ES2927105T3 - Métodos y sistemas para mejorar la intervención farmacéutica en el control de la coagulación - Google Patents

Abstract

Los métodos y dispositivos contemplados para el control de la coagulación permiten establecer una dosis más constante de la medicación necesaria y cuantificar/tener en cuenta la sensibilidad específica del paciente a la warfarina y la vitamina K mediante el uso de logit (1/INR) como variable dependiente para estabilizar así la varianza. en todos los valores de INR. Además, cabe señalar que dicho uso simplifica la relación entre el INR y la dosis de cumarinas o vitamina K y reduce el número de parámetros a estimar para cada paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y sistemas para mejorar la intervención farmacéutica en el control de la coagulación

Campo de la invención

El campo de la invención es la regulación de la coagulación sanguínea utilizando coagulantes y anticoagulantes, especialmente en lo que se refiere a un método implementado por computadora para calcular una dosis objetivo de una cumarina en la terapia anticoagulante en un paciente.

Antecedentes de la invención

La warfarina y varios otros medicamentos inhibidores de la vitamina K (conocidos colectivamente como cumarinas; los términos cumarina(s) y warfarina se usan indistintamente en la presente memoria) son anticoagulantes ampliamente utilizados y actúan inhibiendo la carboxilación asociada a la vitamina K de los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X, así como las proteínas S y C. La reducción de la coagulación está indicada para pacientes con fibrilación auricular, implantes de válvulas cardíacas, tromboembolismo venoso y otras afecciones, y se estima que 3 millones de personas toman cumarinas en los EE. UU. La warfarina inhibe la enzima vitamina KO reductasa, que reduce el epóxido de vitamina K (KO) oxidado a vitamina K1 que, a su vez, se reduce a vitamina KH2 por la vitamina K reductasa resistente a la warfarina. La vitamina KH2 está disponible entonces para la carboxilación de residuos de ácido glutámico en varias proteínas, incluidos varios factores de coagulación. En el proceso, el KH2 se oxida al epóxido. Por lo tanto, se observa que la warfarina solo afecta al reciclaje de la vitamina K y que su inhibición del metabolismo de la vitamina K puede verse superada por una mayor ingesta de vitamina K.

La cascada de la coagulación en sí se mide como el TP o "tiempo de protrombina", el tiempo que tarda el plasma en coagularse después de la adición de tromboplastina. Por lo general, el TP se expresa en términos de RNI, la razón normalizada internacional, que se utiliza para estandarizar la medición de anticoagulantes entre laboratorios para tener en cuenta las variaciones específicas de reactivos y procesos. La RNI se define como:

RNI = (TPpac/TPnorm)ISI

donde TPpac es el tiempo de protrombina del paciente medido en segundos, TPnorm es el tiempo de protrombina para una mezcla de plasma normal sin tratar, e ISI (Índice de sensibilidad internacional) caracteriza la reactividad de la tromboplastina. Una RNI elevada (por encima de un rango de aproximadamente 0,8 a 1,3) refleja un TP prolongado o una formación de coágulos más lenta, que es la base de la utilidad de la warfarina como medicamento. La terapia generalmente está orientada a lograr un rango de RNI objetivo, generalmente 2,0 < RNI < 3,0. Se ha demostrado que la anticoagulación de menor intensidad, con 1,5 < r Ni < 2,5, es eficaz contra la trombosis venosa profunda, acompañada de una reducción de las complicaciones hemorrágicas, mientras que la anticoagulación de mayor intensidad, rango objetivo de 2,5 < RNI < 4,5, se ha utilizado con el reemplazo de la válvula cardiaca.

La terapia con warfarina da como resultado una disminución gradual del conjunto de factores de coagulación, en función de su degradación en el cuerpo a medida que se producen menos factores. No se recomienda una dosis de carga de warfarina ya que, aunque reduce el tiempo de protrombina más rápidamente, la dosis inicial alta puede provocar una rápida depleción de la proteína C, un factor de coagulación de vida corta, y una anticoagulación excesiva. La hemorragia es el peligro principal del tratamiento con warfarina, como se detalla en una serie en curso de informes de conferencias de la Conferencia Estadounidense de Neumólogos. La hemorragia mayor ocurre a una tasa del 0,8% al 2,0% por año en pacientes que toman warfarina, dependiendo de la indicación principal; esto se compara con un riesgo de tromboembolismo grave en pacientes no tratados con un primer diagnóstico del 7% por año. Las tasas de mortalidad de los pacientes tratados con warfarina son del orden del 0,18% para el tratamiento prolongado (más de 6 meses). El informe de la ACCP enfatiza el resultado de las variaciones en la anticoagulación de la siguiente manera:

"...La mayor variación en el efecto anticoagulante, manifestada por la variación en la RNI, está asociada con una mayor frecuencia de hemorragia independiente de la RNI media. Este efecto es probablemente atribuible a la mayor frecuencia y grado de elevaciones notables en la RNI. Los enfoques para mejorar el control de los anticoagulantes (minimizar las fluctuaciones de la RNI) podrían mejorar la seguridad y la eficacia de los antagonistas de la vitamina K..."

El estado de la técnica en el control de la anticoagulación es que el médico experto interprete una serie de mediciones de RNI en el paciente y decida si aumentar, dejar sin cambios o reducir la dosis en función de la última medición. La segunda decisión es entonces fijar la fecha de la próxima medición, en función de si la medición actual fue satisfactoria, o monitorizar los resultados de cualquier cambio en la dosis. Cuando la RNI es peligrosamente alta, un médico puede suspender las dosis de warfarina o recetar una o más dosis de vitamina K para contrarrestar el exceso de warfarina y así reducir la RNI rápidamente, o suspender la warfarina y administrar la dosis de vitamina K.

La mayoría de los médicos operan bajo un conjunto de suposiciones sobre la warfarina, que se refleja en numerosas revisiones, algoritmos de dosificación publicados y análisis de programas informáticos que intentan reemplazar el juicio subjetivo de un médico. Estos supuestos clave son los siguientes:

a. La warfarina tarda en actuar, pero el efecto de las dosis anteriores sobre la RNI disminuye rápidamente con el tiempo.

b. El efecto de la warfarina es inhibir la producción de factores de coagulación. Sin embargo, cabe señalar que hay pocos estudios sobre la relación cuantitativa entre la actividad del complejo de protrombina y la RNI, y que el curso temporal de la inhibición está mal caracterizado.

c. La sensibilidad del paciente a la warfarina cambia con bastante rapidez, por lo que el cambio de la dosis de warfarina es un paso adecuado cuando la RNI es alta o baja. Por lo tanto, suspender la warfarina reducirá una RNI alta lo suficientemente rápido como para que se prefiera como intervención. La reducción de la dosis de warfarina debería reducir la RNI con bastante rapidez, de modo que si una RNI permanece alta después de unos días de la nueva dosis reducida, se recomienda una reducción adicional.

d. Los efectos de una dosis de vitamina K son rápidos pero transitorios.

Por ejemplo, el modelo informático ICAD recientemente publicado refleja estas suposiciones y no puede mejorar el control de la coagulación en la clínica, incluso en comparación con el modelo informático anterior y más primitivo TRODIS. En un ensayo clínico que comparó estos programas, 712 pacientes fueron asignados al azar a cualquiera de los programas y se les dio seguimiento durante un año con 12.000 pruebas de RNI. Los pacientes de ambos programas se encontraban dentro de un rango terapéutico amplio el 80% del tiempo, lo que es coherente con una distribución de la RNI típica de los pacientes tratados sin el asesoramiento de los modelos informáticos. Claramente, ninguno de los algoritmos redujo la variación de la RNI. Además, como se mostró en este estudio, los pacientes pasaron el 4% de su tiempo con una desviación de RNI baja y el 16% de su tiempo con una desviación de RNI alta, lo que indica que la dosis de anticoagulante fue consistentemente demasiado alta. Ambos algoritmos presentaron una nueva dosis sugerida al médico como salida principal, que fueron rechazadas por el médico el 20% de las veces para ICAD y el 9% de las veces para TRODIS. Sin embargo, TRODIS no hizo ninguna sugerencia y solicitó la opinión del médico en el 39% de las visitas, frente a solo el 2% de las visitas para ICAD.

Este y otros estudios de casos sugieren fuertemente que las suposiciones anteriores no reflejan adecuadamente la farmacocinética de las cumarinas y otros factores. Además, dado que estas suposiciones también guían a la mayoría de los médicos en el tratamiento de sus pacientes, aún deben realizarse mejoras significativas.

En otros métodos conocidos como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE. UU. n° 2009/0216561, la RNI de un paciente, una RNI objetivo y la dosis acumulada anterior de anticoagulante durante un período de tratamiento se utilizan para calcular una nueva dosis de anticoagulante para el siguiente período de tratamiento. Si bien dicho método es conceptualmente simple y potencialmente reduce la frecuencia de dosis excesivas o insuficientes, el ajuste a una RNI deseada suele ser lento. Además, la precisión puede ser inferior a la deseable con valores de RNI más altos. En otro método conocido, como se describe en el documento WO 2004/003550, se utiliza el fenotipado metabólico en el mantenimiento de la RNI. Dicho método proporciona nuevos aspectos de control, sin embargo, normalmente no es adecuado para la terapia de inicio y la reducción de grandes variaciones de RNI. Alternativamente, las dosis individualizadas de coagulantes se pueden determinar basándose en los polimorfismos en el gen VKORC1, que es responsable de metabolizar la warfarina como se enseña en el documento WO 2006/044686. El análisis adicional de CYP2C9 puede mejorar aún más la predicción de la dosis adecuada, como se describe en el documento WO 2007/143617. Si bien estos métodos tienden a identificar variaciones individuales en el metabolismo de la warfarina, no logran reducir la variabilidad en la RNI, especialmente cuando la RNI es relativamente alta.

En consecuencia, aunque se conocen muchos métodos y dispositivos para controlar la RNI, todos o casi todos adolecen de una o más desventajas. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de mejorar los sistemas y métodos de intervención farmacéutica en el control de la coagulación.

Sumario de la invención

Los inventores ahora han descubierto una relación dosis-respuesta para los antagonistas de la vitamina K, así como para la propia vitamina K en el paciente anticoagulado, que puede expresarse numéricamente para formar una base para el cálculo de la dosificación continua adecuada, e incluso para la detección temprana de una dosificación no óptima.

Más particularmente, los inventores descubrieron una relación dosis-respuesta cuantitativa en el paciente anticoagulado en el que la RNI es una función de la dosis con antagonistas de la vitamina K (cumarinas) y vitamina K. Sorprendentemente, y cuando se expresa en forma gráfica, esta relación dosis-respuesta tiene una forma opuesta a las curvas dosis-respuesta convencionales. Lo más típico es que la curva dosis-respuesta de acuerdo con la materia inventiva se ajuste a los datos de RNI del propio paciente mediante la convolución de sus datos de dosificación históricos para estimar los parámetros específicos del paciente, que luego se utilizan para calcular una dosis óptima de antagonistas de la vitamina K para ese paciente.

Debe apreciarse que la dosis óptima calculada de este modo puede aproximarse con relativa precisión alternando las formas de dosificación disponibles para producir una dosis semanal media que se acercará a la óptima calculada. Además, el algoritmo se puede usar para predecir el efecto de la vitamina K suplementaria sobre el estado de anticoagulación para acelerar el ajuste de la respuesta o para estabilizar la respuesta. Como la relación dosisrespuesta cuantitativa se puede expresar en un modelo matemático, se pueden usar programas informáticos y otros implementos técnicos para brindar orientación al médico. Se presentan métodos para calcular el tiempo medio único de un paciente para lograr un efecto estable y para predecir la RNI durante la transición a la estabilidad. Además, se describen dispositivos relacionados para controlar la dosis adecuada para el paciente mediante oscilación de dosis de alta frecuencia (p.ej., ajuste diario).

En base a los hallazgos anteriores y adicionales, los inventores contemplan por lo tanto un método para ayudar a la terapia anticoagulante en un paciente en el que se proporciona una calculadora de coagulación que está configurada para realizar una operación de cálculo donde se utiliza logit (1/RNI) = -log (RNI-1) como variable dependiente y así se produce un resultado basado en la operación de cálculo. La calculadora de coagulación está además configurada preferiblemente para permitir la presentación de un resultado de la operación de cálculo.

La operación de cálculo del método de la invención es un cálculo en el que el resultado de la operación de cálculo es una dosis objetivo w* de cumarina para lograr un valor deseado de la relación de normalización internacional (RNI), en el que la dosis objetivo w* de la cumarina se calcula según la ecuación

w* = w -(1/b) log [(RNI-1)/(I*-1)]

donde RNI es la RNI medida en el paciente, I* es la RNI deseada para el paciente, b es un parámetro específico del paciente de la sensibilidad del paciente a la cumarina, que es la pendiente de la curva dosis-respuesta a la dosis esperada para producir una RNI en el punto medio del rango terapéutico, y w es la dosis eficaz de la cumarina que es la dosis regular del paciente después del tiempo de estabilización de la cumarina

Varios objetivos, características, aspectos y ventajas de la presente invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que ilustra la relación dosis-efecto para pacientes que reciben una dosis diaria promedio baja de warfarina.

La Figura 2 es un gráfico que ilustra la relación dosis-efecto para pacientes que reciben una dosis diaria promedio alta de warfarina.

La Figura 3 es un gráfico que ilustra la relación dosis-efecto para pacientes que reciben una dosis diaria promedio media de warfarina.

La Figura 4 es un gráfico que ilustra la desviación estándar estimada de RNI en función de la media de (RNI-1). La Figura 5 es un gráfico que representa la eficacia de una dosis mantenida de warfarina en función del tiempo transcurrido desde que se tomó la dosis.

La Figura 6 es un gráfico que representa las dosis reales, eficazs y óptimas para un paciente ejemplar.

La Figura 7 es un gráfico que representa las dosis reales, eficazs y óptimas para otro paciente ejemplar.

La Figura 8 es un gráfico que representa las dosis reales, eficazs y óptimas para otro paciente ejemplar.

La Figura 9 es un gráfico que representa el efecto de la ingesta de vitamina K sobre la RNI

Descripción detallada

Los inventores han descubierto una relación dosis-respuesta significativamente mejorada y cuantificable para los antagonistas de la vitamina K para su uso en el control de la coagulación, que permite establecer una dosis más constante de la medicación requerida y desarrollar/tener en cuenta la sensibilidad específica del paciente a la warfarina y la vitamina K. Contrariamente a las suposiciones y cálculos establecidos, los inventores descubrieron que la variable dependiente más precisa es

logit (1/RNI) = -log (RNI-1).

Debe apreciarse que hasta ahora no se ha reconocido el uso de la forma logit de la variable dependiente. Por el contrario, los cálculos anteriores han utilizado el logaritmo de la relación de (RNI (prevista) -1) respecto de RNI (medida) -1) como criterio de minimización en el algoritmo, ya que se asumió que la RNI por definición sería la relación entre dos cantidades y tendría un límite inferior teórico de 1. Tal suposición no pudo usar esta construcción como la variable dependiente en el algoritmo y no pudo apreciar el efecto de la transformación en la estabilización de la varianza. El uso de logit (1/RNI) como variable dependiente estabiliza la varianza en todos los valores de RNI, como se muestra a continuación, y simplifica aún más la relación entre la RNI y la dosis de cumarinas y, por lo tanto, también reduce el número de parámetros a estimar para cada paciente. A menos que se especifique lo contrario, el término "log", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al logaritmo natural (que tiene la constante e como base del logaritmo).

El efecto de los antagonistas de la vitamina K aumenta el tiempo de coagulación, expresado por la RNI medida, a través de la reducción de la concentración del factor de coagulación. El RNI es sensible a la dosis de los factores de coagulación, con el recíproco de la RNI acercándose a 1 asintóticamente a medida que aumenta la concentración de los factores de coagulación. En consecuencia, logit (1/RNI) se puede expresar como:

Logit (1 /RNI) = y log (ACP) - x

donde ACP o actividad del complejo de protrombina es la "concentración" de los factores de coagulación, y x e y son parámetros. Esta relación puede derivarse de la interacción de acción de masas de la vitamina K y los factores de coagulación, y la inhibición de la KO reductasa.

A continuación, la warfarina se utiliza como modelo de antagonista de la vitamina K. Basándose en lo anterior, ahora se puede demostrar que el agotamiento cuantitativo de los factores de coagulación se puede representar de manera eficiente mediante la cantidad bw, donde w es la dosis eficaz de cumarina, que es la dosis regular del paciente después del tiempo de estabilización de la cumarina (en la presente memoria: la dosis diaria de warfarina en miligramos), y b es un parámetro específico del paciente de la sensibilidad del paciente a la cumarina, que es la pendiente de la curva dosis-respuesta a la dosis esperada para producir una RNI en el punto medio del rango terapéutico:

Logit (1/RNI) = y log (ACPo) - [x bw]; y

logit (1/RNI) = -log (RNI-1).

Por tanto:

Log (RNI-1) = [bw x] - y log (ACPo)

Para simplificar, a = y log (ACPo) - x, que expresa la contribución fija del propio sistema de factores de coagulación del paciente; esto dará como resultado la ecuación (1 )

Log (RNI-1) = bw - a (1)

En consecuencia, los parámetros específicos del paciente ahora son a y b. Cabe señalar que b es una característica de la respuesta directa del paciente a la warfarina y generalmente no varía con el tiempo, excepto levemente con la edad. En ausencia de mayor información, se asume que a es una característica constante del paciente, pero como se verá a continuación, también incluye los efectos de la ingesta de vitamina K sobre la RNI del paciente, cuyos efectos se pueden representar agregando otro término (véase más adelante). Cabe señalar que la Ecuación (1) es una proposición, no una definición, porque especifica qué valor de la RNI se observará, dados los valores de a, b y w. Además, debe tenerse en cuenta que el valor predicho para un paciente en particular depende solo de w independientemente de en qué momento de la secuencia de tratamiento se produjo. Por lo tanto, el médico puede usar un gráfico de una curva dosis-respuesta específica del paciente con cierta seguridad de que seguirá siendo aplicable, a menos que la ingesta de vitamina K del paciente cambie significativamente. El valor medio de a en la ecuación (1) es de aproximadamente 2,8 y el valor medio de b es de aproximadamente 0,54 para los pacientes estudiados, todos los cuales tomaban warfarina como antagonistas de la vitamina K. Estos dos parámetros que relacionan la RNI con la dosis eficaz w pueden verse como el factor de escala para la dosis a y la inclinación de la respuesta a la dosis b.

Las Figuras 1,2 y 3 muestran las relaciones dosis-efecto que se revelaron cuando la ecuación (1) se ajustó a la RNI medida de pacientes reales, a quienes a veces se les administraron dosis únicas de vitamina K. El rango terapéutico fue de 2,0 a 3,0 para cada paciente. Los pacientes de la Figura 1 requirieron una dosis diaria promedio baja de warfarina, el Paciente n° 6 recibió 5 mg de vitamina K oral en dos ocasiones. Los pacientes de la Figura 2 requirieron una dosis diaria promedio alta de warfarina, el Paciente n° 12 recibió 5 mg de vitamina K oral en una ocasión. Los pacientes de la Figura 3 requirieron una dosis diaria promedio media de warfarina, el Paciente n° 18 recibió 5 mg de vitamina K por vía oral en una ocasión. La diferencia entre las cifras de la escala de dosis muestra el efecto del parámetro a en la ecuación (1).

Basándose en lo anterior, se debe reconocer que cuando I* es el valor objetivo en el que se debe mantener la RNI, la dosis objetivo w* debe mantenerse de acuerdo con la ecuación (2)

w* = (1/b) ■ [a log (I* - 1)] (2)

Esta dosis objetivo w* es la dosis mantenida que mantendrá la RNI del paciente más cerca del objetivo I*.

El parámetro a, derivado en función de w* de (2), ahora se puede reemplazar en la ecuación (1) para producir la ecuación (3):

Log (RNI-1) = log (I* - 1) b (w - w*) (3)

La RNI objetivo, I*, la especifica el médico de acuerdo con el historial médico del paciente (típicamente I* = 2,5, el punto medio del rango terapéutico habitual).

Debe apreciarse especialmente que expresar la relación de dosis en la forma de la ecuación (3) tiene varias ventajas importantes: (a) Los datos del paciente normalmente estarán dentro de los valores disponibles y comunes, ya que el médico está tratando de localizar w*. De este modo, se pueden obtener rápidamente buenas estimaciones de los parámetros. (b) Se pueden hacer estimaciones aproximadas, pero clínicamente útiles, de w* incluso con métodos rudimentarios aplicados a datos muy limitados. Incluso una RNI y una dosis eficaz w (véase más adelante) pueden sustituirse en (3) para producir una primera estimación de w*.

La dosis objetivo, w*, es el resultado de la operación de cálculo realizada en el método de la presente invención. De la ecuación (3):

w* = w - (1/b) log [(RNI-1 )/(I*-1)]

La dosis eficaz, w es la dosis eficaz de la cumarina que es la dosis regular del paciente después del tiempo de estabilización de la cumarina. La dosis objetivo, w*, se puede calcular a partir de la ecuación anterior, en la que b es un parámetro específico del paciente de la sensibilidad del paciente a la cumarina, que es la pendiente de la curva dosis-respuesta a la dosis que se espera que produzca una RNI en el punto medio del rango terapéutico.

Con respecto a la variación de la RNI y las implicaciones para el tratamiento de pacientes anticoagulados, se deben tener en cuenta varias observaciones. Como se muestra en la Figura 4, la desviación estándar de la RNI es proporcional a la media de la RNI-1, que, según el conocimiento de los inventores, no se ha apreciado en la técnica. En la presente memoria, los datos se obtuvieron de las Tablas 3 y 4 de Schurgers et al. (Blood, 1 de noviembre de 2004; 104(9): 2682-9). Como puede verse fácilmente, la desviación estándar de RNI es proporcional a la media (RNI-1). Las líneas discontinuas son funciones ajustadas de proporcionalidad. Por lo tanto, se puede considerar que el coeficiente de variación es constante en los datos medidos, desde los valores bajos hasta los valores altos. También es bien sabido que una transformación logarítmica de tales datos produce una desviación estándar constante. En consecuencia, la desviación estándar de log (RNI-1) será independiente de su media, y la estabilidad general de la RNI del paciente puede medirse adecuadamente mediante la desviación estándar de la variación residual de los valores predichos por la ecuación (3). Sin darse cuenta de la relación en la Figura 4, el trabajo previo ha medido la estabilidad mediante la desviación estándar de la RNI sin transformar, confundiéndola así con su nivel. Por lo tanto, un estudio reciente concluyó que agregar vitamina K exógena a la dosis de warfarina de los pacientes tuvo un efecto sistémico general de reducción de la variación en sus medidas de RNI, cuando la vitamina K exógena simplemente redujo la RNI y, por lo tanto, su varianza.

Cualquier historial de RNI lo suficientemente prolongado como para permitir una estimación precisa de la desviación estándar generalmente incluirá algunos ajustes en la dosis a medida que el médico trate los síntomas de anticoagulación excesiva o insuficiente. El efecto de estas dosis variables se puede descontar usando la Ecuación (3), pero, sin una función dosis-respuesta disponible, el trabajo anterior no tuvo más remedio que incluir la variación en la RNI de las dosis cambiantes al calcular la desviación estándar. Por lo tanto, esta medida de la estabilidad del paciente ha tenido que incluir la variación atribuible al médico. La relación dosis-respuesta presentada en la presente memoria permite medir la verdadera estabilidad de la RNI, que es clínicamente de gran importancia por las razones ya expuestas.

Con respecto al tiempo medio para la estabilización, se debe tener en cuenta lo siguiente: La warfarina requiere tiempo para que su efecto se estabilice. Los factores de coagulación deben agotarse o, en el caso de una reducción de la dosis, el exceso de warfarina en el sistema debe metabolizarse, mientras que la reserva de factores de coagulación aumenta lentamente en presencia de la warfarina restante. En la presente invención, se usa una aproximación empírica para predecir el transcurso del tiempo de la respuesta del paciente a un cambio en la dosis. En la presente memoria, la "dosis eficaz" se define como la dosis regular del paciente después del tiempo de estabilización de la cumarina.

Usando la ecuación de respuesta a la dosis (1), los inventores encontraron correlaciones del orden de 0,6 entre la dosis eficaz y el correspondiente valor observado de log (RNI - 1). La aproximación de la convolución descrita en la presente memoria puede extenderse a otras ponderaciones utilizando herramientas comúnmente conocidas en la técnica. En consecuencia, debe apreciarse que en la presente memoria se contempla expresamente cualquier función de convolución que produzca una aproximación de la dosis eficaz (de modo que el efecto de una nueva dosis se acelere y luego desacelere durante el intervalo para exhibir un efecto aproximadamente sigmoideo sobre la RNI durante el intervalo de tiempo). Por el contrario, los métodos conocidos hasta ahora suponían que el efecto de una dosis de warfarina es proporcional a la concentración plasmática de esa dosis (es decir, máxima en el día en que se toma y luego disminuyendo exponencialmente con el tiempo). La importancia de un efecto retardado de la dosis para predecir la RNI se puede ver en las Figuras 6-8, donde los cambios fuera de fase del médico en la dosis inducen las correspondientes oscilaciones en la RNI algunos días después.

Las Figuras 6, 7 y 8 muestran cada una un gráfico de dosis real, eficaz y óptima para un paciente ejemplar. La dosis "óptima" es la dosis que se espera que produzca una RNI en el punto medio del rango terapéutico. Las dosis eficazs se calcularon utilizando un retraso medio máximo de 6,4, 6,4 y 9,0 días respectivamente. La correlación de log (RNI -0,85) con la dosis eficaz es de 0,91, 0,75 y 0,75 respectivamente. El paciente de la Figura 7 omitió su dosis los días 18 y 77.

La terapia con warfarina suele ser a largo plazo. Por lo tanto, muchos pacientes tienen un extenso historial de respuesta al fármaco. Estos parámetros calculados se pueden usar para predecir el efecto de un cambio en la dosis, para detectar un cambio en la respuesta del paciente y para evaluar si una nueva RNI está realmente más allá de los límites aceptables o representa una variación aleatoria dentro de ellos. Por el contrario, los métodos conocidos normalmente no permiten el cálculo de la mitad de los tiempos semimáximos individuales, representar la parte relevante de la curva dosis-respuesta y evaluar el grado de variación en la RNI de los pacientes debido a cambios de dosis frente a fluctuaciones aleatorias.

La presente invención es un método implementado por computadora para calcular una dosis objetivo de una cumarina en la terapia anticoagulante en un paciente que incluye una etapa de proporcionar una calculadora de coagulación, realizar una operación de cálculo, producir un resultado basado en la operación de cálculo y presentar el resultado de la operación de cálculo según la reivindicación 1.

Además, al interpretar tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones, todos los términos deben interpretarse de la manera más amplia posible de acuerdo con el contexto. En particular, los términos "comprende" y "que comprende" deben interpretarse como una referencia a elementos, componentes o etapas de manera no exclusiva, lo que indica que los elementos, componentes o etapas a los que se hace referencia pueden estar presentes, utilizarse o combinarse con otros elementos, componentes o etapas a los que no se hace referencia expresa. Cuando las reivindicaciones de la memoria descriptiva se refieran a al menos uno de algo seleccionado del grupo que consta de A, B, C... y N, el texto debe interpretarse como que requiere solo un elemento del grupo, no A más N, o B más N, etc.

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. Un método implementado por computadora para calcular una dosis objetivo de una cumarina en la terapia anticoagulante en un paciente, que comprende:

proporcionar una calculadora de coagulación;

realizar una operación de cálculo, que produce un resultado basado en la operación de cálculo; y

presentar el resultado de la operación de cálculo en el que el resultado de la operación de cálculo es una dosis objetivo w* de cumarina para alcanzar un valor deseado de la relación de normalización internacional (RNI) I* donde w* se calcula de acuerdo con la ecuación

w* = w - (1/b) log [(RNI-1 )/(I*-1)]

donde RNI es la RNI medida en el paciente,

I* es la RNI deseada para el paciente,

b es un parámetro específico del paciente de la sensibilidad del paciente a la cumarina, que es la pendiente de la curva dosis-respuesta a la dosis esperada para producir una RNI en el punto medio del rango terapéutico, y w es la dosis eficaz de la cumarina, que es la dosis regular del paciente después del tiempo de estabilización de la cumarina.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la cumarina es warfarina.