CN109415381A - 作为gpr119激动剂的噻唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为GPR119激动剂的新型式(I)化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。

Description

作为GPR119激动剂的噻唑并吡啶衍生物
本申请要求2016年4月8号递交的印度临时申请号201611012425的优先权，以引用的方式将其整体内容并入本文。
技术领域
本发明涉及在治疗和预防包括糖尿病(I型和II型)以及相关紊乱在内的代谢紊乱方面有用的新型GPR119激动剂、含有该化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种与生活方式有关、由多种致病因素导致的疾病。其以口服糖耐量试验期间在空腹状态下或给予血糖后的升高的血糖水平(高血糖)为特征。通常有两种公认的糖尿病形式：1型糖尿病和2型糖尿病。在1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)中，患者几乎不产生或完全不生产胰岛素这种调整血糖利用情况的激素。在2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，T2DM)中，身体中仍然生产胰岛素，并且患者对胰岛素在胰岛素敏感组织(即，肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂类代谢的效果显示出耐药性。这些患者通常有着正常水平的胰岛素，并可能患有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平)，这是由于他们通过分泌提高量的胰岛素，来对降低的胰岛素效率进行补偿。
T2DM的治疗通常起始于降低体重、健康饮食和锻炼计划。尽管这些因素尤其是对于解决与糖尿病相关的心血管疾病的提高的风险而言是重要的，然而其对于控制糖尿病本身而言通常并非有效。许多药物对于治疗糖尿病有效，包括胰岛素、二甲双胍、磺脲类、阿卡波糖、噻唑烷二酮类、GLP-1类似物和DPP IV抑制剂。然而，仍有着与目前可行的治疗相关的不足，包括低血糖发作、体重增加、对治疗的响应随时间丧失、胃肠问题以及水肿。
尽管人体中存在多种受体类，然而最大量并且最与治疗相关的受体是G蛋白偶联受体(GPCR)类，预计蛋白编码基因组中的约4％编码GPCR。GPCR还已知为七次跨膜结构域受体，这是因为其共有相同的结构基序，其具有七条22-24个疏水性氨基酸的序列，形成七条α螺旋，每条螺旋均跨膜。此外，已经重新产生了对基于胰岛的胰岛素分泌的关注，该胰岛素分泌受葡萄糖依从性胰岛素分泌(GDIS)控制。GPR119是一种细胞表面GPCR，在人(以及啮齿动物)胰岛内以及在胰岛分泌细胞系中高度表达。GPR119的活化刺激细胞内cAMP，导致葡萄糖依从性GLP-1和胰岛素分泌(T.Soga等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，326)。合成的GPR119激动剂仅在提高的葡萄糖条件下增加分离的静态小鼠胰岛的胰岛素释放，并且改善糖尿病小鼠和饮食诱导肥胖(DIO)C57/B6小鼠中的葡萄糖耐受性而不导致低血糖症。
对于替代的作为GPR119激动剂起效、并且在治疗和预防代谢紊乱(包括I型和II型糖尿病、肥胖症和相关紊乱)的新型合成化合物方面仍存在需求。
发明内容
在一方面，本发明提供了式(I)的新型化合物：
其中，
X1、X2、X3和X4是N、O、S或CH；
Y选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；
n是0、1、2或3；
独立地为单键或双键，前提是不允许出现相邻的双键(＝C＝)；
R1选自于以下基团：
R2选自于以下基团：
R3选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、
以及上述化合物的盐、水合物和立体异构体。
在一个实施方式中，本发明提供具有式(II)的化合物：
优选地，本发明的该实施方式的化合物与载体相比具有高于～1倍的活性GLP-1分泌。
优选地，在糖耐量试验中，本发明的该实施方式的化合物在3mpk和10mpk下均具有显著的葡萄糖降低。
优选地，在胰岛β细胞体外模型中，本发明的该实施方式的化合物在低于1μM的EC50下显示出胰岛素分泌提高。
在一个变体中，提供了R1为以下基团的化合物：
在另一变体中，提供了权利要求2的化合物，其中R1为：
在另一变体中，提供了R1为以下基团的化合物：
在另一变体中，提供了R1为以下基团的化合物：
取代基的全部个体组合均予以独立考虑。
在另一变体中，优选Y是氢。
本文所公开并要求保护的个体化合物均独立考虑，包括药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。
在本发明的另一方面，提供了治疗糖尿病的方法，所述方法包含向有需要的患者给予本发明的化合物。
具体实施方式
A.本发明的化合物
因此，本发明提供式I的新型化合物：
其中，
X1、X2、X3和X4是N、O、S或CH；
Y选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；
n是0、1、2或3；
独立地为单键或双键，前提是不允许出现相邻的双键(＝C＝)；
R1选自于以下基团：
R2选自于以下基团：
R3选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、
以及上述化合物的盐、水合物和立体异构体。
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃，其中亚烷基可任选地如本文所述地被取代。除非另有说明，术语“烷基”还涵盖了直链和支链烷基。在某些实施方式中，烷基为具有特定数量碳原子的直链饱和单价烃、或具有特定数量碳原子的支链饱和单价烃。本文所使用的直链C1-C6烷基基团和支链C3-C6烷基基团也被称为“低级烷基”。烷基基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基(包括全部同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括全部同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括全部同分异构形式)、以及己基(包括全部同分异构形式)。例如，C1-C6烷基是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃或3-6个碳原子的支链饱和单价烃。
术语“烷氧基”是指R'O-基团，其中“R'”是烷基。术语“低级烷氧基”是指具有1-3个碳原子的烷氧基基团；实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基取代的单价烷基基团。在某些实施方式中，烷基和芳基部分可任选地如本文所述地被取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有提及，或由上下文明确禁止，否则在描述本发明的上下文中(特别是在后附的权利要求的上下文中)使用的术语“一(a/an)”和“所述(the)”以及类似引述应被诠释为涵盖单数和复数概念。
本文所使用的术语“盐”表示以无机酸和/或有机酸以及碱形成的酸式盐或碱式盐。本文所使用的术语“盐”包括两性离子(内盐)(并且可以通过例如R取代基包含碱性部分如氨基基团的方式形成)。本文还包括季铵盐如烷基铵盐。优选药学上可接受的(例如，非毒性的、生理学上可接受的)盐。
本文使用的术语“水合物”表示结晶分子化合物，其中水分子被引入晶体结构中。通常而言，水合物因此表示分子化合物的结晶形式，而仅有的引入晶格中的额外分子为水分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的分子式和原子连接方式，但在三维空间中的原子排列不同的至少两种化合物。从本公开的角度来看，立体异构体可以是例如对映异构体、非对映异构体或内消旋化合物。
本文所使用的术语“GPR119”是指在人体内由GPR119基因编码的G蛋白偶联受体。
本发明提供了由式(I)表示的化合物，该化合物作为GPR119激动剂起作用，并且用于代谢紊乱的治疗，所述代谢紊乱优选是I型和II型糖尿病、肥胖症和相关紊乱。
本发明的化合物可通过表1中提供的实例进行说明，然而并不限于这些实例。
表1：本发明化合物的说明性实例
本发明还提供如下的式(I)的化合物：
i.3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
ii.3-异丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
iii.3-异丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
iv.3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
v.3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
vi.3-异丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
vii.3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
viii.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
ix.5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
x.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
xi.4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
xii.4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯
xiii.4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xiv.1-(5-乙基嘧啶-2-基)-N-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
xv.2-(4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇
xvi.4-(甲基(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xvii.N-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
xviii.4-((5-(4-(二甲氨基甲酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯
xix.(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)羧酸异丙酯
xx.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxi.3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1,2,4-噁二唑
xxii.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
xxiii.N-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
xxiv.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
xxv.N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺
xxvi.5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
xxvii.N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
xxviii.N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺
xxix.(4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮
xxx.N,N-二异丙基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
xxxi.(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxii.(R)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiii.3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiv.4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯
xxxv.3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑
xxxvi.3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxvii.3-异丙基-5-(4-(1-((7-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxviii.3-异丙基-5-(4-(((7-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxix.3-异丙基-5-(4-(1-((6-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xl.5-(4-(环丙基((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
xli.3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亚乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlii.3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliii.3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliv.3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亚丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlv.(S)-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
xlvi.3-氟-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
xlvii.2-氟-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
xlviii.3-环丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlix.N-环丙基-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺
l.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
li.(4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮
lii.N-环丙基-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺
liii.5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
liv.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lv.2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
lvi.4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯
lvii.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((甲磺酰基)甲基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lviii.5-异丙基-3-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lix.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑
lx.5-(3-氟-4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxi.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺
lxii.5-(4-(1-((5-(4-(乙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxiii.5-(4-(1-((5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxiv.5-(4-(1-((5-(4-(环丙基亚磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxv.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲腈
lxvi.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
lxvii.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxviii.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxix.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxx.(R)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxi.(R)-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-1-盐
lxxii.N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酰胺
lxxiii.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺
lxxiv.4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
lxxv.N-(4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
lxxvi.2-(1-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
lxxvii.(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxviii.3-异丙基-5-(1-(5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxix.3-异丙基-5-(1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxx.5-(4-(1-((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxi.3-异丙基-5-(1-(5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxii.5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxiii.(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxiv.3-异丙基-5-(4-(((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxv.5-(4-(((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxvi.5-(4-(((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxvii.5-(4-(((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxviii.2-(1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
lxxxix.5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
xc.(S)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
xci.(R)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
xcii.3-异丙基-5-(4-(((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xciii.(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xciv.(S)-5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
xcv.3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xcvi.(S)-5-(4-(1-((5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
xcvii.(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
xcviii.2-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑
xcix.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-1-氧化物
c.(S)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
ci.5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cii.(S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
ciii.3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
civ.3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cv.(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cvi.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)环己基)-1,2,4-噁二唑
cvii.(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cviii.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cix.3-异丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cx.2-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxi.6-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[4,5-b]吡嗪
cxii.5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxiii.5-(3-氟-4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxiv.2-(1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxv.(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxvi.5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxvii.5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxviii.4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙基酯
cxix.5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxx.(S)-5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxxi.2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxxii.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxiii.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(异噁唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxiv.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxv.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxvi.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(3-甲基异噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxvii.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
cxxviii.4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
cxxix.5-((3R,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxxx.5-((3S,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxxxi.3-异丙基-5-(4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxii.5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
cxxxiii.5-(4-(1-((5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
cxxxiv.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxv.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(哒嗪-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxvi.3-异丙基-5-(4-(1-((5-(哒嗪-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxvii.2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxxxviii.2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxxxix.2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxl.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxli.N-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
cxlii.2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxliii.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxliv.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxlv.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxlvi.1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮
cxlvii.2-((S)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cxlviii.1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
cxlix.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cl.2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cli.2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clii.2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cliii.2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
cliv.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clv.2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clvi.2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clvii.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clviii.2-(1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clix.2-(1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clx.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxi.2-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxii.2-((S)-1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxiii.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxiv.2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
clxv.2-(1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxvi.2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxvii.2-((R)-1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxviii.2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxix.2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxx.2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
clxxi.2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
B.本发明化合物的合成
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法。本发明的化合物可由如下所示的方案制备：
合成方案1：
其中，
X1、X2和X3是CH、N、O、S；
R1是
R3选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、
Y选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；
R12选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-NH-(CH2)n-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-CH3、-OCH(CH3)、
N是0、1、2或3；
合成方案2：
其中，
X1、X2、X3、R1如上述说明；
M是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-NH-(CH2)n-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-CH3、OCH(CH3)、
合成方案3：
其中，
X1、X2和Y如上述说明；
R2选自于以下基团：
R8是
C.盐、异构体和反离子
本发明在其范围内包括盐和异构体。本发明的化合物在作为新型化合物的基础上，也可在一些情况下形成盐，而该盐也落入本发明的范围内。本发明所使用的术语“盐”表示通过无机和/或有机酸以及碱形成的酸式盐或碱式盐。
本发明化合物的全部立体异构体(例如，可由于化合物的R取代基上的不对称碳而存在的异构体)、包括对映异构形式和非对映异构形式均在本发明的范围之内予以考虑。
本发明的化合物可以其纯对映体形式或其混合物形式存在。
D.本发明新型实体的使用方法以及含有本发明新型实体的药物组合物
因此，本发明提供了将该新型化合物如本文所限定地用于人用或兽用药品的用途。可将本发明的化合物用于预防和治疗代谢紊乱。特别而言，本发明的化合物在治疗I型和II型糖尿病、肥胖症和相关紊乱中有效。本发明的化合物活化GPR119，后者提高cAMP的细胞内积累，导致增强的来自胰岛β细胞的葡萄糖依从性胰岛素分泌以及提高的肠肽GLP-1(类胰高血糖素肽)、GIP(葡萄糖依从性促胰岛素肽)和PYY(多肽YY)释放，并因此起到GPR119激动剂的作用。
在一方面，本发明的化合物可单独使用、或与DPP IV抑制剂组合使用。
所述用作药物的化合物可以药物组合物存在。因此，本发明在进一步的方面提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的新型化合物及其药学上可接受的赋形剂/载体、以及任选的其它治疗性和/或预防性成分。赋形剂/载体在与组合物的其它成分相容的意义上来说必须是“可接受的”，并且对于接受者而言必须是无害的。所述药物组合物可适当地处于合适的制剂中。
药物制剂可以是任何制剂、并包括适于口服给药、鼻内给药或肠胃外给药(包括肌内给药或静脉内给药)的制剂。在适当的情况下，制剂可以方便的离散剂量单位存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。全部方法均包括使活性化合物与液体载体或细粒固体载体或二者相结合，并随后(如果需要的话)将产品成型为期望的制剂。
为了这些目的，本发明的化合物可按照计量单位制剂口服给药、局部给药、鼻内给药、肠胃外给药、吸入喷雾或直肠给药，所述制剂含有传统的非毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒介。本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。除了温血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗之外，本发明的化合物对于人类的治疗有效。
在一方面，本发明的化合物可使用每日0.1～100mg/kg体重的剂量范围给药。本发明的化合物对于预防和治疗代谢紊乱有用，并且可用作GPR119激动剂。
不受理论限制，认为本发明的新型化合物显示出实质上不同的药代动力学和药效动力学特性。通过以下实施例在下文详细描述本发明，这些实施例仅出于说明的目的而提供。然而，这些实施例不应被解释为对本发明的范围产生限制。任何对于本领域技术人员而言明显的实施方式均应被视为落入本发明的范围之内。
实施例
实施例1：3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1001]
步骤1：5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.075g，0.22mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐化合物(0.06g，0.26mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加Cs2CO3(0.215g，0.66mmol)，并将反应在70℃下加热90min。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于己烷中的30％EtOAc)对该期望的粗产品进行纯化，作为米白色粉末获得5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.012g，11.36％)。
MS：500.11[M++1]
实施例2：3-异丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1002]
步骤1：5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
向KSCN(2.2g，22.83mmol)在乙酸(10ml)中的悬浮液添加6-溴代吡啶-3-胺(1g，5.78mmol)，混合物在室温下搅拌15min。室温下在15min内向所得溶液滴加溴(0.38ml，7.51mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。滴加完成后，混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应。在反应完成后，向反应混合物添加水(25ml)；过滤掉因此沉淀的固体。在减压下浓缩滤液；以NaHCO3水溶液将残余物中和至pH＝7并以THF:乙酸乙酯(1:1)混合物萃取。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩，作为红棕色固体获得5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.910g，68.93％)。MS：231.86[M++1]
步骤2：5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.5g，2.17mmol)在ACN(8ml)中的溶液中添加CuCl2(0.432g，3.21mmol)，使得反应在0℃下进行15min。在15min后，在0℃下，向反应混合物添加溶于ACN(2ml)的tBuONO(0.38mL，3.21mmol)，在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。向残余物添加水，并以乙酸乙酯萃取反应混合物。以水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩，作为黄色固体获得5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.470g，87.03％)。
MS：250.74[M++1]
步骤3：5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.3g，1.3mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.289g，1.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加溶于水(1mL)中的Na2CO3(0.278g，2.63mmol)，并以氮净化反应30min。在30min后，向反应混合物添加Tetrakis(0.151g，0.13mmol)，并使反应在100℃下加热16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层得到粗品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为35％乙酸乙酯/己烷)对该粗品进行纯化，作为棕色固体获得5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.199g，41.6％)。
MS：370.91[M++1]
步骤4：5-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的5-溴-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.05g，0.13mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(0.079g，0.4mmol)在NMP(2ml)中的溶液中添加Et3N(0.08mL，0.54mmol)，反应在140℃下在密封管中加热2小时。通过MS监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。以水(3次)、盐水(1次)洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于己烷中的40％乙酸乙酯)对该粗品进行纯化，作为浅黄色固体获得5-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.0132g，20.2％)。
MS：484.22[M++1]
实施例3：3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1005]
步骤1：2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-5-硝基吡啶的合成
向搅拌的4-(甲磺酰基)苯酚(0.6g，348mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.873g，6.32mmol)，并使得反应在室温下搅拌15min。在15min后，向反应混合物中添加处于DMF(1mL)中的2-氯-5-硝基吡啶，并使反应在70℃下加热1hr。通过TLC监测反应。反应完成后，以15ml水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄橙色固体获得2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-5-硝基吡啶(0.650g，69.89％)。
MS：295.03[M++1]
步骤2：6-(4-(甲磺酰基)苯氧基)吡啶-3-胺的合成
向搅拌的2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-5-硝基吡啶(0.5g，1.70mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中添加铁粉(0.374g，6.80mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)，反应在50℃下加热90min。通过TLC监测反应。反应完成后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并以乙酸乙酯洗涤该硅藻土床。以水、盐水洗涤滤液，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为米白色固体得到6-(4-(甲磺酰基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.39g，87.05％)。
MS：264.88[M++1]
步骤3：5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
向搅拌的KSCN(0.219g，2.24mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加溶于乙酸(1mL)的6-(4-(甲磺酰基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.150g，0.56mmol)，允许溶液在室温下搅拌15min。将溶于乙酸(2mL)的溴(0.03mmol)滴加至反应。使得反应在室温下搅拌1h。通过TLC和MS监测反应。反应完成后，将水添加至反应混合物。过滤掉沉淀的固体，滤液在减压下浓缩，得到残余物。以乙酸乙酯萃取残余物。以NaHCO3水溶液(3×50mL)、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为米白色固体得到5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.1g，54.94％)。
MS：322.06[M++1]
步骤4：5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(1.0g，3.10mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加CuCl2(0.617g，4.59mmol)。15min后将溶于ACN(1mL)的tBuONO(0.55mL)添加至反应混合物，并使得反应在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，并向残留物中添加水，以乙酸乙酯萃取，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于己烷中的30％乙酸乙酯)对该期望的粗产品进行纯化，作为黄色固体得到5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.710g，67.04％)。MS：340.96[M++1]
步骤5：2-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-((甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(37mg，0.17mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加氢化钠(8mg，0.22mmol)并使得反应在0℃下进行15min。在15min后，将溶于DMF中的5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(37mg，0.17mmol)添加至反应混合物，并使反应在室温下搅拌1hr。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于己烷中的35％乙酸乙酯)对该期望的粗产品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-((甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，20.4％)。MS：516.18[M++1]
实施例4：5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1009]
步骤1：(1-苯甲基哌啶-4-基)甲醇的合成
向搅拌的(哌啶-4-基)甲醇(1g，8.68mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加DIPEA(3.02mL，1.36mmol)，随后添加苯甲基溴(1.2mL，17.36mmol)，并在60℃下将反应加热过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗品，通过combiflash色谱(洗脱液为1％CH3OH/DCM)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到(1-苯甲基哌啶-4-基)甲醇(1.40g，78.65％)。
MS：206.42[M++1]
步骤2：2-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的(1-苯甲基哌啶-4-基)甲醇(1.29g，6.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(189mg，4.74mmol)，并使得反应搅拌15min。在15min后，将2-氯-5-硝基吡啶(0.5g，3.16mmol)添加至反应混合物中，并使得反应进行2h。通过TLC监测反应。以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗品。通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为50％EA/己烷)对粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶(0.4g，38.38％)。
MS：328.49[M++1]
步骤3：6-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺的合成
向搅拌的2-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶(0.4g，1.22mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加铁粉(0.269g，4.89mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)并将反应在50℃下加热4h。通过TLC监测反应。反应完成后，通过硅藻土床以乙酸乙酯过滤反应混合物。以水、盐水洗涤滤液，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色固体得到6-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(0.32g，84.21％)。MS：298.2[M++1]
步骤4：5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
向KSCN(0.065g，0.66mmol)在乙酸(4mL)中的悬浮液中添加溶于乙酸(1mL)的6-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(0.05g，0.168mmol)，使得溶液在室温下搅拌15min。在15min后，在室温下将溶于乙酸(1mL)的溴(0.01mL，0.21mmol)滴加至反应，并使得反应在室温下进行1h。通过TLC和MS监测反应。反应完成后，将水添加至反应混合物。过滤掉所滤出的固体，在减压下浓缩滤液，得到残余物。以乙酸乙酯萃取残余物。以NaHCO3水溶液(3×20mL)、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为红色固体得到5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.040g，67.67％)。
MS：354.0[M++1]
步骤5：5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
在0℃下，向搅拌的5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.3g，0.86mmol)在ACN(4ml)中的溶液中添加CuCl2(169mg，1.27mmol)。在15min后，将tBuONO(0.15ml，1.27mmol)添加至溶于CAN的反应混合物，并使得反应在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，添加水，以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，作为米白色固体得到5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.08g，25.25％)。
MS：374.11[M++1]
步骤6：5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.08mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.017g，0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加溶于水(1mL)的Na2CO3(0.025g，0.24mmol)，以氮净化30min。在30min后，将Tetrakis(0.009g，0.008mmol)添加至反应混合物，随后在100℃下加热过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层得到粗品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为5％CH3OH/DCM)对该粗品进行纯化，作为浅黄色油状化合物得到5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.0014g，3.58％)。
MS：494.21[M++1]
实施例5：4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯[1012]
步骤1 4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.074g，0.400mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.155g，1.202mmol)并在室温下搅拌30min。随后，添加5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.1g，0.400mmol)，并在120℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为15％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.110g，68.75％)。
MS：399.02[M++1]
步骤2 5-溴-2-(哌嗪-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐的合成
向搅拌的4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.250mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加处于二氧六环(0.5mL)中的4M HCl，并使得反应在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，作为米白色固体获得5-溴-2-(哌嗪-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(0.080g，95.23％)。
MS：299.2[M++1]
步骤3 4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯的合成
在0℃下，向搅拌的5-溴-2-(哌嗪-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(0.08g，0.238mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.06mL，0.476mmol)，并使得反应搅拌30min。在30min后，将氯甲酸异丙酯(在甲苯中，2M)(0.179mL，0.358mmol)添加至反应，搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以DCM萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥。在减压下蒸发，作为黄色固体获得4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(0.050g，54.94％)。
MS：385.03[M++1]
步骤4 4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯的合成
向搅拌的4-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(0.05g，0.129mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.031g，0.155mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.053g，0.389mmol)，并以氮净化反应物料30min。随后，将PdCl2(dppf)(0.009g，0.0129mmol)添加至该反应物料中，并在100℃下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，反应物料在减压下浓缩，获得粗品，通过中性氧化铝柱色谱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯(0.042g，70.00％)。
MS：460.2[M++1]
实施例6：异丙基(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)碳酸酯[1019]
步骤1：4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向搅拌的DCM(5mL)液中添加草酰氯(0.59mL，6.97mmol)，使得反应在-78℃下搅拌15min。在15min后，缓慢滴加DMSO(0.75mL，10.69mmol)，随后使得反应在-78℃下搅拌15min。在15min后，在-78℃下将4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.65mmol)添加至溶于DCM(5mL)的反应混合物，并使得反应在该温度下搅拌30min。在30min后，将TEA(3.2mL，23.25mmol)添加至反应混合物，随后在-78℃下搅拌30min。通过TLC监测反应。以水淬灭反应，以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为米白色固体得到4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.99g，98.98％)。MS：214.2[M++1]
步骤2：4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向搅拌的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(在THF中，1.5M)(3mL，4.68mmol)，并使得反应在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。以NH4Cl水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到525mg(97.7％)的4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS：230.2[M++1]
步骤3：4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向搅拌的4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.520g，2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.113g，2.84mmol)，并使得反应在室温下搅拌30min。在30min后，在0℃下将溶于DMF(2mL)的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.470g，1.89mmol)添加至反应混合物，并使得反应在室温下搅拌2hr。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。该粗品的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为25％EA/己烷)完成，作为浅黄色固体得到4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，29.90％)。MS：442.2[M++1]
步骤4：4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.346mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.074g，0.37mmol)在二氧六环(6mL)中的溶液中添加溶于水(1.5mL)的K2CO3(0.093g，0.62mmol)，并以氮净化反应30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.012g，0.017mmol)添加至反应混合物，随后在100℃下加热1hr。通过MS监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。该粗品的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为30％乙酸乙酯/己烷)完成，作为浅黄色固体获得4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.090g，51.4％)。MS：518.2[M++1]
步骤5：5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-醇盐酸盐的合成
向搅拌的4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.09g，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加处于二氧六环(2mL)中的4M HCl，随后在室温下搅拌1hr。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，作为米白色固体得到5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-醇盐酸盐(0.059g，84.70％)。
MS：307.2[M++1]
步骤6：异丙基5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基碳酸酯的合成
在0℃下，向搅拌的5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-醇盐酸盐(0.030g，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et3N(0.04mL，0.29mmol)，并使得反应在室温下搅拌15min。在15min后，将氯甲酸异丙酯(0.023g，0.18mmol)添加至反应混合物，随后在室温下搅拌30min。反应完成后，淬灭反应，以DCM萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。该粗品的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为40％乙酸乙酯/己烷)完成，作为米白色固体获得异丙基5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基碳酸酯(0.0056g，14.73％)。MS：393.02[M++1]
实施例7：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺[1022]
步骤1：5-溴-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶(0.13gm，0.65mmol)在DMF(6ml)的溶液中添加Cs2CO3(0.631gm，1.94mmol)，并使得反应在0℃下进行30.0min。随后，将5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.16gm，0.65mmol)添加至反应混合物，并使反应在接下来的3.0h内升温至RT。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应混合物，并以乙酸乙酯萃取化合物。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱对该期望的粗产品进行纯化，在处于己烷中的20％乙酸乙酯中洗脱化合物，将其浓缩，作为淡黄色半固体得到化合物5-溴-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.16gm，60.89％)。
MS：408.04[M++1]。
步骤2：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸的合成
向搅拌的5-溴-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.1gm，0.25mmol)和相应的硼酸(0.045gm，0.27mmol)在二氧六环(5ml)的溶液中添加溶于水(1ml)中的K2CO3(0.102gm，0.74mmol)，并以氮净化反应30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.009mg，0.01mmol)添加至反应混合物，并使反应在100℃下加热3.0h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到期望的粗化合物。该粗化合物的纯化通过(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的35％乙酸乙酯完成，将其浓缩作为白色固体得到化合物4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸(0.06gm，54.38％)。
MS：450.15[M++1]。
步骤3：4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(1022)的合成
向搅拌的4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸(0.03gm，0.07mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.008gm，0.10mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液中添加HOBT(0.015gm，0.10mmol)、EDC.HCl(0.019gm，0.10mmol)和NMM(0.04ml,0.33mmol)，并使得反应在RT下进行16.0h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冷水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取化合物。在减压下浓缩有机层得到粗品化合物。粗品的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于己烷中的15％乙酸乙酯)完成，对其进行浓缩，作为白色固体得到化合物4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺MKP10052.01(0.02gm，62.87％)。
MS：477.20[M++1]。
实施例8：N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺[1025]
步骤1：N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺的合成
在0℃下，向搅拌的3-氟-4-(甲磺酰基)苯胺(0.051g，0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(0.019g，0.49mmol)，并使得反应搅拌15min。在15min后，将2-溴-5-硝基吡啶(50mg，0.24mmol)添加至反应混合物，并随后在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。粗品以乙酸乙酯稀释，并以冷1N HCl溶液洗涤有机层数次。以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩，作为米白色固体获得N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺(0.035g，46.05％)。
MS：311.93[M++1]
步骤2：6-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯氨基)吡啶-3-胺的合成
向搅拌的N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺(0.350g，1.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加铁粉(0.310g，5.64mmol)，随后添加NH4Cl饱和水溶液(5mL)，然后在50℃下加热2h。通过TLC监测反应。反应完成后，通过硅藻土床以乙酸乙酯过滤反应混合物。以水、盐水洗涤滤液，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为棕色固体获得6-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯氨基)吡啶-3-胺(0.290g，91.40％)。
MS：283.1[M++1]
步骤3：N-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2,5-二胺的合成
向KSCN(0.274g，2.81mmol)在乙酸(4mL)中的悬浮液中添加溶于乙酸(1mL)的6-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯氨基)吡啶-3-胺(0.020g，0.71mmol)，使得溶液在室温下搅拌15min。在15min后，在-20℃下将溶于乙酸(1mL)的溴(0.04mL,0.92mmol)滴加至反应。使得反应在-20℃下搅拌15min。在15min后，使其升至室温，随后在室温下搅拌1h。通过TLC和MS监测反应。反应完成后，将水添加至反应混合物。过滤掉所滤出的固体，在减压下浓缩滤液，得到残余物。以乙酸乙酯萃取残余物。以NaHCO3水溶液(3×50ml)、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为棕色固体得到N-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2,5-二胺(0.15g，62.5％)。
MS：340.0[M++1]
步骤4：2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺的合成
在0℃下，向搅拌的N-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2,5-二胺(0.075g，0.22mmol)在ACN(3mL)中的溶液中添加CuCl2(0.044g，4.59mmol)。在15min后，将溶于ACN的tBuONO(0.03mL，0.32mmol)添加至反应混合物，使得反应在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，添加水，以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为15％乙酸乙酯/己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为白色固体得到2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(0.035g，44.8％)。
MS：358.0[M++1]
步骤5：N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺的合成
向2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(0.030g，0.08mmol)和4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶盐酸盐(0.021g，0.09mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(0.081g，0.25mmol)，随后在70℃下加热过夜。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为22％丙酮/己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为米白色固体得到N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(0.0028g，6.5％)。
MS：517.1[M++1]
实施例9：N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺[1028]
步骤1：5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐的合成
向搅拌的2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(0.02g，0.049mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加Pd/C(0.006g，0.3％wt/wt)并以氢气囊加氢30min。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，通过硅藻土过滤反应物料，并在减压下蒸发滤液，作为白色固体得到5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(0.02g，100％)。
MS：410.9[M++1]
步骤2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺的合成
在0℃下，向搅拌的2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(4(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶盐酸盐(0.02g，0.049mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(0.02mL，0.146mmol)，并使得反应在室温下搅拌15min。在15min后，将二甲基氨基甲酰氯(0.056g，0.053mmol)添加至反应混合物，并使得反应在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应，并以DCM萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到粗品。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗品，作为白色固体得到N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺(0.01g，46％)。MS：445.5[M++1]
实施例10：3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1033]
步骤1：1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-酮的合成
向4-氧代哌啶-1-腈(0.15g，0.24mmol)和N-羟基环丙烷甲脒(0.15g，0.29mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加氯化锌(0.094g，0.29mmol)，并使混合物在室温下搅拌3h。随后向其添加浓HCl(0.6mL，0.717mmol)，并在60℃下加热16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，在减压下移除溶剂至干。使残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色油得到1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-酮(0.13g，52％)。
MS：208.23[M++1]
步骤2：1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇的合成
向搅拌的1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-酮(0.13g，0.62mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.014g，0.376mmol)并使混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩，作为红棕色固体得到1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(0.09g，68.93％)。MS：210.24[M++1]
步骤3：2-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的化合物1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-醇(0.09g，0.04mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(0.019g，0.08mmol)，并使得反应在室温下搅拌30min。在30min后，将5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.089g，0.044mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加至反应混合物，并在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为棕色固体得到2-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.07g，46％)。
MS：423.3[M++1]
步骤4：2-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.025g，0.0592mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.013g，0.0651mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.016g，0.118mmol)在水(1mL)中的溶液，并将所得到的混合物以氮净化30min。在30min后，向其添加Pd(dppf)Cl2(0.002g，0.0029mmol)，并使该混合物在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过硅胶(100-200#)柱色谱使用处于己烷中的30-40％乙酸乙酯作为洗脱液纯化粗品，作为白色固体得到2-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.004g，13.6％)。
MS：498.59[M++1]
实施例11：3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1036]
步骤1：哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的哌啶-4-羧酸(10.0g)在乙醇(500mL)的溶液中滴加SOCl2，随后使反应混合物在90℃下加热6h，通过TLC监测反应。反应完成后，蒸发除去全部挥发物，获得粘性物料，以戊烷磨碎，滤出沉淀出的固体，在真空下干燥固体，作为米白色固体得到哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(12.0g，80.05％)。
MS：158.11[M++1]
步骤2：哌啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯的合成
在室温下，向搅拌的哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(12.0g，62.33mmol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加TEA(18.92g，187.01mmol)，并使得反应搅拌15min。在15min后，向其添加Boc酸酐(20.40g，93.50mmol)，并搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，以DCM萃取。以水、NaHCO3、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为白色固体获得哌啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯(20.15g，92.98％)。
MS：258.16[M++1]
步骤3：4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向搅拌的哌啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯(20g，77.72mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加LAH(14.74g，0.926mmol)，并使得反应在45℃下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，以EtOAc、水稀释反应物料，并以EtOAc萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，作为白色固体获得4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.15g，72.53％)。
MS：216.15[M++1]
步骤4：(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐的合成
向搅拌的4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g，0.439mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加处于二氧六环(50mL)中的4M HCl，并使得反应在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，作为白色固体获得(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(6.2g，77.00％)。
MS：116.2[M++1]
步骤5：4-(羟甲基)哌啶-1-腈
在室温下，向搅拌的(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(3.2g，21.09mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加处于水(2mL)中的NaHCO3(5.31g，63.29mmol)，并使得反应搅拌15min。在15min后，将CNBr(2.68g，25.31mmol)添加至反应物料并搅拌2h。通过TLC监测反应。在反应完成后，以水淬灭反应，以DCM萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为淡黄色粘性物料得到4-(羟甲基)哌啶-1-腈(2.8g，96.55％产率)。
MS：141.18[M++1]
步骤6：(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇
向搅拌的4-(羟甲基)哌啶-1-腈(2.8g，19.97mmol)和N-羟基异丁基脒(2.03g，19.97mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中添加悬浮在10mL乙醇中的ZnCl2(4.08g，29.961mmol)，并使得反应在室温下搅拌2h。在2h后(通过TLC确认中间体)，向其添加浓HCl(20mL)，并在50℃下加热16h。在反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。向残余物中添加NaHCO3水溶液，以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层。该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为1％MeOH/DCM)完成，作为黄色油获得(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇(2.5g，55.67％)。
MS：226.29[M++1]
步骤7：1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲醛的合成
在-78℃下，向DCM(50mL)中添加草酰氯(3.35g，2.643mmol),并使得反应搅拌15min。在15min后，将DMSO(3.44g，44.05mmol)缓慢滴加至反应物料，并在相同温度下搅拌2h。随后，在-78℃下将处于DCM(5mL)中的(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇(2.0g，8.810mmol)添加至反应物料，并使得反应在相同温度下搅拌2h。在2h后，将TEA(6.24g，61.67mmol)添加至反应物料，并在-78℃下进行30min。通过TLC监测反应。以水淬灭反应，以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为1％MeOH/DCM)对该粗品进行纯化，作为暗黄色油得到1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲醛(1.5g，55.67％)。
MS：223.13[M++1]
步骤8：1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(环氧乙烷-2-基)哌啶的合成
在室温下，向碘化三甲基氧化锍(0.1g，0.447mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaH(0.017g，0.447mmol)并搅拌30min。在30min后，将1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲醛(0.1g，0.447mmol)添加至反应物料并搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，以DCM萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为淡黄色粘性物料获得1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(环氧乙烷-2-基)哌啶(0.102g，96.22％产率)。
MS：238.15[M++1]
步骤9：1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醇的合成
在室温下，向搅拌的1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(环氧乙烷-2-基)哌啶(0.1g，0.420mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOCH3(0.022g，0.420mmol)，并使得反应在90℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应，以EtOAc萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为淡黄色固体获得1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醇(0.1g，88.49％产率)。
MS：269.17[M++1]
步骤10：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙醇(0.03g，0.092mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.0055g，0.138mmol)，并使得反应搅拌30min。在30min后，向其添加处于DMF(1mL)中的2-氯-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.092mmol)并搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得期望的粗产品，通过中性氧化铝色谱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，29.41％)。
MS：558.1[M++1]
实施例12：5-(4-(环丙基((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑[1040]
步骤1：环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇的合成
在0℃下，向搅拌的1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲醛(0.1g，0.447mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加环丙基溴化镁(处于THF中，0.7M)(1.91mL，1.34mmol)，并使得反应在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应。以NH4Cl水溶液淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得粗品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为无色油得到环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇(0.0645g，55.67％)。
MS：266.2[M++1]
步骤2：5-溴-2-(环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲醇(0.046g，0.176mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.0057g，0.240mmol)，并在0℃下搅拌1h。在1h后，将5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，0.160mmol)在DMF(1mL)添加至反应物料，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为10％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为白色固体获得5-溴-2-(环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，39.47％)。
MS：478.08[M++1]
步骤3：2-(环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的5-溴-2-(环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.025g，0.052mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.012g，0.062mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.021g，0.156mmol)，并以氮净化反应物料30min。在30min后，向其添加PdCl2(dppf)(0.0019g，0.0026mmol)并在100℃下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应物料获得粗品，通过中性氧化铝柱色谱(洗脱液为35％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体获得2-(环丙基(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.016g，57.14％)。
MS：548.2[M++1]
实施例13：3-氟-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺[1047]
步骤1：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成：
在0℃下，在15min的时间内向NaH(0.0062g，0.26mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.040g，0.192mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌1.5h。向所得的反应混合物中添加5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.062g，0.24mmol)，并允许其在室温下搅拌3h。在TLC上对反应进程的结束进行监测。在反应完成后，以冰水淬灭反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。然后以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩，作为黄色油状胶黏性物料得到0.040g(52.63％)2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶。
MS：452.37[M+1]+
步骤2：4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸的合成：
向2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.040g，0.000089mol)和2-氟-4-羧基苯基硼酸(0.023g，0.11mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.032g，0.23mmol)(溶于1mL水)，并以氮净化反应混合物30min。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.0065g，0.09mmol)并再次以氮净化15min。随后，反应混合物在100℃下加热2h。在TLC上对反应进程的结束进行监测。在反应完成后，以水淬灭反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到粗反应物料。该化合物的纯化通过硅胶(100-200#)柱色谱完成，并在室温下以处于MDC中的1.3-1.6％丙酮洗脱期望产品，作为暗灰白色固体得到0.014g(30.95％)的4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸。
MS：511.57[M++1]
步骤3：4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺的合成：
向搅拌的4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸(0.30g，0.058mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.71g，0.0088mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDC.HCl(0.017g，0.088mmol)、HoBt(0.018g，0.132mmol)和NMM(0.017g)。随后，反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗产品。该粗品的纯化通过(100-200目)柱色谱(洗脱液为处于DCM中的3％MeOH)完成，作为淡黄色固体获得0.03g(95％)的4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺。
MS：539.1[M+1]+(CM1001600201)
1H NMR:CM1001600201
实施例14：5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1054]
步骤1：4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向DCM(50mL)中添加草酰氯(7.07g，55.74mmol)，并使得反应在-78℃下搅拌15min。在15min后，缓慢滴加DMSO(5.27g，74.32mmol)，并在-78℃下搅拌2h。在2h后，在-78℃下将处于DCM(10mL)中的4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，18.58mmol)添加至反应物料并搅拌2h。随后，向其添加TEA(6.24g，61.67mmol)并在-78℃下搅拌30min。通过TLC监测反应。以水淬灭反应，以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为黄色油获得4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g)。MS：214.14[M++1]
步骤2：4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向搅拌的4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，18.75mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加MeMgBr(处于THF中，2M)(46.88mL，93.77mmol)，并使得反应在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应。以NH4Cl溶液淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为25％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为黄色油得到4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，60.46％)。MS：230.1[M++1]
步骤3：1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐的合成
向搅拌的4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，10.90mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加处于二氧六环(13.62mL，54.50mmol)中的4M HCl，并使得反应在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下蒸发全部挥发物，作为米白色固体获得1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(1.5g，83.79％)。MS：130.2[M++1]
步骤4：1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
向搅拌的1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.1g，0.606mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.15g，1.21mmol)，并使得反应在室温下搅拌30min。随后向其添加2-氯-5-丙基嘧啶(0.113g，0.727mmol)，并在120℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过combiflesh(Lumen)色谱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为黄色油获得1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.06g，39.73％)。MS：250.1[M++1]
步骤5：2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.032g，0.132mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.0072g，0.180mmol)并搅拌30min。在30min后，将处于DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.120mmol)添加至反应物料，并在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为10％EtOAc/己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.040g，64.28％)。MS：462.08[M++1]
步骤6：2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，0.086mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.020g，0.103mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.035g，0.259mmol)，并以氮净化反应物料30min。在30min后，将PdCl2(dppf)(0.0031g，0.004mmol)添加至反应物料，并在100℃下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下蒸发全部挥发物获得粗品，通过中性氧化铝柱色谱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.028g，60.86％)。MS：538.2[M++1]
实施例15：4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯[1057]
步骤1：4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
向搅拌的1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.05g，0.301mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.061g，0.603mmol)，并在0℃下搅拌30min。随后添加氯甲酸异丙酯(处于甲苯中，2M)(0.166ml，0.332mmol)，在0℃-25℃下搅拌2h。通过TLC监测反应。以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，作为黄色油获得4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.07g，97.22％)。MS：216.2[M++1]
步骤2：4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
在0℃下，向搅拌的4-(1-羟乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.043g，0.200mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.012g，0.300mmol)并搅拌30min。在30min后，向其添加处于DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.05g，0.200mmol)，并在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(洗脱液为10％EtOAc/己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为米白色固体得到4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.045g，52.94％)。
MS：428.06[M++1]
步骤3：4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯的合成
向搅拌的4-(1-(5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.04g，0.0933mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.037g，0.186mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.038g，0.280mmol)，并以氮净化反应物料30min。在30min后，向其添加PdCl2(dppf)(0.0034g，0.0046mmol)，并在100℃下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下蒸发全部挥发物，获得粗品，通过中性氧化铝柱色谱(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯(0.007g，14.89％)。MS：504.15[M++1]
实施例16：4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺[1062]
步骤1：4-溴苯-1-磺酰氯的合成
在25℃下，向搅拌的化合物4-溴苯硫酚(0.5g，2.66mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加30％H2O2(0.9mL，7.98mmol)和四氯化钛(0.29mL，2.66mmol)，并允许在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。在反应完成后，以水淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取化合物，在减压下浓缩有机层，作为白色固体得到化合物4-溴苯-1-磺酰氯(0.410g，60.69％)。
MS：254.88[M++1]。
步骤2：1-溴-4-(甲基氨基磺酰基)苯的合成
向搅拌的甲基胺盐酸盐(0.13g，1.97mmol)在DCM中的溶液中，添加DIPEA(0.52mL，2.95mmol)和4-溴苯-1-磺酰氯(0.25g，0.98mmol)，并使得反应在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应混合物，并以DCM萃取。以硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩，作为黄色半固体得到1-溴-4-(甲基氨基磺酰基)苯(0.220g，89.74％)。
MS：248.0[M--1]。
步骤3：2-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
向搅拌的1-溴-4-(甲基氨基磺酰基)苯(0.22g，0.88mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.27g，1.06mmol)在二氧六环(7.0mL)中的溶液中，添加乙酸钾(0.26g，2.65mmol)，并将反应混合物以氮气脱气30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.033g，0.05mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，由反应混合物蒸除二氧六环，并以水淬灭残余物，以乙酸乙酯萃取化合物。在减压下浓缩有机层得到粗品化合物，通过Combi-flash柱色谱(4.0g柱)对该粗品化合物进行纯化，以处于己烷中的15％乙酸乙酯洗脱，作为白色固体得到2-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.120g，45.70％)。
MS：298.12[M++1]。
步骤4：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)和2-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.02g，0.07mmol)在二氧六环(5.0mL)中的溶液中，添加K2CO3(0.02g，0.17mmol)溶于水(1.0mL)中的溶液，并以氮净化反应30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.002g，0.003mmol)添加至反应混合物，并在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到粗品化合物。该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的50％乙酸乙酯进行，作为白色固体得到化合物2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.007g，19.41％)。
MS：543.2[M++1]。
实施例17：(R)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1071]
步骤1：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的(S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(0.008g，0.18mmol)，并在0℃下搅拌30min。在30min后，将处于DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.037g，0.15mmol)添加至反应混合物，并在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应。在反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)色谱(洗脱液为20％EtOAc:己烷)对该期望的粗产品进行纯化，作为淡黄色粘性物料获得2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，71％)。
MS：452.37[M++1]
步骤2：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，0.688mmol)和吡啶-4-基-4-硼酸(0.013g，0.10mmol)在二氧六环:水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(0.037g，0.26mmol)，并以氮净化30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.003g，0.004mmol)添加至反应混合物，并在100℃下加热6h。通过TLC监测反应。在反应完成后，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到粗品。粗品的纯化通过(100-200目)柱色谱(洗脱液为1.5％MeOH:DCM)完成，作为米白色固体获得2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.02g，50％)。
MS：451.18[M++1]
实施例18：N-(4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺酰胺[1075]
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成
向搅拌的4-溴苯胺(1.0g，5.8mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.78g，7.0mmol)在二氧六环(15.0mL)中的溶液中添加乙酸钾(1.71g，17.4mmol)。将反应混合物以氮气脱气30.0min，并添加PdCl2(dppf)(0.21g，0.3mmol)。使得反应在100℃下搅拌6h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，由反应混合物蒸除二氧六环，并以水淬灭残余物，以乙酸乙酯萃取化合物。在减压下浓缩有机层得到粗品化合物，通过Combi-flashTM柱色谱(4.0g柱)对该粗品化合物进行纯化，以处于己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，作为淡黄色固体得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.65g，50.78％)。MS：220.20[M++1]。
步骤2：4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.05g，0.11mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.65g，50.78％)(0.03g，0.13mmol)在二氧六环(5.0mL)中的溶液中添加溶于水(1.0mL)的K2CO3(0.05g，0.33mmol)，并将反应以氮净化30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.005mg，0.006mmol)添加至反应混合物，并使反应90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到粗品化合物。该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的50％乙酸乙酯完成，作为黄色半固体得到4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺(0.04g，77.73％)。
MS：465.20[M++1]。
步骤3：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-((甲磺酰基)氨基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺(0.02g，0.04mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液添加TEA(0.01mL，0.09mmol)和甲磺酰氯(0.01mL，0.05mmol)，并使得反应在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应混合物，并以DCM萃取化合物。以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩，得到粗品化合物。该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的50％乙酸乙酯完成，作为白色固体获得2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-((甲磺酰基)氨基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，64.21％)。
MS：541.20[M--1]。
实施例19：5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1089]
步骤1：2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.046g，0.1983mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加氢化钠(0.014g，0.3607mmol)，并在室温下搅拌30min。在30min后，向其添加5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.045g，0.1803mmol)在DMF(4mL)中的溶液并搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。粗品通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱液纯化，作为黄色油得到2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，37.5％)。
MS：445.0[M+1]
步骤2：2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0675mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.016g，0.810mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中添加K2CO3(0.028g，0.2027mmol)在水(1mL)中的溶液，并将所得的混合物以氮净化30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.0025g，0.00337mmol)添加至反应混合物，并在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应物料并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。粗品通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱液纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.016g，45.5％)。
MS：521.2[M+1]
实施例20：5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑[1101]
步骤1：(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
在0℃下，向搅拌的(2-氟苯基)(甲基)硫烷(0.5g，3.516mmol)在DCM(15ml)中的溶液中滴加Br2(0.18mL，0.559g，3.516mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过TLC监测反应。在反应完成后，反应混合物，在饱和NaHCO3溶液(30.0mL)和乙酸乙酯(2×30mL)之间分配。合并两次的有机层，以硫酸钠干燥，在真空下浓缩。所得的粗品通过柱色谱(硅胶，100-200目，以处于己烷中的0-8％DCM作为洗脱液)纯化，作为黄色液体得到0.300g(38.58％)的(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷。
Mass：217.0，219.1[M++1]
步骤2：2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
将(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷(0.200g，0.904mmol)、乙酸钾(0.266g，2.714mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.298g，1.175mmol)溶于1,4-二氧六环(15.0mL)。反应使用N2脱气30min。向其添加PdCl2dppf(0.044g，0.060mmol)，并在100℃下加热4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应物料，并以EtOAc(2×30mL)洗涤。对滤液进行蒸发得到粗产品，通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-3％EtOAc作为洗脱液)对该粗产品进行纯化，作为无色胶状物得到0.062g的2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
Mass：271.2，272.2[M++1]
步骤3：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在室温下，向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.080g，0.177mmol)和2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.060g，0.221mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.073g，0.531mmol)。反应以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.0064g，0.0088mmol)，并在100℃下加热3h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水(30mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合并有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为黄色胶状物得到0.049g(53.96％)的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶。
Mass：514.2[M++1]
步骤4：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶
在室温下，向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.048g，0.0934mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加处于水(2.0mL)中的Oxone(0.057g，0.186mmol)。使得反应混合物在室温下搅拌16h，随后，再次添加oxone(0.029g，0.0943mmol)，并使得反应在40℃下加热16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水(50mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。粗产品通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-50％乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，并以中性氧化铝(以处于己烷中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱液)再次纯化，作为白色固体得到0.020g(39.76％)2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶。
Mass：546.2，222.2[M++1]
HPLC：(98.99％)
实施例21：5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑[1112]
步骤1：4-溴-3-氟苯硫酚的合成
向搅拌的4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯(1g，0.088mmol)在甲苯(15mL)的溶液中添加PPh3(4.3g，0.097mmol)，并使反应在低于50℃的室温下搅拌15min。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应(5mL)，并使反应物料搅拌10min，随后弃去水层，并以10％NaOH溶液萃取有机层，以甲苯洗涤该碱萃取液，以稀HCl酸化并以DCM萃取。在减压下浓缩有机层，得到期望的粗化合物。该粗化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液完成，将其浓缩，作为无色油得到4-溴-3-氟苯硫酚(0.5g，71％)。
MS：207.1[M++1]。
步骤2：(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
在0℃下，向搅拌的4-溴-3-氟苯硫酚(0.5g，2.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.146g，3.6mmol)，并使得反应在0℃下搅拌30min。在30min后，将处于THF(2mL)中的碘甲烷(0.380g，2.6mmol)添加至反应混合物，并在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应物料并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到期望的粗产品，通过硅胶(100-200目)色谱柱(使用处于己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液)对该粗品进行纯化，作为无色油得到(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.450g，45％)。
MS：222.2[M++1]
步骤3：2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成
对于搅拌的(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.2g，0.904mmol)、乙酸钾(0.266g，2.714mmol)和双(频哪醇合)二硼(298.38mg，1.175mmol)在二氧六环(15mL)的溶液，将反应物料以N2脱气30min。向其添加PdCl2dppf(0.0333g，0.060mmol)，并在90℃下加热4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应物料，并以EtOAc(2×30mL)洗涤。对滤液进行蒸发得到粗产品，通过柱色谱使用(硅胶100-200目，以处于己烷中的0-3％EtOAc作为洗脱液)对该粗产品进行纯化，作为无色胶状物得到2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.24g)。MS：269.2[M++1]
步骤4：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，0.088mmol)和2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.035g，0.133mmol)在二氧六环(5mL)的溶液中添加处于水(1mL)中的K2CO3(0.036g，0.26mmol)溶液，并将反应物料以氮净化30min。在30min后。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)，并在90℃下加热4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层得到期望的粗产品。该化合物的纯化通过通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的30％乙酸乙酯完成，作为米白色固体获得2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.009g，12％)。
MS：514.2[M++1]。
步骤5：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.009g，0.017mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加处于水(1.5mL)中的Oxone(0.010g，0.035mmol)，并使反应物料在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，蒸发丙酮，并以水淬灭残余物，以乙酸乙酯萃取化合物。在减压下浓缩有机层得到期望的粗产品。该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于DCM中的2％甲醇完成，作为白色固体获得2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.02g，62％)。
MS：546.2[M++1]。
实施例22：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成[1124]
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噻唑的合成
向搅拌的4-溴异噻唑(0.2g，1.21mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.464g，1.81mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加AcOK(0.358g，3.61mmol)以及TPP(0.032g，0.12mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加Pd2(dba)3(0.056g，0.061mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，将该粗品通过柱色谱(洗脱液为3％EtOAc/己烷)进行纯化，作为黄色固体得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噻唑(0.07g，27％)。
MS：212.1[M++1]
步骤2：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(异噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0663mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噻唑(0.017g，0.071mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.028g，0.19mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0031mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为淡黄色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(异噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.011g，36％)。
MS：457.1[M++1]
实施例23：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1132]
步骤1：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.040g，0.000089mol)和2-氯吡啶-4-基-4-硼酸(0.023g，0.11mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.032g，0.23mmol)(溶于1mL水)，并将反应混合物以氮净化30min。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.0065g，0.09mmol)，并再次以氮净化15min。随后，反应混合物在100℃下加热2h。在TLC上对反应进程的结束进行监测。在反应完成后，以水淬灭反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，得到粗反应物料。该化合物的纯化通过硅胶(100-200#)柱色谱完成，以7-10％EtOAc/N-己烷起始洗脱期望产品，作为粉白色固体材料获得2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶。
MS：485[M++1]
实施例24：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1133]
步骤1：5-溴-2-(甲硫基)嘧啶的合成
在室温下，向搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.563mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加甲硫醇(0.1mL，1.563mmol)，并在50℃下加热3h。通过TLC监测反应的完成。通过添加水淬灭反应混合物，以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到粗品，通过柱色谱使用硅胶(100-200目)(洗脱液为5％乙酸乙酯/己烷)对该粗品进行纯化，作为白色固体得到纯产品5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.240g，75％)。
MS：205.1[M++1]
步骤2：2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸的合成
在氮气下，在-78℃下，向搅拌的5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.05g，0.241mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基锂(0.15mL，0.36mmol，处于己烷中，2.5M)，并在相同温度下搅拌1h。随后向反应混合物中滴加硼酸三异丙酯(0.068g，0.361mmol)，在-78℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料，并在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为米白色固体得到2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸(0.03g，73％)。
MS：171.1[M++1]
步骤3：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.06g，0.0663mmol)和2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸(0.030g，0.071mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.073g，0.52mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.007g，0.0088mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.030g，45％)。
MS：498.1[M++1]
步骤4：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的Oxone(0.037g，0.12mmol)，随后，反应物料在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为2％甲醇/DCM)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.012g，38％)。
MS：530.1[M++1]
实施例25：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1136]
步骤1：2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸的合成
在-78℃下，向搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.170mmol)在THF:甲苯混合物(25mL，4:1)中的溶液中滴加n-BuLi(处于己烷中，1.6M)(3.87mL，5.61mmol)。在-78℃下搅拌4h。在反应完成后，以水稀释反应物料，并在RT下搅拌1h，以乙醚萃取。随后，使用1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为白色固体得到2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸(0.6g，73.3％)。
MS：159.3[M++1]
步骤2：2,5-二氯嘧啶的合成
向搅拌的2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸(0.5g，3.164mmol)和CuCl(0.569g，6.329mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(0.084g，6.329mmol)，并在下加热80℃下16h。通过TLC监测反应的完成。以饱和NaHCO3溶液淬灭反应直至pH-8，并以乙醚萃取。以水、盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为淡黄色固体得到2,5-二氯嘧啶(0.2g，75％)。
MS：148.9[M++1]
步骤3：1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
将1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.344g，2.229mmol)溶于DMF(15.0mL)中。向其添加K2CO3(0.840g，6.081mmol)，并使得反应在室温下搅拌30min。随后，向其添加2,5-二氯嘧啶(0.300g，2.027mmol)，并允许在60℃下搅拌4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用(硅胶，100-200目，以处于己烷中的0-30％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为米白色固体得到1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.230g，46.9％)。
MS：242.1[M++1]
步骤4：2-甲氧基-2-苯基乙酸(2S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酯的合成
向搅拌的1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.22g，0.913mmol)和(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(0.167g，1.005mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DCC(0.226g，1.096mmol)、DMAP(0.030g，0.246mmol)，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水(50mL)添加至反应混合物，并以DCM(2×50mL)萃取。合并有机层，以盐水溶液(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-20％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，得到2-甲氧基-2-苯基乙酸1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酯(0.320g)混合物，通过制备HPLC对其进行分离，作为米白色固体得到2-甲氧基-2-苯基乙酸(2S)-(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酯(0.035g，19.71％)。
MS：390.15[M++1]
步骤5：(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
在室温下，向搅拌的2-甲氧基-2-苯基乙酸(S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酯(0.035g，0.089mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加处于水(2.5mL)中的K2CO3(0.018g，0.134mmol)，并在40℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，除去全部挥发物，将D.M.水添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为白色固体得到(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.022g，100％)。
MS：242.1[M++1]
步骤6：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.020g，0.083mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(0.0067g，0.166mmol)，并搅拌30min。在30min后，将处于DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.025g，0.099mmol)添加至反应物料，并在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱(硅胶，100-200目，以处于己烷中的0-18％EtOAc作为洗脱液)对该粗产品进行纯化，作为米白色胶状物得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，37.59％)。
MS：454.0[M++1]
步骤7：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在室温下，向搅拌的2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.030g，0.066mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.026g，0.105mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液中添加处于水(1.0mL)中的K2CO3(0.027g，0.198mmol)。反应以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.0024g，0.0033mmol)，并在100℃下加热2h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。粗产品通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-20％丙酮作为洗脱液)进行纯化，作为米白色固体得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，45.39％)。
MS：499.1[M++1]
步骤8：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在室温下，向搅拌的2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，0.030mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液中滴加Oxone(0.018g，0.060mmol)在水(1mL)中的溶液。使得反应在40℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的完成。对反应物料进行蒸发，以水稀释，以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发获得粗产品。通过柱色谱先后使用中性氧化铝和硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-20％丙酮作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为米白色粘性胶状物得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.006g，37.58％)。
MS：531.1[M++1]
实施例26：2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1137]
步骤1：2-氯-5-环丙基嘧啶的合成
向搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.1g，0.521mmol)和环丙基硼酸(0.053g，0.625mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.216g，1.563mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加Pd(OAc)2(0.007g，0.026mmol)以及三环己基膦(0.014g，0.051mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为10％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-氯-5-环丙基嘧啶(0.038g，47％)。
MS：155.1[M++1]
步骤2：1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
在氮气下，向搅拌的1-(哌啶-4-基)乙醇HCl(0.035g，0.212mmol)和2-氯-5-环丙基嘧啶(0.032g，0.212mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯，并在100℃下加热16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应物料，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的20％丙酮作为洗脱液对粗产品进行纯化，作为无色油获得1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.046g，88％)。
MS：248.2[M+1]
步骤3：2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.050g，0.200mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(0.016g，0.404mmol)，并在室温下搅拌30min。在30min后，将5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.075g，0.300mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加至反应混合物，并搅拌6h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的10％丙酮作为洗脱液对粗品进行纯化，作为粘性固体得到2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.046g，49％)。
MS：461.1[M+1]
步骤4：2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0663mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.019g，0.071mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.027g，0.19mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0031mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为25％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为淡黄色黏性物得到2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.02g，62％)。
MS：505.1[M++1]
步骤5：2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.050mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的Oxone(0.036g，0.11mmol)，随后，反应在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为25％丙酮/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.012g，38％)。
MS：538.1[M++1]
实施例27：1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮[1144]
步骤1：1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮的合成
向5-溴-2-碘吡啶(0.15g，0.53mmol)和咪唑烷-2-酮(0.22g，2.65mmol)在正丁醇(15mL)中的溶液中添加碘化亚铜(0.01g，0.053mmol)、TMEDA(0.018，0.15mmol)和碳酸钾(0.22g，1.59mmol)，并使混合物在100℃下加热5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加溶剂水，并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过以乙醚/己烷洗涤对粗品进行纯化，作为黄色固体得到1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(0.11g，89.8％)。
MS：242.08[M+1]
步骤2：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
在以氮对混合物脱气30min后，向1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(0.05g，0.206mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.058g，0.22mmol)在二氧六环(5mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(0.09g，0.010mmol)和三环己基膦(0.046g，0.016mmol)。随后将所得混合物加热至100℃，持续2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。通过以戊烷洗涤对粗品进行纯化，作为棕色固体得到1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.025g，41.8％)。
MS：290.14[M+1]
步骤3：1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
向化合物2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)和1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.023g，0.079mmol)在二氧六环(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.027g，0.199mmol)。在以氮对混合物脱气30min后，添加Pd(dppf)Cl2。随后将反应混合物加热至90℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过中性氧化铝柱色谱使用乙酸乙酯/己烷(50％)作为洗脱液对粗品进行纯化，作为米白色固体得到1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.015g，42.2％)。
MS：535.63[M+1]
实施例28：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1145]
步骤1：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04gm，0.088mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.017gm，0.097mmol)在二氧六环(5.0mL)的溶液中添加K2CO3(0.036gm，0.26mmol)在水(1.0mL)中的溶液，并将反应物料以氮净化30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)添加至反应物料，在90℃下加热4.0h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层得到期望的粗产品。化合物的纯化通过通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为30％乙酸乙酯:己烷)完成，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.032g，71％)。
MS：522.57[M++1]
步骤2：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.032gm，0.062mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液中添加处于水(1.5mL)中的Oxone(0.019gm，0.12mmol)，反应物料在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，浓缩反应物料，以水淬灭，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗品。对该化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱使用2％甲醇:DCM完成，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.02g，62％)。
MS：554.57[M++1]。
实施例29：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1148]
步骤1：5-氯吡嗪-2-胺的合成
在氮气下，向搅拌的吡嗪-2-胺(3g，31.545mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中添加NCS(4.2g，30.545mmol)，并在40℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加DCM并以水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色固体得到5-氯吡嗪-2-胺(0.59g，15％)。
MS：242.08[M++1]
步骤2：2,5-二氯吡嗪的合成
在-10℃下，在1h的时间内向搅拌的5-氯吡嗪-2-胺(1g，7.751mmol)在浓HCl(10mL)中的溶液中添加亚硝酸钠水溶液(1.1g，15.89mmol)，在0℃下搅拌1h，并随后在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，反应物料以50％NaOH溶液中和，并以DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为无色油得到2,5-二氯吡嗪(0.59g，15％)。
MS：184.1[M-1]
步骤3：1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
在氮气下，向搅拌的2,5-二氯吡嗪(0.09g，0.608mmol)和1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(0.12g，0.729mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾，并在100℃下加热12h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水稀释反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色油得到1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.08g，54.6％)。
MS：242.7[M++1]
步骤4：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.03g，0.124mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(0.01g，0.248mmol)并在室温下搅拌30min。30min后，将5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.034g，0.136mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加至反应混合物并搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物料以冰水淬灭，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，55.9％)。
MS：455.7[M++1]
步骤5：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向化合物2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.01g，0.022mmol)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.005g，0.026mmol)在二氧六环(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.009g，0.066mmol)。在以氮对混合物脱气30min后，添加Pd(dppf)Cl2(0.0008g，0.0011mmol)。随后，将反应混合物加热至90℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应物料，以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过中性氧化铝柱色谱使用乙酸乙酯/己烷(40％)作为洗脱液对粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.003g，25.8％)。
MS：531.0[M++1]
实施例30：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1152]
步骤1：5-溴-2-(三氟甲基)吡啶的合成
向搅拌的2,5-二溴吡啶(0.1g，0.421mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.405g，2.109mmol)以及CuI(0.401g，2.109mmol)，并在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的完成。将反应物料冷却至室温，以水稀释，以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发，作为淡黄色油获得粗产品5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，73％)，将其直接用于下一步骤。
MS：227.28[M++1]
步骤2：6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸的合成。
在-78℃下，在氮气下向搅拌的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，0.309mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基锂(0.15mL，0.37mmol，处于己烷中，2.5M)，并在相同温度下搅拌1h。随后将硼酸三异丙酯(0.087g，0.464mmol)滴加至反应混合物中，在-78℃下搅拌5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料，并在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为米白色粘性固体得到6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸(0.03g，50％)。
MS：192.1[M++1]
步骤3：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.05g，0.11mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸(0.025g，0.13mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.046g，0.33mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.004g，0.055mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为30％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.010g，17％)。
MS：519.1[M++1]
实施例31：(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1154]
步骤1：(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(4-乙基苯基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04gm，0.088mmol)和2-(三氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.017gm，0.097mmol)在二氧六环(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(0.036gm，0.26mmol)在水(1.0mL)中的溶液，并将反应物料以氮净化30min。在30min后，将Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)添加至该反应物料，在90℃下加热4.0h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，以水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层得到期望的粗化合物。化合物的纯化通过硅胶(100-200目)柱色谱(洗脱液为30％乙酸乙酯:己烷)完成，作为米白色固体得到2-((S)-1-(1-(4-乙基苯基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.032g，71％)。
MS：513.22[M++1]
实施例32：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1158]
步骤1：5-溴吡嗪-2-胺的合成
在氮气下，向搅拌的吡嗪-2-胺(3g，31.545mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中添加NBS(5.6g，31.54mmol)，并在0℃下搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加DCM，并以水洗涤。以硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱，使用70％DCM/己烷至处于己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液)对粗品进行纯化，作为白色固体得到5-溴吡嗪-2-胺(3.4g，62.9％)。
MS：175.1[M++1]
步骤2：2,5-二溴吡嗪的合成
在-15℃下，将5-溴吡嗪-2-胺(3g，17.241mmol)和溴(8.2g，51.729mmol)添加至HBr水溶液。随后，在-10℃下，在1h的时间内将亚硝酸钠水溶液(2.97g，43.0103mmol)添加至混合物(在添加期间保持内部温度低于5℃)，并在0℃下搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以40％NaOH溶液中和反应物料，并以乙醚萃取。以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩(低于30℃)，作为棕色油得到2,5-二溴吡嗪(1g，24.4％)。
MS：238.8[M++1]
步骤3：2-溴-5-(甲硫基)吡嗪的合成
在0℃下，向搅拌的2,5-二溴吡嗪(0.45g，1.892mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加21％甲硫醇钠水溶液(0.94mL g，2.83mmol)，并在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加DCM并以水洗涤。以硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩，作为棕色油得到2-溴-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，78％)。
MS：206.08[M++1]
步骤4：2-(三甲基锡烷基)-5-(甲硫基)吡嗪的合成
向搅拌的2-溴-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，1.471mmol)在甲苯中的溶液中添加六甲基二锡(0.48g，1.471mmol)。在将混合物以氮脱气30min后，添加Tetrakis(0.017g，0.014mmol)。随后将所得的混合物加热至110℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。以戊烷磨碎粗品并倾出，以戊烷再次洗涤残余物。对合并的戊烷层进行浓缩，作为棕色油得到2-(三甲基锡烷基)-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，70.5％)。
MS：289.9[M++1]
步骤5：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在以氮对混合物脱气30min后，向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.15g，0.332mmol)和2-(三甲基锡烷基)-5-(甲硫基)吡嗪(0.14g，0.498mmol)在甲苯中的溶液中添加Tetrakis(0.0038g，0.00332mmol)。随后将所得的混合物加热至110℃，持续5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。通过二氧化硅(100-200)柱色谱使用处于DCM中的3％丙酮作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，18.1％)。
MS：498.6[M++1]
步骤6：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0603mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.055g，0.181mmol)，并将混合物在50℃下搅拌8h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应物料，以2M Na2CO3溶液中和滤液，并以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过中性氧化铝柱色谱使用处于己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.01g，31.3％)。
MS：530.6[M++1]
实施例33：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1161]
步骤1：2-溴-5-(甲硫基)吡啶的合成
在-78℃下，在氮气下向搅拌的2,5-二溴吡啶(0.4g，1.688mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中添加正丁基锂(处于己烷中，2.5M)(0.8mL，2.026mmol)，并在相同温度下搅拌1h。随后将DMDS(1.3mL，16.463mmol)在乙醚中的溶液滴加至反应混合物，在-78℃搅拌1h，在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用1N HCl淬灭反应物料并以乙醚萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过硅胶(100-200目)柱色谱使用处于己烷中的2％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色油得到2-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.23g，66.7％)。
MS：205.0[M++1]
步骤2：2-(三丁基锡烷基)-5-(甲硫基)吡啶的合成
在-78℃下，在氮气下向搅拌的2-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.23g，1.127mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中添加正丁基锂(处于己烷中，2.5M)(0.67mL，1.691mmol)并在相同温度下搅拌1h。随后，将三丁基氯化锡(0.55g，1.691mmol)滴加至反应混合物，在-78℃搅拌1h，并在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应物料，并以乙醚萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为黄色油获得2-(三丁基锡烷基)-5-(甲硫基)吡啶(0.26g，55.67％)。
MS：415.2[M++1]
步骤3：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在以氮脱气30min后，向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.04g，0.0886mmol)和2-(三丁基锡烷基)-5-(甲硫基)吡啶(0.047g，0.115mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加tetrakis(0.001g，0.00088mmol)。随后将所得的反应混合物加热至110℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。通过二氧化硅(100-200)柱色谱使用DCM作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，34％)。
MS：497.5[M++1]
步骤4：2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.015g，0.0302mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.027g，0.0907mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5h，随后在RT下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应物料，滤液以2M Na2CO3溶液中和，并以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过中性氧化铝柱色谱使用处于己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.005g，31.3％)。
MS：529.6[M++1]
实施例34：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1164]
步骤1：环丙烷硫醇的合成
在0℃下，以小份向搅拌的异丙基溴化镁(处于THF中，0.5M，15mL，0.0075mmol)的溶液中添加硫粉(0.24g，0.0075mmol)，并加热至50℃持续3h。随后，在0℃下添加LAH(0.227g，0.006mmol)，并加热至65℃持续1h，冷却至0℃并添加5％硫酸溶液(3mL)和醚(6mL)。分离各层，并以醚萃取水相。以硫酸钠干燥有机层，并浓缩至一半体积，作为黄色液体得到粗产品环丙烷硫醇(0.25g，估计为50％)。
MS：75.0[M++1]
步骤2：5-溴-2-(环丙基硫基)吡啶的合成
在0℃下，向搅拌的环丙烷硫醇(0.125g，1.688mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.283g，2.532mmol)，并在室温下搅拌15min。在15min后，将2,5-二溴吡啶(0.02g，0.844mmol)在DMSO(2mL)中的溶液添加至反应混合物并搅拌5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以冰水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过二氧化硅(60-120)柱色谱使用处于己烷中的1％乙酸乙酯作为洗脱液对粗品进行纯化，作为黄色油得到5-溴-2-(环丙基硫基)吡啶(0.082g，42.4％)。
MS：231.1[M++1]
步骤3：2-(环丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
向5-溴-2-(环丙基硫基)吡啶(0.082g，0.356mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.126g，0.499mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(0.139g，1.426mmol)。在将混合物以氮脱气30min后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.029g，0.0356mmol)。随后将所得混合物加热至100℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水(5mL)添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取产品。以硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。通过以戊烷洗涤对粗品进行纯化，作为黄色固体得到2-(环丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.04g，40.5％)。
MS：278.1[M++1]
步骤4：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向化合物2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.066mmol)和2-(环丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.027g，0.099mmol)在二氧六环(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.027g，0.199mmol)。在将混合物以氮脱气30min后，添加Pd(dppf)Cl2(0.0024g，0.0033mmol)。随后将所得的混合物加热至90℃，持续3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，以水淬灭反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过二氧化硅(100-200)柱色谱使用乙基丙酮/DCM(6％)作为洗脱液对粗品进行纯化，作为米白色固体得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.018g，51.8％)。
MS：523.6[M++1]
步骤5：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.018g，0.0344mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.053g，0.172mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤反应物料，滤液以2M Na2CO3溶液中和，并以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过中性氧化铝柱色谱使用处于己烷中的12％丙酮作为洗脱液对粗品进行纯化，作为白色固体得到2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.006g，31.4％)。
MS：555.6[M++1]
实施例16：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1166]
步骤1：4-(1-羟乙基)哌啶-1-甲脒的合成
向搅拌的1-(哌啶-4-基)乙醇盐酸盐(2.6g，15.6mmol)在DMF(14mL)中的溶液中添加1H-吡唑-1-甲脒(2.3g，15.6mmol)和DIPEA(6.44mL，34.9mmol)。允许所得的混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应的完成。在反应完成后，将乙醚添加至反应混合物，并从油状沉淀倾出上清液。以乙醚洗涤沉淀，在真空中干燥，作为白色粘性固体得到4-(1-羟乙基)哌啶-1-甲脒(粗品)(2.68g，100％)。
MS：172.1[M++1]
步骤2：(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基氯化甲铵的合成
在30min的时间内，向均在15-20℃下保持在H2O中的3,3,3-三氟丙酸(2.0g，15.6mmol)和DMF(14.5mL，187mmol)添加POCl3(7.175g，46.8mmol)。反应在60℃下加热16h。将反应直接装载至SiO2柱上。首先以50％EtOAc:己烷洗脱，随后以100％EtOAc、50％乙醇:EtOAc并最终以乙醇洗脱，获得产品。在减压下浓缩乙醇，作为黄色油得到(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基氯化甲铵(2.3g，63.7％)。
MS：196.1[M++1]
步骤3：1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
向搅拌的4-(1-羟乙基)哌啶-1-甲脒(0.3g，1.751mmol)和TEA(0.35g，3.465mmol)在DMF(10mL)的溶液中，添加(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亚烯丙基)-N-甲基氯化甲铵(0.606g，2.627mmol)。允许所得的混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。在反应完成后，将冷D.M.水添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水、饱和NaHCO3溶液洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-14％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为黄色固体得到1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.140g，7.25％)。
MS：276.1[M++1]
步骤4：(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯的合成
向搅拌的1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.080g，0.290mmol)和(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(0.048g，0.319mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DCC(0.089g，0.435mmol)、DMAP(0.014g，0.116mmol)，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水添加至反应混合物，并以DCM萃取。合并有机层，以盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-8％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，得到(0.120g)混合物，通过制备HPLC对其进行分离，作为无色胶状物得到(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯(0.016g，26.59％)。
MS：424.2[M++1]
步骤5：(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇的合成
在室温下，向搅拌的(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯(0.045g，0.106mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加处于水(5mL)中的K2CO3(0.029g，0.212mmol)，并在40℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。在反应完成后，除去全部挥发物，将D.M.水添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，作为白色固体得到(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.026g，88.8％)。
MS：276.1[M++1]
步骤6：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在RT下，向搅拌的(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(0.026g，0.094mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加氢化钠(0.011g，0.282mmol)并搅拌30min。在30min后，将处于DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑并[5,4-b]吡啶(0.026g，0.104mmol)添加至反应物料，并在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，以冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产品，通过硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱液)对该粗产品进行纯化，作为黄色固体得到2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.013g，28.1％)。
MS：454.0[M++1]
步骤7：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
在室温下，向搅拌的2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.020g，0.041mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.013g，0.053mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2.0mL)中的K2CO3(0.017g，0.122mmol)。将反应以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.0015g，0.0020mmol)，并在100℃下加热4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水添加至反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-15％丙酮作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为白色固体得到2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.018g，82.53％)。
MS：533.1[M++1]
步骤8：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
在室温下，向搅拌的2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.012g，0.022mmol)在丙酮(10.0mL)的溶液中滴加Oxone(0.022g，0.067mmol)在水(2mL)中的溶液。使得反应在RT下搅拌16h。随后在40℃下加热4h。通过TLC监测反应的完成。对反应物料进行蒸发，以水稀释，以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发获得粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为白色固体得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.006g，51.10％)。
MS：565.1[M++1]
实施例35：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1167]
步骤1：2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶的合成
将3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.050g，0.225mmol)、乙酸钾(0.066g，0.675mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.074g，0.292mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)。将反应使用N2脱气30min。向其添加PdCl2dppf(0.009g，0.011mmol)，并在100℃下加热4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应物料，并以EtOAc(2×30mL)洗涤。蒸发滤液得到粗产品，通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-10％EtOAc作为洗脱液)对该粗产品进行纯化，作为无色胶状物得到2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.025g，40.9％)。
MS：270.1[M++1]
步骤2：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
将2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.030g，0.0663mmol)、碳酸钾(0.027g，0.198mmol)和2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.023g，0.0862mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)。将反应使用N2脱气30min。向其添加PdCl2dppf(0.002g，0.003mmol)，并在100℃下加热4h。通过TLC监测反应。在反应完成后，将D.M.水(30mL)添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为棕色固体得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.029g，55.7％)。
MS：515.16[M++1]
步骤3：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.019g，0.037mmol)在丙酮(16mL)和水(4mL)中的溶液中添加oxone(0.034g，0.110mmol)，使混合物在RT下搅拌12h，并随后在40℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。将D.M.水添加至反应混合物，并以EtOAc萃取。合并有机层，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产品。通过柱色谱使用硅胶(100-200目，以处于己烷中的0-40％EtOAc作为洗脱液)，随后以中性氧化铝(以0-28％EtOAc作为洗脱液)对粗产品进行纯化，作为米白色粘性固体得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.005g，26.26％)。
MS：547.15[M++1]
实施例36：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶[1168]
步骤1：3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶的合成
在室温下，向搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加甲硫醇(0.4mL，1.19mmol)，并在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应的完成。通过添加水淬灭反应混合物，以EtOAc萃取。合并有机部分，以Na2SO4干燥，在减压下蒸发得到粗品，通过柱色谱使用硅胶(100-200目)(洗脱液为1％乙酸乙酯/己烷)对该粗品进行纯化，作为淡黄色油得到纯产品3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.200g，76％)。
MS：219.1[M++1]
步骤2：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶的合成
向搅拌的3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，0.229mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.070g，0.275mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加AcOK(0.067g，0.688mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.08g，0.011mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应物料，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过柱色谱(洗脱液为1％丙酮/己烷)对该粗品进行纯化，得到2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶。
MS：266.1[M++1]
步骤3：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(0.03g，0.066mmol)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.020g，0.0731mmol)在二氧六环(10mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的K2CO3(0.027g，0.199mmol)，并将反应物料以氮净化30min。随后，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0033mmol)，并在100℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为15％EtOAc/己烷)对该粗品进行纯化，作为无色粘性物料得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.010g，29％)。
MS：511.1[M++1]
步骤4：2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶的合成
向搅拌的2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.01g，0.019mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加处于水(2mL)中的Oxone(0.012g，0.039mmol)，随后，反应物料在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下浓缩反应，并以乙酸乙酯萃取。以水、盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗品，通过柱色谱(100-200目)(洗脱液为25％丙酮/己烷)对该粗品进行纯化，作为无色粘性物料得到2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.003g，30％)。
MS：542.1[M++1]
实施例37：体外环化AMP试验
cAMP测量通过使用Cisbio动态2HTRF套件根据制造商规程完成。简言之，以5000细胞/孔/5μl的细胞密度将CHO-hGPR119细胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最终浓度各自为1mM和0.5％。在室温下，以不同浓度的测试化合物对细胞进行60min处理。通过含有抗cAMP抗体和d2-cAMP试剂的缓冲液裂解细胞，并在室温下孵育1小时。以酶标仪(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激发波长处以及665nm和620nm发射波长处测量HTRF。使用Graphpad prism软件用于EC50测定。
结果：化合物的结果以1μM时的％诱导和EC50表示，并且在以下表1中示出。
表1
NA：非活性；A++：<25nM；A+：>25至<50nM；A：>50至<100nM；B：>100nM至500Nm；NT：未测试
实施例38：本发明的化合物在胰岛β细胞体内模型(HIT-T15)中的抗糖尿病效果
细胞培养：
在Ham’s F12K培养基中，以含有2mM l-谷氨酰胺的2.5％马血清和10％胎牛血清培养HIT-T15细胞。细胞在最小葡萄糖浓度下培养，用于胰岛素分泌研究。研究以细胞传代数65-72进行研究。
cAMP试验：
以5000细胞/孔/5μl的细胞密度将HIT-T15细胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最终浓度各自为1mM和0.5％。在室温下，以不同浓度的测试化合物对细胞进行60min处理。通过含有抗cAMP抗体和d2-cAMP试剂的缓冲液裂解细胞，并在室温下孵育1小时。以酶标仪(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激发波长处以及665nm和620nm发射波长处测量HTRF。使用Graphpad prism 6软件用于EC50测定。
发现本发明的代表性化合物在小于10μM的EC50下提高cAMP。可优选在cAMP试验中显示出小于1μM的EC50的化合物。
胰岛素分泌试验：
使用HIT-T15细胞来对测试化合物对葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的增强作用进行评价。以每孔50,000细胞的细胞密度将细胞接种在96孔板中。在48小时后，以Krebs-Ringer重碳酸盐缓冲液(KRB)洗涤细胞，并以含有0.2mM葡萄糖的缓冲液孵育30分钟。在含有0.2mM葡萄糖的KRB缓冲液中孵育细胞两次之后，使细胞暴露至11mM葡萄糖和10μM和1μM的测试化合物，持续1小时。收集上清液用于测量由细胞分泌的胰岛素。使用Cisbio胰岛素测试套件，遵循制造商说明，使用已知胰岛素浓度的标准曲线对胰岛素进行测量。对于每一孔，通过减去由无葡萄糖存在下预孵育获得的基础分泌水平来对胰岛素水平进行校正。使用GraphPad prism 6软件对数据进行分析。
对本发明的代表性化合物的胰岛素增强能力进行研究，这些化合物显示出以小于10μM的EC50提高胰岛素分泌，然而，可优选显示出以小于1μM的EC50提高胰岛素分泌的化合物。
实施例39：口服葡萄糖耐量测试
基于基础葡萄糖水平对雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄)进行分组，并对动物实行16小时禁食。以尾静脉取血对每只动物的葡萄糖水平进行测算，随后向动物口服给予0.5％Tween 80和0.5％NaCMC(载体对照)以及3mpk和10mpk的化合物(n＝5)。在化合物给药30分钟后，再次对血糖进行测算，并向全部动物口服给予2g/kg/10ml(20％)的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖后的15、30、60、90和120分钟的时间点对血糖进行测算。使用Accu-Check主动式血糖仪对来自尾静脉的血液进行测算。
结果：
以％AUC降低对在以本发明化合物处理的动物中观测到的血糖降低进行表示。口服葡萄糖耐量测试中更大量的葡萄糖降低了表明该化合物在这一啮齿类物种中的功效。化合物1082、1089、1099、1101、1104、1106、1119、1120和1135各自在3mpk和10mpk时均显示出显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
实施例40：Sprague-Dawley大鼠中的口服葡萄糖耐量测试：
基于基本葡萄糖水平对雄性SD大鼠(8-10周龄)进行分组，并对动物进行16小时禁食。以尾静脉取血对每只动物的葡萄糖水平进行测算，随后向动物口服给予0.5％Tween 80和0.5％NaCMC(载体对照)的3mpk和10mpk的化合物(n＝5)。在化合物给药30分钟后，再次对血糖进行测算，并向全部动物口服给予2g/kg/10ml(20％)的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖后的15、30、60、90和120分钟的时间点对血糖进行测算。使用Accu-Check主动式血糖仪对来自尾静脉的血液进行测算。
结果：
以％AUC降低对在以GPR119激动剂处理的动物中观测到的血糖降低进行表示。口服葡萄糖耐量测试中更大量的葡萄糖降低了表明该化合物在这一啮齿类物种中的功效。化合物1082、1099、1101、1106、1119和1135各自在3mpk和10mpk时均显示出显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
实施例41：类胰高血糖素肽-1(GLP-1)分泌：
为了对GPR119激动剂在C57BL/6小鼠中对GLP-1的分泌的影响进行研究，基于基础葡萄糖水平对动物进行分组，并实行16小时禁食。向动物口服给予载体或10mpk的测试化合物(n＝20)。在给予化合物30分钟后，从每组处死10只动物，并通过心脏穿刺法收集血液。向每组中的剩余10只动物给予3g/kg葡萄糖。在10分钟后，通过CO2窒息法处死动物，并通过心脏穿刺法收集血液。为了避免血液中活性GLP-1发生降解，向血液收集管中添加DPP-IV抑制剂。通过使用Merck Millipore ELISA套件对血浆活性GLP-1水平进行测量。通过单因素方差分析(ANOVA)、随后进行Bonferroni测试来对数据进行统计学比较。
结果：
本发明的化合物显示出活性GLP-1分泌显著增加。可优选与载体相比显示出活性GLP-1分泌高出～1倍的化合物。

Claims (32)

1.式(I)化合物：
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地为N、O、S或CH；
Y选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；
N是0、1、2或3；
独立地为单键或双键，前提是不允许出现相邻的双键(＝C＝)；
R1选自于以下基团：
R2选自于以下基团：
R3选自于H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、
以及上述化合物的药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物与载体相比具有高出～1倍的活性GLP-1分泌。
4.如权利要求2所述的化合物，在大鼠模型中，所述化合物在口服葡萄糖耐量测试中在3mpk和10mpk时均具有显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
5.如权利要求2所述的化合物，在小鼠模型中，所述化合物在口服葡萄糖耐量测试中在3mpk和10mpk时均具有显著的剂量依赖性葡萄糖降低。
6.如权利要求2所述的化合物，在胰岛β细胞体外模型中，所述化合物在小于1μM的EC50下显示出胰岛素分泌增加。
7.如权利要求2所述的化合物，其中R1是
8.如权利要求2所述的化合物，其中R1是
9.如权利要求2所述的化合物，其中R1是
10.如权利要求2所述的化合物，其中Y是氢。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
12.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
13.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
15.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
16.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
17.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
5-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯；
4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸异丙酯；
4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
1-(5-乙基嘧啶-2-基)-N-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇；
4-(甲基(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
N-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；
4-((5-(4-(二甲氨基甲酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)羧酸异丙酯；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；
4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺。
20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
(4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N,N-二异丙基-4-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(R)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-环丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸异丙酯；
3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((7-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(((7-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((6-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(环丙基((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亚乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑。
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亚丙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氟-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-氟-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-环丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
N-环丙基-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
(4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮；
N-环丙基-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸异丙酯；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((甲磺酰基)甲基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-异丙基-3-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(3-氟-4-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；
5-(4-(1-((5-(4-(乙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(4-(环丙基亚磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲腈；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(R)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(R)-4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-1-盐；
N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺；
N-(4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
2-(1-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(1-(5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑。
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
2-(1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
(S)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
(R)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-5-(4-(1-((5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
2-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-1-氧化物；
(S)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
(S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)环己基)-1,2,4-噁二唑；
(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
2-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
6-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[4,5-b]吡嗪；
5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-(3-氟-4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑。
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
2-(1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
(S)-3-异丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸1-甲基环丙酯；
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-(1-(5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
(S)-5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(异噁唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(3-甲基异噻唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-((3R,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
5-((3S,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-(5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑；
5-(4-(1-((5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(哒嗪-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
3-异丙基-5-(4-(1-((5-(哒嗪-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；
2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
N-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基乙酰胺；
2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶。
24.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮；
2-((S)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
1-(5-(2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-(1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶；
2-(1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((R)-1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((S)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶；
2-((R)-1-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)噻唑并[5,4-b]吡啶。
25.一种对通过GPR119介导的疾病和病症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予权利要求1所述的化合物。
26.一种对通过GPR119介导的疾病和病症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予权利要求2所述的化合物。
27.如权利要求25所述的方法，其中，所述疾病为代谢紊乱。
28.如权利要求26所述的方法，其中，所述疾病为代谢紊乱。
29.如权利要求25所述的方法，其中，所述疾病为糖尿病。
30.如权利要求26所述的方法，其中，所述疾病为糖尿病。
31.如权利要求29所述的方法，其中，所述疾病为II型糖尿病。
32.如权利要求30所述的方法，其中，所述疾病为II型糖尿病。
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