ES2911348T3 - Derivados de pregnenolona sustituidos en C3 no bioconvertibles para la utilización en el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias - Google Patents
Derivados de pregnenolona sustituidos en C3 no bioconvertibles para la utilización en el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias Download PDFInfo
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Abstract
3β-metoxi-pregna-5-en-20-ona de fórmula: **(Ver fórmula)** o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la utilización en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de pregnenolona sustituidos en C3 no bioconvertibles para la utilización en el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere al campo del tratamiento de trastornos por consumo de sustancias. Se refiere a la utilización de un derivado particular de la pregnenolona, que está bloqueado en la posición C3 y no puede metabolizarse in vivo en derivados de pregnenolona, y que no presenta una afinidad significativa por los receptores de hormonas esteroides y por todos los receptores principales clásicos ensayados y receptores de neurotransmisores del sistema nervioso central, para el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias. Asimismo se describe la utilización de otros derivados de pregnenolona con propiedades similares.
Antecedentes de la técnica
Los trastornos por consumo de sustancias (SUD) son un grupo de trastornos conductuales complejos y con recaídas crónicas que se caracterizan por la presencia de (1) pérdida de control, (2) deterioro social, (3) uso arriesgado de la sustancia, y/o (4) tolerancia farmacológica y abstinencia. Los SUD conducen a importantes problemas de salud y orden público, y los tratamientos de estos trastornos son muy deseables.
A nivel biológico, los SUD se caracterizan por la alteración de varias rutas de señalización neurológicas, y se han propuesto diversos tratamientos destinados a restaurar la señalización normal. En particular:
• Es conocido que los SUD alteran la neurotransmisión del ácido Y-aminobutírico (GABA), y los moduladores alostéricos negativos del receptor de GABAa, y los agonistas directos de GABAb tal como baclofeno o los moduladores alostéricos positivos de GABAb se han propuesto para el tratamiento de los SUD (Addolorato G et al. Neuropsychopharmacology. Enero 2012; 37(1):163-77). La gabapentina asimismo aumenta la neurotransmisión de GABA, lo que asimismo puede explicar su efecto sobre los SUD. El topiramato, un compuesto glutamatérgico, asimismo aumenta la actividad neuronal facilitada por GABAa, lo que asimismo puede explicar su efecto sobre los SUD (Addolorato G et al. Neuropsychopharmacology. Enero 2012; 37(1):163-77). En este sentido, asimismo se ha demostrado que la ganaxolona, un esteroide GABAérgico sintético, y la pregnenolona, un precursor de todos los esteroides neuroactivos GABAérgicos in vivo, reducen la autoadministración operante de etanol en ratas P que prefieren el alcohol (Besheer J, et al. Alcohol Clin Exp Res. Diciembre 2010; 34(12):2044-52). Asimismo se ha evaluado el efecto de diferentes esteroides seleccionados por sus efectos sobre los receptores de GABA y/o NMDA sobre el consumo de alcohol en ratas Wistar (O'Dell et al., PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR., vol. 81, no. 3, 1 de julio de 2005, páginas 543-550; Barbosa et al., PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR., vol. 67 , no. 3, 1 de noviembre de 2000, páginas 459-464).
• Asimismo es conocido que los SUD alteran la señalización del receptor cannabinoide CB1, y se han propuesto antagonistas de los receptores CB1 para el tratamiento de los SUD (Le Foll B, Goldberg SR. Cannabinoid CB1 receptor antagonists as promising new medications for drug dependence. J Pharmacol Exp Ther. Marzo 2005; 312(3):875-83; documento WO2012160006A1).
• Asimismo es conocido que los SUD alteran la transmisión glutamatérgica, y los compuestos glutamatérgicos (acamprosato, N-acetilcisteína, D-cicloserina, gabapentina, lamotrigina, memantina, modafinilo, y topiramato) se han propuesto para el tratamiento de los SUD (Olive MF et al. Pharmacol Biochem Behav. Febrero 2012; 100(4):801-10).
• Asimismo es conocido que los SUD alteran los receptores opioides kappa (KOR) y sus ligandos endógenos dinorfinas (DYN), y se han propuesto compuestos dirigidos a esta ruta de señalización para el tratamiento de los SUD (Walker BM et al. Alcohol. Junio 2012; 46(4):359-70).
• Asimismo es conocido que los SUD alteran la señalización del receptor del factor liberador de corticotropina (CRF), y se han propuesto antagonistas del receptor de CRF (CRFR) para el tratamiento de los SUD (Lowery EG, Thiele TE. CNS Neurol Disord Drug Targets. Marzo 2010; 9(1):77-86).
• Los canales iónicos activados por voltaje y calcio son moduladores críticos de la excitabilidad neuronal, y los moduladores de la función de los canales iónicos asimismo se han propuesto para el tratamiento de los SUD. En particular, los bloqueadores de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (LVDCC) (incluyendo los derivados de la 1,4-dihidropiridina (DHP) isradipina, nimodipina, y nifedipina, y la fenilalquilamina verapamilo) se han propuesto para el tratamiento de los síntomas de abstinencia en adictos humanos. Asimismo se han propuesto bloqueadores de los canales de calcio de tipo N y T (NVDCC y TVDCC) (Addolorato G et al. Neuropsychopharmacology. Enero 2012; 37(1):163-77).
• La lamotrigina, que inhibe la actividad de los canales de sodio, asimismo se ha propuesto para el tratamiento de los SUD (Addolorato G et al. Neuropsychopharmacology. Enero 2012; 37(1): 163-77).
Sin embargo, ninguno de los tratamientos anteriores es completamente satisfactorio, y se necesitan más oportunidades de tratamiento. En particular, los resultados clínicos no han confirmado sistemáticamente los resultados preclínicos, o los efectos adversos limitan el uso de algunos compuestos. Por ejemplo, es conocido que el antagonista del receptor de CB1 rimonabant induce efectos adversos tales como depresión grave y pensamientos suicidas, lo que limita su uso potencial.
Además, como se ilustró anteriormente, muchas rutas de señalización neurológicas están alteradas en los SUD, y muchos compuestos que modulan una de estas rutas asimismo modulan otras rutas de señalización, ya sea directamente (ver los ejemplos anteriores de gabapentina y topiramato) o a través de metabolitos generados in vivo que presentan diferentes actividades. Esto hace que la comprensión de las rutas de señalización cruciales y de los compuestos activos óptimos sea extremadamente complicada.
La 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona (asimismo conocida como 3p-metoxi-pregnenolona o 3p-metoxi-PREG) es un derivado sintético de la pregnenolona (3p-hidroxipregn-5-en-20-ona), el precursor natural de las hormonas esteroides, y en particular de los neuroesteroides. La función 3p-metoxi de 3p-metoxi-PREG evita su conversión en sus metabolitos neuroactivos.
Se ha demostrado que la 3p-metoxi-PREG es altamente específica para su receptor MAP2. En particular, la 3pmetoxi-PREG no presenta actividad sobre el receptor de progesterona (ver el ejemplo 11 del documento US20140228336A2 y el ejemplo 1 de la presente descripción), y tampoco presenta actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide, y de corticoide mineral (ver el ejemplo 13 del documento US20140228336A2 y el ejemplo 2 de la presente descripción). Además, asimismo se ha demostrado que la 3p-metoxi-PREG no presenta una afinidad significativa por muchos otros receptores del sistema nervioso central (SNC), incluyendo los receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos, de GABA, de NMDA, cannabinoides, y opioides (ver la tabla 4 del documento US20140228336A2 y el ejemplo 3 de la presente descripción). De este modo, este compuesto carece de actividad significativa para la mayoría de los receptores de señalización que es conocido que están alterados en los SUD, y para los cuales se ha propuesto la modulación como estrategia terapéutica para tratar los SUD.
Sumario de la invención
Sin embargo, en el contexto de la presente invención, los inventores encontraron sorprendentemente que la 3pmetoxi-PREG es capaz de reducir significativa y específicamente el consumo excesivo de alcohol en un modelo de ratas dependientes del alcohol durante mucho tiempo, sin mostrar ningún efecto adverso.
La invención es tal como se define en las reivindicaciones, y se refiere a 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona de fórmula:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para una utilización en el tratamiento del trastorno de consumo de alcohol.
La presente descripción asimismo describe un compuesto de fórmula (I):
en la que:
cada uno d e --------- representa independientemente un enlace simple o doble;
Ri representa un alquilo de Ci-C4;
R2 representa -CO-; -CH(OH)- o -CH(O-COCH3)-; y
R3 representa H o CHCI2, y R4 representa H o CH3, o R3 y R4 representan juntos
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una utilización en el tratamiento o prevención de recaídas de un trastorno por consumo de sustancias.
La presente descripción asimismo describe un método para tratar o prevenir la recaída de un trastorno por consumo de sustancias en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I):
en la que:
cada uno de representa independientemente un enlace simple o doble;
Ri representa un alquilo de Ci-C4;
R2 representa -CO-; -CH(OH)- o -CH(O-COCH3)-; y
R3 representa H o CHCl2, y R4 representa H o CH3, o R3 y R4 representan juntos
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción de las figuras
Figura 1. Ensayo de actividad agonista del receptor de progesterona.
Figura 2. Ensayo de actividad antagonista del receptor de progesterona.
Figura 3. Efecto de MAP4343 crónico (10 mg/kg) sobre la autoadministración de alcohol en animales dependientes (vapor) y no dependientes (aire). Los valores representan el número medio (±S.E.M) de respuestas reforzadas con alcohol. *: diferencia significativa (p<0.05) entre el vehículo en forma de vapor y MAP4343 en forma de vapor.
Figura 4. Recuento de glóbulos blancos (WBC) (*103 células/pl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 5. Recuento de glóbulos rojos (RBC) (*106 células/pl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343. Figura 6. Recuento de plaquetas (*103 células/pl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 7. Recuentos de neutrófilos en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 8. Nivel de T4 (pg/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 9. Nivel de T3 (ng/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 10. Nivel de nitrógeno ureico en sangre (mg/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 11. Nivel de creatinina (mg/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 12. Nivel de colesterol (mg/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 13. Nivel de proteína (g/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 14. Nivel de albúmina (g/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 15. Nivel de alfa1-globulina (g/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 16. Nivel de alfa2-globulina (g/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Figura 17. Nivel de beta-globulina (g/dl) en ratas dependientes (Vapor) y no dependientes (Aire) antes (pretratamiento) y después (postratamiento) del tratamiento con vehículo (Veh) o MAP4343.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Un "trastorno por consumo de sustancias" o "SUD" se define según los criterios de la 5a edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5). En este sentido, SUD se diagnostica si se cumplen por lo menos dos de los siguientes criterios en un período de 12 meses:
• Criterios de control deteriorado (1 a 4):
1. La sustancia a menudo se toma en cantidades mayores o durante un período más largo de lo que se pretendía.
2. Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos para reducir o controlar el uso de sustancias. 3. Se dedica una gran cantidad de tiempo a las actividades necesarias para obtener la sustancia, usarla, o recuperarse de sus efectos.
4. Antojo, o un fuerte deseo o impulso de consumir sustancias.
• Criterios de deterioro social (5 a 7):
5. Consumo recurrente de sustancias que da como resultado el incumplimiento de obligaciones importantes en el trabajo, la escuela, o el hogar.
6. Consumo continuo de sustancias a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados o exacerbados por los efectos de la sustancia.
7. Importantes actividades sociales, ocupacionales, o recreativas se abandonan o se reducen debido al consumo de sustancias.
• Criterios de uso de riesgo de sustancias (8 y 9):
8. Consumo recurrente de sustancias en situaciones en las que es físicamente peligroso.
9. Se continúa con el consumo de sustancias a pesar de saber que se presenta un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido causado o exacerbado por la sustancia.
• Criterios farmacológicos (10 y 11):
10. Tolerancia, definida por cualquiera de los siguientes:
a) Una necesidad de cantidades marcadamente mayores de sustancia para lograr la intoxicación o el efecto deseado
b) Un efecto marcadamente disminuido con el uso continuado de la misma cantidad de sustancia. 11. Abstinencia, manifestada por cualquiera de los siguientes:
a) El síndrome de abstinencia característico de la sustancia
b) Se toma la sustancia (o una sustancia estrechamente relacionada) para aliviar o evitar los síntomas de abstinencia.
Se considera SUD leve si se cumplen 2 o 3 de los criterios anteriores en dicho período de 12 meses, moderado si se cumplen 4 o 5 de los criterios anteriores en dicho período de 12 meses, y grave si se cumplen 6 o más de los criterios anteriores dentro de dicho período de 12 meses. Las sustancias que pueden provocar SUD incluyen: alcohol; cannabis; alucinógenos (incluyendo fenciclidina, ketamina, y LSD); opioides (incluyendo codeína, fentanilo, heroína, morfina, opio, metadona, oxicodona, e hidrocodona); medicamentos sedantes, hipnóticos, o ansiolíticos (incluyendo barbitúricos y benzodiazepinas); estimulantes (incluyendo nicotina, anfetamina, y metilfenidato); e inhalantes (tales como pegamento, betún para zapatos, tolueno, pinturas en aerosol, gasolina, y líquido para encendedores).
En particular, para el "trastorno por consumo de alcohol" o "AUD", AUD se diagnostica si se cumplen por lo menos dos de los siguientes criterios dentro de un período de 12 meses:
• Criterios de control deteriorado (1 a 4):
1. El alcohol a menudo se toma en cantidades mayores o durante un período más largo de lo que se pretendía.
2. Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos para reducir o controlar el consumo de alcohol.
3. Se dedica una gran cantidad de tiempo a las actividades necesarias para obtener alcohol, consumir alcohol, o recuperarse de sus efectos.
4. Antojo, o un fuerte deseo o urgencia de consumir alcohol.
• Criterios de deterioro social (5 a 7):
5. Consumo recurrente de alcohol que da como resultado el incumplimiento de las principales obligaciones del rol en el trabajo, la escuela, o el hogar.
6. Consumo continuo de alcohol a pesar de tener problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados o exacerbados por los efectos del alcohol.
7. Importantes actividades sociales, ocupacionales, o recreativas se abandonan o se reducen debido al consumo de alcohol.
• Criterios de consumo de riesgo de alcohol (8 y 9):
8. Consumo recurrente de alcohol en situaciones en las que es físicamente peligroso.
9. Se continúa con el consumo de alcohol a pesar del conocimiento de tener un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido causado o exacerbado por el alcohol.
• Criterios farmacológicos (10 y 11):
10. Tolerancia, definida por cualquiera de los siguientes:
a) Una necesidad de cantidades marcadamente mayores de alcohol para lograr la intoxicación o el efecto deseado
b) Un efecto marcadamente disminuido con el uso continuado de la misma cantidad de alcohol. 11. Abstinencia, manifestada por cualquiera de los siguientes:
a) El síndrome de abstinencia característico para el alcohol
b) Se toma alcohol (o una sustancia estrechamente relacionada, tal como una benzodiazepina) para aliviar o evitar los síntomas de abstinencia.
El AUD se considera leve si se cumplen 2 o 3 de los criterios anteriores dentro de dicho período de 12 meses, moderado si se cumplen 4 a 5 de los criterios anteriores dentro de dicho período de 12 meses, y grave si se cumplen 6 o más de los criterios anteriores dentro de dicho período de 12 meses.
Por "tratamiento" o "tratar" se entiende una mejora de los criterios clínicos o biológicos en el sujeto. Por ejemplo, "tratamiento" o "tratar" puede corresponder a una disminución en el número o la intensidad de los criterios 1 a 11 definidos anteriormente para los trastornos por consumo de sustancias.
Por "prevención" o "prevenir" se entiende el hecho de prevenir o retrasar la aparición o reducir la intensidad de criterios clínicos o biológicos asociados al trastorno por consumo de sustancias. Más precisamente, en el contexto de "prevención de recaídas", se refiere al hecho de prevenir o retrasar la recaída del trastorno por consumo de sustancias o reducir la intensidad de la recaída del trastorno por consumo de sustancias. En el caso de reducir la intensidad de la recaída del trastorno por consumo de sustancias, la reducción puede corresponder a la presencia de un número reducido de los 11 criterios definidos anteriormente o a la presencia de los mismos criterios que antes pero con una intensidad reducida.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" corresponde a una cantidad necesaria para impartir un beneficio terapéutico o preventivo a un sujeto, como se define anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo de C1-C4" se entiende cualquier radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que presenta de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C1-C4 incluyen un metilo grupo (CH3) o etilo (C2H6).
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos tales como potasio, sodio, litio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, y sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos y orgánicos que son,
pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido hemisuccínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, y similares. Compuestos para la utilización en el tratamiento de los SUD
La presente invención se refiere a 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la utilización en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol.
La presente descripción asimismo describe un compuesto de fórmula (I):
en la que:
cada uno de representa independientemente un enlace simple o doble;
Ri representa un alquilo de Ci-C4;
R2 representa -CO-; -CH(OH)- o -CH(O-COCH3)-; y
R3 representa H o CHCl2, y R4 representa H o CH3, o R3 y R4 representan juntos
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la utilización en el tratamiento o prevención de recaídas de un trastorno por consumo de sustancias.
La presente descripción asimismo describe un método para tratar o prevenir la recaída de un trastorno por consumo de sustancias en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I):
en la que:
cada uno de representa independientemente un enlace simple o doble;
Ri representa un alquilo de C1-C4;
R2 representa -CO-; -CH(OH)- o -CH(O-COCH3)-; y
R3 representa H o CHCl2, y R4 representa H o CH3, o R3 y R4 representan juntos
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La estereoquímica puede ser importante para la actividad del compuesto de fórmula (I). Como resultado, en las utilizaciones terapéuticas anteriores, el compuesto es preferentemente un compuesto de fórmula (Ib), e incluso más preferentemente un compuesto de fórmula (Ic):
en las que:
cada uno de representa independientemente un enlace simple o doble;
Ri representa un alquilo de Ci-C4;
R2 representa -CO-; -CH(OH)- o -CH(O-COCH3)-; y
R3 representa H o CHCh, y R4 representa H o CH3, o R3 y R4 representan juntos
Preferentemente, en las utilizaciones terapéuticas anteriores, el compuesto es de fórmula (II):
en la que:
representa un enlace simple o doble;
R1 representa un alquilo de C1-C4;
R2 representa -CO- o -CH(OH)-; y
R3 representa H o CHCl2.
Asimismo en la fórmula (II), la estereoquímica puede ser importante para la actividad del compuesto. Como resultado, en las utilizaciones terapéuticas anteriores, el compuesto es preferentemente un compuesto de fórmula (IIb), e incluso más preferentemente un compuesto de fórmula (IIc):
en las que , Ri, R2, y R3 son como se definen anteriormente para la fórmula (II).
Preferentemente, en cualquiera de las fórmulas (I), (Ib), (le), (II), (llb), y (lie) anteriores, R1 es CH3. Alternativamente o en combinación, en cualquiera de las fórmulas (I), (Ib), (le), (II), (llb), y (lie) anteriores, es preferentemente un doble enlace.
Alternativamente o en combinación, en cualquiera de las fórmulas (I), (Ib), (Ic), (II), (IIb), y (IIc) anteriores, R2 es preferentemente-CO-.
Alternativamente o en combinación, en cualquiera de las fórmulas (I), (Ib), (Ic), (II), (IIb), y (IIc) anteriores, R3 representa H.
Cabe señalar que cualquier enlace/grupo preferido para cualquiera de los sustituyentes puede combinarse con cualquier otro enlace/grupo preferido para otro de los sustituyentes.
Los compuestos preferidos para las utilizaciones terapéuticas anteriores son los descritos en la tabla 1 a continuación, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Un compuesto particularmente preferido es 3-metoxi-pregna-5-en-20-ona (3-metoxi-PREG), de fórmula:
Asimismo para los compuestos, la estereoquímica puede ser importante para la actividad del compuesto. Como resultado, en las utilizaciones terapéuticas anteriores, el compuesto se selecciona preferentemente de entre los descritos en la tabla 2 a continuación, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Tabla 2. Compuestos preferidos para la utilización en la invención (3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona, asimismo denominada 3p-metoxi-PREG) o en los métodos descritos en la presente memoria (otros compuestos)
El compuesto utilizado en la invención es la 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona (3p-metoxi-PREG), de fórmula:
Preparación de los compuestos
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar fácilmente usando química de síntesis convencional, a partir de los correspondientes compuestos comercialmente disponibles con un grupo OH en la posición C3.
En particular, la 3p-metoxi-PREG se puede preparar a partir de pregnenolona mediante la adición de cloruro de ptoluenosulfonilo en piridina, agitando la mezcla, añadiendo agua destilada, enfriando de la reacción hasta 0°C, filtrando, y secando a vacío para producir tosilato de pregnenolona. Después, el tosilato de pregnenolona se somete a reflujo con metanol durante 4 horas. Después de enfriar y evaporar el disolvente, el producto de reacción bruto se lava en una disolución de bicarbonato de sodio al 10%. Después de secar la fase orgánica sobre Na2SO4, se evapora hasta sequedad a presión reducida para producir 3p-metoxi-PREG. En el ejemplo 1 del documento W02004067010A1 se describe un protocolo preciso. La 3p-metoxi-PREG asimismo está comercialmente disponible, por ejemplo de Steraloids Inc (Newport, RI, USA). Se pueden usar métodos similares para la preparación de otros derivados de pregnenolona sustituidos en C3 no bioconvertibles descritos como útiles en el contexto de la presente descripción, a partir de los correspondientes compuestos comercialmente disponibles con un grupo OH en la posición C3.
Administración de los compuestos
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a cualquier sujeto que padezca un trastorno por consumo de sustancias, en particular a cualquier sujeto humano que padezca un trastorno por consumo de sustancias.
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a un sujeto (preferentemente un ser humano) que padezca un trastorno por consumo de sustancias a través de cualquier vía de administración adecuada, incluyendo las vías oral, intravenosa, transdérmica, subcutánea, intranasal, tópica, sublingual, y rectal. Las vías de administración preferidas incluyen las vías oral, subcutánea, e intranasal.
Dependiendo de la vía de administración seleccionada, los expertos en la materia sabrán cómo formular los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables para optimizar la biodisponibilidad y la administración in vivo. En particular, los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden formular con portadores, excipientes, vehículos, conservantes, agentes solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales destinadas a modificar la presión osmótica, amortiguadores, correctores de sabor, y antioxidantes farmacéuticamente aceptables, adecuados. Estos compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia. Los detalles sobre estos productos químicos se pueden encontrar en la última edición de Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.). La selección de la formulación de administración óptima se seleccionará por los expertos en la materia dependiendo de la vía de administración seleccionada.
Las formulaciones de administración de dosis unitarias adecuadas para administración oral incluyen principalmente comprimidos, comprimidos revestidos, píldoras, cápsulas y cápsulas de gelatina blandas, polvos orales, gránulos, disoluciones y suspensiones.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimido, el principio activo principal se puede mezclar con un vehículo farmacéutico, tal como gelatina, almidón, lactosa, ácido esteárico o estearato de magnesio, talco, goma arábiga, o análogos. Los comprimidos pueden revestirse con sacarosa u otros materiales adecuados, o
incluso tratarse para que tengan una actividad prolongada o retardada y para liberar continuamente una cantidad predeterminada del principio activo.
Un preparado en cápsulas puede obtenerse mezclando el principio activo con un diluyente, y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras, con excipientes tales como aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, un antiséptico, así como un saborizante y un colorante adecuado. Se pueden utilizar excipientes tales como agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en una mezcla con agentes dispersantes, agentes humectantes, y agentes de suspensión, junto con correctores de sabor y edulcorantes.
Para la administración intravenosa o intranasal, se pueden utilizar suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas, o disoluciones inyectables estériles que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles. Como excipiente, se puede utilizar agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Para la administración subcutánea, puede usarse cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. En particular, puede usarse un vehículo oleoso farmacéuticamente aceptable, tal como aceite de sésamo.
Para la administración tópica, las composiciones pueden presentarse en forma de gel, pasta, pomada, crema, loción, suspensión líquida acuosa o hidroalcohólica, disolución oleosa, dispersión del tipo loción o suero, gel anhidro o lipófilo, emulsión de consistencia líquida o semisólida de tipo leche obtenida por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa o viceversa, suspensiones o emulsiones de consistencia blanda o semisólida de tipo crema o gel, o alternativamente microemulsiones, microcápsulas, micropartículas, o dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan según métodos estándares. Además, se puede incluir un tensioactivo en la composición para permitir una penetración más profunda de los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables. Un agente que permita una mayor penetración se puede seleccionar de entre, por ejemplo, aceite mineral, etanol, triacetina, glicerina, y propilenglicol; los agentes de cohesión se seleccionan, por ejemplo, de entre el grupo que comprende poliisobutileno, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, y agentes espesantes. Para la administración rectal, se pueden utilizar supositorios, que se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polioles semisólidos o líquidos tales como polietilenglicoles, ceras, aceites naturales o hidrogenados, grasas, etc.
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a un sujeto (preferentemente un ser humano) que padezca un trastorno por consumo de sustancias en cualquier dosis adecuada para obtener un efecto terapéutico. En particular, una dosis adecuada para seres humanos puede estar en el intervalo de 50 a 2000 mg/día, en particular en el intervalo de 50 a 1750 mg/día, en el intervalo de 50 a 1500 mg/día, en el intervalo de 50 a 1250 mg/día, en el intervalo de 50 a 1000 mg/día, en el intervalo de 50 a 750 mg/día, en el intervalo de 50 a 500 mg/día, en el intervalo de 100 a 2000 mg/día, en particular en el intervalo de 100 a 1750 mg/día, en el intervalo de 100 a 1500 mg/día, en el intervalo de 100 a 1250 mg/día, en el intervalo de 100 a 1000 mg/día, en el intervalo de 100 a 750 mg/día, en el intervalo de 100 a 500 mg/día, en el intervalo de 250 a 2000 mg/día, en particular en el intervalo de 250 a 1750 mg/día, en el intervalo de 250 a 1500 mg/día, en el intervalo de 250 a 1250 mg/día, en el intervalo de 250 a 1000 mg/día, en el intervalo de 250 a 750 mg/día, en el intervalo de 250 a 500 mg/día, en el intervalo de 500 a 2000 mg/día, en el intervalo de 500 a 1750 mg/día, en el intervalo de 500 a 1500 mg/día, en el intervalo de 500 a 1250 mg/día, en el intervalo de 500 a 1000 mg/día, o en el intervalo de 500 a 750 mg/día.
La dosis administrada puede variar según la edad del sujeto, el área de superficie corporal o el peso corporal, o según la vía de administración y la biodisponibilidad asociada. Tal adaptación de dosis es bien conocida por los expertos en la materia.
SUD que se debe tratar
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para tratar cualquier SUD. De hecho, la mayoría de los SUD comparten por lo menos algunas etiologías comunes, alteraciones de las rutas de señalización neurológicas, y comportamientos (Vanyukov MM, et al. Neurosci Biobehav Rev. Oct 2003; 27(6):507-15; Koob GF, Volkow ND. Neuropsychopharmacology. Enero 2010; 35(1):217-38; Koob GF, Le Moal M. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12 Oct 2008; 363(1507):3113-23), y los resultados obtenidos en modelos de trastorno por consumo de alcohol pueden ampliarse razonablemente a otros trastornos por consumo de sustancias. En particular, todos los SUD comparten:
• Propensiones comunes (Vanyukov MM, et al. Neurosci Biobehav Rev. Oct 2003; 27(6):507-15),
• Mecanismos comunes de (Koob GF, Volkow ND. Neuropsychopharmacology. Enero 2010; 35(1):217-38; Koob GF, Le Moal M. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12 Oct 2008; 363(1507):3113-23):
o neuroadaptación temprana, con aumento de la excitabilidad del sistema dopaminérgico mesolímbico reflejado en la potenciación a largo período dependiente de los cambios en la actividad del glutamato o respuesta común de la hormona adrenocorticotrópica elevada, la corticosterona, y el CRF de la amígdala durante la abstinencia aguda
• Comportamientos comunes de abstinencia/afecto negativo y preocupación/anticipación (Koob GF, Volkow ND. Neuropsychopharmacology. Enero 2010; 35(1):217-38; Koob g F, Le Moal M. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12 Oct 2008; 363(1507):3113-23).
Los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse así para tratar el trastorno por consumo de alcohol; trastorno por consumo de cannabis; trastornos por consumo de alucinógenos (incluyendo fenciclidina, ketamina, y LSD); trastornos por consumo de opioides (incluyendo codeína, fentanilo, heroína, morfina, opio, metadona, oxicodona, e hidrocodona); trastornos por uso de medicamentos sedantes, hipnóticos, o ansiolíticos (incluyendo barbitúricos y benzodiazepinas); trastornos por consumo de estimulantes (incluyendo nicotina, anfetamina, y metilfenidato); y trastornos por uso de inhalantes (tales como pegamento, betún para zapatos, tolueno, pinturas en aerosol, gasolina, y líquido para encendedores).
En la invención, la 3p-metoxi-PREG o sus sales farmacéuticamente aceptables es para la utilización en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. Se describe adicionalmente una utilización preferida más general de los compuestos definidos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol.
Los siguientes ejemplos pretenden únicamente ilustrar la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Actividad de 3p-metoxi-pregnenolona sobre el receptor de progesterona
La capacidad de 3p-metoxi-pregnenolona para mostrar actividad de progesterona, y de este modo para ser considerada como una progestina, se evaluó analizando la actividad de 3-metoxi-pregnenolona en el receptor de progesterona.
De hecho, la progesterona es un agonista del receptor de progesterona, como lo son todas las progestinas. Por el contrario, los compuestos capaces de inhibir la actividad de la progesterona en su receptor se denominan antagonistas de los receptores de progesterona.
Métodos
El entorno experimental principal utilizado es el siguiente: se transfectaron transitoriamente células HEK293T, utilizando la tecnología de precipitación con fosfato de calcio, con los vectores de expresión pSG5hPR (que permite la expresión del receptor de progesterona humana (PR)), pFC31-luc (que contiene el gen de la luciferasa bajo el control de el promotor MMTv , que a su vez se activa mediante la unión de una progestina al receptor de progesterona) y pcbetagal (que permite la expresión de betagalactosidasa), y se cultivaron durante 24 horas con cantidades crecientes de diversas composiciones:
1. Ensayo de actividad agonista del receptor de progesterona: las células transfectadas se cultivaron con cantidades crecientes de progesterona o 3-metoxi-pregnenolona
Con esta configuración, un compuesto con actividad agonista del receptor de progesterona permite una actividad de transactivación que da como resultado la expresión de luciferasa (ya que la unión de una progestina a PR da como resultado la activación del promotor MMTV, que dirige la expresión de luciferasa). Por el contrario, un compuesto sin actividad agonista del receptor de progesterona no permite una actividad de transactivación, y no se expresa la luciferasa (ya que PR no se activa, y por lo tanto no activa el promotor de MMTV);
2. Ensayo de actividad agonista del receptor de progesterona: las células transfectadas se cultivaron con progesterona (1 nM) y cantidades crecientes de RU486 (un antagonista del receptor de progesterona bien conocido) o 3-metoxi-pregnenolona.
Con esta configuración, un compuesto con actividad antagonista del receptor de progesterona compite con la progesterona por la ocupación del receptor de progesterona y da como resultado una pérdida progresiva de la actividad de transactivación cuando la cantidad de este compuesto aumenta en comparación con la progesterona.
Resultados
Los resultados obtenidos con la configuración experimental 1 (ensayo de actividad agonista del receptor de progesterona) se muestran en la figura 1.
La figura 1 muestra claramente que, contrariamente a la progesterona, que permite una actividad de transactivación que conduce a la expresión de luciferasa, la 3-metoxi-pregnenolona no permite tal actividad de transactivación, incluso a las concentraciones más altas evaluadas, demostrando así que la 3p-metoxi-pregnenolona no presenta actividad agonista del receptor de progesterona, y de este modo no se puede considerar como una progestina. Los resultados obtenidos con la configuración experimental 2 (ensayo de actividad antagonista del receptor de progesterona) se muestran en la figura 2.
Estos resultados muestran sin ambigüedad que incluso si la 3p-metoxi-pregnenolona no presenta la actividad antagonista muy alta de RU486, es un antagonista débil del receptor de progesterona.
Ejemplo 2. 3p-metoxi-PREG no presenta actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide, y corticoide mineral
La afinidad de unión de 3p-metoxi-PREG (MAP4343) por los receptores de hormonas esteroides se evaluó mediante ensayos de unión de radioligandos.
La MAP4343 (10 |jM) fue ineficaz (<25% de inhibición) para desplazar radioligandos específicos de los siguientes sitios de unión: receptor de mineralocorticoides (MR), receptor de andrógenos (AR), receptores de estrógenos (ERa y ERp), y receptor de glucorticoides (GR). Los resultados se resumen a continuación en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3. Afinidad de MAP4343 (10 j M) por los receptores de hormonas esteroides medida mediante ensayos de unión de radioligandos. Los resultados del ensayo bioquímico se presentan como el porcentaje de inhibición de la unión específica (respuestas significativas: >50% de inhibición). Ninguno de los resultados cumplió con los criterios de significancia en las concentraciones utilizadas.
* Los valores negativos corresponden a la estimulación de la actividad de unión o enzimática
Ejemplo 3. La 3p-metoxi-PREG no presenta afinidad significativa por los receptores del sistema nervioso central
La MAP4343 se examinó para determinar la afinidad in vitro por 80 receptores de neurotransmisores del SNC diferentes utilizando diversos ensayos de unión validados.
Los resultados muestran que MAP4343 no presenta una afinidad significativa por ningún receptor evaluado, incluyendo los tradicionalmente asociados con efectos secundarios o propensión al abuso. Los resultados se resumen en la siguiente tabla 4.
Tabla 4. Afinidad in vitro de MAP4343 (10 j M) por los receptores de neurotransmisores del SNC asociados con efectos secundarios y/o propensión al abuso. Los datos son el promedio de dos ensayos individuales para cada receptor, y se expresan como % de inhibición de la unión específica de control del compuesto de referencia. Se considera que los resultados que muestran una inhibición mayor que 50% representan efectos significativos del compuesto de ensayo. La MAP4343 no mostró efectos significativos en ninguno de los receptores evaluados a la concentración utilizada.
Ejemplo 4: efecto de 3p-metoxi-PREG crónica sobre la autoadministración de alcohol en animales dependientes y no dependientes de etanol
La autoadministración de alcohol en animales dependientes y no dependientes de etanol es un modelo animal bien conocido y bien caracterizado para el análisis de comportamientos de alcoholismo (Roberts et al. 1999, 2000; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Richardson et al. 2008; Gilpin et al. 2009). Numerosos estudios han demostrado que este modelo presenta una sólida validez predictiva para la adicción al alcohol (Heilig y Koob 2007; Koob et al. 2009). Este modelo se ha utilizado para evaluar el efecto de la administración crónica de 3p-metoxi-PREG en un modelo de alcoholismo.
Materiales y métodos
Sujetos
Ratas Wistar macho adultas (Charles River, Raleigh, NC), que pesaban 225-275 g al comienzo de los experimentos, se alojaron en grupos de 2-3 por jaula en un vivero con temperatura controlada (22°C) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h (encendido de luces a 8:00 PM) con acceso a voluntad a comida y agua. Todos los ensayos de comportamiento se realizaron durante la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Todos los procedimientos se adhirieron a la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals de los National Institutes of Health, y se aprobaron por el Institutional Animal and Use Committee de The Scripps Research Institute.
Autoadministración operante
Las sesiones de autoadministración se realizaron en cámaras de condicionamiento operante estándares (Med Associates, St. Albans, VT). Primero se entrenó a los animales para que se autoadministraran disoluciones de agua y etanol al 10% (p/v) hasta que se mantuviera una respuesta estable. Las ratas se sometieron a una sesión nocturna en las cámaras operantes con acceso a una palanca (palanca derecha) que suministraba agua (FR1). La comida estuvo disponible a voluntad durante este entrenamiento. Después de 1 día de descanso, las ratas se
sometieron a una sesión de 2 h (FR1) durante 1 día y una sesión de 1 h (FR1) al día siguiente, con una palanca que administraba alcohol (palanca derecha). Todas las sesiones subsiguientes duraron 30 min, y se dispuso de dos palancas (palanca izquierda: agua; palanca derecha: alcohol) hasta que se alcanzaron niveles estables de ingesta. Al finalizar este procedimiento, se permitió a los animales autoadministrarse una disolución de alcohol al 10% (p/v) y agua en un programa de refuerzo FR1 (es decir, cada respuesta operante se reforzó con 0,1 ml de la disolución).
Cámaras de vapor de alcohol
Una vez que se alcanzó una línea de base estable de autoadministración de alcohol, las ratas devinieron dependientes mediante una exposición crónica e intermitente a los vapores de alcohol. Se sometieron a ciclos de 14 horas (los niveles de alcohol en sangre durante la exposición al vapor oscilaron entre 150 y 250% mg) y 10 horas de descanso, durante las cuales se realizaron ensayos de comportamiento para la abstinencia aguda (es decir, 6-8 horas después de que el vapor se apagó cuando los niveles de alcohol en cerebro y sangre son insignificantes). En este modelo, las ratas exhiben signos de abstinencia somática y síntomas emocionales negativos reflejados por respuestas similares a la ansiedad y umbrales elevados de recompensa cerebral. Las ratas no dependientes no se expusieron al vapor de alcohol.
Autoadministración operante durante la exposición al vapor de alcohol
Los ensayos de comportamiento se realizaron 3 veces por semana. Las ratas se sometieron a ensayos de autoadministración de alcohol (y agua) en un programa de refuerzo FR1 durante sesiones de 30 min. La autoadministración operante en un programa FR1 requiere un esfuerzo mínimo por parte del animal para obtener el refuerzo, y en la presente memoria se consideró una medida de ingesta.
Fármacos
La disolución bebible de alcohol al 10% (p/v) se preparó por dilución de etanol al 95% (p/v) en agua. Se disolvió 3p-metoxi-PREG (denominada "MAP4343" en el ejemplo 1) en aceite de sésamo, y se inyectó por vía subcutánea a una dosis de 10 mg/kg 24 horas antes de cada sesión de ensayo.
Muestras de sangre
Se obtuvieron muestras de sangre antes y después de completar el tratamiento con MAP4343 utilizando muestreo retroorbital. La sangre, el suero y el plasma se recogieron y analizaron utilizando procedimientos estándar para evaluar el panel de hemograma, el nitrógeno ureico en sangre, el colesterol, la creatinina, T3, T4, y la electroforesis de proteínas.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron mediante ANOVA factorial mixto apropiado, seguido de ensayos post hoc de Newman Keuls.
Resultados
Resultados de comportamiento
Al final del entrenamiento de autoadministración, la línea de base de las respuestas de etanol fue 49.2 ± 9.1 para los animales dependientes de etanol, y 20.3 ± 5.9 para las ratas no dependientes (ver la figura 3).
En este punto comenzó el tratamiento, y los animales dependientes y no dependientes se dividieron en 2 grupos para inyectarles MAP4343 o su vehículo 24 horas antes de las sesiones de ensayo. El experimento total duró 18 días, con 9 inyecciones y 9 sesiones de ensayo (ver la figura 3).
El ANOVA factorial mixto, con la dependencia (dependiente/no dependiente) y el tratamiento (veh/MAP4343) como interfactores, y el tiempo (número de sesiones de ensayo) como intrafactor, mostró un efecto significativo de la dependencia [F(1,15)=39.01; p<0.001] y de la interacción dependencia*tratamiento [F(1,15)=4.50; p<0.05] (véase la figura 3).
El ensayo post hoc de Newman Keuls mostró que el tratamiento con MAP4343 fue capaz de reducir significativamente la respuesta operante para el alcohol selectivamente en los animales dependientes (p<0.05) a partir de la sesión 8 de ensayo (después de la inyección 7) y durante el resto del tratamiento.
Resultados de la sangre
El ANOVA factorial mixto, con la dependencia (dependiente/no dependiente) y el tratamiento (veh/MAP4343) como interfactores, y el tiempo (pre/post) como intrafactor, no mostró efectos significativos de dependencia o tratamiento en ninguno de los parámetros sanguíneos investigados (ver las figuras 4 a 17).
Conclusiones
La Map4343 produjo una reducción significativa del consumo excesivo de alcohol específicamente en ratas dependientes del alcohol y no en ratas no dependientes. La eficacia del tratamiento fue evidente después de ~ 10 días de tratamiento, y se mantuvo durante toda la duración del tratamiento. No se observó ningún efecto del tratamiento sobre ninguno de los parámetros sanguíneos medidos. Estos resultados sugieren que MAP4343, y otros compuestos dirigidos a los microtúbulos, pueden representar una nueva estrategia terapéutica para reducir el consumo excesivo de alcohol. La falta de efecto de MAP4343 sobre cualquiera de los parámetros sanguíneos medidos sugiere que el tratamiento con MAP4343 no presenta un efecto tóxico adverso importante.
Ejemplo 5: otras moléculas descritas en la presente memoria
Los índices de unión y actividad se expresan como porcentaje de pregnenolona (PREG).
La unión (afinidad) se mide por el desplazamiento de PREG-3H.
La actividad se mide por el aumento de la densidad óptica a 345 nm de una mezcla de tubulina purificada y MAP2, incubada a 37°C en presencia de GTP.
La estimulación del brote neurítico se lleva a cabo en células PC12 diferenciadas en presencia de NGF (10 ng/ml) y el esteroide ensayado (30 j M) durante 3 días. Para cada condición, la longitud promedio de las 200 neuritas más largas en cada célula se mide simultáneamente para 3 cultivos.
Los resultados se representan en la tabla 5 a continuación mediante una, dos o tres cruces (+) según sea la estimulación menor, igual o mayor que la producida por PREG.
Tabla 5. Índices de unión y actividad de otras moléculas, expresados como porcentaje de PREG
Estos resultados muestran la eficacia de otras moléculas derivadas de la pregnenolona para estimular la polimerización de microtúbulos inducida por MAP2 y estimular el brote neurítico. De este modo, se puede esperar que estos derivados mantendrán por lo menos la actividad de 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona (3p-metoxi-PREG).
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Documento WO2012160006A1
Claims (5)
1. 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona de fórmula:
o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la utilización en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol.
2. 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la utilización según la reivindicación 1, en la(s) que la 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se administra(n) por vía oral, intravenosa, transdérmica, subcutánea, intranasal, tópica, sublingual, o rectal.
3. 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la utilización según la reivindicación 2, en la(s) que la 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se administra(n) por vía oral, subcutánea, o intranasal.
4. 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la(s) que la 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se administra(n) a una dosis de 50 a 2000 mg/día.
5. 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la(s) que la 3p-metoxi-pregna-5-en-20-ona o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma es/son parte de una composición farmacéutica que comprende además por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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