TWI708773B - 新型gpr119致效劑化合物 - Google Patents

新型gpr119致效劑化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI708773B
TWI708773B TW108132646A TW108132646A TWI708773B TW I708773 B TWI708773 B TW I708773B TW 108132646 A TW108132646 A TW 108132646A TW 108132646 A TW108132646 A TW 108132646A TW I708773 B TWI708773 B TW I708773B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
imidazo
thiadiazole
reaction
phenyl
isopropyl
Prior art date
Application number
TW108132646A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201945361A (zh
Inventor
伊什沃拉凱什 帕蒂爾
吉萬 維爾馬
普尼特 庫馬爾
潘杜讓阿莫 剛加爾
海麥淑 拉伊
庫馬爾桑托什 拉伊
阿尼爾 庫馬爾
Original Assignee
印度商人類製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 印度商人類製藥有限公司 filed Critical 印度商人類製藥有限公司
Publication of TW201945361A publication Critical patent/TW201945361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI708773B publication Critical patent/TWI708773B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

本發明涉及由如下的結構式表示的化合物2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽。

Description

新型GPR119致效劑化合物
本申請要求2016年4月8號遞交的印度臨時申請號201611012426的優先權，以引用的方式將其整體內容併入本文。
本發明涉及可用於治療和預防代謝紊亂(包括糖尿病(I型和II型))和相關紊亂的新型化合物，還包括此類化合物的製備方法、包含此類化合物的藥物組合物和此類化合物的治療用途。
糖尿病是一種與生活方式有關、由多種致病因素導致的疾病。其以口服糖耐量測試期間在空腹狀態下或給予血糖後的升高的血糖水準(高血糖)為特徵。通常有兩種公認的糖尿病形式：I型糖尿病和II型糖尿病。在I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，IDDM)中，患者幾乎不產生或完全不生產胰島素這種調整血糖利用情況的激素。在II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，T2DM)中，身體中仍然生產胰島素，並且患者對胰島素在胰島素敏感組織(即，肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激葡萄糖和脂類代謝的效果顯示出耐藥性。這些患者通常有著正常水準的胰島素，並可能患有高胰島素血症(升高的血漿胰島素水準)，這是由於他們通過分泌提高量的胰島素，來對降低的胰島素效率進行補償。
T2DM的治療通常起始於降低體重、健康飲食和鍛煉計畫。儘管這些因素尤其是對於解決與糖尿病相關的心血管疾病的提高的風險而言是重要的，然而其對於控制糖尿病本身而言通常並非有效。許多藥物對於治療糖尿病有效，包括胰島素、二甲雙胍、磺脲類、阿卡波糖、噻唑烷二酮類、GLP-1類似物和DPP IV抑製劑。然而，仍有著與目前可行的治療相關的不足，包括低血糖發作、體重增加、對治療的回應隨時間喪失、胃腸問題以及水腫。
儘管在人體中存在多種受體類型，然而迄今為止，最大量並且最與治療相關的代表是G蛋白偶聯受體(GPCR)類，據估計蛋白編碼基因組中的約4%編碼GPCR。GPCR還已知為七次跨膜結構域受體，這是因為其共有相同的結構基序，其具有七條22-24個疏水性氨基酸的序列，形成七條α螺旋，每條螺旋均跨膜。此外，已經重新產生了對基於胰島的胰島素分泌的關注，該胰島素分泌受葡萄糖依賴性胰島素分泌(GDIS)控制。在這方面，最近識別了幾種優先在β細胞中表達並且涉及GDIS的孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR)。
GPR119是一種細胞表面GPCR，在人(以及齧齒動物)胰島內以及在胰島分泌細胞系中高度表達。已經證明，GPR119的活化刺激細胞內cAMP，導致葡萄糖依賴性GLP-1和胰島素分泌(T.Soga等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，326)。合成的GPR119致效劑僅在提高的葡萄糖條件下增加分離的靜態小鼠胰島的胰島素釋放，並且改善糖尿病小鼠和飲食誘導肥胖(DIO)C57/B6小鼠中的葡萄糖耐受性而不導致低血糖症。
對於替代的作為GPR119致效劑起效、並且在治療和預防代謝紊亂(包括I型和II型糖尿病和相關疾病)的新型合成化合物方面仍存在需求。
本發明的目的是提供作為GPR119致效劑的新型化合物、含有此類化合物的組合物以及此類化合物製備方法。
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽：
Figure 108132646-A0101-12-0002-4
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物(S)-5-(4-(1-((6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙 基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑或其生理上可接受的鹽：
Figure 108132646-A0101-12-0003-5
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物2-((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽：
Figure 108132646-A0101-12-0003-6
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽：
Figure 108132646-A0101-12-0003-7
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物(S)-5-(4-(1-((6-(2-氯嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑或其生理上可接受的鹽：
Figure 108132646-A0101-12-0003-8
在一方面，本發明提供由如下的結構式表示的化合物2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽在制备治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
Figure 108132646-A0101-12-0004-9
在一方面，本發明提供了具有式(I)的化合物：
Figure 108132646-A0101-12-0004-10
其中，X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為N、O、S或CH；並且X4和X5可任選地結合形成五員環，所述五員環包含各自獨立地選自於N、O和S的一個或多個雜原子，並且額外的五員環可進一步任選地由選自於F、Cl、Br、I、CF3和C1-6烷基的一個或多個基團取代；R1和R2獨立地選自於包含以下的組：-H、-O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CH2O、-OCH(CH3)、卤素、COOR3、-CONR3R4、NR3COR4；R3和R4獨立地選自於包含以下的組：氫或可由鹵素或C1-6烷基進一步取代的C1-6直鏈或支鏈烷基；n為0、1、2或3；A選自於：
Figure 108132646-A0101-12-0005-11
B選自於：
Figure 108132646-A0101-12-0006-13
及其藥學上可接受的鹽、水合物和立體異構物。
在一個實施方式中，提供了具有式(II)的化合物：
Figure 108132646-A0101-12-0007-15
將其中A為
Figure 108132646-A0101-12-0007-16
的化合物予以獨立考慮。
將其中A為
Figure 108132646-A0101-12-0007-17
的化合物予以獨立考慮。
將其中，A為
Figure 108132646-A0101-12-0007-18
的化合物予以獨立考慮。
將其中，A為
Figure 108132646-A0101-12-0007-19
的化合物也予以獨立考慮。
在一個變體中，本發明提供了下述化合物，所述化合物在大鼠模型的口服葡萄糖耐量測試中，在3mpk和10mpk下均具有顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
在另一變體中，本發明提供了下述化合物，所述化合物在小鼠的口服葡萄糖耐量測試中，在3mpk和10mpk下均顯示顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
在另一變體中，本發明提供了下述化合物，所述化合物與載體相比顯示高出~1倍的活性GLP-1分泌。
另一方面，本發明提供了一種治療糖尿病的方法，所述方法包括給予本發明的所有變體和所有實施方式的化合物。。
以上之關於本揭露內容之說明及以下之實施方式之說明係用以示範與解釋本發明之精神與原理，並且提供本發明之專利申請範圍更進一步之解釋。
以下在實施方式中詳細敘述本發明之詳細特徵以及優點，其內容足以使任何熟習相關技藝者瞭解本發明之技術內容並據以實施，且根據本說明書所揭露之內容、申請專利範圍及圖式，任何熟習相關技藝者可輕易地理解本發明相關之目的及優點。以下之實施例係進一步詳細說明本發明之觀點，但非以任何觀點限制本發明之範疇。
A.本發明的化合物
術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和單價烴，其中亞烷基可任選地如本文所述地被取代。除非另有說明，術語“烷基”還涵蓋了直鏈和支鏈烷基。在某些實施方式中，烷基為具有特定數量碳原子的直鏈飽和單價烴、或具有特定數量碳原子的支鏈飽和單價烴。本文所使用的直鏈C1-C6烷基基團和支鏈C3-C6烷基基團也被稱為“低級烷基”。烷基基團的實例包括但不限於：甲基、乙基、丙基(包括全部同分異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括全部同分異構形式)、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括全部同分異構形式)、以及己基(包括全部同分異構形式)。例如，C1-C6烷基是指1-6個碳原子的直鏈飽和單價烴或3-6個碳原子的支鏈飽和單價烴。
術語“烷氧基”是指R'O-基團，其中“R'”是烷基。術語“低級烷氧基”是指具有1-3個碳原子的烷氧基基團；實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基取代的單價烷基基團。在某些實施方式中，烷基和芳基部分可任選地如本文所述地被取代。
術語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所使用的術語“雜原子”表示除碳或氫之外的任何元素的原子。優選的雜原子是氮、氧、硫、磷和硒。
術語“任選取代的”意在表示基團(例如烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、甲醯胺基、環烷基、 亞環烷基、芳基、亞芳基、雜芳基、亞雜芳基、雜環基或亞雜環基)可由獨立選自於以下的一個或多個取代基取代，例如：(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、雜芳基和雜環基，上述基團各自任選地被一個或多個取代基取代；以及(b)鹵素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NRbRC、-C(NR3)NR)RC、-OR3、-OC(O)R3、-OC(O)OR3、-OC(O)NRbRC、-OC(=NR3)NR)RC、-OS(O)R3、-OS(O)2R3、-OS(O)NRbRC、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NR3C(O)Rd、-NR3C(O)ORd、-NR3C(O)NRbRC、-NR3C(=NRd)NRbRC、-NR3S(O)Rd、-NR3S(O)2Rd、-NR3S(O)NRbRC、-NR3S(O)NRbRc、-SR3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-S(O)NRbRC以及-S(O)2NRbRC，其中R3、Rb、Re和Rd各自獨立地為(i)氫，(ii)各自任選被一個或多個取代基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、C6-C14芳基、C7-C15芳烷基、雜芳基或雜環基，或(iii)Rb和Re與它們所連接的N原子一起形成任選地被一個或多個取代基取代的雜芳基或雜環基(在一個實施方式中，任選地被一個、兩個、三個或四個取代基取代)。除非另有說明，本文所使用的可被取代的所有基團均為“任選取代的”。
除非另有提及，或由上下文明確禁止，否則在描述本發明的上下文中(特別是在後附的請求項的上下文中)使用的術語“一(a/an)”和“所述(the)”以及類似引述應被詮釋為涵蓋單數和複數概念。
本文所使用的術語“鹽”表示以無機酸和/或有機酸以及鹼形成的酸式鹽或鹼式鹽。
術語“藥學上可接受的鹽”是指與合適的酸形成的酸加成鹽化合物，所述酸選自於：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸；或有機酸，例如苯磺酸、馬來酸、草酸、富馬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和蘋果酸。
本文所使用的術語“水合物”表示結晶分子化合物，其中水分子被引入晶體結構中。通常而言，水合物因此表示分子化合物的結晶形式，而僅 有的引入晶格中的額外分子為水分子。
術語“立體異構體”是指具有相同的分子式和原子連接方式，但在三維空間中的原子排列不同的至少兩種化合物。從本公開的角度來看，立體異構體可以是例如對映異構體、非對映異構體或內消旋化合物。
本文所使用的術語“GPR119”是指在人體內由GPR119基因編碼的G蛋白偶聯受體。
本發明提供了由式(I)表示的化合物，該化合物起到GPR119致效劑的作用，並用於糖尿病、優選II型糖尿病的治療。
本發明的化合物可通過表1中提供的實例進行說明，然而並不限於這些實例。
Figure 108132646-A0101-12-0010-20
Figure 108132646-A0101-12-0011-21
Figure 108132646-A0101-12-0012-22
Figure 108132646-A0101-12-0013-23
Figure 108132646-A0101-12-0014-24
Figure 108132646-A0101-12-0015-25
Figure 108132646-A0101-12-0016-26
Figure 108132646-A0101-12-0017-27
Figure 108132646-A0101-12-0018-28
Figure 108132646-A0101-12-0019-29
Figure 108132646-A0101-12-0020-30
Figure 108132646-A0101-12-0021-31
Figure 108132646-A0101-12-0022-32
Figure 108132646-A0101-12-0023-33
Figure 108132646-A0101-12-0024-34
Figure 108132646-A0101-12-0025-35
Figure 108132646-A0101-12-0026-36
Figure 108132646-A0101-12-0027-37
Figure 108132646-A0101-12-0028-38
Figure 108132646-A0101-12-0029-39
本發明還提供了如下具有式(I)化合物：
i.3,4-雙(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑
ii.3,4-雙((1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)氧基)-1,2,5-噻二唑
iii.5-(1-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-4-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
iv.3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑
v.3-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑
vi.5-(1-(4-((2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-4-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
vii.3-異丙基-5-(1-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
viii.(4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)甲醇
ix.5-(1-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-4-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
x.4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯
xi.3,4-雙((1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)-1,2,5-噻二唑
xii.N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-4-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺
xiii.N-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-4-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺
xiv.4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲 基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺
xv.4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-N-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺
xvi.3-異丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xvii.3-異丙基-5-(4-(((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xviii.3-異丙基-5-(4-((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xix.2-(1-苯甲基呱啶-4-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xx.4-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯
xxi.4-((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xxii.4-(甲基(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xxiii.N-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
xxiv.4-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xxv.4-(甲基(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氨基)呱啶-1-甲醯胺
xxvi.4-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-甲醯胺
xxvii.3-異丙基-5-(4-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxviii.1-(4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮
xxix.N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-N-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
xxx.4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱 啶-1-羧酸異丙酯
xxxi.6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-(1-(甲基磺醯基)呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xxxii.3-異丙基-5-(4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiii.N,N-二甲基-4-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-甲醯胺
xxxiv.4-(2-(4-(二甲基氨基甲醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xxxv.4-(2-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xxxvi.4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xxxvii.(4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)(嗎啉代)甲酮
xxxviii.2-(1-苯甲基呱啶-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xxxix.4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
xl.3-異丙基-5-(1-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xli.4-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xlii.3-異丙基-5-(4-((6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliii.4-((2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xliv.5-(1-(5-氯-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
xlv.3-環丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
xlvi.4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
xlvii.4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
xlviii.4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xlix.N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲醯胺
l.3-異丙基-5-(4-(1-((6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
li.3-異丙基-5-(1-(6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lii.5-(1-(5-氯-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
liii.4-(2-((1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲腈
liv.3-異丙基-5-(4-(((6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lv.3-異丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lvi.2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lvii.3-異丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lviii.(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lix.(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lx.(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxi.5-(4-(1-((5-氟-6-(4-(甲磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxii.(R)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺 醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxiii.5-(4-(1-((5-氯-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxiv.(S)-5-(4-(1-((6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxv.(R)-5-(4-(1-((6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxvi.(R)-5-(4-(1-((5-氟-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxvii.(S)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxviii.(S)-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)吡啶-1-氧化物
lxix.2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxx.2-(1-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxi.(S)-5-(4-(1-((6-(2-氯嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxii.(S)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxiii.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxiv.2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxv.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxvi.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-氯吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxvii.2-((R)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxviii.2-((S)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧 基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxix.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxx.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(5-氯吡嗪-2-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxi.2-((R)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxii.2-((R)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxiii.2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxiv.2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxv.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxvi.2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxvii.2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxviii.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(5-氯吡嗪-2-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
lxxxix.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xc.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xci.2-((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcii.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xciii.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xciv.2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡 啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcv.2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcvi.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
xcvii.4-(2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
xcviii.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑鹽酸鹽
xcix.2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
c.4-(2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈
ci.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cii.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯
ciii.2-((R)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
civ.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cv.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cvi.2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑鹽酸鹽
cvii.4-(1-(6-(6-氟-4-(甲基磺醯基)環己-1,5-二烯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯
cviii.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯
cix.4-((S)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯
cx.4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸1-甲基環丙酯
cxi.2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(噻唑-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cxii.2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
cxiii.4-((S)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯
cxiv.4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶
cxv.4-(1-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)乙基)-1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶
cxvi.4-(3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)-1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶
cxvii.4-((3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)甲基)-1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶
cxviii.5-(3-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺醯基)吡啶
cxix.5-(3-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺醯基)吡啶
cxx.5-(3-((1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(甲基磺醯基)吡啶
cxxi.5-(5-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)吡啶
cxxii.2-(4-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)呱啶-1-基)-5-乙基嘧啶
cxxiii.2-(4-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)呱啶-1-基)-5-丙基嘧啶
cxxiv.N-(5-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺
cxxv.2-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基氧基)呱啶-1-基)-5-乙基嘧啶
cxxvi.1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3- 基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺
cxxvii.1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺
B.本發明化合物的合成
本發明還涉及製備式(I)的化合物的過程。本發明的化合物可由如下所示的方案製備：
Figure 108132646-A0101-12-0037-41
其中，R1和A如上所定義；X5是CH、N、O、S；R10是H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n為0、1、2或3；R11是鹵素、H。
合成方案2：
Figure 108132646-A0101-12-0038-42
其中，R1和A如上所定義；X4是CH、N、O、S；R4是H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n為0、1、2或3。
Figure 108132646-A0101-12-0038-43
其中，X4是CH、N、O、S；R5是H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；R8是
Figure 108132646-A0101-12-0038-44
； n為0、1、2或3。
Figure 108132646-A0101-12-0039-45
其中，X4、X5、X6和L2是CH、N、O、S；R5和R6是H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n為0、1、2或3。
合成方案5：
Figure 108132646-A0101-12-0040-46
其中，R1、A和B如上所定義；X4、X5、X6和L2是CH、N、O、S；R5和R6是H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n为0、1、2或3。
C.鹽和異構體
本發明在其範圍內包括鹽和異構體。本發明的化合物在作為新型化合物的基礎上，也可在一些情況下形成鹽，而該鹽也落入本發明的範圍內。本發明所使用的術語“鹽”表示通過無機和/或有機酸以及鹼形成的酸式鹽或鹼式鹽。優選藥學上可接受的(即無毒的、生理上可接受的)鹽。
本發明化合物的全部立體異構體(例如，可由於化合物的R取代基上的不對稱碳而存在的異構體)、包括對映異構形式和非對映異構形式均在本發明的範圍之內予以考慮。
本發明的化合物可以其純對映體形式或其混合物形式存在。
D.本發明新型實體的使用方法以及含有本發明新型實體的藥物組合物
因此，本發明提供了將該新型化合物如本文所限定地用於人用或獸用藥品的用途。可將本發明的化合物用於治療糖尿病中。特別而言，本發明的化合物在治療II型糖尿病中有效。本發明的化合物活化GPR119，後者提高cAMP的細胞內積累，導致增強的來自胰島β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分 泌以及提高的腸肽GLP-1(類胰高血糖素肽)、GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽)和PYY(多肽YY)釋放，並因此起到GPR119致效劑的作用。
所述用作藥物的化合物可以藥物組合物存在。因此，本發明在進一步的方面提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的新型化合物及其藥學上可接受的賦形劑/載體、以及任選的其它治療性和/或預防性成分。賦形劑/載體在與組合物的其它成分相容的意義上來說必須是“可接受的”，並且對於接受者而言必須是無害的。所述藥物組合物可適當地處於合適的製劑中。
藥物製劑可以是任何製劑、並包括適於口服給藥、鼻內給藥或腸胃外給藥(包括肌內給藥或靜脈內給藥)的製劑。在適當的情況下，製劑可以方便的離散劑量單位存在，並且可通過藥劑學領域中公知的任何方法製備。全部方法均包括使活性化合物與液體載體或細粒固體載體或二者相結合，並隨後(如果需要的話)將產品成型為期望的製劑。
為了這些目的，本發明的化合物可按照計量單位製劑口服給藥、局部給藥、鼻內給藥、腸胃外給藥、吸入噴霧或直腸給藥，所述製劑含有傳統的非毒性藥學上可接受的載體、佐劑或媒介。本文所使用的術語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸液技術。除了溫血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等的治療之外，本發明的化合物對於人類的治療有效。
在一方面，本發明的化合物可使用每日0.1~100mg/kg體重的劑量範圍給藥。本發明的化合物對於預防和治療代謝紊亂有用，特別是對於治療I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和相關紊亂有用。
不受理論限制，認為本發明的新型化合物顯示出實質上不同的藥代動力學和藥效動力學特性。通過以下實施例在下文詳細描述本發明，這些實施例僅出於說明的目的而提供。然而，這些實施例不應被解釋為對本發明的範圍產生限制。任何對於本領域技術人員而言明顯的實施方式均應被視為落入本發明的範圍之內。
實施例
實施例1：3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑[1004]
步驟1：3-氯-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0042-47
向處於甲苯(5mL)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.2g，1.307mmol)和4-(甲基磺醯基)苯基硼酸(0.259g，1.307mmol)的攪拌溶液中加入處於水(5mL)中的KF(0.226g，3.898mmol)，將反應物質用氮氣淨化30min。30min後，向反應混合物中加入Pd(PPh3)4(0.0075g，0.0653mmol)，在90℃下加熱16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品，將其通過Combiflash色譜純化，洗脫液為15% EtOAc/己烷，作為米白色固體得到3-氯-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑(0.075g，20.94%)。
MS：275.20[M+1]
步驟2：5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0042-48
將處於甲苯(10mL)中的3-氯-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑(0.07g，0.255mmol)和4-(三丁基甲錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.145g，0.306mmol)的攪拌溶液用氮氣淨化30min。30min後，向反應物料中加入Pd(PPh3)4(0.029g，0.0255mmol)，並在100℃下加熱16h。通過TLC監測反應。完成後，在減壓下將反應濃縮，得到粗品，將其通過柱色譜(100目-200目)進行純化，洗脫液為25% EtOAc/己烷，作為米白色固體得到5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.065g，60.11%)。
MS：422.11[M++1]
步驟3：1,2,3,6-四氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶鹽酸鹽的合成
Figure 108132646-A0101-12-0043-49
向處於DCM(5mL)中的5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.06g，0.141mmol)中加入處於二氧六環(1mL)中的4M HCl，並在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，作為白色固體得到1,2,3,6-四氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶鹽酸鹽(0.04g，80.0%)。
MS：322.06[M++1]
步驟4：5-乙基-2-(5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)嘧啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0043-50
向處於DMF(5mL)中的1,2,3,6-四氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶鹽酸鹽(0.04g，0.111mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(0.023g，0.166mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.45mL，0.555mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到粗品，將其通過矽膠(100目-200 目)柱色譜純化，洗脫液為25% EtOAc/己烷，作為米白色固體得到5-乙基-2-(5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)嘧啶(0.024g，51.06%)。
MS：428.11[M++1]
步驟5：5-乙基-2-(4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-1-基)嘧啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0044-51
向處於MeOH(5mL)中的5-乙基-2-(5,6-二氫-4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)嘧啶(0.2g，0.0467mmol)的攪拌溶液中加入10% Pd/C(0.04g)，將反應物料用氫氣淨化6h，並通過TLC監測。完成後，將反應在矽藻土上過濾，在減壓下濃縮濾液，得到粗品，將其通過柱色譜(100目-200目)純化，洗脫液為處於己烷中的25% EtOAc，作為米白色固體得到5-乙基-2-(4-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱啶-1-基)嘧啶(0.005g，25%)。
MS：430.13[M++1]
實施例2：3-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-4-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑[1005]
步驟1：1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1H-四唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0044-52
向處於DMF(10mL)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.3g，1.93mmol)的攪拌溶液中加入處於DMF(2mL)中的4-(1H-四唑-1-基)苯酚 (0.313g，1.93mmol)溶液，並將反應物料在80℃下加熱12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為25% EtOAc：己烷，作為白色固體得到1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1H-四唑(0.1g，18%)。
MS：280.99[M++1]
步驟2：4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0045-53
將處於甲苯(10mL)中的1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1H-四唑(0.1g，0.36mmol)和4-(三丁基甲錫烷基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.2g，0.43mmol)攪拌溶液用N2淨化30min。30min後，向反應混合物中加入Pd(PPh3)4(0.041g，0.035mmol)，並在100℃下加熱12h。通過TLC監測反應。完成後，在減壓下蒸發所有揮發物，得到粗品，將其通過柱色譜(100目-200目)純化，洗脫液為30% EtOAc/己烷，作為黃色粘稠物質得到4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.05g，33%)。
MS：428.14[M++1]
步驟3：4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽的合成
Figure 108132646-A0101-12-0045-54
向處於DCM(10mL)中的4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.05g，0.11mmol)的攪拌溶液中加入處於二氧六環(1mL)中的4M HCl。使反應混合物在 室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，作為米白色固體得到4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(0.03g，78%)。
MS：328.14[M++1]
步驟4：2-(4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-5-乙基嘧啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0046-55
在室溫下，向處於ACN(7mL)中的4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽(0.03g，0.097mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.09mL，0.48mmol)，然後加入2-氯-5-乙基嘧啶(0.028g，0.19mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為處於DCM中的2% MeOH，作為米白色固體得到2-(4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-5-乙基嘧啶(0.01g，25%)。
MS：434.14[M++1]
實施例3：4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯[1010]
步驟1：1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1H-四唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0046-56
向處於DMF(10mL)中的3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(0.3g，1.93mmol)的攪拌溶液中加入處於DMF(2mL)中的4-(1H-四唑-1-基)苯酚(0.313g，1.93mmol)溶液，並將反應物料在80℃下加熱12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為25% EtOAc：己烷，作為白色固體得到1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基氧基)苯基)-1H-四唑(0.1g，18%)。
MS：280.99[M++1]
步驟2：4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0047-57
1-(4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)苯基)-1H-四唑(0.15g，0.534mmol)和呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.199g，1.068mmol)的攪拌溶液處於DMF(10mL)中，使反應在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品，將其通過矽膠(100目-200目)柱色譜純化，洗脫液為30% EtOAc/己烷，作為米白色固體得到4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.090g，39.13%)。
MS：415.16[M++1]
步驟3：1-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪鹽酸鹽的合成
Figure 108132646-A0101-12-0048-58
向處於DCM(5mL)中的4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.09g，0.208mmol)的攪拌溶液中加入處於二氧六環(0.2mL，1.042mmol)中的4M HCl，並使反應在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，作為黃色固體得到1-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪鹽酸鹽(0.07g，80.00%)。
MS：314.13[M++1]
步驟4：4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0048-59
向處於DMF(5mL)中的1-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪鹽酸鹽(0.04g，0.109mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.097mL，0.546mmol)，並使反應在室溫下攪拌30min，然後加入氯甲酸異丙酯(2M，在甲苯中)(0.109mL，0.218mmol)並攪拌3h。通過TLC監測反應。將反應用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品，將其通過矽膠(100目-200目)柱色譜純化，洗脫液為20% EtOAc/己烷，作為米白色固體得到4-(4-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯(0.004g，8.88%)。
MS：401.14[M++1]
實施例4：3-異丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1016]
步驟1：5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0049-60
在室溫下，向處於MeOH(250mL)中的1,3,4-噻二唑-2-胺(5g，49.44mmol)的攪拌溶液中滴加溴(23.70g，148.32mmol)並攪拌3h。通過TLC監測反應的完成。將反應混合物在減壓下蒸發。在向反應物料中加入水後，將沉澱出來的固體濾出。將固體用水洗滌，在真空下乾燥，作為黃色固體得到5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.5g，72.95%)。
MS：178.96[M+1]
步驟2：2-溴-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0049-61
將處於乙醇(50mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(1.0g，5.55mmol)和2-溴-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酮(1.53g，5.55mmol)的攪拌溶液在90℃下加熱16h。冷卻至室溫後，將沉澱的固體濾出，用熱乙醇洗滌，在真空下乾燥，作為米白色固體得到2-溴-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(1.2g，60.60%)。
MS：358.1[M+1]
步驟3：2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0049-62
向處於DMF(10mL)中的2-溴-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.083mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶HCl鹽(0.03g，0.125mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.29mL，0.0167mmol)，並將反應在100℃加熱反應6h。通過TLC監測反應。完成後，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為米白色固體得到2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.014g，35.89%)。
MS：473.21[M++1]
實施例5：2-(1-苯甲基呱啶-4-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1019]
步驟1：
Figure 108132646-A0101-12-0050-63
將處於EtOH(30mL)中的5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.1g，0.36mmol)和2-溴-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酮(0.11g，0.40mmol)的攪拌溶液在100℃下加熱12h。將反應冷卻至室溫，將所得沉澱物濾出，用沸騰的EtOH(10mL)洗滌，並在真空下乾燥，作為淺黃色固體得到2-(1-苯甲基呱啶-4-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，24%)。
MS：453.13[M++1]
實施例6：1-(4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮[1028]
步驟1：1-乙醯基呱啶-4-羧酸的合成
Figure 108132646-A0101-12-0051-64
將處於乙酸酐(50mL)中的呱啶-4-羧酸(5.0g)的溶液在130℃下加熱6h，通過TLC監測反應的完成。完成後，將所有揮發物在減壓下蒸發得到粗品，將其用石油醚研磨，將沉澱出來的固體濾出，在真空下將固體乾燥，作為米白色固體得到1-乙醯基呱啶-4-羧酸(5.20g，78.43%)。
MS：171.98[M+1]
步驟2：1-乙醯基-N-甲氧基-N-甲基呱啶-4-甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0051-65
向處於二氯甲烷(100mL)中的1-乙醯基呱啶-4-羧酸(5.0g，29.207mmol)的攪拌溶液中加入CDI(9.47g，58.414mmol)並攪拌0.5h。0.5h後，向反應物料中加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(4.27g，43.810mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。完成後，緩慢加入處於二氧六環(20mL)中的4M HCl。將漿液攪拌30min，然後過濾。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，作為黃色油狀物得到1-乙醯基-N-甲氧基-N-甲基呱啶-4-甲醯胺(5.20g，83.20%)。
MS：215.05[M++1]
步驟3：N-乙醯基-1-(呱啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0051-66
在0℃下，向處於THF(100mL)中的N-乙醯基-N-甲氧基-N-甲 基呱啶-4-甲醯胺(4.0g，18.668mmol)的攪拌溶液中加入甲基溴化鎂(2M，處於THF中)(28mL，56.006mmol)，在加入後，將混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為黃色油狀物得到N-乙醯基-1-(呱啶-4-基)乙酮(3.01g，95.55%)。
MS：170.03[M++1]
步驟4：1-(1-乙醯基呱啶-4-基)-2-溴乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0052-67
在室溫下，向處於MeOH(50mL)中的N-乙醯基-1-(呱啶-4-基)乙酮(2.0g，11.81mmol)的攪拌溶液中滴加溴(1.88g，11.81mmol)，加入完成後，將混合物攪拌16h。完成後，將反應混合物用水淬滅，用EtOAc萃取。將有機層用水、NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色油狀物得到1-(1-乙醯基呱啶-4-基)-2-溴乙酮(1.60g，54.60%)。
MS：247.91[M+1]
步驟5：1-(4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0052-68
將處於乙醇(50mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(1.0g，5.553mmol)和1-(1-乙醯基呱啶-4-基)-2-溴乙酮(1.37g，5.553mmol)的攪拌溶液在120℃下加熱16h。完成後，將所有揮發物在減壓下蒸發，得到黃色粘稠物質，將其通過矽膠(100目-200目)柱色譜純化，洗脫液為3% MeOH/DCM，作為米白色固體得到1-(4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮(0.495g，27.5%)。
MS：328.94[M+1]
步驟6：1-(4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0053-69
向處於二氧六環(5mL)中的1-(4-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)哌啶-1-基)乙酮(0.04g，0.121mmol)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.029g，0.145mmol)的攪拌溶液中加入K2CO3(0.027g，0.19mmol)和Xanthphos(0.0036g，0.006mmol)，並氮气净化30min。30min後，將Pd(OAc)2(0.0013g，0.006mmol)加入到反應物料中，並在100℃下加熱6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為米白色固體得到1-(4-(2-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呱啶-1-基)乙酮(0.011g，22.44%)。
MS：405.01[M+1]
實施例7：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺[1036]
步驟1：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0053-70
向處於DMF(10ml)中的4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.29mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶鹽酸鹽(0.07g，0.32mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.06g， 0.44mmol)，並將反應在100℃下加熱3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為1% MeOH：DCM，作為淺黃色固體得到4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，75%)。
MS：453.16[M++1]
步驟2：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸的合成
Figure 108132646-A0101-12-0054-71
向處於THF：MeOH：H2O(20mL)的混合物中的4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.24mmol)的攪拌溶液中加入LiOH(0.015g，0.33mmol)。加入後，將混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將所有揮發物在減壓下蒸發。將反應物料用水稀釋，用6N HCl酸化，並用EtOAc萃取。將有機部分合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為白色固體得到4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸(0.07g，72%)。
MS：439.15[M++1]
步驟3：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0055-72
向處於DMF(2mL)中的4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲酸(0.030g，0.068mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.006g，0.068mmol)的攪拌溶液中加入EDC．HCl(0.02g，0.10mmol)、HOBT(0.014g，0.10mmol)和NMM(0.014g，0.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為3% MeOH：DCM，作為淺黃色固體得到4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.012g，39%)。
MS：466.19[M++1]
實施例8：2-(1-苯甲基呱啶-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1038]
步驟1：1-苯甲基呱啶-4-甲酸的合成
Figure 108132646-A0101-12-0055-73
向處於DMF(20mL)中的呱啶-4-羧酸(5.0g，38.7mmol)的攪拌溶液中加入K2CO3(13.3g，96.8mmol)，然後滴加苯甲基溴(9.2mL，77.5mmol)。使反應在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用冷水(100mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為20% EtOAc：己烷，作 為淺黃色油狀物得到1-苯甲基呱啶-4-甲酸(5.0g，59%)。
MS：220.14[M++1]
步驟2：5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0056-74
向處於POCl3(20mL)中的1-苯甲基呱啶-4-甲酸(4.0g，18.2mmol)的攪拌溶液中加入氨基硫脲(1.66g，18.2mmol)，並在60℃下加熱3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用飽和NaHCO3溶液(500mL)淬滅，用EtOAc萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為5% MeOH：DCM，作為黃色固體得到5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.8g，36%)。
MS：275.14[M++1]
步驟3：2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0056-75
將處於EtOH(50mL)中的5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.6g，2.18mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.42g，2.18mmol)在100℃下加熱12h。通過TLC監測反應。完成後，將EtOH蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為4% MeOH：DCM，作為黃色粘稠物質得到2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，37%)。
MS：371.15[M++1]
步驟4：2-(呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0057-76
向處於DCM(50mL)中的2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，0.81mmol)的攪拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.17g，1.21mmol)，並在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將DCM蒸發，得到粘稠物質，將其溶於MeOH(10.0mL)中，並在50℃下加熱1h，然後在減壓下將MeOH蒸發，作為黃色粘稠物質得到2-(呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26%)。
MS：281.1[M++1]
步驟5：(2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇的合成
Figure 108132646-A0101-12-0057-77
在0℃下，向處於DCM(15mL)中的2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，0.16mmol)的攪拌溶液中加入DIBAL(1M，處於THF中，0.48mL，0.48mmol)，並使反應在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，加入水將反應淬滅，用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淺黃色固體得到(2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.040g，75%)。
MS：329.14[M++1]
步驟6：6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0057-78
在室溫下，向處於DCM(20mL)中的(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.04g，0.12mmol)的攪拌溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.037g，0.18mmol)，然后加入Cu(OAc)2(0.025g，0.12mmol)、TEA(0.1mL，0.60mmol)和分子筛4°(0.015g)。使反應物料在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料過濾，用DCM(20mL)洗滌。在減壓下將濾液蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為4% MeOH：DCM，作為淺黃色固體得到6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，34%)。
MS：483.14[M++1]
實施例9：3-異丙基-5-(1-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1040]
步驟1：2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0058-79
將處於EtOH(50mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.5g，2,80mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.6g，3.08mmol)的攪拌溶液在90℃下加熱16h。將反應冷卻至室溫，將沉澱出來的固體濾出，用沸騰的EtOH(10mL)洗滌，並在真空下乾燥，作為淺黃色固體得到2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26%)。
MS：276.11[M++1]
步驟2：2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0058-80
向處於DMF(10mL)中的2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.1g，3.62mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶鹽酸鹽(0.1g，0.43mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.11g，0.90mmol)，將反應在100℃下加熱5h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為20% EtOAc：己烷，作為褐色固體得到2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.08g，56%)。
MS：391.15[M++1]
步驟3：(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇的合成
Figure 108132646-A0101-12-0059-81
在0℃下，向處於DCM(20mL)中的2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.08g，0.20mmol)的攪拌溶液中加入DIBAL(0.6mL，0.61mmol，1M，處於THF中)，並使反應在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淺黃色固體得到(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.06g，84%)。
MS：349.14[M++1]
步驟4：6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0060-82
向處於DCM(20mL)中的(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲醇(0.04g，0.11mmol)的攪拌溶液中加入4-(甲基磺醯基)苯基硼酸(0.035g，0.17mmol)，然後加入Cu(OAc)2(0.023g，0.11mmol)、TEA(0.08mL，0.57mmol)和分子篩4°(0.02g)。使反應混合物在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料過濾，用DCM(20mL)洗滌，在減壓下將濾液蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為2% MeOH：DCM，作為米白色固體得到6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，35%)。
MS：503.15[M++1]
實施例10：4-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯[1041]
步驟1：1-苯甲基呱啶-4-甲酸的合成
Figure 108132646-A0101-12-0060-83
向處於DMF(20mL)中的呱啶-4-羧酸(5.0g，38.7mmol)的攪拌溶液中加入K2CO3(13.3g，96.8mmol)，然後滴加苯甲基溴(9.2mL，77.5mmol)。使反應在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用冷水(100mL)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100 目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為20% EtOAc：己烷，作為淺黃色油狀物得到1-苯甲基呱啶-4-甲酸(5.0g，59%)。
MS：220.14[M++1]
步驟2：5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0061-84
向處於POCl3(20mL)中的1-苯甲基呱啶-4-甲酸(4.0g，18.2mmol)的攪拌溶液中加入氨基硫脲(1.66g，18.2mmol)，並在60℃下加熱3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料用NaHCO3飽和溶液(500mL)淬滅，用EtOAc萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為5% MeOH：DCM，作為黃色固體得到5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.8g，36%)。
MS：275.14[M++1]
步驟3：2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0061-85
將處於EtOH(50mL)中的5-(1-苯甲基呱啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.6g，2.18mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.42g，2.18mmol)的攪拌溶液在100℃下加熱12h。通過TLC監測反應。完成後，將EtOH蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為4% MeOH：DCM，作為黃色粘稠物質得到2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，37%)。
MS：371.15[M++1]
步驟4：2-(呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0062-86
向處於DCM(50mL)中的2-(1-苯甲基呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.3g，0.81mmol)的攪拌溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.17g，1.21mmol)，並在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將DCM蒸發，得到粘稠物質，將其溶於MeOH(10.0mL)中，並在50℃下加熱1h，然後在減壓下將MeOH蒸發，作為黃色粘稠物質得到2-(呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.2g，26%)。MS：281.1[M++1]
步驟5：2-(1-(異丙氧基羰基)呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0062-87
向處於DCM(20mL)中的2-(呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.1g，0.35mmol)的攪拌溶液中加入TEA(0.072g，0.71mmol)，然後滴加氯甲酸異丙酯(0.065g，0.53mmol)，將反應物料在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應。完成後，向反應物料中加入水，用DCM萃取。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為30% EtOAc：DCM，作為淺黃色粘稠物質得到2-(1-(異丙氧基羰基)呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，46%)。
MS：367.14[M++1]
步驟6：4-(6-(羥甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0063-88
在0℃下，向處於DCM(15mL)中的2-(1-(異丙氧基羰基)呱啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羧酸乙酯(0.06g，0.16mmol)的攪拌溶液中加入DIBAL(1M，處於THF中)(0.5mL，0.49mmol)，使反應在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淺黃色固體得到4-(6-(羥基甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.04g，75%)。
MS：325.13[M++1]
步驟7：4-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0063-89
在室溫下，向處於DCM(20mL)中的4-(6-(羥基甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.05g，0.15mmol)的攪拌溶液中加入4-(甲基磺醯基)苯基硼酸(0.046g，0.23mmol)，然後加入Cu(OAc)2(0.031g，0.15mmol)、TEA(0.1mL，0.77mmol)和分子篩4°(0.015g)。使反應物料在室溫下攪拌12h。通過TLC監測反應。完成後，將反應物料過濾，用DCM(20mL)洗滌，在減壓下將濾液蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，洗脫液為2% MeOH：DCM，作為米白色固體得到4-(6-((4-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.02g，27%)。
MS：479.13[M++1]
實施例11：3-環丙基-5-(1-(6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1045]
步驟1：4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合 成
Figure 108132646-A0101-12-0064-90
在0℃下，向處於THF(15mL)中的呱啶-1,4-二羧酸叔丁酯乙酯(0.5g，1.945mmol)的攪拌溶液中加入NaH(60%)(0.31g，7.782mmol)，並攪拌15min。然後，向反應混合物中加入處於THF(5mL)中的N-羥基環丙烷甲脒(0.39g，3.891mmol)溶液，並在60℃下加熱6h。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，將反應物料用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃色液體得到4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，87.6%)。
Mass：294.3[M++1]
步驟2：4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶三氟乙酸鹽的合成
Figure 108132646-A0101-12-0064-91
在0℃下，向處於DCM(10mL)中的4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.24g，0.819mol)的攪拌溶液中加入40% TFA(20mL)，使反應在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，將反應物料在減壓下濃縮，作為米白色固體得到4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶三氟乙酸鹽(0.2g，79%)。
Mass：308.2
步驟3：2-(4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0065-92
向處於DMF(10mL)中的2-溴-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.0698mmol)和4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶三氟乙酸鹽(0.0257g，0.0837mmol)的攪拌溶液中加入DIPEA(0.045g，0.349mmol)，並在100℃下將反應加熱6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化。洗脫液為處於DCM中的2% MeOH，作為米白色固體得到2-(4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，52.3%)。
MS：471.1[M++1]
實施例12：N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲醯胺[1049]
步驟1：4-乙醯基苯甲酸的合成
Figure 108132646-A0101-12-0065-93
向處於THF：MeOH：H2O(18mL，5：3：1)混合物中的4-乙醯基苯甲酸乙酯(0.5g，2.8mmol)的攪拌溶液中加入LiOH(0.23g，5.61mmol)。在室溫下攪拌2h。完成後，在減壓下將所有的揮發物蒸發。將反應物料用水稀釋，用6N HCl酸化，並用EtOAc萃取。將有機部分合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為白色固體得到4-乙醯基苯甲酸(0.3g，76%)。
MS：165.05[M++1]
步驟2：4-乙醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0066-94
向處於DMF(2mL)中的4-乙醯基苯甲酸(0.35g，2.13mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.25g，3.20mmol)的攪拌溶液中加入EDC．HCl(0.61g，3.20mmol)、HOBT(0.43g，3.20mmol)和NMM(0.43g，4.26mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸發，得到粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為處於DCM中的3% MeOH，作為淺黃色固體得到4-乙醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.3g，74%)。
MS：192.09[M++1]
步驟3：4-(2-溴乙醯基)-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0066-95
在0℃下，向處於CHCl3(30mL)中的4-乙醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.3g，1.57mmol)的攪拌溶液中滴加溴(0.081mL，1.57mmol)，並在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應的完成。在減壓下將反應混合物蒸發。將反應物料用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，作為深黃色粘稠物質得到所需產物4-(2-溴乙醯基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.3g，71%)。
MS：270.01[M++1]
步驟4：4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0067-96
向處於EtOH(30mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.4g，2.22mmol)的攪拌溶液中加入4-(2-溴乙醯基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.5g，2.22mmol)，並在90℃下加熱16h。將反應冷卻至室溫，將形成的沉澱物濾出，用沸騰的EtOH(10mL)洗滌，並在真空下乾燥，作為米白色固體得到純的產物4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.2g，26%)。
MS：[M++1]351.22
步驟5：4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0067-97
在0℃下，向處於DMF(2ml)中的1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.05g，0.20mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.012g，0.30mmol)，使反應在0℃下攪拌30min。30min後，向反應混合物中加入處於DMF(1mL)中的4-(2-溴咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.077g，0.22mmol)，並在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100目至200目)色譜純化，洗脫液為處 於DCM中的3% MeOH，作為淺黃色固體得到4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.02g，19%)。
MS：520.24[M++1]
實施例13：2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1056]
步驟1：2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0068-98
在0℃下，向處於DMF(2mL)中的1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.08g，0.19mmol)，使反應在0℃下攪拌30min。向反應混合物中加入處於DMF(1mL)中的2-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.035g，0.12mmol)，使其在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100目至200目)色譜純化，洗脫液為DCM中的2% MeOH，作為淺黃色固體得到2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，21%)。
MS：436.18[M++1]
實施例14：(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1060]
步驟1：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0069-99
在0℃下，向處於DMF(5.0mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.13mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.008g，0.19mmol)，使反應在0℃下攪拌30min。然後向反應混合物中加入2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.05g，0.14mmol)，並在室溫下攪拌3.5h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗產物。使用處於DCM中的5%甲醇，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為黃色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，49.34%)。
MS：485.17[M++1]。
步驟2：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0069-100
向處於丙酮(5.0mL)中的化合物2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.06mmol)的攪拌溶液中加入處於水(1.0mL)中的Oxone(0.08g，0.25mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮蒸發。將殘餘物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗化合物。使用處於DCM中的5%甲醇，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為黃色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基) 乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.019g，59.41%)。
MS：517.20[M++1]。
實施例15：(R)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1063]
步驟1：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0070-101
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.025g，0.11mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.007g，0.16mmol)，使反應在0℃下攪拌30min。然後，向反應混合物中加入2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，0.12mmol)，並在室溫下攪拌5.30h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品。使用處於DCM中的1%甲醇，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為黃色半固體得到2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，43.09%)。
MS：481.18[M++1]。
步驟2：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0070-102
向處於丙酮(3.0mL)中的化合物2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.5mL)中的Oxone(0.05g，0.17mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發。將殘餘物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到粗品。使用處於DCM中的1%甲醇，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為淺褐色固體得到2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.009g，42.19%)。
MS：513.30[M++1]。
實施例16：(R)-5-(4-(1-((6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑[1065]
步驟1：2-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0071-103
在25℃下，向處於DCM(20.0mL)中的2-氟吡啶-4-甲酸(1.0g，7.10mmol)、N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.03g，10.6mmol)、HOBT(1.19g，7.8mmol)的攪拌溶液中加入EDC．HCl(1.49g，7.8mmol)和三乙胺(3.94mL，28.4mmol)，並在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用DCM萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品。使用處於己烷中的20%乙酸乙酯，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為黃色液體得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺(1.0g，76.92%)。
MS：185.04[M++1]。
步驟2：1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0072-104
在0℃下，向處於乾燥THF(30.0mL)中的2-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺(1.0g，5.4mmol)的攪拌溶液中加入甲基溴化鎂(8.15mL，16.3mmol)，使反應在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用氯化銨冰水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，作為黃色固體得到1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.69g，91.27%)。
MS：139.94[M++1]。
步驟3：2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0072-105
在0℃下，向處於30% HBr(處於乙酸中，4.0mL)中的1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.2g，1.44mmol)的攪拌溶液中加入溴(0.07mL，1.29mmol)，並使其在0℃下再攪拌30min。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並用乙醚萃取化合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色液體得到2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.32g，粗品)。
MS：217.95[M++1]。
步驟4：5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0072-106
在25℃下，向處於CCl4(10.0mL)中的1,3,4-噻二唑-2-胺(0.5g，4.95mmol)的攪拌溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(0.73g，5.45mmol)，使反應在85℃下攪拌2h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用處於DCM中的10%甲醇萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗品。使 用處於己烷中的20%乙酸乙酯，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為淺褐色固體得到5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.18g，26.94%)。
MS：135.97[M++1]。
步驟5：2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0073-107
在室溫下，向處於ACN(5.0mL)中的2-溴-1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(0.25g，1.15mmol)的攪拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.16g，1.15mmol)，使其在105℃下攪拌20h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。使用處於己烷中的15%乙酸乙酯，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為白色固體得到2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.055g，18.79%)。
MS：254.83[M++1]。
步驟6：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0073-108
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.02g，0.08mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.005g，0.13mmol)，並使其在0℃下攪拌30min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑 (0.028g，0.11mmol)，並在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品。使用處於己烷中的45%乙酸乙酯，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，得到粗品，將其使用製備TLC純化(流動相為處於己烷中的50% EtOAc)，作為白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.007g，18.31%)。
MS：458.10[M++1]。
實施例17：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1073]
步驟1：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0074-109
在0℃下，向處於DMF(5mL)中的化合物1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.050g，0.20mmol)中加入氫化鈉(0.010g，0.33mmol)，使反應在0℃下進行30min。30min後，向反應物料中加入溶解在DMF中的2-溴-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.047g，0.23mmol)，在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水淬滅，並用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100 #至200 #)柱色譜純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，18%)。
MS：511.63[M++1]
步驟2：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙 氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0075-110
向處於丙酮(5.0mL)中的化合物2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，0.020mmol)的攪拌溶液中加入處於水(1.5mL)中的Oxone(0.012g，0.041mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到粗的所需化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於DCM中的1.5%甲醇；將其濃縮，作為白色固體得到化合物2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.004g，40%)。
MS：543.65[M++1]。
實施例18：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1074]
步驟1：1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0075-111
將處於甲苯(10.0ml)中的5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.1g，0.48mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.193g，0.53mmol)的攪拌溶液用N2脫氣15分鐘，之後，向反應物料中加入PdCl2(PPh3)2(0.017g，0.024mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，得到期望的粗產物。使用處於己烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫液，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為白色固體得到1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.06g，74%)。
MS：169.1[M++1]。
步驟2：2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0076-112
在0℃下，向處於30% HBr(處於乙酸中，5.0mL)中的1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.150g，0.89mmol)的攪拌溶液中加入溴(0.04mL，0.8mmol)，並使其在0℃下再攪拌30min。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為淺黃色固體得到2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.15g，57%)。
MS：247.1[M++1]。
步驟3：2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0076-113
將處於乙醇(20mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.250g，1.38mmol)和2-溴-1-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)乙酮(0.341g，1.38mmol)的攪拌溶液在120℃加熱16h。完成後，將所有揮發物在減壓下蒸發，得到黃色粘稠物質，將其通過矽膠(100目-200目)柱色譜純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為淺黃色固體得到2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.15g，33%)。
MS：328.1[M++1]
步驟4：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0077-114
在0℃下，向處於DMF(1mL)中的1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)中加入氫化鈉(0.008g，0.18mmol)，使反應在0℃下攪拌30min。30min後，向反應混合物中加入處於DMF(1mL)中的2-溴-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.045g，0.13mmol)，並在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水(2mL)淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物，將其通過矽膠(100目-200目)色譜純化，洗脫液為50% EtOAc/己烷，作為淺黃色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，24%)。
MS：487.1[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0077-115
在室溫下，向處於丙酮(5.0mL)中的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的攪拌溶液中滴加處於水(2mL)中的Oxone(0.025g，0.08mmol)。使反應攪拌16h。通過TLC監測反應的完成。將反應物料蒸發，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機部分合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為黃色固體得到粗產物，使用矽膠(100目-200目)通過柱色譜將其純化，洗脫液為處於DCM中的2% MeOH，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，47%)。
MS：519.28[M++1]
實施例19：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1078]
步驟1：2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0078-116
在室溫下，向處於MeOH(10mL)中的1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.500g，3.44mmol)的攪拌溶液中滴加處於MeOH(2mL)中的Br2(0.052mL，1.07mmol)，在室溫下攪拌0.5h。通過TLC監測反應的完成。將乙醚加入到反應物料中，在布氏漏斗上將沉澱出來的固體過濾，將固體用乙醚洗滌，在真空下乾燥，作為米白色固體得到2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.200gm，25%)。
MS：263[M++2]
步驟2：2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0078-117
將處於乙醇(50mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.174gm，0.982mmol)和2-溴-1-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.200gm，0.892mmol)的攪拌溶液的反應物料在90℃下加熱16h。冷卻至室溫，將沉澱的固體濾出，用熱乙醇洗滌，在真空下乾燥，作為米白色固體得到2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑。
MS：[M++2]345.92
步驟3：2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0079-118
在0℃下，向處於DMF(5mL)中的化合物1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-醇(0.050g，0.20mmol)中加入氫化鈉(0.010g，0.33mmol)，並使反應在0℃下進行30min。30min後，向反應物料中加入溶解在DMF中的2-溴-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.047g，0.23mmol)，在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100至200 #柱)色譜純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為米白色固體得到2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，18%)。
MS：503.63[M++1]
步驟4：2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0079-119
向處於丙酮(5.0mL)中的化合物2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，0.020mmol)的攪拌溶液中加入處於水(1.5mL)中的Oxone(0.012g，0.041mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於DCM中的1.5%甲醇；將其濃縮，作為白色固體得到化合物2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱 啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.004g，40%)。
MS：535.65[M++1]。
實施例20：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1080]
步驟1：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0080-120
在0℃下，向處於DMF(3mL)中的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.107mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.0085g，0.214mmol)，並在室溫下攪拌30min。30min後，向反應混合物中加入處於DMF(2mL)中的2-溴-6-(吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.027g，0.117mmol)的溶液，並攪拌6h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將反應物料用冰水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗品通過中性氧化鋁柱色譜純化，使用處於己烷中的28%乙酸乙酯作為洗脫液，作為白色固體得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.004g，8.58%)。
MS：436.5[M+1]
實施例21：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1081]
步驟1：1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0081-121
在-78℃下，在氮氣下向處於乙醚(10mL)中的2,5-二溴吡啶(1.0g，4.219mmol)的攪拌溶液中加入正丁基鋰(2.0mL，5.0mmol，2.5M，處於己烷中)，並在相同的溫度下攪拌1h。然後，將二甲基乙醯胺(0.58g，6.3mmol)滴加到反應混合物中，在-78℃下攪拌4h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將反應物料質用冰水淬滅，並用飽和NH4Cl溶液和EtOAc分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃色固體得到1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.4g，47%)。
MS：200.1[M++1]
步驟2：1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0081-122
在室溫下，向處於DMF(10mL)中的1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.5g，2.5mmol)的攪拌溶液中加入甲硫醇鈉溶液(1.25mL，3.75mmol)，並使其在相同的溫度下攪拌6h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將反應物料用冰水淬滅並用EtOAc分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃色固體得到1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，95%)。
MS：168.1[M++1]
步驟3：2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0081-123
在0℃下，向處於30% HBr(處於乙酸中，5.0mL)中的1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，2.39mmol)的攪拌溶液中加入溴(0.344g，2.15mmol)，並使其在0℃下再攪拌30min。通過TLC監測反應。完成後，向反應混合物中加入乙醚，將沉澱出來的固體濾出，用乙醚洗滌，作為淺黃色固體得到2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.4g，68%)。
MS：246.1[M++1]。
步驟4：2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0082-124
將處於正丁醇(20mL)中的5-氨基-2-溴-1,3,4-噻二唑(0.440g，2.44mmol)和2-溴-1-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.6g，2.44mmol)的攪拌溶液在120℃下加熱16h。完成後，將所有揮發物在減壓下蒸發，得到黃色粘稠物質，將其通過矽膠(100目-200目)柱色譜柱純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為黃色固體得到2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.25g，31%)。
MS：327.1[M++1]
步驟5：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0082-197
在0℃下，向處於DMF(1mL)中的(S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.04g，0.16mmol)中加入氫化鈉(0.009g，0.24mmol)，並使反應在0℃下攪拌30min。30min後，向反應混合物中加入處於 DMF(1mL)中的2-溴-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.062g，0.19mmol)，並使其在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水(2mL)淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到粗產物，將其通過矽膠(100目至200目)色譜純化，洗脫液為2% MeOH/DCM，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，25%)。
MS：496.1[M++1]
步驟6：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0083-126
在室溫下，向處於丙酮(5.0mL)中的2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02g，0.04mmol)的攪拌溶液中滴加處於水(2mL)中的Oxone(0.025g，0.08mmol)。使反應攪拌16h。通過TLC監測反應的完成。將反應物料蒸發，用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機部分合併，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為黃色固體得到粗產物，使用矽膠(100目-200目)通過柱色譜將其純化，洗脫液為處於DCM中的20%丙酮，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，47%)。
MS：528.2[M++1]
實施例22：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1084]
步驟1：5-溴-2-(三氟甲基)吡啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0084-127
向處於DMF(10mL)中的2,5-二溴吡啶(0.3g，1.27mmol)的攪拌溶液中加入CuI(1.69g，8.8mmol)，並使其攪拌30min。向所得的反應物料中加入Int-A(1.22g，6.3mmol)，並在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用戊烷萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為15% MDC/正己烷，作為無色油狀物得到5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，24.64%)。
Mass：226.2[M++1]
步驟2：1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0084-128
向處於乾燥的甲苯(10mL)中的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，0.31mmol)的攪拌溶液中加入Int-B(0.124g，0.34mmol)。將反應物料用氮氣淨化30min。向所得的反應物料中加入Dikis(0.01g，0.015mmol)，並在120℃下攪拌3h。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用乙醚萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，並將期望的化合物在15%乙酸乙酯/正己烷下洗脫，作為米白色固體得到1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.035g，59.25%)。
Mass：190.08[M++1]
步驟3：2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0085-129
向處於乙醚(2mL)中的1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.035g，0.18mmol)的攪拌溶液中加入HBr-AcOH(0.5mL)。在0℃下，向所得的反應物料中加入Br2(稀釋在0.5mL的HBr-AcOH中)(0.027g，0.17mmol)，並攪拌30min。使溫度逐漸增加到RT。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用乙醚萃取。將有機層用碳酸氫鹽水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為半固體褐色膠狀物得到2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.26g，86.66%)。
Mass：268.2[M++1]
步驟4：2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0085-130
將處於EtOH(5mL)中的5-氨基-2-氯-1,3,4-噻二唑(0.179g，0.8mmol)和2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(0.16g，0.84mmol)的攪拌溶液在110℃下加熱16h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮，得到粗物質。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，並將期望的化合物在7%丙酮/正己烷下洗脫，作為米白色固體得到2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.050g，32.0%)。
MS：351.0[M+1]
步驟5：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0086-131
在0℃下，向處於DMF(2.5mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.035g，0.13mmol)的攪拌溶液中加入NaH(0.010mg，0.30mmol)，並攪拌1h。向所得的反應物料中加入2-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.045g，0.143mmol)並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。完成後，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，並將期望的化合物在12%丙酮/正己烷下洗脫，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.005g，6.70%)。
MS：508.2[M++1]
實施例23：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1085]
步驟1：4-溴-3-氟苯硫酚的合成
Figure 108132646-A0101-12-0086-132
在室溫下，向處於甲苯中的三苯基膦(1.4gm，5.48mmol)的攪拌溶液中加入化合物4-溴-3-氟苯-1-磺醯氯(0.5gm，1.83mmol)，並使反應在相同的溫度下進行3.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用1N HCl淬滅，並將化合物用DCM萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的1%乙酸乙酯；將其濃縮，作為黃色液體得到化合物4-溴-3-氟苯硫酚(0.23g，61.09%)。
MS：205.0[M--1]。
步驟2：(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
Figure 108132646-A0101-12-0087-133
在0℃下，向處於乾燥THF(4.0ml)中的4-溴-3-氟苯硫酚(0.23gm，1.12mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.05gm，1.34mmol)，並使反應在0℃下進行10.0min。然後向反應混合物中加入甲基碘(0.08ml，1.23mmol)，並在室溫下使反應繼續進行接下來的1.5h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色液體得到期望的產物(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.24g，97.69%)。
MS：220.94[M++1]。
步驟3：1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0087-134
在氮氣脫氣下，向處於二氧六環(5.0ml)中的化合物(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.24gm，1.09mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.39gm，1.09mmol)的攪拌溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.04gm，0.05mmol)。使反應在110℃下進行16.0h。通過TLC監測反應。完成後，將溶劑從反應混合物中蒸發。將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的3%乙酸乙酯；將其濃縮，作為黃色固體得到化合物1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.12g，59.76%)。
MS：185.1[M++1]。
步驟4：1-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0087-135
向處於丙酮(5.0ml)中的化合物1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.2gm，1.09mmol)的攪拌溶液中加入處於水(1.0ml)中的Oxone(0.34gm，1.09mmol)，並在室溫下使反應繼續進行0.5h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到白色半固體化合物1-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)乙酮(0.2g，92.02%)。
MS：201.1[M++1]。
步驟5：2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0088-136
在0℃下，向處於33% HBr(處於乙酸中，0.5mL)中的1-(2-氟-4-(甲基亞磺醯基)苯基)乙酮(0.05gm，0.25mmol)的攪拌溶液中加入處於HBr(處於AcOH中，0.2mL)中的溴(0.04gm，0.22mmol)，並使反應在室溫下再進行5.0min。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並用乙醚萃取化合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色半固體得到粗化合物2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.05g，粗品)。
MS：262.95[M++1]。
步驟6：2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0088-137
在室溫下，向處於乙醇(6.0mL)中的2-溴-1-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.3gm，1.15mmol)的攪拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.15gm，1.15mmol)，並使反應在115℃下進行16.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。 通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%乙酸乙酯；將其濃縮，作為黃色固體得到化合物2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.06g，17.52%)。
MS：300.0[M++1]。
步驟7：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0089-138
在0℃下，向處於DMF(3.0ml)中的(S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.06mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.004gm，0.09mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.02gm，0.07mmol)，並在RT下使反應繼續再進行3.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的20%丙酮；將其濃縮，作為白色固體得到化合物2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，38.92%)。
MS：513.18[M++1]。
步驟8：2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0089-139
向處於丙酮(2.0ml)中的化合物2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01gm，0.02mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.5mL)中的Oxone (0.01gm，0.04mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的20%丙酮；將其濃縮，作為白色固體得到化合物2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.008g，75.33%)。
MS：545.17[M++1]。
實施例23：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1089]
步驟1：3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0090-140
向處於DCM(20mL)中的3-氟吡啶-4-羧酸(1g，7.09mmol)和N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1g，10.63mmol)的攪拌溶液中加入EDCI(1.3g，10.63mmol)、HOBT(1.4g，10.63mmol)和DIPEA(3.6mL，21.01mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用水淬滅，並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，洗脫液為1% EA/HEX，作為微紅色粘稠固體得到3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺(1.2g，99%)。
MS：186[M++1]
步驟2：1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0090-141
在0℃下，向處於THF(15mL)中的3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-4-甲醯胺(1.2g，0.65mmol)的攪拌溶液中加入甲基溴化鎂(2M，處於THF中)(16mL，32.5mmol)，在加入後，將混合物在室溫下攪拌2h。完成後，將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅，並將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，作為無色油狀物得到1-(3-氟吡啶-4-基)乙酮(0.650gm，92%)。
MS：140.1[M++1]
步驟3：1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0091-142
在0℃下，向處於MeOH(15mL)中的1-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(1.2g，0.65mmol)的攪拌溶液中加入甲醇鈉(1.6g，32.5mmol)，加入後，將混合物在90℃下攪拌2h。完成後，將反應混合物濃縮，並將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發，作為無色油狀物得到1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.650gm，92%)。
MS：152.1[M++1]
步驟4：2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0091-143
在0℃下，向處於HBr：AcOH(10：5mL)中的1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.15g，1.07mmol)的攪拌溶液中滴加處於AcOH(1.0mL)中的Br2(0.052mL，1.07mmol)，並攪拌1h。通過TLC監測反應的完成。向反應物料中加入乙醚，通過布氏漏斗將沉澱出來的固體濾出，將固體用乙醚洗滌，在真空下乾燥，作為黃色固體得到純產物2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.2g，90%)。
MS：230.96[M++2]
步驟5：2-溴-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0092-144
向處於EtOH(10mL)中的2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(0.2g，0.92mmol)的攪拌溶液中加入5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.2g，1.11mmol)，並在120℃下加熱12h。通過TLC監測反應的完成。加熱12h後，在室溫下通過布氏漏斗將沉澱出來的固體濾出，將固體產物用乙醚洗滌，在真空下乾燥，作為淺黃色固體得到純產物2-溴-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.080g，28%)。
MS：311.95[M++2]
步驟6：2-((R)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0092-145
在0℃下，向處於DMF(1mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.020g，0.15mmol)的溶液中加入氫化鈉(0.009g，0.23mmol)，使反應在0℃下進行30min。30min後，向反應混合物中加入處於DMF(1mL)中的2-溴-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.036g，0.15mmol)，並使反應在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應。完成後，將反應用冰水(2mL)淬滅，並用EtOAc萃取反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100目至200目)色譜純化，洗脫液為1% MeOH/DCM，作為米白色固體得到純產物2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.003g，27%)。
MS：466.23[M++1]
實施例24：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1090]
步驟1：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0093-146
在0℃下，向處於DMF(2.0mL)中的(S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.06mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.004gm，0.09mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.023gm，0.07mmol)，在室溫下使反應繼續再進行6.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。使用處於己烷中的15%丙酮，通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，作為淺黃色半固體得到化合物2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，47.83%)。
MS：505.10[M++1]。
步驟2：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0093-147
向處於丙酮(3.0mL)中的化合物2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，0.03mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.7mL)中的Oxone (0.018g，0.06mmol)，並在室溫下使反應繼續進行16.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，並將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為白色固體得到化合物2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基))呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.006g，37.62%)。
MS：537.09[M++1]。
實施例25：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1091]
步驟1：1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙酮
Figure 108132646-A0101-12-0094-148
MS：266.9[M++1]
步驟2：1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮
Figure 108132646-A0101-12-0094-149
在0℃下，向處於DMF(10mL)中的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙酮(0.630g，2.359mmol)的攪拌溶液中加入21%的甲硫醇鈉水溶液(0.215mg，3.06mmol)，並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應的進程。完成後，向反應混合物中加入D.M.水，並用EtOAc萃取。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物通過柱色譜(使用矽膠，100目-200目，處於己烷中的0-8% EtOAc作為洗脫液)純化，作為黃色油狀物得到1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.4g，72.4%)。
MS：235.03[M++1]
步驟3：2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮
Figure 108132646-A0101-12-0095-150
在0℃下，向處於乙酸(5mL)中的1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.250g，1.068mmol)的攪拌溶液中加入處於47% HBr(處於乙酸中，0.8mL)中的溴(0.154g，0.961mmol)溶液，並攪拌15min。通過TLC監測反應的進程。完成後，向反應混合物中加入冷的D.M.水，並用乙醚萃取。將有機層合併，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，作為褐色膠狀物得到2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.32g，95.69%)。
MS：312.9[M++1]
步驟4：2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
Figure 108132646-A0101-12-0095-151
在密封管中，將處於乙醇(10mL)中的2-溴-1-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)乙酮(0.320g，1.022mmol)和5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.138g，1.022mmol)的溶液加熱至120℃，反應16h。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，將反應混合物濃縮至幹。向反應混合物中加入D.M.水，並用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物通過柱色譜(使用矽膠，100目-200目，處於DCM中的0-2% MeOH作為洗脫液)進行純化，作為褐色固體得到2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.028g，7.94%)。
MS：349.9[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
Figure 108132646-A0101-12-0096-152
在0℃下，向處於DMF(3mL)中的1-(1-(3-(異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.015g，0.063mmol)的攪拌溶液中加入KOtBu(0.010g，0.094mmol)，並在0℃下攪拌45min。然後，向反應混合物中加入處於DMF(1mL)中的2-氯-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，0.063mmol)的溶液，並在室溫下攪拌4h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將反應物料用冰水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其通過柱色譜(使用矽膠，100目-200目，處於DCM中的0-2% MeOH作為洗脫液)進行純化，作為無色膠狀物得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，34.2%)。
MS：513.16[M++1]
步驟6：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑
Figure 108132646-A0101-12-0096-153
向處於丙酮(8mL)和水(2mL)中的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，0.021mmol)的攪拌溶液中加入Oxone(0.020g，0.065mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16h，然後在40℃下加熱3h。通過TLC監測反應的進程。向反應混合物中加入D.M.水，並用EtOAc萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物通過柱色譜(使用矽膠，100 目-200目，處於DCM中的0-2% MeOH作為洗脫液，然後使用中性氧化鋁(0-4%丙酮：DCM作為洗脫液)進行純化，作為米白色粘稠固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.002g，14.97%)。
MS：553.16[M++1]
實施例26：4-(2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮[1096]
步驟1：4-(2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0097-154
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的4-(2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(0.015gm，0.0655mmol)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(0.006gm，0.15mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入MeI(0.021gm，0.720mmol)，接著加入18冠6(催化量)，並在室溫下使反應繼續再進行5.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為淺綠色固體得到化合物4-(2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.015gm，32.50%)。
MS：465.23[M++1]
實施例27：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1098]
步驟1：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0098-155
在0℃下，向處於DMF(2.0mL)中的(S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.015gm，0.05mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.012gm，0.33mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.026gm，0.09mmol)，並使反應在室溫至45℃下繼續再進行4.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為淡黃色半固體得到化合物2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015gm，51.12%)。
MS：539.66[M++1]。
步驟2：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(MKP10275.01)的合成
Figure 108132646-A0101-12-0098-156
向處於丙酮(4.0mL)中的化合物2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，0.03mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.5mL)中的Oxone(0.017g，0.06mmol)，並在室溫下使反應繼續進行24.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，並將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的20%丙酮；將其濃縮，得到白色固體化合 物2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.01g，62.93%)。
MS：571.73[M++1]。
實施例28：4-(2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈[1099]
步驟1：4-氨基-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0099-157
向處於NMP(6mL)中的4-溴-2-氟苯胺(3g，15.789mmol)的攪拌溶液中加入氰化銅(2.8g，31.578mmol)，並在200℃下于密封管中加熱過夜。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，將1,2-二氨基乙烷(3mL)和反應混合物倒入水中。將產物用乙酸乙酯萃取，並用處于水中的10% 1,2-二氨基乙烷溶液洗滌，然後用水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將粗品通過二氧化矽(100-200)柱色譜純化，使用處於己烷中的15%乙酸乙酯作為洗脫液，作為白色固體得到4-氨基-3-氟苯甲腈(1.6g，74.76%)。
MS：137.1[M+1]
步驟2：4-溴-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0099-158
在5℃下，向濃硫酸(6mL)中分批加入亞硝酸鈉(0.97g，14.117mmol)，並在室溫下攪拌30min。將混合物冷卻至0℃，並滴加乙酸(9.8mL)，攪拌5min，然後以小量分批加入4-氨基-3-氟苯甲腈(1.6g，11.764mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然後，在10℃下，加入處於HBr水溶液(6mL)中的溴化銅(I)(2.5g，17.647mmol)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，加入水並用乙醚萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，並在減 壓下濃縮。將粗品通過二氧化矽(100-200)柱色譜純化，使用處於己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液，作為白色固體得到4-溴-3-氟苯甲腈(0.8g，34.7%)。
MS：201.1[M++1]
步驟3：4-乙醯基-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0100-159
向處於甲苯(5mL)中的4-溴-3-氟苯甲腈(0.5g，2.512mmol)的攪拌溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.99g，2.763mmol)。在將混合物用氮氣脫氣30min後，加入Dikis(0.088g，0.125mmol)。然後，將所得混合物加熱至110℃，反應4h。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，向反應混合物中加入水(5mL)，並將產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將粗品通過二氧化矽(100-200)柱色譜純化，使用處於己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液，作為白色固體得到4-乙醯基-3-氟苯甲腈(0.3g，70.5%)。
MS：164.1[M+1]
步驟4：4-(2-溴乙醯基)-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0100-160
在0℃下，向處於47% HBr(處於乙酸中，3mL)中的4-乙醯基-3-氟苯甲腈(0.3g，1.84mmol)的攪拌溶液中加入處於47% HBr(處於乙酸中，0.3mL)中的溴(0.26g，1.656mmol)溶液，並攪拌15min。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，加入水並將產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮，作為黃色固體得到4-(2-溴乙醯基)-3-氟苯甲腈(0.3g，67.4%)。
MS：243.08[M+1]
步驟5：4-(2-氯咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0101-161
在密封管中，將處於乙醇(3mL)中的4-(2-溴乙醯基)-3-氟苯甲腈(0.3g，1.239mmol)和5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.13g，0.991mmol)的溶液加熱至110℃，反應16h。通過TLC監測反應的進程。反應完成後，將反應混合物濃縮至幹。將粗品通過二氧化矽(100-200)柱色譜純化，使用70% DCM/己烷至DCM作為洗脫液，作為白色固體得到4-(2-氯咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.15g，43.6%)。
MS：279.6[M+1]
步驟6：4-(2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈的合成
Figure 108132646-A0101-12-0101-162
在0℃下，向處於DMF(3mL)中的(R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.02g，0.089mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.0072g，0.179mmol)，並在室溫下攪拌30min。30min後，向反應混合物中加入處於DMF(2mL)中的4-(2-氯咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.025g，0.089mmol)溶液，並攪拌3h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將反應物料用冰水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗品通過中性氧化鋁柱色譜純化，使用處於己烷中的10%丙酮作為洗脫液，作為白色固體得到4-(2-((R)-1-(1-(3-異丙 基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-3-氟苯甲腈(0.004g，9.23%)。
MS：482.5[M+1]
實施例29：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1100]
步驟1：2-氟-6-(甲硫基)吡啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0102-163
在-78℃下，向處於乙醚(03mL)中的2-溴-6-氟吡啶(0.1g，0.69mmol)的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M)(0.29mL，0.74mmol)，並使其攪拌30min。向所得反應混合物中加入DMDS(二甲基二硫醚)(0.129g，0.72mmol)，並在室溫下攪拌2h。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用乙醚萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗的反應物料。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，並將期望的化合物在10%乙醚/正己烷下洗脫，作為無色油狀物得到2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，60.97%)。
MS：144.2[M+1]
步驟2：3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶的合成
Figure 108132646-A0101-12-0102-164
在0℃下，向處於ACN(2.5mL)中的2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，0.34mmol)的攪拌溶液中分批加入NBS(0.074g，0.41mmol)，並使其攪拌30min。然後，將所得的反應物料置於室溫下並攪拌16h。通過TLC監測反應的完成。完成後，在減壓下濃縮得到粗物質。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，在5%乙醚/正己烷下洗脫期望的化合物，作為無色油狀物得到3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.26g，33.76%)。
MS：222.1[M+1]
步驟3：1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0103-165
向處於乾燥的甲苯(10mL)中的3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.10g，0.45mmol)的攪拌溶液中加入Int-A(0.21g，0.58mmol)，並用氮氣淨化30min。向所得的反應混合物中加入Dikis(0.0015g，0.0062mmol)，並在120℃下攪拌3h。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用乙醚萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，在1.5%乙酸乙酯/正己烷下洗脫期望的化合物，作為米白色固體得到1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.040g，47.99%)。
MS：186.1[M+1]
步驟4：2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0103-166
向處於乙醚(2mL)中的1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.020g，0.10mmol)的攪拌溶液中加入HBr-AcOH(0.5mL)。在0℃下，向所得的反應物料中加入Br2(稀釋在0.5mL的HBr-AcOH中)(0.015g，0.097mmol)，並攪拌30min。使溫度逐漸增加到室溫。通過TLC監測反應的完成。完成後，用冰水淬滅，用乙醚萃取。將有機層用碳酸氫鹽水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為半固體褐色膠狀物得到2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.004g，13.7%)。
MS：264.3[M+1]
步驟5：2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0104-167
將處於n-BuOH(3mL)中的5-氨基-2-氯-1,3,4-噻二唑(0.135g，0.60mmol)和2-溴-1-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.20g，0.75mmol)的攪拌溶液在110℃下加熱16h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮，得到粗物質。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，並在3%乙酸乙酯/正己烷下洗脫期望的化合物，作為米白色固體(1.2g，60.60%)得到2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.05g，22.0%)。
MS：300[M+1]
步驟6：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0104-168
在0℃下，向處於DMF(3mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.021g，0.09mmol)的攪拌溶液中加入NaH(0.010g，0.27mmol)，並攪拌1h。向所得的反應物料中加入2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.1mmol)，並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。完成後，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，在12%丙酮/正己烷下洗脫期望的化合物，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，49.51%)。
MS：504.75[M++1]
步驟7：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙 氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0105-169
在室溫下，向處於丙酮：H2O(15：05mL)中的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,6-二氫咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.04mmol)的攪拌溶液中加入Oxone(0.045g，0.14mmol)，並攪拌30min。30min後，將反應物料置於40℃下並攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到期望的粗產物，將其通過矽膠(100目至200目)柱色譜純化，並在20%丙酮/DCM下洗脫期望的化合物，作為白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.007g，16.66%)。
MS：535.9[M++1]
實施例30：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯[1101]
步驟1：4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0105-170
在0℃下，向處於DCM(5.0mL)中的化合物1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.2gm，1,55mmol)的攪拌溶液中加入三乙胺(0.64ml，4.65mmol)，並使反應在相同溫度下進行0.5h，然後，接著加入2.0M氯甲酸異丙酯(0.77mL，1.55mmol)，並在室溫下，進一步使反應繼續再進行3.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並用DCM萃取化合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的20%丙酮；將其濃縮， 作為淺黃色半固體得到化合物4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.12g，36.01%)。
MS：216.1[M++1]。
步驟2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0106-171
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.025g，0.12mmol)的攪拌溶液加入氫化鈉(0.007g，0.17mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.042g，0.14mmol)，並在室溫下使反應繼續再進行4.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為淺黃色半固體得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.025gm，44.99%)。
MS：478.8[M++1]。
步驟3：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0106-172
向處於丙酮(4.0mL)中的4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.025g， 0.05mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.8mL)中的Oxone(0.03g，0.10mmol)，並在室溫下使反應繼續進行24.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，並將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為米白色固體得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.023g，86.24%)。
MS：510.9[M++1]。
實施例31：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1102]
步驟1：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0107-173
在0℃下，向處於DMF(2mL)中的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.019g，0.074mmol)的攪拌溶液中加入NaH(0.004mg，0.0167mmol)，並攪拌1h。向所得的反應物料中加入2-氯-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.083mmol)，並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。完成後，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行粗品的純化，在18%丙酮/正己烷下洗脫期望的化合物，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.014g，35.89%)。
MS：500.43[M++1]
步驟2：2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0108-174
在室溫下，向處於丙酮：H2O(10：03mL)中的2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.024g，0.05mmol)的攪拌溶液中加入Oxone(0.053g，0.17mmol)，並攪拌30min。30min後，將反應物料置於40℃下，並攪拌16h。通過TLC監測反應。完成後，用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品，將其通過矽膠(100目至200目)柱色譜純化，並在2% MeOH/DCM下洗脫期望的化合物，作為米白色固體得到2-((1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.010g，22.55%)。
MS：532[M++1]
實施例32：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑[1104]
步驟1：1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0108-175
在氮氣脫氣下，向處於二氧六環(10.0mL)中的化合物3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.35g，1.61mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.7g，1.94mmol)的攪拌溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.12gm，0.16mmol)。使反應在110℃下進行24.0h。通過TLC監測反應。完成後，將溶劑從反應混合物中蒸發。將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的5%乙酸乙酯；將其濃縮，作為黃色液體得到化合物1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，47.93%)。
MS：182.0[M++1]。
步驟2：2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure 108132646-A0101-12-0109-176
在0℃下，向處於33% HBr(處於乙酸中，1.5mL)中的1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，0.77mmol)的攪拌溶液中加入處於HBr(處於AcOH中，0.5mL)中的溴(0.11g，0.69mmol)，使反應在相同溫度下再進行5.0min。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙醚萃取。將有機層用水、碳酸氫鹽、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，作為黃色半固體得到粗的化合物2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.15g，74.91%)。
MS：259.80[M++1]。
步驟3：2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0109-177
在室溫下，向處於乙醇(4.0mL)中的2-溴-1-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.14g，0.54mmol)的攪拌溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.07g，0.54mmol)，並使反應在110℃下進行24.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的10%乙酸乙酯；將其濃縮，作為淺黃色半固體得到化合物2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.06gm，37.49%)。
MS：296.9[M++1]。
步驟4：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0110-178
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.02g，0.08mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.005g，0.13mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.03g，0.10mmol)，並使反應在室溫至45℃下繼續再進行3.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為淺黃色半固體得到化合物2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.024g，57.49%)。
MS：499.90[M++1]。
步驟5：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑的合成
Figure 108132646-A0101-12-0110-179
向處於丙酮(4.0mL)中的化合物2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.022g，0.04mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.8mL)中的Oxone(0.03gm，0.09mmol)，並在室溫下使反應繼續進行24.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的20%丙酮；將其濃縮， 作為淺黃色固體得到化合物2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.015g，64.08%)。
MS：531.90[M++1]。
實施例33：4-((S)-1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯[1106]
步驟1：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0111-180
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.015g，0.0655mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.006gm，0.15mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.021gm，0.720mmol)，並使反應在室溫至45℃下繼續再進行5.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為黃色半固體得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.015g，32.50%)。
MS：493.17[M++1]。
步驟2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0112-182
向處於丙酮(4.0mL)中的4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.015gm，0.03mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.8mL)中的Oxone(0.02g，0.06mmol)，並在室溫下使反應繼續進行18h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，並將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為米白色固體得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.008g，49.90%)。
MS：496.8[M++1]。
實施例34：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯[1107]
步驟1：4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0112-183
在0℃下，向處於DCM(4.0mL)中的化合物1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.15g，1.16mmol)的攪拌溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.49mmol)，並使反應在相同溫度下進行0.5h，然後，接著加入氯甲酸乙酯(0.1mL，1.16mmol)，並進一步使反應在室溫下繼續再進行5.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並用DCM萃取化合物。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行 化合物的純化，使用處於己烷中的50% EtOAc；將其濃縮，作為淺黃色液體得到化合物4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.09g，38.52%)。
MS：202.1[M++1]。
步驟2：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0113-184
在0℃下，向處於DMF(3.0mL)中的4-(1-羥基乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.02gm，0.09mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.006g，0.15mmol)，並使反應在0℃下進行30.0min。然後，向反應混合物中加入2-氯-6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.04g，0.12mmol)，並使反應在室溫至45℃下繼續再進行5.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為黃色半固體得到4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.015g，32.50%)。
MS：464.9[M++1]。
步驟3：4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯的合成
Figure 108132646-A0101-12-0113-185
向處於丙酮(4.0mL)中的化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.015g， 0.03mmol)的攪拌溶液中加入處於水(0.8mL)中的Oxone(0.02g，0.06mmol)，並使反應在室溫下繼續進行18.0h。通過TLC監測反應的進程。完成後，將丙酮從反應混合物中蒸發，將殘餘物用水淬滅，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，得到期望的粗化合物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的15%丙酮；將其濃縮，作為米白色固體得到化合物4-(1-(6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸乙酯(0.008g，49.90%)。
MS：496.8[M++1]。
實施例35：1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺[1127]
步驟1：1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺的合成
Figure 108132646-A0101-12-0114-186
在0℃下，向處於乾燥THF(3.0mL)中的1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺(0.01g，0.02mmol)的攪拌溶液中加入氫化鈉(0.002gm，0.03mmol)，並使反應在0℃下進行10.0min。然後，向反應混合物中加入甲基碘(0.004gm，0.02mmol)，並使反應在室溫下繼續再進行4.0h。通過TLC監測反應。完成後，將反應混合物用冰水淬滅，並將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到期望的粗產物。通過矽膠(100目-200目)柱色譜進行化合物的純化，使用處於己烷中的35% EtOAc；將其濃縮，作為米白色粘稠物得到化合物1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-甲基-N-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-胺(0.008g，77.59%)。
MS：463.9[M++1]。
實施例36：體外環化AMP試驗
cAMP測量通過使用Cisbio動態2HTRF套件根據製造商規程完成。簡言之，以5000細胞/孔/5μl的細胞密度將CHO-hGPR119細胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最終濃度各自為1mM和0.5%。在室溫下，以不同濃度的測試化合物對細胞進行60min處理。通過含有抗cAMP抗體和d2-cAMP試劑的緩衝液裂解細胞，並在室溫下孵育1小時。以酶標儀(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激發波長處以及665nm和620nm發射波長處測量HTRF。使用Graphpad prism軟體用於EC50測定。
結果：化合物的結果由1μM時的%誘導和EC50表示，並將其在以下表2中示出。
Figure 108132646-A0101-12-0115-187
Figure 108132646-A0101-12-0116-188
Figure 108132646-A0101-12-0117-189
Figure 108132646-A0101-12-0118-190
實施例37：本發明的化合物在胰島β細胞體外模型(HIT-T15)中的抗糖尿病效果
細胞培養：
在Ham’s F12K培養基中，以含有2mM 1-穀氨醯胺的2.5%馬血清和10%胎牛血清培養HIT-T15細胞。細胞在最小葡萄糖濃度下培養，用於胰島素分泌研究。研究以細胞傳代數65-72進行研究。
cAMP試驗：
以5000細胞/孔/5μl的細胞密度將HIT-T15細胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最終濃度各自為1mM和0.5%。在室溫下，以不同濃度的測試化合物對細胞進行60min處理。通過含有抗cAMP抗體和d2-cAMP試劑的緩衝液裂解細胞，並在室溫下孵育1小時。以酶標儀(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激發波長處以及665nm和620nm發射波長處測量HTRF。使用Graphpad prism 6軟體用於EC50測定。
發現本發明的代表性化合物在小於10μM的EC50下提高cAMP。可優選在cAMP試驗中顯示出小於1μM的EC50的化合物。
胰島素分泌試驗：
使用HIT-T15細胞來對測試化合物對葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)的增強作用進行評價。以每孔50,000細胞的細胞密度將細胞接種在96孔板中。在48小時後，以Krebs-Ringer重碳酸鹽緩衝液(KRB)洗滌細胞，並以含有0.2mM葡萄糖的緩衝液孵育30分鐘。在含有0.2mM葡萄糖的KRB緩衝液中孵育細胞兩次之後，使細胞暴露至11mM葡萄糖和10μM和1μM的測試化合物，持續1小時。收集上清液用於測量由細胞分泌的胰島素。使用Cisbio胰島素測試套件，遵循製造商說明，使用已知胰島素濃度的標準曲線對胰島素進行測量。對於每一孔，通過減去由無葡萄糖存在下預孵育獲得的基礎分泌水準來對胰島素水準進行校正。使用GraphPad prism 6軟體對資料進行分析。
對本發明的代表性化合物的胰島素增強能力進行研究，這些化合物顯示出以小於10μM的EC50提高胰島素分泌，然而，可優選顯示出以小於1μM的EC50提高胰島素分泌的化合物。
實施例38：類胰高血糖素肽-1(GLP-1)分泌：
為了對GPR119致效劑在C57BL/6小鼠中對GLP-1的分泌的影響進行研究，基於基礎葡萄糖水平對動物進行分組，並實行16小時禁食。向動物口服給予載體或10mpk的測試化合物(n=20)。在給予化合物30分鐘後，從每組處死10只動物，並通過心臟穿刺法收集血液。向每組中的剩餘10只動物給予3g/kg葡萄糖。在10分鐘後，通過CO2窒息法處死動物，並通過心臟穿刺法收集血液。為了避免血液中活性GLP-1發生降解，向血液收集管中添加DPP-IV抑制劑。通過使用Merck Millipore ELISA套件對血漿活性GLP-1水準進行測量。通過單因素方差分析(ANOVA)、隨後進行Bonferroni測試來對資料進行統計學比較。
結果：
本發明的化合物顯示出活性GLP-1分泌顯著增加。可優選與載 體相比顯示出活性GLP-1分泌高出~1倍的化合物。
實施例39：口服葡萄糖耐量測試
基於基礎葡萄糖水平對雄性C57BL/6小鼠(8-10周齡)進行分組，並對動物實行16小時禁食。以尾靜脈取血對每只動物的葡萄糖水平進行測算，隨後向動物口服給予0.5% Tween 80和0.5% NaCMC(載體對照)以及3mpk和10mpk的化合物(n=5)。在化合物給藥30分鐘後，再次對血糖進行測算，並向全部動物口服給予2g/kg/10ml(20%)的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖後的15、30、60、90和120分鐘的時間點對血糖進行測算。使用Accu-Check主動式血糖儀對來自尾靜脈的血液進行測算。
結果：
以%AUC降低對在以本發明化合物處理的動物中觀測到的血糖降低進行表示。口服葡萄糖耐量測試中更大量的葡萄糖降低了表明該化合物在這一齧齒類物種中的功效。化合物1059、1067、1071、1072、1081、1086、1087、1088、1090、1100、1101、1108和1109各自在3mpk和10mpk時均顯示出顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
實施例40：Sprague-Dawley大鼠中的口服葡萄糖耐量測試：
基於基本葡萄糖水平對雄性SD大鼠(8-10周齡)進行分組，並對動物進行16小時禁食。以尾靜脈取血對每只動物的葡萄糖水平進行測算，隨後向動物口服給予0.5% Tween 80和0.5% NaCMC(載體對照)以及3mpk和10mpk的化合物(n=5)。在化合物給藥30分鐘後，再次對血糖進行測算，並向全部動物口服給予2g/kg/10ml(20%)的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖後的15、30、60、90和120分鐘的時間點對血糖進行測算。使用Accu-Check主動式血糖儀對來自尾靜脈的血液進行測算。
結果：
以%AUC降低對在以GPR119致效劑處理的動物中觀測到的血糖降低進行表示。口服葡萄糖耐量測試中更大量的葡萄糖降低了表明該化合物 在這一齧齒類物種中的功效。化合物1059、1067、1071、1072、1086、1087、1090、1091、1101、1108和1109各自在3mpk和10mpk時均顯示出顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
雖然本發明以前述之實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。在不脫離本發明之精神和範圍內，所為之更動與潤飾，均屬本發明之專利保護範圍。關於本發明所界定之保護範圍請參考所附之申請專利範圍。
Figure 108132646-A0101-11-0002-3

Claims (5)

  1. 由如下的結構式表示的化合物2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽在製備治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
    Figure 108132646-A0305-02-0124-2
  2. 由如下的結構式表示的化合物(S)-5-(4-(1-((6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑或其生理上可接受的鹽在製備治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
    Figure 108132646-A0305-02-0124-3
  3. 由如下的結構式表示的化合物2-((R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽在製備治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
    Figure 108132646-A0305-02-0124-1
  4. 由如下的結構式表示的化合物2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-6-(2-氟-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑或其生理上可接受的鹽在製備治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
    Figure 108132646-A0305-02-0125-6
  5. 由如下的結構式表示的化合物(S)-5-(4-(1-((6-(2-氯嘧啶-5-基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑或其生理上可接受的鹽在製備治療通過GPR119介導的疾病和病症之藥物的用途：
    Figure 108132646-A0305-02-0125-5
TW108132646A 2016-04-08 2017-04-07 新型gpr119致效劑化合物 TWI708773B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201611012426 2016-04-08
IN201611012426 2016-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201945361A TW201945361A (zh) 2019-12-01
TWI708773B true TWI708773B (zh) 2020-11-01

Family

ID=58772935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106111800A TWI678367B (zh) 2016-04-08 2017-04-07 新型gpr119致效劑化合物
TW108132646A TWI708773B (zh) 2016-04-08 2017-04-07 新型gpr119致效劑化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106111800A TWI678367B (zh) 2016-04-08 2017-04-07 新型gpr119致效劑化合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10208030B2 (zh)
EP (1) EP3440078B1 (zh)
JP (1) JP6810242B2 (zh)
CN (1) CN109415359B (zh)
AR (1) AR108102A1 (zh)
AU (2) AU2017247691B2 (zh)
CA (1) CA3020381C (zh)
ES (1) ES2929880T3 (zh)
MX (1) MX2018012085A (zh)
NZ (2) NZ746950A (zh)
RU (1) RU2734500C2 (zh)
TW (2) TWI678367B (zh)
WO (1) WO2017175066A1 (zh)
ZA (1) ZA201807351B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10954229B2 (en) * 2016-04-08 2021-03-23 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
US10208030B2 (en) * 2016-04-08 2019-02-19 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
US20190119300A1 (en) * 2016-04-18 2019-04-25 Vanderbilt University Substituted and fused 6-membered protease activated receptor 4 (par-4) antagonists
CN107879969B (zh) * 2017-12-26 2021-02-19 山东诚汇双达药业有限公司 一种n-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法
MX2022000388A (es) 2019-07-08 2022-02-10 Mankind Pharma Ltd Terapia de combinacion de agonista de gpr119 e inhibidores de dpp-4.
BR112022007404A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasíticas
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
CN111517985B (zh) * 2020-05-20 2023-05-12 济南百润医药科技有限公司 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法
AU2021297323A1 (en) 2020-06-26 2023-02-16 Kallyope, Inc. AMPK activators
CN111978209B (zh) * 2020-09-07 2023-05-30 成都美域高制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体3-氟-4-溴苯胺的合成方法
WO2023093700A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007126A (zh) * 2008-02-22 2011-04-06 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调控剂的化合物和组合物
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
US20110160222A1 (en) 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
US8778926B2 (en) * 2011-01-21 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN102898400B (zh) * 2011-07-28 2015-04-29 北京韩美药品有限公司 Gpr119激动剂及其应用
PT2858986T (pt) 2012-06-12 2019-11-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de piperidina como agonistas de gpr119
EA201690888A1 (ru) * 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
US10526345B2 (en) * 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
US10208030B2 (en) * 2016-04-08 2019-02-19 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ763528A (en) 2023-06-30
ZA201807351B (en) 2019-07-31
TWI678367B (zh) 2019-12-01
AU2020203450B2 (en) 2021-07-01
EP3440078A1 (en) 2019-02-13
WO2017175066A1 (en) 2017-10-12
AU2017247691B2 (en) 2020-02-27
CA3020381A1 (en) 2017-10-12
AR108102A1 (es) 2018-07-18
JP6810242B2 (ja) 2021-01-06
AU2017247691A1 (en) 2018-11-01
EP3440078B1 (en) 2022-09-28
CA3020381C (en) 2020-12-15
RU2018138047A3 (zh) 2020-05-12
MX2018012085A (es) 2019-03-06
TW201741309A (zh) 2017-12-01
US10752622B2 (en) 2020-08-25
JP2019516782A (ja) 2019-06-20
US10208030B2 (en) 2019-02-19
CN109415359A (zh) 2019-03-01
CN109415359B (zh) 2022-03-04
ES2929880T3 (es) 2022-12-02
AU2020203450A1 (en) 2020-06-11
RU2734500C2 (ru) 2020-10-19
BR112018070664A2 (pt) 2019-02-05
US20170291894A1 (en) 2017-10-12
US20190127363A1 (en) 2019-05-02
RU2018138047A (ru) 2020-05-12
NZ746950A (en) 2020-04-24
TW201945361A (zh) 2019-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI708773B (zh) 新型gpr119致效劑化合物
CA3020478C (en) Thiazolopyridine derivatives as gpr119 agonists
JP2014512347A (ja) チアゾロピリミジン化合物
TW202204351A (zh) 具有大環結構的化合物及其用途
US10954229B2 (en) GPR119 agonist compounds
BR112018070664B1 (pt) Compostos e respectivos usos
BR112018070727B1 (pt) Compostos e respectivos usos