guerin (BCG). El agente terapéutico adicional también puede ser un antagonista inhibidor de puntos de control o una molécula inmunocoestimuladora como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede ser un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4. El segundo agente o agente adicional también puede comprender un agente quimioterapéutico adicional, como como oxaliplatino, cisplatino docetaxel, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, un anticuerpo anti-VEGF, antimetabolitos (incluidos los análogos de nucleósidos), agentes a base de platino, agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina quinasa, antibióticos de antraciclina, alcloides de la vinca, complejos de metales de transición, inhibidores del proteasoma, macrólidos e inhibidores de la topoisomerasa. En algunas formas de realización, el agente quimioterapéutico es un agente basado en platino, como carboplatino, rapamicina o sus derivados, y geldanamicina o sus derivados (como 17-alil amino geldanamicina (17-AAG)), retinoides, agentes que interrumpen la formación de microtúbulos (tales como colchicinas y sus derivados), agentes antiangiogénicos, anticuerpos terapéuticos, agentes dirigidos a EGFR.

[0144] En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que comprenden la administración local de antimetabolito en la vejiga junto con radioterapia o cirugía. Por ejemplo, la administración de gemcitabina puede iniciarse en un entorno adyuvante antes de la cirugía o en un entorno neoadyuvante después de la cirugía. En algunas formas de realización, la administración de gemcitabina puede iniciarse en el momento de la cirugía. En algunas formas de realización, la administración de gemcitabina puede iniciarse antes de la radioterapia o después de la radioterapia. En algunas formas de realización, el individuo que recibe tratamiento con gemcitabina no recibe radioterapia.

[0145] En algunas formas de realización, el suministro de gemcitabina se puede administrar durante una cistoscopia.

[0146] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos que retrasan la necesidad de una cistectomía. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos para extender la ventana terapéutica antes de la cistectomía.

[0147] En algunas formas de realización, el cáncer se reseca antes de la administración de la gemcitabina. En algunas formas de realización, el individuo se somete a una TURBT antes de la administración de gemcitabina a la vejiga. En algunas formas de realización, el tumor se reseca al máximo antes de la administración de la gemcitabina de manera que no haya tumor visible. En algunas formas de realización, el paciente es TO después de TURBT. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende a) resecar el tumor y b) administrar localmente gemcitabina en la vejiga durante al menos 24 horas a 6 semanas.

Poblaciones de pacientes

[0148] Los antimetabolitos para usar de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de una variedad de individuos que tienen carcinomas uroteliales. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es un cáncer de vejiga con invasión muscular localmente avanzado. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es un cáncer de vejiga que invade el músculo metastásico. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es un carcinoma in situ. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga invasivo de los músculos es cáncer de vejiga invasivo del músculo refractario BCG (Bacillus Calmette-Guerin). En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es cáncer de vejiga que invade el músculo papilar. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es de grado 1/3, 2/3 o 3/3. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es cáncer de vejiga en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es un carcinoma urotelial papilar invasivo de alto grado. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga con invasión muscular es un carcinoma urotelial papilar invasivo multifocal de alto grado. En algunas formas de realización, el cáncer de vejiga que invade el músculo es cT2 o cT3. En algunas formas de realización, la vejiga es cT2 con carcinoma in situ.

[0149] En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos para el tratamiento de individuos que tienen sistemas inmunes comprometidos. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos que comprenden el tratamiento de un individuo con un nivel bajo de un inhibidor de puntos de control. Por ejemplo, un individuo con baja expresión de PD-L1 y/o PD-1. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención se puede usar en métodos para el tratamiento de pacientes con un nivel bajo, medio o alto de un transportador de nucleósidos. En algunas de estas formas de realización, el transportador de nucleósidos es hENT. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos para el tratamiento de individuos con citopenia. En algunas formas de realización, el antimetabolito para uso de acuerdo con la invención puede usarse en métodos para el tratamiento de individuos que se han sometido previamente a quimioterapia. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención puede usarse en métodos para el tratamiento de individuos que no son elegibles para terapia inmunomoduladora.

[0150] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que no es elegible para una terapia neoadyuvante basada en cisplatino que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que rechaza la terapia basada en cisplatino neoadyuvante que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que tiene enfermedad cT2 y ausencia de características de alto riesgo tales como invasión linfovascular (LVI), hidronefrosis y carcinoma in situ concomitante. (CIS) que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que recibirá una cistectomía radical pero que no es elegible para una terapia neoadyuvante basada en cisplatino que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, el individuo tiene cáncer de vejiga invasivo del músculo cT2. En la presente invención, el antimetabolito se administra localmente en la vejiga del individuo durante al menos 24 horas a 6 semanas. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra localmente en la vejiga del individuo durante 7 días. En algunas de estas formas de realización, se administran localmente en la vejiga 225 mg de gemcitabina durante 7 días. En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días, seguido de un período de descanso de 14 días, seguido de la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método que comprende la administración local de 450 mg de gemcitabina en la vejiga durante 6 semanas.

[0151] En algunas formas de realización, un individuo no es elegible para la terapia basada en cisplatino en base a comorbilidades que incluyen un estado funcional deficiente, función renal deficiente, pérdida de audición, neuropatía periférica y enfermedad cardíaca. En algunas formas de realización, un individuo no es elegible para la terapia basada en cisplatino en base a la ausencia de una o más características de alto riesgo tales como invasión linfovascular (LVI), hidronefrosis y carcinoma in situ (CIS) concomitante.

[0152] Hasta ahora, la terapia neoadyuvante seguida de cistectomía radical, o extirpación de la vejiga, ha sido la terapia estándar para el tratamiento del cáncer de vejiga que invade los músculos. Las personas que no son aptas para una cistectomía radical se someten a una resección transuretral paliativa de tumores de vejiga (TURBT) para intentar limitar el avance local de la enfermedad no tratada o tratada de forma insuficiente. Dichos tratamientos pueden controlar temporalmente los síntomas locales de hematuria, dolor y urgencia, pero no se emplean con intención curativa. Por lo tanto, en una forma de realización, la presente invención proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que no es apto o no es elegible para una cistectomía mediante la administración local de gemcitabina en la vejiga.

[0153] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cánceres de vejiga con invasión muscular del tracto inferior en un individuo que no es apto para una cistectomía que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que no es apto para una cistectomía que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para su uso en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo frágil que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que no puede tolerar la cistectomía radical que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo sin extirpar la vejiga del individuo, que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga con invasión muscular en un individuo, en el que el individuo no es apto o no es elegible para una cistectomía, que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo, en el que el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga metastásico. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar cánceres de vejiga con invasión muscular en un individuo, en el que el individuo tiene enfermedad cT2-cT3, que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga. También se proporciona aquí un antimetabolito para usar en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que no es apto o no es elegible para una cistectomía que comprende a) resecar el tumor y b) administrar gemcitabina localmente a la vejiga. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que no es apto o no es elegible para una cistectomía que comprende a) realizar una TURBT y b) administrar gemcitabina localmente en la vejiga durante al menos 7 días. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que no es apto o no es elegible para una cistectomía que comprende a) realizar una TURBT y b) administrar gemcitabina localmente en la vejiga durante 7 días a 30 días, 7 días a 21 días o 7 días a 14 días. En algunas de estas formas de realización, la gemcitabina se puede administrar de forma continua a la vejiga de forma crónica o durante toda la vida del individuo para mejorar la calidad de vida del individuo. En la presente invención, el antimetabolito (tal como gemcitabina) se administra localmente en la vejiga del individuo durante al menos 24 horas a 6 semanas. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra localmente en la vejiga del individuo durante 24 horas a tres semanas, de 2 a 20 días, de 3 a 16 días o de 4 a 14 días. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra localmente en la vejiga del individuo durante 7 días. En algunas de estas formas de realización, se administran localmente en la vejiga 225 mg de gemcitabina durante un período de 7 días. En algunas de estas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días, seguido de un período de descanso de 14 días, seguido de la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días.

En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende administrar un antimetabolito localmente a la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método que comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante un período de 3 semanas. En algunas formas de realización, el antimetabolito se utiliza en un método que comprende la administración local de 450 mg de gemcitabina en la vejiga durante 6 semanas.

[0154] En algunas formas de realización, el individuo no es elegible para una cistectomía radical según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Por ejemplo, el individuo puede no ser apto para la terapia curativa debido a su fragilidad. Antes de los métodos presentes, estos individuos normalmente recibían radiación paliativa sin quimioterapia (3,5 Gy/fracción - 10 tratamientos; o 7 Gy/fracción - 7 tratamientos; TURBT; o ningún tratamiento). En algunas formas de realización, el individuo no es apto para la quimioterapia basada en platino. En algunas formas de realización, no se recomienda la quimioterapia antes de la radioterapia para el individuo. En algunas formas de realización, el individuo no recibe terapia curativa ni quimioterapia sistémica. En algunas formas de realización, el individuo tiene enfermedad cT2-cT3.

[0155] En algunas formas de realización, el individuo no puede tolerar la cistectomía radical según las directrices de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA). Por ejemplo, el individuo que no puede tolerar la cistectomía radial puede considerarse médicamente no apto para la cirugía que requiere anestesia general o epidural.

[0156] En otras formas de realización, el individuo puede carecer de infraestructura de cuidado posoperatorio operativo o personal según lo determinado por la Evaluación geriátrica integral proporcionada por la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos. Según estas pautas, se considera que una persona es frágil si muestra actividades independientes anormales de la vida diaria, desnutrición grave, deterioro cognitivo o comorbilidades en los grados 3-4 de la escala de calificación acumulativa de enfermedades para geriatría (CISR-G).

[0157] El antimetabolito para uso de acuerdo con la invención reivindicada también proporciona beneficios de tratamiento importantes y significativos en comparación con los regímenes terapéuticos estándar que requieren la extirpación de la vejiga. La presente invención también tiene la ventaja de ser útil como protocolo de preservación de la vejiga para personas que son elegibles para una cistectomía, pero que eligen no someterse a una cistectomía. La presente invención da como resultado una calidad de vida muy mejorada para los individuos, que pueden conservar su vejiga después de tener cáncer de vejiga, en comparación con los tratamientos actualmente disponibles. Por consiguiente, en algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en un método de preservación de la vejiga para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos. En algunas formas de realización, el antimetabolito de la invención se usa en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos sin extirpar la vejiga del individuo que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. También se proporciona en el presente documento un antimetabolito para uso en un método de tratamiento de cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que de otro modo se sometería a una cistectomía que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para usar en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que es elegible para una cistectomía, pero elige no recibirla, que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para usar en un método de conservación de la vejiga como una alternativa a la cistectomía radical, que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para usar en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo que elige no someterse a una cistectomía, que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar de acuerdo con la invención es para usar en un método para preservar la vejiga de un individuo, que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito se usa en un método para tratar cánceres de vejiga que invaden los músculos en un individuo, sin extirpar la vejiga, que comprende administrar localmente gemcitabina en la vejiga. En algunas formas de realización, el antimetabolito para usar según la invención se puede usar en un método para tratar un carcinoma urotelial CT2 en un individuo que de otro modo recibiría una cistectomía, que comprende administrar gemcitabina localmente en la vejiga del individuo. En la presente invención, el antimetabolito (tal como gemcitabina) se administra localmente en la vejiga del individuo durante al menos 24 horas a 6 semanas. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra localmente en la vejiga del individuo durante un período de 24 horas a tres semanas, de 2 a 20 días, de 3 a 16 días o de 4 a 14 días. En algunas formas de realización, la gemcitabina se administra localmente en la vejiga del individuo durante 7 días. En algunas de estas formas de realización, se administran localmente en la vejiga 225 mg de gemcitabina durante 7 días. En algunas de estas formas de realización, el método comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días, seguido de un período de descanso de 14 días, seguido de la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 7 días. En algunas formas de realización, el antimetabolito se puede usar en un método que comprende la administración local de gemcitabina en la vejiga durante un período de 3 semanas. En algunas formas de realización, el método comprende la administración local de 225 mg de gemcitabina en la vejiga durante 3 semanas. En algunas formas de realización, el método comprende la administración local de 450 mg de gemcitabina en la vejiga durante un período de 6 semanas.

[0158] En algunas formas de realización, el uso de antimetabolitos en los métodos descritos en el presente documento es especialmente adecuado para el tratamiento de pacientes individuales con CT2 que normalmente recibirían una resección radical seguida de terapia neoadyuvante. El uso del antimetabolito en los presentes métodos da como resultado un control local/regional (locorregional) de la enfermedad, incluidos los nodulos, y por lo tanto puede usarse para el tratamiento a largo plazo en esta población que conserva la vejiga. El uso del antimetabolito en los presentes métodos también da como resultado la ausencia de recurrencia invasiva, una buena función de la vejiga a largo plazo y bajas tasas de cistectomía de rescate, todo lo cual es de gran importancia en la población anciana relativamente frágil de individuos con cáncer de vejiga que tienen una edad media de 70 años.

Criterios de valoración

[0159] El antimetabolito se puede utilizar en métodos útiles para el tratamiento del cáncer urotelial del tracto inferior. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado una disminución del tiempo hasta la metástasis. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento previene la metástasis. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado la prevención de la metástasis en los ganglios linfáticos. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento evita la implicación de los ganglios. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí aumenta la tasa de respuesta patológica en comparación con los tratamientos existentes. Por ejemplo, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí logra aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente una tasa de respuesta patológica del 90% o aproximadamente el 100%. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado que un individuo no sea eclipsado en el momento de la cistectomía. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento da como resultado una disminución del tamaño del tumor, o una reducción del estadio patológico o clínico de un tumor. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento da como resultado una respuesta clínica completa (cCR), una respuesta parcial (cPR) y/o una respuesta general (cOR) aumentadas en comparación con el tratamiento estándar a partir de marzo de 2017. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento da como resultado una respuesta patológica completa (pCR) o una respuesta patológica parcial (pPR). En algunas formas de realización, pCR se define como la ausencia de cáncer residual en la vejiga y los ganglios linfáticos regionales. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los presentes métodos da como resultado una mejora en la supervivencia libre de enfermedad o global. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los presentes métodos da como resultado una disminución de la hematuria.

[0160] En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado la ablación de un tumor invasivo del músculo. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento da como resultado la ablación completa del tumor invasivo del músculo de manera que, tras el tratamiento, el estadio histopatológico es pT0. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado la ablación de un tumor invasivo del músculo con pTis residual. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados en el presente documento no da como resultado un tumor exofítico residual. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado una clara reducción en el volumen del tumor. En algunas formas de realización, el uso del antimetabolito en los métodos proporcionados aquí da como resultado la reducción del tumor.

II Dispositivos intravesiculares (intravesicales)

Forma del dispositivo

[0161] En algunas formas de realización, el antimetabolito puede administrarse usando un dispositivo intravesicular (intravesical). En algunas formas de realización, el dispositivo intravesicular (intravesical) comprende una forma de despliegue y una forma de retención. Por ejemplo, el dispositivo puede ser elásticamente deformable entre una forma relativamente enderezada o desenrollada adecuada para la inserción a través de un lumen (p. ej., la uretra) en la vejiga del individuo (la forma de despliegue) y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la vejiga. A los efectos de esta descripción, términos como "forma relativamente expandida", la "forma de perfil relativamente alto" o "forma de retención" generalmente indica cualquier forma adecuada para retener el dispositivo en la ubicación de implantación prevista, que incluye, entre otros, una forma de pretzel u otra forma en espiral (p. ej., que comprende bobinas bioval o superpuestas) que es adecuado para retener el dispositivo en la vejiga. La forma de retención proporciona que el dispositivo se resista a ser arrastrado por la orina y excretado cuando el individuo orina. De manera similar, términos como "forma de perfil relativamente más bajo" o "forma de despliegue" generalmente denotan cualquier forma adecuada para desplegar el dispositivo de administración de fármacos en el cuerpo, por ejemplo, la vejiga, que incluye, entre otros, una forma lineal o alargada que sea adecuada para desplegar el dispositivo a través del canal de trabajo del catéter, cistoscopio u otro instrumento de despliegue colocado en la uretra. En las formas de realización, el dispositivo de administración de fármacos puede asumir naturalmente la forma relativamente expandida y puede deformarse, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato externo, en la forma de perfil relativamente más bajo para su inserción en el cuerpo. Por ejemplo, el aparato externo puede ser un insertador configurado para inserción transuretral. Una vez desplegado, el dispositivo intravesicular (intravesical) puede volver espontánea o naturalmente a la forma inicial relativamente expandida para su retención en el cuerpo. En algunas formas de realización, el dispositivo se comporta como un resorte, deformándose en respuesta a una carga de compresión (p. ej., deformando el dispositivo en una forma de despliegue) pero volviendo espontáneamente a una forma de retención una vez que se retira la carga.

[0162] En algunas formas de realización, la funcionalidad de cambio de forma del dispositivo intravesicular (intravesical) descrito en el párrafo anterior se puede proporcionar mediante la inclusión de un marco de retención de forma (es decir, un "marco de retención") en el dispositivo, como los descritos en las publicaciones de solicitudes de patentes identificadas anteriormente. En algunas formas de realización, el dispositivo puede incluir un lumen del marco de retención en el que se asegura el marco de retención, que puede ser un alambre elástico, por ejemplo, una aleación superelástica como el nitinol. El marco de retención puede configurarse para volver espontáneamente a una forma de retención, como una forma de "pretzel" u otra forma enrollada, como las descritas en las solicitudes incorporadas anteriormente. En particular, el marco de retención puede retener el dispositivo en el cuerpo, como en la vejiga. La forma de retención proporciona que el dispositivo se resista a ser arrastrado por la orina y excretado cuando el individuo orina. Por ejemplo, el marco de retención puede tener un límite elástico y un módulo que permita que el dispositivo se introduzca en el cuerpo con una forma de perfil relativamente más baja, permita que el dispositivo vuelva a la forma relativamente expandida una vez dentro del cuerpo e impida que el dispositivo asuma la forma de perfil relativamente más bajo dentro del cuerpo en respuesta a las fuerzas esperadas, como las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la contracción del músculo detrusor y la micción. Así, el dispositivo puede quedar retenido en la vejiga del individuo una vez desplegado, limitando o evitando la expulsión accidental.

[0163] En algunas otras formas de realización, la funcionalidad de cambio de forma del dispositivo intravesicular (intravesical) puede proporcionarse formando la carcasa del dispositivo, al menos en parte, de un polímero elástico fijado térmicamente.

[0164] El material utilizado para formar el cuerpo del dispositivo (es decir, la carcasa), al menos en parte, puede ser elástico o flexible para permitir mover el dispositivo entre las formas de despliegue y retención. Cuando el dispositivo tiene la forma de retención, la parte del marco de retención puede tender a quedar dentro de la parte del depósito del fármaco, como se muestra, aunque la parte del marco de retención puede colocarse dentro, fuera, encima o debajo de la parte del depósito del fármaco en otros casos. El material utilizado para formar el cuerpo del dispositivo puede ser permeable al agua para que el fluido solubilizante (p. ej., orina) pueda entrar en la parte del depósito del fármaco para solubilizar las formas no líquidas del antimetabolito, agente inmunomodulador, agente terapéutico adicional, agente funcional o combinación. del mismo contenido en el depósito de fármaco una vez que el dispositivo se despliega en la vejiga. Por ejemplo, puede usarse silicona u otro material elastomérico biocompatible. En otras formas de realización, el cuerpo del dispositivo puede estar formado, al menos en parte, por un material impermeable al agua.

[0165] En algunas formas de realización, el cuerpo del dispositivo está hecho de un material polimérico biocompatible, elástico. El material puede ser no reabsorbible o reabsorbible. Ejemplos de materiales no reabsorbibles incluyen polímeros sintéticos seleccionados de poli(éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinilpirrolidonas), acetatos de poli(vinilo), poli(uretanos), celulosas, acetatos de celulosa, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno) y otros polímeros fluorados, y poli(siloxanos). Ejemplos de materiales reabsorbibles, específicamente polímeros biodegradables o bioerosionables, incluyen polímeros sintéticos seleccionados de poli(amidas), poli(ésteres), poli(esteramidas), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), polifosfacenos, pseudo poli(aminoácidos), poli(sebacato de glicerol), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos láctico-coglicólicos), poli(caprolactonas), derivados de poli(caprolactona) (PC), amidas de poli(éster) a base de alcohol amino (PEA) y poli (citrato de octano-diol) (POC), y otros elastómeros bioabsorbibles curables. Los polímeros basados en PC pueden requerir agentes de reticulación adicionales, como diisocianato de lisina o 2,2-bis(e-caprolacton-4-il)propano para obtener propiedades elastoméricas. También se pueden emplear copolímeros, mezclas y combinaciones de los materiales anteriores.

[0166] En algunas formas de realización, el cuerpo del dispositivo comprende silicona, poliuretano termoplástico, etilvinilacetato (EVA) o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el cuerpo del dispositivo comprende dos materiales termoplásticos diferentes, uno de los cuales es un poliuretano termoplástico hidrofílico y es permeable a los medicamentos, siendo el otro impermeable a los medicamentos. El material impermeable a fármacos puede seleccionarse del grupo que consiste en poliuretano hidrofílico, poliésteres hidrofílicos y poliamidas hidrofílicas. El cuerpo del dispositivo puede comprender un tubo anular formado por un proceso de extrusión o coextrusión, utilizando uno o más de estos materiales, como se describe en la publicación de EE. UU. 2016/0310715.

Núcleo de fármaco

[0167] En formas de realización en las que el antimetabolito se administra desde un dispositivo de administración de fármaco intravesical (intravesicular), el fármaco puede alojarse en el dispositivo de varias formas, que pueden depender del mecanismo particular mediante el cual el dispositivo libera de forma controlada el fármaco en un líquido (p. ej., orina) en la vejiga. En algunas formas de realización, el fármaco se proporciona en forma sólida, semisólida u otra forma no líquida, lo que ventajosamente puede facilitar el almacenamiento estable del fármaco antes de que se use el dispositivo y ventajosamente puede permitir que se almacene la carga útil del fármaco del dispositivo. en un volumen más pequeño de lo que sería posible si el fármaco estuviera alojado en forma de solución líquida. En una forma de realización, la forma no líquida se selecciona de comprimidos, gránulos, polvos, semisólidos (p. ej., un ungüento, crema, pasta o gel), cápsulas y combinaciones de los mismos. En una forma de realización, el fármaco está en forma de una pluralidad de tabletas, como las mini-tabletas descritas en la Patente de EE. UU. N° 8,343,516.

[0168] Por ejemplo, el antimetabolito puede tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

[0169] En una forma de realización, el antimetabolito se formula con uno o más excipientes que incluyen un agente potenciador de la viscosidad para controlar la liberación del antimetabolito solubilizado desde una abertura de liberación en la carcasa del dispositivo. En otra forma de realización, el reservorio del dispositivo incluye tanto un antimetabolito como un agente potenciador de la viscosidad, pero no están coformulados y en su lugar se proporcionan en regiones discretas dentro del reservorio, por ejemplo, como tabletas separadas. Los agentes potenciadores de la viscosidad adecuados, que incluyen, pero no se limitan al óxido de polietileno (PEO), son conocidos en las técnicas farmacéuticas. En algunas variaciones de la forma de realización, el agente potenciador de la viscosidad se puede proporcionar, por ejemplo, formulado con urea u otro agente osmótico.

[0170] En una forma de realización, el antimetabolito se administra al individuo con un agente potenciador de la solubilidad. En una forma de realización, el agente potenciador de la solubilidad es urea. En una forma de realización, la urea se proporciona en una tableta u otra forma sólida y se carga con el antimetabolito en el reservorio de fármaco de un dispositivo de administración de fármaco intravesical (intravesical). La urea también puede funcionar, dependiendo del dispositivo, como agente osmótico para facilitar la generación de una presión osmótica en un depósito de fármaco. En una forma de realización particular, el antimetabolito y el agente osmótico se configuran como tabletas separadas (u otras formas sólidas) colocadas dentro de diferentes regiones del reservorio del fármaco como se describe en PCT WO 2015/026813 (Lee et al.).

[0171] En algunas formas de realización, el dispositivo puede comprender un lumen de depósito de fármaco. En algunas de estas formas de realización, cada lumen del depósito de fármaco puede contener uno o varios comprimidos de fármaco u otras unidades sólidas de fármaco. En una forma de realización, el dispositivo contiene de aproximadamente 10 a 100 comprimidos cilíndricos de fármacos, como mini comprimidos, entre varios lúmenes discretos de depósitos de fármacos. En ciertas formas de realización, cada minitableta puede tener un diámetro de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,3 mm, como de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,1 mm, y una longitud de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,7 mm, como de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,5 mm.

Alojamiento del fármaco

[0172] La liberación de antimetabolito de los dispositivos intravesiculares (intravesicales) descritos en el presente documento puede ser impulsada y controlada por diferentes mecanismos de acción. En varias formas de realización, el fármaco puede liberarse del dispositivo de administración de fármacos intravesicular (intravesical) por difusión a través de una pared de la carcasa del fármaco, por difusión a través de una o más aberturas definidas en una pared de la carcasa del fármaco, por presión osmótica a través de una abertura en la carcasa del fármaco, por la presión osmótica a través de uno o más microcanales formados transitoriamente, por la erosión de una formulación del fármaco en contacto con la orina en la vejiga, o por una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, la liberación del fármaco se controla mediante la difusión del fármaco a través de un componente de matriz o polímero permeable al fármaco que define parte de la carcasa del dispositivo. En una forma de realización, el dispositivo incluye un componente polimérico permeable al fármaco.

[0173] El tamaño de la carcasa, incluido el grosor de la pared, se puede seleccionar en función del volumen de la(s) formulación(es) del fármaco (y del agente funcional, si lo hay), la tasa deseada de administración del fármaco desde el cuerpo/alojamiento del dispositivo, el sitio previsto para la implantación del dispositivo dentro del cuerpo, la integridad mecánica deseada para el dispositivo, la velocidad de liberación deseada o la permeabilidad al agua y la orina, el tiempo de inducción deseado antes del inicio de la liberación inicial y la método o vía de inserción en el cuerpo, entre otros. En las formas de realización en las que la carcasa es un tubo, el grosor de la pared del tubo se puede determinar en función de las propiedades mecánicas y la permeabilidad al agua del material del tubo, ya que una pared del tubo que es demasiado delgada puede no tener suficiente integridad mecánica mientras que una pared del tubo que es demasiado grueso puede experimentar un tiempo de inducción indeseablemente largo para la liberación inicial del fármaco desde el dispositivo y/o puede no tener suficiente flexibilidad para permitir el suministro a través de una uretra u otro lumen de cuerpo estrecho.

[0174] En algunas formas de realización, la carcasa puede ser un tubo anular alargado que tiene un diámetro interior de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm. El fármaco y el agente funcional, si lo hay, pueden ser comprimidos sólidos que tengan un diámetro sustancialmente igual al diámetro interior del tubo anular alargado. En algunas formas de realización, la carcasa contiene una o más unidades del primer fármaco que comprenden un fármaco y una o más unidades del segundo fármaco que comprenden un agente funcional que facilita la liberación de la droga. Una o más de las tabletas de la primera unidad pueden llenar una longitud de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 3 cm del lumen del tubo, y una o más de las tabletas de la segunda unidad pueden llenar una longitud de aproximadamente 10 cm a aproximadamente 15 cm del lumen del tubo. En una forma de realización, la relación de volumen de la(s) primera(s) unidad(es) al volumen de la(s) segunda(s) unidad(es) es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5. Se prevén otras longitudes y proporciones de las cargas útiles de las tabletas.

[0175] En algunas formas de realización, la carcasa puede ser un tubo anular alargado que tiene un espesor de pared de 0,1 a 0,4 mm, tal como un espesor de pared de 0,2 mm. El material de alojamiento puede comprender uno o más elastómeros biocompatibles. El material de la carcasa se puede seleccionar de modo que la carcasa tenga una dureza de 25A a 80A, como 25A, 50A, 65A, 70A u 80A.

[0176] En diversas formas de realización, el dispositivo intravesicular (intravesical) puede liberar el fármaco de forma continua o intermitente para lograr una concentración del fármaco en la vejiga que produzca una concentración sostenida y terapéuticamente eficaz del fármaco en la orina en la vejiga como se describe en el métodos proporcionados en este documento. Por ejemplo, durante un período de 1 hora a 1 mes, por ejemplo, de 2 horas a 2 semanas, de 6 horas a 1 semana, de 24 horas a 72 horas, etc. En ciertas formas de realización, el dispositivo intravesical (intravesical) puede liberar el antimetabolito en una cantidad de 1 mg/día a 1000 mg/día, por ejemplo, de 20 mg/día a 300 mg/día o de 25 mg/día a 300 mg/día. En ciertas formas de realización, estas tasas de liberación se proporcionan durante un período de tratamiento como se describe en este documento. En determinadas formas de realización, estas tasas de liberación se proporcionan durante un período de tratamiento de 14 días a 21 días.

Sistemas osmóticos y de difusión

[0177] Después del despliegue in vivo, el dispositivo libera el fármaco. La liberación puede ocurrir, como se describió anteriormente, debido a un gradiente de presión osmótica entre el interior y el exterior del dispositivo, pasando el fármaco a través de uno o más orificios o pasando por los poros del dispositivo bajo la fuerza de la presión osmótica. La liberación también puede ocurrir por difusión, por lo que el fármaco pasa a través de uno o más orificios o poros de paso en el dispositivo y/o a través de una pared del dispositivo permeable al fármaco, debido a un gradiente de concentración del fármaco entre el interior y el exterior del dispositivo. Son posibles combinaciones de estos modos de liberación dentro de un solo dispositivo, y en algunas formas de realización se prefieren para lograr un perfil de liberación de fármaco general que no se puede lograr fácilmente desde cualquier modo individual.

[0178] En algunas formas de realización en las que el dispositivo comprende un fármaco en forma sólida, la elución del fármaco del dispositivo se produce después de la disolución del fármaco dentro del dispositivo. El fluido corporal entra en el dispositivo, entra en contacto con el fármaco y lo solubiliza y, a continuación, el fármaco disuelto se difunde desde el dispositivo o fluye desde el dispositivo bajo presión osmótica o mediante difusión. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse al entrar en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se despliega en la vejiga. En ciertas formas de realización, una porción de pared permeable al agua de la carcasa es permeable al fármaco en solución acuosa, de modo que el fármaco solubilizado se libera a través de la porción de pared, también denominada en el presente documento "difusión transpared". Una vez implantado el dispositivo, el agua o la orina atraviesan la pared, entran en el depósito y solubilizan el agente funcional y/o el fármaco. El fármaco luego se difunde directamente a través de la pared a un ritmo controlado, debido a un gradiente de concentración de fármaco entre el interior y el exterior del dispositivo. Por ejemplo, la carcasa y/o cualquier porción de pared permeable al agua o al fármaco puede ser de silicona, un poliuretano termoplástico, etileno-co-acetato de vinilo (EVA), o una combinación de los mismos.

[0179] En algunas formas de realización, el dispositivo intravesicular (intravesical) puede contener una unidad de concentración de 225 mg de gemcitabina. En algunas de estas formas de realización, el dispositivo puede configurarse para administrar aproximadamente 100 a aproximadamente 225 mg de gemcitabina (p. ej., aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 220 mg) de antimetabolito al individuo durante un período de 7 días o durante un período de 3 semanas.

[0180] En una forma de realización particular, el dispositivo de administración de fármacos puede incluir un sistema de permeación como se describe en el documento WO2014/145638 y la publicación de EE. UU. 2016/0310715. En algunas formas de realización, el dispositivo de administración de fármacos incluye una carcasa que tiene un lumen de depósito de fármacos cerrado delimitado por una primera estructura de pared y una segunda estructura de pared hidrófila; y una formulación de fármaco que comprende antimetabolito contenido en el lumen del depósito de fármaco, en la que la primera estructura de pared es permeable o impermeable al agua e impermeable al fármaco, y la segunda estructura de pared es permeable al antimetabolito.

[0181] En algunas formas de realización, la carcasa del dispositivo tiene paredes que limitan y definen el depósito de medicamento del dispositivo que están hechas de un primer material que sirve como la primera estructura de pared y un segundo material que sirve como la segunda estructura de pared, de modo que el medicamento la liberación se produce esencialmente sólo a través del segundo material. En una forma de realización, el dispositivo no incluye una abertura; la liberación del fármaco se produce únicamente por difusión a través de la estructura de la segunda pared. Como se usa en el presente documento, los términos "impermeable al fármaco" e "impermeable al agua" se refieren a que la estructura de la pared es sustancialmente impermeable al fármaco o al agua, de modo que esencialmente no se libera fármaco ni agua a través de la estructura de la pared sobre la liberación terapéutica. período. Para uso en la vejiga, es deseable que el dispositivo sea flexible (es decir, que se flexione fácilmente, que se sienta suave) durante la contracción del músculo detrusor para evitar o mitigar la incomodidad y la irritación del paciente. Por lo tanto, la dureza de los materiales de construcción primero y segundo es una consideración de diseño, y la proporción de un material de dureza alta puede limitarse al construir una carcasa de dispositivo de un tamaño dado mientras se mantiene adecuadamente flexible en la vejiga. Por ejemplo, el poliuretano termoplástico Tecophilic™ (Lubrizol Corp.) puede tener una dureza Shore superior a 70A, como de 80A a 65D, mientras que los tubos de silicona pueden tener una dureza Shore de 50A a 70A. En consecuencia, puede ser ventajoso para utilizar la combinación de estos dos materiales poliméricos diferentes, en lugar de fabricar el dispositivo completamente del segundo material hidrofílico permeable al fármaco que se hincha con el agua.

[0182] La disposición de las estructuras de pared primera y segunda puede tomar una variedad de formas. En ciertas formas de realización, la estructura de la primera pared es un tubo cilíndrico y la estructura de la segunda pared es una pared final dispuesta al menos en un extremo del tubo cilíndrico, o la estructura de la primera pared y la estructura de la segunda pared son adyacentes entre sí y juntas forman un tubo cilíndrico. Es decir, la liberación del fármaco está controlada por la difusión del fármaco a través de un componente permeable al fármaco que define una parte de la carcasa cerrado del dispositivo. La estructura de pared permeable al fármaco se puede ubicar, dimensionar y tener propiedades materiales para proporcionar la velocidad deseada de difusión controlada del fármaco desde el dispositivo. En una forma de realización, la pared permeable al fármaco puede incluir un disco estabilizado en el lumen de un tubo en o cerca de un extremo del tubo, opcionalmente intercalado entre una arandela interior y una arandela exterior. En otra forma de realización, la pared permeable al fármaco es parte de una pared lateral de una carcasa tubular, o parte de un tapón de extremo situado en el extremo de una carcasa tubular.

[0183] La longitud y la anchura, por ejemplo, la parte de la pared formada del material permeable al agua se seleccionan para proporcionar una tasa deseada de flujo de agua en el depósito definido por la carcasa del dispositivo. En una forma de realización, la anchura de la porción de pared permeable al agua puede cuantificarse mediante el ángulo de arco que define la pared cuando se ve en sección transversal normal al eje luminal. La(s) región(es) permeable(s) al agua de la carcasa del dispositivo se puede controlar para proporcionar un área seleccionada y, por lo tanto, una tasa de imbibición de agua osmótica y, sin embargo, mantener ventajosamente las dimensiones generales y la elasticidad adecuadas del dispositivo, formado por elastómeros biocompatibles adecuados. Ventajosamente, al formar la carcasa del dispositivo mediante un proceso de coextrusión, las variaciones estructurales de la(s) región(es) permeable(s) al agua pueden crearse con un equipo de coextrusión convencional mediante la selección de los parámetros de procesamiento, lo que brinda de manera beneficiosa la capacidad de fabricar de manera rentable múltiples configuraciones de dispositivos estructurales. En algunas formas de realización, la longitud de la(s) región(es) permeable(s) al agua discurre a lo largo de solo una parte de la longitud total del dispositivo. En una forma de realización de este tipo, se pueden emplear ángulos de arco más grandes de la(s) región(es) permeable(s) al agua mientras se mantiene la velocidad de liberación del fármaco en un nivel deseable durante un período prolongado de tiempo.

[0184] En algunas formas de realización, la pared puede tener un grosor variado sobre la circunferencia de la pared, por ejemplo, la parte permeable al fármaco puede tener un grosor menor que el grosor de la parte impermeable al fármaco. Además, la estructura de pared permeable al fármaco más fina puede disponerse en varias posiciones con respecto a la estructura de pared impermeable al fármaco más gruesa adyacente. En algunas formas de realización, la liberación del fármaco se controla mediante la difusión del fármaco a través de un componente permeable al fármaco que define una parte de la carcasa del dispositivo cerrado. La estructura de pared permeable al fármaco se puede ubicar, dimensionar y tener propiedades materiales para proporcionar la velocidad deseada de difusión controlada del fármaco desde el dispositivo.

[0185] En algunas formas de realización, el dispositivo de administración de fármacos comprende una carcasa que comprende una primera estructura de pared y una segunda estructura de pared que son adyacentes entre sí y juntas forman un tubo que define un lumen de depósito de fármacos; y un fármaco contenido en el lumen del depósito del fármaco, en el que: (i) la estructura de la segunda pared, o tanto la estructura de la primera pared como la estructura de la segunda pared, son permeables al agua, (ii) la estructura de la primera pared es impermeable al fármaco y la estructura de la segunda pared es permeable al fármaco, de modo que el fármaco se puede liberar in vivo por difusión a través de la estructura de la segunda pared, (iii) la estructura de la segunda pared comprende menos del 90 por ciento del área de la sección transversal del tubo, en una cruz sección normal al eje longitudinal del tubo, (iv) y la primera estructura de pared comprende una primera composición de poliuretano.

[0186] En algunas formas de realización, el dispositivo comprende una carcasa elástica alargada que tiene un lumen del depósito de fármaco que se extiende entre un primer extremo cerrado y un segundo extremo cerrado; y un fármaco contenido en el lumen del depósito de fármaco, en el que (i) la carcasa comprende una estructura de pared tubular que comprende: un primer segmento anular formado completamente de un primer material que es impermeable al fármaco, y un segundo segmento anular formado al menos parcialmente de un segundo material que es permeable al fármaco y configurado para liberar el fármaco in vivo por difusión a través del segundo material en el segundo segmento anular, y (ii) el primer segmento anular tiene un primer extremo que está formado integralmente y conectado con un primer extremo del segundo segmento anular.

[0187] En algunas formas de realización, las paredes que definen los lúmenes del depósito de fármaco pueden tener un grosor variable. Los alojamientos con paredes de diferentes espesores pueden mejorar la flexibilidad, la compresibilidad o ambas cosas de la carcasa. Diferentes grosores de pared también pueden ayudar a asegurar una unidad sólida de fármaco en los lúmenes del depósito de fármaco.

[0188] En algunas formas de realización, el cuerpo o alojamiento del dispositivo intravesicular (intravesical) puede incluir aberturas (p. ej., en los extremos opuestos de un tubo anular) que necesitan sellarse después de cargar el depósito de medicamento con la carga útil de medicamento, durante el proceso de ensamblaje. Cualquiera de estas aberturas definidas o extremos de las carcasas, incluidas la carcasa monolítica y las unidades de carcasa modulares, puede sellarse, si se desea, para cerrar una abertura. Este sellado se puede lograr con una sustancia o estructura de sellado. La estructura de sellado puede estar formada por un material biocompatible, incluido un metal como acero inoxidable, un polímero como silicona, cerámica o zafiro, o adhesivo, entre otros, o combinaciones de los mismos. La sustancia o estructura de sellado puede ser biodegradable o bioerosionable. En una forma de realización, se carga un adhesivo de silicona de grado médico u otro adhesivo en la abertura en una forma fluida o manejable y luego se cura dentro de la abertura de la carcasa para sellarlo. En algunas formas de realización, la carcasa incluye una o más aberturas predefinidas para la liberación del fármaco desde el dispositivo. Estas aberturas de liberación de fármacos no son las aberturas definidas que están selladas. En otras formas de realización, la carcasa no incluye una abertura de liberación de fármacos predefinida.

[0189] En algunas formas de realización, el dispositivo libera el fármaco sin una abertura de liberación de fármaco predefinida (es decir, un orificio). La liberación de fármaco desde un dispositivo sin una abertura de liberación de fármaco predefinida puede ser impulsada por difusión o por presión osmótica. En la publicación de solicitud de patente PCT N° WO 2014/144066 (TB 130) y la publicación de solicitud de patente EE. UU. N° 2014/0276636 (TB 134) se describen ejemplos de sistemas de liberación "sin orificio" adecuados.

[0190] En una forma de realización particular, el dispositivo de administración de fármacos puede incluir un sistema osmótico como se describe en la publicación de EE. UU. 2016/0199544, la patente de EE. UU. 8.679.094 y la publicación de EE. UU. 2016/0008271.

[0191] En algunas formas de realización, el dispositivo comprende una carcasa que define un depósito; una primera unidad contenida dentro del depósito, comprendiendo la primera unidad un fármaco; y una segunda unidad contenida dentro del depósito en una posición distinta de la primera unidad, donde la segunda unidad comprende un agente funcional que facilita la liberación in vivo del fármaco desde la carcasa. En algunas formas de realización, la primera unidad comprende una o más tabletas sólidas que comprenden al menos un fármaco (p. ej., un antimetabolito, como gemcitabina), y la segunda unidad comprende una o más tabletas sólidas (p. ej., que comprenden un agente osmótico, como como urea). En algunas formas de realización, la carcasa tiene la forma de un tubo elastomérico alargado que tiene un lumen (es decir, el depósito) en el que se alinean y contienen todos los comprimidos sólidos de las unidades primera y segunda. El diámetro de los comprimidos sólidos puede ser sustancialmente el mismo que el diámetro del lumen.

[0192] Cuando la liberación osmótica es el modo deseado de liberación del fármaco, el agente funcional en las segundas unidades puede incluir un agente osmótico que facilite la liberación osmótica del fármaco. Por ejemplo, el agente osmótico puede tener una mayor solubilidad que el fármaco, de manera que el agente osmótico acelera la solubilización y/o la posterior liberación del fármaco. Esto permite ventajosamente la administración de fármacos de baja solubilidad u otros fármacos que normalmente solo se administran por difusión, desde dispositivos basados en administración osmótica. El dispositivo puede exhibir un período de inducción mientras se solubiliza un volumen suficiente de agente funcional y/o fármaco para lograr el gradiente de presión osmótica.

[0193] Posteriormente, el dispositivo puede presentar una tasa de liberación de orden cero durante un período prolongado, seguida de una tasa de liberación de orden distinto de cero reducida durante un período de disminución. Se puede lograr una tasa de suministro deseada controlando/seleccionando varios parámetros del dispositivo, incluidos, entre otros, el área superficial y el espesor de la pared permeable al agua; la permeabilidad al agua del material utilizado para formar la pared; la forma, tamaño, número y ubicación de las aberturas; y los perfiles de disolución del fármaco y el agente funcional.

[0194] Los dispositivos descritos en el presente documento también pueden configurarse para liberar el fármaco por difusión, solo o en combinación con la liberación osmótica. El dispositivo puede configurarse para permitir que el fármaco solubilizado pase a través de una parte de la carcasa o una o más aberturas del mismo.

[0195] Alternativamente, o en combinación con una porción de pared permeable al agua, la carcasa puede incluir al menos una abertura configurada para permitir que un fluido entre en el depósito in vivo. La carcasa también puede incluir una o más aberturas o poros de paso configurados para permitir el paso del fármaco solubilizado.

[0196] En algunas formas de realización del sistema osmótico, la carcasa del dispositivo incluye un primer material elastomérico que es permeable al agua y un segundo material elastomérico que es impermeable al agua, donde ambos materiales se seleccionan para que sean impermeables al fármaco contenido en la carcasa.

[0197] Las FIG. 8A-8C ilustran una forma de realización de un dispositivo intravesical útil en los métodos descritos en este documento. El dispositivo 100 incluye una porción de depósito de medicamento 102 y una porción de marco de retención 104. En la FIG. 8A, el dispositivo 100 se muestra en una forma relativamente expandida adecuada para la retención dentro de la vejiga urinaria de un individuo. En la FIG. 8C, el dispositivo 100 se muestra en una forma de perfil relativamente más bajo para el despliegue a través del canal de trabajo 202 de un instrumento de despliegue 200, como un cistoscopio u otro catéter, por ejemplo, para la inserción en y a través de la uretra y en la vejiga del paciente. Después del despliegue (liberación del dispositivo) en la vejiga, el dispositivo 100 puede asumir la forma relativamente expandida para retener el dispositivo de administración de fármacos en la vejiga. En la forma de realización ilustrada, las porciones 102, 104 del marco de retención y el depósito del fármaco del dispositivo 100 de administración del fármaco están alineadas longitudinalmente y están formadas integralmente o acopladas entre sí a lo largo de su longitud.

[0198] El dispositivo de administración de fármacos 100 incluye un cuerpo de dispositivo elástico o flexible 106 que define un lumen del depósito de fármacos 108 y un lumen del marco de retención 110. El lumen del depósito de fármacos 108 está configurado para albergar un fármaco (por ejemplo, un antimetabolito) que está en la forma de una pluralidad de unidades sólidas de medicamento 112, para formar la porción de depósito de medicamento 102. Los intersticios 116 o rupturas formadas entre unidades de fármaco adyacentes 112 permiten que los comprimidos de fármaco 112 se muevan entre sí de modo que el dispositivo 100 sea flexible a pesar de estar cargado con fármaco en forma sólida. El lumen del marco de retención 110 está configurado para alojar un marco de retención 114 para formar la parte del marco de retención 104.

[0199] Como se muestra en la vista en sección transversal de la FIG. 8B, el cuerpo del dispositivo 106 incluye un tubo o pared 122 que define el lumen del reservorio de medicamento 108 y un tubo o pared 124 que define el lumen del marco de retención 110. Los tubos 122, 124 y los lúmenes 108, 110 pueden ser sustancialmente cilíndricos, con el lumen del depósito de medicamento 108 que tiene un diámetro relativamente mayor que el lumen del marco de retención 110, aunque se pueden seleccionar otras configuraciones en función, por ejemplo, de la cantidad de medicamento que se administrará, el diámetro del marco de retención y las consideraciones de despliegue, como el interior diámetro del instrumento de despliegue. El cuerpo del dispositivo 106 se puede formar integralmente, por ejemplo, mediante moldeo o extrusión, aunque es posible la construcción y el montaje por separado de los tubos 122, 124. La pared 124 que define el lumen 110 del marco de retención puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la pared 122 que define el lumen 108 del depósito de fármaco, de modo que el lumen 110 del marco de retención tenga la misma longitud que el lumen 108 del depósito de fármaco, como se muestra, aunque uno la pared puede ser más corta que la otra pared en otras formas de realización. Además, las dos paredes 122, 124 están unidas a lo largo de toda la longitud del dispositivo en la forma de realización ilustrada, aunque se puede emplear una unión intermitente.

[0200] Como se muestra en la FIG. 8A, el lumen del depósito de medicamento 108 está cargado con un número de unidades de medicamento 112 en una disposición en serie. Por ejemplo, se pueden cargar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades de fármaco 112, como entre aproximadamente 20 y aproximadamente 80 unidades de fármaco 112. Las unidades de fármaco pueden ser, por ejemplo, comprimidos, perlas o cápsulas. Esencialmente, puede usarse cualquier número de unidades de fármaco, dependiendo de los tamaños del depósito y de las unidades de fármaco. El lumen del reservorio de medicamento 108 incluye extremos abiertos 130 y 132, que se muestran como aberturas relativamente circulares en extremos opuestos del lumen del reservorio de medicamento 108. Al menos una de las aberturas proporciona entrada para que las unidades de medicamento 112 se coloquen en el lumen del reservorio de medicamento 108 durante la carga y el montaje del dispositivo.

[0201] Los tapones de extremo 120 bloquean las aberturas 130 y 132 después de la carga de las unidades de fármaco 112. Los tapones de extremo 120 pueden ser cilíndricos y pueden asegurarse en el lumen del depósito de fármaco 108 mediante acoplamiento por fricción y/o un adhesivo u otro medio de sujeción. Cada tapón de extremo 120 incluye una abertura 118, como se ilustra, para proporcionar un paso para liberar el fármaco desde el lumen del depósito de fármaco 108. En algunas formas de realización alternativas, solo uno de los tapones de extremo incluye una abertura. En algunas otras formas de realización alternativas, ninguno de los tapones de los extremos incluye una abertura y, en algunas de esas formas de realización, la pared del tubo 122 incluye una abertura definida para la liberación del fármaco a través de ella.

[0202] El lumen del marco de retención 110 se carga con el marco de retención 114, que puede ser un alambre elástico, tal como un alambre de nitinol, configurado (térmicamente) en la forma enrollada superpuesta que se muestra en la FIG.

8A. El marco de retención 114 puede tener un límite elástico y un módulo que permite que el dispositivo 100 se introduzca en el cuerpo con una forma de perfil relativamente más bajo, permite que el dispositivo 100 regrese a la forma relativamente expandida una vez dentro del cuerpo e impide que el dispositivo se mueva asumiendo la forma de perfil relativamente más bajo dentro del cuerpo en respuesta a las fuerzas esperadas, como las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la contracción del músculo detrusor y la micción.

Sistemas basados en la erosión

[0203] En algunas formas de realización, que se pueden usar con tabletas que comprenden medicamentos de baja solubilidad, el medicamento se proporciona en forma de tableta asegurada en el dispositivo con las caras expuestas de la tableta, de modo que la liberación del medicamento del dispositivo se produce por control. erosión/disolución, como se describe en la Patente de EE. UU. N° 9.107.816. En algunas formas de realización, el dispositivo puede comprender carcasas modulares. Los alojamientos modulares se forman normalmente a partir de al menos dos unidades de carcasa separadas, cada unidad alojando al menos una unidad de fármaco sólido. El material a partir del cual se forma cada unidad de carcasa define al menos un lumen del depósito de fármaco capaz de alojar una unidad de fármaco sólida. Los lúmenes del depósito de fármaco pueden tener una o más aberturas definidas. Por ejemplo, el lumen del depósito de fármaco puede tener dos aberturas opuestas que exponen superficies extremas correspondientemente opuestas de al menos una unidad sólida de fármaco alojada en ellas. En ciertas formas de realización, las al menos dos unidades de carcasa separadas en las carcasas modulares están conectadas, directa o indirectamente, por un marco de retención. En algunas formas de realización, las unidades modulares de carcasa pueden colocarse en el marco de retención para formar un diseño de "brazalete". Los dispositivos pueden tener una unidad de carcasa o varias unidades de carcasa. El número de unidades de vivienda puede estar limitado únicamente por el tamaño del marco de retención mediante el cual están conectadas.

[0204] En algunas formas de realización, una o más de las unidades de carcasa separadas incluyen un lumen del marco de retención a través del cual se extiende un marco de retención compartido. En ciertas formas de realización, el lumen del marco de retención y el lumen del depósito de medicamento de cada unidad de carcasa están dispuestos paralelos entre sí. En formas de realización particulares, el lumen del marco de retención y el lumen del depósito de fármaco de cada unidad de carcasa están dispuestos perpendiculares entre sí. En formas de realización adicionales, el lumen del marco de retención y el lumen del depósito de fármaco de cada unidad de carcasa están dispuestos en un ángulo distinto de 0° (paralelo) y 90° (perpendicular), como 5, 10, 30, 45, 60 u 85°. En formas de realización adicionales, los dispositivos descritos en este documento incluyen dos o más unidades de carcasa con al menos dos de las siguientes configuraciones: (1) el lumen del marco de retención y el lumen del reservorio de medicamento están dispuestos sustancialmente paralelos entre sí, (2) el lumen del marco de retención y el lumen del depósito de fármaco están dispuestos sustancialmente perpendiculares entre sí, y (3) el lumen del marco de retención y el lumen del depósito de fármaco están dispuestos en un ángulo distinto de 0° (paralelo) y 90° (perpendicular).

Sistemas integrados de administración de fármacos y silicona

[0205] En algunas formas de realización, el dispositivo puede comprender una matriz elástica de polímero y fármacos como se describe en el documento WO2015/200752.

Dispositivos con porciones de liberación múltiple

[0206] En formas de realización particulares, el dispositivo incluye al menos dos porciones de liberación de fármaco, liberando al menos una porción de liberación de fármaco a una velocidad diferente que otra porción de liberación como se describe en WO2011/031855. Las porciones de liberación pueden lograr diferentes velocidades de liberación al tener diferentes configuraciones, albergar diferentes formulaciones de fármacos o emplear diferentes mecanismos de liberación, entre otros, o combinaciones de los mismos. Las porciones de liberación pueden combinarse para lograr un perfil de liberación deseado. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir porciones de liberación que muestren diferentes tiempos de inducción o retraso antes del inicio de la liberación inicial, que liberen el fármaco a diferentes velocidades o de acuerdo con diferentes curvas de liberación después del inicio de la liberación, o que liberan el fármaco durante diferentes períodos antes de que la carga del fármaco se agote sustancialmente, entre otros o combinaciones de los mismos. Las porciones de liberación dispares se pueden combinar para lograr un perfil de liberación deseado del dispositivo de administración de fármacos como un todo, tal como un perfil de liberación que demuestra un tiempo de retraso inicial relativamente corto y luego demuestra una liberación continua a una tasa relativamente constante durante un período prolongado.

[0207] En algunas formas de realización, los dispositivos se cargan con fármacos en forma de varios comprimidos de fármacos sólidos, que pueden tener un tamaño más pequeño que los comprimidos de fármacos convencionales. Debido a que los dispositivos controlan la liberación del fármaco en el cuerpo, el propio fármaco puede incluir pocos o ningún excipiente que controle la liberación del fármaco. En su lugar, los excipientes presentes en los comprimidos del fármaco pueden estar presentes principal o completamente para facilitar el proceso de formación de comprimidos o la solubilización in vivo. Por lo tanto, los dispositivos pueden proporcionar una alta carga útil de fármaco en función del volumen o el peso, aunque los dispositivos pueden ser lo suficientemente pequeños para su despliegue in vivo de una manera mínimamente invasiva.

[0208] La carcasa del fármaco también permite la salida del fármaco, ya sea en forma líquida o semisólida, tal como se implanta o después de la solubilización in vivo. La pared se puede formar a partir de un material permeable al fármaco que permita la salida del fármaco a través de la carcasa del fármaco a lo largo de toda su longitud. La pared también se puede formar a partir de un material que sea semipermeable al fármaco dependiendo, al menos en parte, de la forma del fármaco. Por ejemplo, la pared puede ser permeable al fármaco en una forma, como una forma cargada, pero no en otra forma, como una forma sin carga (p. ej., forma de base frente a forma de sal). La pared también puede incluir una o más aberturas o pasajes formados completamente a través de ella que permiten que el fármaco salga de la carcasa del fármaco.

[0209] La carcasa del fármaco alberga un fármaco en forma de varias tabletas sólidas del fármaco, que están alineados dentro de la carcasa del fármaco en una disposición en serie y están encerrados dentro de la carcasa del fármaco con estructuras de sellado, como tapones, que cierran las aberturas de entrada en los extremos opuestos de la carcasa del medicamento. Los intersticios o roturas formados entre comprimidos de fármaco adyacentes permiten que los comprimidos de fármaco se muevan entre sí de modo que el dispositivo sea flexible a pesar de estar cargado con fármaco en forma sólida.

[0210] La porción de fármaco puede tener cualquier combinación de las características o configuraciones descritas en el presente documento, lo que significa que la abertura puede proporcionarse, omitirse, sustituirse con un poro de paso o aumentarse con aberturas o poros de paso adicionales; la carcasa puede tener una pared porosa con una estructura de células abiertas o una estructura de células cerradas; una o más estructuras de temporización degradables o estructuras de modulación de liberación pueden estar asociadas con la carcasa, o cualquier combinación de las mismas.

[0211] Los comprimidos de fármaco se pueden alinear en cualquier disposición que no sea una disposición en serie, dependiendo de la configuración de la carcasa del fármaco. Las tabletas de medicamento pueden llenar cualquier parte de la carcasa del medicamento que no sea toda la carcasa del medicamento, como se ilustra. Se puede usar un material de relleno, como adhesivo de silicona, para llenar cualquier parte de la carcasa del medicamento que no esté cargada con tabletas de medicamento, o se puede usar aire, lo que aumenta la flotabilidad del dispositivo. La composición de los comprimidos del fármaco puede ser la misma o puede variar a lo largo del dispositivo. El fármaco también puede estar en formas distintas de una tableta de fármaco, como otras formas líquidas, semisólidas o sólidas (p. ej., gránulos).

[0212] En formas de realización particulares, el dispositivo de administración de fármacos incluye al menos dos porciones de fármacos discretas o segregadas asociadas con una única porción de retención. Las porciones de medicamento pueden ser carcasas de medicamento separadas, cada una asociada con la porción de retención, o las porciones de medicamento pueden ser áreas separadas dentro de una sola carcasa de medicamento que está asociada con la porción de retención.

[0213] Cada porción de fármaco puede estar definida por una porción de la pared de la carcasa del fármaco y al menos una estructura divisoria, que separa la porción de fármaco de una segunda porción de fármaco. La estructura divisoria puede ser un taco insertado en la carcasa, como un cilindro, esfera, disco, entre otros, que se fija por su tamaño o con un adhesivo. La estructura de partición también puede ser una parte de la carcasa formada directamente en ella, como por moldeo.

[0214] Un dispositivo con al menos dos porciones discretas puede ser adecuado para la liberación controlada de al menos dos cargas útiles de fármacos desde un número correspondiente de depósitos de fármacos. Las dos porciones discretas pueden tener las mismas configuraciones o configuraciones diferentes como se describe en este documento. Las dos cargas útiles de fármacos pueden ser iguales entre sí o pueden diferir entre sí con referencia al contenido, como el contenido de ingrediente activo o el contenido de excipiente; forma, tal como forma de sal o forma de base; estado, como líquido, semisólido o estado sólido; entre otros o combinaciones de los mismos. Por tanto, las dos porciones discretas pueden liberar las dos cargas útiles de fármaco al mismo tiempo o en momentos diferentes, a la misma velocidad o a diferentes velocidades, mediante los mismos mecanismos de liberación o diferentes mecanismos de liberación, o cualquier combinación de los mismos.

[0215] Por ejemplo, una porción de fármaco puede configurarse para liberar su carga útil de fármaco relativamente rápido después de la implantación y otra porción de fármaco puede configurarse para experimentar un tiempo de inducción antes de comenzar la liberación, o una combinación de los mismos. El inicio de la liberación de dos cargas útiles en diferentes porciones de fármaco se puede organizar por etapas. Los ejemplos de porciones de fármaco de liberación rápida incluyen una porción de fármaco que funciona como una bomba osmótica de acción relativamente rápida, como un tubo de silicona que tiene una pared relativamente más delgada, una porción de fármaco que está cargada con fármaco en una forma de liberación rápida, como en forma líquida o una forma sólida especialmente formulada, una porción de fármaco asociada con una estructura de tiempo degradable de acción relativamente rápida, o combinaciones de los mismos. Así, el dispositivo puede liberar fármaco durante una fase aguda inicial y durante una fase de mantenimiento.

[0216] Como otro ejemplo, una porción de fármaco puede configurarse para liberar su carga útil de fármaco a una velocidad relativamente más rápida que la otra carga útil de fármaco. Por ejemplo, una porción de fármaco puede albergar una carga útil de fármaco con baja solubilidad en agua para la liberación por difusión que se inicia relativamente pronto después de la implantación, y otra porción de fármaco puede albergar una carga útil de fármaco que es altamente soluble en agua para la liberación osmótica después de un período de inducción. Como otro ejemplo, una porción de medicamento puede albergar una carga útil de fármaco en estado líquido para liberación rápida a través de una abertura que tiene una membrana de sincronización degradable de acción rápida, y otra porción de fármaco puede albergar otra carga útil de fármaco de tabletas sólidas para liberación lenta después de la solubilización in vivo. Como otro ejemplo más, una porción de fármaco puede tener una pared relativamente sólida mientras que otra porción de fármaco puede tener una serie de aberturas o poros formados a través de su pared, lo que puede aumentar la velocidad de liberación debido a la difusión, o una pared porosa de célula cerrada, que puede aumentar la tasa de liberación debido a una mayor penetración de agua o fármaco a través de la pared.

[0217] Las partes de liberación se pueden combinar para lograr un perfil de liberación deseado. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir porciones de liberación que muestren diferentes tiempos de inducción o retraso antes del inicio de la liberación inicial, que liberen el fármaco a diferentes velocidades o de acuerdo con diferentes curvas de liberación después del inicio de la liberación, o que liberen el fármaco durante diferentes períodos antes de agotarse sustancialmente la carga de fármacos, entre otros o combinaciones de los mismos. Las porciones de liberación dispares se pueden combinar para lograr un perfil de liberación deseado del dispositivo de administración de fármacos como un todo, tal como un perfil de liberación que demuestra un tiempo de retraso inicial relativamente corto y luego demuestra una liberación continua a una tasa relativamente constante durante un período prolongado.

[0218] Al combinar múltiples porciones de fármaco distintas en un solo dispositivo, el dispositivo puede exhibir un perfil de liberación deseado de un antimetabolito. El perfil de liberación del dispositivo como un todo puede ser la suma de los perfiles de liberación de las partes discretas, por ejemplo, mostrando la primera parte un tiempo de retraso mínimo antes del inicio de la liberación, exhibiendo la segunda parte un período de inducción corto cuando se desarrolla un gradiente de presión osmótico, y la tercera parte exhibe un retraso más prolongado antes del inicio a medida que la estructura degradable se disuelve o degrada. Una vez que comienza la liberación de cualquier parte, la tasa de liberación puede ser relativamente de orden cero durante un período prolongado, seguida de un período de descomposición. Cabe señalar que las tres porciones discretas son ejemplos, y que se puede usar cualquier número o combinación de porciones discretas para lograr el perfil de liberación deseado.

[0219] Debido a que las diferentes porciones de fármaco son meramente áreas segregadas dentro de una sola carcasa tubular, el dispositivo ventajosamente puede ser relativamente simple de construir y desplegar y, sin embargo, las diferentes porciones de fármaco exhiben diferentes perfiles de liberación debido a las diferentes cargas útiles de fármaco, ubicación de apertura y estructuras de temporización degradables. En otras formas de realización en las que las porciones de fármaco utilizan, por ejemplo, paredes de diferentes materiales, grosores o estructuras de células porosas, la carcasa puede variar a lo largo de su longitud o pueden utilizarse carcasas de fármaco separadss. Por lo tanto, la liberación controlada se puede lograr de varias maneras.

Geles

[0220] En otra forma de realización, una sustancia de recubrimiento se puede aplicar por vía intravesical a la pared de la vejiga (p. ej., a un área del urotelio dentro de la vejiga urinaria), donde la sustancia de recubrimiento incluye el antimetabolito u otro fármaco y uno o más materiales excipientes que promuevan la adherencia de la sustancia de recubrimiento a la pared de la vejiga y proporcionen una liberación controlada continua del fármaco durante el período de tratamiento. La sustancia de recubrimiento puede ser una formulación mucoadhesiva, como geles, ungüentos, cremas, pastas, películas, geles de emulsión, comprimidos, polímeros o una combinación de los mismos. Los polímeros de formulación mucoadhesiva pueden incluir hidrogeles o polímeros hidrófilos, policarbófilos (es decir, carbopoles, etc.), quitosano, polivinilpirrolidona (PVP), lectina, polímeros polietilenglicol, celulosas o una combinación de los mismos. Las celulosas adecuadas incluyen metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o combinaciones de las mismas. La sustancia de recubrimiento puede incluir un potenciador de la permeación. Los ejemplos no limitativos de potenciadores de la penetración incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), lípidos, tensioactivos o combinaciones de los mismos. Se puede desplegar una sustancia de recubrimiento en la vejiga de modo que la sustancia de recubrimiento se acople a la pared de la vejiga.

[0221] La sustancia de recubrimiento se puede desplegar en la vejiga utilizando un instrumento de despliegue. El instrumento de despliegue puede ser cualquier dispositivo diseñado para navegar por los lúmenes naturales del cuerpo para llegar al sitio de implantación previsto. Para el despliegue en la vejiga, el instrumento de despliegue tiene el tamaño y la forma necesarios para pasar a través de la uretra de un paciente hasta la vejiga. El instrumento de despliegue puede ser un dispositivo conocido, como un catéter o un cistoscopio, o un dispositivo especialmente diseñado. El instrumento de despliegue se usa para desplegar la sustancia de revestimiento en el cuerpo y posteriormente se retira del cuerpo, dejando la sustancia de revestimiento totalmente implantada en el cuerpo. Una vez así implantada, la sustancia de recubrimiento puede liberar el fármaco en el cuerpo durante un período prolongado. Se puede usar un procedimiento comparable para desplegar cualquiera de los dispositivos o fármacos descritos en este documento en otras partes del cuerpo a través de otros lúmenes naturales. Por ejemplo, se puede usar un instrumento de despliegue para desplegar un fármaco líquido o una formulación de fármaco en la vejiga pasando el instrumento de despliegue a través de la uretra.

Dispositivos que comprenden un antimetabolito y un segundo agente

[0222] En algunas formas de realización, los dispositivos intravesiculares (intravesicales) descritos en el presente documento comprenden un agente inmunomodulador. En algunas de estas formas de realización, los dispositivos intravesiculares (intravesicales) proporcionados en el presente documento comprenden un agente inmunomodulador y un antimetabolito. En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador y el antimetabolito se entregan a diferentes velocidades.

III. Kits

[0223] El antimetabolito para uso de acuerdo con la invención reivindicada se puede proporcionar en kits que incluyen un antimetabolito y un agente inmunomodulador. Los kits pueden incluir un dispositivo intravesicular (intravesical) que comprende un antimetabolito. El kit puede incluir un dispositivo intravesicular (intravesical) que comprende un antimetabolito empaquetado con un agente inmunomodulador. El kit puede incluir un dispositivo intravesical (intravesical) que comprende un antimetabolito y un agente inmunomodulador.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

[0224] Se desarrolló un modelo de cáncer de vejiga ortotópico en ratas para permitir la evaluación de la eficacia de la administración continua de gemcitabina a la vejiga en el tratamiento de una línea celular de cáncer de vejiga humana. Se canularon ratas desnudas atímicas el día 0. A las ratas se les inyectaron células de cáncer de vejiga humana T24 marcadas con fluorescencia el día 3. El día 5 del estudio, se observaron tumores. La perfusión de gemcitabina comenzó el día 6 y continuó hasta el día 11. Se probaron tres concentraciones de gemcitabina: 90 pg/ml, 180 pg/ml y 350 pg/ml. Como se muestra en la FIG. 1, la administración continua de 90 pg/ml de gemcitabina durante el período de estudio de cinco días produjo una reducción significativa del volumen tumoral en comparación con el control no tratado. El efecto antitumoral aumentó con la administración de concentraciones crecientes de gemcitabina.

[0225] Después del día 11, se extrajeron las vejigas y se sometieron a análisis histológico. Se observó una fuerte respuesta inflamatoria para las tres concentraciones de gemcitabina que se probaron. A las concentraciones más altas, se observaron áreas más grandes de necrosis e infiltración de células inflamatorias en el sitio de liberación del fármaco.

[0226] No se encontraron diferencias significativas importantes en los parámetros de orina y sangre que se midieron en las ratas tratadas con gemcitabina. Se observó hematuria en todos los animales de perfusión.

[0227] La gemcitabina fue tolerable en todos los grupos de perfusión con pérdida de peso corporal de leve a moderada. Se observó mortalidad (2/6) en el tratamiento con dosis altas de gemcitabina (350 pg/ml).

Ejemplo 2

[0228] Se desarrolló un modelo de minipig para investigar el efecto de la administración local y continua de gemcitabina en la vejiga utilizando un dispositivo intravesicular (intravesical). Para este estudio, se administró gemcitabina de forma continua a minicerdos durante una semana mediante un dispositivo intravesicular (intravesical). El dispositivo intravesicular (intravesical) se retiró el día 7. La concentración de gemcitabina y el metabolito activo se midió en la orina de los minicerdos después de retirar el dispositivo. Con base en el nivel de gemcitabina y el metabolito activo en la orina, se estimaron los niveles terapéuticos de gemcitabina en el tejido de la vejiga. Sorprendentemente, los niveles terapéuticamente relevantes de gemcitabina persistieron mucho después de retirar el dispositivo.

Ejemplo 3

[0229] Se realizó un estudio piloto utilizando ratas macho Sprague-Dawley para determinar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la administración local y continua de gemcitabina en la vejiga. A las ratas se les colocó una cánula intraurinaria en la vejiga (IUBC) y se perfundió 14C-gemcitabina radiomarcada durante 6 o 24 horas a una velocidad de 300 pL/h a una concentración de 3,85 mg/ml de gemcitabina. Se midió la concentración de gemcitabina en varias capas de tejido. Sorprendentemente, como se muestra en la FIG. 3, la gemcitabina puede penetrar en los tejidos más profundos de la vejiga. El radiomarcador estuvo más concentrado en la adventicia y el epitelio, seguido por el músculo y la lámina propia, en ese orden.

Ejemplo 4

[0230] Se desarrolló un modelo de rata singénica para evaluar la eficacia del tratamiento y los efectos inmunitarios de la administración local continua a la vejiga. Se canularon ratas Wistar el día 0 y se inyectaron células tumorales de vejiga de rata NBT-II el día 3. Se permitió que los tumores crecieran durante 5 días antes de comenzar la perfusión el día 8. En los días 8-13 del estudio se perfundió gemcitabina a una concentración de 90 mg/ml o 180 pg/ml. Las ratas se sacrificaron el día 14. Se recogieron muestras del tumor, bazo, sangre y plasma para histopatología e inmunohistoquímica, citometría de flujo y perfil de citoquinas.

[0231] El nivel de células T CD8+ y CD4+ activadas también se midió en el microambiente del tumor en comparación con el nivel de células reguladoras CD+4 y CD8+. Como se muestra en la FIG. 4, el tratamiento con gemcitabina disminuyó la proporción de células T reguladoras a células T CD+4 y CD8+ activadas en el microambiente tumoral. El nivel de células CD4+ y CD8+ activadas aumentó en los bazos de ratas tratadas con gemcitabina (FIG. 5). Sin estar ligado a la teoría, el efecto observado en las células CD4+ y CD8+ activadas puede resultar de la liberación del antígeno tumoral de la vejiga en el torrente sanguíneo, seguida de un mayor tráfico de células T y expansión clonal.

[0232] También se midieron los niveles de TGFp e IL-10 en plasma después de la administración de gemcitabina. Como se muestra en la FIG. 6, el nivel de TGFp disminuyó en ratas tratadas con gemcitabina en comparación con los animales de control. Se sabe que la inhibición de TGFp perjudica la activación de Treg. Como se muestra en la FIG. 7, los niveles de IL-10 aumentaron tras la administración de gemcitabina.

[0233] Estos resultados demuestran que la administración continua y local de gemcitabina provoca una respuesta inmunitaria.

Ejemplo 5

[0234] El estudio de fase 1b en curso, TAR-200-101, está diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de hasta 2 ciclos de dosis de gemcitabina administrados por vía intravesicular a una dosis de 225 mg durante 7 días separados por un período de descanso de 14 días utilizando el sistema GemRIS, durante un período de 28 días en pacientes con carcinoma de células de transición de vejiga músculo-invasivo confirmado (>/= estadio clínico y patológico pT2a), que están programados para someterse a una cistectomía radical (RC) con linfadenectomía concomitante.

[0235] El sistema intravesical de liberación de gemcitabina (GemRIS) se coloca en la vejiga a través de un dispositivo de inserción el día 0 del estudio y se retira el día 7 del estudio. GemRIS libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 7 días. Se coloca un segundo GemRIS en la vejiga el día 21 del estudio y se extrae el día 28 del estudio, que es el día de la TURBT. GemRIS es un sistema intravesical (intravesical) liberador de gemcitabina pasivo, no reabsorbible, cuyo principal modo de acción es la liberación controlada de gemcitabina en la vejiga durante un período de 7 días.

[0236] El Brazo 1 es Tumor Residual después de TURBT. TAR-200 (GemRIS) se coloca en la vejiga a través de un dispositivo de inserción el día 0 del estudio y se retira el día 7 del estudio. TAR-200 libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 7 días. Se coloca un segundo TAR-200 en la vejiga el día 21 del estudio y se extrae el día 28 del estudio, que es el día de la cistectomía radical (CR).

[0237] El brazo 2 no tiene tumor residual después de la TURBT. TAR-200 (GemRIS) se coloca en la vejiga a través de un dispositivo de inserción el día 0 del estudio y se retira el día 7 del estudio. TAR-200 libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 7 días. Se coloca un segundo TAR-200 en la vejiga el día 21 del estudio y se extrae el día 28 del estudio, que es el día de la cistectomía radical (CR).

[0238] Los pacientes tienen prueba histológica de carcinoma de vejiga de células de transición invasivo del músculo (etapa II-IIIb)). Se pueden incluir pacientes con evidencia de enfermedad ganglionar metastásica en el obturador o en los ganglios linfáticos presacros. Los pacientes deben tener un tumor residual visible después de la TURBT que mida no menos de 3 cm. Los pacientes incluidos en el estudio no son elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino o han rechazado la quimioterapia basada en cisplatino. Se permite la radioterapia previa, siempre que no se haya administrado radioterapia a la vejiga urinaria. Los pacientes deben ser elegibles y estar dispuestos a someterse a una cistoscopia en estudio para la extracción del producto en investigación y una cistectomía radical después del tratamiento.

[0239] Las medidas de resultado primarias son el número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) codificados con MedDRA y clasificados por gravedad con CTCAE v4.0. Las medidas de resultado secundarias son el número y el porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de GemRIS en los días 1 a 7 y 21 a 28. También se miden los niveles de plasma y orina de dFdC y dFdU. Las medidas secundarias de eficacia también incluyen:

1. Número de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 [Periodo: desde el día 0 hasta el día 7]

2. Porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 [Periodo: desde el día 0 hasta el día 7]

3. Número de participantes que son tolerantes a la residencia permanente de TAR-200 [Periodo: desde el día 21 hasta el día 28]

4. Porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 [Periodo temporal: desde el día 21 hasta el día 28]

5. Cmax, plasma dFdU Análisis de la Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

6. Tmax, plasma dFdU. Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

7. Cavg, plasma dFdU. Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma.

[Marco de tiempo: desde 35 Día 0 hasta Día 28]

8. Cmax, plasma dFdC. Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada a lo largo del tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina dFdC) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

9. Tmax, plasma dFdC. Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

10. Cavg, plasma dFdC. Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de la muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

11. Cmax, orina dFdU (solo brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

12. Tmax, orina dFdU (solo brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

13. Tmax, orina dFdU (solo brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

14. Cavg, orina dFdU (solo brazo 1). Análisis de Estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

15. Cmax, orina dFdC (solo brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada con el tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28]

16. Tmax, orina dFdC (solo brazo 1). Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 28].

17. Cavg, orina dFdC (solo brazo 1). Análisis de Estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina. [Marco de tiempo: Desde el día 0 hasta el día 28] 18. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (AKT) (Brazo 1) [Marco de tiempo: Anti -el análisis del tumor se realizará en la visita de estudio el día 28]

19. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD31) (grupo 1). [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará el día 28 de la visita de estudio]

20. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (Ki67) (grupo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará el día 28 de la visita de estudio].

21. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (TUNEL) (grupo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará el día 28 de la visita de estudio]

22. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD4) (grupo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará el día 28 de la visita de estudio]

23. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD8) (grupo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en la visita de estudio el día 28]

24. Efectos antitumorales preliminares primarios evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (PD-L1) (grupo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en la visita de estudio el día 28]

25. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para tejido inmunohistoquímico biomarcadores de muerte celular inducida por fármacos (AKT) (grupo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se llevará a cabo el día 42 de la visita de estudio]

26. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD31) (Brazo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en la visita de estudio el día 42]

27. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (Ki67) (Brazo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en el día 42 de la visita de estudio]

28. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (TUNEL) (Brazo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en el día 42 de la visita de estudio]

29. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (post-tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD4) (Brazo 2) [Marco Temporal: El análisis antitumoral se realizará el día 42 de la visita de estudio]

29. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD8) (Brazo 2) [Marco Temporal: El análisis antitumoral se realizará el día 42 de la visita de estudio]

30. Efectos antitumorales preliminares evaluados en material tumoral (posterior al tratamiento) para biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (PD-L1) (Brazo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral tendrá lugar en la visita de estudio el día 42]

[0240] Se utilizan los siguientes criterios de elegibilidad: Edad mínima 18. Prueba histológica de carcinoma de células de transición músculo-invasivo de la vejiga (etapa M-MI). Se pueden incluir sujetos con evidencia de enfermedad ganglionar metastásica en el obuturador o en los ganglios linfáticos presacros (N1 M0). Los sujetos con algún grado de fijación de la pared pélvica lateral no son elegibles. En el Grupo 1, los sujetos deben tener un tumor residual visible después de la TURBT. En el grupo 2, los sujetos deben someterse a una resección completa (es decir, sin tumor visible o con la menor cantidad de tumor posible) después de la reestadificación de la TURBT de 2 a 6 semanas antes del día 0 del estudio. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según lo evaluado por lo siguiente requisitos realizados dentro de los 21 días anteriores a la dosificación: a. Hemoglobina > 9,0 g/dl b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3 c. Recuento de plaquetas > 100.000/mm3 d. Bilirrubina total < 1,5xLSN (límite superior de la normalidad) e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5xULN f. Tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 % (> 30 ml/min/1,73 m2) Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una cistoscopia en estudio para la extracción del producto en investigación. Elegible y dispuesto a someterse a CR por el urólogo tratante. El oncólogo médico tratante debe considerar que los sujetos no son elegibles para la quimioterapia de combinación basada en cisplatino. Sujetos médicamente elegibles para quimioterapia combinada neoadyuvante basada en cisplatino que rechacen esta opción terapéutica y comprendan los riesgos y beneficios de hacerlo. Se permite la radioterapia previa siempre que no se haya administrado radioterapia a la vejiga urinaria. Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico de 1966 (HIPAA) para la divulgación de información médica personal. Edad > 18 años en el momento del consentimiento.

[0241] Se usan los siguientes criterios de exclusión: tumores malignos activos dentro de los 12 meses con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con resultado curativo esperado. Quimioterapia sistémica previa para el carcinoma de células de transición de la vejiga. Cualquier otra quimioterapia sistémica previa para un carcinoma no urotelial debe haberse completado > 5 años antes del inicio del estudio. Exposición previa a instilaciones de gemcitabina. Actualmente recibe otra quimioterapia intravesical. Infecciones concurrentes clínicamente significativas según lo determine el investigador tratante. Presencia de cualquier característica anatómica de la vejiga o la uretra que, en opinión del investigador, pueda impedir la colocación segura, el uso permanente o la extracción de TAR-200. Antecedentes documentados de reflujo vesicoureteral o la presencia de un stent ureteral permanente o un tubo de nefrostomía en el momento de la selección. Radioterapia pélvica administrada en menos de 6 meses antes de la inscripción. Los sujetos que recibieron radioterapia > 6 meses antes de la inscripción no deben demostrar evidencia cistoscópica ni síntomas de cistitis por radiación. Volumen residual posmiccional (PVR) de la vejiga > 250 ml. Infecciones urogenitales bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas, incluida la infección del tracto urinario que, a juicio del investigador, contraindique la participación. Las infecciones fúngicas de la piel/uñas no son excluyentes. Los sujetos con culebrilla activa (infección por varicela zoster) serán excluidos del estudio. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad o trastorno significativo cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, gastrointestinal, ginecológico, endocrino, inmunológico, dermatológico, neurológico o psiquiátrico que, a juicio del investigador, contraindique la participación. Antecedentes de diagnóstico de vejiga neurógena. Medicamentos inmunosupresores concomitantes, como metotrexato o inhibidores de TNF, dentro de las 2 semanas del día 0 del estudio, sin incluir dosis de esteroides < 5 mg diarios. Dificultad para proporcionar muestras de sangre. No estar dispuesto o no poder dar su consentimiento informado o cumplir con los requisitos de este protocolo, incluida la presencia de cualquier condición (física, mental o social) que pueda afectar el regreso del sujeto para las visitas programadas y el seguimiento. Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador o de TARIS, hacen que el sujeto no sea apto para la inscripción.

[0242] Se han dosificado 10 sujetos. No ha habido eventos adversos significativos relacionados con el tratamiento o interrupciones y ningún sujeto ha solicitado que se elimine GemRIS. No se ha informado cistitis ni hematuria macroscópica. Además, no hubo evidencia de anemia, neutropenia o trombocitopenia relacionadas con el tratamiento, que son típicamente vistas con administración intravenosa o sistémica de gemcitabina y sin eventos que den como resultado un retraso en CR. Tampoco hubo cistitis química. Se completaron los análisis farmacocinéticos preliminares para 10 sujetos y demostraron niveles urinarios medibles de gemcitabina y dFdU (un metabolito intracelular). Las concentraciones plasmáticas de gemcitabina han estado por debajo del límite de cuantificación del ensayo (0,1 mcg/ml) en todas las muestras de plasma analizadas (n=55). Se han observado ocasionalmente concentraciones plasmáticas bajas pero cuantificables de dFdU en 10 de 55 muestras de plasma analizadas, que oscilan entre 0,104 y 0,284 mcg/ml.

[0243] Todos los sujetos inscritos tenían un tumor papilar exofítico, macroscópicamente visible, residual que medía no menos de 3 cm de tamaño, consistente con una enfermedad invasiva de músculos voluminosos. Sorprendentemente, cinco de estos 10 sujetos tratados no tenían ningún tumor visible en el momento de la CR, lo que sugiere un efecto del tratamiento en un período de dosificación de 28 días. De los 5 sujetos restantes con tumor visible en CR, 3 exhibieron una marcada reducción en el volumen del tumor exofítico y los 2 restantes (cada uno de los cuales tenía enfermedad en estadio pT3) tenían enfermedad persistente. Cuatro de 10 sujetos no tenían evidencia histológica de enfermedad músculoinvasiva residual en la cistectomía (<pT2), incluido un sujeto con una respuesta patológica completa. Inesperadamente, 9 de 10 sujetos carecían de afectación ganglionar en el momento de la CR. Las tasas históricas de afectación ganglionar son del 20 al 40%. Además, no ha habido sobreestadificación patológica desde el estadio clínico diagnosticado (cT2, cT3) hasta el estadio patológico final en ningún sujeto a través de CR. Este es un resultado sorprendente, dado que el 42% de los pacientes con MIBC clínicamente estadificado subsecuentemente en la estadificación patológica final. Además, estudios recientes sugieren que la estadificación anatomopatológica en el momento de la CR indica un mejor pronóstico. Los resultados preliminares de eficacia patológica hasta la fecha se resumen en la Tabla 1. Los efectos antitumorales preliminares se pueden evaluar en el material tumoral (después del tratamiento) para la evaluación de biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (CD4, CD8, PD-L1, AKT, CD31, Ki67, TUNEL).

[0244] Varios pacientes tratados con GemRIS exhibieron un sorprendente efecto antitumoral, acompañado de inflamación peritumoral, aunque el urotelio circundante no afectado parece normal. Esto es consistente con la patología macroscópica observada después del tratamiento con inmunoterapia.

[0245] Además del perfil de seguridad notablemente benigno visto hasta la fecha, GemRIS demuestra una eficacia clínica preliminar sorprendente e inesperada con la ventana de tratamiento de 28 días actualmente permitida en la población elegible para cistectomía. GemRIS puede proporcionar un beneficio sustancialmente mayor para los pacientes no elegibles para cistectomía en los que es posible una duración del tratamiento aún más prolongada.

Tabla 1: TAR-200-101 - Resultados de eficacia bruta y patológica, al 6 de enero de 2017.

Ejemplo 5

[0246] Un estudio de Fase 1b en curso llamado TAR-200-102, está diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de hasta 2 ciclos de dosis de gemcitabina administrados por vía intravesicular a una dosis de 225 mg durante 7 días separados por un período de descanso de 14 días usando el sistema GemRIS, durante un período de 28 días en pacientes con cáncer de vejiga recurrente no músculo invasivo (NMIBC) de riesgo bajo o intermedio entre el diagnóstico y la resección transuretral de tumores de vejiga (TURBT).

[0247] El sistema intravesical de liberación de gemcitabina (GemRIS) se coloca en la vejiga a través de un dispositivo de inserción el día de estudio 0 y se retira el día de estudio 7. GemRIS libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 7 días. Se coloca un segundo GemRIS en la vejiga el día 21 del estudio y se extrae el día 28 del estudio, que es el día de la TURBT. GemRIS es un sistema intravesical (intravesical) liberador de gemcitabina pasivo, no reabsorbible, cuyo principal modo de acción es la liberación controlada de gemcitabina en la vejiga durante un período de 7 días.

[0248] Brazo 1: Experimental: Régimen de 7 días TAR-200 (GemRIS) se coloca en la vejiga a través de un insertador en el día de estudio 0 y se retira en el día de estudio 7. TAR-200 libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 7 días. Se coloca un segundo TAR-200 en la vejiga el día 21 del estudio y se retira el día 28 del estudio, que es el día de la TURBT. Fármaco: Sistema intravesical de liberación de gemcitabina (GemRIS/TAR-200). TAR-200 es un sistema intravesical de liberación de gemcitabina pasivo, no reabsorbible, cuyo principal modo de acción es la liberación controlada de gemcitabina en la vejiga durante un período permanente.

[0249] Brazo 2: Experimental: Régimen de 21 días Se coloca TAR-200 en la vejiga a través de un introductor el Día de estudio 0 y se retira el Día de estudio 21. TAR-200 libera gemcitabina gradualmente durante el tiempo de permanencia de 21 días. Se coloca un segundo TAR-200 en la vejiga el día 21 del estudio y se extrae el día 42 del estudio. el modo de acción es la liberación controlada de gemcitabina en la vejiga durante un período de permanencia.

[0250] Los pacientes que están incluidos en el estudio tienen un historial documentado de carcinoma urotelial de vejiga de riesgo bajo o intermedio confirmado histológicamente, excluyendo carcinoma in situ (pTis) estadio patológico pT1 (invasivo en la lámina propia) y enfermedad de alto grado, se consideró que no infiltraba el músculo (pT2 o mayor) y era accesible para la resección.

[0251] Las medidas de resultado primarias son el número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) codificados con MedDRA y clasificados según la gravedad con CTCAE v4.0 [Marco de tiempo: desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última visita del estudio, hasta 59 días]. Las medidas de resultado secundarias son el número y el porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de GemRIS en los días 1 a 7 y 21 a 28. También se miden los niveles de plasma y orina de dFdC y dFdU.

[0252] Los efectos antitumorales preliminares se evalúan en material tumoral (postratamiento) para la evaluación de biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). Las medidas de resultado secundarias incluyen:

1. Número de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (grupo 1). [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 7]

2. Porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (Brazo 1). [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 7]

3. Número de participantes que son tolerantes a la residencia de TAR-200 (Brazo 1). [Marco de tiempo: desde el día 21 hasta el día 28]

4. Porcentaje de participantes que son tolerantes a la residencia TAR-200 (Brazo 1). [Marco de tiempo: desde el día 21 hasta el día 28]

5. Cmax, plasma dFdU (Brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta Día 32]

6. Tmax, plasma dFdU (Brazo 1). Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

7. Cavg, plasma dFdU (Brazo 1). Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

8. Cmax, plasma dFdC (Brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

9. Tmax, plasma dFdC (Brazo 1). Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32^]

10. Cavg, plasma dFdC (Brazo 1). Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

11. Cmax, orina dFdU (Brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

12. Tmax, dFdU en orina (Brazo 1) Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta día 32]

13. Cavg, orina dFdU (Brazo 1). Análisis de Estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

14. Cmax, dFdC en orina (Brazo 1). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

15. Tmax, orina dFdC (Brazo 1). Análisis de Tmax (Día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

16. Cavg, orina dFdC (Brazo 1). Análisis de estadísticas descriptivas (p. ej., tamaño de la muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 32]

17. Efectos antitumorales preliminares se evaluarán en material tumoral (postratamiento) para la evaluación de biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (Brazo 1) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en la siguiente visita del día del estudio, el día 28]

18. Número de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (Brazo 2) [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 21]

19. Porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (Brazo 2) [Período de tiempo: Desde el día 0 hasta el Día 21]

20. Número de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (Grupo 2) [Periodo de tiempo: Desde el día 21 hasta el día 42]

21. Porcentaje de participantes que toleran la residencia permanente de TAR-200 (Brazo 2) [Marco de tiempo: desde el día 21 hasta el día 42]

22. Cmax, plasma dFdU (Brazo 2) Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada con el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

23. Tmax, plasma dFdU (Brazo 2) Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

24. Cavg, plasma dFdU (Brazo 2). Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

25. Cmax, plasma dFdC (Brazo 2). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

26. Tmax, plasma dFdC (Brazo 2). Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

27. Cavg, plasma dFdC (Brazo 2). Análisis de estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en plasma.

28. Cmax, orina dFdU (Brazo 2). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

29. Tmax, orina dFdU (Brazo 2). Análisis de Tmax (Día en el que se alcanzó la concentración máxima) de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina [Marco de tiempo: Desde el Día 0 hasta el Día 47]

30. Cavg, dFdU en orina (Brazo 2). Análisis de Estadísticas descriptivas (por ejemplo, tamaño de muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de difluorodesoxiuridina (dFdU) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

31. Cmax, dFdC en orina (Brazo 2). Análisis de Cmax (concentración máxima alcanzada en el tiempo) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

32. Tmax, dFdC en orina (Brazo 2). Análisis de Tmax (día en el que se alcanzó la concentración máxima) de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en orina. [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

33. Cavg, orina dFdC (Brazo 2) Análisis de estadísticas descriptivas (p. ej., tamaño de la muestra, media y mediana, cuartiles, mínimo y máximo y diagramas de caja) de la concentración de gemcitabina (clorhidrato de desoxidifluorocitidina-dFdC) en la orina [Marco de tiempo: desde el día 0 hasta el día 47]

34. Se evaluarán los efectos antitumorales preliminares en el material tumoral (post-tratamiento) para la evaluación de biomarcadores tisulares inmunohistoquímicos de muerte celular inducida por fármacos (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (Brazo 2) [Marco de tiempo: el análisis antitumoral se realizará en la siguiente visita del día del estudio, el día 42]

[0253] Los criterios de inclusión son: un historial documentado de carcinoma urotelial de vejiga de riesgo bajo o intermedio confirmado histológicamente, excluyendo el carcinoma in situ (pTis), estadio patológico pT1 (invasivo en la lámina propia) y enfermedad de alto grado, considerada como no infiltrante del músculo (pT2 o mayor) y accesible para la resección. Parámetros de laboratorio adecuados. Análisis de orina de detección que no muestra anomalías clínicamente significativas, excepto las atribuibles al cáncer de vejiga. No haber recibido tratamiento activo en los últimos 3 meses por enfermedad neoplásica previa o concurrente y haberse recuperado completamente de los efectos del tratamiento. Los pacientes que se someten a un tratamiento de terapia hormonal concurrente para el cáncer de próstata pueden inscribirse.

[0254] Los criterios de exclusión son: Exposición a terapia con BCG y/o cualquier otra terapia intravesical. Agente quimioterapéutico menos de 1 año antes de la inscripción, excepto instilaciones postoperatorias únicas. Ausencia de tumor visible en la selección. Cualquier exposición previa a instilaciones de gemcitabina intravesical en los últimos 12 meses. Presencia de cualquier característica anatómica de la vejiga o la uretra que, en opinión del investigador, pueda impedir la colocación segura, el uso permanente o la extracción de TAR-200 (es decir, divertículos vesicales, incontinencia total). Pacientes con una citología de orina de alto grado en la recurrencia. Recibe actualmente otra quimioterapia sistémica o intravesical. Radioterapia pélvica administrada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes que recibieron radioterapia > 6 meses antes de la inscripción no deben demostrar evidencia cistoscópica ni síntomas clínicos de cistitis por radiación. Volumen residual posmiccional (PVR) de la vejiga > 250 ml. Infecciones urogenitales bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas, incluida la infección del tracto urinario. Las infecciones fúngicas de la piel/uñas no son excluyentes. Los sujetos con culebrilla activa (infección por varicela zoster) serán excluidos del estudio. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad o trastorno significativo cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, gastrointestinal, ginecológico, endocrino, inmunológico, dermatológico, neurológico o psiquiátrico que, a juicio del investigador, contraindique la participación. Medicamentos inmunosupresores concomitantes, como metotrexato o inhibidores de TNF, dentro de las 2 semanas del día 0 del estudio, sin incluir dosis de esteroides <5 mg diarios. Sujeto femenino que está embarazada (según lo verificado por análisis de orina en el momento de la selección) o en período de lactancia, o en edad fértil y que no utiliza métodos anticonceptivos aceptables. No estar dispuesto o no poder dar su consentimiento informado o cumplir con los requisitos de este protocolo, incluida la presencia de cualquier condición (física, mental o social) que pueda afectar el regreso del sujeto para las visitas programadas y el seguimiento. Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador o de TARIS, hacen que el paciente no sea apto para la inscripción.

Tabla 2: Datos TAR-200-102

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un antimetabolito para usar en un método para tratar el cáncer de vejiga con invasión muscular en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del antimetabolito, en el que el antimetabolito se administra localmente en la vejiga, en el que el antimetabolito es gemcitabina, y en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante 24 horas a 6 semanas.

2. El antimetabolito para uso de la reivindicación 1, en el que el método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de un segundo agente.

3. El antimetabolito para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante un período de 24 horas a tres semanas.

4. El antimetabolito para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante 7 días.

5. El antimetabolito para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la gemcitabina se administra continuamente a la vejiga del individuo durante 3 semanas.

6. El antimetabolito para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el método comprende un primer período de administración de gemcitabina y un segundo período de administración de gemcitabina.

7. El antimetabolito para su uso según la reivindicación 6, en el que:

(i) el primer y el segundo período de administración de gemcitabina son cada uno de 7 días; o

(ii) el primer y el segundo período de administración de gemcitabina son de 3 semanas cada uno; y/o

(iii) los períodos de administración de gemcitabina primero y segundo están separados por un período de descanso de 14 días.

8. El antimetabolito para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el antimetabolito se administra en una primera fase de la administración a una primera tasa de liberación seguida de una segunda fase de la administración que tiene una segunda tasa de liberación.

9. El antimetabolito para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el antimetabolito se administra a una dosis de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día.

10. El antimetabolito para uso de la reivindicación 2, o cualquier reivindicación dependiente de la misma, en el que el segundo agente es un agente inmunomodulador.

11. El antimetabolito para uso según la reivindicación 10, en el que:

(a) el agente inmunomodulador es un inhibidor del punto de control inmunitario, opcionalmente en el que el inhibidor del punto de control inmunitario es un inhibidor de una proteína del punto de control inmunitario seleccionada del grupo que consiste de PD-L1, CTLA4, PD-L2, p D-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, atenuador de linfocitos B y T (BTLA), receptor inhibidor asesino (KIR), GAL9, T ⁱM3, A2A^r, LAG -3, fosfatidilserina, CD27, TNF-a, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 y Siglec-11; o

(b) el agente inmunomodulador es un agonista de una molécula inmunitaria coestimuladora, opcionalmente en el que la molécula inmunitaria coestimuladora se selecciona del grupo que consiste en CD40, OX40, ICOS, C^d28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF -beta, receptor TOR y proteína G ⁱTR relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides.

12. El antimetabolito para su uso según la reivindicación 2, en el que el segundo agente es un segundo agente quimioterapéutico, opcionalmente en el que el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y oxaliplatino.

13. El antimetabolito para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el cáncer de vejiga con invasión muscular es cáncer de vejiga localmente avanzado o cáncer de vejiga metastásico.

14. El antimetabolito para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el método comprende además determinar la relación gemcitabina/metabolito en la orina, en el que una relación por debajo de un valor umbral es indicativo de un tratamiento eficaz.