JP2019513834A - Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体 - Google Patents

Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、式（Ｉ）の新規の化合物、そのような化合物を含む組成物、及びそれらの調製方法に関する。【化１】

Description

本出願は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、２０１６年４月８日に出願されたインド仮出願第２０１６１１０１２４２５号の優先権を主張する。
本発明は、真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）を含む代謝障害、並びに関連障害の治療及び防止に有用な新規のＧＰＲ１１９アゴニスト、及びそのような化合物を含む医薬組成物、並びにその調製方法に関する。
糖尿病は、複数の原因となる要因に由来するライフスタイル関連疾患である。経口ブドウ糖負荷試験の間、絶食状態において、又はブドウ糖の投与後において、血漿ブドウ糖レベルの上昇（高血糖）によって特徴づけられる。糖尿病の一般的に認識されている形態は、２つであり、１型及び２型の真性糖尿病がある。１型糖尿病、又はインスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、ブドウ糖利用を制御するホルモンであるインスリンを殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病又は非インスリン依存型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、インスリンがまだ体内で産生されており、患者は、主要なインスリン感受性組織（即ち、筋肉、肝臓、及び脂肪組織）中のブドウ糖及び脂質代謝を刺激することにおけるインスリンの効能に対する耐性を実証する。これらの患者は、多くの場合正常レベルのインスリンを有し、高インスリン血症（上昇した血漿インスリンレベル）を有することがある。というのも、増加した量のインスリンを分泌することによって、低下したインスリンの有効性を補うからである。
Ｔ２ＤＭの治療は、一般的に、体重減少、健康的な食事、及び運動プログラムから始まる。これらの要因は、特に真性糖尿病に関連する心臓血管障害の増加したリスクを解決するために重要であるが、真性糖尿病自体の制御に一般に有効ではない。インスリン、メトホルミン、スルファニル尿素、アカルボース、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、及びＤＰＰ ＩＶ阻害剤を含む真性糖尿病の治療に有用な多くの薬物がある。しかしながら、低血糖発作、体重増加、経時的な治療への反応の損失、胃腸の問題、及び浮腫を含む、現在利用可能な治療に関連する欠点がある。
多くの受容体クラスは、ヒトに存在するが、最も豊富で治療に関連するものは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）クラスであり、タンパク質コードゲノムの約４％がＧＰＣＲをコードすると推定される。ＧＰＣＲは、そのそれぞれが膜を跨る７つのαヘリックスを形成する２２〜２４の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する共通の構造モチーフを共有するので、７回膜貫型受容体としても知られている。更に、ブドウ糖依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）によって制御される膵島ベースのインスリン分泌に新たに焦点が当てられている。ＧＰＲ１１９は、ヒト（及び齧歯類）の膵島並びにインスリン分泌細胞株において高度に発現される細胞表面ＧＰＣＲである。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰを刺激し、ブドウ糖依存性ＧＬＰ−１及びインスリン分泌をもたらす（非特許文献１）。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、ブドウ糖上昇の条件下でのみ単離された静的マウス膵島からのインスリンの放出を増大させ、低血糖を引き起こすことなく、糖尿病マウス及び食餌誘発肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスの耐糖能を改善する。
ＧＰＲ１１９アゴニストとして作用し、真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、肥満、及び関連障害を含む代謝障害の治療及び予防に有用である、代替の新規の合成化合物のニーズが依然としてある。
１つの態様においては、本発明は、下記式（Ｉ）の新規の化合物、並びにその塩、水和物、及び立体異性体を提供する。
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）から選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
下記：
は、独立して、単結合又は二重結合であり、但し、隣接する二重結合（＝Ｃ＝）は許容されず；
Ｒ１は、下記から選択される。
Ｒ２は、下記から選択される。
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、下記：
、
から選択される。
実施形態においては、本発明は、下記式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ビヒクルに対して、〜１倍超の活性型ＧＬＰ−１分泌を有する。
好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意なブドウ糖の減少を有する。
好ましくは、本発明のこの実施形態の化合物は、膵臓β細胞のｉｎ−ｖｉｔｒｏモデルにおいて、１μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示す。
１つのバリアントにおいて、Ｒ１が、下記：
である化合物が提供される。
他のバリアントにおいて、Ｒ１が、下記：
である請求項２の化合物が提供される。
他のバリアントにおいて、Ｒ１が、下記：
である化合物が提供される。
他のバリアントにおいて、Ｒ１が、下記：
である化合物が提供される。
置換基の全ての個々の組み合わせは、別々に考えられる。
他のバリアントにおいて、好ましくは、Ｙは水素である。
本明細書中に開示され、特許請求された個々の化合物は、薬学的に許容される塩、水和物、及び立体異性体を含め別々に考えられる。
本発明の別の態様においては、それを必要とする患者に、本発明の化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法が提供される。
Ａ．本発明の化合物
したがって、本発明は、下記式Ｉの新規の化合物、並びにその塩、水和物、及び立体異性体を提供する。
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）から選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
下記：
は、独立して、単結合又は二重結合であり、但し、隣接する二重結合（＝Ｃ＝）は許容されず；
Ｒ１は、下記から選択され、
Ｒ２は、下記から選択される。
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、下記：
、
から選択される。
用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状の飽和一価炭化水素を指し、ここで、アルキレンは、本明細書に記載のように任意に置換されることができる。用語「アルキル」は、別段の指定がない限り、線状アルキル及び分岐状アルキルの両方も包含する。特定の実施形態においては、アルキルは、特定数の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素、又は特定数の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素である。本明細書中で使用される場合、直鎖状Ｃ１−Ｃ６及び分岐状Ｃ３−Ｃ６アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体の形態を含む）、及びヘキシル（全ての異性体の形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素を指す。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’Ｏ−を指し、式中、Ｒ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
用語「アラルキル」又は「アリール−アルキル」は、アリールで置換された１価のアルキル基を指す。特定の実施形態においては、アルキル部分及びアリール部分は、本明細書に記載されるように任意に置換される。
用語「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
（特に下記の特許請求の範囲の文脈において）本発明を説明する文脈での用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の使用、並びに同様の参照は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈により明らかに禁じられていない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で用いられる用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。双性イオン（分子内塩又は内部塩；ｉｎｔｅｒｎａｌ ｏｒ ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔｓ）は、本明細書中で使用される用語「塩」の中に含まれる（例えば、Ｒ置換基がアミノ基のような塩基性部分を含む場合に形成されることができる）。また、本明細書中においては、例えば、アルキルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。
本明細書で使用される用語「水和物」は、水分子が結晶格子に組み込まれる結晶性分子化合物を示す。一般的に言えば、水和物は、分子化合物の結晶形を示し、唯一水分子が、結晶格子に組み込まれる更なる分子である。
用語「立体異性体」は、同じ分子式及び原子の結合性を有するが、３次元空間内において原子の異なる配置を有する少なくとも２つの化合物を指す。本開示に関して、立体異性体は、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はメソ化合物であることができる。
本明細書で使用される用語「ＧＰＲ１１９」は、ヒトにおいてＧＰＲ１１９遺伝子によってコードされるＧタンパク質共役受容体を指す。
本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして作用する式（Ｉ）で表される化合物を提供し、代謝障害、好ましくはＩ型及びＩＩ型真性糖尿病、肥満及び関連する障害の治療に使用される。
本発明の化合物は、表１に示されることができるが、表１に提供される例に限定されない。










































本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物も提供する。
ｉ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（１−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｉｖ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｖ．３−イソプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｖｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｖｉｉｉ．２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｉｘ．５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘ．２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘｉ．イソプロピル ４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｘｉｉ．イソプロピル４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｘｉｉｉ．イソプロピル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｉｖ．１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ｘｖ．２−（４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール
ｘｖｉ．イソプロピル−４−（メチル（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｖｉｉ．Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
ｘｖｉｉｉ．イソプロピル ４−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｘｉｘ．イソプロピル（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カーボナート
ｘｘ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｉ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｉｉ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｘｉｉｉ．Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
ｘｘｉｖ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
ｘｘｖ．Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン
ｘｘｖｉ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘｘｖｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ｘｘｖｉｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ｘｘｉｘ．（４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
ｘｘｘ．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ｘｘｘｉ．（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｉｉ．（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｉｉｉ．３−シクロプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｉｖ．イソプロピル ４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｘｘｘｖ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｖｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシ−１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（７−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｖｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（（７−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｘｘｉｘ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌ．５−（４−（シクロプロピル（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチリデン）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）プロピリデン）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｖ．（Ｓ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｌｖｉ．３−フルオロ−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｌｖｉｉ．２−フルオロ−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ｘｌｖｉｉｉ．３−シクロプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｌｉｘ．Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
ｌ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
ｌｉ．（４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
ｌｉｉ．Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ｌｉｉｉ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｌｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｖ．２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｌｖｉ．イソプロピル−４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｌｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｖｉｉｉ．５−イソプロピル−３−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｉｘ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘ．５−（３−フルオロ−４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ｌｘｉｉ．５−（４−（１−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉｉｉ．５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉｖ．５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルフィニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｖ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｌｘｖｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
ｌｘｖｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｖｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｉｘ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘ．（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｉ．（Ｒ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−１−イウム
ｌｘｘｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド
ｌｘｘｉｉｉ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ｌｘｘｉｖ．４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
ｌｘｘｖ．Ｎ−（４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
ｌｘｘｖｉ．２−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｌｘｘｖｉｉ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｖｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｉｘ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘ．５−（４−（１−（（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｉ．３−イソプロピル−５−（１−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｉｉ．５−（４−（１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｉｉｉ．（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｖ．５−（４−（（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｖｉ．５−（４−（（（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｖｉｉ．５−（４−（（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｌｘｘｘｖｉｉｉ．２−（１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｌｘｘｘｉｘ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘｃ．（Ｓ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘｃｉ．（Ｒ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ ［５，４−ｂ］ピリジン
ｘｃｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｉｉｉ．（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｉｖ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｖ．３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル） チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｖｉ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｖｉｉ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｘｃｖｉｉｉ．２−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
ｘｃｉｘ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン １−オキサイド
ｃ．（Ｓ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｉ．５−（４−（１−（（５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｉｉ．（Ｓ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｖ．（Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｖｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｖｉｉ．（Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｖｉｉｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｉｘ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘ．２−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｉ．６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
ｃｘｉｉ．５−（４−（１−（（５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｉｉｉ．５−（３−フルオロ−４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｉｖ．２−（１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｖ．（Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｖｉ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｖｉｉ．５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｖｉｉｉ．１−メチルシクロプロピル４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｃｘｉｘ．５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｘ．（Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｉ．２−（１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｘｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（チアゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｉｉｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（イソキサゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（イソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｖｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｖｉｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｃｘｘｖｉｉｉ．４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｃｘｘｉｘ．５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘ．５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｉｉ．５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｉｉｉ．５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｉｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｖ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリダジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｖｉ．３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリダジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ｃｘｘｘｖｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｘｘｖｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｘｘｉｘ．２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｉ．Ｎ−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ｃｘｌｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｉｖ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｖｉ．１−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
ｃｘｌｖｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｘｌｖｉｉｉ．１−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
ｃｘｌｉｘ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌ．２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｉ．２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｉｉ．２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｉｉｉ．２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｉｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｖ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｖｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｖｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｖｉｉｉ．２−（１−（１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｉｘ．２−（１−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｉ．２−（１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｉｉｉ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｉｖ．２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
ｃｌｘｖ．２−（１−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｖｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｖｉｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｖｉｉｉ．２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｉｘ．２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｘ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ｃｌｘｘｉ．２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Ｂ．本発明の化合物の合成
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスにも関する。本発明の化合物は、下記のスキームによって調製されることができる。
合成スキーム１：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；
Ｒ１は、下記：
であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、及び下記：
から選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）、下記：
から選択され；
ｎは、０、１、２又は３である。
合成スキーム２：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１は、上記に示される通りであり；
Ｍは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）、下記：
である。
合成スキーム３：
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＹは、上記に示される通りであり；
Ｒ２ は、下記：
であり；
Ｒ８は、下記：
である。
Ｃ．塩及び異性体及び対イオン
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を含む。新規の本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成する場合がある。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。
エナンチオマー及びジアステレオマー形態を含む、化合物のＲ置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明の化合物は、それらのエナンチオマーの純粋な形態又はそれらの混合物で存在することができる。
Ｄ．本発明の新規なエンティティを含む医薬組成物及び使用方法
したがって、本発明は、ヒト又は獣医学における使用のための本明細書で定義される新規化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、代謝障害の予防及び治療に用いられることができる。特に、本発明の化合物は、Ｉ型及びＩＩ型真性糖尿病、肥満、及び関連障害の治療に有効である。本発明の化合物は、ｃＡＭＰの細胞内蓄積を増加させるＧＰＲ１１９を活性化し、膵臓β細胞からのブドウ糖依存性インスリン分泌を増加させ、消化管ペプチドＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）、ＧＩＰ（ブドウ糖依存性インスリン分泌性ペプチド）、及びＰＹＹ（ポリペプチドＹＹ）の放出を増加させ、それによってＧＰＲ１１９アゴニストとして働く。
態様においては、本発明の化合物は、単独で、又はＤＰＰ ＩＶ阻害剤と組み合わせて用いられることができる。
医薬としての使用のための化合物は、医薬組成物として示されることができる。したがって、本発明は、更なる態様において、本発明の新規化合物及びその薬学的に許容される賦形剤／担体、並びに任意に他の治療用及び／又は予防用成分を含む医薬組成物を提供する。賦形剤／担体は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。好適には、医薬組成物は、適切な処方である。
医薬処方は、任意の処方であることができ、経口投与、鼻腔内投与、又は非経口（筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適なものが挙げられる。処方は、適切な場合には、別々の用量単位で都合よく示されることができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製されることができる。全ての方法は、液体担体又は細かく分けられた固体担体又はその両方と、活性化合物とを合わせ、その後必要に応じて、生成物を所望の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に成形する工程を含む。
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む用量単位製剤において、経口、局所、鼻腔内、非経口で、吸入スプレーで、又は直腸的に、投与されることができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、腔内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒａｌ）注射、又は注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
態様においては、本発明の化合物は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与されることができる。本発明の化合物は、代謝障害の予防及び治療に有用であり、ＧＰＲ１１９アゴニストとして用いられることができる。
理論に制限されることなく、新規の本発明の化合物は、実質的に異なる薬物動態及び薬力学的プロファイルを示すと提示されている。以下の実施例に関して本発明は、以下に詳細に説明されるが、これらは単に例示のために提供されるものである。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されないことがある。当業者に明らかであり得る任意の実施形態は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
実施例１：３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１００１］
工程１：５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び化合物４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンＨＣｌ塩（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で９０分間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー：ヘキサン中、溶離液３０％ＥｔＯＡｃによって精製し、オフホワイトの粉末として、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１２ｇ、１１．３６％）を得た。
ＭＳ：５００．１１［Ｍ＋＋１］
実施例２：３−イソプロピル−５−（１−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１００２］
工程１：５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
酢酸（１０ｍｌ）中、ＫＳＣＮ（２．２ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−ブロモピリジン−３−アミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液に、酢酸（１０ｍｌ）中、臭素（０．３８ｍｌ ７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間滴下した。滴下が終了した後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物に水（２５ｍｌ）を添加し；そのように析出させた固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し；残渣をＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝７に中和し、ＴＨＦ：酢酸エチル（１：１）の混合物で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、赤褐色の固体として、５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．９１０ｇ、６８．９３％）を得た。ＭＳ：２３１．８６［Ｍ＋＋１］
工程２：５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＡＣＮ（８ｍｌ）中、５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣｌ２（０．４３２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で１５分間行った。１５分後、ＡＣＮ（２ｍｌ）中で溶解したｔＢｕＯＮＯ（０．３８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣで反応物を監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、反応混合物（ｍｉｘｅｒ）を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３ブラインの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．４７０ｇ、８７．０３％）を得た。
ＭＳ：２５０．７４［Ｍ＋＋１］
工程３：５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．２８９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）に溶解したＮａ２ＣＯ３（０．２７８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で３０分間パージした。３０分後、テトラキス（０．１５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液３５％酢酸エチル／ヘキサンで生成し、茶色の固体として、５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１９９ｇ、４１．６％）を得た。
ＭＳ：３７０．９１［Ｍ＋＋１］
工程４：５−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＮＭＰ（２ｍｌ）中、５−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンＨＣｌ塩（０．０７９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、封管（ｓｅａｌ ｔｕｂｅ）において、反応物を１４０℃で２時間加熱した。反応物をＭＳで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；ヘキサン中溶離液４０％酢酸エチルで精製し、淡黄色の固体として、５−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１３２ｇ、２０．２％）を得た。
ＭＳ：４８４．２２［Ｍ＋＋１］
実施例３：３−イソプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１００５］
工程１ ２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−ニトロピリジンの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、４−（メチルスルホニル）フェノール（０．６ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８７３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。１５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を１５ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色がかっている橙色の固体として、２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−ニトロピリジン（０．６５０ｇ、６９．８９％）を得た。
ＭＳ：２９５．０３［Ｍ＋＋１］
工程２：６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミンの合成
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（ｉｒｏｎ ｐｏｗｅｒ）（０．３７４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、反応物を５０℃で９０分間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（０．３９ｇ、８７．０５％）を得た。
ＭＳ：２６４．８８［Ｍ＋＋１］
工程３：５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
酢酸（２ｍＬ）中、ＫＳＣＮ（０．２１９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（０．１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。酢酸（２ｍＬ）中に溶解させた臭素（０．０３ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌させた。反応物をＴＬＣ及びＭＳで監視した。完了後、水を反応混合物に添加した。析出させた固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）の水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、５４．９４％）を得た。
ＭＳ：３２２．０６［Ｍ＋＋１］
工程４：５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣｕＣｌ２（０．６１７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＡＣＮ（１ｍＬ）中に溶解させた反応混合物に、ｔＢｕＯＮＯ（０．５５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー ヘキサン中溶離液３０％酢酸エチルで生成し、黄色の固体として、５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．７１０ｇ、６７．０４％）を得た。ＭＳ：３４０．９６［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を０℃で１５分間実施させた。１５分間後、ＤＭＦ中に溶解させた５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー、ヘキサン中溶離液３５％酢酸エチルで精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、２０．４％）を得た。ＭＳ：５１６．１８［Ｍ＋＋１］
実施例４：５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１００９］
工程１：１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノールの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、（ピペリジン−４−イル）メタノール（１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ベンジルブロミド（１．２ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、コンビフラッシュクロマトグラフィー、溶離液１％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭで精製し、オフホワイトの固体として、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（１．４０ｇ、７８．６５％）を得た。
ＭＳ：２０６．４２［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ニトロピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（１．２９ｇ、０．６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１８９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌させた。１５分後、２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、０３．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応を２時間実行させた。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー 溶離液５０％ＥＡ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ニトロピリジン（０．４ｇ、３８．３８％）を得た。
ＭＳ：３２８．４９［Ｍ＋＋１］
工程３：６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−ニトロピリジン（０．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（０．２６９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、反応物を５０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物をセライトのベッドを通して、酢酸エチルを用いて濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（０．３２ｇ、８４．２１％）を得た。ＭＳ：２９８．２［Ｍ＋＋１］
工程４：５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
酢酸（４ｍＬ）中、ＫＳＣＮ（０．０６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（０．０５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。１５分後、酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた臭素（０．０１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で反応物に滴下し、反応物を室温で１時間実施させた。反応物をＴＬＣ及びＭＳで監視した。完了後、水を反応混合物に添加した。そのように析出させた固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ））の水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、赤色の固体として、５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０４０ｇ、６７．６７％）を得た。
ＭＳ：３５４．０［Ｍ＋＋１］
工程５：５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成
ＡＣＮ（４ｍｌ）中、５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣｌ２（１６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、ＣＡＮ中に溶解させた反応混合物に、ｔＢｕＯＮＯ（０．１５ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０８ｇ、２５．２５％）を得た。
ＭＳ：３７４．１１［Ｍ＋＋１］
工程６：５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中に溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３０分間パージした。３０分後、テトラキス（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後１００℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液５％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭで精製し、淡黄色の油状化合物として、５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００１４ｇ、３．５８％）を得た。
ＭＳ：４９４．２１［Ｍ＋＋１］
実施例５：イソプロピル４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート［１０１２］
工程−１ ｔ−ブチル ４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０７４ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、ｔ−ブチル ４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１１０ｇ、６８．７５％）を得た。
ＭＳ：３９９．０２［Ｍ＋＋１］
工程−２ ５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ）中、４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライド（０．０８０ｇ、９５．２３％）を得た。
ＭＳ：２９９．２［Ｍ＋＋１］
工程−３ イソプロピル４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライド（０．０８ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を３０分間撹拌させた。３０分後、イソプロピルクロロホルマート（トルエン中２Ｍ）（０．１７９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色の固体として、イソプロピル４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、５４．９４％）を得た。
ＭＳ：３８５．０３［Ｍ＋＋１］
工程−４ イソプロピル ４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、イソプロピル４−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０３１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を３０分間窒素でパージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００９ｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、中性アルミナカラムクロマトグラフィー；溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、イソプロピル ４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０４２ｇ、７０．００％）を得た。
ＭＳ：４６０．２［Ｍ＋＋１］
実施例６：イソプロピル（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カーボナート［１０１９］
工程１：ｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、オキサリルクロライド（０．５９ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌させた。１５分後、ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、その後反応物を−７８℃で１５分間撹拌させた。１５分後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた反応混合物に、ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物をこの温度で３０分間撹拌させた。３０分後、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、ｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（０．９９ｇ、９８．９８％）を得た。ＭＳ：２１４．２［Ｍ＋＋１］
工程２：ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．５Ｍ）（３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５２５ｍｇ（９７．７％）のｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ：２３０．２［Ｍ＋＋１］
工程３：ｔ−ブチル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５２０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１１３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。３０分後、反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．４７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液２５％ＥＡ／ヘキサンで、生成物の精製を行い、淡黄色の固体として、ｔ−ブチル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２５ｇ、２９．９０％）を得た。
ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋＋１］
工程４：ｔ−ブチル ４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）に溶解させたＫ２ＣＯ３（０．０９３ｇ、ｏ．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で３０分間パージした。３０分後、反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１００℃で１時間加熱した。反応物をＭＳで監視した。反応後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液３０％酢酸エチル／ヘキサンで、粗生成物の精製を行い、淡黄色の固体として、ｔ−ブチル ４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０９０ｇ、５１．４％）を得た。ＭＳ：５１８．２［Ｍ＋＋１］
工程５：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−オール ハイドロクロライドの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中、４Ｍ ＨＣｌを添加し、その後、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−オール ハイドロクロライド（０．０５９ｇ、８４．７０％）を得た。
ＭＳ：３０７．２［Ｍ＋＋１］
工程６：イソプロピル ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル カーボナートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−オール ハイドロクロライド（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。１５分後、エチルクロロホルマート（０．０２３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後室温で３０分間撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭでクエンチし、抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー溶離液４０％酢酸エチル／ヘキサンで、粗生成物の精製を行い、オフホワイトの固体として、イソプロピル ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル カーボナート（０．００５６ｇ、１４．７３％）を得た。ＭＳ：３９３．０２［Ｍ＋＋１］
実施例７：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド［１０２２］
工程１：５−ブロモ−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（６ｍｌ）中、４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン（０．１３ｇｍ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣｓ２ＣＯ３（０．６３１ｇｍ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を０℃で３０．０分間実行させ、その後、反応混合物に５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１６ｇｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次の３．０時間、ＲＴまで反応物を加温した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ（ｍｅｓｓ））カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで、化合物を溶離した）で精製し、濃縮し、ライトイエローの半固体として、化合物５−ブロモ−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１６ｇｍ、６０．８９％）を得た。
ＭＳ：４０８．０４［Ｍ＋＋１］
工程２：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中、５−ブロモ−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１ｇｍ、０．２５ｍｍｏｌ）及び対応するボロン酸（０．０４５ｇｍ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍｌ）に溶解させたＫ２ＣＯ３（０．１０２ｇｍ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で３０分間パージした。３０分後、反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で３．０時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、３５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、濃縮して、白色の固体として、化合物４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（０．０６ｇｍ、５４．３８％）を得た。
ＭＳ：４５０．１５［Ｍ＋＋１］
工程−３：４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１０２２）の合成
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中、４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（０．０３ｇｍ、０．０７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンハイドロクロライド（０．００８ｇｍ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（０．０１５ｇｍ、０．１０ｍｍｏｌ），ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０１９ｇｍ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０４ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＲＴで１６．０時間実行させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物をチルドウォーターでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；ヘキサン中、溶離液１５％酢酸エチルで粗生成物の精製を行い、濃縮し、白色固体として、化合物４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドＭＫＰ１００５２．０１（０．０２ｇｍ、６２．８７％）を得た。
ＭＳ：４７７．２０［Ｍ＋＋１］
実施例８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン［１０２５］
工程１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．０５１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌させた。１５分後、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、冷たい１Ｎ ＨＣｌ溶液で数回有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．０３５ｇ、４６．０５％）を得た。
ＭＳ：３１１．９３［Ｍ＋＋１］
工程２：６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミンの合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．３５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（０．３１０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、５０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物をセライトのベッドを通して、酢酸エチルを用いて濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として、６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（０．２９０ｇ、９１．４０％）を得た。
ＭＳ：２８３．１［Ｍ＋＋１］
工程３：Ｎ−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジアミンの合成
酢酸（４ｍＬ）中、ＫＳＣＮ（０．２７４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた６−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（０．０２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。１５分後、反応物に、酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた臭素（０．０４ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。反応物を−２０℃で１５分間撹拌させた。１５分後、室温にさせ、その後室温で１時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＭＳで監視した。完了後、水を反応混合物に添加した。そのように析出させた固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の水溶液（３×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として、Ｎ−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジアミン（０．１５ｇ、６２．５％）を得た。
ＭＳ：３４０．０［Ｍ＋＋１］
工程４：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル） チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
ＡＣＮ（３ｍＬ）中、Ｎ−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２，５−ジアミン（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＣｕＣｌ２（０．０４４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＡＣＮに溶解させた反応混合物に、ｔＢｕＯＮＯ（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０３５ｇ、４４．８％）を得た。
ＭＳ：３５８．０［Ｍ＋＋１］
工程５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンＨＣｌ塩（０．０２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後７０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュカラム）クロマトグラフィー；溶離液２２％アセトン／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（０．００２８ｇ、６．５％）を得た。
ＭＳ：５１７．１［Ｍ＋＋１］
実施例９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド ［１０２８］
工程１：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの合成
メタノール（３ｍＬ）中、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライド（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ、０．３％ｗｔ／ｗｔ）を添加し、水素ブラダー（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｌａｄｄｅｒ）で３０分間水素化した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊は、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色固体として、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライド（０．０２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ：４１０．９［Ｍ＋＋１］
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（４（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンハイドロクロライド（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌させた。１５分後、ジメチルカルバモイルクロライド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０５６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で４時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、白色の固体として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（０．０１ｇ、４６％）を得た。ＭＳ：４４５．５［Ｍ＋＋１］
実施例１０：３−シクロプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０３３］
工程１：１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オンの合成
エタノール（１０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、濃塩酸（０．６ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、乾燥した。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として、１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（０．１３ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ：２０８．２３［Ｍ＋＋１］
工程２：１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの合成
エタノール（２ｍＬ）中、１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オン（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、赤褐色の固体として、１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．０９ｇ、６８．９３％）を得た。ＭＳ：２１０．２４［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、化合物１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．０９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液の撹拌溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。３０分後、反応混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０８９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の固体として、２−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０７ｇ、４６％）を得た。
ＭＳ：４２３．３［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２５ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０１３ｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０１６ｇ、０．１１８）の溶液を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００２ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中３０〜４０％の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００＃）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００４ｇ、１３．６％）を得た。
ＭＳ：４９８．５９［Ｍ＋＋１］
実施例１１：３−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシ−１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０３６］
工程−１：エチルピペリジン−４−カルボキシラートハイドロクロライドの合成
エタノール（５００ｍＬ）中、ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２を０℃で滴下し、反応混合物を９０℃で６時間加熱し、反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分（ｖｏｌａｔｉｌｅｓ）を蒸発させ、粘着性の塊を得て、ペンタンで粉砕し、固体析出物（ｐｐｔ）を濾過し、固体を真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として、エチルピペリジン−４−カルボキシラートハイドロクロライド（１２．０ｇ、８０．０５％）を得た。
ＭＳ：１５８．１１［Ｍ＋＋１］
工程−２：ｔ−ブチルエチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、エチルピペリジン−４−カルボキシラートハイドロクロライド（１２．０ｇ、６２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１８．９２ｇ、１８７．０１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応物を１５分間撹拌させた。１５分後、Ｂｏｃ無水物（２０．４０ｇ、９３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色の固体として、ｔ−ブチルエチルピペリジン１，４−ジカルボキシラート（２０．１５ｇ、９２．９８％）を得た。
ＭＳ：２５８．１６［Ｍ＋＋１］
工程−３：ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ｔ−ブチルエチルピペリジン１，４−ジカルボキシラート（２０ｇ、７７．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（１４．７４ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を４５℃で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、で乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色の固体として、ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．１５ｇ、７２．５３％）を得た。
ＭＳ：２１６．１５［Ｍ＋＋１］
工程−４：（ピペリジン−４−イル）メタノールハイドロクロライドの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中、４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体として、（ピペリジン−４−イル）メタノールハイドロクロライド（６．２ｇ、７７．００％）を得た。
ＭＳ：１１６．２［Ｍ＋＋１］
工程−５：４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニトリル
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、ｃ（ピペリジン−４−イル）メタノールハイドロクロライド（３．２ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ３（５．３１ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１５分間撹拌させた。１５分後、ＣＮＢｒ（２．６８ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの粘性の塊として、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニトリル（２．８ｇ、９６．５５％収率）を得た。
ＭＳ：１４１．１８［Ｍ＋＋１］
工程−６：（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
エタノール（１５０ｍＬ）中、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニトリル（２．８ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシイソブチラミジン（２．０３ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０ｍＬのエタノール中に懸濁させたＺｎＣｌ２（４．０８ｇ、２９．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。２時間後（ＴＬＣで確認された中間体）、濃塩酸（２０ｍＬ）を添加し、５０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、ＮａＨＣＯ３の水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、化合物の精製を行い、黄色の油状物として、（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２．５ｇ、５５．６７％）を得た。
ＭＳ：２２６．２９［Ｍ＋＋１］
工程−７：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、オキサリルクロライド（３．３５ｇ、２．６４３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を１５分間撹拌させた。１５分後、ＤＭＳＯ（３．４４ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）を反応物塊に徐々に滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。その後、−７８℃、反応物塊にＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２．０ｇ、８．８１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。２時間後、ＴＥＡ（６．２４ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、−７８℃で３０分間反応させた。反応をＴＬＣで監視した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフイエロー（ｏｆｆ ｙｅｌｌｏｗ）の油状物として、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１．５ｇ、５５．６７％）を得た。
ＭＳ：２２３．１３［Ｍ＋＋１］
工程−８：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（オキシラン−２−イル）ピペリジンの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。３０分後、反応物塊に１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの粘性の塊として、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン（０．１０２ｇ、９６．２２％収率）を得た。
ＭＳ：２３８．１５［Ｍ＋＋１］
工程−９：１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタノールの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（オキシラン−２−イル）ピペリジン（０．１ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＣＨ３（０．０２２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの固体として、１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタノール（０．１ｇ、８８．４９％収率）を得た。
ＭＳ：２６９．１７［Ｍ＋＋１］
工程−１０：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタノール（０．０３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．００５５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を３０分間撹拌させた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、中性アルミナカラムクロマトグラフィー、溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、２９．４１％）を得た。
ＭＳ：５５８．１［Ｍ＋＋１］
実施例１２：５−（４−（シクロプロピル（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール［１０４０］
工程−１：シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．７Ｍ）（１．９１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、無色の油状物として、シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．０６４５ｇ、５５．６７％）を得た。
ＭＳ：２６６．２［Ｍ＋＋１］
工程−２：５−ブロモ−２−（シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．０４６ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．００５７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。１時間後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体として、５−ブロモ−２−（シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、３９．４７％）を得た。
ＭＳ：４７８．０８［Ｍ＋＋１］
工程−３：２−（シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
オキサン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（０．０２１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００１９ｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、中性アルミナカラムクロマトグラフィー；溶離液３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、２−（シクロプロピル（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１６ｇ、５７．１４％）を得た。
ＭＳ：５４８．２［Ｍ＋＋１］
実施例１３：３−フルオロ−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド ［１０４７］
工程１：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ＮａＨ（０．００６２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０４０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で１５分の期間に亘って添加し、室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合液に、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０６２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌させた。その完了については、反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を氷チルドウォーターでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状のゴム性の塊として、０．０４０ｇ（５２．６３％）の２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。
ＭＳ：４５２．３７［Ｍ＋１］＋
工程２：４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成：
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４０ｇ、０．００００８９ｍｏｌ）及び２−フルオロ４−カルボキシフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（水１ｍＬ中に溶解される）を添加し、反応混合物を窒素で３０分間パージした。そこに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００６５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素で１５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で２時間加熱した。その完了については、反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗い反応物塊を得た。シリカゲル（１００〜２００＃）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、室温で所望の生成物を得て、１．３〜１．６％のＭＤＣ中アセトンで溶離し、オフホワイトグレーの固体として、０．０１４ｇ（３０．９５％）の４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ：５１１．５７［Ｍ＋＋１］
工程３：４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンハイドロクロライド（０．７１ｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０１７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨｏＢｔ（０．０１８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０１７ｇ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー；溶離液ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで、粗生成物の精製を行い、ライトイエローの固体として、０．０３ｇ（９５％）の４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
ＭＳ：５３９．１［Ｍ＋１］＋（ＣＭ１００１６００２０１）
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＭ１００１６００２０１
実施例１４：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１０５４］
工程−１：ｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートの合成
−７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）にオキサリルクロライド（７．０７ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌させた。１５分後、ＤＭＳＯ（５．２７ｇ、７４．３２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。２時間後、反応物塊に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、２時間撹拌した。その後、ＴＥＡ（６．２４ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として、ｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、％）を得た。ＭＳ：２１４．１４［Ｍ＋＋１］
工程−２：ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４６．８８ｍＬ、９３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物として、ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．６ｇ、６０．４６％）を得た。ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋＋１］
工程−３：１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライドの合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ｔ−ブチル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１３．６２ｍＬ、５４．５０ｍｍｏｌ）中、４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で６時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固体として、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（１．５ｇ、８３．７９％）を得た。ＭＳ：１３０．２［Ｍ＋＋１］
工程−４：１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（０．１ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。その後、２−クロロ−５−プロピルピリミジン（０．１１３ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、コンビフラッシュ（Ｌｕｍｅｎ）クロマトグラフィー（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の油状物として、１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０６ｇ、３９．７３％）を得た。ＭＳ：２５０．１［Ｍ＋＋１］
工程−５：２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．００７２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４０ｇ、６４．２８％）を得た。ＭＳ：４６２．０８［Ｍ＋＋１］
工程−６：２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０３５ｇ、０．０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００３１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、１００℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分を減圧下に置き、粗生成物を得て、中性アルミナカラムクロマトグラフィー；溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２８ｇ、６０．８６％）を得た。ＭＳ：５３８．２［Ｍ＋＋１］

実施例１５：イソプロピル ４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート［１０５７］
工程−１：イソプロピル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（０．０５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０６１ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、イソプロピルクロロホルマート（トルエン中２Ｍ）（０．１６６ｍｌ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃〜２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として、イソプロピル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０７ｇ、９７．２２％）を得た。ＭＳ：２１６．２［Ｍ＋＋１］
工程−２：イソプロピル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、イソプロピル ４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイトの固体として、イソプロピル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４５ｇ、５２．９４％）を得た。
ＭＳ：４２８．０６［Ｍ＋＋１］
工程−３：イソプロピル ４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、イソプロピル ４−（１−（５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４ｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０３８ｇ、０．０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００３４ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、中性アルミナカラムクロマトグラフィー；溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、オフホワイトの固体として、イソプロピル ４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．００７ｇ、１４．８９％）を得た。ＭＳ：５０４．１５［Ｍ＋＋１］
実施例１６：４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド［１０６２］
工程１：４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライドの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、化合物４−ブロモベンゼンチオール（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．９ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）及び四塩化チタン（０．２９ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、室温で１時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、白色の固体として、化合物４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．４１０ｇ、６０．６９％）を得た。
ＭＳ：２５４．８８［Ｍ＋＋１］
工程２：１−ブロモ−４−（メチルアミノスルホニル）ベンゼンの合成
ＤＣＭ中、メチルアミンハイドロクロライド塩（０．１３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１６時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の半固体として、１−ブロモ−４−（メチルアミノスルホニル）ベンゼン（０．２２０ｇ、８９．７４％）を得た。
ＭＳ：２４８．０［Ｍ−−１］
工程３：２−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
ジオキサン（７．０ｍＬ）中、撹拌させた１−ブロモ−４−（メチルアミノスルホニル）ベンゼン（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気した。その後、そこに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、ジオキサンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（４．０ｇカラム）（ヘキサン中、１５％酢酸エチルで溶離される）で精製し、白色の固体として、２−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２０ｇ、４５．７０％）を得た。
ＭＳ：２９８．１２［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５．０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中に溶解させたＫ２ＣＯ３（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。ヘキサン中、５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、白色の固体として、化合物２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルアミノスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００７ｇ、１９．４１％）を得た。
ＭＳ：５４３．２［Ｍ＋＋１］
実施例１７：（Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール［１０７１］
工程１：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（０．００８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌させた。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で３時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィー（溶離液２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ライトイエローの粘性の塊として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ：４５２．３７［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン：水（１０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イル−４−ボロン酸（０．０１３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３０分間パージした。３０分後、反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液１．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって、粗生成物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ：４５１．１８［Ｍ＋＋１］
実施例１８：Ｎ−（４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド［１０７５］
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンの合成
ジオキサン（１５．０ｍＬ）中、４−ブロモベンゼンアミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（１．７８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．７１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０．０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で６時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、ジオキサンを反応混合物から蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、コンビ−フラッシュ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（４．０ｇカラム）（ヘキサン中、２０％酢酸エチルで溶離される）で精製し、ライトイエローの固体として、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（０．６５ｇ、５０．７８％）を得た。ＭＳ：２２０．２０［Ｍ＋＋１］
工程２：４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンアミンの合成
ジオキサン（５．０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（０．６５ｇ、５０．７８％）（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を９０℃で２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、黄色の半固体として、４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンアミン（０．０４ｇ、７７．７３％）を得た。
ＭＳ：４６５．２０［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中、４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンアミン（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。ヘキサン中、５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、白色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、６４．２１％）を得た。
ＭＳ：５４１．２０［Ｍ−−１］
実施例１９：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１０８９］
工程１：２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０４６ｇ、０．１９８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３６０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１８０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、４時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１５％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の油状物として、２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、３７．５％）を得た。
ＭＳ：４４５．０［Ｍ＋１］
工程２：２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．０１６ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．２０２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００２５ｇ、０．００３３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、４０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１６ｇ、４５．５％）を得た。
ＭＳ：５２１．２［Ｍ＋１］
実施例２０：５−（４−（１−（（５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール［１１０１］
工程１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、（２−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．５ｇ、３．５１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、Ｂｒ２（０．１８ｍＬ、０．５５９ｇ、３．５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、ＮａＨＣＯ３（３０．０ｍＬ）の飽和溶液と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）との間で分割した。合わせた両方の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜８％ＤＣＭ）によって、得られた粗生成物を精製し、黄色の液体として、０．３００ｇ（３８．５８％）の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（メチル）スルファンを得た。
Ｍａｓｓ：２１７．０、２１９．１［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）に、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．２００ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６６ｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．２９８ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ２を用いて、３０分間反応物を脱気した。そこに、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０４４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、セライトパッドに通して反応物塊を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得て、（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜３％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム質として、０．０６２ｇの２−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
Ｍａｓｓ：２７１．２、２７２．２［Ｍ＋＋１］
工程−３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０８０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を窒素で３０分間パージした。その後、そこに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００６４ｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液としてヘキサン中、０〜３０％酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、黄色のゴム質として、０．０４９ｇ（５３．９６％）の２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。
Ｍａｓｓ：５１４．２［Ｍ＋＋１］
工程−４：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
アセトン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４８ｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．０ｍＬ）中、オキソン（０．０５７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間、反応混合物を撹拌させた。その後、オキソン（０．０２９ｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ）を再度添加し、４０℃で１６時間反応物を加熱させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜５０％酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、（中性アルミナ、溶離液として、ヘキサン中、０〜４０％酢酸エチル）において再度精製し、白色の固体として、０．０２０ｇ（３９．７６％）の２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。
Ｍａｓｓ：５４６．２、２２２．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：（９８．９９％）
実施例２１：５−（４−（１−（（５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール ［１１１２］
工程１：４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオールの合成
トルエン（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（４．３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温において、５０℃未満で１５分間、反応物を撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、反応物塊を１０分間撹拌し、その後水層を破棄し、１０％ＮａＯＨ溶液で有機層を抽出し、このアルカリ抽出物をトルエンで洗浄し、希塩酸で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、濃縮して、無色の油状物として、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（０．５ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ：２０７．１［Ｍ＋＋１］
工程２：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファンの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンチオール（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（０．１４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌させた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ヨウ化メチル（０．３８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得て、溶離液として、ヘキサン中、１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、精製し、無色の油状物として、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．４５０ｇ、４５％）を得た。
ＭＳ：２２２．２［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（メチル）スルファン（０．２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６６ｇ、２．７１４ｍｍｏｌ）、及びビスピナコラトジボロン（２９８．３８ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液。反応物塊をＮ２で３０分間脱気した。そこに、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０３３．３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、セライトパッドに通して反応物塊を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得て、（シリカゲル１００〜２００メッシュ）溶離液として、ヘキサン中、０〜３％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性の塊として、２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ：２６９．２［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０３５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ヘキサン中、３０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００９ｇ、１２％）を得た。
ＭＳ：５１４．２［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中、オキソン（０．０１０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を室温で１６時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、アセトンを蒸発させ、残渣を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。ＤＣＭ中、２％メタノールを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、化合物の精製を行い、白色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ：５４６．２［Ｍ＋＋１］
実施例２２：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（イソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１２４］の合成
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾールの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−ブロモイソチアゾール（０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．４６４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（０．３５８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（溶離液３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の固体として、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール（０．０７ｇ、２７％）を得た。
ＭＳ：２１２．１［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（イソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール（０．０１７ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００３ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ライトイエローの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（イソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１１ｇ、３６％）を得た。
ＭＳ：４５７．１［Ｍ＋＋１］
実施例２３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１３２］
工程１：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４０ｇ、０．００００８９ｍｏｌ）及び２−クロロピリジン−４−イル−４−ボロン酸（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（水１ｍＬ中に溶解される）を添加し、反応混合物を窒素で３０分間パージした。そこに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００６５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１５分間再びパージした。得られた反応混合物を１００℃で２時間加熱した。その完了については、反応の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗い反応物塊を得た。シリカゲル（１００〜２００＃）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、７〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｎ−ヘキサンで所望の生成物を溶離し始め、白ピンク色の固体材料として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。
ＭＳ：４８５［Ｍ＋＋１］
実施例２４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１３３］
工程１：５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルメルカプタン（０．１ｍＬ、１．５６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で３時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで監視した。水を添加することで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）（溶離液５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として、純粋な生成物である５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．２４０ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：２０５．１［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．０５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下において、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、０．１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（０．０６８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（０．０３ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ：１７１．１［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０６ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）及び２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（０．０３０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００７ｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、４５％）を得た。
ＭＳ：４９８．１［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（１０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応物塊を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液２％メタノール／ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１２ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ：５３０．１［Ｍ＋＋１］
実施例２５：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１３６］
工程１：２−クロロピリミジン−５−イル−５−ボロン酸の合成
ＴＨＦ：トルエン（２５ｍＬ、４：１）の混合物中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、５．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ）（３．８７ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で４時間撹拌させた。完了後、反応物塊を水で希釈し、ＲＴで１時間撹拌し、エチルエーテルで抽出した。その後、１Ｎ ＨＣｌを用いて、ｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色の固体として、２−クロロピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（０．６ｇ、７３．３％）を得た。
ＭＳ：１５９．３［Ｍ＋＋１］
工程２：２，５−ジクロロピリミジンの合成
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（０．５ｇ、３．１６４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（０．５６９ｇ、６．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０８４ｇ、６．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ８までクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、ライトイエローの固体として、２，５−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：１４８．９［Ｍ＋＋１］
工程−３：１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中に、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（０．３４４ｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）を溶解した。そこに、Ｋ２ＣＯ３（０．８４０ｇ、６．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。その後、そこに、２，５−ジクロロピリミジン（０．３００ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌させた。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応混合物にＤ．Ｍ．水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．２３０ｇ、４６．９％）を得た。
ＭＳ：２４２．１［Ｍ＋＋１］
工程−４：（２Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタートの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．２２ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．１６７ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（０．２２６ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタート（０．３２０ｇ）混合物を得て、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって分離し、オフホワイトの固体として、（２Ｓ）−（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタート（０．０３５ｇ、１９．７１％）を得た。
ＭＳ：３９０．１５［Ｍ＋＋１］
工程−５：（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタート（０．０３５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０１８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了時に、全ての揮発分を除去し、反応混合物にＤ．Ｍ．を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ：２４２．１［Ｍ＋＋１］
工程−６：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（０．００６７ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分後、反応物塊に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜１８％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフホワイトのゴム質として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、３７．５９％）を得た。
ＭＳ：４５４．０［Ｍ＋＋１］
工程−７：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（０．０２６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を窒素で３０分間パージした。その後、そこに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００２４ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了時に、Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜２０％アセトン）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、４５．３９％）を得た。
ＭＳ：４９９．１［Ｍ＋＋１］
工程８：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５．０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中、オキソン（０．０１８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物を４０℃で１６時間撹拌させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物塊を蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。（中性アルミナ、その後シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜２０％アセトン）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、オフホワイトの粘性のゴム質として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００６ｇ、３７．５８％）を得た。
ＭＳ：５３１．１［Ｍ＋＋１］
実施例２６：２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１３７］
工程１：２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．１ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（０．０５３ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．２１６ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と共に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイトの固体として、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（０．０３８ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ：１５５．１［Ｍ＋＋１］
工程２：１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ＨＣｌ（０．０３５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（０．０３２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で炭酸セシウムを添加し、１００℃で１６時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、２０％アセトンを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、無色の油状物として、１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０４６ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ：２４８．２［Ｍ＋１］
工程３：２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１０％アセトンを用いて、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、粘性の固体として、２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４６ｇ、４９％）を得た。
ＭＳ：４６１．１［Ｍ＋１］
工程４：２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（０．０１９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００３ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ライトイエローの粘着物として、２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ：５０５．１［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応物塊を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液２５％アセトン／ヘキサン）によって精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１２ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ：５３８．１［Ｍ＋＋１］
実施例２７：１−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン［１１４４］
工程１：１−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びイミダゾリジン−２−オン（０．２２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）ＴＭＥＤＡ（０．０１８、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、溶媒水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することで、粗生成物を精製し、黄色の固体として、１−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．１１ｇ、８９．８％）を得た。
ＭＳ：２４２．０８［Ｍ＋１］
工程２：１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボラン（ｂｉｓｐｉｎａｃｉｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）（０．０５８ｇ、０．２２）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９、０．０１０ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０４６、０．０１６）を添加し、その後混合物を３０分間窒素で脱気した。その後、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタンで洗浄することで、粗生成物を精製し、茶色の固体として、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０２５ｇ、４１．８％）を得た。
ＭＳ：２９０．１４［Ｍ＋１］
工程３：１−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、化合物２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０２３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。その後、得られた混合物を３時間９０℃に加熱し、反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（５０％）を用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、１−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０１５ｇ、４２．２％）を得た。
ＭＳ：５３５．６３［Ｍ＋１］
実施例２８：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１４５］
工程１：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５．０ｍＬ）中に、２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇｍ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（０．０１７ｇｍ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０３６ｇｍ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、反応物塊にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４．０時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離される）で、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３２ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ：５２２．５７［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５．０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３２ｇｍ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）中、オキソン（０．０１９ｇｍ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を室温で１６時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。２％メタノール：ＤＣＭを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ：５５４．５７［Ｍ＋＋１］
実施例２９：２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１４８］
工程１：５−クロロピラジン−２−アミンの合成
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ピラジン−２−アミン（３ｇ、３１．５４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でＮＣＳ（４．２ｇ、３０．５４５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、ＤＣＭを添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、黄色の固体として、５−クロロピラジン−２−アミン（０．５９ｇ、１５％）を得た。
ＭＳ：２４２．０８［Ｍ＋＋１］
工程２：２，５−ジクロロピラジンの合成
−１０℃で１時間の期間に亘って、濃塩酸（１０ｍＬ）中、５−クロロピラジン−２−アミン（１ｇ、７．７５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．１ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間、その後ＲＴで２時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を５０％ＮａＯＨ溶液で中性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中、２％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、無色の油状物として、２，５−ジクロロピラジン（０．５９ｇ、１５％）を得た。
ＭＳ：１８４．１［Ｍ−１］
工程３：１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，５−ジクロロピラジン（０．０９ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及び１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（０．１２ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で炭酸カリウムを添加し、１００℃で１２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の油状物として、１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０８ｇ、５４．６％）を得た。
ＭＳ：２４２．７［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３４ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、２時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、５５．９％）を得た。
ＭＳ：４５５．７［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、化合物２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．００９ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０００８ｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、酢酸エチル／ヘキサン（４０％）を用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００３ｇ、２５．８％）を得た。
ＭＳ：５３１．０［Ｍ＋＋１］
実施例３０：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１５２］
工程１：５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（０．１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．４０１ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）と共に、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（０．４０５ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物塊を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。ライトイエローの油状物としての５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７ｇ、７３％）を次の工程で直接繰り越した。
ＭＳ：２２７．２８［Ｍ＋＋１］
工程２：６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−３−ボロン酸の合成
窒素下において−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、０．１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（０．０８７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、−７８℃で５時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの粘性の固体として、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−３−ボロン酸（０．０３ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ：１９２．１［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−３−ボロン酸（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイトの固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１０ｇ、１７％）を得た。
ＭＳ：５１９．１［Ｍ＋＋１］
実施例３１：（Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１５４］
工程１：（Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５．０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（４−エチルフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇｍ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０１７ｇｍ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１．０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０３６ｇｍ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。３０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を反応物塊に添加し、９０℃で４．０時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、所望の粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させた）で化合物の精製を行い、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（４−エチルフェニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３２ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ：５１３．２２［Ｍ＋＋１］
実施例３２：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１５８］
工程１：５−ブロモピラジン−２−アミンの合成
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ピラジン−２−アミン（３ｇ、３１．５４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でＮＢＳ（５．６ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、ＤＣＭを添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中、７０％ＤＣＭ／ヘキサン〜１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、５−ブロモピラジン−２−アミン（３．４ｇ、６２．９％）を得た。
ＭＳ：１７５．１［Ｍ＋＋１］
工程２：２，５−ジブロモピラジンの合成
−１５℃でＨＢｒ水溶液に、５−ブロモピラジン−２−アミン（３ｇ、１７．２４１ｍｍｏｌ）及び臭素（８．２ｇ、５１．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、−１０℃で１時間の期間に亘って、亜硝酸ナトリウム（２．９７ｇ、４３．０１０３ｍｍｏｌ）の水溶液を混合物に添加し、添加の間、内部温度を５℃未満に維持し、０℃で１時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、４０％ＮａＯＨ溶液で反応物塊を中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し（３０℃未満）、茶色の油状物として、２，５−ジブロモピラジン（１ｇ、２４．４％）を得た。
ＭＳ：２３８．８［Ｍ＋＋１］
工程３：２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピラジンの合成
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２，５−ジブロモピラジン（０．４５ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２１％のナトリウムチオメトキシド（０．９４ｍＬｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、ＤＣＭを添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の油状物として、２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピラジン（０．３ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ：２０６．０８［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（トリメチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピラジンの合成
トルエン中、２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピラジン（０．３ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチル二スズ（０．４８ｇ、０．１．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３０分間脱気した後、テトラキス（０．０１７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタンで粉砕し、残渣を再度ペンタンで洗浄した。合わせたペンタン層を濃縮し、茶色の油状物として、２−（トリメチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピラジン（０．３ｇ、７０．５％）を得た。
ＭＳ：２８９．９［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
トルエン中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピラジン（０．１４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（０．００３８ｇ、０．００３３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物を窒素で３０分間脱気した。その後、得られた混合物を１１０℃に５時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ＤＣＭ中３％アセトンを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、１８．１％）を得た。
ＭＳ：４９８．６［Ｍ＋＋１］
工程６：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０５５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を濾過し、濾液を２ＭＮａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、２５％酢酸エチルを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１ｇ、３１．３％）を得た。
ＭＳ：５３０．６［Ｍ＋＋１］
実施例３３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１６１］
工程１：２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピリジンの合成
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（０．４ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（０．８ｍＬ、２．０２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテル中、ＤＭＤＳ（１．３ｍＬ、１６．４６３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下し、−７８℃で１時間、且つＲＴで１時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ヘキサン中、２％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の油状物として、２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピリジン（０．２３ｇ、６６．７％）を得た。
ＭＳ：２０５．０［Ｍ＋＋１］
工程２：２−（トリブチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピリジンの合成
−７８℃で、窒素下において、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（メチルチオ）ピリジン（０．２３ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ）（０．６７ｍＬ、１．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、トリブチルクロロスタンナン（０．５５ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、−７８℃で１時間、且つＲＴで２時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物として、２−（トリブチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピリジン（０．２６ｇ、５５．６７％）を得た。
ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
トルエン（５ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４ｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）−５−（メチルチオ）ピリジン（０．０４７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（０．００１ｇ、０．０００８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物を窒素で３０分間脱気した。その後、得られた混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、ＤＣＭを用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、３４％）を得た。
ＭＳ：４９７．５［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１５ｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０２７ｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌し、その後ＲＴで一晩撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を濾過し、濾液を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、３０％酢酸エチルを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００５ｇ、３１．３％）を得た。
ＭＳ：５２９．６［Ｍ＋＋１］
実施例３４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１６４］
工程１：シクロプロパンチオールの合成
イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍ、１５ｍＬ、０．００７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で少しずつ硫黄粉（０．２４ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に３時間加熱した。その後、ＬＡＨ（０．２２７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６５℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、５％硫酸（３ｍＬ）水溶液及びエーテル（６ｍＬ）を添加した。層を分離し、水溶液をエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、半分の体積に濃縮し、黄色の液体として、粗生成物シクロプロパンチオール（０．２５ｇ、５０％想定された）を得た。
ＭＳ：７５．０［Ｍ＋＋１］
工程２：５−ブロモ−２−（シクロプロピルチオ）ピリジンの合成
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、シクロプロパンチオール（０．１２５ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムカリウムターシャリーブトキシド（０．２８３ｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５分間撹拌した。１５分後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（０．０２ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、５時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１％酢酸エチルを用いたシリカ（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、黄色の油状物として、５−ブロモ−２−（シクロプロピルチオ）ピリジン（０．０８２ｇ、４２．４％）を得た。
ＭＳ：２３１．１［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（シクロプロピルチオ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（シクロプロピルチオ）ピリジン（０．０８２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボラン（０．１２６ｇ、０．４９９）の溶液に、炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０２９ｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後混合物を窒素で３０分間脱気した。その後、得られた混合物を３時間１００℃に加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタンで洗浄することによって、粗生成物を精製し、黄色の固体として、２−（シクロプロピルチオ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０４ｇ、４０．５％）を得た。
ＭＳ：２７８．１［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、化合物２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び２−（シクロプロピルチオ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０２７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００２４、０．００３３）を添加した。その後、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として、エチルアセトン／ＤＣＭ（６％）を用いたシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、オフホワイトの固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１８ｇ、５１．８％）を得た。
ＭＳ：５２３．６［Ｍ＋＋１］
工程５：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１８ｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をオキソン（０．０５３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応物塊を濾過し、濾液を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として、ヘキサン中、１２％アセトンを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００６ｇ、３１．４％）を得た。
ＭＳ：５５５．６［Ｍ＋＋１］
実施例１６：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１６６］
工程１：４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミジンの合成
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中、１−（ピペリジン−４−イル）エタノール ハイドロクロライド（２．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４４ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌させた。反応の完了をＴＬＣで監視した。完了後、ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、上澄みを油状の析出物からデカントした。析出物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、白色の粘性の固体として、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（粗生成物）（２．６８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ：１７２．１［Ｍ＋＋１］
工程２：４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミジンの合成
１５〜２０℃でＨ２Ｏ中に維持した３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分の期間に亘って、ＰＯＣｌ３（７．１７５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を直接ＳｉＯ２カラムに充填した。最初に、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで始め、その後１００％ＥｔＯＡｃ、５０％エタノール：ＥｔＯＡｃと続き、最終的にエタノールで溶離し、生成物を得た。減圧下で、エタノールを濃縮し、黄色の油状物として、（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロライド塩（２．３ｇ、６３．７％）を得た。
ＭＳ：１９６．１［Ｍ＋＋１］
工程−３：１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（０．３ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５ｇ、３．４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｚ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロライド塩（０．６０６ｇ、２．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌させた。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。完了後、冷たいＤ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜１４％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、黄色の固体として、１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．１４０ｇ、７．２５％）を得た。
ＭＳ：２７６．１［Ｍ＋＋１］
工程−４：（２Ｓ）−（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０８０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．０４８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（０．０８９ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、溶離液として、ヘキサン中、０〜８％ＥｔＯＡｃ）によって、粗生成物を精製し、（０．１２０ｇ）混合物を得て、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって分離し、無色のゴム質として、（２Ｓ）−（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタート（０．０１６ｇ、２６．５９％）を得た。
ＭＳ：４２４．２［Ｍ＋＋１］
工程−５：（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ）−（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル ２−メトキシ−２−フェニルアセタート（０．０４５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、全ての揮発分を蒸発させ、反応混合物にＤ．Ｍ．を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２６ｇ、８８．８％）を得た。
ＭＳ：２７６．１［Ｍ＋＋１］
工程−６：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．０２６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。３０分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１３ｇ、２８．１％）を得た。
ＭＳ：４５４．０［Ｍ＋＋１］
工程−７：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（０．０１３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０１７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を窒素で３０分間パージした。その後、そこに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００１５ｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜１５％アセトン）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１８ｇ、８２．５３％）を得た。
ＭＳ：５３３．１［Ｍ＋＋１］
工程８：２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（１０．０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０２２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応物をＲＴで１６時間撹拌させた。その後、４０℃で４時間加熱した。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応物塊を蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、白色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００６ｇ、５１．１０％）を得た。
ＭＳ：５６５．１［Ｍ＋＋１］
実施例３５：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１６７］
工程−１：２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジンの合成
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０６６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、及びビスピナコラトジボロン（０．０７４ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ２を用いて、３０分間反応物を脱気した。そこに、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．００９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、セライトパッドに通して反応物塊を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得て、（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のゴム質として、２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０２５ｇ、４０．９％）を得た。
ＭＳ：２７０．１［Ｍ＋＋１］
工程−２：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、及び２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０２３ｇ、０．０８６２ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ２を用いて、３０分間反応物を脱気した。そこに、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、Ｄ．Ｍ．水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、溶離液中、ヘキサン中、１００〜２００メッシュ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって、粗生成物を精製し、茶色の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０２９ｇ、５５．７％）を得た。
ＭＳ：５１５．１６［Ｍ＋＋１］
工程−３：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
アセトン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１９ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（０．０３４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１２時間撹拌し、その後４０℃で２時間加熱した。反応物の進捗をＴＬＣで監視した。Ｄ．Ｍ．水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液として、ヘキサン中、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、その後（中性アルミナ、溶離液として、ヘキサン中、０〜２８％ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、オフホワイトの粘性の固体として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００５ｇ、２６．２６％）を得た。
ＭＳ：５４７．１５［Ｍ＋＋１］
実施例３６：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［１１６８］
工程１：３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジンの合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルメルカプタン（０．４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。水を添加することで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）（溶離液１％酢酸エチル／ヘキサン）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、ライトイエローの油状物として、３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン（０．２００ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋＋１］
工程２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．０７０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（０．０６７ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物塊を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（溶離液１％アセトン／ヘキサン）を用いて精製し、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジンを得た。
ＭＳ：２６６．１［Ｍ＋＋１］
工程３：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（メチルチオ）ピリジン（０．０２０ｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．０２７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物塊を窒素で３０分間パージした。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００３ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の粘性の塊として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１０ｇ、２９％）を得た。
ＭＳ：５１１．１［Ｍ＋＋１］
工程４：２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの合成
アセトン（５ｍＬ）中、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中、オキソン（０．０１２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応物塊を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）（溶離液２５％アセトン／ヘキサン）によって精製し、無色の粘性の塊として、２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．００３ｇ、３０％）を得た。
ＭＳ：５４２．１［Ｍ＋＋１］
実施例３７：Ｉｎ ＶｉｔｒｏサイクリックＡＭＰアッセイ
製造業者のプロトコールに準拠して、Ｃｉｓｂｉｏ ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦキットを用いて、ｃＡＭＰ測定を行った。簡潔に述べると、ＣＨＯ−ｈＧＰＲ１１９細胞を、５０００細胞／ウェル／５μｌの細胞密度で、白い小容量の３８４ウェルプレートに蒔いた。使用したＩＢＭＸ及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１ｍＭ及び０．５％であった。室温で、試験化合物の種々の濃度において、細胞を６０分間処理した。抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２−ｃＡＭＰ試薬を含有する緩衝液によって細胞を溶解し、室温で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦは、マイクロプレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で、３３７ｎｍ励起波長、並びに６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光波長で測定した。ＧｒａｐｈｐａｄプリズムソフトウェアをＥＣ５０測定に利用した。
結果：化合物の結果は、１μＭにおける％誘発及びＥＣ５０の観点で示され、同じことが以下の表１に示される。
ＮＡ：活性なし；Ａ＋＋：＜２５ｎＭ；Ａ＋：＞２５〜＜５０ｎＭ；Ａ：＞５０〜＜１００ｎＭ；Ｂ：＞１００ｎＭ〜５００Ｎｍ；ＮＴ：未試験
実施例３８：膵臓β細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のｉｎ−ｖｉｔｒｏモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
２．５％ウマ血清及び１０％ウシ胎仔血清を含む２ｍＭのｌ−グルタミンを含むＨａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ培地中で、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を増殖した。インスリン分泌試験のために、最小限のブドウ糖濃度で細胞を増殖した。細胞継代数６５〜７２で、試験を行った。
ｃＡＭＰアッセイ：
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、５０００細胞／ウェル／５μｌの細胞密度で、白色の小容量３８４ウェルプレートに蒔いた。使用したＩＢＭＸ及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１ｍＭ及び０．５％であった。室温で、試験化合物の種々の濃度で、細胞を６０分間処理した。抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２−ｃＡＭＰ試薬を含有する緩衝液によって細胞を溶解し、室温で１時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で、３３７ｎｍ励起、並びに６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの発光波長で、ＨＴＲＦを測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアをＥＣ５０測定に利用した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０でｃＡＭＰを増加させることが見出された。ｃＡＭＰアッセイにおいて、１μＭ未満のＥＣ５０を示す化合物が好ましい場合がある。
インスリン分泌アッセイ：
試験化合物によって、ブドウ糖刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）の増強の評価のためにＨＩＴ−Ｔ１５細胞を利用した。９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの細胞密度で細胞を播種した。４８時間後、細胞をＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ緩衝液（ＫＲＢ）で洗浄し、０．２ｍＭブドウ糖を含む緩衝液と共に３０分間インキュベートした。０．２ｍＭブドウ糖を含むＫＲＢ緩衝液中で細胞を２回インキュベートした後、１０μＭ及び１μＭで、１１ｍＭブドウ糖及び試験化合物に細胞を１時間暴露した。細胞から分泌されたインスリンの測定のために上清を回収した。製造者の指示に従い、既知のインスリン濃度の標準曲線を用い、Ｃｉｓｂｉｏインスリン試験キットを用いて、インスリンを測定した。各ウェルについて、インスリンレベルは、ブドウ糖の非存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌レベルの減算によって補正される。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを用いて、データを分析する。本発明の代表的な化合物は、インスリン増強能力について研究され、１０μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示したが、１μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示す化合物が好ましい場合がある。
実施例３９：経口ブドウ糖負荷試験
基礎ブドウ糖レベルに基づいて、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週）をグループ分けし、動物を１６時間絶食させた。０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％ＮａＣＭＣ（ビヒクル対照）、並びに３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋ（ｎ＝５）で化合物を動物に経口投与する前に、尾静脈から採取した血液において、各動物のブドウ糖レベルを評価した。３０分間の化合物投与の後、血中ブドウ糖を再評価し、２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ（２０％）のブドウ糖溶液を全ての動物に経口投与した。ブドウ糖投与後、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で血中ブドウ糖を概算した。尾静脈からの血液の概算には、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋアクティブ血糖計を利用した。
結果：
本発明の化合物で処置した動物において観察されたブドウ糖減少は、％ＡＵＣ減少に換算して表される。経口ブドウ糖負荷試験におけるより大きなブドウ糖低下は、この齧歯類種における化合物の有効性を示す。化合物１０８２、１０８９、１０９９、１１０１、１１０４、１１０６、１１１９、１１２０、及び１１３５は、それぞれ３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で有意な用量依存性ブドウ糖減少を示した。
実施例４０：スプラーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）における経口ブドウ糖負荷試験：
基礎ブドウ糖レベルに基づいて、雄ＳＤラット（８〜１０週）をグループ分けし、動物を１６時間絶食させた。０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．５％ＮａＣＭＣ（ビヒクル対照）、並びに３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋ（ｎ＝５）の化合物を動物に経口投与する前に、尾静脈から採取した血液において、各動物のブドウ糖レベルを評価した。３０分間の化合物投与の後、血中ブドウ糖を再評価し、２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ（２０％）のブドウ糖溶液を全ての動物に経口投与した。ブドウ糖投与後、１５、３０、６０、９０、及び１２０分の時点で血中ブドウ糖を概算した。尾静脈からの血液概算には、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｃｋアクティブ血糖計を利用した。
結果：
ＧＰＲ１１９アゴニストで処置した動物で観察されたブドウ糖低下は、％ＡＵＣ減少に換算して表される。経口ブドウ糖負荷試験におけるより大きなブドウ糖低下は、この齧歯類種における化合物の有効性を示す。化合物１０８２、１０９９、１１０１、１１０６、１１１９、及び１１３５は、それぞれ３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で有意な用量依存性ブドウ糖減少を示した。
実施例４１：グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＧＬＰ−１の分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を研究するために、基礎ブドウ糖レベルに基づいて、動物をグループ分けし、１６時間絶食させた。１０ｍｐｋ（ｎ＝２０）で、ビヒクル又は試験化合物を動物に経口投与した。化合物投与の３０分後、各群から１０匹の動物を屠殺し、心臓穿刺法により血液を採取した。各群の残りの１０匹の動物に、３ｇ／ｋｇのブドウ糖を投与した。ブドウ糖投与の１０分後、動物をＣＯ２窒息法で屠殺し、血液を心臓穿刺法により採取した。血液中の活性型ＧＬＰ−１の分解を避けるために、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を採血管に添加した。血漿活性ＧＬＰ−１レベルを、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。データの統計的比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてボンフェローニ検定によって行った。
結果：
本発明の化合物は、活性型ＧＬＰ−１分泌の有意な増加を示した。ビヒクルに対して〜１倍よりも大きい活性ＧＬＰ−１分泌を示した化合物が好ましい場合がある。
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２６（Ｔ．Ｓｏｇａら）

Claims (32)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び立体異性体。
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨであり；
    Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＯＣＨ（ＣＨ３）から選択され；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；
    下記：
    は、独立して、単結合又は二重結合であり、但し、隣接する二重結合（＝Ｃ＝）は許容されず；
    Ｒ１は、下記から選択され；
    Ｒ２は、下記から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ）ｎ、アミノ、−ＣＯ、−ＣＯＮＨ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アラルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）、下記：
    、
    から選択される。）
  2. 下記式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物。
  3. ビヒクルに対して〜１倍超の活性型ＧＬＰ−１分泌を有する請求項２に記載の化合物。
  4. ラットモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を有する請求項２に記載の化合物。
  5. マウスモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験において、３ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方で、有意な用量依存性ブドウ糖減少を有する請求項２に記載の化合物。
  6. 膵臓β細胞のｉｎ−ｖｉｔｒｏモデルにおいて、１μＭ未満のＥＣ５０でインスリン分泌の増加を示す請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１が下記である請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が下記である請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ１が下記である請求項２に記載の化合物。
  10. Ｙが水素である請求項２に記載の化合物。
  11. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  12. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  13. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  14. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  15. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  16. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  17. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  18. 下記構造で表される請求項１に記載の化合物。
  19. ３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール：
    ３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    イソプロピル ４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート；
    イソプロピル４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    １−（５−エチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
    ２−（４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール；
    イソプロピル−４−（メチル（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    イソプロピル ４−（（５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カーボナート；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン、
    である請求項１に記載の化合物。
  20. ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    （４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−シクロプロピル−５−（４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    イソプロピル ４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２−メトキシ−１−（（５−（４−（メチルスルホニル）；フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（７−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（（７−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（シクロプロピル（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチリデン）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、
    である請求項１に記載の化合物。
  21. ３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）プロピリデン）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ３−フルオロ−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ２−フルオロ−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ３−シクロプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
    （４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
    Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    イソプロピル−４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−イソプロピル−３−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（３−フルオロ−４−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−（１−（（５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルフィニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルフィニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｒ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｒ）−４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−１−イウム；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ２−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（５−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（１−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、
    である請求項１に記載の化合物。
  22. （Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（（（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−ビニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｒ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン １−オキサイド；
    （Ｓ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ５−（４−（１−（（５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （Ｓ）−２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン；
    ５−（４−（１−（（５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（３−フルオロ−４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール、
    である請求項１に記載の化合物。
  23. ２−（１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）−３−イソプロピル−５−（４−（１−（（６−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−メチルシクロプロピル４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
    ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（１−（１−（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）−５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（チアゾール−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（イソキサゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（イソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（３−メチルイソチアゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（４−（１−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリダジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−イソプロピル−５−（４−（１−（（５−（ピリダジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    Ｎ−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−クロロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
    である請求項１に記載の化合物。
  24. ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    １−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    １−（５−（２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｒ）−１−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｓ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
    ２−（（Ｒ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
    である請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
  26. 請求項２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９によって仲介される疾患及び状態を治療する方法。
  27. 前記疾患が、代謝障害である請求項２５に記載の方法。
  28. 前記疾患が、代謝障害である請求項２６に記載の方法。
  29. 前記疾患が、糖尿病である請求項２５に記載の方法。
  30. 前記疾患が、糖尿病である請求項２６に記載の方法。
  31. 前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２９に記載の方法。
  32. 前記疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項３０に記載の方法。

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