ES2926625T3 - Derivados de tiazolopiridina como agonistas de GPR119 - Google Patents

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Rakesh Patil
Jeevan Verma
Dharmesh Shah
Sazid Ali
Srinivasa Bapuram
Santosh Rai
Anil Kumar
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) como agonista de GPR119, composiciones que contienen dichos compuestos y método de preparación de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tiazolopiridina como agonistas de GPR119
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas de GPR119 que son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos metabólicos, incluida la diabetes mellitus (tipo I y tipo II) y trastornos relacionados, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para prepararlos.
Antecedentes de la invención
La diabetes es una enfermedad relacionada con el estilo de vida derivada de múltiples factores causales. Se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Hay dos formas generalmente reconocidas de diabetes: diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. En la diabetes tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), los pacientes producen poca insulina o no la producen, que es la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (T2DM), el cuerpo todavía produce insulina y los pacientes demuestran resistencia a los efectos de la insulina para estimular el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, a saber, músculo, hígado y tejido adiposo. Estos pacientes a menudo tienen niveles normales de insulina y pueden tener hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma), ya que compensan la eficacia reducida de la insulina al secretar mayores cantidades de insulina.
El tratamiento de la TDM2 generalmente comienza con la pérdida de peso, una dieta saludable y un programa de ejercicios. Aunque estos factores son importantes especialmente para resolver el aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares relacionados con la diabetes mellitus, generalmente no son efectivos para el control de la diabetes mellitus en sí. Hay muchos fármacos útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluyendo insulina, metformina, sulfonilureas, acarbosa, tiazolidindionas, análogos de GLP-1 e inhibidores de la DPP IV. Sin embargo, existen deficiencias asociadas con el tratamiento actualmente disponible, que incluyen episodios de hipoglucemia, aumento de peso, pérdida de respuesta a la terapia con el tiempo, problemas gastrointestinales y edema.
Aunque existen varias clases de receptores en humanos, la más abundante y terapéuticamente relevante es la clase de receptor acoplado a proteína G (GPCR), se estima que aproximadamente el 4% del genoma que codifica proteínas codifica GPCR. Los GPCR también se conocen como receptores de siete dominios transmembrana, ya que comparten un motivo estructural común, con siete secuencias de entre 22 y 24 aminoácidos hidrófobos que forman siete hélices alfa, cada una de las cuales se extiende por la membrana. Además, se ha renovado el enfoque en la secreción de insulina basada en los islotes pancreáticos que está controlada por la secreción de insulina dependiente de glucosa (GDIS). GPR119 es un GPCR de superficie celular que se expresa en gran medida en los islotes humanos (y de roedores), así como en líneas celulares secretoras de insulina. La activación de GPR119 estimula el AMPc intracelular que conduce a la secreción de GLP-1 dependiente de glucosa y de insulina (T. Soga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326). Los agonistas sintéticos de GPR119 aumentan la liberación de insulina de los islotes de ratón estáticos aislados solo en condiciones de glucosa elevada, y mejoran la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos y ratones C57/B6 con obesidad inducida por la dieta (DIO) sin causar hipoglucemia.
Los documentos WO 2012/080476 A1 y WO 2011/140160 describen potentes agonistas de GPR119.
Sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos sintéticos alternativos que actúen como agonistas de GPR119 y sean útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos metabólicos, incluyendo la diabetes mellitus (tipo I y tipo II), la obesidad y los trastornos relacionados.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000002_0001
donde,
Y se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, -OCH(CH3);
R1 se selecciona de
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
R2 se selecciona de
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
R 3 se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C 1 - 6 , alcoxi C 1 - 6 , amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, - C F 3 , -OCH(CH3), 3 >
y sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, los compuestos tienen una secreción de GLP-1 activa superior a ~1 veces con respecto al vehículo. Preferiblemente, los compuestos tienen una reducción de glucosa significativa tanto a 3 mpk como a 10 mpk en la prueba de tolerancia a la glucosa.
Preferiblemente, los compuestos muestran un aumento en la secreción de insulina a una CE50 de menos de 1 pM en un modelo in vitro de células beta pancreáticas.
En una variante, se proporcionan los compuestos en los que R1 es
Figure imgf000006_0001
En otra variante, se proporciona el compuesto en el que R1 es
Figure imgf000006_0002
En otra variante, se proporcionan los compuestos en los que R1 es
Figure imgf000006_0003
En otra variante, se proporcionan los compuestos en los que R1 es
Figure imgf000006_0004
Todas las combinaciones individuales de sustituyentes se contemplan por separado.
En otra variante, preferentemente Y es hidrógeno.
Los compuestos individuales descritos y reivindicados en la presente memoria se contemplan individualmente, incluidas las sales, los hidratos y los estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos anteriores para su uso en el tratamiento de la diabetes de un paciente que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
A. Compuestos de la presente invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula II como se muestra anteriormente en la presente memoria.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en el que el alquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. El término "alquilo" también abarca tanto alquilo lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquilo es un hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene el número especificado de átomos de carbono, o un hidrocarburo monovalente saturado ramificado del número especificado de átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, los grupos alquilo lineales C1-C6 y ramificados C3-C6 también se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo (incluidas todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluidas todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo (incluidas todas las formas isoméricas) y hexilo (incluidas todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1 - C6 se refiere a un hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'O-- en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 3 átomos de carbono; los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
El término "aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. En ciertas realizaciones, los restos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos como se describe en la presente memoria. El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El uso de los términos "un" y "uno/una" y "el/la" y las referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que esté claramente contraindicado por el contexto.
El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Los iones dipolares (sales internas) se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente memoria (y se pueden formar, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto básico como un grupo amino). También se incluyen en la presente memoria las sales de amonio cuaternario tales como las sales de alquilamonio. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, atóxicas, fisiológicamente aceptables).
El término "hidrato", como se usa en la presente memoria, designa un compuesto molecular cristalino en el que se incorporan moléculas de agua en la red cristalina. En términos generales, un hidrato designa así una forma cristalina de un compuesto molecular, por lo que las únicas moléculas adicionales que se incorporan en la red cristalina son moléculas de agua.
El término "estereoisómero" se refiere a al menos dos compuestos que tienen la misma fórmula molecular y conectividad de átomos, pero que tienen una disposición diferente de átomos en un espacio tridimensional. En vista de la presente descripción, un estereoisómero puede ser, por ejemplo, un enantiómero, un diastereómero o un compuesto meso.
El término "GPR119", como se usa en la presente memoria, se refiere al receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen GPR119.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) que actúa como agonista de GPR119 y se usa en el tratamiento de trastornos metabólicos, preferiblemente diabetes mellitus tipo I y tipo II, obesidad y trastornos relacionados.
Los compuestos de la presente invención pueden ilustrarse pero no limitarse a los ejemplos que se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos ilustrativos de la presente invención
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Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Se proporcionan los siguientes compuestos:
i. 3-isopropil-5-(1-(5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol ii. 3-isopropil-5-(4-(((5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol iii. 3-isopropil-5-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol iv. 3-isopropil-5-(1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol v. 3-isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol vi. 3-isopropil-5-(4-(((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol vii. 3-isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol viii. 2-(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
ix. 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
x. 2-(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridina
xi. 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de isopropilo xii. 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de isopropilo
xiii. 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
xiv. 1-(5-etilpirimidin-2-il)-N-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida xv. 2-(4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etanol
xvi. 4-(metil(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo xvii. N-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-N-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina xviii. 4-((5-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)(metil)amino)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo xix. (5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbonato de isopropilo
xx. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol xxi. 3-isopropil-5-(1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol xxii. 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida xxiii. N-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-N-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
xxiv. 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)benzamida xxv. N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina
xxvi. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1 -tosil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
xxvii. N,N-dimetil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida xxviii. N,N-dimetil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-1-carboxamida
xxix. (4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenil)(morfolino)metanona xxx. N,N-diisopropil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxamida xxxi. (S)-3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xxxii. (R)-3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xxxiii. 3-ciclopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol xxxiv. 4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de isopropilo
xxxv. 3-isopropil-5-(4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)-1.2.4- oxadiazol
xxxvi. 3-isopropil-5-(4-(2-metoxi-1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
xxxvii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((7-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xxxviii. 3-isopropil-5-(4-(((7-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol
xxxix. 3-isopropil-5-(4-(1 -((6-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xl. 5-(4-(ciclopropil((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xli. 3-isopropil-5-(4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etiliden)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol
xlii. 3-isopropil-5-(4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol xliii. 3-isopropil-5-(4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)propil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol
xliv. 3-isopropil-5-(4-(2-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)propiliden)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol
xlv. (S)-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida
xlvi. 3-fluoro-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida
xlvii. 2-fluoro-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida
xlviii. 3-ciclopropil-5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xlix. N-ciclopropil-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzamida
l. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)benzamida
li. (4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenil)(morfolino)metanona
ii. N-ciclopropil-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida
iii. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina
iv. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol v. 2-(1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
vi. 4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo vii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-((metilsulfonil)metil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
viii. 5-isopropil-3-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol ix. 3-isopropil-5-(4-(1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)fenil)-1,2,4-oxadiazol x. 5-(3-fluoro-4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol xi. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbencenosulfonamida
xii. 5-(4-(1 -((5-(4-(etilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol xiii. 5-(4-(1 -((5-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xiv. 5-(4-(1 -((5-(4-(ciclopropilsulfinil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xv. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzonitrilo xvi. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida
xvii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-((2-metoxietil)sulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xviii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-((2-metoxietil)sulfinil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xix. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
xx. (R)-3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol xxi. (R)-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1 -metilpiridin-1-io
xxii. N,N-dimetil-4-(2-(1 -(1 -(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzamida
xxiii. 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbencenosulfonamida
xxiv. 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metoxietil)bencenosulfonamida
xxv. N-(4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenil)metanosulfonamida
xxvi. 2-(1 -(1 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina xxvii. (S)-5-(4-(1 -((5-(3-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xxviii. 3-isopropil-5-(1-(5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol
xxix. 3-isopropil-5-(1-(5-(4-((2-metoxietil)sulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol lxxx. 5-(4-(1 -((5-(4-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
lxxxi. 3-isopropil-5-(1-(5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol lxxxii. 5-(4-(1 -((5-(2-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol lxxxiii. (S)-3-isopropil-5-(4-(1-((5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etilo)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
lxxxiv. 3-isopropil-5-(4-(((5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol lxxxv. 5-(4-(((5-(3-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol lxxxvi. 5-(4-(((5-(4-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
lxxxvii. 5-(4-(((5-(2-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol lxxxviii. 2-(1-(1-(5-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
lxxxix. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina
xc. (S)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina xci. (R)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina xcii. 3-isopropil-5-(4-(((5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol
xciii. (S)-3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol xciv. (S)-5-(4-(1 -((5-(2-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xcv. 3-isopropil-5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etilo)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
xcvi. (S)-5-(4-(1 -((5-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xcvii. (S)-5-(4-(1 -((5-(3-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
xcviii. 2-isopropil-5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,3,4-oxadiazol
xcix. 1 -óxido de 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridina c. (S)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina ci. 5-(4-(1 -((5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cii. (S)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina ciii. 3-isopropil-5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-((5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
civ. 3-isopropil-5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-((5-(2-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
cv. (S)-2-(1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cvi. 3-isopropil-5-(4-(1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)ciclohexil)-1,2,4-oxadiazol cvii. (S)-2-(1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina cviii. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina cix. 3-isopropil-5-(4-(1 -((6-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cx. 2-(1-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
cxi. 6-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[4,5-b]pirazina cxii. 5-(4-(1 -((5-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cxiii. 5-(3-fluoro-4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cxiv. 2-(1-(1-(5-isopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina cxv. (S)-3-isopropil-5-(4-(1-((6-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[4,5-b]pirazin-2-il)oxi)etilo)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
cxvi. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina
cxvii. 5-(4-(1 -((5-(2-cloropirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol cxviii. 4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de 1 -metilciclopropilo
cxix. 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1 -(1 -(5-(prop-1 -en-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina cxx. (S)-5-(4-(1 -((5-(2-cloropirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cxxi. 2-(1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina cxxii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(tiazol-5-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxiii. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(isoxazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxiv. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(2-metilpiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxv. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(isotiazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxvi. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(3-metilisotiazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol
cxxvii. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il) piridin-2(1 H)-ona cxxviii. 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona
cxxix. 5-((3R,4S)-3-fluoro-4-(((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cxxx. 5-((3S,4S)-3-fluoro-4-(((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol
cxxxi. 3-isopropil-5-(4-(1 -(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)etoxi)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxxii. 5-(4-(1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol
cxxxiii. 5-(4-(1 -((5-(2-cloropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol cxxxiv. 3-isopropil-5-(4-(1-((5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1-il)-1.2.4- oxadiazol
cxxxv. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridazin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxxvi. 3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridazin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol cxxxvii. 2-((S)-1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-cloropirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina cxxxviii. 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina cxxxix. 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cxl. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metilsulfinil)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-bjpiridina
cxli. N-(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5 -il)pirimidin-2-il)-N-metilacetamida
cxlii. 2-((R)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-3-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cxliii. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-3-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cxliv. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-cloropiridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina cxlv. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-cloropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina cxlvi. 1 -(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona
cxlvii. 2-((S)-1 -(1 -(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cxlviii. 1 -(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona
cxlix. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Cl. 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
cli. 2-(1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clii. 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
cliii. 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina cliv. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clv. 2-((S)-1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clvi. 2-((S)-1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina clvii. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil) fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
clviii. 2-(1 -(1 -(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina clix. 2-(1-(1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina clx. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxi. 2-(1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxii. 2-((S)-1 -(1 -(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxiii. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxiv. 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-d]pirimidina
clxv. 2-(1-(1-(5-(metoximetil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxvi. 2-((R)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
clxvii. 2-((R)-1-(1-(5-(metoximetil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-bjpiridina
clxviii. 2-((S)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-bjpiridina
clxix. 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-bjpiridina
clxx. 2-((R)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-bjpiridina
clxxi. 2-((R)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
B. Síntesis de los compuestos de la presente invención
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los esquemas siguientes:
Esquema sintético 1:
Figure imgf000031_0001
Donde,
X1 , X2 y Xa son CH, N, O, S;
R1 es
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
R3 se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)n, amino, -CO, -CONH, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, -CF3, -OCH(CH3),
Figure imgf000033_0002
Y se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)n, amino, -CO, -CONH, -NH(Alquilo), -N(Alquilo)2, -NH-aralquilo, -OCH(CH3);
R12 se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)n, amino, -CO, -CONH, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, -NH-(CH2)n-O-(CH2)n, -(CH2)n-O-CH3, OCH(CH3),
Figure imgf000033_0003
n es 0, 1,2 ó 3;
Esquema sintético 2:
Figure imgf000033_0004
Donde,
X1, X2, X3, R1 son como se ilustró anteriormente;
M es H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)n, amino, -CO, -CONH, -NH(Alquilo), -N(Alquilo)2, -NH-aralquilo, -NH-(CH2)n-O-(CH2)n, -(CH2)n-O-CH3, OCH(CH3),
Figure imgf000033_0005
Esquema sintético 3:
Figure imgf000033_0006
Donde,
Xi, X2 e Y son como se ilustró anteriormente;
R2 se selecciona de
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
R8 es
Figure imgf000035_0002
C. Sales e isómeros y contraiones
La presente invención incluye dentro de su alcance las sales y estereoisómeros. Los compuestos de la presente invención, después de ser nuevos, en algunos casos pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, indica las sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto, incluidas las formas enantioméricas y diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Los Compuestos de la presente invención pueden estar presentes en sus formas enantioméricas puras o sus mezclas.
D. Métodos de uso y composición farmacéutica que contiene las nuevas entidades de la invención
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de los compuestos nuevos como se definen en la presente memoria para el uso en medicina humana o veterinaria. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la prevención y el tratamiento de trastornos metabólicos. Particularmente, los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I y tipo II, obesidad y trastornos relacionados. Los compuestos de la presente invención activan el GPR119 que aumenta la acumulación intracelular de AMPc, lo que conduce a una mayor secreción de insulina dependiente de la glucosa de las células p pancreáticas y una mayor liberación de los péptidos intestinales GLP-1 (péptido similar al glucagón 1), GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y PYY (polipéptido YY) y, por lo tanto, actúan como agonistas de GPR119.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos o en combinación con inhibidores de DPP IV.
El compuesto para el uso como producto farmacéutico se puede presentar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona en otro aspecto una composición farmacéutica que comprende los nuevos compuestos de la invención junto con excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los excipientes/vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de la misma. Adecuadamente, la composición farmacéutica estará en una formulación apropiada.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser cualquier formulación, e incluyen las adecuadas para administración oral, intranasal o parenteral (incluyendo intramuscular e intravenosa). Las formulaciones pueden, cuando sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Para estos fines, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, tópica, intranasal, parenteral, por pulverización para inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales atóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se usa en la presente memoria, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, perros, gatos, etc., los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de seres humanos.
En un aspecto, el compuesto de la presente invención se puede administrar en una dosis que oscila entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de trastornos metabólicos y pueden usarse como agonistas de GPR119.
Sin limitarse por la teoría, se afirma que los nuevos compuestos de la presente invención exhiben perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos sustancialmente diferentes. La invención se describe con detalle a continuación con respecto a los siguientes ejemplos que se proporcionan meramente a modo de ilustración. Sin embargo, estos ejemplos no pueden interpretarse como restrictivos del alcance de la invención. Cualquier realización que pueda ser evidente para un experto en la técnica se considera que se halla dentro del alcance de la presente invención.
Parte experimental
Ejemplo 1: 3-isopropil-5-(1 -(5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol [1001]
Etapa 1: Síntesis de 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000036_0001
A una disolución agitada de 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,075 g, 0,22 mmol) y de sal de HCl de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (0,06 g, 0,26 mmol) se le añadió Cs2CO3 (0,215g, 0,66 mmol) en DMF (5 ml) y la reacción se calentó a 70 °C durante 90 min. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200): eluyente EtOAc al 30 % en hexano para obtener 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,012 g, 11,36 %) como un polvo blanquecino. EM: 500,11 [M++1]
Ejemplo 2: 3-isopropil-5-(1 -(2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol [1002]
Etapa 1: 5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
Figure imgf000036_0002
A una suspensión de KSCN (2,2 g, 22,83 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió 6-bromopiridin-3-amina (1 g, 5,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió gota a gota una disolución de bromo (0,38 ml, 7,51 mmol) en ácido acético (10 ml) a la disolución obtenida a temperatura ambiente durante 15 min. Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la mezcla de reacción, se añadió agua (25 ml); el sólido así precipitado se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida; el residuo se neutralizó a pH=7 con una disol. ac. de NaHCO3 y se extrajo con una mezcla de THF:acetato de etilo (1:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para proporcionar 5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,910 g, 68,93%) como un sólido marrón rojizo. EM: 231,86 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000036_0003
A una disolución agitada de 5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,5 g, 2,17 mmol) en ACN ( 8 ml) se le añadió CuCl2 (0,432g, 3,21 mmol) a 0 °C y se dejó que la reacción transcurriera a 0 °C durante 15 min. Después de 15 min se añadió tBuONO (0,38 ml, 3,21 mmol) disuelto en ACN (2 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, disol. ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,470 g, 87,03%) como un sólido amarillo.
EM: 250,74 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000036_0004
A una disolución agitada de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,3 g, 1,3 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,289 g, 1,44 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Na2CO3 (0,278 g, 2,63 mmol) disuelto en agua (1 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Tetrakis (0,151 g, 0,13 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200 ); eluyente acetato de etilo/hexano al 35 % para proporcionar 5-bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,199 g, 41,6 %) como un sólido marrón.
EM: 370,91 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 5-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000037_0001
A una disolución agitada de 5-bromo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,05 g, 0,13 mmol) y sal de HCl de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (0,079 g, 0,4 mmol) se le añadió NMP ( 2 ml) con Et3N (0,08 ml, 0,54 mmol) y la reacción se calentó en un tubo sellado a 140 °C durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante EM. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3 veces), salmuera (1 vez), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200); eluyente acetato de etilo al 40 % en hexano para obtener 5-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,0132 g, 20,2%) como un sólido amarillo pálido. EM: 484,22 [M++1]
Ejemplo 3: 3-isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol [1005]
Etapa 1 Síntesis de 2-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000037_0002
A una disolución agitada de 4-(metilsulfonil)fenol (0,6 g, 348 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió K2CO3 (0,873g, 6,32 mmol) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Después de 15 min, se añadió a la mezcla de reacción 2-cloro-5-nitropiridina (0,5 g, 3,16 mmol) en DMF (1 ml) y la reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se inactivó con 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener 2-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-5-nitropiridina (0,650 g, 69,89 %) como un sólido naranja amarillento.
EM: 295,03 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000037_0003
A una disolución agitada de 2-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-5-nitropiridina (0,5 g, 1,70 mmol) en EtOH (8 ml) se le añadió hierro en polvo (0,374 g, 6,80 mmol), seguido de la adición de una disol. ac. saturada de NH4Cl (5 mL) y la reacción se calentó a 50 °C durante 90 min. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, se secó con salmuera sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina (0,39 g, 87,05 %) como un sólido blanquecino.
EM: 264,88 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
Figure imgf000038_0001
A una disolución agitada de KSCN (0,219 g, 2,24 mmol) en ácido acético (2 ml) se le añadió 6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina (0,150 g, 0,56 mmol) disuelta en ácido acético (1 mL) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió bromo (0,03 mmol) gota a gota disuelto en ácido acético (2 ml) a la reacción. La reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante CCF y EM. Al finalizar, se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con disol. ac. de NaHCO3 (3X50 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,1 g, 54,94 %) como un sólido blanquecino. EM: 322,06 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000038_0002
A una disolución agitada de 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (1,0 g, 3,10 mmol) en ACN (10 ml) se le añadió CuCl2 (0,617g, 4,59 mmol) a 0 °C. Después de 15 min, se añadió tBuONO (0,55 ml) a la mezcla de reacción disuelto en ACN (1 ml) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ) con eluyente de acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,710 g, 67,04 %) como un sólido amarillo. eM: 340,96 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-((metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b] piridina
Figure imgf000038_0003
A una disolución agitada de 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol (37 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (8 mg, 0,22 mmol) a 0 °C y se dejó que la reacción transcurriera a 0 °C durante 15 min. Después de 15 min, se añadió a la mezcla de reacción 5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (37 mg, 0,17 mmol) disuelta en DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200 ), eluyente de acetato de etilo al 35% en hexano para dar 2-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-((metilsulfonil)fenoxi)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 20,4 %) como un sólido blanquecino. EM: 516,18 [M++1]
Ejemplo 4: 5-((1 -bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina[1009]
Etapa 1: Síntesis de 1-bencilpiperidin-4-il)metanol
Figure imgf000038_0004
A una disolución agitada de (piperidin-4-il)metanol (1 g, 8 , 68 mmol) en ACN (10 mL) se le añadió DIPEA (3,02 mL, 1,36 mmol) seguido de la adición de bromuro de bencilo (1,2 mL, 17,36 mmol), y la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía CombiFlash, con eluyente del 1% de CH3OH/DCM para proporcionar (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (1,40 g, 78,65 %) como un sólido blanquecino.
EM: 206,42 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000039_0001
A una disolución agitada de (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (1,29 g, 0,6,32 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (189 mg, 4,74 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó con agitación durante 15 mín. Después de 15 min se añadió 2-cloro-5-nitropiridina (0,5 g, 03,16 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que la reacción transcurriera durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de EA al 50 %/hexano, para proporcionar 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-5-nitropiridina (0,4 g, 38,38 %) como un sólido de color blanquecino.
EM: 328,49 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 6-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000039_0002
A una disolución agitada de 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-5-nitropiridina (0,4 g, 1,22 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió hierro en polvo (0,269 g, 4,89 mmol), seguido de la adición de una disolución ac. saturada de NH4Cl (5 ml), y la reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, se secó con salmuera sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 6-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-amina (0,32 g, 84,21 %) como un sólido amarillo. EM: 298,2 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
Figure imgf000039_0003
A una suspensión de KSCN (0,065 g, 0,66 mmol) en ácido acético (4 ml) se le añadió 6-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-amina (0,05 g, 0,168 mmol) disuelta en ácido acético (1 mL) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Después durante 15 min se añadió gota a gota bromo (0,01 ml, 0,21 mmol) disuelto en ácido acético (1 ml) a la reacción a temperatura ambiente y se dejó que la reacción transcurriera a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF y EM. Al finalizar, se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido así precipitado se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disol. ac. de NaHCO3 (3 x 20 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,040 g, 67,67%) como un sólido rojo.
EM: 354,0 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
Figure imgf000039_0004
A una disolución agitada de 5-((1 -bencilpiperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,3 g, 0,86 mmol) en ACN (4 ml) se le añadió CuCl2 (169 mg, 1,27 mmol) a 0 °C. Después de 15 minutos se añadió fBuONO (0,15 ml, 1,27 mmol) a la mezcla de reacción disuelto en CAN y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para producir 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina(0,08 g, 25,25%) como un sólido blanquecino.
EM: 374,11 [M++1]
Etapa 6 : Síntesis de 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000040_0001
A una disolución agitada de 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,08 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,017 g, 0 , 08 mmol) en DMF (3 mL) se le añadió Na2CO3 (0,025g, 0,24 mmol) disuelto en agua (1 mL), purgado con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Tetrakis (0,009 g, 0,008 mmol) a la mezcla de reacción y luego se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 a 200); eluyente del 5% de CH3OH/DCM para proporcionar 5-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina(0,0014 g, 3,58 %) como un compuesto oleoso de color amarillo pálido.
EM: 494,21 [M++1]
Ejemplo 5: 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de isopropilo [1012]
Etapa 1: Síntesis de 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de t-butilo
Figure imgf000040_0002
A una disolución agitada de piperazin-1-carboxilato de t-butilo (0,074 g, 0,400 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,155 g, 1,202 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,1 g, 0,400 mmol) y se agitó a 120 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (malla 100 -200 ); eluyente EtoAc al 15 %/hexano para proporcionar 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de t-butilo (0,110 g, 68,75 %) como un sólido blanquecino.
EM: 399,02 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 5-bromo-2-(piperazin-1 -il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000040_0003
A una disolución agitada de 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (0,1 g, 0,250 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de 5-bromo-2-(piperazin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,080 g, 95,23%) como un sólido blanquecino. EM: 299,2 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000040_0004
A una disolución agitada de clorhidrato de 5-bromo-2-(piperazin-1 -il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,08 g, 0,238 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (0,06 ml, 0,476 mmol ) a 0 °C y se dejó agitar la reacción durante 30 min. Después de 30 min, se le añadió cloroformiato de isopropilo (2 M en tolueno) (0,179 ml, 0,358 mmol), se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se obtuvo 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (0,050 g, 54,94%) como un sólido amarillo.
EM: 385,03 [M++1]
Etapa 4 Síntesis de 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000041_0001
A una disolución agitada de 4-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de isopropilo (0,05 g, 0,129 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,031 g, 0,155 mmol) en dioxano (10 mL) se le añadió K2CO3 (0,053 g, 0,389 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,009 g, 0,0129 mmol) y se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra; eluyente EtOAc al 30 %/hexano para proporcionar 4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de isopropilo (0,042 g, 70,00 %) como un sólido blanquecino.
EM: 460,2 [M++1]
Ejemplo 6 : (5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbonato de isopropilo [1019]
Etapa 1: Síntesis de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000041_0002
A una disolución agitada de DCM (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,59 ml, 6,97 mmol) a -78 °C y se dejó agitar la reacción a -78 °C durante 15 min. Después de 15 min, se añadió gota a gota lentamente DMSO (0,75 ml, 10,69 mmol) y luego se dejó que la reacción se agitara a -78 °C durante 15 min. Después de 15 min se añadió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (1,0 g, 4,65 mmol) a la mezcla de reacción disuelta en DCM (5 ml) a -78 °C y se dejó agitar la reacción a esta temperatura durante 30 min. Después de 30 min, se añadió TEA (3,2 ml, 23,25 mmol) a la mezcla de reacción y luego se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,99 g, 98,98%) como un sólido blanquecino. EM: 214,2 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo
Figure imgf000041_0003
A una disolución agitada de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,5 g, 2,34 mmol) en THF (10 ml) se le añadió MeMgBr (1,5 M en THF) (3 ml, 4,68 mmol a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con NH4Cl ac., y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 525 mg (97,7%) de 4­ (1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo. EM: 230,2 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000042_0001
A una disolución agitada de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (0,520 g, 2,27 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,113 g, 2,84 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Después de 30 min, a la mezcla de reacción se le añadió a 0 °C 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,470 g, 1,89 mmol) disuelta en DMF (2 ml) y se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200); eluyente EA al 25 %/hexano para proporcionar 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (0,25 g, 29,90 %) como un sólido amarillo pálido. EM: 442,2 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 4-(1 -(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo
Figure imgf000042_0002
A una disolución agitada de 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (0,150 g, 0,346 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,074 g, 0,37 mmol) en dioxano ( 6 ml) se le añadió K2CO3 (0,093 g, 0,62 mmol) disuelto en agua (1,5 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,012g, 0,017 mmol) a la mezcla de reacción y luego se calentó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se monitorizó por EM. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200); eluyente 30% de acetato de etilo/hexano para obtener 4-(1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (0,090 g, 51,4 %) como un sólido de color amarillo pálido. EM: 518,2 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-ol
Figure imgf000042_0003
A una disolución agitada de 4-(1 -(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato (0,09 g, 0,17 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-ol (0,059 g, 84,70%) como un sólido blanquecino.
EM: 307,2 [M++1]
Etapa 6 : Síntesis de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il-carbonato de isopropilo
Figure imgf000043_0001
A una disolución agitada de clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-ol (0,030 g, 0,09 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió Et3N (0,04 ml, 0,29 mmol ) a 0 °C y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Después de 15 min, se añadió cloroformiato de etilo (0,023 g, 0,18 mmol) a la mezcla de reacción y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada, la reacción se inactivó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de acetato de etilo al 40 %/hexano, para obtener 5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilcarbonato de isopropilo (0,0056 g, 14,73%) como un sólido blanquecino. EM: 393,02 [M++1]
Ejemplo 7: 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida [1022]
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000043_0002
A una disolución agitada de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (0,13 g, 0,65 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió Cs2CO3 (0,631 g, 1,94 mmol) a 0 °C y se dejó que la reacción transcurriera a 0 °C durante 30,0 min, luego se añadió 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,16 g, 0,65 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a t.a. durante las siguientes 3,0 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con agua helada y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 - 200 ), el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano que se concentró para obtener el compuesto 5-bromo-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,16 g, 60,89 %) como un semisólido de color amarillo claro.
EM: 408,04 [M++1].
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoico.
Figure imgf000043_0003
A una disolución agitada de 5-bromo-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,1 g, 0,25 mmol) y ácido borónico correspondiente (0,045 g, 0,27 mmol) en dioxano (5 ml), se le añadió K2CO3 (0 , 102 g, 0,74 mmol) disuelto en agua (1 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,009 mg, 0,01 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 100 °C durante 3,0 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ) usando acetato de etilo al 35 % en hexano, que se concentró para obtener el compuesto ácido 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoico (0,06 g, 54,38%) como un sólido blanco.
EM: 450,15 [M++1],
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida (1022 ).
Figure imgf000044_0001
A una disolución agitada de ácido 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)benzoico (0,03 g, 0,07 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,008 g, 0,10 mmol) en DMF (5,0 ml), se le añadieron HOBT (0,015 g, 0 , 10 mmol), e DC.HCI (0,019 g, 0 , 10 mmol) y NMM (0,04 ml, 0,33 mmol) ) y se permitió que la reacción transcurriera a t.a. durante 16,0 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con agua fría y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200); eluyente acetato de etilo al 15 % en hexano que se concentró para obtener el compuesto 4-(2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida MKP10052.01 (0,02 g, 62,87%) como un sólido blanco.
EM: 477,20 [M++1].
Ejemplo 8 : N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina [1025]
Etapa 1: Síntesis de N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-5-nitropiridin-2-amina.
Figure imgf000044_0002
A una disolución agitada de 3-fluoro-4-(metilsulfonil)bencenamina (0,051 g, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (0,019 g, 0,49 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó con agitación durante 15 min. Después de 15 min, se añadió 2-bromo-5-nitropiridina (50 mg, 0,24 mmol) a la mezcla de reacción y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución fría de HCl 1 N varias veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-5-nitropiridin-2-amina (0,035 g, 46,05%) como un sólido blanquecino.
EM: 311,93 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 6-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000044_0003
A una disolución agitada de N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-5-nitropiridin-2-amina (0,350 g, 1,12 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió polvo de hierro (0,310 g, 5,64 mmol ), seguido de la adición de disol. ac. saturada de NH4CI (5 mL), y luego se calentó a 50 °C durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener 6-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina (0,290 g, 91,40 %) como un sólido pardo.
EM: 283,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de N-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2,5-diamina
Figure imgf000045_0001
A una suspensión de KSCN (0,274 g, 2,81 mmol) en ácido acético (4 ml) se le añadió 6-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenoxi)piridin-3-amina (0,020 g, 0,71 mmol) disuelta en ácido acético (1 mL) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Después se añadió durante 15 min bromo (0,04 ml, 0,92 mmol) disuelto en ácido acético (1 ml) a la reacción gota a gota a -20 °C. La reacción se dejó con agitación a -20 °C durante 15 min. Después de 15 min se llevó a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante CCF y EM. Al finalizar, se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido así precipitado se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disol. ac. de NaHCCfe (3X50 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar N-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2,5-diamina (0,15 g, 62,5%) como un sólido marrón.
EM: 340,0 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-cloro-N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina
Figure imgf000045_0002
A una disolución agitada de N-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2,5-diamina (0,075 g, 0,22 mmol) en ACN (3 ml) se le añadió CuCl2 (0,044 g, 4,59 mmol) a 0 °C. Después de 15 minutos se añadió tBuCNC (0,03 ml, 0,32 mmol) a la mezcla de reacción disuelto en ACN, se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ), eluyente de cromatografía en columna al 15 % de acetato de etilo/hexano para dar 2-cloro-N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (0,035 g, 44,8%) como un sólido blanco.
EM: 358,0 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina
Figure imgf000045_0003
A una mezcla de 2-cloro-N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (0,030 g, 0,08 mmol) y sal de HCl de 4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (0,021 g, 0,09 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Cs2CO3 (0,081 g, 0,25 mmol) seguido de calentamiento a 70 °C durante la noche. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de malla 100 a 200 ); eluyente del 22 % de acetona/hexano para producir N-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(4-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (0,0028 g, 6,5%) como un sólido blanquecino. EM: 517,1 [M++1]
Ejemplo 9: N,N-dimetil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-1 -carboxamida [1028]
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(piperidin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000045_0004
A una disolución agitada de clorhidrato de 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g, 0,049 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió Pd/C (0,006 g, 0,3 % p/p) y se hidrogenó con un globo de hidrógeno durante 30 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar clorhidrato de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(piperidin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g , 100%) como un sólido blanco.
EM: 410,9 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de N,N-dimetil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-1-carboxamida
Figure imgf000046_0001
A una disolución agitada de clorhidrato de 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-(4(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g, 0,049 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió Et3N (0,02 ml, 0,146 mmol) a 0 °C y se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 15 min. Después de 15 min, se añadió cloruro dimetilcarbámico (0,056 g, 0,053 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante c Cf . Una vez completada la reacción, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para dar N,N-dimetil-4-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)piperidin-1 -carboxamida (0,01 g, 46 %) como un sólido blanco. EM: 445,5 [M++1]
Ejemplo 10: 3-ciclopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol [1033]
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ona
Figure imgf000046_0002
A una disolución de 4-oxopiperidin-1-carbonitrilo (0,15 g, 0,24 mmol) y N-hidroxiciclopropano carboxamidina (0,15 g, 0,29 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió cloruro de zinc (0,094 g, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se le añadió HCl conc. (0,6 ml, 0,717 mmol) y se calentó a 60 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, los disolventes se eliminaron a presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió en una disolución ac. sat. de NaHCÜ3, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 1 -(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ona (0,13 g, 52 %) como un aceite amarillo.
EM: 208,23 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol
Figure imgf000046_0003
A una disolución agitada de 1 -(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ona (0,13 g, 0,62 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0,014 g, 0,376 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para dar 1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol (0,09 g, 68,93 %) como un sólido marrón rojizo. EM: 210,24 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000047_0001
A una disolución agitada del compuesto 1 -(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol (0,09 g, 0,04 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,019 g, 0,08 mmol) a 0 °C y se dejó agitar la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,089 g, 0,044 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para dar 2-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,07 g, 46 %) como un sólido marrón.
EM: 423,3 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000047_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,025 g, 0,0592 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,013 g, 0,0651 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió una disolución de K2CO3 (0,016 g, 0,118) en agua (1 mL) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,002 g, 0,0029 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 30-40 % en hexano como eluyente para producir 2-(1 -(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,004 g, 13,6%) como un sólido blanco.
EM: 498,59 [M++1]
Ejemplo 11: 3-isopropil-5-(4-(2-metoxi-1 -((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol [1036]
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de piperidin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000047_0003
A una disolución agitada de ácido piperidin-4-carboxílico (10,0 g) en etanol (500 ml), se le añadió SOCl2 gota a gota a 0 °C, luego la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, todos los componentes volátiles se evaporaron y se obtuvo una masa pegajosa, se trituró con pentano, se separó el sólido que se filtró, se secó a vacío para proporcionar clorhidrato de piperidin-4-carboxilato de etilo (12,0 g, 80,05 %) como un sólido blanquecino.
EM: 158,11 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de t-butiletil piperidin-1,4-dicarboxilato
Figure imgf000048_0001
A una disolución agitada de clorhidrato de piperidin-4-carboxilato de etilo (12,0 g, 62,33 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió gota a gota TEA (18,92 g, 187,01 mmol) a temperatura ambiente y se dejó agitar la reacción durante 15 min. Después de 15 min, se añadió anhídrido de Boc (20,40 g, 93,50 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO3 , salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se evaporó a presión reducida y se obtuvo piperidin-1,4-dicarboxilato de t-butiletilo (20,15 g, 92,98%) como un sólido blanco.
EM: 258,16 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000048_0002
A una disolución agitada de piperidin-1,4-dicarboxilato de t-butiletilo (20 g, 77,72 mmol) en THF (200 ml) se le añadió LAH (14,74 g, 0,926 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó agitar a 45 °C durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se diluyó con EtOAc, agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida y se obtuvo 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (12,15 g, 72,53%) como un sólido blanco.
EM: 216,15 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de (piperidin-4-il)metanol
Figure imgf000048_0003
A una disolución agitada de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (12 g, 0,439 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (50 ml) y se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y se obtuvo clorhidrato de (piperidin-4-il)metanol (6,2 g, 77,00%) como un sólido blanco.
EM: 116,2 [M++1]
Etapa 5: 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000048_0004
A una disolución agitada de clorhidrato de (piperidin-4-il)metanol (3,2 g, 21,09 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió NaHCO3 (5,31 g, 63,29 mmol) en agua (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 15 min. Después de 15 min, se añadió CNBr (2,68 g, 25,31 mmol) a la masa de reacción y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se obtuvo 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carbonitrilo (2,8 g, 96,55 % de rendimiento) como una masa pegajosa de color amarillo claro. EM: 141,18 [M++1]
Etapa 6 :(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol
Figure imgf000049_0001
A una disolución agitada de 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carbonitrilo (2,8 g, 19,97 mmol) y N-hidroxiisobutiramidina (2,03 g, 19,97 mmol) en etanol (150 ml) se le añadió ZnCl2 (4,08 g, 29,961 mmol) suspendido en 10 ml de etanol y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después de 2 h (intermedio confirmado mediante CCF) se le añadió HCl conc. (20 mL) y se calentó a 50 °C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una disol. ac. de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de cromatografía en columna de MeOH al 1 %/DCM y se obtuvo (1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol (2,5 g, 55,67%) como un aceite amarillo.
EM: 226,29 [M++1]
Etapa 7: Síntesis de 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-carbaldehído
Figure imgf000049_0002
A DCM (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (3,35 g, 2,643 mmol) a -78 °C y la reacción se dejó con agitación durante 15 min. Después de 15 min se añadió gota a gota lentamente DMSO (3,44 g, 44,05 mmol) a la masa de reacción y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego se añadió (1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol (2,0 g, 8,810 mmol) en DCM (5 ml) a la masa de reacción a -78 °C y se dejó agitar la reacción a la misma temperatura durante 2 h. Después de 2 h, se añadió TEA (6,24 g, 61,67 mmol) a la masa de reacción y se dejó reaccionar a -78 °C durante 30 min. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 ­ 200), eluyente de cromatografía en columna, MeOH al 1 %/DCM, para proporcionar 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-carbaldehído (1,5 g, 55,67 %) como un aceite amarillento.
EM: 223,13 [M++1]
Etapa 8 : Síntesis de 1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(oxiran-2-il)piperidina
Figure imgf000049_0003
A una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,1 g, 0,447 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió NaH (0,017 g, 0,447 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después de 30 min, se añadió a la masa de reacción 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-carbaldehído (0,1 g, 0,447 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se obtuvo 1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(oxiran-2-il)piperidina (0,102 g, 96,22 % de rendimiento) como una masa pegajosa de color amarillo claro.
EM: 238,15 [M++1]
Etapa 9: Síntesis de 1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-2-metoxietanol
Figure imgf000049_0004
A una disolución agitada de 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(oxiran-2-il)piperidina (0,1 g, 0,420 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió NaOCH3 (0,022 g, 0,420 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitar a 90 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se evaporó a presión reducida y se obtuvo 1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-2-metoxietanol (0,1 g, 88,49 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
EM: 269,17 [M++1]
Etapa 10: Síntesis de 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-2-metoxietoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000050_0001
A una disolución agitada de 1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-2-metoxietanol (0,03 g, 0,092 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,0055 g, 0,138 mmol) a 0 °C y se dejó agitar la reacción durante 30 min. Después de 30 min, se le añadió 2-cloro-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía de alúmina neutra, eluyente de EtOAc al 30 %/hexano para proporcionar 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)-2-metoxietoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 29,41 %) como un sólido blanquecino.
EM: 558,1 [M++1]
Ejemplo 12: 5-(4-(ciclopropil((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol [1040]
Etapa 1: Síntesis de ciclopropil(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol
Figure imgf000050_0002
A una disolución agitada de 1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-carbaldehído (0,1 g, 0,447 mmol) en THF (10 ml) se le añadió bromuro de ciclopropil magnesio (0,7 M en THF) (1,91 ml, 1,34 mmol) a 0 °C y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con NH4Cl ac., y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de cromatografía en columna de EtOAc al 30 %/hexano, para proporcionar ciclopropil(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol (0,0645 g, 55,67 %) como un aceite incoloro. EM: 266,2 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-2-(ciclopropil(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000050_0003
A una disolución agitada de ciclopropil(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metanol (0,046 g, 0,176 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,0057 g, 0,240 mmol) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió a la masa de reacción 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,160 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de cromatografía en columna de EtOAc al 10 %/hexano, y se obtuvo 5-bromo-2-(ciclopropil(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 39,47 %) como un sólido blanco.
EM: 478,08 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(ciclopropil(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000051_0001
A una disolución agitada de 5-bromo-2-(ciclopropil(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)tiazolo[5,4-b]piridina (0,025 g, 0,052 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,012 g, 0,062 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,021 g, 0,156 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se añadió PdCl2 (dppf) (0,0019 g, 0,0026 mmol) y se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra; eluyente EtOAc al 35 %/Hexano y se obtuvo 2-(ciclopropil(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,016 g, 57,14%) como un sólido blanquecino.
EM: 548,2 [M++1]
Ejemplo 13: 3-fluoro-4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N,N-dimetilbenzamida [1047]
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b] piridina:
Figure imgf000051_0002
A una suspensión de NaH (0,0062 g, 0,26 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió una disolución de 1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etanol (0,040 g, 0,192 mmol) en DMF (1 mL) a 0 °C durante un período de 15 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción resultante se le añadió 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,062 g, 0,24 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF hasta su finalización. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, disol. ac. saturada de NaHCO3 y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar 0,040 g (52,63 %) de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina como una masa gomosa aceitosa amarilla.
EM: 452,37 [M+ 1]+
Etapa 2: Síntesis de ácido 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-fluorobenzoico:
Figure imgf000052_0001
A una disolución de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,040 g, 0,000089 mol) y ácido 2-fluoro-4-carboxifenilborónico (0,023 g, 0,11 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadió K2CO3 (0,032 g, 0,23 mmol) (disuelto en 1 ml de agua) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. A ello se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0065 g, 0,09 mmol) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF hasta su finalización. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar una masa de reacción bruta. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n.° 100 -200 ) y el producto deseado eluyó a temperatura ambiente con acetona al 1,3-1,6 % en MDC, dando 0,014 g (30,95 %) de ácido 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-fluorobenzoico como un sólido gris blanquecino .
EM: 511,57 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida:
Figure imgf000052_0002
A una disolución agitada de ácido 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-fluorobenzoico (0,30 g, 0,058 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,71 g, 0,0088 mmol) en d Mf (2 ml) se le añadieron EDC.HCl (0,017 g, 0,088 mmol), HoBt (0,018 g, 0,132 mmol) y NMm (0,017 g). Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200); eluyente MeOH al 3 % en DCM para obtener 0,03 g (95 %) de 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida como un sólido amarillo claro.
EM: 539,1 [M+ 1]+ (CM1001600201)
1H-RMN: CM1001600201
Ejemplo 14: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina [1054]
Etapa 1: Síntesis de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000052_0003
A DCM (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (7,07 g, 55,74 mmol) a -78 °C y la reacción se dejó agitar a -78 °C durante 15 min. Después de 15 min se añadió gota a gota lentamente DMSO (5,27 g, 74,32 mmol) y se agitó a -78 °C durante 2 h. Después de 2 horas, se añadió 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (4,0 g, 18,58 mmol) en DCM (10 ml) a la masa de reacción a -78 °C y se agitó 2 h. Luego, se le añadió TEA (6,24 g, 61,67 mmol) y se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo 4-formilpiperidin-1-carboxilato de t-butilo (4,0 g, %) como un aceite amarillo. EM: 214,14 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo
Figure imgf000052_0004
A una disolución agitada de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (4 g, 18,75 mmol) en THF (200 ml) se le añadió MeMgBr (2 M en THF) (46,88 ml, 93,77 mmol) a 0 °C y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con NH4Cl ac. y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ), eluyente de cromatografía en columna de EtOAc al 25 %/hexano para producir 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (2,6 g, 60,46%) como un aceite amarillo. EM: 230,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000053_0001
A una disolución agitada de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (2,5 g, 10,90 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (13,62 ml, 54,50 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, todos los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se obtuvo clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol (1,5 g, 83,79%) como un sólido blanquecino. EM: 130,2 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000053_0002
A una disolución agitada de clorhidrato de 1 -(piperidin-4-il) etanol (0,1 g, 0,606 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,15 g, 1,21 mmol) y la reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se le añadió 2-cloro-5-propilpirimidina (0,113 g, 0,727 mmol) y se agitó a 120 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía CombiFlash con eluyente de EtOAc al 30 %/Hexano. Se obtuvo 1 -(1 -(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,06 g, 39,73%) como un aceite amarillo. EM: 250,1 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000053_0003
A una disolución agitada de 1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,032 g, 0,132 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,0072 g, 0,180 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Después de 30 min, se añadió a la masa de reacción 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,120 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200), eluyente de cromatografía en columna de EtOAc al 10 %/hexano para producir 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,040 g, 64,28 %) como un sólido blanco. EM: 462,08 [M++1]
Etapa 6 : Síntesis de 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b] piridina
Figure imgf000054_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,086 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,020 g, 0,103 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,035 g, 0,0,259 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0031 g, 0,004 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, todos los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y se obtuvo el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra; eluyente EtOAc al 30 %/hexano para producir 2-(1-(1-(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,028 g, 60,86%) como un sólido blanquecino. EM: 538,2 [M++1]
Ejemplo 15: 4-(1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo [1057]
Etapa 1: Síntesis de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
Figure imgf000054_0002
A una disolución agitada de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol (0,05 g, 0,301 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (0,061 g, 0,603 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se añadió cloroformiato de isopropilo (2 M en tolueno) (0,166 ml, 0,332 mmol), se agitó a 0 °C-25 °C durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo (0,07 g, 97,22%) como un aceite amarillo. EM: 216,2 [M++1 ]
Etapa 2: Síntesis de 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000054_0003
A una disolución agitada de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo (0,043 g, 0,200 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,012 g, 0,300 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Después de 30 min, se le añadió 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,05 g, 0,200 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida y se obtuvo el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) con eluyente de cromatografía en columna de EtOAc al 10 %/hexano para producir 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (0,045 g, 52,94 %) como un sólido blanquecino.
EM: 428,06 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 4-(1 -(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
Figure imgf000055_0001
A una disolución agitada de 4-(1-(5-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (0,04 g, 0,0933 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,037 g, 0,186 mmol) en dioxano (10 mL) se le añadió K2CO3 (0,038 g, 0,280 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0034 g, 0,0046 mmol) y se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, todos los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra; eluyente EtOAc al 30 %/hexano para producir 4-(1-(5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (0,007 g, 14,89%) como un sólido blanquecino. EM: 504,15 [M++1]
Ejemplo 16: 4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbencenosulfonamida [1062]
Etapa 1: Síntesis de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo.
Figure imgf000055_0002
A una disolución agitada del compuesto 4-bromobencenotiol (0,5 g, 2,66 mmol) en ACN (10 ml), se le añadieron H2O2 del 30 % (0,9 mL, 7,98 mmol) y tetracloruro de titanio (0,29 mL, 2,66 mmol) a 25 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y el compuesto se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (0,410 g, 60,69 %) como un sólido blanco.
EM: 254,88 [M++1].
Etapa 2: Síntesis de 1-bromo-4-(metilaminosulfonil)benceno.
Figure imgf000055_0003
A una disolución agitada de sal de clorhidrato de metilamina (0,13 g, 1,97 mmol) en DCM, se le añadieron DIPEA (0,52 ml, 2,95 mmol) y cloruro de 4-bromobenceno-1 -sulfonilo (0,25 g, 0,98 mmol) y se dejó agitar la reacción. a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 1 -bromo-4-(metilaminosulfonil)benceno (0,220 g, 89,74 %) como un semisólido amarillo.
EM: 248,0 [M--1].
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(metilaminosulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000055_0004
A una mezcla agitada de 1-bromo-4-(metilaminosulfonil)benceno (0,22 g, 0,88 mmol) y bispinacolatodiboro (0,27 g, 1,06 mmol) en dioxano (7,0 ml), se le añadió acetato de potasio (0,26 g, 2,65 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 30 min. Luego se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,033 g, 0,05 mmol) y se dejó con agitación a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se evaporó el dioxano de la mezcla de reacción y el residuo se inactivó con agua, el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna CombiFlash (columna de 4,0 g); eluida en acetato de etilo al 15 % en hexano para dar 2-(4-(metilaminosulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,120 g, 45,70 %) como un sólido blanco.
EM: 298,12 [M++1].
Etapa 4: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilaminosulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000056_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,06 mmol) y 2-(4-(metilaminosulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,02 g, 0,07 mmol) en dioxano (5,0 ml), se le añadió K2CO3 (0 , 02 g, 0,17 mmol) disuelto en agua (1 ,0 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,002 g, 0,003 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 90 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 50 % en hexano para dar el compuesto 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilaminosulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,007 g, 19,41 %) como un sólido blanco.
EM: 543,2 [M++1].
Ejemplo 17: (R)-3-isopropil-5-(4-(1 -((5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-1,2,4-oxadiazol [1071]
Etapa 1: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000056_0002
A una disolución agitada de (S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etanol (0,03 g, 0,12 mmol) en DMF (1 mL ) se le añadió hidruro de sodio (0,008 g, 0,18 mmol) a 0 °C y se dejó agitar a 0 °C durante 30 min. Después de 30 min, se añadió a la mezcla de reacción 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,037 g, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (malla 100 a 200), eluyente de EtOAc al 20 % : hexano para obtener 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 71 %) como una masa pegajosa de color amarillo claro.
EM: 452,37 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000056_0003
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,688 mmol) y ácido piridin-4-il-4-borónico (0,013 g, 0,10 mmol) en dioxano: agua (10 ml). A eso, se le añadió K2CO3 (0,037g, 0,26 mmol) y se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,003 g, 0,004 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 100 °C durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200); eluyente MeOH al 1,5%: DCM para obtener 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(piridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g, 50%) como un sólido blanquecino.
EM: 451,18 [M++1]
Ejemplo 18: N-(4-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)fenil)metanosulfonamida [1075]
Etapa 1: Síntesis de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenamina
Figure imgf000057_0001
A una disolución agitada de 4-bromobencenamina (1,0 g, 5,8 mmol) y bispinacolatodiboro (1,78 g, 7,0 mmol) en dioxano (15,0 ml), se le añadió acetato de potasio (1,71 g, 17,4 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con gas nitrógeno durante 30,0 min y se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,21 g, 0,3 mmol). Se dejó agitar la reacción a 100 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se evaporó el dioxano de la mezcla de reacción y el residuo se inactivó con agua, el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna Combi-flash™ (columna de 4,0 g); eluida en acetato de etilo al 20 % en hexano para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencenamina (0,65 g, 50,78 %) como un sólido amarillo claro. EM: 220,20 [M++1].
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)bencenamina
Figure imgf000057_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,05 g, 0,11 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (0,65 g, 50,78 %) (0,03 g, 0,13 mmol) en dioxano (5,0 mL), se le añadió K2CO3 (0,05 g, 0,33 mmol) disuelto en agua (1,0 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,005 mg, 0,006 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 50 % en hexano para dar 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)bencenamina (0,04 g, 77,73 %) como un semisólido amarillo.
EM: 465,20 [M++1].
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-((metilsulfonil)amino)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000057_0003
A una disolución agitada de 4-(2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)bencenamina (0,02 g, 0,04 mmol) en Dc M (4,0 ml), se le añadieron Te a (0,01 ml, 0,09 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,01 ml, 0,05 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó con agitación a t.a. durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y el compuesto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 50 % en hexano para dar 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-((metilsulfonil)amino)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 64,21%) como un sólido blanco.
EM: 541,20 [M--1].
Ejemplo 19: 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridina [1089]
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000058_0001
A una disolución agitada de 1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,046 g, 0,1983 mmol) en DMF ( 6 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,014 g, 0,3607 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 min, se le añadió una disolución de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,045 g, 0,1803 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la masa de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 15 % en hexano como eluyente para dar 2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 37,5 %) como un aceite amarillo.
EM: 445,0 [M+1]
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000058_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,0675 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,016 g, 0,810 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió una disolución de K2CO3 (0,028 g, 0,2027 mmol) en agua (1 mL) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0025 g, 0,00337 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 90 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para dar 2-(1-(1-(5-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,016 g, 45,5 %) como un sólido blanco.
EM: 521,2 [M+1]
Ejemplo 20: 5-(4-(1 -((5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etil)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol [1101 ]
Etapa 1: Síntesis de (4-bromo-2-fluorofenil) (metil) sulfano
Figure imgf000058_0003
A una disolución agitada de (2-fluorofenil) (metil) sulfano (0,5 g, 3,516 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota Br2 (0,18 ml, 0,559 g, 3,516 mmol) en DCM (1,0 ml). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la mezcla de reacción se repartió entre una disolución saturada de NaHCO3 (30,0 ml) y acetato de etilo (2 x 30 ml). Ambas capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-8 % de DCM en hexano como eluyente) para dar 0,300 g (38,58 %) de (4­ bromo-2-fluorofenil) (metil) sulfano como un líquido amarillo.
Masa: 217,0, 219,1 [M++ 1]
Etapa 2: Síntesis de 2-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000059_0001
Se disolvieron (4-bromo-2-fluorofenil)(metil) sulfano (0,200 g, 0,904 mmol), acetato de potasio (0,266 g, 2,714 mmol) y bispinacolatodiboro (0,298 g, 1,175 mmol) en 1,4-dioxano (15,0 ml). Se desgasificó la reacción usando N2 durante 30 min. A ello, se le añadió PdCLdppf (0,044 g, 0,060 mmol) y se calentó a 100 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la masa de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). El filtrado se evaporó para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna usando (gel de sílice de malla 100-200, 0-3 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 0,062 g de 2-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como una goma incolora.
Masa: 271,2, 272,2 [M+ 1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000059_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,080 g, 0,177 mmol) y 2-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,060 g, 0,221 mmol) en dioxano ( 10 ml), se le añadió K2CO3 (0,073 g, 0,531 mmol) en agua (2 ml) a temperatura ambiente. La reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0064 g, 0,0088 mmol) y se calentó a 100 °C durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada (30 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-30 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 0,049 g (53,96 %) de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina como una goma amarilla.
Masa: 514,2 [M+ 1]
Etapa 4: 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000059_0003
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,048 g, 0,0934 mmol) en acetona (10 ml), se le añadió a temperatura ambiente oxona (0,057 g, 0,186 mmol) en agua (2,0 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió nuevamente oxona (0,029 g, 0,0943 mmol) y se dejó calentar la reacción a 40 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada (50 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-50 % de acetato de etilo en hexano como eluyente), se purificó nuevamente (alúmina neutra, 0-40 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 0,020 g (39,76 %) de 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina como un sólido blanco.
Masa: 546,2, 222,2 [M+ 1]
HPLC: (98,99%)
Ejemplo 21: 5-(4-(1 -((5-(2-fluoro-4-(metMsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)oxi)etM)piperidin-1 -il)-3-isopropil-1,2,4-oxadiazol [1112 ]
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-3-fluorobencenotiol
Figure imgf000060_0001
A una disolución agitada de cloruro de 4-bromo-3-fluorobenceno-1 -sulfonilo (1 g, 0,088 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió PPh3 (4,3 g, 0,097 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por debajo de 50 °C durante 15 min. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua (5 mL) y la masa de reacción se agitó durante 10 min, luego la capa acuosa se descartó y la capa orgánica se extrajo con una disolución de NaOH al 10 %, este extracto alcalino se lavó con tolueno y se acidificó con HCl diluido y se extrajo con MCD. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ) utilizando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente, que se concentró para proporcionar 4-bromo-3-fluorobencenotiol (0,5 g, 71 %) como un aceite incoloro.
EM: 207,1 [M++1].
Etapa 2: Síntesis de (4-bromo-3-fluorofenil) (metil) sulfano
Figure imgf000060_0002
A una disolución agitada de 4-bromo-3-fluorobencenotiol (0,5 g, 2,4 mmol) en THF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,146 g, 3,6 mmol) a 0 °C y se dejó que la reacción se agitara a 0 °C durante 30 min. Después de 30 min, se añadió yoduro de metilo (0,380 g, 2,6 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para producir (4-bromo-3-fluorofenil)(metil) sulfano (0,450 g, 45 %) como un aceite incoloro.
EM: 222,2 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000060_0003
A una disolución agitada de (4-bromo-3-fluorofenil) (metil) sulfano (0,2 g, 0,904 mmol), acetato de potasio (0,266 g, 2,714 mmol) y bispinacolatodiboro (298,38 g, 1,175 mmol) en dioxano (15 ml). Se desgasificó la masa de reacción con N2 durante 30 min. Para ello, se añadió PdCbdppf (0,033,3 g, 0,060 mmol) y se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la masa de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). El filtrado se evaporó para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200) usando EtOAc al 0-3 % en hexano como eluyente) para dar 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,24 g) como una masa pegajosa incolora. EM: 269,2 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000061_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,088 mmol) y 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,035 g, 0,133 mmol) en dioxano (5 ml), se le añadió K2CO3 (0,036g, 0,26 mmol) en agua (1 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 minutos, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,004 g, 0,004 mmol) y se calentó a 90 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano para obtener 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,009 g, 12%) como un sólido blanquecino.
EM: 514,2 [M++1].
Etapa 5: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000061_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-4-(metiltio)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,009 g, 0,017 mmol) en acetona (5 ml), se le añadió oxona (0,010 g, 0,035 mmol) en agua (1,5 ml) y la masa de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al terminar, se evaporó la acetona y el residuo se inactivó con agua, el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100 -200 ) utilizando metanol al 2 % en DCM para obtener 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g, 62 %) como un sólido blanco.
EM: 546,2 [M++1].
Ejemplo 22: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(isotiazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina[1124]
Etapa 1: Síntesis de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isotiazol
Figure imgf000061_0003
A una disolución agitada de 4-bromoisotiazol (0,2 g, 1,21 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,464 g, 1,81 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió AcOK (0,358 g, 3,61 mmol) junto con TPP (0,032 g , 0,12 mmol) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se añadió Pd2(dba)3 (0,056 g, 0,061 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna; eluyente de EtOAc al 3 %/Hexano para proporcionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isotiazol (0,07 g, 27 %) como un sólido amarillo.
EM: 212,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(isotiazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000062_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,0663 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isotiazol (0,017 g, 0,071 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,028 g, 0,19 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,003 g, 0,0031 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente de EtOAc al 30 %/hexano para producir 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(isotiazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,011 g, 36%) como un sólido amarillo claro.
EM: 457,1 [M++1]
Ejemplo 23: 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-cloropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1132]
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-cloropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000062_0002
A una disolución de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,040 g, 0,000089 mol) y ácido 2-cloropiridin-4-il-4-borónico (0,023 g, 0 ,11 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadió K2CO3 (0,032 g, 0,23 mmol) (disuelto en 1 ml de agua) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. A ello, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0065 g, 0,09 mmol) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó en CCF hasta su finalización. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar una masa de reacción bruta. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n.° 100-200) y el producto deseado comenzó a eluir con EtOAc al 7-10 %/N-hexano para obtener 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-cloropiridin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridina como un material sólido blanco rosado.
EM: 485 [M++1]
Ejemplo 24: 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1133]
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina.
Figure imgf000062_0003
A una disolución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (0,3 g, 1,563 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió metil mercaptano (0,1 ml, 1,563 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 50 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 , se evaporaron a presión reducida para obtener bruto que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 100 - 200 ); eluyente de acetato de etilo al 5%/hexano para obtener el producto puro de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina (0,240 g, 75%) como un sólido blanco.
EM: 205,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis del ácido 2-(metiltio)pirimidin-5-il-5-borónico.
Figure imgf000063_0001
A una disolución agitada de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina (0,05 g, 0,241 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se le añadió n-butil litio (0,15 ml, 0,36 mmol, 2,5 M en hexano) bajo nitrógeno y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. A continuación, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (0,068 g, 0,361 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 4 horas a -78 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se repartió entre una disolución saturada de NH4Cl y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar ácido 2 -(metiltio)pirimidin-5-il-5-borónico (0,03 g, 73 %) como un sólido blanquecino.
EM: 171,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000063_0002
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,06 g, 0,0663 mmol) y ácido 2-(metiltio)pirimidin-5-il-5-borónico (0,030 g, 0,071 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,073 g, 0,52 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,007 g, 0,0088 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente de EtOAc al 30 %/hexano para producir 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,030 g, 45%) como un sólido blanquecino.
EM: 498,1 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000063_0003
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,06 mmol) en acetona (10 mL) se le añadió oxona (0,037 g, 0,12 mmol) en agua (2 mL) y después la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente de metanol al 2%/DCM para producir 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,012 g, 38%) como un sólido blanquecino. EM: 530,1 [M++1]
Ejemplo 25: 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1136]
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-cloropirimidin-5-il-5-borónico.
Figure imgf000064_0001
A una disolución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (1,0 g, 5,170 mmol) en una mezcla de THF: Tolueno (25 ml, 4:1) se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano) (3,87 ml, 5,61 mmol) gota a gota a -78 °C, y se dejó agitar a -78 °C durante 4 h. Al finalizar, la masa de reacción se diluyó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con éter dietílico. Luego se acidificó usando HCl 1 N hasta pH 2-3 y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a presión reducida para dar ácido 2-cloropirimidin-5-il-5-borónico (0,6 g, 73,3%) como un sólido blanco.
EM: 159,3 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2, 5-dicloropirimidina
Figure imgf000064_0002
A una disolución agitada de ácido 2-cloropirimidin-5-il-5-borónico (0,5 g, 3,164 mmol) y CuCl (0,569 g, 6,329 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (0,084 g, 6,329 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. La reacción se inactivó con una disol. sat. de NaHCO3 hasta pH- 8 y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida para dar 2,5-dicloropirimidina (0,2 g, 75%) como un sólido amarillo claro.
EM: 148,9 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000064_0003
Se disolvió clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol (0,344 g, 2,229 mmol) en DMF (15,0 ml). A ello, se le añadió K2CO3 (0,840 g, 6,081 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se le añadió 2,5-dicloropirimidina (0,300 g, 2,027 mmol) y se dejó con agitación a 60 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-30 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,230 g, 46,9 %) como un sólido blanquecino.
EM: 242,1 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-metoxi-2-fenil acetato de (2S)-1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000065_0001
A una disolución agitada de 1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,22 g, 0,913 mmol) y ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético (0,167 g, 1,005 mmol) en d Cm (30 ml), se le añadió DCC (0,226 g, 1,096 mmol), DMAP (0,030 g, 0,246 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (utilizando gel de sílice, malla 100-200, 0-20 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar una mezcla de 2-metoxi-2-fenilacetato de 1 -(1 -(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (0,320 g) que se separó mediante HPLC preparativa para dar 2-metoxi-2-fenilacetato de (2S)-(R)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (0,035 g, 19,71%) como un sólido blanquecino.
EM: 390,15 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de (R)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol:
Figure imgf000065_0002
A una disolución agitada de 2-metoxi-2-fenilacetato de (S)-1 -(1 -(5-propilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (0,035 g, 0,089 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,018 g, 0,134 mmol) en agua (2,5 mL) a temperatura ambiente y se agitó a 40 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se eliminaron todos los componentes volátiles, se añadió agua desmineralizada la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar (R)-1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,022 g, 100 %) como un sólido blanco.
EM: 242,1 [M++1]
Etapa 6: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000065_0003
A una disolución agitada de (R)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,020 g, 0,083 mmol) en DMF (2 ml) se añadió hidruro de sodio (0,0067 g, 0,166 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Después de 30 min, se añadió a la masa de reacción 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,025 g, 0,099 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-18 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2 il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 37,59 %) como una goma blanca.
EM: 454,0 [M++1]
Etapa 7: Síntesis de 2-((S)-1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000066_0001
A una disolución agitada de 2-((S)-1 -(1 -(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,030 g, 0,066 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(metiltio)piridina (0,026 g, 0,105 mmol) en dioxano (4 ml), se le añadió K2CO3 (0,027 g, 0,198 mmol) en agua (1,0 ml) a temperatura ambiente. La reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0024 g, 0,0033 mmol) y se calentó a 100 °C durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-20 % de acetona en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 45,39%) como un sólido blanquecino.
EM: 499,1 [M++1]
Etapa 8: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000066_0002
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 0,030 mmol) en acetona (5,0 ml), se le añadió oxona (0,018 g, 0,060 mmol) en agua (1 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se dejó agitar la reacción a 40 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. La masa de reacción se evaporó, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando alúmina neutra seguida de gel de sílice, malla 100-200, 0-20 % de acetona en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1 -(1 -(5-cloropirimidin- 2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,006 g, 37,58%) como una goma pegajosa blanquecina.
EM: 531,1 [M++1]
Ejemplo 26: 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1137]
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina
Figure imgf000066_0003
A una disolución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (0,1 g, 0,521 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,053 g, 0,625 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,216 g, 1,563 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Luego, se le añadió Pd(OAc)2 (0,007 g, 0,026 mmol) junto con triciclohexilfosfina (0,014 g, 0,051 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida el producto bruto obtenido, que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente EtOAc al 10 %/Hexano para proporcionar 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (0,038 g, 47 %) como un sólido blanquecino.
EM: 155,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000067_0001
A una disolución agitada de 1-(piperidin-4-il)etanol HCl (0,035 g, 0,212 mmol) y 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (0,032 g, 0,212 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de cesio bajo nitrógeno y se calentó 16 h a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetona al 20 % en hexano como eluyente para obtener 1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,046 g, 88 %) como un aceite incoloro.
EM: 248,2 [M+1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000067_0002
A una disolución agitada de 1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,050 g, 0,200 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,016 g, 0,404 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,075 g, 0,300 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando acetona al 10 % en hexano como eluyente para dar 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,046 g, 49 %) como un sólido pegajoso. EM: 461,1 [M+1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(1 -(1 -(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000067_0003
A una disolución agitada de 2-(1 -(1 -(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,0663 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(metiltio)piridina (0,019 g, 0,071 mmol) en Dioxano (10 mL), se le añadió K2CO3 (0,027 g, 0,19 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,003 g, 0,0031 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida el producto bruto obtenido que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente EtOAc al 25 %/hexano para producir 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,02 g, 62 %) como un sólido pegajoso de color amarillo claro.
EM: 505,1 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000068_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-bjpiridina (0,03 g, 0,050 mmol) en acetona (10 ml), se le añadió oxona (0,036 g, 0,11 mmol) en agua (2 ml), luego, la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente de acetona del 25 %/hexano para producir 2-(1 -(1 -(5-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,012 g, 38%) como un sólido blanquecino. EM: 538,1 [M++1]
Ejemplo 27: 1 -(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona [1144]
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-bromofenil)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000068_0002
A una disolución de 5-bromo-2-yodopiridina (0,15 g, 0,53 mmol) e imidazolidin-2-ona (0,22 g, 2,65 mmol) en n-butanol (15 ml) se le añadió yoduro de cobre (0,01 g, 0,053 mmol) TMEDA (0,018, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (0,22 g, 1,59 mmol), y la mezcla se llevó a 100 °C durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó lavando con éter dietílico/hexano para dar 1 -(4-bromofenil)imidazolidin-2-ona (0,11 g, 89,8%) como un sólido amarillo.
EM: 242,08 [M+1]
Etapa 2: Síntesis de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000068_0003
A una disolución de 1-(4-bromofenil)imidazolidin-2-ona (0,05 g, 0,206 mmol) y bispinacolatodiboro (0,058 g, 0,22) en dioxano (5 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (0,09, 0,010 mmol) y triciclohexilfosfina (0,046, 0,016) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó lavando con pentano para dar 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (0,025 g, 41,8%) como un sólido marrón.
EM: 290,14 [M+1]
Etapa 3: Síntesis de 1 -(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona
Figure imgf000069_0001
A una disolución del compuesto 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-bjpiridina (0,03 g, 0,06 mmol) y 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (0,023 g, 0,079 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,027 g, 0,199 mmol). Se añadió Pd(dppf)Cl2 después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra usando acetato de etilo/hexano (50 %) como eluyente para dar 1-(5-(2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona (0,015 g, 42,2 %) como un sólido blanquecino.
EM: 535,63 [M+1]
Ejemplo 28: 2-(1 -(1 -(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1145]
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000069_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,088 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(metiltio)piridina (0,017 g, 0,097 mmol) en Dioxano (5,0 mL), se le añadió K2CO3 (0,036 g, 0,26 mmol) en agua (1,0 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 minutos, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,004 g, 0,004 mmol) a la masa de reacción, se calentó a 90 °C durante 4,0 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) con elución con acetato de etilo al 30%:hexano para dar 2-(1 -(1 -(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,032 g, 71%) como un sólido blanquecino.
EM: 522,57 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000069_0003
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metiltio)piridina-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,032 g, 0,062 mmol) en acetona (5,0 ml), se le añadió oxona (0,019 g, 0,12 mmol) en agua (1,5 ml), la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la masa de reacción se concentró, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando metanol al 2 %:DCM para producir 2-(1-(1-(3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4 bjpiridina (0,02 g, 62%) como un sólido blanquecino.
EM: 554,57 [M++1].
Ejemplo 29: 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina [1148] Etapa 1: Síntesis de 5-cloropirazina-2-amina
Figure imgf000070_0001
A una disolución agitada de pirazin-2-amina (3 g, 31,545 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se le añadió NCS (4,2 g, 30,545 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 40 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para producir 5-cloropirazin-2-amina (0,59 g, 15 %) como un sólido amarillo.
EM: 242,08 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2,5-dicloropirazina
Figure imgf000070_0002
A una disolución agitada de 5-cloropirazin-2-amina (1 g, 7,751 mmol) en HCl conc. (10 ml) se le añadió una disolución ac. de nitrito de sodio (1,1 g, 15,89 mmol) a -10 °C durante 1 h, se agitó durante 1 h a 0 °C y luego a t.a. durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se neutralizó con una disolución de NaOH al 50 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 2 % en hexano como eluyente para producir 2,5-dicloropirazina (0,59 g, 15 %) como un aceite incoloro. EM: 184,1 [M-1]
Etapa 3: Síntesis de 1 -(1 -(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000070_0003
A una disolución agitada de 2,5-dicloropirazina (0,09 g, 0,608 mmol) y clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol (0,12 g, 0,729 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de potasio bajo nitrógeno y se calentó 12 horas a 100 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener 1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,08 g, 54,6 %) como un aceite amarillo.
EM: 242,7 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(1 -(1 -(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000071_0001
A una disolución agitada de 1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,03 g, 0,124 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,01 g, 0,248 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,034 g, 0,136 mmol) en DMF (2 ml) y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para dar 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 55,9 %) como un sólido blanco.
EM: 455,7 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000071_0002
A una disolución del compuesto 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,01 g, 0,022 mmol) y ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,005 g, 0,026 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,009 g, 0,066 mmol). Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0008 g, 0,0011 mmol) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra usando acetato de etilo/hexano (40 %) como eluyente para dar 2-(1-(1-(5-cloropirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina (0,003 g, 25,8 %) como un sólido blanquecino.
EM: 531,0 [M++1]
Ejemplo 30: 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1152]
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina.
Figure imgf000071_0003
A una disolución agitada de 2,5-dibromopiridina (0,1 g, 0,421 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,405 g, 2,109 mmol) junto con Cul (0,401 g, 2,109 mmol) y se agitó a 100 °C durante 12 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se evaporaron a presión reducida para obtener el producto bruto de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,07 g, 73 %) como un aceite amarillo claro que se llevó directamente a la siguiente etapa.
EM: 227,28 [M++1]
Etapa 2: Síntesis del ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-il-3-borónico.
Figure imgf000072_0001
A una disolución agitada de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,07 g, 0,309 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C se le añadió n-butil litio (0,15 ml, 0,37 mmol, 2,5 M en hexano) bajo nitrógeno y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. A continuación, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (0,087 g, 0,464 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 5 horas a -78 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se repartió entre una disolución saturada de NH4Cl y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-il-3-borónico (0,03 g, 50 %) como un sólido pegajoso blanquecino
EM: 192,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000072_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,05 g, 0,11 mmol) y ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-il-3-borónico (0,025 g, 0,13 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,046 g, 0,33 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,004 g, 0,055 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida el producto bruto obtenido que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente EtOAc al 30 %/hexano para producir 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,010 g, 17%) como un sólido blanquecino.
EM: 519,1 [M++1]
Ejemplo 31: (S)-2-(1 -(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1154]
Etapa 1: Síntesis de (S)-2-(1-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina.
Figure imgf000072_0003
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(4-etilfenil)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,088 mmol) y 2-(trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,017 g, 0,097 mmol) en dioxano (5,0 ml), se le añadió K2CO3 (0,036gm, 0,26 mmol) en agua (1,0 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después de 30 minutos, se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,004 g, 0,004 mmol) a la masa de reacción, se calentó a 90 °C durante 4,0 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto deseado bruto. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200): se eluyó con acetato de etilo al 30 %: hexano para dar 2-((S)-1-(1-(4-etilfenil)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,032 g, 71 %) como un sólido blanquecino.
EM: 513,22 [M++1]
Ejemplo 32: 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-bjpiridina [1158]
Etapa 1: Síntesis de 5-bromopirazin-2-amina
Figure imgf000073_0001
A una disolución agitada de pirazin-2-amina (3 g, 31,545 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se le añadió NBS (5,6 g, 31,54 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) usando un 70 % de DCM/hexano hasta un 10 % de acetato de etilo en hexano como eluyente para producir 5-bromopirazin-2-amina (3,4 g, 62,9 %) como un sólido blanco.
EM: 175,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2,5-dibromopirazina
Figure imgf000073_0002
Se añadieron 5-bromopirazin-2-amina (3 g, 17,241 mmol) y bromo (8,2 g, 51,729 mmol) a una disolución ac. de HBr a -15 °C. Luego se añadió una disolución de nitrito de sodio (2,97 g, 43,0103 mmol) a la mezcla durante un período de 1 hora a -10 °C, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C durante la adición, y se agitó durante 1 hora a 0 °C. El progreso de la reacción se monitorizo mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se neutralizó con una disolución de NaOH al 40 % y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida (por debajo de 30 °C) para producir 2,5-dibromopirazina (1 g, 24,4 %) como un aceite marrón. EM: 238,8 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-bromo-5-(metiltio)pirazina
Figure imgf000073_0003
A una disolución agitada de 2,5-dibromopirazina (0,45 g, 1,892 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió una disolución ac. de tiometóxido de sodio al 21 % (0,94 mL g, 2,83 mmol) a 0 °C y se agitó durante 1 h a t.a. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir 2-bromo-5-(metiltio)pirazina (0,3 g, 78 %) como un aceite marrón.
EM: 206,08 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(trimetilestannil)-5-(metiltio)pirazina
Figure imgf000073_0004
A una disolución agitada de 2-bromo-5-(metiltio)pirazina (0,3 g, 1,471 mmol) en tolueno se le añadió hexametildiestaño (0,48 g, 0,1,471 mmol). Se añadió tetrakis (0,017 g, 0,014 mmol) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con pentano y se decantó, y el residuo se lavó de nuevo con pentano. La capa de pentano combinado se concentró para dar 2-(trimetilestannil)-5-(metiltio)pirazina (0,3 g, 70,5%) como un aceite marrón.
EM: 289,9 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000074_0001
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,15 g, 0,332 mmol) y 2-(trimetilestannil)-5-(metiltio)pirazina (0,14 g, 0,498 mmol) en tolueno se le añadió tetrakis (0,0038 g, 0,00332 mmol) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (100-200) usando acetona al 3 % en DCM como eluyente para dar 2-(1 -(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 18,1%) como un sólido amarillo.
EM: 498,6 [M++1]
Etapa 6: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000074_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,0603 mmol) en acetona (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió oxona (0,055 g, 0,181 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 8 horas. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró, el filtrado se neutralizó con una disolución de Na2CÜ32 M y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se cromatografió en una columna de alúmina neutra utilizando acetato de etilo al 25 % en hexano como eluyente para dar 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)pirazin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,01 g, 31,3 %) como un sólido blanco.
EM: 530,6 [M++1]
Ejemplo 33: 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1161]
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-5-(metiltio)piridina
Figure imgf000074_0003
A una disolución agitada de 2,5-dibromopiridina (0,4 g, 1,688 mmol) en éter dietílico (15 ml) a -78 °C se le añadió nbutil litio (2,5 M en hexano) (0,8 ml, 2,026 mmol) bajo nitrógeno y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de DMDS (1,3 ml, 16,463 mmol) en éter dietílico a la mezcla de reacción, se agitó durante 1 hora a -78 °C y durante 1 hora a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando acetato de etilo al 2 % en hexano como eluyente para obtener 2-bromo-5-(metiltio)piridina (0,23 g, 66,7 %) como un aceite amarillo.
EM: 205,0 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-(tributilestannil)-5-(metiltio)piridina
Figure imgf000075_0001
A una disolución agitada de 2-bromo-5-(metiltio)piridina (0,23 g, 1,127 mmol) en éter dietílico (15 ml) a -78 °C se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexano) (0,67 ml, 1,691 mmol) bajo nitrógeno y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A continuación, se añadió gota a gota tributilcloroestannano (0,55 g, 1,691 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 1 hora a -78 °C y durante 2 h a t.a. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para obtener 2-(tributilestannil)-5-(metiltio)piridina (0,26 g, 55,67 %) como un aceite amarillo.
EM: 415,2 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000075_0002
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,04 g, 0,0886 mmol) y 2-(tributilestannil)-5-(metiltio)piridina (0,047 g, 0,115 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió tetrakis (0,001 g, 0,00088 mmol) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (100-200) usando DCM como eluyente para dar 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 34 %) como un sólido amarillo.
EM: 497,5 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000075_0003
A una disolución agitada de 2-(1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metiltio)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,015 g, 0,0302 mmol) en acetona (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió oxona (0,027 g, 0,0907 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró, el filtrado se neutralizó con una disolución de Na2CO3 2 M y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se cromatografió en columna de alúmina neutra utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para dar 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi )-5-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,005 g, 31,3 %) como un sólido blanco.
EM: 529,6 [M++1]
Ejemplo 34: 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1164]
Etapa 1: Síntesis de ciclopropanotiol
Figure imgf000076_0001
A una disolución agitada de bromuro de isopropil magnesio (0,5 M en THF, 15 ml, 0,0075 mmol) se le añadió polvo de azufre (0,24 g, 0,0075 mmol) a 0 °C en pequeñas porciones y se calentó a 50 °C durante 3 h. A continuación, se añadió LAH (0,227 g, 0,006 mmol) a 0 °C y se calentó a 65 °C durante 1 h, se enfrió a 0 °C y se añadió una disolución acuosa de ácido sulfúrico al 5 % (3 mL) y éter (6 mL). Las capas se separaron y se extrajeron con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta la mitad del volumen para dar el producto bruto de ciclopropanotiol (0,25 g, 50 % supuesto) como un líquido amarillo.
EM: 75,0 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-2-(ciclopropiltio)piridina
Figure imgf000076_0002
A una disolución agitada de ciclopropanotiol (0,125 g, 1,688 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió terc-butóxido de sodio y potasio (0,283 g, 2,532 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 2,5-dibromopiridina (0,02 g, 0,844 mmol) en DMSO (2 ml) y se agitó durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 1 % en hexano como eluyente para dar 5-bromo-2-(ciclopropiltio)piridina (0,082 g, 42,4 %) como un aceite amarillo.
EM: 231,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-(ciclopropiltio)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000076_0003
A una disolución de 5-bromo-2-(ciclopropiltio)piridina (0,082 g, 0,356 mmol) y bispinacolatodiboro (0,126 g, 0,499) en dioxano (5 ml) se le añadió carbonato potásico (0,139 g, 1,426 mmol). Se añadió PdCl2(dppf).DCM (0,029 g, 0,0356 mmol) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó lavando con pentano para dar 2-(ciclopropiltio)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,04 g, 40,5 %) como un sólido amarillo.
EM: 278,1 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000077_0001
A una disolución del compuesto 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,066 mmol) y 2-(ciclopropiltio)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,027 g, 0,099 mmol ) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se le añadió carbonato de potasio (0,027 g, 0,199 mmol). Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,0024, 0,0033) después de desgasificar la mezcla durante 30 min con nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (100-200) utilizando etil acetona/DCM (6 %) como eluyente para dar 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,018 g, 51,8 %) como un sólido blanquecino.
EM: 523,6 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000077_0002
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(ciclopropiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,018 g, 0,0344 mmol) en acetona (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió oxona (0,053 g, 0,172 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró, el filtrado se neutralizó con una disolución de Na2CÜ32 M y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se realizó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra usando acetona al 12 % en hexano como eluyente para dar 2-(1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(5-(metilsulfonil)piridin-2-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,006 g, 31,4 %) como un sólido blanco.
EM: 555,6 [M++1]
Ejemplo 16: 2-((S)-1 -(1 -(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1166]
Etapa 1: Síntesis de 4-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxamidina
Figure imgf000078_0001
A una disolución agitada de clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)etanol (2,6 g, 15,6 mmol) en DMF (14 ml) se le añadió 1H-pirazol-1-carboxamidina (2,3 g, 15,6 mmol) y DIPEA (6,44 ml, 34,9 mmol). La mezcla resultante se dejó con agitación a t.a. durante 16 h. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción y el sobrenadante se decantó del precipitado oleoso. El precipitado se lavó con éter dietílico, se secó a vacío para dar 4-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxamidina (bruta) (2,68 g, 100%) como un sólido blanco pegajoso.
EM: 172,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 4-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxamidina
Figure imgf000078_0002
A una disolución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (2,0 g, 15,6 mmol) y DMF (14,5 ml, 187 mmol) que se mantuvo en H2O a 15-20 °C, se le añadió POCl3 (7,175 g, 46,8 mmol) durante un período de 30 min. La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La reacción se cargó directamente en una columna de SiO2. Primero se comenzó con EtOAc al 50 %: Hexano, seguido de EtOAc al 100 %, Etanol al 50 %: EtOAc y finalmente se eluyó con etanol para obtener el producto. El etanol se concentró a presión reducida para dar la sal de cloruro de (Z)-N-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-N-metilmetanaminio (2,3 g, 63,7%) como un aceite amarillo.
EM: 196,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000078_0003
A una disolución agitada de 4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxamidina (0,3 g, 1,751 mmol) y TEA (0,35 g, 3,465 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió la sal de cloruro de (Z)-N-(3-(dimetilamino)-2-(trifluorometil)aliliden)-N-metilmetanaminio (0,606 g, 2,627 mmol). La mezcla resultante se dejó con agitación a t.a. durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada fría a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, disolución saturada de NaHCO3, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-14 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,140 g, 7,25%) como un sólido amarillo.
EM: 276,1 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-metoxi-2-fenilacetato de (2S)-(R)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo
Figure imgf000079_0001
A una disolución agitada de 1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,080 g, 0,290 mmol) y ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético (0,048 g, 0,319 mmol) en Dc M (10 ml), se le añadió DCC (0,089 g, 0,435 mmol), DMa P (0,014 g, 0,116 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (utilizando gel de sílice, malla 100-200, 0-8 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar (0,120 g) una mezcla que se separó mediante HPLC preparativa para dar 2 -metoxi-2 -fenilacetato de (2S)-(R)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (0,016 g, 26,59%) como una goma incolora.
EM: 424,2 [M++1]
Etapa 5: Síntesis de (R)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol
Figure imgf000079_0002
A una disolución agitada de 2-metoxi-2-fenilacetato de (2S)-(R)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo (0,045 g, 0,106 mmol) en MeOH (10 mL) se le añadió K2CO3 (0,029 g, 0,212 mmol) en agua (5 mL) a temperatura ambiente y se agitó a 40 °C durante 16h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se eliminaron todos los componentes volátiles, se añadió agua desmineralizada a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar (R)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,026 g, 88 ,8 %) como un sólido blanco.
EM: 276,1 [M++1]
Etapa 6 : Síntesis de 2-((S)-1-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000079_0003
A una disolución agitada de (R)-1 -(1 -(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol (0,026 g, 0,094 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,011 g, 0,282 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Después de 30 min, se añadió a la masa de reacción 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (0,026 g, 0,104 mmol) en DMF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada, la reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó (con gel de sílice, malla 100-200, 0-10 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-bromotiazolo[5,4-b]p¡r¡d¡na (0,013 g, 28,1 %) como un sól¡do amar¡llo.
EM: 454,0 [M++1]
Etapa 7: 2-((S)-1 -(1 -(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000080_0001
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-((S)-1-(1-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-bromot¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na (0,020 g, 0,041 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡na (0,013 g, 0,053 mmol) en d¡oxano (10 ml), se le añad¡ó K2CO3 (0,017 g, 0,122 mmol) en agua (2,0 ml) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se purgó con n¡trógeno durante 30 m¡n. Después, se le añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (0,0015 g, 0,0020 mmol) y se calentó a 100 °C durante 4 h. La reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante CCF. Al f¡nal¡zar, se añad¡ó agua desm¡neral¡zada a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (ut¡l¡zando gel de síl¡ce, malla 100-200, 0-15 % de acetona en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na (0,018 g, 82,53%) como un sól¡do blanco.
EM: 533,1 [M++1]
Etapa 8: Síntes¡s de 2-((S)-1-(1-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(6-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na
Figure imgf000080_0002
A una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-((S)-1-(1-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na (0,012 g, 0,022 mmol) en acetona (10,0 ml), se le añad¡ó gota a gota a temperatura amb¡ente oxona (0,022 g, 0,067 mmol) en agua (2 ml). Se perm¡t¡ó que la reacc¡ón se ag¡tara a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Luego se calentó a 40 °C durante 4 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante CCF. La masa de reacc¡ón se evaporó, se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las porc¡ones orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto bruto. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (usando gel de síl¡ce, malla 100-200, 0-50 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1 -(1 -(5-clorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na (0,006 g, 51,10%) como un sól¡do blanco.
EM: 565,1 [M++1]
Ejemplo 35: 2-((S)-1 -(1 -(3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etox¡)-5-(2-fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)t¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡na [1167]
Etapa 1: Síntes¡s de 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡na
Figure imgf000080_0003
Se d¡solv¡eron 3-bromo-2-fluoro-6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡na (0,050 g, 0,225 mmol), acetato de potas¡o (0,066 g, 0,675 mmol) y b¡sp¡nacolatod¡boro (0,074 g, 0,292 mmol) en 1,4-d¡oxano (10,0 ml). Se desgas¡f¡có la reacc¡ón usando N2 durante 30 min. A ello, se le añadió PdCbdppf (0,009 g, 0,011 mmol) y se calentó a 100 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, la masa de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). El filtrado se evaporó para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice de malla 100-200, 0-10 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(metiltio)piridina (0,025 g, 40,9 %) como una goma incolora. EM: 270,1 [M+ 1]
Etapa 2: 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000081_0001
Se disolvieron 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]pmdina (0,030 g, 0,0663 mmol), carbonato de potasio (0,027 g, 0,198 mmol) y 2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(metiltio)piridina (0,023 g, 0,0862 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml). Se desgasificó la reacción usando N2 durante 30 min. A ello, se le añadió PdCbdppf (0,002 g, 0,003 mmol) y se calentó a 100 °C durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Al finalizar, se añadió agua desmineralizada (30 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100­ 200, 0-50 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,029 g, 55,7 %) como un sólido marrón.
EM: 515,16 [M+ 1]
Etapa 3: 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000081_0002
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,019 g, 0,037 mmol) en acetona (16 ml) y agua (4 ml) se le añadió oxona (0,034 g, 0,110 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se calentó a 40 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF. Se añadió agua desmineralizada a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice, malla 100-200, 0-40 % de EtOAc en hexano como eluyente, seguido de alúmina neutra, 0-28 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,005 g, 26,26%) como un sólido pegajoso blanquecino.
EM: 547,15 [M++1]
Ejemplo 36: 2-((S)-1 -(1 -(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina [1168]
Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-2-metil-6-(metiltio)piridina.
Figure imgf000081_0003
A una disolución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (0,3 g, 1,19 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió metil mercaptano (0,4 ml, 1,19 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se monitorizó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a presión reducida para obtener un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 100 - 200); eluyente acetato de etilo al 1%/hexano para obtener el producto puro de 3-bromo-2-metil-6-(metiltio)piridina (0,200 g, 76%) como un aceite amarillo claro.
EM: 219,1 [M++1]
Etapa 2: Síntesis de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(metiltio)piridina
Figure imgf000082_0001
A una disolución agitada de 3-bromo-2-metil-6-(metiltio)piridina (0,05 g, 0,229 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,070 g, 0,275 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió AcOK (0,067 g, 0,688 mmol) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Luego, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,08 g, 0,011 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, la masa se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna; eluyente de acetona al 1 %/hexano para proporcionar 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(metiltio)piridina.
EM: 266,1 [M++1]
Etapa 3: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000082_0002
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-bromotiazolo[5,4-b]piridina (0,03 g, 0,066 mmol) y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(metiltio)piridina (0,020 g, 0,0731 mmol) en dioxano (10 mL) se le añadió K2CO3 (0,027 g, 0,199 mmol) en agua (2 ml) y la masa de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 min. Entonces, se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,003 g, 0,0033 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida el producto bruto obtenido que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente EtOAc al 15 %/hexano para producir 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,010 g, 29 %) como una masa pegajosa incolora.
EM: 511,1 [M++1]
Etapa 4: Síntesis de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil- 6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina
Figure imgf000082_0003
A una disolución agitada de 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metiltio)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,01 g, 0,019 mmol) en acetona (5 ml) se le añadió oxona (0,012 g, 0,039 mmol) en agua (2 ml), y luego la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante CCF. Una vez completada la reacción, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se obtuvo un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (malla 100-200); eluyente acetona al 25%/hexano para producir 2-((S)-1-(1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)etoxi)-5-(2-metil-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridina (0,003 g, 30 %) como una masa pegajosa incolora.
EM: 542,1 [M++1]
Ejemplo 37: Ensayo de AMP cíclico in vitro
Las mediciones de cAMP se realizaron utilizando el kit Cisbio dynamic 2 HTRF de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, se sembraron células CHO-hGPR119 a una densidad celular de 5000 células/pocillo/5 pl en una placa de 384 pocillos blancos de pequeño volumen. Las concentraciones finales de IBMX y DMSO utilizadas fueron 1 mM y 0,5%, respectivamente. Las células se trataron con varias concentraciones del compuesto de prueba durante 60 min a temperatura ambiente. Las células se lisaron con tampón que contenía un anticuerpo anti-cAMP y reactivos d2-cAMP y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. La HTRF se midió a longitudes de onda de excitación de 337 nm y de emisión de 665 nm y 620 nm en un lector de microplacas (Flurostar, BMG Labtech). Se utilizó el software de Graphpad prism para las determinaciones de las CE50.
Resultados: Los resultados de los compuestos se representaron en términos de % de inducción a 1 pM y CE50 y lo mismo se representa en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 38: Efecto antidiabético de los compuestos de la invención en un modelo in vitro de células beta pancreáticas (HIT-T15)
Cultivo de células:
Se cultivaron células HIT-T15 en medio F12K de Ham con l-glutamina 2 mM que contenía suero de caballo al 2,5% y suero bovino fetal al 10%. Las células se cultivaron en una concentración mínima de glucosa para los estudios de secreción de insulina. Los estudios se realizaron con números de pases de células entre 65 y 72.
Ensayo de AMPc:
Se sembraron células HIT-T15 a una densidad celular de 5000 células/pocillo/5 pl en una placa de 384 pocillos blancos de pequeño volumen. Las concentraciones finales de IBMX y DMSO utilizadas fueron 1 mM y 0,5%, respectivamente. Las células se trataron con varias concentraciones del compuesto de prueba durante 60 min a temperatura ambiente.
Las células se lisaron con un tampón que contenía un anticuerpo anti-cAMP y reactivos d2-cAMP y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. La HTRF se midió a longitudes de onda de excitación de 337 nm y de emisión de 665 nm y 620 nm en un lector de microplacas (Flurostar, BMG Labtech). Se utilizó el software GraphPad prism 6 para las determinaciones de las CE50.
Se descubrió que los compuestos representativos de la invención aumentan el AMPc a una CE50 de menos de 10 pM. Se pueden preferir los compuestos que muestran una CE50 de menos de 1 pM en el ensayo de AMPc.
Ensayo de secreción de insulina:
Se utilizaron células HIT-T15 para evaluar la potenciación de la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) por los compuestos de prueba. Las células se sembraron a una densidad celular de 50.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de 48 horas, las células se lavaron con tampón bicarbonato de Krebs-Ringer (KRB) y se incubaron con un tampón que contenía glucosa 0,2 mM durante 30 minutos. Después de incubar las células dos veces en tampón KRB que contenía glucosa 0,2 mM, las células se expusieron a glucosa 11 mM y los compuestos de ensayo a 10 pM y 1 pM durante 1 hora. Se recogieron los sobrenadantes para medir la insulina secretada por las células. La insulina se midió utilizando el kit de prueba de insulina Cisbio siguiendo las instrucciones del fabricante, con una curva patrón de concentraciones de insulina conocidas. Para cada pocillo, los niveles de insulina se corrigen restando el nivel de secreción basal de la preincubación en ausencia de glucosa. Los datos se analizan utilizando el software GraphPad prism 6. Los compuestos representativos de la invención se estudiaron por su capacidad de potenciación de la insulina y mostraron un aumento en la secreción de insulina a una CE50 de menos de 10 pM, sin embargo, pueden preferirse los compuestos que muestran un aumento en la secreción de insulina a una CE50 de menos de 1 pM.
Ejemplo 39: Prueba de tolerancia oral a la glucosa
Los ratones C57BL/6 macho (8-10 semanas) se agruparon en función de los niveles de glucosa basal, y los animales se mantuvieron en ayunas durante 16 horas. El nivel de glucosa de cada animal se estimó en sangre extraída de la vena de la cola antes de que los animales recibieran dosis orales de Tween 80 al 0,5 % y NaCMC al 0,5 % (control de vehículo) y los compuestos a 3 y 10 mpk (n=5). Después de 30 minutos de dosificación del compuesto, se estimó de nuevo la glucosa en sangre y se administraron oralmente 2 g/kg/10 ml (20 %) de disolución de glucosa a todos los animales. La glucosa en sangre se estimó en puntos temporales de 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de glucosa. El medidor de glucosa en sangre activo Accu-Check se utilizó para estimar la sangre de la vena de la cola.
Resultados:
La reducción de glucosa observada en los animales tratados con los compuestos de la presente invención se representa en términos del % de reducción del ABC. Una mayor reducción de glucosa en la prueba de tolerancia oral a la glucosa indica la eficacia del compuesto en esta especie de roedor. Los compuestos 1082, 1089, 1099, 1101, 1104, 1106, 1119, 1120 y 1135 mostraron una reducción de glucosa dependiente de la dosis significativa tanto a 3 mpk como a 10 mpk, respectivamente.
Ejemplo 40: Prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratas Sprague-Dawley:
Se agruparon ratas SD macho (8-10 semanas) en función de los niveles basales de glucosa, y los animales se mantuvieron en ayunas durante 16 horas. El nivel de glucosa de cada animal se estimó en sangre extraída de la vena de la cola antes de que los animales recibieran una dosis oral de Tween 80 al 0,5 % y NaCMC al 0,5 % (control de vehículo) y los compuestos a 3 y 10 mpk (n=5). Después de 30 minutos de dosificación del compuesto, se estimó de nuevo la glucosa en sangre y se administraron oralmente 2 g/kg/10 ml (20 %) de disolución de glucosa a todos los animales. La glucosa en sangre se estimó en puntos temporales de 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de glucosa. Se utilizó el medidor de glucosa en sangre activo Accu-Check para estimar la sangre de la vena de la cola.
Resultados:
La reducción de glucosa observada en los animales tratados con los agonistas de GPR119 se representa en términos del % de reducción del ABC. Una mayor reducción de glucosa en la prueba de tolerancia oral a la glucosa indica la eficacia del compuesto en esta especie de roedor. Los compuestos 1082, 1099, 1101, 1106, 1119 y 1135 mostraron una reducción de glucosa dependiente de la dosis significativa tanto a 3 mpk como a 10 mpk, respectivamente.
Ejemplo 41: Secreción de péptido-1 similar al glucagón (GLP-1):
Para estudiar el efecto de los agonistas de GPR119 sobre la secreción de GLP-1 en ratones C57BL/6, los animales se agruparon según los niveles basales de glucosa y se sometieron a ayuno durante 16 horas. A los animales se les dosificó por vía oral vehículo o compuesto de prueba a 10 mpk (n=20). Después de 30 minutos de dosificación del compuesto, se sacrificaron diez animales de cada grupo y se recogió sangre mediante el método de punción cardíaca. A los 10 animales restantes de cada grupo se les administró glucosa, 3 g/kg. Después de diez minutos de la administración de glucosa, los animales se sacrificaron por el método de asfixia con CO2 y se recogió sangre por el método de punción cardíaca. Para evitar la degradación del GLP-1 activo en sangre, se añadió inhibidor de DPP-IV a los tubos de recogida de sangre. Los niveles de GLP-1 activo en plasma se midieron utilizando el kit ELISA de Merck Millipore. Las comparaciones estadísticas de los datos se realizaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA) unidireccional, seguido de la prueba de Bonferroni.
Resultados:
Los compuestos de la presente invención mostraron un aumento significativo en la secreción de GLP-1 activo. Se pueden preferir los compuestos que mostraron una secreción activa de GLP-1 superior a ~1 veces con respecto al vehículo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000088_0001
    donde,
    Y se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, -OCH(CH3);
    R1 se selecciona de
    Figure imgf000088_0002
    Figure imgf000089_0001
    R2 se selecciona de
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000091_0001
    R3 se selecciona de H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH-aralquilo, -CF3 , -OCH(CH3),
    Figure imgf000091_0002
    y las sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es
    Figure imgf000091_0003
    3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es hidrógeno.
    4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000091_0004
    Figure imgf000092_0001
    Figure imgf000093_0001
    5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000093_0002
    Figure imgf000094_0001
    Figure imgf000095_0001
    6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000095_0002
    Figure imgf000096_0001
    Figure imgf000097_0001
    7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000097_0002
    Figure imgf000098_0001
    Figure imgf000099_0001
    8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000099_0002
    Figure imgf000100_0001
    Figure imgf000101_0001
    9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
    Figure imgf000101_0002
    Figure imgf000102_0001
    Figure imgf000103_0001
    10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    Figure imgf000103_0002
    Figure imgf000104_0001
    Figure imgf000105_0001
    Figure imgf000105_0002
    Figure imgf000106_0001
    Figure imgf000107_0001
    Figure imgf000108_0001
    12. Compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de un trastorno metabólico.
    13. Compuesto para el uso según la reivindicación 12, donde dicho trastorno metabólico es diabetes, en particular diabetes de tipo II.
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