ES2924881T3 - Proceso de preparación de formulaciones sólidas de mesalazina - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para preparar formas farmacéuticas sólidas que comprenden una cantidad de mesalazina comprendida entre el 75 y el 95%, es decir entre 1000 y 1600 mg de fármaco por unidad de dosificación. Además, la presente invención se refiere a un granulado y/o tabletas obtenidas/obtenibles con el proceso de acuerdo con la invención, preferentemente recubiertas para permitir la liberación controlada del fármaco. Finalmente, la presente invención se refiere al uso del granulado y/o de las tabletas como medicamento, preferentemente para el tratamiento de patologías inflamatorias crónicas que afectan preferentemente al tracto intestinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de formulaciones sólidas de mesalazina
La presente invención versa sobre un proceso para preparar formas posológicas sólidas que comprenden una cantidad de mesalazina comprendida entre un 75 y un 95%, es decir, entre 1000 y 1600 mg de fármaco por unidad posológica. Además, la presente invención versa sobre un granulado y/o comprimidos obtenidos/obtenibles con el proceso según la invención, preferiblemente recubierto para permitir la liberación controlada del fármaco.
Por último, la presente invención versa sobre el uso del granulado y/o los comprimidos como medicamento, preferiblemente para el tratamiento de patologías inflamatorias crónicas que, preferiblemente, afectan el intestino.
Antecedentes
Diversos estudios relativos al comportamiento de los pacientes indican que solo la mitad de los pacientes que salen de un consultorio médico con una recete farmacéutica toman el fármaco siguiendo las instrucciones del médico.
La adherencia a recetas médicas, comúnmente indicada por la expresión “fidelidad en el seguimiento”, se define generalmente como la tendencia de un paciente a tomar los fármacos según la receta del médico. En particular, se determina el porcentaje de fidelidad en el seguimiento como el porcentaje de las dosis recetadas realmente tomadas por el paciente en cierto periodo de tiempo.
La consecuencia más probable de una falta de fidelidad en el seguimiento es que la enfermedad no pueda mejorar ni/o tratarse. Se colige que la calidad de vida del paciente empeora, y lo mismo puede decirse del coste de la atención médica.
Los casos de falta de fidelidad en el seguimiento asociados con terapias y posologías complejas son particularmente frecuentes, como en los casos de sujetos aquejados por una afección crónica. De hecho, la falta de fidelidad en el seguimiento por parte de pacientes con respecto a pautas terapéuticas en el caso de enfermedades crónicas es ahora documentada y confirmada en gran medida por la recurrencia de los síntomas, en particular en pacientes aquejados por patologías intestinales inflamatorias crónicas, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. De hecho, estos pacientes se ven obligados a tomar dosis reiteradas del fármaco para alcanzar la dosis diaria eficaz de la terapia. Esta pauta terapéutica exigente está relacionada con las técnicas de formulación actualmente disponibles para estos fármacos que no permiten la introducción de grandes cantidades del ingrediente activo en las formulaciones individuales. La mesalazina o ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, por sus siglas en inglés) es un ejemplo de este tipo de fármaco. Es una molécula con actividad antiinflamatoria, usada de forma generalizada para tratar patologías inflamatorias crónicas del tracto intestinal. La mesalazina se administra normalmente por vía oral o rectal. Las formulaciones farmacéuticas actualmente disponibles en el mercado permiten que el ingrediente activo pase por el estómago, y a menudo también el intestino delgado, para liberar el fármaco en el sitio de la inflamación de manera específica al sitio, donde puede actuar de forma tópica en contacto directo con la mucosa.
Para obtener efectividad específica al sitio y tópica, las formulaciones farmacéuticas sólidas de mesalazina suelen recubrirse con una o más capas para permitir su liberación controlada.
Es sumamente importante garantizar la fidelidad máxima en el seguimiento por parte del paciente en el tratamiento con mesalazina, dado que, por ejemplo, los pacientes con colitis ulcerosa que no se adhieren a la terapia corren un riesgo de recaída que es cinco veces mayor con respecto a pacientes con mayor fidelidad en el seguimiento. Además, como se ha dicho anteriormente, la continuación de la enfermedad tiene un impacto fuertemente negativo en la salud y la calidad de vida de los pacientes e implica un aumento en hospitalizaciones, consultas médicas y costes farmacéuticos por el uso subsiguiente de terapias alternativas que son, ciertamente, más costosas y se caracterizan por un perfil de peor tolerabilidad (por ejemplo, esteroides sistémicos, inmunosupresores, fármacos biológicos).
En vista de lo anterior, se percibe una gran necesidad de desarrollar un procedimiento que permita preparar formulaciones farmacéuticas sólidas con un contenido elevado de ingredientes activos y que simultáneamente permita mantener las características críticas de una formulación farmacéutica sólida, en particular, friabilidad, dureza, disgregación y uniformidad de peso, especialmente en relación con la etapa subsiguiente de recubrimiento de la formulación. En el caso de la mesalazina esto permite que se facilite al paciente una formulación farmacéutica sólida con elevado contenido del ingrediente activo y, por lo tanto, con la posibilidad de tomar el fármaco un número de veces limitado si no es una vez al día. Por lo tanto, el paciente logra seguir mejor el tratamiento terapéutico y, por consiguiente, ser tratado, mejora su estado de salud y exonera al sistema de salud de los elevados costes asociados con la falta de fidelidad en el seguimiento.
El solicitante ha encontrado una respuesta a las anteriores necesidades con un proceso según las reivindicaciones adjuntas que permite preparar formulaciones (fórmulas) farmacéuticas sólidas con una cantidad de mesalazina comprendida entre un 75 y un 95%, es decir, entre 1000 and 1600 mg de fármaco por unidad posológica.
La presente invención se describirá con detalle a continuación, también con referencia a las siguientes definiciones, que la completan, y será ilustrada por medio de un ejemplo no limitante.
Definiciones
En el contexto de la presente invención “mesalazina” significa ácido 5-amino-2-hidroxibenzoico, o ácido 5-aminosalicílico o 5-ASA y/o sales del mismo, preferiblemente ésteres, posiblemente conjugados y/o químicamente modificados.
Preferiblemente, la mesalazina, como ingrediente farmacéuticamente activo, tiene al menos una de las siguientes características:
- una densidad aparente que varía entre 0,15 y 0,35 g/ml, preferiblemente entre 0,20 y 0,30 g/ml, significando “densidad aparente” la densidad de un polvo tal como se vierte, medida en g/ml; y/o
- una densidad de empaquetamiento > 0,4 g/ml, significando “densidad de empaquetamiento” la densidad de un polvo sometido a empaquetamiento mediante un ensayo específico y medida en g/ml; y/o
- una granulometría (PSD, por sus siglas en inglés) para el 100% de las partículas < 90 pm (micrómetros), preferiblemente < 70 pm; de la cual:
- una D90 comprendida entre 30 y 45 pm, preferiblemente entre 35 y 40 pm; y/o
- una D50 comprendida entre 5 y 20 pm, preferiblemente entre 10 y 15 pm. Significando “granulometría” la distribución, en términos estadísticos, del tamaño de las partículas de un polvo/granulado medida en pm; D90 significa el valor dimensional por debajo del cual se encuentra el 90% de la población; D50 significa el valor dimensional por debajo del cual se encuentra el 50% de la población. En el contexto de la presente invención, “formulación sólida gastrorresistente” significa una forma posológica oral sólida capaz de pasar a través del tracto intestinal aún intacta, para no liberar el fármaco contenido en la misma en el estómago/duodeno, con el fin de proteger a la molécula, específicamente el ingrediente activo mesalazina, del entorno gástrico y evitar que se absorba.
En el contexto de la presente invención “formulación sólida de liberación modificada” significa una forma posológica en la que el perfil de liberación del ingrediente activo lo determina la formulación farmacéutica. En el contexto de la presente invención, “granulado” significa el resultado de la transformación de partículas de polvo en agregados sólidos que tienen sus propias características de resistencia y porosidad. En particular, en este contexto, esta constituye la etapa intermedia para la preparación de comprimidos, sobres, cápsulas y preparaciones extemporáneas de fórmulas líquidas. Preferiblemente, en este contexto, el granulado tiene al menos una de las siguientes características:
- una densidad media de granulado que varía entre 0,65 y 0,85 g/ml; y/o
- un tamaño de partícula para el 100% < 1,5 mm.
En el contexto de la presente invención, “dureza” significa la resistencia del comprimido a romperse, medida como una fuerza: N, kp, etc. En el contexto de la presente invención, “friabilidad” significa la resistencia de los comprimidos al estrés mecánico, medida como la pérdida porcentual de peso tras el ensayo convencional.
En el contexto de la presente invención, “disgregación” significa el tiempo necesario para que los comprimidos se deshagan, medido en minutos con el ensayo convencional.
Descripción detallada
La presente invención versa sobre un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica sólida que comprende un 70-95%, preferiblemente un 80-90% de mesalazina y/o de una sal de la misma, preferiblemente para uso oral, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar un lecho de polvo que comprende mesalazina y/o una sal de la misma y posiblemente también al menos un excipiente farmacológicamente aceptable;
(ii) añadir al polvo según la etapa (i) una solución acuosa que comprende un 10-20% de un aglutinante, preferiblemente polivinilpirrolidona, para obtener un granulado, caracterizándose dicho granulado por un contenido de humedad que varía entre el 20 y el 40%;
(iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii) hasta alcanzar un contenido de humedad inferior o igual al 3,0%, preferiblemente comprendido entre el 2,5 y el 3,0%;
(iv) mezclar el granulado secado según la etapa (iii) con al menos un disgregante;
(v) añadir agua al granulado obtenido en la etapa (iv) hasta alcanzar un contenido de humedad que varía entre el 3,0 y el 3,5%; y
(vi) compactar el granulado, preferiblemente después de haber añadido al menos un lubricante.
Preferiblemente, en la etapa (i) los excipientes son al menos un diluyente y/o un disgregante.
Los diluyentes según la presente invención se seleccionan preferiblemente entre: celulosa, polioles, derivados del almidón y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, dichos diluyentes se seleccionan entre: manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa microcristalina, maltodextrina y mezclas de los mismos.
Los disgregantes según la presente invención se seleccionan preferiblemente entre: derivados del almidón, celulosa y derivados de la polivinilpirrolidona, preferiblemente carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón modificado y almidón pregelatinizado.
Los aglutinantes según la presente invención se seleccionan preferiblemente entre: polivinilpirrolidona, povidona, preferiblemente PVP K30, y derivados de la celulosa, preferiblemente: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o una mezcla de los mismos.
La solución acuosa de aglutinante se añade preferiblemente a través de una boquilla, que puede estar o no a presión, y es alimentada preferiblemente por una bomba peristáltica. La solución se añade al lecho de polvo y, subsiguientemente, puede añadirse más agua hasta que se alcanzan un esfuerzo de la pala mezcladora que preferiblemente varía entre 1000 y 1800 Nm y/o un nivel de agua en la mezcla de polvo que preferiblemente varía entre el 30% y el 40%.
El secado según la etapa (iii) se realiza preferiblemente en un horno estático al vacío o ventilado, o en un lecho fluido.
La temperatura de la etapa de secado varía preferiblemente entre 45 y 70°C para el horno, mientras que el aire entrante en el caso del lecho fluido tiene una temperatura que preferiblemente varía entre 65 y 85°C, más preferiblemente entre 70 y 80°C.
Después del secado, preferiblemente se añade un disgregante al granulado. Los disgregantes son preferiblemente los descritos anteriormente.
La compactación según la etapa (vi) tiene lugar preferiblemente aplicando una fuerza comprendida entre 30 y 50 kN.
Los lubricantes según la presente invención se seleccionan preferiblemente entre: sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio y mezclas de los mismos.
Tras la etapa de compactación, es posible calibrar el granulado, preferiblemente usando una malla metálica caracterizada por tamaños de malla que preferiblemente varían entre 0,85 y 1,5 mm. Por último, el granulado, preferiblemente calibrado, se mezcla con al menos un lubricante y/o deslizante.
Las etapas (i)-(iii) definen una etapa del proceso también denominada granulación en mojado. Las etapas (iv) y (v) definen una etapa del proceso también denominada etapa de rehumectación del granulado.
En la última etapa (vi), el granulado se compacta, y esta etapa también se denomina granulación en seco.
Preferiblemente, la densidad aparente del granulado obtenido/obtenible con el proceso según la invención varía de promedio entre 0,60 y 0,75 g/ml, más preferiblemente entre 0,65 y 0,75 g/ml.
Preferiblemente, la densidad de empaquetamiento del granulado obtenido/obtenible con el proceso según la invención varía de promedio entre 0,70 y 0,85 g/ml, más preferiblemente entre 0,75 y 0,85 g/ml.
Preferiblemente, el tamaño medio del granulado obtenido/obtenible con el proceso según la invención es, para el 100% de las partículas, inferior o igual a 1,5 mm.
En algunas realizaciones preferidas de la invención, el granulado obtenido/obtenible del proceso descrito anteriormente es procesado ulteriormente con el fin de obtener una forma posológica sólida adicional, preferiblemente comprimidos, también caracterizada por un 70-95%, preferiblemente un 80-90%, de mesalazina y/o de una sal de la misma. Por lo tanto, en los comprimidos la cantidad de mesalazina (ingrediente activo) varía preferiblemente entre 1000 y 1600 mg.
Preferiblemente, los comprimidos según la presente invención, además de tener una alta concentración de mesalazina (ingrediente activo), se caracterizan por parámetros físicos, en particular friabilidad, dureza, disgregación y uniformidad de peso, que son adecuados y óptimos para permitir una etapa subsiguiente de recubrimiento para permitir la liberación controlada de este fármaco. Con los procesos de formulación actualmente disponibles, no es posible obtener el mismo resultado, manteniendo una liberación del fármaco que es simultáneamente completa e inmediata para que pueda llevar a cabo su acción tópica.
Preferiblemente, los comprimidos obtenidos con el proceso según la presente invención se caracterizan por una friabilidad que varía entre el 0,000% y el 1,000%, que, más preferiblemente, varía entre el 0,000% y el 0,250%.
Preferiblemente, los comprimidos obtenidos con el proceso según la presente invención se caracterizan por una dureza preferiblemente superior a 6 kp, más preferiblemente comprendida entre 10 kp y 30 kp.
Preferiblemente, los comprimidos obtenidos con el proceso según la presente invención se caracterizan por una disgregación en menos de 15 minutos. Preferiblemente, los comprimidos obtenidos con el proceso según la presente invención comprenden al menos un recubrimiento (revestimiento, capa, película) para la liberación controlada del fármaco.
Los procedimientos y las sustancias usados para recubrir los comprimidos son los conocidos en la técnica anterior. Preferiblemente, el recubrimiento es un recubrimiento dependiente del pH que preferiblemente comprende al menos uno de los siguientes compuestos: polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, plastificantes, pigmentos y deslizantes. En una realización preferida de la invención, la mesalazina usada tiene las siguientes características:
- una densidad aparente que varía entre 0,15 y 0,35 g/ml, preferiblemente entre 0,20 y 0,30 g/ml, significando “densidad aparente” la densidad de un polvo tal como se vierte, medido en g/ml; y/o
- una densidad de empaquetamiento > 0,4 g/ml, significando “densidad de empaquetamiento” la densidad de un polvo sometido a empaquetamiento mediante un ensayo específico y medida en g/ml; y/o
- una granulometría (PSD) para el 100% de las partículas < 90 pm, preferiblemente < 70 pm; de la cual:
- una D90 comprendida entre 30 y 45 pm, preferiblemente entre 35 y 40 pm; y/o
- una D50 comprendida entre 5 y 20 pm, preferiblemente entre 10 y 15 pm.
Significando “granulometría” la distribución, en términos estadísticos, del tamaño de las partículas de un polvo/granulado medida en pm; D90 significa el valor dimensional por debajo del cual se encuentra el 90% de la población; D50 significa el valor dimensional por debajo del cual se encuentra el 50% de la población. Un aspecto adicional de la presente invención versa sobre un granulado obtenido/obtenible con el proceso descrito anteriormente. Dicho granulado se caracteriza preferiblemente por una cantidad de mesalazina y/o de una sal de la misma que varía entre el 70 y el 95%, preferiblemente entre el 80 y el 90%, y/o una densidad media que varía entre 0,65 y 0,85 g/ml, variando preferiblemente la densidad aparente entre 0,60 y 0,75 y/o más preferiblemente entre 0,65 y 0,75 g/ml, y variando de promedio la densidad de empaquetamiento entre 0,70 y 0,85 g/ml, más preferiblemente entre 0,75 y 0,85 g/ml y/o con un tamaño medio para el 100% inferior o igual a 1,5 mm.
Un aspecto adicional de la presente invención versa sobre los comprimidos obtenidos/obtenibles a través del proceso descrito anteriormente caracterizados por una cantidad de mesalazina y/o de una sal de la misma que varía entre el 70 y el 95%, preferiblemente entre el 80 y el 90%, es decir, entre 1000 y 1600 mg y preferiblemente por al menos uno de los siguientes parámetros físicos:
- una friabilidad que preferiblemente varía entre el 0,000% y el 1,000%, que, más preferiblemente, varía entre el 0,000% y el 0,250%; y/o
- una dureza preferiblemente superior a 6 kp, más preferiblemente comprendida entre 10 kp y 30 kp; y/o
- una disgregación preferiblemente inferior a 15 minutos.
Preferiblemente, los comprimidos son comprimidos gastrorresistentes y/o de liberación modificada. Un aspecto adicional de la invención versa sobre el granulado y/o los comprimidos descritos anteriormente o sobre un proceso de producción de un medicamento, preferiblemente para ser usado en el tratamiento de una patología de tipo inflamatorio, más preferiblemente de tipo crónico.
Las patologías inflamatorias crónicas a las que se refiere la presente invención son preferiblemente las que afectan al tracto intestinal, más preferiblemente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
El tratamiento es preferiblemente mediante uso tópico. La administración es preferiblemente oral.
Ejemplo
El proceso según la presente invención se usó a título de ejemplo para la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas con alto contenido de mesalazina como ingrediente activo, en particular en cantidades de 1200 mg/comprimido.
La primera etapa implica el mezclado en seco de una composición que comprende los ingredientes de la Tabla I:
Tabla I
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0004
En particular, en esta realización se mezclaron las cantidades especificadas en la Tabla II.
Tabla II
Figure imgf000006_0003
A continuación, el proceso implica una etapa de granulación en mojado. En este caso específico se usó una mezcladora de cizallamiento elevado.
La granulación en mojado consiste en la humectación de la mezcla de la Tabla II en forma de un lecho de polvo con una solución acuosa de polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) al 11% suministrada por una bomba peristáltica que, en particular, funciona con un caudal de 4 l/min.
Para alcanzar el punto final de granulación generalmente se añade más agua. Habitualmente, se alcanza el punto final de granulación en mojado cuando el esfuerzo medido de la pala mezcladora está entre 1000 y 1800 Nm y el contenido de agua es un 30-40%.
Esto es seguido por una etapa de secado, que tiene lugar en un horno estático, que puede estar ventilado o al vacío, a una temperatura comprendida entre 55 y 60°C. Esta etapa también se puede realizar en un lecho fluido.
El granulado se considera seco cuando la LOD (pérdida por secado, por sus siglas en inglés) es inferior o igual al 2,5-3,0%.
En este punto del proceso, el contenido residual de agua en el producto resulta fundamental. De hecho, se ha demostrado que un grado de humedad relativa comprendido entre el 2,5 y el 3,5% permite llevar a cabo las etapas subsiguientes hasta la compresión, obteniendo así las características deseadas de los núcleos.
Dado que resulta difícil controlar tal parámetro durante el secado, es necesario rehumectar el granulado con el fin de satisfacer los límites especificados anteriormente. Por lo tanto, una vez ha finalizado la etapa de secado, se realiza una etapa de rehumectación.
En el caso del lecho fluido, tal etapa puede tener lugar en un equipo continuo, tras la etapa de secado.
A continuación, se lleva a cabo una etapa de compactación del granulado previamente mezclado con un disgregante y estearato de magnesio, a través de un compactador de rodillos, aplicando una presión comprendida entre 35 y 45 kN. Subsiguientemente, aguas abajo de este sistema, hay un granulador oscilante que tiene el objetivo de calibrar la cinta que sale de los rodillos, produciendo así un granulado con dimensiones inferiores a 1,5 mm.
Sigue una etapa adicional de mezcla solo con estearato de magnesio.
Por último, una prensa giratoria para comprimidos permite obtener comprimidos del ingrediente activo que pueden ser recubiertos para que sean gastrorresistentes. La Tabla III muestra a continuación la composición de los comprimidos gastrorresistentes de mesalazina obtenidos con el proceso según la presente invención.
Tabla III
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0001
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Con el fin de obtener núcleos con elevada carga de fármaco, los inventores han descubierto que las características técnicas del ingrediente activo usado son vitales, en particular las siguientes características físicas de la mesalazina: Eran críticas, en particular, la PSD (granulometría), la densidad aparente y de empaquetamiento para obtener una máxima fiabilidad y la repetibilidad del proceso.
Preferiblemente, el ingrediente activo, en el caso de la mesalazina, debe tener las características resumidas en la Tabla IV.
Tabla IV
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de preparación de una formulación farmacéutica sólida que comprende del 70 al 95%, preferiblemente del 80 al 90%, de mesalazina y/o de una sal de la misma, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar un lecho de polvo que comprende mesalazina y/o una sal de la misma y opcionalmente también al menos un excipiente farmacológicamente aceptable;
(ii) añadir al polvo según la etapa (i) una solución acuosa que comprende del 10 al 20% de un aglutinante para obtener un granulado de la mezcla caracterizado por un contenido de humedad que varía entre el 20 y el 40%;
(iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii) hasta alcanzar un contenido de humedad inferior o igual al 3,0%, preferiblemente inferior o igual al 2,5%;
(iv) mezclar el granulado secado según la etapa (iii) con al menos un disgregante;
(v) añadir agua al granulado obtenido en la etapa (iv) hasta alcanzar un contenido de humedad que varía entre el 3,0 y el 3,5%; y
(vi) compactar el granulado, preferiblemente después de haber añadido al menos un lubricante.
2. El proceso según la reivindicación 1 en donde dicho excipiente según la etapa (i) es un diluyente y/o un disgregante, seleccionándose dicho diluyente entre: celulosa, polioles, derivados del almidón y mezclas de los mismos, más preferiblemente entre: manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa microcristalina, maltodextrina y mezclas de los mismos; y/o seleccionándose dicho disgregante entre: derivados del almidón, celulosa y derivados de la polivinilpirrolidona, preferiblemente carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa o crospovidona.
3. El proceso según la reivindicación 1 o 2 en donde dicho aglutinante según la etapa (ii) se selecciona entre: polivinilpirrolidona, povidona, preferiblemente PVP K30, y derivados de la celulosa, preferiblemente: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o una mezcla de los mismos.
4. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el secado según la etapa (iii) se realiza en un horno estático al vacío o ventilado, preferiblemente a una temperatura que varía entre 45 y 70°C, o en lecho fluido, preferiblemente con entrada de aire que varía entre 65 y 85°C, preferiblemente entre 70 y 80°C.
5. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde dicho lubricante se selecciona entre: sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio y mezclas de los mismos.
6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que, además, comprende una etapa de calibración del granulado, preferiblemente con una malla metálica caracterizada por tamaños de malla que preferiblemente varían entre 0,85 y 1,5 mm.
7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que, además, comprende una etapa de mezcla del granulado, preferiblemente calibrado según la reivindicación 6, con al menos un lubricante y/o deslizante.
8. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende una etapa adicional de compresión del granulado para obtener comprimidos.
9. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde los comprimidos comprenden al menos un recubrimiento para la gastrorresistencia y/o para la liberación controlada del fármaco.
10. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde la mesalazina tiene al menos una de las siguientes características:
- una densidad aparente que varía entre 0,15 y 0,35 g/ml, preferiblemente entre 0,20 y 0,30 g/ml, significando “densidad aparente” la densidad de un polvo tal como se vierte; y/o
- una densidad de empaquetamiento > 0,4 g/ml, significando “densidad de empaquetamiento” la densidad de un polvo sometido a empaquetamiento mediante un ensayo específico; y/o
- una granulometría (PSD) para el 100% de las partículas < 90 pm, significado PSD, por sus siglas en inglés, la distribución, en términos estadísticos, del tamaño de las partículas de un polvo/granulado; y/o
- una D90 —es decir, el tamaño por debajo del cual se encuentra el 90% de la población— comprendida entre 30 y 45 pm, preferiblemente entre 35 y 40 pm; y/o
- una D50 —es decir, el tamaño por debajo del cual se encuentra el 50% de la población— comprendida entre 5 y 20 |jm, preferiblemente entre 10 y 15 |jm.
11. Un granulado obtenible con el proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 10 caracterizado por una cantidad de mesalazina y/o de una sal y/o de un derivado de la misma que varía entre el 70 y el 95%, preferiblemente el 80 y el 90%, y/o una densidad media que varía entre 0,60 y 0,85 g/ml, preferiblemente una densidad aparente que varía entre 0,60 y 0,75 y/o una densidad de empaquetamiento que varía entre 0,70 y 0,85 g/ml y/o un tamaño medio inferior a 1,5 mm para el 100%.
12. Comprimidos obtenibles con el proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 11, caracterizados por una cantidad de mesalazina y/o de una sal y/o un derivado de la misma que varía entre el 70 y el 95%, preferiblemente entre el 80 y el 90%, específicamente entre 1000 y 1600 mg, y por al menos uno de los siguientes parámetros físicos: una friabilidad que preferiblemente varía entre el 0,000% y el 1,000%, que, más preferiblemente, varía entre el 0,000% y el 0,250%; y/o una dureza preferiblemente superior a 6 kp, más preferiblemente comprendida entre 10 kp y 30 kp; y/o disgregación preferiblemente en menos de 15 minutos.
13. El granulado según la reivindicación 11 y/o los comprimidos según la reivindicación 12 para su uso como medicamento.
14. El granulado y/o los comprimidos según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de patologías de tipo inflamatorio, preferiblemente de tipo crónico, más preferiblemente patologías inflamatorias crónicas del tracto intestinal, más preferiblemente seleccionadas entre: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
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