ES2914792T3

ES2914792T3 - Compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la enteropatía epizoótica del conejo

Info

Publication number: ES2914792T3
Application number: ES18179396T
Authority: ES
Inventors: Spas Petkov; Veerle Hautekiet; Gaver Davy Philip Van
Original assignee: Huvepharma
Current assignee: Huvepharma
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2018-06-22
Publication date: 2022-06-16
Anticipated expiration: 2038-06-22
Also published as: HUE059233T2; EP3586834B1; EP3586834A1

Abstract

Un compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la Enteropatía Epizoótica del Conejo (ERE), en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según las fórmulas generales (I), (II), (III) o (IV), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos; **(Ver fórmula)** en donde - cada uno de R1 se selecciona independientemente a partir de -OH o -N(R1a)(R1b), en donde cada uno de R1a y R1b, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, - cada uno de R2, R4, R5, R11 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -ORz, -N(Rz)2, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, en donde Rz se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, heteroalifático y un resto carbohidrato, - cada uno de R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH, -NH2, -SH, ORw, -NH(Rw), -N(Rw)2, -SRw, -O(C=O)Rw, -NH(C=O)Rw, -O(C=NH)Rw, -NH(C=NH)Rw, -S(C=NH))Rw, - NH(C=S)Rw, -S(C=O)Rw, -O(C=S)Rw, -S(=S)Rw, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, en donde Rw se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, - cada uno de R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y resto carbohidrato, - cada uno de R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, C(=O)N(Rz')2, - C(=O)ORz', un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y resto carbohidrato, en donde Rz' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, - cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -C(=O)N(Rl)(Rp), - C(=O)ORk y -CH2ORk, en donde Rl y Rp independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato, en donde Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato, - cada uno de R13 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -OH y -N(Ro")(Rm"), en donde Ro" y Rm" independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rh, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rh se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, - cada uno de (R°) y (Rm), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw', un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rw' se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático; - cada uno de (Rs) y (Rt), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw", un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rw" se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático; - cada uno de R6a y R6a', independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H u -OH, preferiblemente R6a es H y R6a' es -OH; - cada uno de Rc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, heteroarilo, -ORq, N(Rq)2, -SRq, NO2, -NC, -CN, -N3, -N(Rq)=NRq, -CHO, -C(=O)Rq, -C(=S)Rq, C(=NRq)Rq, -C(=O)ORq, - C(=NRq)ORq, -C(=NRq)N(Rq)2, -C(=O)N(Rq)2, -C(=S)ORq, -C(=O)SRq, -C(=S)SRq, -P(=O)(ORq)2, - S(=O)(ORq), -S(=O)2(ORq), -P(=O)N(Rq)2, -P(=O)2N(Rq)2, -C(=O)NR'S(=O)2Rq, -S(=O)N(Rq)2 y -S(=O)2N(Rq)2, en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo y un grupo protector de hidroxilo, - cada uno de Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alifático, heteroalifático, arilo y heteroarilo, - cada lípido se selecciona independientemente a partir de H o un resto alifático C1-30, en donde de 0 a 10 unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con -O-, -NRx-, -S-, -C(=O)-, -C(=NRx)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N=N-, - C=N-, -C(Ry)=C(Ry')-, -N-O-, un arileno o un resto heteroarileno, en donde cada uno de Rx se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo o un grupo protector de amino, y en donde cada uno de Ry y Ry', independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo y grupo heteroarilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la enteropatía epizoótica del conejo

Campo de la invención

Esta presente invención se refiere a compuestos para uso en el tratamiento y/o la prevención de la enteropatía epizoótica del conejo.

Antecedentes de la invención

La Enteropatía Epizoótica del Conejo (ERE, por sus siglas en inglés) es un síndrome gastrointestinal altamente contagioso que afecta a los conejos criados en cautiverio. La ERE es una enfermedad que afecta principalmente a conejos jóvenes de entre seis y ocho semanas de edad y también se presenta ocasionalmente en conejos lactantes o adultos. El término epizootia se refiere a la propagación de una enfermedad dentro de una población animal no humana. En este caso específico, las altas densidades de población de conejos en reproducción contribuyen a la rápida propagación de la enfermedad.

La ERE se caracteriza por una mayor morbilidad de los conejos afectados. Los síntomas incluyen abdomen distendido e hinchado (timpanismo ruminal), impactación cecal, presencia de moco en el colon y excreción del mismo, emisión de excrementos acuosos o diarrea y borborigmos. Junto con ese aumento del estado mórbido de los conejos, se observa una fuerte disminución de la ingesta de alimento y la conversión alimenticia, lo que da lugar a una disminución del aumento de peso corporal. Dado el carácter altamente contagioso de la ERE, en pocos días todos los conejos que habitan juntos presentan síntomas de morbilidad. Adicionalmente, se observa una mortalidad del 30 al 40%, lo que da lugar a importantes pérdidas económicas.

La ERE es distinta de la enterocolitis en otras especies animales. Se considera una enfermedad infecciosa, posiblemente bacteriana, aunque hasta la fecha no se ha identificado el agente etiológico causante de la ERE (Huybens et al. (2008). Actas del 9° Congreso Mundial de Conejos: 971-976). Huybens et al. mostraron que ningún virus puede ser considerado como el agente etiológico de la ERE, aunque existen fuertes indicios que apoyan la hipótesis de que la ERE tiene una etiología bacteriana. Sin embargo, no se han identificado las bacterias responsables de causar ERE, lo que dificulta encontrar una terapia adecuada para el síndrome. Hay algunas sugerencias de que la bacteria podría estar relacionada con Clostridium, pero probablemente no es cultivable. La bacteria que causa la ERE es aerotolerante y resistente hasta 1 año en medio seco a temperatura ambiente. Produce una toxina que puede ser neutralizada con calor. Se ha mostrado en el conejo que C. perfringens de tipo A puede considerarse no patógena. Además, se acepta comúnmente que solo C. perfringens de tipo E y su toxina iota están implicadas en la patología intestinal de los conejos. Sin embargo, ese tipo de toxina se aísla muy raramente en la ERE. C. perfringens de tipo A se encuentra predominantemente en el conejo y puede considerarse un microorganismo que puede colonizar el tracto digestivo del conejo y, en particular, a través de la influencia de ciertos factores, en los conejos con una dieta rica en proteínas.

En vista de lo anterior, existe la necesidad de un compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE que pueda superar el problema actual de aumento de la morbilidad y/o la mortalidad en los conejos.

Compendio de la invención

Los inventores han descubierto ahora sorprendentemente que es posible satisfacer las necesidades mencionadas anteriormente, proporcionando los compuestos de la invención, en particular bambermicina y compuestos análogos. Aunque la bambermicina y los compuestos análogos se utilizan actualmente en aves de corral, cerdos y ganado vacuno como aditivos alimentarios y promotores del crecimiento, los inventores han descubierto sorprendentemente que esos compuestos son eficaces para prevenir y tratar la ERE.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos para tratar y/o prevenir eficazmente la ERE. Los compuestos y los métodos de la invención permiten reducir la morbilidad y/o la mortalidad provocada por este síndrome.

La presente invención se refiere a un compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la Enteropatía Epizoótica del Conejo (ERE), en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según las fórmulas generales (I), (II), (III) o (IV), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos;

- cada uno de R1 se selecciona independientemente a partir de -OH o -N(R1a)(R1b), en donde cada uno de R1a y R1b, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático,

- cada uno de R2, R4, R5, R101 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se selecciona a partir del grupo que consiste en H, -ORz, -N(Rz)², arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, en donde Rz se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, heteroalifático y un resto carbohidrato,

- cada uno de R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH, -NH², -SH, ORw, -NH(Rw), -N(Rw)2, -SRw, -O(C=O)Rw, -NH(C=O)Rw, -O(C=NH)Rw, -NH(C=NH)Rw, -S(C=NH))Rw, -NH(C=S)Rw, -S(C=O)Rw, -O(C=S)Rw, -S(=S)Rw, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, en donde Rw se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático,

- cada uno de R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición se selecciona a partir del grupo que consiste en H, grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y resto carbohidrato,

- cada uno de R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, C(=O)N(Rz')², -C(=O)ORz', un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y resto carbohidrato, en donde Rz' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático,

- cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -C(=O)N(R^(Rp), -C(=O)ORk y -CH²ORk, en donde R1 y Rp son independientes unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato, en donde Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato,

- cada uno de R13 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -OH y -N(Ro")(Rm"), en donde Ro" y Rm" independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rh, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rh se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático,

- cada uno de (R°) y (Rm), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw', un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rw' se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático;

- cada uno de (Rs) y (Rt), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw", un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático, en donde Rw" se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, arilo, heteroarilo, alifático y grupo heteroalifático;

- cada uno de R6a y R6a', independientemente unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir de H

u -OH, preferiblemente R6a es H y R6a' es -OH;

- cada uno de Rc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, heteroarilo, -ORq, N(Rq)2, -SRq, NO2, -NC, -CN, -N3, -N(Rq)=NRq, -CHO, -C(=O)Rq, -C(=S)Rq, C(= C(=NRq)ORq, -C(=NRq)N(Rq)2, -C(=O)N(Rq)2, -C(=S)ORq, -C(=O)SRq, -C(=S)SRq, -P(=O)(ORq)2, -S(=O)(ORq), -S(=O)²(ORq), -P(=O)N(Rq)², -P(=O)²N(Rq)², -C(=O)NR'S(=O)²Rq, -S(=O)N(Rq⁾²y -S(=O)²N(Rq)², en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo y un grupo protector de hidroxilo,

- cada uno de Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector

de hidroxilo, alifático, heteroalifático, arilo y heteroarilo,

- cada lípido se selecciona independientemente a partir de H o un resto alifático C¹-³⁰, en donde de 0 a 10 unidades

de metileno se reemplazan opcionalmente con -O-, -NRx-, -S-, -C(=O)-, -C(=NRx)-, -S(=O)-, -S(=O)²-, -N=N-, -C=N-, -C(Ry)=C(Ry’)-, -N-O-, un arileno o un resto heteroarileno, en donde cada uno de Rx se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo o un grupo protector de amino, y en donde cada uno de Ry y Ry’, independientemente unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo y grupo heteroarilo.

La presente invención se refiere además a un compuesto para uso en el tratamiento y/o prevención de la ERE que comprende administrar de 0,5 a 100 mg del compuesto, tal y como se define en una cualquiera de las realizaciones del presente documento.

La presente invención se refiere además a un compuesto, tal y como se define en una cualquiera de las realizaciones presentadas en este documento, para uso en el tratamiento y/o prevención de la ERE mediante una administración oral del compuesto.

La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, comprendiendo la composición el compuesto tal y como se define en una cualquiera de las realizaciones presentadas en este documento.

La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, en donde la composición comprende bambermicina.

La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, comprendiendo la composición de 1 a 100 ppm del compuesto.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la tasa de mortalidad acumulada relacionada con la ERE que combina todos los conejos, tanto los conejos inoculados como los conejos de prueba. El grupo de control (cuadrados girados) mostraba consistentemente las tasas de mortalidad más altas. El grupo de conejos tratados con 16 ppm de (cuadrados), 24 ppm de bambermicina (triángulos) o 32 ppm de bambermicina (cruces) muestran una evolución de la tasa de mortalidad claramente reducida.

La Figura 2 muestra la evolución de la tasa de morbilidad para el grupo de control y tres grupos de tratamiento. Según las observaciones clínicas individuales, la mayor incidencia en los animales que mostraban signos clínicos de ERE se observaba con una edad de 56 días en el grupo de control. En general, los animales de control no tratados mostraban la mayor morbilidad durante y después del período de tratamiento, aunque no siempre era significativa.

La Figura 3 muestra para cada grupo (ya sea de tratamiento o de control) el número de conejos en los que se registró una determinada cantidad de días con síntomas de ERE. Para cada uno de los cuatro intervalos de tiempo, cada primera barra vertical representa la cantidad de animales del grupo de control, mientras que las siguientes tres barras representan la cantidad de animales de los grupos que recibieron alimento complementado, respectivamente, con 16 ppm de bambermicina, 24 ppm de bambermicina y 32 ppm de bambermicina. Los animales que recibían alimento complementado con bambermicina tenían significativamente (P <0,01) menos días con ERE (media mínima cuadrática (LSM) de 5,6% de días) en comparación con el grupo de control (LSM de 9,1%).

Descripción detallada de la invención

Se entiende además que todas las definiciones y preferencias tal y como se han descrito para los compuestos de la invención, se aplican igualmente para esta realización y todas las realizaciones adicionales, tal y como se describen a continuación.

Tal y como se ha empleado anteriormente y en lo sucesivo, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.

Una "moenomicina" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un miembro de la familia de antibióticos moenomicina. Las moenomicinas son antibióticos fosfoglucolípidos, originalmente obtenidos a partir de Streptomyces. Las moenomicinas más importantes y las preferidas en la presente invención incluyen moenomicina A, moenomicina A¹², moenomicina C¹, moenomicina C³, moenomicina C⁴, folipomicina, AC326-alfa, nosokomicina A, nosokomicina B, nosokomicina C y nosokomicina D.

"Bambermicina" es un conocido complejo de compuestos, compuesto principalmente por moenomicinas A y C. Se puede obtener a partir de Streptomyces bambergiensis y Streptomyces ghanaensis, Streptomyces ederensis, Streptomyces geysiriensis y cepas relacionadas o biosintetizadas. La bambermicina también se conoce como flavofosfolipol y está disponible bajo su nombre comercial Flavomycin o Gainpro. Bambermicina, flavofosfolipol y flavomicina se usan en este documento de manera intercambiable.

"Ppm" y los porcentajes tal y como se usan en este documento, se refieren a fracciones de masa, a menos que su contexto dicte claramente lo contrario.

El término "alifático" incluye cadenas hidrocarbonadas saturadas e insaturadas, no aromáticas, de cadena lineal (es decir, no ramificadas), ramificadas, acíclicas y cíclicas que tienen de 1 a 30 átomos de carbono, que están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos que incluyen, entre otros, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, éster, cetona, aldehído, hidroxi, ácido carboxílico o alcoxi. De acuerdo con ciertas realizaciones, tal y como se usan en este documento, alifático C^f-^gdefine un grupo alifático C^f-^gque tiene los átomos de carbono F a G, por ejemplo, alifático C^1-12define un grupo alifático que contiene 12 átomos de carbono, alifático C^1-10define un grupo alifático que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Como apreciará un experto normal en la técnica, "alifático" se entiende que incluye en este documento, pero no se limita a, restos alquilo, alquenilo y alquinilo. Tal y como se usa en este documento, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" tienen el significado más amplio que se entiende generalmente en la técnica, y pueden incluir un resto que es lineal, ramificado, cíclico (cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) o una combinación de los mismos.

El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical derivado de alcano, que puede ser un alquilo de cadena lineal, un alquilo ramificado o un alquilo cíclico, que contiene de 1 a 30 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada se fija en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Alquilo también incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene o está interrumpido por una porción de cicloalquilo. De acuerdo con ciertas realizaciones alquilo Ca-b define un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de A a B átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C^1-15define un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, alquilo C^1-12define un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo C^1-6define un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, I-butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo. De acuerdo con ciertas realizaciones, un alquilo Cc-d cíclico define un radical alquilo cíclico que tiene de C a D átomos de carbono, por ejemplo, por ejemplo C^3-6cíclico.

El término "alquenilo", solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 30 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo y similares. Alquenilo también incluye un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene o está interrumpido por una porción de cicloalquilo. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de una porción de cicloalquilo o dentro de una porción de cadena lineal o ramificada. De acuerdo con ciertas realizaciones, alquenilo Ch-i define un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de H a I átomos de carbono, por ejemplo, alquenilo C^1-6define un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alquinilo" solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 1 a 30 átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "heteroalifático" se refiere a un resto alifático, tal y como se define en el presente documento, que incluye hidrocarburos tanto saturados como insaturados, no aromáticos, de cadena lineal (es decir, sin ramificar), ramificados, acíclicos, cíclicos (es decir, heterocíclicos) o policíclicos que tienen de 1 a 30 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, incluidos, entre otros, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, éster, cetona, aldehído, hidroxi, ácido carboxílico o alcoxi y que contienen uno o más heteroátomos tales como átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. En ciertas realizaciones, los restos heteroalifáticos se sustituyen mediante el reemplazo independiente de uno o más de los átomos de hidrógeno en ellos, con uno o más sustituyentes. Como apreciará un experto habitual en la técnica, "heteroalifático" se entiende que incluye restos heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquinilo. Por lo tanto, tal y como se usa en el presente documento, el término "heteroalquilo" incluye grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que contienen uno o más heteroátomos tales como átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, por ejemplo, en lugar de átomos de carbono. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos tales como "heteroalquenilo", "heteroalquinilo" y similares. Además, tal y como se usa en el presente documento, los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo", "heteroalquinilo" y similares incluyen tanto grupos sustituidos como no sustituidos.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "arilo", solo o en combinación, significa cualquier grupo aromático basado en carbono que incluye, sin limitarse a, fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, antracenilo, etc., opcionalmente carbocíclico fusionado con un cicloalquilo o heterociclilo con preferiblemente 5-7, más preferiblemente 5-6 miembros en el anillo y/u opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos o sustituyentes. Un arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos que incluyen, entre otros, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, éster, cetona, aldehído, hidroxi, ácido carboxílico o alcoxi, en donde el sustituyente está fijado en un punto al arilo o en donde el sustituyente se fija en dos puntos al arilo para formar un sistema bicíclico, por ejemplo, benzodioxol, benzodioxano, bencimidazol.

El término "heteroarilo", solo o en combinación, significa una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 o 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, heteroátomos seleccionados independientemente a partir del grupo O, S y N, y opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos o sustituyentes que incluyen, entre otros, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, éster, cetona, aldehído, hidroxi, ácido carboxílico o alcoxi. Heteroarilo también se entiende que incluye S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de un anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de fijación de la estructura del anillo heteroarilo, de manera que se retiene un anillo aromático estable. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, entre otros, piridilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofurano y benzodiazepin-2-on-5-ilo, y similares.

De acuerdo con una determinada realización de la presente invención, el lípido es una cadena hidrocarbonada C⁴-²⁰insaturada, en donde de 1 a 10 unidades de metileno están reemplazadas por -C(Ry)=C(Ry’)-, en donde cada uno de Ry y Ry’, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo; y en donde dicha cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con un alquilo C^1-6, un alquilo C^3-6cíclico, alquenilo C^1-6o grupo hidroxilo, preferiblemente el lípido es una cadena hidrocarbonada C^4-20, en donde de 1 a 5 unidades de metileno están reemplazadas por -C(Ry)=C(Ry’)-, en donde cada uno de Ry y Ry’, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alquilo Ci-6 y alquenilo Ci-6 y en donde dicha cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con un alquilo C^1-6, un alquilo C^3-6cíclico, alquenilo C^1-6o grupo hidroxilo, más preferiblemente el lípido se elige entre las siguientes fórmulas:

Aún de forma más preferida, el lípido se elige entre las siguientes fórmulas:

Según una determinada realización de la presente invención, el lípido es una cadena hidrocarbonada saturada según la fórmula general Z:

Fórmula Z

en donde

- cada uno de R9' y R9" son independientemente unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -OH y alquilo C^1-6,

- cada uno de Rx' y Rx", independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H, un alquilo C^1-15y un arilo en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido adicionalmente por un alquilo C^1-15, y en donde n = 4 a 30, y m = 0 o 1

Preferiblemente, la cadena hidrocarbonada saturada se elige entre las siguientes fórmulas:

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente a partir de -OH o -N(R1a)(R1b), en donde cada uno de R1a y R1b, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alifático C^1-20y grupo heteroalifático C^1-20, preferiblemente R1 es OH, NH²o NH(R1b), en donde R1b es un grupo cicloalquilo C^1-10o cicloalquenilo C^1-10que está opcionalmente sustituido con un haluro, hidroxilo o alcoxi, más preferiblemente R1 es -NH(R1b), en donde R1b tiene la siguiente fórmula:

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH y -ORw, en donde Rw se selecciona a partir del grupo que consiste en un resto carbohidrato, en donde dicho resto carbohidrato se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en monosacáridos D y L, como en particular D-eritrosa, L-eritrosa, D-treosa, L-treosa, L-eritrulosa, D-eritrulosa, D-arabinosa, L-arabinosa, D-desoxirribosa, L-desoxirribosa, D-lixosa, L-lixosa, D-ribosa, L-ribosa, D-ribulosa, L-ribulosa, D-xilosa, L-xilosa, D-xilulosa, L-xilulosa, D-alosa, L-alosa, D-altrosa, L-altrosa, D-galactosa, L-galactosa, D-glucosa, L-glucosa, D-gulosa, L -gulosa, D-idosa, L-idosa, D-manosa, L-manosa, D-talosa, L-talosa, D-fructosa, L-fructosa, D-psicosa, L-psicosa, D-sorbosa, L-sorbosa, D-tagatosa, L-tagatosa, D-fucosa, L-fucosa, D-ramnosa y L-ramnosa, disacáridos, como en particular sacarosa, lactosa, trehalosa y maltosa, trisacáridos, como en particular acarbosa, rafinosa y melecitosa, más preferiblemente, R3 es -ORw, en donde Rw es un D-monosacárido como, en particular, D-eritrosa, D-treosa, D-eritrulosa, D-arabinosa, D-desoxirribosa, D-lixosa, D-ribosa, D-ribulosa, D-xilosa, D-xilulosa, D-alosa, D-altrosa, D-galactosa, D-glucosa, D-gulosa, D-idosa, D-manosa, D-talosa, D-fructosa, D-psicosa, D-sorbosa, D-tagatosa, D-fucosa y D-ramnosa, incluso más preferiblemente, R3 es -ORw, en donde Rw se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en D-glucosa, D-galactosa, D-alosa, D-altrosa, D-manosa, D-yodosa, D-galosa o D-talosa, lo más preferiblemente, R3 es -ORw, en donde Rw es D-glucosa.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de R2, R4, R5, R11 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, ORz, un alifático C^1-12, heteroalifático C^1-12y un resto carbohidrato, en donde Rz se selecciona a partir del grupo que consiste en H, grupo protector de hidroxilo, alifático C^1-12, heteroalifático C^1-12, arilo y heteroarilo, y en donde dicho resto carbohidrato se selecciona a partir del grupo que consiste en D-monosacáridos tales como, en particular, D-eritrosa, D-treosa, D-eritrulosa, D-arabinosa, D-desoxirribosa, D-lixosa, D-ribosa, D-ribulosa, D-xilosa, D-xilulosa, D-alosa, D-altrosa, D-galactosa, D-glucosa, D-gulosa, D-idosa, D-manosa, D-talosa, D-fructosa, D-psicosa, D-sorbosa, D-tagatosa, D-fucosa y D-ramnosa, preferiblemente cada R2, R4, R5, R11 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, ORz, un grupo protector de hidroxilo, alquilo C^1-6y un resto carbohidrato, en donde Rz se selecciona a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo y alquilo C^1-6, y en donde dicho resto carbohidrato se selecciona a partir del grupo que consiste en D-glucosa, D-galactosa, D-alosa, D-altrosa, D-manosa, D-yodosa, D-galosa y D-talosa, más preferiblemente R2, R4, R11 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H o ORz, en donde Rz se selecciona a partir de H o alquilo C^1-6, más preferiblemente R5 es un alquilo C^1-6, aún más preferiblemente R2 es H, R4, R11 y R12 son -OH y R5 es -CH³.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, grupo protector de hidroxilo, alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, preferiblemente R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H o un grupo protector de hidroxilo, más preferiblemente R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición, son H.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, R7 es un grupo -C(=O)N(Rz')², en donde cada uno de Rz' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo y alquilo C^1-12, preferiblemente cada uno de Rz' se selecciona independientemente a partir de H o alquilo C^1-12, más preferiblemente cada uno de Rz' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, metilo, etilo y propilo, lo más preferiblemente cada uno de Rz' es independientemente H.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir de -C(=O)N(Rl)(Rp) o -C(=O)ORk, en donde R1 y Rp son independientes unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, y en donde Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático C^1-30y grupo heteroalifático C^1-30, preferiblemente cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir de -C(=O)N(Rl)(Rp) o -C(=O)ORk, en donde Rl y Rp son independientes unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo y alquilo C^1-6, en donde cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo y alquilo C^1-6, más preferiblemente, cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir de -C(=O)N(Rl)(Rp) o -C(=O)ORk, en donde R1 y Rp, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, metilo, etilo y propilo, en donde cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, metilo, etilo y propilo, lo más preferiblemente, R10 es -C(=O)NH²o -C(=O)OH.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de R13 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -OH y -N(Ro")(Rm"), en donde Ro" y Rm", independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rh, un grupo protector de amino, alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, en donde Rh se selecciona independientemente a partir de un grupo alifático C^1-12o heteroalifático C^1-12, preferiblemente Ro" y Rm', independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rh y alquilo C^1-12, en donde Rh es alquilo C^1-12, más preferiblemente Ro" y Rm", independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rh y alquilo C^1-6, en donde Rh es alquilo C^1-6, lo más preferiblemente Ro" es H y Rm" es -C(=O)CH3.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de (R°) y (Rm), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw', un grupo protector de amino, alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, en donde Rw' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, preferentemente (R°) y (Rm), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw', un grupo protector de amino y alquilo C^1-12, en donde Rw' es un alquilo C^1-12, más preferiblemente (R°) y (Rm), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw' y alquilo C^1-6, en donde Rw' es un alquilo C^1-6, lo más preferiblemente (R°) es H y (Rm) es -C(=O)CH3.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de (Rs) y (Rt), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw", un grupo protector de amino, alifático C^1-12y grupo heteroalifático C^1-12, en donde Rw" se selecciona independientemente a partir de un grupo alifático C^1-12o heteroalifático C^1-12, preferentemente (Rs) y (Rt), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw", un grupo protector de amino y alquilo C^1-12, en donde Rw" es alquilo C^1-12, más preferiblemente (Rs) y (Rt), independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)Rw' y alquilo C^1-6, en donde Rw" es alquilo C^1-6, lo más preferiblemente (Rs) es H y (Rt) es -C(=O)CH3.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de Rc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)ORq, -C(=O)SRq, -C(=S)ORq, -C(=O)SRq, -C(=S)SRq, en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo C^1-12, arilo, heteroarilo y un grupo protector de hidroxilo, preferiblemente cada uno de Rc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -C(=O)ORq, -C(=O)SRq y -C(=O)SRq, en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo C^1-6y un grupo protector de hidroxilo, más preferiblemente cada uno de Rc se selecciona independientemente de H o -C(=O)ORq, en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, metilo, etilo y propilo, más preferiblemente Rc es -C(=O)OH.

De acuerdo con una cierta realización de la presente invención, cada uno de Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alifático C^1-12, heteroalifático C^1-12, arilo y heteroarilo, preferiblemente Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alquilo C^1-12, arilo y heteroarilo, más preferiblemente Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo y alquilo C^1-6, aún más preferiblemente Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, metilo, etilo y propilo, más preferiblemente Ri es H

Los compuestos para uso de la presente invención, tal y como se ha detallado anteriormente, tienen varios centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isómeras. La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas", tal y como se usa en el presente documento, define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que puede poseer el compuesto antiinflamatorio como se especifica en el presente documento.

En una realización preferida, el compuesto de la invención es una moenomicina. Por lo tanto, la presente invención proporciona una moenomicina para uso en la prevención y/o el tratamiento de la ERE. Los compuestos preferidos para usar en la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) [compuestos para uso de clase I, de aquí en adelante] o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos,

en donde

- cada uno de R1 se selecciona independientemente a partir de OH, NH²o NH(R1b), en donde R1b es un grupo cicloalquilo C^1-10o cicloalquenilo C^1-10que está opcionalmente sustituido con un haluro, hidroxilo o alcoxi, más preferiblemente R1 es -NH(R1b), en donde R1b tiene la siguiente fórmula:

- cada uno de R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH y -ORw, en donde Rw es D-glucosa;

- cada uno de R2 y R4, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H u -OH;

- cada uno de R5 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH y -CH³;

- el lípido se elige entre las siguientes Fórmula L¹o Fórmula L²:

Fórmula L²

Más preferiblemente, la presente invención proporciona una composición para uso, en donde la composición comprende una mezcla de compuestos de clase I, como se ha detallado anteriormente.

Los ejemplos no limitativos de composiciones para uso adecuado en la invención incluyen bambermicina, disponible comercialmente como Flavomycin®.

Un compuesto preferido para uso de clase I es la moenomicina A de acuerdo con la fórmula (Ib), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos:

Fórmula (Ib) De acuerdo con una realización alternativa de la presente invención, los compuestos para uso son compuestos de acuerdo con la fórmula (IIa) [compuestos para uso de clase II, de aquí en adelante] o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos:

en donde

- R3 es H u -OH;

- cada uno de R6a y R6a', independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H u -OH, preferiblemente R6a es H y R6a' es -OH;

- R5 es H, -OH o CH³;

- R13 es -OH o -NHC(=O)CH3

- el lípido se elige entre las siguientes Fórmula L3, Fórmula L4 o Fórmula L5:

Fórmula L⁵

Según una realización alternativa de la presente invención, los compuestos para uso según la invención son compuestos según la fórmula (IIIa) [compuestos para uso de clase III, de aquí en adelante] o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos:

en donde

- cada uno de R4 y R5, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -CH³y -OH;

- R⁷se selecciona independientemente a partir de H o -C(=O)NH², preferiblemente, R⁷es C(=O)NH²;

- R10 se selecciona independientemente a partir de -C(=O)NH²o -C(=O)OH, preferiblemente, R10 es C(=O)NH2;

- R13 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -OH o -NHC(=O)CH3, preferiblemente R13 es -Nh C(=O)CH3;

- el lípido se elige entre las siguientes Fórmula L6, Fórmula L⁷o Fórmula L8:

Fórmula L⁷

Fórmula Ls

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos para uso de la presente invención, como se ha detallado anteriormente, son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable, cuyas sales pueden denominarse sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en este documento se entiende que comprenden las formas de sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos para uso de la presente invención, como se ha detallado anteriormente, son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma básica con ese ácido apropiado en forma de anión. Los aniones apropiados comprenden, por ejemplo, trifluoroacetato, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsiato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietioduro y similares. El contraión de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico. Por el contrario, dichas formas de sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos para uso como se especifica en el presente documento, que contienen un protón ácido, también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxico, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas en forma de catión. Las sales básicas apropiadas comprenden las formadas con cationes orgánicos tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína y similares; y las formadas con cationes metálicos tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. Por el contrario, dichas formas de sales se pueden convertir mediante tratamiento con un ácido apropiado en la forma libre.

La expresión sal de adición, tal y como se ha utilizado anteriormente, también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos que se van a utilizar, tal como se especifica en este documento, así como las sales de los mismos. Esos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Composiciones

La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, comprendiendo la composición un compuesto como se ha definido anteriormente y tal y como se define en una cualquiera de las realizaciones presentadas en este documento, en particular el compuesto para uso de cualquiera de las clases (I) a (III), tal y como se ha definido anteriormente.

En el resto del texto, la expresión "compuesto" o "compuesto según la invención" se entiende, a los efectos de la presente invención, tanto en plural como en singular, es decir que la composición inventiva puede comprender uno o más de un "compuesto según la invención".

En una realización particular, la presente invención proporciona moenomicina A, así como composiciones que comprenden moenomicina A, para uso en la prevención y/o el tratamiento de la ERE. Como una realización adicional de la presente invención, el compuesto según la invención es el compuesto con el nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) ácido (2S,3S,4R,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4-hidroxi-6-metil-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-[(2-hidroxi-5-oxociclopenten-1-il)carbamoil]oxan-2-il]oxioxan-2-il]oxi-4-hidroxi-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oximetil]oxan-2-il]oxi-4-carbamoiloxi-6-[[(2R)-2-carboxi-2-[(2E,6E,13E)-3,8,8,14,18-pentametil-11-metilidenenonadeca-2,6,13,17-tetraenoxi]etoxi]-hidroxifosforil]oxi-3-hidroxi-3-metiloxano-2-carboxílico con el número de CAS 11015-37-5. La presente invención se refiere además a una composición para uso, comprendiendo la composición bambermicina. La bambermicina se puede obtener a partir de Streptomyces bambergiensis Streptomyces ghanaensis Streptomyces ederensis, Streptomyces geysiriensis y cepas relacionadas. La bambermicina también se conoce como flavofosfolipol. La extracción de bambermicina se describe, por ejemplo, en los documentos GB1139589 y GB1068639. En dichas referencias, la bambermicina se denomina "el antibiótico Moenomicina". La bambermicina es un complejo de compuestos, compuesto principalmente por moenomicinas A y C.

Las moenomicinas se clasifican como fosfoglucolípidos según su composición estructural. Contienen ácido 3-fosfoglicérico, un elemento estructural único entre los metabolitos secundarios bacterianos.

Como una realización de la presente invención, la composición que comprende el compuesto de la presente invención tal y como se usa en este documento, es un complejo que contiene el antibiótico moenomicina obtenido a partir de cultivos de Streptomyces bambergiensis, Streptomyces ghanaensis, Streptomyces ederensis, Streptomyces geysiriensis y cepas relacionadas. En una realización particular, la composición de la invención comprende al menos 5 principios activos, a saber, moenomicinas A, A¹², C¹, C³y C⁴; preferiblemente siendo el componente principal moenomicina A. En otra realización, la composición de la invención comprende al menos 800 mg/g de moenomicinas. En otra realización, dicha composición comprende:

- al menos 50% de moenomicina A, preferiblemente al menos 65%;

- menos del 15% de moenomicina A¹², preferiblemente menos del 10%;

- menos del 15% de moenomicina C¹, preferiblemente menos del 10%;

- menos del 20% de moenomicina C³, preferiblemente menos del 15%;

- menos del 20% de moenomicina C⁴, preferiblemente menos del 15%.

Compuestos y/o composiciones para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE

La presente invención se refiere además a un compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, en donde el tratamiento y/o la prevención comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 0,05 a aproximadamente de 100 mg del compuesto. En una realización adicional, el tratamiento y/o la prevención comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg del compuesto, en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg, más en particular de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 20 mg. En una realización adicional, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 20 mg, en particular de aproximadamente 0,3 a 12 mg, más en particular de aproximadamente 0,3 a 10 mg. En una realización incluso adicional, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 mg.

En una realización adicional, el tratamiento y/o la prevención comprende administrar una dosis diaria de aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 50 mg del compuesto de acuerdo con la invención por kg de peso corporal, en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, más en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal. En una realización adicional, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, en particular de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 6 mg/kg de peso corporal, más en particular de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. En una realización incluso adicional, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal.

En otra realización, el tratamiento y/o la prevención comprende administrar el compuesto o la composición según la invención durante al menos 3, en particular al menos 5, más en particular al menos 7 días consecutivos. En una realización adicional, al menos 10, preferiblemente al menos 14 días consecutivos.

Para evitar dudas, si una realización de la invención se refiere a una cantidad específica de un compuesto de la invención, se refiere a una cantidad específica de cualquiera de los compuestos y compuestos preferidos mencionados en este documento, por ejemplo, moenomicinas o moenomicina A, o a una cantidad específica de una mezcla de compuestos y compuestos preferidos mencionados en el presente documento, por ejemplo, una cantidad específica de bambermicina.

La invención se refiere además a un compuesto para uso en el tratamiento y/o prevención de la ERE, en particular los compuestos para uso de cualquiera de las clases (I) a (III), como se han definido anteriormente, en donde el compuesto se administra por vía oral.

Los compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente además en forma de sal o complejo metálico, como ingrediente activo en una mezcla por adición íntima, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Esas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida, que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel.

Los compuestos también se pueden administrar mediante inhalación oral o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración por esas vías. Los compuestos pueden administrarse a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral es adecuado para la administración de compuestos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal y como se usa en este documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de esas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de la ERE, en donde la composición comprende un compuesto tal y como se define en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En una realización adicional, la forma de dosificación unitaria comprende la dosificación diaria que se va a administrar, en particular las dosificaciones diarias como se han definido anteriormente en el presente documento. Más en particular, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 a 100 mg de los compuestos definidos en el presente documento. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 a 100 mg de moenomicinas, preferiblemente de 0,1 a 30 mg. En otra realización preferida, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 a 100 mg de moenomicina A. En otra realización, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 a 100 mg de bambermicina, preferiblemente de 0,1 a 30 mg. Como se menciona en este documento, la composición farmacéutica es preferiblemente una composición oral. La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, en donde la composición comprende el compuesto como se ha descrito anteriormente.

Preferiblemente, el compuesto según la invención se administra en combinación con el alimento. Por lo tanto, la presente invención también proporciona alimento para conejos que comprende un compuesto para uso como se define en este documento. El experto en la materia es muy capaz de convertir cantidades de dosificación diarias en concentraciones de complemento alimenticio para conejos y viceversa. Por tanto, la presente invención también proporciona una composición para alimento que comprende de 1 a 300 ppm, en particular de 1 a 200 ppm, más en particular de 1 a 100 ppm de los compuestos según la presente invención. En una realización adicional, la composición del alimento comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 ppm de un compuesto como se define en el presente documento. En otra realización, la composición de alimento comprende al menos 3, en particular al menos 5, más en particular al menos 10 ppm de un compuesto como se define en el presente documento. En una realización preferida, la composición del alimento comprende entre 3 y 100, en particular entre 5 y 50 ppm, más en particular entre 10 y 40 ppm de un compuesto como se define en el presente documento. En una realización, la composición del alimento comprende entre 20 y 30 ppm, en particular aproximadamente 24 ppm de los compuestos que se describen en el presente documento.

La presente descripción proporciona además un método que comprende mezclar los compuestos como se describen en este documento, con alimento para conejos (no reivindicado en este documento).

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de algunas realizaciones no limitativas de la presente invención.

Ejemplos

Materiales

a) Implementación experimental

Se realizaron experimentos para someter a ensayo los efectos clínicos de la complementación de alimentos con 16 ppm, 24 ppm o 32 ppm de bambermicina para prevenir y tratar la enteropatía epizoótica del conejo (ERE). Para todos los experimentos descritos en este documento, la bambermicina utilizada era Flavomycin®, comercialmente disponible. Los resultados se compararon con un grupo de control negativo para estimar la dosis adecuada.

Los animales se pesaron una vez a los 35 días de edad, se agruparon según el origen de la camada y se clasificaron por orden creciente de peso corporal. Posteriormente, los animales se asignaron al azar a cualquiera de los cuatro grupos de prueba, como se detalla a continuación. Los animales se alojaron en 2 habitaciones que contenían cada una de las 40 jaulas experimentales con 6 conejos de prueba y 2 conejos inoculados por jaula. Los diámetros de las jaulas eran 46 cm de ancho, 79 cm de profundidad y 29 cm de alto. Se proporcionó luz artificial de 7:00 am a 5:00 pm y la temperatura diana se mantuvo en 18°C.

Los conejos se dividieron en 4 grupos de 160 animales cada uno. Cada grupo comprendía 40 conejos inoculados y 120 conejos de prueba. Los 4 grupos tenían las siguientes características:

1) Infectados dieta estándar: control negativo

Los conejos de prueba se alojaron conjuntamente con los conejos inoculados el Día 1 del experimento. Todos los conejos fueron alimentados ad libitum durante 14 días con dieta estándar desde el primer día en que se observaron síntomas clínicos de ERE en al menos 2 conejos (inoculados o no). El peso muerto, el peso vivo, las características de morbilidad y el consumo de alimento se midieron en ciertos puntos de tiempo, tal y como se detalla a continuación.

2) Infectados dieta complementada con 16 ppm de bambermicina

Los conejos de prueba se alojaron conjuntamente con los conejos inoculados el Día 1 del experimento. Todos los conejos fueron alimentados ad libitum durante 14 días con una dieta complementada con 16 ppm de bambermicina desde el primer día en que se observaron síntomas clínicos de ERE en al menos 2 conejos (inoculados o no). El peso muerto, el peso vivo, las características de morbilidad y el consumo de alimento se midieron en ciertos puntos de tiempo, tal y como se detalla a continuación.

3) Infectados dieta complementada con 24 ppm de bambermicina

Los conejos de prueba se alojaron conjuntamente con los conejos inoculados el Día 1 del experimento. Todos los conejos fueron alimentados ad libitum durante 14 días con una dieta complementada con 24 ppm de bambermicina desde el primer día en que se observaron síntomas clínicos de ERE en al menos 2 conejos (inoculados o no). El peso muerto, el peso vivo, las características de morbilidad y el consumo de alimento se midieron en ciertos puntos de tiempo, tal y como se detalla a continuación.

4) Infectados dieta complementada con 32 ppm de bambermicina

Los conejos de prueba se alojaron conjuntamente con los conejos inoculados el Día 1 del experimento. Todos los conejos fueron alimentados ad libitum durante 14 días con una dieta complementada con 32 ppm de bambermicina desde el primer día en que se observaron síntomas clínicos de ERE en al menos 2 conejos (inoculados o no). El peso muerto, el peso vivo, las características de morbilidad y el consumo de alimento se midieron en ciertos puntos de tiempo, tal y como se detalla a continuación.

b) Verificación de la implementación experimental

La composición del alimento de los diferentes grupos experimentales fue analizada y se presenta en la siguiente tabla:

Las características de la composición del alimento de los diferentes grupos experimentales eran similares en humedad, proteína, fibra cruda y almidón, teniendo en cuenta la incertidumbre analítica dada.

Métodos

a) Mediciones del peso y consumo de alimento

Todos los conejos muertos se pesaron el día de la observación. Se pesaron todos los conejos vivos (tanto los conejos de prueba como los conejos inoculados):

- Día -1: día antes de la asignación a los grupos de tratamiento (es decir, 35 días de edad)

- Día 8: es decir, 43 días de edad

- Día 14: es decir, 49 días de edad

- Día 21: es decir, 56 días de edad

- Día 28: es decir, 63 días de edad

- Día 35: es decir, 70 días de edad

Los conejos también se pesaron colectivamente (por jaula) durante el período de tratamiento (incluidos los conejos inoculados):

- El primer día del período de tratamiento.

- 3 veces por semana

- El último día del período de tratamiento

Fuera del período de tratamiento, el consumo de alimento por jaula se midió los mismos días que las mediciones de peso vivo (Días 8, 14, 21, 28, 35). Durante el período de tratamiento, se midió el consumo de alimento todos los días. b) Evaluación de la morbilidad

Para garantizar que solo se incluyeran animales sanos en el estudio, cada conejo se sometió a un examen veterinario cuando se asignó a su grupo de tratamiento (Día 1).

Se observaron signos clínicos tanto en los conejos inoculados como en los de prueba cuando se midieron los pesos corporales individuales (Día 8, 14, 21,28, 35). Los signos clínicos fueron observados por una persona experimentada, ciega frente al tratamiento. También se evaluó la morbilidad al inicio y al final del tratamiento.

Se registraron tres síntomas clínicos, es decir, la ausencia o presencia de diarrea, la ausencia o presencia de timpanismo y la ausencia o presencia de borborigmo. Cualquier otro signo clínico se registró con una descripción completa. c) Evaluación de la mortalidad

Tanto los conejos inoculados como los de prueba que murieron durante el estudio se registraron, se pesaron y se sometieron a una observación visual para detectar signos de diarrea (ausencia o presencia), timpanismo (ausencia o presencia) y borborigmo (ausencia o presencia).

Todos los animales que murieron durante el curso del estudio, ya fuera de forma natural o por eutanasia, fueron enviados diariamente al laboratorio a cargo del examen post-mortem para la necropsia. Durante los fines de semana o los viernes después de las 4:00 pm, los conejos muertos se almacenaron congelados y se enviaron al laboratorio el lunes siguiente. Si se encontraba un conejo muerto después de las 4:00 pm durante la semana, se almacenaba a 4 grados y se enviaba al laboratorio al día siguiente.

Se realizó una necropsia a todos los conejos fallecidos (tanto conejos inoculados como conejos de prueba que murieron naturalmente o por eutanasia) con o bajo la supervisión del veterinario del laboratorio a cargo del examen post-mortem para determinar la causa de la mortalidad basándose en los signos clínicos y observaciones de la necropsia.

Los signos relacionados con la ERE se describen a continuación:

- Signos clínicos (al menos uno de los signos descritos a continuación): ruido retumbante, impactación cecal, diarrea, abdomen distendido (timpanismo), excreción de moco, disminución del aumento de peso corporal en comparación con los controles negativos.

- Signos de necropsia (al menos uno de los signos descritos a continuación): dilatación del estómago que se llena de líquido y gas, distensión del intestino delgado con gran cantidad de líquido y posiblemente gas, impactación cecal (no se suelen observar signos de inflamación), mucosidad en el colon.

d) Observación del criterio de valoración

El criterio de valoración es la combinación de factores que se miden y observan. Todos los animales que cumplen los criterios enumerados a continuación se envían al laboratorio para ser sacrificados:

- Un animal con una pérdida de peso superior a 45 g/día.

- Animales moribundos (deprimidos, inmóviles, decúbito lateral)

- Mirada vidriosa o anorexia

- Con diarrea o que han tenido diarrea

- Debilidad

e) Análisis estadístico

Las estadísticas de resumen que incluyen la media, la desviación estándar, el valor mínimo y máximo se estratificaron en el grupo de tratamiento para las variables de resultado distribuidas normalmente. Se crearon tablas de frecuencia estratificadas por grupo para los datos nominales u ordinales (puntuaciones de mortalidad y necropsia, categorías de prevalencia de la ERE). La prueba estadística era bilateral con a=0,05 y se utilizaron intervalos de confianza del 95%. El grupo de tratamiento de referencia era el grupo de control. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se describieron mediante el uso de intervalos de confianza, y valores de p de hasta 2 decimales y las diferencias entre los grupos se indican mediante el uso de superíndices en los modelos estadísticos. Inicialmente se realizaron estadísticas univariadas y diagramas de caja de la distribución de las variables de resultado para determinar las distribuciones, para evaluar el enfoque estadístico apropiado para usar en el modelo.

Se utilizaron análisis de supervivencia (modelos de riesgo proporcional) y diagramas o estadísticas de Kaplan Meier para describir la mortalidad. A través del análisis de supervivencia, no solo se puede evaluar el número de conejos muertos o retirados prematuramente por grupo, sino también la tasa de mortalidad durante el período de estudio. Los modelos de riesgo proporcional incluían el peso el día 35, la sala del estudio y el estado de inoculación como covariables y un efecto aleatorio de la jaula.

Las observaciones clínicas de los síntomas de la ERE en animales vivos se evaluaron diariamente por conejo. Todos los síntomas que son indicativos de una ERE se codificaron como 1, mientras que los conejos sin síntomas de ERE se codificaron como 0. Se contó el número de días que un conejo mostraba signos de ERE y también se calculó como % de días en el estudio.

Los días con ERE no se distribuían normalmente, y aunque se presenta un modelo mixto, los modelos no paramétricos son estadísticamente más correctos. Los conejos se clasificaron en 4 categorías de duración de ERE en función del % de días que mostraban síntomas de ERE. Un modelo logístico acumulativo con GEE estimaba las probabilidades de que un conejo tuviera una duración creciente (perteneciera a una categoría de duración de ERE más alta), al tiempo que incluía una medida repetida en la jaula y sometía a ensayo las covariables de sala de estudio, sexo, estado de inoculación y peso el día 35. Además, se utilizó un modelo binomial negativo con GEE para los síntomas de ERE totales, para evaluar el número creciente de días con ERE, en donde la variable dependiente era el número de días que el conejo presentaba síntomas de ERE. El modelo incluía una medida repetida en la jaula, y la sala de estudio y el estado de inoculación se mantuvieron en el modelo independientemente de su significación. Se sometieron a ensayo otras variables como el género y el peso el día 35 para su inclusión, pero se omitieron debido a una falta de significación.

Los diagnósticos post-mortem se evaluaron con análisis estratificado, buscando el motivo de abandono del conejo (muerto, censurado o inoculado y censurado). Las tendencias y diferencias se evaluaron con la prueba de tendencia Chi-cuadrado, Fisher Exact y Jonkheere-Terpstra. Además, se utilizó un modelo logístico acumulativo con GEE para observar las probabilidades de tener una puntuación de ERE creciente en la autopsia con afiliación al grupo y motivo de abandono como covariables, y un efecto aleatorio de la jaula.

Los datos se analizaron mediante análisis de varianza para detectar cualquier efecto del tratamiento. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático R (Versión 0.98.1103).

Resultados

El tratamiento con bambermicina (Flavomicina®) comenzó el día 5 del ensayo, momento en el que se observaron 2 conejos mórbidos entre los animales de la prueba. En ese momento, los conejos tenían 40 días de edad. El tratamiento duró 14 días y finalizó cuando los animales tenían 54 días de edad (Día 19 del ensayo).

Los conejos inoculados se sacrificaron el Día 21 del ensayo.

a) Resultados de la mortalidad

La Figura 1 muestra la tasa de mortalidad acumulada relacionada con la ERE (combinando todos los conejos, tanto los inoculados como los de prueba). La mortalidad variaba entre un 12,5% y 26,9% durante el período de tratamiento. En el grupo de control, la mortalidad era del 26,9%, mientras que para los grupos que recibían alimento complementado con 16 ppm de bambermicina, 24 ppm de bambermicina y 32 ppm de bambermicina, la mortalidad relacionada con la ERE era del 15,0%, 12,5% y 16,9%, respectivamente. La prueba no paramétrica de la tendencia (valor de P de Jonkheere-Terpstra <0,02) y el análisis de la supervivencia (valor de P de rango logarítmico <0,01) indicaban que la mortalidad era significativamente diferente entre los grupos. A partir de la Tabla 1 que viene a continuación, se puede concluir que la mortalidad en el grupo que recibía alimento complementado con 24 ppm de bambermicina era significativamente menor que en comparación con el control (el límite superior del intervalo de confianza del 17,6% del último grupo estaba por debajo del límite inferior del intervalo de confianza del grupo control), es decir, un 20%).

Tabla 1: Porcentaje de mortalidad de los animales en los grupos de control y de tratamiento

Si solo se consideran los animales puestos en contacto, se observaba la misma tendencia. La mortalidad en el grupo de control era del 28,3%, mientras que la tasa de mortalidad del grupo que recibía alimento complementado con 16 ppm de bambermicina, 24 ppm de bambermicina y 32 ppm de bambermicina era del 15,8%, 12,5% y 18,3%, respectivamente. Estos datos se muestran en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2: Porcentaje de mortalidad de los animales puestos en contacto en los grupos de control y de tratamiento

Si solo se consideraban los animales inoculados, se observaba la misma tendencia. La mortalidad en el grupo de control era del 22,5%, mientras que la mortalidad de los grupos que recibían alimento complementado con 16 ppm de bambermicina, 24 ppm de bambermicina y 32 ppm de bambermicina, era del 12,5% para cada grupo.

Un modelo de riesgos proporcionales indicaba que el riesgo de morir en el grupo de bambermicina era significativamente menor (41-58% más bajo) que en el grupo de control (valor de P < 0,01). La mayor reducción en el riesgo de muerte se observó en el grupo que recibía alimentación complementada con 24 ppm de bambermicina, en donde el riesgo de muerte era un 58% menor que en comparación con el grupo de control. No se observaron mejoras adicionales en el grupo que recibió alimento complementado con 32 ppm de bambermicina. La Tabla 3 a continuación muestra los resultados del análisis utilizando el modelo de riesgo proporcional.

Tabla 3: Análisis del modelo de riesgo proporcional de todos los animales

Cuando se consideraban solo los conejos de contacto, se obtuvieron resultados similares. La mortalidad se reducía significativamente en los grupos que recibían alimento complementado con bambermicina, en comparación con el grupo de control. La mortalidad se redujo en un 62% en el grupo que recibió alimento complementado con 24 ppm de bambermicina. No se observaron mejoras adicionales en el grupo que recibió alimento complementado con 32 ppm de bambermicina. La Tabla 4 a continuación muestra los resultados del análisis del modelo de riesgo proporcional.

Tabla 4: Análisis del modelo de riesgo proporcional de animales puestos en contacto

Entre los conejos que murieron naturalmente, 74 mostraban signos de ERE en la necropsia. 30 presentaban signos leves de ERE y 6 no presentaban signos de ERE.

Entre los conejos sacrificados, 5 mostraban signos de ERE en la necropsia, 1 mostraba signos leves de ERE y 6 no tenían signos de ERE.

Entre los conejos que se habían inoculado y sacrificado, 16 mostraban signos leves de ERE y 118 no tenían signos de ERE. Probablemente se habían recuperado de la enfermedad.

En total, 79 conejos muertos presentaban signos claros de ERE, 47 presentaban signos leves de ERE y 130 no presentaban signos de ERE. Sin embargo, esos 130 conejos constituían una gran parte de los conejos que se habían inoculado y sacrificado de acuerdo con la planificación del protocolo.

b) Resultados de la morbilidad

La Figura 2 muestra la evolución de la tasa de morbilidad para el grupo control y tres grupos de tratamiento. Según las observaciones clínicas individuales, la mayor incidencia de animales que mostraban signos clínicos de ERE, se observó a los 56 días de edad. La morbilidad siempre era más alta en el grupo de control, aunque no siempre era significativa. La morbilidad era significativamente diferente entre los grupos el Día 28 del ensayo. En los Días 8 y 21 del ensayo se observaba una tendencia. Las causas de la morbilidad eran principalmente diarrea, distensión abdominal, borborigmo y sus combinaciones.

La Figura 3 muestra para cada grupo (ya sea de tratamiento o de control) el número de conejos para los que se registró una determinada cantidad de días con síntomas de ERE. Los grupos que recibían alimento complementado con 16 ppm de bambermicina, 24 ppm de bambermicina y 32 ppm de bambermicina (media de mínimos cuadrados (LSM) de 5,6% días) tenían significativamente (P <0,01) menos días con ERE que en comparación con el grupo de control (LSM de 9,1%). Un resumen de esos datos se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5: Porcentaje de días con síntomas de ERE

La razón de las tasas de incidencia (Modelo Binomial Negativo con GEE) de los días con ERE en los grupos que recibieron alimentación complementada con bambermicina, son todas significativamente más bajas que en el grupo de control. El modelo indica que la razón de la tasa de incidencia (RTI) de la ERE en los grupos que recibían alimento complementado con bambermicina, es significativamente más baja que en el grupo de control. El modelo indica que la RTI para el grupo que recibía alimento complementado con 16 ppm de bambermicina era un 45% menor, para el grupo que recibía alimento complementado con 24 ppm de bambermicina era un 41% menor y para el grupo que recibía alimento complementado con 32 ppm de bambermicina era un 37% menor. No había una diferencia significativa entre los 3 grupos que recibían alimento complementado con bambermicina.

Las probabilidades (modelo de regresión logística acumulativa con GEE) de que un conejo tuviera una duración creciente de la ERE eran más altas en el grupo de control (referencia) y significativamente más bajas en los 3 grupos de tratamiento, con un 56% menos en el grupo que recibía alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (valor de P < 0,01), un 43% inferior en el grupo que recibía alimentación complementada con 24 ppm de bambermicina y un 49% inferior en el grupo que recibía alimentación complementada con 32 ppm de bambermicina.

c) Resultados del peso vivo

La Tabla 6 muestra un resumen de la evolución del peso corporal vivo de los conejos en todos los grupos de tratamiento y en el grupo de control.

No había diferencias significativas en el peso corporal entre los cuatro grupos el Día 0.

El Día 8 (43 días de edad), los conejos de control (LSM de 1317 g) y los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 1311 g), eran significativamente menos pesados que los conejos que habían recibido alimento complementado con 32 ppm de bambermicina (LSM 1338 g). Los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 1325 g), no mostraban un peso significativamente diferente en comparación con los otros grupos.

El Día 14 (49 días de edad), los conejos de control (LSM 1497 g) y los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 1516 g) eran significativamente menos pesados que los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 1556 g) y 32 ppm de bambermicina (LSM 1572 g).

El Día 21 (56 días de edad), los conejos de control (LSM 1781 g) eran significativamente menos pesados que los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 1841 g) y 32 ppm de bambermicina (LSM 1854 g). Los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 1830 g), no mostraban un peso significativamente diferente al de los conejos de los otros grupos.

El Día 28 (63 días de edad), los conejos de control (LSM 2117 g) eran significativamente menos pesados que los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 2199 g) y 32 ppm de bambermicina (LSM 2198 g). Los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 2175 g) no mostraban diferencias de peso significativas en comparación con los conejos de otros grupos.

El Día 35 (70 días de edad), los conejos de control (LSM 2480 g) eran significativamente menos pesados que los conejos que habían recibido alimento complementado con 32 ppm de bambermicina (LSM 2553 g). Los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 2532 g) o 16 ppm de bambermicina (LSM 2539 g) no mostraban pesos significativamente diferentes de los conejos de otros grupos.

Tabla 6: Evolución del peso corporal vivo durante todo el ensayo

d) Resultados promedio de ganancias diarias

La Tabla 7 muestra la evolución de la ganancia diaria promedio (GDP) durante todo el ensayo. La GDP desde el día 35 al 43 de edad (días de estudio 0 a 8) de los conejos de control (LSM 45,9 g/día) y los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 45,4 g/día), era significativamente menor que la GDP de los conejos que habían recibido alimento complementado con 32 ppm de bambermicina (LSM 58,5g/día). Los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 46,9 gr/d) no mostraban una GDP significativamente diferente a la de los otros grupos.

La GDP desde el Día 43 al 49 (días de estudio 8 a 14) de los conejos de control (LSM 28,3 g/día) y los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 32,4 g/día), era significativamente menor que la GDP de los conejos que habían recibido alimento complementado con bambermicina 24 ppm (LSM 38,1g/día) y bambermicina 32 ppm (LSM 37,7g/día).

La GDP del Día 49 al 56 (días de estudio 14 a 21) de los conejos de control (LSM 39,7 g/día) y los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 39,0 g/día) y 32 ppm de bambermicina (LSM 39,9 g /día), era significativamente menor que la GDP de los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 45,6 g/día).

No había una diferencia significativa en la GDP entre los grupos de control y de tratamiento en el período comprendido entre el Día 56 y el 63 de edad (días de estudio 21 a 28). Tampoco había una diferencia significativa en la GDP entre los grupos de tratamiento en el período comprendido entre los Días 63 y 70 de edad (días de estudio 28 a 35).

Tabla 7: Evolución de la ganancia diaria promedio durante toda la prueba

e) Resultados de la ingesta de alimento

La evolución de la ingesta de alimento diario promedio (IDA) para el grupo de control y los grupos de tratamiento se resume en la Tabla 8. No había diferencias significativas en el ingesta de alimento diario promedio entre los grupos durante el período entre 35 a 43 días de edad (días de estudio 0 a 8).

En el período comprendido entre los 43 y 49 días de edad (días de estudio 8 a 14), la IDA en los conejos de control (LSM 77,9 g/día) era significativamente menor que la IDA de los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina (LSM 91, 4 g/día) y 32 ppm de bambermicina (LSM 93,3 g/día) y marginalmente significativamente menor que la IDA de los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 85,7 g/día).

En el período entre los 49 a 56 días de edad (días de estudio 14 a 21), la IDA era significativamente menor en el grupo de control (LSM 113 g/día) que en comparación con la IDA del grupo que había recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina (LSM 125 g/día), mientras que la IDA en los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm (LSM 117 g/día) y 32 ppm de bambermicina (LSM 119 g/día), no era significativamente diferente de los otros grupos.

No había una diferencia significativa en la IDA entre los grupos en el período entre los 56 a 63 días de edad (días de estudio 21 a 28) o los 63 a 70 días de edad (días de estudio 28 a 35).

Tabla 8: Evolución de la ingesta de alimento diario promedio durante todo el ensayo

La evolución de la IDA para los diferentes grupos durante el período de tratamiento mostraba un efecto significativo o una tendencia de efecto del tratamiento entre los 43 y 47 días de edad. La IDA en el grupo de control tendía a ser significativamente más baja que la IDA de los conejos que alimento complementado con 32 ppm de bambermicina. A la edad de 51 días, la IDA en el grupo de control era significativamente más baja que la IDA de los conejos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina.

e) Resultados de la tasa de conversión alimenticia

La Tabla 9 resume la evolución de la tasa de conversión alimenticia (TCA) para los diferentes grupos. La TCA era significativamente mayor (P < 0,02) para el período entre 35 y 43 días de edad (días de estudio 0 a 8) en el grupo de control (LSM 1,6) en comparación con el grupo que había recibido alimentación complementada con 32 ppm de bambermicina (LSM 1,52), mientras que no había diferencias significativas en cuanto a la TCA entre los grupos que habían recibido alimento complementado con 16 ppm (LSM 1,56) y 24 ppm de bambermicina (LSM 1,54).

No había una diferencia significativa en la TCA entre los grupos para los períodos entre 43 a 49 días de edad (días de estudio 8 a 14), 49 a 56 días de edad (días de estudio 14 a 21), 56 a 63 días de edad (días de estudio 21 a 28) o 63 a 70 días de edad (días de estudio 28 a 35).

Tabla 9: Evolución de la tasa de conversión alimenticia

La TCA general de 35 a 70 días de edad (días de estudio 0 a 35) era significativamente menor entre el grupo de control (LSM 2,95) y el grupo que había recibido alimentación complementada con 24 ppm de bambermicina. No había diferencias significativas en la TCA entre el grupo que había recibido alimentación complementada con 16 ppm (LSM 2,85) o 32 ppm (LSM 2,87) de bambermicina, en comparación con el grupo de control o el grupo que había recibido alimentación complementada con 24 ppm de bambermicina.

f) Ingesta de bambermicina

La ingesta de bambermicina se calculó dividiendo la ingesta de bambermicina por conejo por el peso promedio del conejo, es decir, el peso promedio del conejo al final y al principio del tratamiento. La ingesta de bambermicina calculada para los diferentes grupos se muestra en la Tabla 10 a continuación:

Tabla 10: Ingesta de bambermicina calculada durante el ensayo

g) Conclusiones

El objetivo de este estudio era someter a ensayo la eficacia clínica de los compuestos de la invención con tres concentraciones, es decir, 16, 24 y 32 ppm, en la dieta durante 14 días para reducir la mortalidad en conejos comerciales que padecen el síndrome de Enteropatía Epizoótica del Conejo (ERE).

En este estudio, 2 conejos por jaula fueron inoculados con ERE. Los alimentos cumplieron con los valores esperados y los resultados eran consistentes para las dosis bajas y medias, y algo más bajos para las dosis altas.

La mortalidad se relacionó principalmente con la ERE, validando el modelo clínico. La mortalidad era mayor en el grupo control en comparación con los grupos tratados. Complementar la alimentación con 24 ppm del compuesto de la invención proporcionaba la reducción más elevada de la mortalidad. No se observó ninguna mejora adicional con un nivel de dosis más alto.

La razón de la tasa de incidencia (modelo binomial negativo con GEE) de días con ERE en los grupos de flavomicina era significativamente menor que en el grupo de control.

El peso vivo era estadísticamente diferente entre los grupos; a los 43 días, 49 días, 56 días, 63 días y 70 días. Los animales del grupo de control negativo eran menos pesados que los animales del grupo que había recibido alimento complementado con 32 ppm de bambermicina.

Desde los 35 hasta los 43 días de edad, la GDP en los grupos de dosis elevada era significativamente mayor que la observada en el grupo de control. Desde los 43 a los 49 días de edad, el grupo de control y el grupo que había recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina tenían una GDP significativamente más baja en comparación con los conejos que habían recibido alimento complementado con 24 ppm y 32 ppm de bambermicina. Desde los 49 hasta los 56 días de edad, el grupo que había recibido alimento complementado con 16 ppm de bambermicina tenía la mejor GDP (significativamente). Después de esa fecha, no había diferencias entre los grupos. Desde los 35 hasta los 70 días de edad, el grupo que había recibido alimentación complementada con 32 ppm de bambermicina tenía una GDP más alta en comparación con el grupo de control.

En todo el ensayo, no había diferencias entre los grupos con respecto a la ingesta de alimento. La TCA era significativamente mejor en el grupo que había recibido alimento complementado con 24 ppm de bambermicina que en comparación con el grupo de control.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para uso en el tratamiento y/o la prevención de la Enteropatía Epizoótica del Conejo (ERE), en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según las fórmulas generales (I), (II), (III) o (IV), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos;

- cada uno de R2, R4, R5, R11 y R12, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, -ORz, -N(Rz)², arilo, heteroarilo, alifático y un grupo heteroalifático, en donde Rz se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, heteroalifático y un resto carbohidrato, 10

- cada uno de R6, R14 y R15, independientemente unos de otros y en cada aparición se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y resto carbohidrato,

- cada uno de R10 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -C(=O)N(R^(Rp), -C(=O)ORk y -CH²ORk, en donde Rl y Rp independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de amino, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato, en donde Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, arilo, heteroarilo, alifático, grupo heteroalifático y un resto carbohidrato,

- cada uno de R6a y R6a', independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir de H

u -OH, preferiblemente R6a es H y R6a' es -OH;

- cada uno de Rc se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, heteroarilo, -ORq, N(Rq)², -SRq, NO², -NC, -CN, -N³, -N(Rq)=NRq, -CHO, -C(=O)Rq, -C(=S)Rq, C(= C(=NRq)ORq, -C(=NRq)N(Rq)2, -C(=O)N(Rq)2, -C(=S)ORq, -C(=O)SRq, -C(=S)SRq, -P(=O)(ORq)2, -S(=O)(ORq), -S(=O)²(ORq), -P(=O)N(Rq)², -P(=O)²N(Rq)², -C(=O)NR'S(=O)²Rq, -S(=O)N(Rq⁾²y -S(=O)²N(Rq)², en donde cada uno de Rq se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo y un grupo protector de hidroxilo,

de hidroxilo, alifático, heteroalifático, arilo y heteroarilo,

de metileno se reemplazan opcionalmente con -O-, -NRx-, -S-, -C(=O)-, -C(=NRx)-, -S(=O)-, -S(=O)²-, -N=N-, -C=N-, -C(Ry)=C(Ry’)-, -N-O-, un arileno o un resto heteroarileno, en donde cada uno de Rx se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo o un grupo protector de amino, y en donde cada uno de Ry y Ry’, independientemente unos de otros y en cada aparición, se seleccionan a partir del grupo que consiste en H, alifático, heteroalifático, arilo y grupo heteroarilo.2

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según la fórmula general (la), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos,

en donde

- cada uno de R5 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, -OH y -CH³; - el lípido se elige entre las siguientes Fórmula L¹o Fórmula L²: 15

3. El compuesto para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según la fórmula general (Ib) o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos,

4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es al menos uno de los compuestos según la fórmula (IIa) o la fórmula (IIIa), o la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos:

en donde

- R3 es H u -OH;

- R5 es H, -OH o CH³;

- R13 es -OH o -NHC(=O)CH3

en donde

R13 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -OH o -NHC(=O)CH3, preferiblemente R13 es -Nh C(=O)CH3;

el lípido se elige entre las siguientes Fórmula L6, Fórmula L⁷o Fórmula L8:

Fórmula L7

5. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tratamiento y/o la prevención comprende administrar una dosis diaria de 0,5 a 100 mg del compuesto.

6. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento y/o la prevención comprende administrar una dosis diaria de 0,5 a 3 mg/kg de peso corporal.

7. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto se administra por vía oral.

8. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se administra al menos 10, preferiblemente al menos 14 días consecutivos.

9. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE, comprendiendo la composición un compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 9, en donde la composición comprende de 0,05 a 100 mg del compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

11. Una composición de alimento para conejos que comprende un compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento y/o la prevención de la ERE.

12. La composición de alimento para conejos para uso según la reivindicación 11, en donde la composición comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 ppm del compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

13. La composición de alimento para conejos para uso según la reivindicación 11 o 12, en donde el tratamiento y/o la prevención comprende administrar por vía oral el compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la composición de alimento para conejos con una dosis diaria de 0,5 a 3 mg/kg de peso corporal durante al menos 10, preferiblemente al menos 14 días consecutivos.

14. La composición farmacéutica o de alimento para conejos para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde la composición comprende bambermicina.