ES2912619T3 - Productos galénicos con HSA - Google Patents
Productos galénicos con HSA Download PDFInfo
- Publication number
- ES2912619T3 ES2912619T3 ES17826244T ES17826244T ES2912619T3 ES 2912619 T3 ES2912619 T3 ES 2912619T3 ES 17826244 T ES17826244 T ES 17826244T ES 17826244 T ES17826244 T ES 17826244T ES 2912619 T3 ES2912619 T3 ES 2912619T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carrier protein
- solution
- active ingredient
- hsa
- acetonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un método para preparar una solución libre de nanopartículas de ingrediente activo y proteína portadora que comprende las etapas de: i) proporcionar una solución acuosa de proteína portadora, en donde se usa albúmina sérica como proteína portadora, ii) disolver un ingrediente activo poco soluble o insoluble en agua en acetonitrilo y/o alcohol que se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y/o terc-butanol, iii) agregar la solución de ingrediente activo y alcohol y/o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo a la solución acuosa de proteína portadora para obtener una solución de ingrediente activo y proteína portadora, en donde la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3 y, en donde la solución de ingrediente activo y proteína portadora está libre de partículas que tengan un diámetro de >= 50 nm, caracterizado porque la porción de acetonitrilo y/o alcohol en la solución de ingrediente activo y proteína portadora, que se obtiene en la etapa (iii), es <= 20 % v/v.
Description
DESCRIPCIÓN
Productos galénicos con HSA
La presente invención se refiere a la preparación de soluciones de ingrediente activo y proteína portadora, así como también liofilizados de ingrediente activo y proteína portadora. Las soluciones de ingrediente activo y proteína portadora pueden usarse en particular para la inyección de ingredientes activos que son insolubles en agua por sí mismos por medio de la proteína portadora, es decir, albúmina sérica, en particular albúmina sérica humana, como solubilizante.
Surgen dificultades con la administración intravenosa de muchos ingredientes activos debido, frecuentemente, a su baja solubilidad en agua. Frecuentemente, se requieren excipientes para la formulación, tales como aceite de ricino polioxietilado (cremóforo), o solventes orgánicos, tales como cloruro de metileno o cloroformo, que pueden causar efectos secundarios tóxicos cuando se administran a un paciente.
Además, la técnica anterior describe formulaciones en las que los ingredientes activos se unen a proteínas para su administración.
El documento DE 196 36 889 A1 describe conjugados de transferrina y albúmina de compuestos citostáticos. Para este propósito, la transferrina y/o la albúmina tioladas son compuestos citostáticos acoplados covalentemente derivatizados por compuestos de maleimida.
El documento WO 00/71079 A2 describe agentes farmacológicamente activos estabilizados con proteínas. En este contexto, los ingredientes activos sustancialmente insolubles en agua se proporcionan en forma de partículas suspendidas que están recubiertas con proteína.
El documento DE 19847 362 A1 describe conjugados macromoleculares de ingredientes activos y un método para prepararlos. Se realiza un acoplamiento covalente mediante el uso de un cloruro de ácido bifuncional.
K. Santhi y otros, (Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 28, No. 9 (2002) 1171-1179) describe nanopartículas de albúmina sérica bovina que comprenden 5-fluorouracilo. En este trabajo se hacen reaccionar nanopartículas de albúmina que se obtienen por entrecruzamiento de albúmina por medio de una solución de glutaraldehído y etanol, con 5-fluorouracilo.
Z. Song y otros (Drug Design, Development and Therapy, 2016:10, 2643-2649) describe nanopartículas de albúmina sérica que están cargadas con curcumina. Las nanopartículas se forman mediante la incorporación de albúmina sérica humana y curcumina en agua saturada con cloroformo.
S. Yan y otros (Procedia Engineering 102 (2015) 590-601) describe nanopartículas de HSA que están cargadas con JD27. Para la preparación, se ajusta una solución acuosa de HSA a pH 9 con solución de hidróxido de sodio, se agrega el ingrediente activo JD27 y se forman nanopartículas mediante la adición de glutaraldehído.
El documento US 2011/142948 A1 se refiere a un sistema de nanopartículas y portadores a base de albúmina sérica humana para la terapia fotodinámica.
El documento CN 103054810 A1 describe un método para preparar una composición farmacéutica que contiene nanopartículas de curcumina-HSA.
El documento CN 102512404 B se refiere a la curcumina atrapada en micelas que son una preparación medicinal dirigida a los pulmones.
En los procedimientos descritos en los documentos mencionados anteriormente, la desnaturalización de la proteína se produce durante el acoplamiento, por ejemplo, por medio de acoplamiento covalente con el ingrediente activo o por medio de la formación de partículas de proteína. Sin embargo, existe el riesgo de que tales proteínas desnaturalizadas tengan un efecto inmunogénico. Por lo tanto, un objetivo de la invención era proporcionar un método por el cual los ingredientes activos poco solubles en agua o insolubles en agua se lleven a una formulación adecuada para inyección.
De acuerdo con la invención, este objetivo se logra por medio de un método para producir una solución libre de nanopartículas de ingrediente activo y proteína portadora, que comprende las etapas de:
i) proporcionar una solución acuosa de proteína portadora, donde se usa albúmina sérica como proteína portadora,
ii) disolver un ingrediente activo poco soluble en agua o insoluble en agua en acetonitrilo y/o un alcohol seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y/o terc-butanol,
iii) agregar la solución de ingrediente activo y alcohol y/o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo a la solución acuosa de proteína portadora para obtener una solución de ingrediente activo y proteína portadora, la
relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3 y la solución de ingrediente activo y proteína portadora está libre de partículas que tienen un diámetro > 50 nm,
iv) liofilizar la solución obtenida en la etapa iii), y
v) resuspender el liofilizado.
De acuerdo con la invención, se encontró que cuando se usa la proteína portadora, es decir, albúmina sérica, preferentemente albúmina sérica humana, como solubilizante, es posible llevar ingredientes activos, en particular ingredientes activos insolubles en agua, a una formulación adecuada para inyección.
En una primera etapa, se proporciona una solución acuosa de proteína portadora de acuerdo con la invención. La albúmina sérica, en particular la albúmina sérica humana, se usa como proteína portadora. Además, se prefiere en particular usar albúmina sérica humana recombinante (rHSA) como proteína portadora. Más preferentemente, se usa una albúmina sérica humana libre de ligandos (HSA libre de ligandos) como proteína portadora. En una albúmina sérica humana libre de ligandos, los sitios de unión hidrófobos no están ocupados y, por lo tanto, están disponibles para la unión no covalente con ingredientes activos hidrófobos. La albúmina sérica humana disponible comercialmente procedente de sangre humana se mezcla frecuentemente con octanoato para garantizar que se ocupen los sitios de unión hidrófobos. Sin embargo, la HSA libre de ligandos, que es particularmente preferida de acuerdo con la invención, está precisamente libre de sustancias, tales como octanoato o ácidos grasos, que bloquean los sitios de unión hidrófoba de la HSA. De acuerdo con la invención, se prefiere que, cuando se proporciona la solución acuosa de proteína portadora, se realice una etapa en la que se eliminen los ligandos que puedan estar presentes, tales como el octanoato u otros ácidos grasos. Preferentemente, dichos ligandos, en particular octanoato y otros ácidos grasos, se eliminan de la preparación de HSA por medio de filtración sobre carbón activado.
Sin embargo, para aplicaciones veterinarias, también se puede usar albúmina sérica animal, por ejemplo, albúmina sérica bovina.
De acuerdo con la invención, la proteína portadora se disuelve en agua para formar una solución acuosa de proteína portadora. Esta solución acuosa de proteína portadora preferentemente no contiene ninguna otra sustancia además de la proteína portadora y el agua, y en particular no contiene otros solventes. La solución acuosa de proteína portadora comprende, por lo tanto, preferentemente proteína portadora y agua. De acuerdo con la invención, se prefiere que la solución acuosa de proteína portadora, en particular la solución de HSA, contenga de 1 a 20 % p/v de proteína portadora en agua, con mayor preferencia de 2 a 10 % p/v y aún con mayor preferencia de 4 a 6 % p/v.
En otra modalidad preferida, en particular para la preparación de soluciones de curcumina y proteína portadora, la solución acuosa de proteína portadora proporcionada en la etapa i) se ajusta a un pH de 5,5 a 6,5, por ejemplo, por medio de un tampón de citrato.
En una etapa adicional, se proporciona una solución de ingrediente activo de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, en este caso se usa como solvente o/y acetonitrilo un alcohol que tiene un punto de ebullición < 100 °C (punto de ebullición: 82 °C). Los alcoholes de acuerdo con la invención para proporcionar la solución de ingrediente activo son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, sec-butanol y terc-butanol, preferentemente metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, aún con mayor preferencia metanol, etanol e isopropanol, y con la máxima preferencia etanol.
Mediante el uso de uno o varios alcoholes y/o acetonitrilo se puede evitar, de acuerdo con la invención, la adición de otros solventes orgánicos, por ejemplo, solventes halogenados, cetonas, ésteres o éteres. En particular, el uso de solventes halogenados y en particular clorados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, no es necesario de acuerdo con la invención. El uso de otros solventes, tales como aceite de ricino polioxietilado, tampoco es necesario de acuerdo con la invención. Preferentemente, por lo tanto, el único solvente usado de acuerdo con la invención es uno o varios alcoholes que tienen un punto de ebullición < 100 °C y/o acetonitrilo, y aún con mayor preferencia, el único solvente usado es una composición que consiste en metanol, etanol, isopropanol y/o acetonitrilo como solvente. El uso de un alcohol con un punto de ebullición de < 100 °C y/o acetonitrilo en la etapa de liofilización posterior garantiza que el alcohol o el acetonitrilo se eliminen por completo del producto de ingrediente activo y proteína portadora junto con el agua durante la etapa de secado.
El método de acuerdo con la invención es, en principio, aplicable a todos los ingredientes activos que deben llevarse a una formulación adecuada para inyección. De acuerdo con la invención, se aplica a ingredientes activos poco solubles en agua o insolubles en agua, es decir, a ingredientes activos que tienen poca o ninguna solubilidad en agua, en particular a ingredientes activos que tienen una solubilidad inferior a 10 mg/mL, aún con mayor preferencia menos de 5 mg/mL, y aún con mayor preferencia menos de 1 mg/mL en agua a 25 °C.
En una modalidad preferida, se usa un citostático como ingrediente activo.
Se obtuvieron resultados particularmente ventajosos de acuerdo con la invención cuando se usaron curcumina, amsacrina, imatinib, mitoxantrona, artemisinina o elipticina. Con la máxima preferencia, se usa curcumina, amsacrina, mitoxantrona o artemisinina como ingrediente activo de acuerdo con la invención.
El uso de doxorrubicina también es posible, pero no preferido.
Además, es preferible usar un colorante, en particular un colorante fluorescente, como ingrediente activo. Particularmente adecuados son los colorantes para la terapia fotodinámica, tales como el meso-tetrahidrofenil cloro (mTHPC). Para la terapia fotodinámica, primero se prepara un mTHPC-HSA u otro conjugado adecuado de colorante y proteína portadora por medio del método de acuerdo con la invención. Este conjugado luego se administra por vía i.v. al paciente y se acumula en el tejido diana debido a la proteína portadora, en particular HSA. El tejido diana es en particular tejido tumoral, tal como tejido de carcinoma de células escamosas. Subsecuentemente, puede realizarse la fotoactivación del conjugado de colorante y proteína portadora, en particular mTHPC-HAS, por ejemplo, por medio de irradiación con un láser que tenga una longitud de onda definida (por ejemplo, 652 nm). La fotoactivación da como resultado la formación de especies reactivas en el tejido diana, en particular en el tejido tumoral, cuyas especies destruyen el tejido tumoral.
En la siguiente etapa, la solución de ingrediente activo y alcohol se añade de acuerdo con la invención a la solución acuosa de proteína portadora, en particular a la solución acuosa de HSA (preferentemente al 5 % p/v). La adición se puede realizar, por ejemplo, por goteo lento mientras se agita.
Se obtienen resultados particularmente favorables cuando la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3, en particular de 5:1 a 1:2, preferentemente de 1:1 a 1:5 y aún con mayor preferencia de 1:2 a 1:4. Con tal enfoque, están presentes relativamente pocas moléculas de ingrediente activo por molécula de proteína portadora y la proteína portadora permanece en su forma natural, no desnaturalizada.
En otra modalidad preferida, la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3, preferentemente de 5:1 a 1:3, con mayor preferencia de 5:1 a 1:2, en particular de 2:1 a 1:2, preferentemente de 1,5:1 a 1:1,5, y aún con mayor preferencia de 1,2:1 a 1:1,2. Se encontró que se obtienen resultados particularmente buenos con una relación equimolar de proteína portadora a ingrediente activo y que la proteína portadora está disponible en forma natural, no desnaturalizada. En particular, se obtienen soluciones estables al almacenamiento durante largos períodos de tiempo a tal relación.
Se prefiere de acuerdo con la invención que la proteína portadora, en particular la albúmina, esté presente en forma nativa en la solución de ingrediente activo y proteína portadora que se prepara de acuerdo con la invención, en particular en una solución acuosa de ingrediente activo y proteína portadora preparada de acuerdo con la invención y en el complejo de ingrediente activo y proteína portadora contenido en el mismo.
Además, se prefiere que la proteína portadora esté presente de forma separada, es decir, como un monómero con ingrediente activo acoplado al mismo y no como un polímero y no como partículas de proteína portadora.
También se prefiere que la solución de ingrediente activo y proteína portadora que se prepara de acuerdo con la invención tenga complejos de ingrediente activo y proteína portadora, en los que la proteína portadora y el ingrediente activo están unidos entre sí no covalentemente. Preferentemente, la proteína portadora y el ingrediente activo se unen entre sí por medio de interacciones hidrófobas.
En particular, la combinación de baja carga de la proteína portadora con el ingrediente activo, es decir, una relación molar de proteína portadora a ingrediente activo de 10:1 a 1:3, preferentemente de 5:1 a 1:2 y en particular de 5:1 a 1:1,5, y la unión no covalente de los ingredientes activos que tienen poca solubilidad en agua o ninguna solubilidad en agua a la proteína portadora, asegura que la proteína portadora esté presente en forma nativa en la solución de ingrediente activo y proteína portadora que se prepara de acuerdo con la invención. Esto es importante porque la albúmina desnaturalizada, tal como se forma con altas cargas de ingrediente activo, tiene un efecto inmunogénico.
La adición de la solución de ingrediente activo y alcohol y/o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo a la solución acuosa de proteína portadora se realiza preferentemente de tal manera que la porción de solvente orgánico en la solución formada sea < 20 % v/v, preferentemente < 15 % v/v. Además, el valor de pH de la solución de ingrediente activo y proteína portadora es preferentemente un valor en el intervalo de pH 5,5 a pH 8, preferentemente pH 5,9 a pH 7,5, o se ajusta a tal valor. En cualquier caso, se debe evitar un pH de 4,9, ya que corresponde al punto isoeléctrico de la albúmina, y la proteína se coagula en este caso.
En una etapa adicional, se liofiliza luego la composición formada a partir de la solución de ingrediente activo y alcohol o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo y la solución acuosa de proteína portadora. Preferentemente, la liofilización se lleva a cabo por congelación a -80 °C y liofilización. En esta etapa del método, se forma un polvo liofilizado que contiene la proteína portadora y el ingrediente activo. Preferentemente, la liofilización elimina completamente el alcohol y/o el acetonitrilo y el agua.
El polvo liofilizado se puede almacenar y transportar como tal. Preferentemente, el polvo liofilizado se resuspende, por ejemplo, en un medio farmacéuticamente aceptable, justo antes de su uso. Preferentemente, la resuspensión se lleva a cabo en una solución salina fisiológica.
Por lo tanto, otro objeto de la presente invención es un kit que comprende un liofilizado obtenible con el método de acuerdo con la invención, así como también un medio farmacéuticamente aceptable, tal como una solución salina fisiológica.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado en particular que, cuando se resuspende el liofilizado preparado, se obtiene una solución transparente en lugar de una suspensión. Se supone que, mediante el uso de la proteína portadora, es decir, albúmina sérica y con la máxima preferencia albúmina sérica humana y con la máxima preferencia HSA libre de ligandos, como solubilizante, se forman complejos unidos no covalentemente de ingrediente activo y proteína portadora, en los que está presente la proteína portadora en forma no desnaturalizada y, por lo tanto, todavía en forma soluble. La coagulación, o formación de nanopartículas, observada en la técnica anterior cuando se usan solventes orgánicos, tales como solventes orgánicos halogenados, no se produce de acuerdo con la invención. Por lo tanto, se pueden obtener realmente soluciones transparentes y no simplemente suspensiones, como se describe frecuentemente en la técnica anterior.
Como resultado, los ingredientes activos poco solubles en agua o insolubles en agua pueden proporcionarse en una forma fisiológicamente soluble en agua por medio de acoplamiento no covalente a HSA nativa y en particular libre de ligando como solubilizante de acuerdo con la invención. En particular, las soluciones de ingrediente activo y proteína portadora que se preparan de acuerdo con la invención son adecuadas para la administración parenteral. Debido a la unión no covalente de los ingredientes activos a la proteína portadora y en particular a la albúmina, la proteína portadora permanece en forma soluble nativa. Adicionalmente, la albúmina tiene la propiedad de acumularse en inflamaciones y tumores y también conduce a un tiempo de circulación significativamente prolongado del ingrediente activo acoplado.
Es especialmente ventajoso el método de preparación relativamente sencillo de acuerdo con la invención, que permite en particular una preparación reproducible y segura de conjugados de proteína portadora y en particular conjugados de albúmina con ingredientes activos poco solubles en agua o insolubles en agua.
En particular, las soluciones de ingrediente activo y proteína portadora de acuerdo con la invención no contienen partículas que tengan un diámetro de > 50 nm. La ausencia de nanopartículas en las soluciones transparentes obtenibles de acuerdo con la invención se puede verificar, por ejemplo, por ultrafiltración. Si se desea, la solución de ingrediente activo y proteína portadora de acuerdo con la invención se puede someter adicionalmente a filtración estéril antes de su uso.
Las soluciones de ingrediente activo y proteína portadora de acuerdo con la invención son particularmente adecuadas para administraciones parenterales y con la máxima preferencia para una aplicación i.v.
La invención se explica además en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Curcumina unida no covalentemente a HSA
66 000 mg/3x369 = 1000 mg/X de lo que sigue: X = 17 mg de curcumina por 1 g de HSA.
Preparación
Se disuelve 1 g de HSA en 20 mL de agua (por ejemplo, Ampuwa, es decir, agua para inyección). Se disuelven 17 mg de curcumina en 4 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Para comprobar que no hay realmente nanopartículas, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 2
66 000 mg/369 mg = 1000 mg/X de lo que sigue: X = 5,6 mg de curcumina por 1 g de HSA.
Preparación
Se disuelve 1 g de HSA en 30 mL de Ampuwa y 0,5 mL de tampón de citrato pH 6,0 (por ejemplo, empresa Sigma, número de pedido C9999); se disolvieron 5,6 mg de curcumina en 3 mL de etanol abs. mientras se calentaba a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de curcumina y etanol se deja caer lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Subsecuentemente, esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con 20 mL de solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) de la carga con ultrafiltración en Centricon o GPC-HPLC. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 3
Ejemplo de aplicación: Doxorrubicina
Preparación de doxorrubicina-HSA
Se disuelve 1 g de HSA en 20 mL de agua (por ejemplo, Ampuwa; es decir, agua para inyección). Se disuelven 27 mg de doxorrubicina en 4 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 4
Ejemplo de aplicación: Amsacrina-HSA unido no covalentemente
Preparación
Se disuelve 1 g de HSA en 20 mL de agua (por ejemplo, Ampuwa, es decir, agua para inyección). Se disuelven 18 mg de amsacrina en 4 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Preparación
Se disuelve 1 g de HSA en 30 mL de Ampuwa y 0,5 mL de tampón citrato pH 6,0; se disuelven 6,0 mg de amsacrina en 3 mL de etanol absoluto mientras se calienta a 50 °C. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) de la carga por ultrafiltración en Centricon o GPC-HPLC. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 6
Elipticina
Cálculo de la carga:
66 000 mg/3x246 mg = 1000 mg/X mg;
X = 11,2 mg de elipticina por 1 g de HSA (albúmina sérica humana)
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 50 mL de Ampuwa; se disuelven 11,2 mg de mitoxantrona en 10 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso. Ejemplo 7
Elipticina
Cálculo de la carga:
66 000 mg/246 mg = 1000 mg/X mg;
X = 3,7 mg de elipticina por 1 g de HSA (albúmina sérica humana)
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 50 mL de Ampuwa; se disuelven 3,7 mg de elipticina en 10 mL de etanol absoluto mientras se calienta a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con 20 mL de solución salina fisiológica. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso. Como control, se examina una alícuota (2 mL) de la carga por ultrafiltración en Centricon o GPC-HPLC.
Ejemplo 8
Mitroxantrona
Cálculo de la carga:
66 000 mg/3x444,5 mg = 1000 mg/X mg; se obtiene para X = 20,2 mg de mitoxantrona por 1 g de HSA (albúmina sérica humana).
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 50 mL de Ampuwa; se disuelven 20,2 mg de mitoxantrona en 10 mL de metanol. Se permite que la solución de metanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 9
Ejemplo de aplicación mTHPC-HSA meso-tetrahidroxifenil cloro:
Cálculo de la carga:
66 000 mg/3x676,8 mg = 1000 mg/X mg; se obtiene para X = 30,7 mg de mTHPC por 1 g de HSA (albúmina sérica humana).
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 50 mL de Ampuwa; se disuelven 30,7 mg de mTHPC en 10 mL de etanol. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y
se liofiliza. El liofilizado se resuspende con 20 mL de solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) con ultrafiltración en Centricon. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
meso-tetrahidroxifenil cloro = mTHPC = FoscanR
Ejemplo 10
mTHPC/HSA
Cálculo de la carga:
66 000 mg/676,8 mg = 1000 mg/X; se obtiene para X = 10,2 mg de mTHPC por 1 g de HSA
Preparación mTHPC-HSA:
Se disuelve 1 g de HSA en 40 mL de Ampuwa; se disuelven 10,2 mg de mTHPC en 4 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se disuelve nuevamente con solución salina fisiológica. A esto le sigue la filtración estéril de la solución y el control de la carga por medio de GPC-HPLC.
Ejemplo 11
Mitoxantrona
66 000 mg/444,5 mg = 1000 mg/X mg; se obtiene para X = 7,0 mg de mitoxantrona por 1 g de HSA.
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 30 mL de Ampuwa y 0,5 mL de tampón de citrato pH 6,0; se disuelven 7,0 mg de mitoxantrona en 3 mL de etanol absoluto mientras se calienta a 50 °C. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA después de enfriar a temperatura ambiente mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se resuspende con 20 mL de solución salina fisiológica. Como control, se examina una alícuota (2 mL) de la carga por medio de ultrafiltración en Centricon o GPC-HPLC. A esto le sigue la filtración estéril de la solución para su uso.
Ejemplo 12
Artemisinina
Peso molecular 283 g/mol
Cálculo de la carga:
66 000 mg/283 mg = 1000 mg/X mg; X = 5,0 mg de artemisinina por 1 g de HSA
Preparación:
Se disuelve 1 g de HSA en 50 mL de Ampuwa; se disuelven 5 mg de artemisinina en 5 mL de etanol absoluto. Se permite que la solución de etanol caiga lentamente en la solución de HSA mientras se agita. Esta solución se congela a -80 °C y se liofiliza. El liofilizado se disuelve nuevamente con 20 mL de solución salina fisiológica. A esto le sigue la filtración estéril de la solución y el control de la carga por medio de GPC-HPLC (detección a 350 nm).
Claims (10)
1. Un método para preparar una solución libre de nanopartículas de ingrediente activo y proteína portadora que comprende las etapas de:
i) proporcionar una solución acuosa de proteína portadora, en donde se usa albúmina sérica como proteína portadora,
ii) disolver un ingrediente activo poco soluble o insoluble en agua en acetonitrilo y/o alcohol que se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y/o terc-butanol,
iii) agregar la solución de ingrediente activo y alcohol y/o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo a la solución acuosa de proteína portadora para obtener una solución de ingrediente activo y proteína portadora, en donde la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3 y, en donde la solución de ingrediente activo y proteína portadora está libre de partículas que tengan un diámetro de > 50 nm,
caracterizado porque
la porción de acetonitrilo y/o alcohol en la solución de ingrediente activo y proteína portadora, que se obtiene en la etapa (iii), es < 20 % v/v.
2. Método de la reivindicación 1,
que comprende las etapas (iv) y (v) subsecuentes a la etapa (iii):
(iv) liofilizar la solución, que se obtiene en la etapa (iii), y
(v) resuspender el liofilizado para recuperar la solución de ingrediente activo y proteína portadora.
3. Método de la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque
en la etapa i) albúmina sérica humana o animal y, preferentemente, albúmina sérica libre de ligando o albúmina sérica humana recombinante se usa como proteína portadora.
4. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque
curcumina, amsacrina, elipticina, imatinib, mitoxantrona, artemisinina, mTHCP o/y doxorrubicina se usa como ingrediente activo.
5. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque
la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 5:1 a 1:2.
6. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque
el ingrediente activo está unido no covalentemente a la proteína portadora.
7. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque
la proteína portadora está contenida en su forma nativa en dicha solución de ingrediente activo y proteína portadora.
8. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque
la resuspensión del liofilizado se realiza en solución salina fisiológica.
9. Un método para preparar un liofilizado libre de nanopartículas de ingrediente activo y proteína portadora que comprende las etapas de:
i) proporcionar una solución acuosa de proteína portadora, en donde se usa albúmina sérica como proteína portadora,
ii) disolver un ingrediente activo poco soluble o insoluble en agua en acetonitrilo y/o alcohol que se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y/o terc-butanol,
iii) agregar la solución de ingrediente activo y alcohol y/o la solución de ingrediente activo y acetonitrilo a la solución acuosa de proteína portadora para obtener una solución de ingrediente activo y proteína portadora, en donde la relación molar de proteína portadora a ingrediente activo es de 10:1 a 1:3 y, en donde la solución de ingrediente activo y proteína portadora está libre de partículas que tengan un diámetro de > 50 nm, caracterizado porque
la porción de acetonitrilo y/o alcohol en la solución de ingrediente activo y proteína portadora, que se obtiene en la etapa (iii), es < 20 % v/v.
(iv) liofilizar la solución, que se obtiene en la etapa (iii).
10. Kit que comprende
i) un liofilizado de ingrediente activo y proteína portadora, que se obtiene de acuerdo con el método de la reivindicación 9 y
ii) un medio farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102016125666.8A DE102016125666A1 (de) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | HSA-Galenik |
PCT/EP2017/084522 WO2018115505A1 (de) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Hsa-galenik |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2912619T3 true ES2912619T3 (es) | 2022-05-26 |
Family
ID=60943011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17826244T Active ES2912619T3 (es) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Productos galénicos con HSA |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3558262B1 (es) |
DE (1) | DE102016125666A1 (es) |
DK (1) | DK3558262T3 (es) |
ES (1) | ES2912619T3 (es) |
WO (1) | WO2018115505A1 (es) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19636889A1 (de) * | 1996-09-11 | 1998-03-12 | Felix Dr Kratz | Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel |
DE19847362A1 (de) * | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Deutsches Krebsforsch | Makromolekulare Wirkstoffkonjugate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1178786A4 (en) * | 1999-05-21 | 2006-03-01 | American Bioscience Inc | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROTEIN STABILIZING AGENTS; METHODS OF MANUFACTURE AND METHODS OF USE |
US9211283B2 (en) * | 2009-12-11 | 2015-12-15 | Biolitec Pharma Marketing Ltd | Nanoparticle carrier systems based on human serum albumin for photodynamic therapy |
CN102512404B (zh) * | 2011-11-18 | 2014-05-07 | 上海交通大学 | 一种姜黄素类化合物肺靶向制剂及其制备方法与应用 |
CN103054810A (zh) * | 2011-12-31 | 2013-04-24 | 苏州雷纳药物研发有限公司 | 一种高包封率姜黄素白蛋白纳米药物组合物 |
US10849983B2 (en) * | 2013-05-20 | 2020-12-01 | Sree Chitra Tirunal Institute For Medical Sciences And Technology | Development of soluble albuminated curcumin for application in cancer therapy |
-
2016
- 2016-12-23 DE DE102016125666.8A patent/DE102016125666A1/de not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-12-22 EP EP17826244.0A patent/EP3558262B1/de active Active
- 2017-12-22 WO PCT/EP2017/084522 patent/WO2018115505A1/de unknown
- 2017-12-22 ES ES17826244T patent/ES2912619T3/es active Active
- 2017-12-22 DK DK17826244.0T patent/DK3558262T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3558262B1 (de) | 2022-02-09 |
WO2018115505A1 (de) | 2018-06-28 |
DE102016125666A1 (de) | 2018-06-28 |
EP3558262A1 (de) | 2019-10-30 |
DK3558262T3 (da) | 2022-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhu et al. | Tumor‐specific self‐degradable nanogels as potential carriers for systemic delivery of anticancer proteins | |
Sun et al. | Remotely controlled red blood cell carriers for cancer targeting and near‐infrared light‐triggered drug release in combined photothermal–chemotherapy | |
Lin et al. | Integrated self-assembling drug delivery system possessing dual responsive and active targeting for orthotopic ovarian cancer theranostics | |
Zhu et al. | Bioresponsive and fluorescent hyaluronic acid-iodixanol nanogels for targeted X-ray computed tomography imaging and chemotherapy of breast tumors | |
Thambi et al. | Hypoxia-responsive polymeric nanoparticles for tumor-targeted drug delivery | |
KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
Kang et al. | Tailoring the stealth properties of biocompatible polysaccharide nanocontainers | |
JP6580799B2 (ja) | 標的疎水性抗腫瘍薬物ナノ製剤及びその調製方法 | |
US8987230B2 (en) | Hybrid gel comprising chemically crosslinked hyaluronic acid derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
ES2560641T3 (es) | Composición farmacéutica estable que contiene docetaxel y método de fabricación de la misma | |
Zhang et al. | Redox-and light-responsive alginate nanoparticles as effective drug carriers for combinational anticancer therapy | |
CN102740875A (zh) | 基于人血清白蛋白的用于光动力疗法的纳米粒子载体系统 | |
US20140294967A1 (en) | Stable nanocomposition comprising paclitaxel, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
KR20140041522A (ko) | 약물 전달용 중합체 나노입자 | |
CN108478805B (zh) | 一种新型白蛋白-siRNA复合纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
Stromberg et al. | Formulation of stabilizer-free, nontoxic PLGA and elastin-PLGA nanoparticle delivery systems | |
ES2221530B1 (es) | Nanoparticulas para la administracion de ingredientes activos,procedimiento para la elaboracion de dichas particulas y composicion que las contienen. | |
US20140296173A1 (en) | Stable nanocomposition comprising epirubicin, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
Chen et al. | Self-assembling a natural small molecular inhibitor that shows aggregation-induced emission and potentiates antitumor efficacy | |
Li et al. | Methotrexate-loaded folic acid of solid-phase synthesis conjugated gold nanoparticles targeted treatment for rheumatoid arthritis | |
CN102688200A (zh) | 植物类抗癌靶向纳米制剂及其制备方法 | |
Chiu et al. | Bioprosthesis of core–shell gold nanorod/serum albumin nanoimitation: A half-native and half-artificial nanohybrid for cancer theranostics | |
Hou et al. | iRGD-grafted N-trimethyl chitosan-coated protein nanotubes enhanced the anticancer efficacy of curcumin and melittin | |
US11260031B2 (en) | Protein particle with a poorly water-soluble drug encapsulated therein and preparation method thereof | |
US20140294966A1 (en) | Stable nanocomposition comprising docetaxel, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it |