ES2909720T3 - Terapia de combinación con un anticuerpo anti-CD19 y un análogo de purina - Google Patents
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Abstract
Una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 y fludarabina para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica o la leucemia linfoblástica aguda, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSIS TAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGT EFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11) y un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEE KTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12).
Description
DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación con un anticuerpo anti-CD19 y un análogo de purina
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a una combinación farmacéutica de un anticuerpo anti-CD19 y un análogo de purina para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda.
Antecedentes
Las células B son linfocitos que desempeñan un papel importante en la respuesta inmune humoral. Se producen en la médula ósea de la mayoría de los mamíferos y representan el 5-15% de la reserva linfoide circulante. La función principal de las células B es elaborar anticuerpos contra varios antígenos y son un componente esencial del sistema inmunitario adaptativo.
Debido a su papel crítico en la regulación del sistema inmunitario, la desregulación de las células B se asocia con una variedad de trastornos, como linfomas y leucemias. Estos incluyen el linfoma no Hodgkin (NHL), la leucemia linfocítica crónica (CLL) y la leucemia linfoblástica aguda (ALL).
El NHL es una enfermedad maligna heterogénea que se origina en los linfocitos. En los Estados Unidos (U.S.), la incidencia se estima en 65.000/año con una mortalidad de aproximadamente 20.000 (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La enfermedad puede presentarse en todas las edades, el inicio habitual comienza en adultos mayores de 40 años, la incidencia aumentando con la edad. El NHL se caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos que se acumulan en los ganglios linfáticos, la sangre, la médula ósea y el bazo, aunque puede verse afectado cualquier órgano importante. El sistema de clasificación actual usado por patólogos y médicos es la Clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que organiza el NHL en neoplasias de células B o células T precursoras y maduras. El PDQ actualmente divide el NHL en indolente o agresivo para la entrada en ensayos clínicos. El grupo de NHL indolente está compuesto principalmente por subtipos foliculares, linfoma linfocítico pequeño, MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) y zona marginal; el indolente abarca aproximadamente el 50% de los pacientes con NHL de células B recién diagnosticados. El NHL agresivo incluye pacientes con diagnósticos histológicos de células B grandes principalmente difusas (DLBL, DLBCL o DLCL) (el 40% de todos los pacientes recién diagnosticados tienen células grandes difusas), de Burkitt y células del manto. El curso clínico del NHL es muy variable. Un determinante principal del curso clínico es el subtipo histológico. La mayoría de los tipos indolentes de NHL se consideran enfermedades incurables. Los pacientes responden inicialmente a la quimioterapia o a la terapia con anticuerpos y la mayoría recaerá. Los estudios hasta la fecha no han demostrado una mejora en la supervivencia con una intervención temprana. En pacientes asintomáticos, es aceptable "observar y esperar" hasta que el paciente se vuelva sintomático o hasta que el ritmo de la enfermedad parezca acelerarse. Con el tiempo, la enfermedad puede transformarse en una histología más agresiva. La supervivencia mediana es de 8 a 10 años y los pacientes indolentes a menudo reciben 3 o más tratamientos durante la fase de tratamiento de su enfermedad. Históricamente, el tratamiento inicial del paciente con NHL indolente sintomático ha sido quimioterapia combinada. Los agentes más comúnmente usados incluyen: ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP); o ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona (CHOP). Aproximadamente del 70% al 80% de los pacientes responderán a su quimioterapia inicial, la duración de las remisiones es del orden de 2 3 años. En última instancia, la mayoría de los pacientes recaen. El descubrimiento y uso clínico del anticuerpo anti-CD20, rituximab, ha proporcionado mejoras significativas en la respuesta y la tasa de supervivencia. El estándar de cuidados actual para la mayoría de los pacientes es rituximab CHOP (R-CHOP) o rituximab CVP (R-CVP). El interferón está aprobado para el tratamiento inicial del NHL en combinación con agentes alquilantes, pero tiene un uso limitado en los Estados Unidos. Se ha demostrado que la terapia con rituximab es eficaz en varios tipos de NHL y actualmente está aprobado como tratamiento de primera línea para NHL tanto indolente (linfoma folicular) como agresivo (linfoma difuso de células B grandes). La WO2011/018225 divulga una terapia de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades malignas de células B que comprende una combinación de un anticuerpo anti-CD20 con fludarabina. Sin embargo, hay limitaciones significativas del anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20, incluyendo la resistencia primaria (50% de respuesta en pacientes indolentes en recaída), resistencia adquirida (50% de tasa de respuesta tras el retratamiento), respuesta completa rara (2% de respuesta completa en la población con recaídas) y un patrón continuado de recaídas. Finalmente, muchas células B no expresan CD20 y, por tanto, muchos trastornos de las células B no pueden tratarse con la terapia con anticuerpos anti-CD20.
Además del NHL, hay varios tipos de leucemias que resultan de la desregulación de las células B. La leucemia linfocítica crónica (también conocida como "leucemia linfoide crónica" o "CLL") es un tipo de leucemia en adultos provocada por una acumulación anormal de linfocitos B. En la CLL, los linfocitos malignos pueden parecer normales y maduros, pero no pueden hacer frente eficazmente a la infección. La CLL es la forma más común de leucemia en adultos. Los hombres tienen el doble de probabilidades de desarrollar CLL que las mujeres. Sin embargo, el factor de riesgo clave es la edad. Más del 75% de los casos nuevos se diagnostican en pacientes
mayores de 50 años. Cada año se diagnostican más de 10.000 casos y la mortalidad es de casi 5.000 al año (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La CLL es una enfermedad incurable pero progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con CLL llevan vidas normales y activas durante muchos años. Debido a su aparición lenta, la CLL en etapa temprana generalmente no se trata, ya que se cree que la intervención temprana de la CLL no mejora el tiempo de supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, la afección se monitoriza a lo largo del tiempo. Los tratamientos iniciales de CLL varían dependiendo del diagnóstico exacto y la progresión de la enfermedad. Hay docenas de agentes que se usan para la terapia de la CLL. Los regímenes de quimioterapia de combinación como FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) y BR (bendamustina y rituximab) son eficaces tanto en la CLL recién diagnosticada como en la recidivante. El trasplante alogénico de médula ósea (células madre) rara vez se usa como tratamiento de primera línea para la CLL debido a su riesgo.
Otro tipo de leucemia es la leucemia linfoblástica aguda (ALL), también conocida como leucemia linfocítica aguda. La ALL se caracteriza por la sobreproducción y la multiplicación continua de glóbulos blancos malignos e inmaduros (también conocidos como linfoblastos) en la médula ósea. 'Aguda' se refiere al estado inmaduro e indiferenciado de los linfocitos circulantes ("blastos"), y a que la enfermedad progresa rápidamente con una esperanza de vida de semanas a meses si no se trata. La ALL es más común en la infancia con una incidencia máxima entre los 4 y 5 años de edad. Los niños de 12 a 16 años mueren más fácilmente que otros. Actualmente, por lo menos el 80% de la ALL infantil se considera curable. Cada año se diagnostican menos de 4.000 casos y la mortalidad es de casi 1.500 al año (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review).
La molécula CD 19 humana es un receptor de superficie celular estructuralmente distinto expresado en la superficie de las células B humanas incluyendo, pero no limitado a, células pre-B, células B en desarrollo temprano (es decir, células B inmaduras), células B maduras a través de diferenciación terminal en células plasmáticas y células B malignas. La CD 19 se expresa en la mayoría de las leucemias linfoblásticas agudas (ALL) pre-B, linfomas no Hodgkin, leucemias linfocíticas crónicas (CLL) de células B, leucemias prolinfocíticas, leucemias de células pilosas, leucemias linfocíticas agudas comunes y algunas leucemias linfoblásticas agudas nulas. (Nadler et al, J. Immunol., 131 :244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71 :13-29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). La expresión de CD 19 en células plasmáticas sugiere además que puede expresarse en tumores de células B diferenciadas como mieloma múltiple, plasmacitomas, tumores de Waldenstrom (Grosbard et al., Br. J. Haematol, 102:509-15 (1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52 (2003)).
Por lo tanto, el antígeno de CD 19 es un objetivo para la inmunoterapia en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (incluyendo cada uno de los subtipos descritos en la presente), la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda. CD19 también se ha sugerido como un objetivo para la inmunoterapia en el tratamiento de trastornos autoinmunes en la WO2000074718.
Se han mostrado ciertas terapias de CD19. A un paciente que tenía linfoma folicular se le administraron células T que expresaban un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 que incluía tanto las moléculas CD3-4 como CD28. Kochenderfer et al., Eradication of B lineage cell and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19, Blood, vol. 116, N°: 20 (noviembre de 2010) utilizaron CART anti-CD19 basados en el anticuerpo monoclonal FMC63. Sadelain et al., The promise and potential pitfalls of chimeric antigen receptors, Current Opinion in Immunology, Elsevier, vol. 21, N° 2, 2 de abril de 2009 también describe receptores de antígenos quiméricos (CAR) anti-CD19. Rosenberg et al, Treatment of B cell Malignancies with T cells expressing an anti-CD19 chimeric receptor: Assessment of the Impact of Lymphocyte Depletion Prior to T cell Transfer, (September 2008), www.gemcris.od.nih.gov/ Abstracts/ 940_s.pdf (consultado el 13 de enero de 2012) describe los receptores de antígenos quiméricos (CAR) anti-CD19 usados con fludarabina. Ver también Eshhar et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of USA, National Academy of Science, Washington, D.C:, vol.
90, N°2 (15 de enero de 1993). Sin embargo ni Kochenderfer et al., Sadelain et al., Rosenberg et al., ni Eshhar et al., describen el anticuerpo específico para CD19 en combinación con fludrabina como se ejemplifica en la presente.
La fludarabina como terapia en el tratamiento de la CLL se ha descrito en Montserrat et al., Chronic lymphocytic leukemia treatment, Blood Review, Churchill Livingstone, vol. 7, N° 3 (1 de septiembre de 1993), pero no sugiere el anticuerpo específico para CD19 en combinación con fludrabina como se ejemplifica en la presente.
El uso de un anticuerpo CD19 en los trastornos de las células B se analiza en la US 201104150 junto con la mención superficial de fludarabina dentro de una larga lista de posibles socios de combinación, pero no enseña el anticuerpo ejemplificado ni sugiere los efectos sinérgicos de la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda como se ejemplifica en la presente.
El uso de un anticuerpo CD19 en linfomas de células B no específicos se analiza en la WO2007076950 junto con la mención superficial de fludarabina dentro de una larga lista de posibles socios de combinación, pero no enseña el anticuerpo ejemplificado ni sugiere los efectos sinérgicos de la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda como se ejemplifica en la presente.
El uso de un anticuerpo CD19 en leucemias y linfomas se analiza en la WO2005012493, junto con la mención superficial de fludarabina dentro de una larga lista de posibles socios de combinación, pero no enseña el anticuerpo ejemplificado ni sugiere los efectos sinérgicos de la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda como se ejemplifica en la presente.
El uso de un anticuerpo CD19 en CLL, NHL y ALL se describe en Scheuermann et al., CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy, Leukemia and Lymphoma, vol. 18, 385-397 (1995) pero no sugiere la combinación ejemplificada en la presente.
Los anticuerpos adicionales específicos para CD19 se describen en la WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266,999) (Immunomedics); WO2007002223 (US US8097703) (Medarex); WO2008022152 (12/377,251) y WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune); WO 2007076950 (US 11/648,505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); y WO2010095031 (12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals).
Las combinaciones de anticuerpos específicos para CD19 y otros agentes se describen en la WO2010151341 (US 13/377,514) (The Feinstein Institute); US5686072 (University of Texas), y WO2002022212 (PCT/US01/29026) (IDEC Pharmaceuticals).
Está claro que a pesar del progreso reciente en el descubrimiento y desarrollo de agentes anticancerígenos, muchas formas de cáncer que implican tumores que expresan CD19 todavía tienen un mal pronóstico. Por tanto, hay una necesidad de composiciones y métodos mejorados para tratar tales formas de cáncer.
Sumario
Ni solo ni en combinación, la técnica anterior sugiere los efectos sinérgicos de la combinación del anticuerpo ejemplificado y la fludarabina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o la leucemia linfoblástica aguda.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 y fludarabina para su uso en el tratamiento de linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica o leucemia linfoblástica aguda, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDK SISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGT EFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11) y un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSS
LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS
HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTK
GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFL YSKL
TVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO: 12).
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 y un análogo de purina. Tales combinaciones son útiles en el tratamiento de enfermedades malignas de células B como linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda.
Los modelos in vitro e in vivo se consideran indicativos de cómo se comportaría un determinado compuesto o combinación de compuestos en humanos. Además, cuando los compuestos se combinan in vitro o in vivo, se espera que la combinación tenga únicamente efectos aditivos. Sorprendentemente, los inventores descubrieron que la combinación de un anticuerpo particular específico para CD19 y fludarabina mediaba un nivel sinérgico de muerte celular específica en una línea celular de leucemia de células B crónica (MEC-1) en comparación con el anticuerpo y fludarabina solos. Este modelo in vitro es indicativo de cómo funcionará la combinación en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica (CLL) en humanos. Además, y también inesperadamente, los inventores descubrieron que la combinación de un anticuerpo particular específico para CD19 y fludarabina inhibía sinérgicamente el crecimiento tumoral y aumentaba sinérgicamente la mediana de días de supervivencia, tanto en modelos de ratones SCID con linfoma de Burkitt, en comparación con el anticuerpo y fludarabina solos. Estos modelos in vivo son indicativos de cómo funcionará la combinación en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en humanos. En resumen, la combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y fludarabina se comportó sinérgicamente en modelos relevantes para NHL y CLL. Como tanto el NHL como la CLL son trastornos relacionados con las células B y CD19 se expresa en gran medida en las células B, la combinación ejemplificada tendría el mismo mecanismo de acción y también debería
comportarse sinérgicamente en el tratamiento de otros trastornos relacionados con las células B, por ejemplo, la ALL.
Por lo tanto, la combinación del anticuerpo específico para CD19 ejemplificado y fludarabina será eficaz en el tratamiento de humanos en linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda. Además, el anticuerpo específico para CD19 ejemplificado en la presente memoria descriptiva ya ha entrado en ensayos clínicos, donde tales combinaciones pueden confirmarse en humanos.
Como el mecanismo de acción de la fludarabina y otros análogos de purina es similar, ya que los análogos de purina interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos, se cree que la sinergia también debe observarse cuando se trata a humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y un análogo de purina distinto de fludarabina.
Como el anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y otros anticuerpos anti-CD19 se unen a CD19, se cree que también debe observarse sinergia cuando se tratan humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación de cualquier anticuerpo anti-CD19 y un análogo de purina, por ejemplo, fludarabina.
Como el anticuerpo anti-CD19 ejemplificado se une a un epítopo específico de CD19, se cree que los anticuerpos que compiten de manera cruzada con el anticuerpo ejemplificado o se unen al mismo epítopo que el anticuerpo ejemplificado también deberían comportarse sinérgicamente cuando se trata a humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda en combinación con un análogo de purina, por ejemplo, fludarabina.
Un aspecto de la presente divulgación comprende una combinación sinérgica en donde el anticuerpo específico para CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia gTy YYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6) y fludarabina. En aspectos preferidos, la combinación es para su uso en el tratamiento de linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los efectos de citotoxicidad de MOR208 y fludarabina solos y en combinación en células MEC-1.
La Figura 2 muestra las curvas de respuesta a la dosis de ADCC de la combinación de MOR208 y fludarabina en células MEC-1.
La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de los dominios variables de MOR208.
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de MOR208.
La Figura 5 muestra la destrucción específica normalizada de células objetivo MEC-1 pretratadas con fludarabina (Flu) durante 72 h. Los datos representan una agrupación de 3 experimentos independientes con 3 donantes de células efectoras diferentes.
La Figura 6 muestra el crecimiento tumoral medio de los grupos MOR208, FLU y combinación (MOR208/FLU) del modelo de ratón SCID descrito en el Ejemplo 2.
La Figura 7 muestra el tiempo de supervivencia mediano de los grupos MOR208, FLU y combinación (MOR208/FLU) del modelo de ratón SCID descrito en el Ejemplo 3.
Descripción detallada de la invención
"Sinergia", "sinergismo" o "sinérgico" significan más que el efecto aditivo esperado de una combinación. El efecto de "sinergia", "sinergismo" o "sinérgico" de una combinación se determina en la presente mediante los métodos de Chou et al., Clarke et al., y/o Webb et al. Ver Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006). Ver también Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997). Ver también Webb, J. L. (1963) Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, Nueva york.
El término "anticuerpo" significa anticuerpos monoclonales, incluyendo cualquier isotipo como IgG, IgM, IgA,
IgD e IgE. Un anticuerpo de IgG se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son principalmente responsables de unir un epítopo de un antígeno. Se denominan CDR1, CDR2 y CDR3, numeradas secuencialmente desde el extremo N-terminal. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan "regiones marco". Un "fragmento de anticuerpo" significa un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2, u otro fragmento que contenga por lo menos una cadena pesada variable o ligera variable, cada una conteniendo las CDR y las regiones marco.
Un análogo de purina es un antimetabolito, que imita la estructura de las purinas metabólicas, interfiriendo de este modo con la síntesis de ácidos nucleicos. La fludarabina, por ejemplo, puede incorporarse en el ARN y el ADN sustituyendo los nucleótidos de purina, adenina y guanina. Los análogos de purina inhiben el crecimiento de células de proliferación rápida de un individuo, por ejemplo, células cancerosas, células de la médula ósea o células presentes en el tracto gastrointestinal. Los análogos de purina incluyen mercaptopurina, azatioprina, tioguanina y fludarabina.
La mercaptopurina se usa en el tratamiento de leucemias agudas, linfomas, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, respectivamente. La mercaptopurina tiene la siguiente estructura:
La azatioprina es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Es ampliamente usada en trasplantes para controlar las reacciones de rechazo. Se escinde de manera no enzimática a 6-mercaptopurina que actúa como un análogo de purina e inhibidor de la síntesis de ADN. Evitando la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmunitaria, afecta tanto a la inmunidad celular como a la humoral. También suprime con éxito la autoinmunidad. La azatioprina tiene la siguiente estructura:
La tioguanina se usa durante la terapia de intensificación temprana y/o tardía de la leucemia linfoblástica aguda (ALL) infantil, mientras que la 6-mercaptopurina se usa principalmente en un momento diferente de la terapia, concretamente durante el tratamiento de mantenimiento de la ALL. La tioguanina tiene la siguiente estructura:
La fludarabina o fosfato de fludarabina (Fludara®) es un fármaco de quimioterapia usado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y los linfomas no Hodgkin indolentes. La fludarabina es un análogo de purina. La fludarabina inhibe la síntesis de ADN interfiriendo con la ribonucleótido reductasa y la ADN polimerasa y es específica de la fase S (ya que estas enzimas son muy activas durante la replicación del ADN). La fludarabina tiene
la siguiente estructura:
"FLU", cuando se usa en la presente, significa fludarabina.
"VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
El término "CD19" se refiere a la proteína conocida como CD19, que tiene los siguientes sinónimos: B4, antígeno de linfocitos B CD19, antígeno de superficie de linfocitos B B4, CVID3, antígeno de diferenciación CD19, MGC12802 y antígeno de superficie de células T Leu-12.
La CD19 humana tiene la secuencia de aminoácidos de:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSL GLPGLGIHMRPLAiWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLG GLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGS TLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGK YYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRK RMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQA DGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPE DEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLR SIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR. (SEQ ID NO: 7)
"MOR208" es un anticuerpo anti-CD19. La secuencia de aminoácidos de los dominios variables se proporciona en la Figura 3. La secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de cadena pesada y ligera de MOR208 se proporciona en la Figura 4. "MOR208" y "XmAb 5574" se usan como sinónimos para describir el anticuerpo mostrado en las Figuras 3 y 4. El anticuerpo MOR208 se describe en la solicitud de Patente de Estados Unidos N° de serie 12/377,251.
Los anticuerpos adicionales específicos para CD19 se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7,109,304 (Inmunomedics); Solicitud de Estados Unidos N° de serie 11/917,750 (Medarex); Solicitud de Estados Unidos N° de serie 11/852,106 (Medimmune); Solicitud de Estados Unidos N° de serie 11/648.505 (Merck Patent GmbH); Patente de Estados Unidos N° 7,968,687 (Seattle Genetics); y Solicitud de Estados Unidos N° de serie 12/710,442 (Glenmark Pharmaceuticals).
"Región Fc" significa la región constante de un anticuerpo, que en humanos puede ser de la subclase IgG 1, 2, 3, 4 u otras. Las secuencias de las regiones Fc humanas están disponibles en IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins /protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html (consultado el 16 de mayo de 2011).
"RefmAb33" es un anticuerpo cuya secuencia de aminoácidos es la siguiente:
Cadena pesada que incluye la región Fc:
GVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKH YNPSLKDRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARDMIFNFYFDVWGQGTTVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKE YKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEQ ID NO: 8)
Cadena ligera que incluye la región Fc:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSRVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRF SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9)
RefmAb33 es específico para RSV y se usa como control de isotipo, ya que comparte la misma región Fc que MOR208.
Una "combinación" significa más de un elemento, por ejemplo, un compuesto como un anticuerpo y fludarabina.
La presente divulgación también se refiere a combinaciones, productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones descritas. Los dos componentes de la combinación sinérgica de la presente invención, por ejemplo, el anticuerpo específico para CD19 y la fludarabina, pueden administrarse juntos, simultáneamente o por separado. Cuando se administran juntos, los dos componentes pueden formularse juntos en una composición farmacéutica, que puede incluir un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, los dos componentes también podrían formularse en diferentes composiciones farmacéuticas. En este caso, los dos componentes pueden administrarse simultáneamente o posteriormente. En una realización, la fludarabina se administra antes y/o por separado de la administración del anticuerpo específico para CD19, por ejemplo, MOR208.
Una composición farmacéutica incluye un agente activo, por ejemplo, un anticuerpo para uso terapéutico en humanos. Una composición farmacéutica puede incluir portadores o excipientes aceptables.
"Administrado" o "administración" incluye pero no se limita a la entrega por una forma inyectable, como, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o vía mucosal, por ejemplo, como un espray nasal o aerosol para inhalación o como solución, cápsula o comprimido ingeribles.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o combinación se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dado y sus complicaciones. La cantidad que es eficaz para un propósito terapéutico particular dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse usando experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o científico clínico capacitado.
Las "CDR" en la presente están definidas o por Chothia et al o Kabat et al. Ver Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17. Ver Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S.y Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5a edición, Publicación de NIH N° 91-3242, uS Dept. of Health and Human Services, Washington, DC.
“Competencia cruzada” significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para interferir con la unión de otros anticuerpos o agentes de unión a CD19 en un ensayo estándar de unión competitiva. La capacidad o el grado en los que un anticuerpo u otro agente de unión puede interferir con la unión de otro anticuerpo o molécula de unión a CD19 y, por lo tanto, si puede decirse que compite de manera cruzada de acuerdo con la invención, pueden determinarse usando ensayos de unión de competición estándar. Un ensayo adecuado implica el uso de la tecnología Biacore (por ejemplo, usando el instrumento BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Suecia)), que puede medir el grado de las interacciones usando la tecnología de resonancia de plasmones superficiales. Otro ensayo para medir la competencia cruzada usa un enfoque basado en ELISA. En la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2003/48731 se describe un proceso de alto rendimiento para el "agrupamiento de epítopos" en base a su competencia cruzada.
El término "epítopo" incluye cualquier proteína determinante capaz de unirse específicamente a un anticuerpo o de interactuar de otro modo con una molécula. Los determinantes epitópicos consisten generalmente de agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas como aminoácidos o cadenas laterales de carbohidratos o azúcares y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede ser "lineal" o "conformacional". El término "epítopo lineal" se refiere a un epítopo con todos los puntos de interacción entre la proteína y la molécula que interactúa (como un anticuerpo) que se producen linealmente a lo largo de la secuencia primaria de aminoácidos de la proteína (continua). El término "epítopo conformacional" se refiere a un epítopo en el que los aminoácidos discontinuos se unen en una conformación tridimensional. En un epítopo conformacional, los puntos de interacción se producen a través de residuos de aminoácidos en la proteína que están separados entre sí.
"Se une al mismo epítopo que" significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para unirse a CD19 y que tiene el mismo epítopo que el anticuerpo ejemplificado. Los epítopos del anticuerpo ejemplificado y otros anticuerpos para CD19 pueden determinarse usando técnicas estándar de mapeo de epítopos. Las técnicas de mapeo de epítopos, bien conocidas en la técnica. incluyen Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey. Por ejemplo, los epítopos lineales pueden determinarse, por ejemplo, sintetizando concurrentemente un gran número de péptidos sobre soportes sólidos, los péptidos correspondiendo a porciones de la molécula de proteína, y haciendo reaccionar los péptidos con anticuerpos mientras los péptidos todavía están unidos a los soportes. Tales técnicas son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 4.708.871; Geysen et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen et al, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen et al, (1986) Mol. Immunol. 23 :709-715. De manera similar, los epítopos conformacionales se identifican fácilmente determinando la conformación espacial de los aminoácidos, por ejemplo, mediante intercambio de hidrógeno/deuterio, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidimensional. Ver, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols, supra. Las regiones antigénicas de las proteínas también pueden identificarse usando gráficos estándar de antigenicidad e hidropatía, como los calculados usando, por ejemplo, el programa de software Omiga versión 1.0 disponible de Oxford Molecular Group. Este programa informático emplea el método Hopp/Woods, Hopp et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci
USA 78:3824-3828; para determinar perfiles de antigenicidad, y la técnica de Kyte-Doolittle, Kyte et al, (1982) J.Mol. Biol. 157: 105-132; para gráficos de hidropatía.
Un aspecto de la presente divulgación comprende una combinación de un anticuerpo específico para CD19 y un análogo de purina para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda. En realizaciones, la combinación es sinérgica.
En la presente, la combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y fludarabina se comportó sinérgicamente en modelos in vitro e in vivo relevantes para NHL y CLL. Como tanto el NHL como la CLL son trastornos relacionados con las células B y CD19 se expresa en gran medida en las células B, la combinación ejemplificada debería tener el mismo mecanismo de acción y también debería comportarse sinérgicamente en el tratamiento de otros trastornos relacionados con las células B, por ejemplo, la ALL. Por lo tanto, la combinación del anticuerpo específico para CD19 ejemplificado y la fludarabina será eficaz en el tratamiento de humanos en linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda.
Como el mecanismo de acción de la fludarabina y otros análogos de purina es similar, en el sentido de que los análogos de purina interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos, se cree que también debe observarse sinergia cuando se trata a humanos con linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y un análogo de purina distinto de la fludarabina, por ejemplo, mercaptopurina, azatioprina y tioguanina.
Como el anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y otros anticuerpos anti-CD19 se unen al antígeno de CD19, se cree que también debería observarse sinergia cuando se trata a humanos que tienen linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda con una combinación de cualquier anticuerpo anti-CD19 y un análogo de purina, donde el anticuerpo anti-CD19 se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N2 de serie 12/377,251 (Xencor), WO2005012493, WO2010053716 (Immunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 (Xencor); WO2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); y WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals)
Como se divulga en la presente, en sus realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende un anticuerpo que compite de manera cruzada con el anticuerpo que comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia n Py NDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia Rm SNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
Como se divulga en la presente, el anticuerpo específico para CD19 comprende un anticuerpo que se une al mismo epítopo que un anticuerpo que comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ Id NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NpYn DG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKs Lq NVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia Mq HLEYPIT (SeQ ID NO: 6).
Como se divulga en la presente, el anticuerpo específico para CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSn LnS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
En realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPY NDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
En realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK. (SEQ ID NO: 12)
En realizaciones, el anticuerpo específico para CD19 comprende un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
En realizaciones, el análogo de purina es fludarabina.
En realizaciones, los componentes de la combinación, el anticuerpo específico para CD19 y fludarabina, se administran por separado. En una realización, la fludarabina se administra antes de la administración del anticuerpo específico para CD19.
Como se divulga en la presente, la combinación es una composición farmacéutica. Como se divulga en la presente, la composición comprende un portador aceptable. Como se divulga en la presente, la combinación se administra en una cantidad eficaz.
En un aspecto, la presente divulgación comprende la combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 que comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SeQ ID NO: 6) y la fludarabina es capaz de mediar en la eliminación de células MEC-1 por ADCC en presencia de PBMC humanas aisladas con una eficacia por lo menos dos veces, tres veces, cuatro veces o cinco veces mayor que la fludarabina sola.
Un aspecto de la presente divulgación comprende una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 que comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (s Eq ID NO: 6) y fludarabina para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda. En realizaciones, el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste de linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, tejido linfoide asociado a mucosa, zona marginal, célula B grande difusa, Burkitt y célula del manto.
Otro aspecto de la presente divulgación comprende un método para tratar linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda en un individuo con necesidad de ello, tal método comprende la administración de un anticuerpo específico para CD19 y un análogo de purina. En un aspecto de la presente divulgación, el anticuerpo específico para CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO:
1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia Rm Sn LNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPiT (SEQ ID NO: 6). En realizaciones del método, el análogo de purina es fludarabina.
Ejemplos
Ejemplo 1: Inhibición de la proliferación de células MEC-1 usando MOR208 y fludarabina solos y en combinación
Materiales
Células MEC-1: línea celular de leucemia de células p crónica DSMZ N° ACC497; Medio celular: medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) con GlutaMAX™, Invitrogen, N22 de cat.: 31980-048, FCS al 20%; PBMC: RPMI1640, con glutamina estable, PAN Biotech GmbH, N° de cat.: P04-13500 suplementado con FCS al 10%; Biocoll: Biochrome AG N° de cat.: L6115 N° de LOTE: 1050T; Fludarabina: Bayer, 25 mg/ml en ddH2O, N° de LOTE: 9100ST; y RefmAb33 (anti-RSV) con la misma región Fc que MOR208.
Métodos
Se probó en células MEC-1 la citotoxicidad de MOR208 y fludarabina solos y en combinación. FLU es un análogo de purina, por lo tanto, funciona a través de la citotoxicidad directa en las células MEC-1. MOR208 se dirige a CD19 y funciona adicionalmente a través de ADCC para matar células MEC-1. Para los siguientes grupos se midió la destrucción de células MEC-1: FLU a 18 gg/ml; MOR208 a las 66 pm y la combinación de MOR208 a 66pm y FLU a 18 gg/ml. Estas concentraciones se eligieron ya que están cerca o en la EC50 para MOR208 y FLU.
En el grupo de FLU y el grupo de combinación MOR208+FLU, las células MEC-1 se preincubaron con FLU durante 72 horas antes de las mediciones del ensayo de ADCC. Las células MEC-1 se tiñeron usando 1 mg/ml de calceína AM, luego se contaron y ajustaron a 2 x 105/ml. Las PBMC se contaron y ajustaron a 6 x 106/ml. Los ensayos de ADCC se realizaron de la siguiente manera: usando placas de 96 pocillos, se añadieron 100 gl de una suspensión celular de células MEC-1 por pocillo, luego se añadieron 100 gl de suspensión celular de PBMC a cada pocillo, lo que dio como resultado una relación E:T de 30:1. Los anticuerpos se diluyeron a 1 pg/ml en medio. Las células se centrifugaron y se volvieron a suspender. Al objetivo: sedimento de células efectoras se le añadieron 100 gl de solución de anticuerpo o la solución de control correspondiente. La mezcla se incubó durante 4 h en una incubadora de CO2 a 37° C. Las mediciones de ADCC se tomaron de la siguiente manera: la solución de células incubadas (~100 gl) se transfirió a tubos FACS y se añadieron 200 gl de tampón FACS (DPBS FCS al 3%) y 0,5 gl de solución madre de PI a cada tubo. Se usó FACS-Calibur. Las células MEC-1 muertas se tiñeron con yoduro de propidio.
La Tabla 1 y la Figura 1 muestran los datos en bruto.
T l 1
Los valores representan el % de células muertas. Cada experimento representa PBMC de diferentes donantes. El control usado para los Experimentos 1 y 2 fue RefMab33. El control usado para el Experimento 3 fue PBMC solo.
La Tabla 2 muestra los datos en bruto de la Tabla 1 normalizados para la destrucción específica y los resultados de los cálculos de Chou realizados en la determinación del sinergismo.
T l 2
Los valores que se muestran en la Tabla 2 se calculan de la siguiente manera: 1) a partir de los datos en bruto (% de células muertas) mostrados en la Tabla 1, se restaron los antecedentes (controles), dando como
resultado la destrucción específica para cada grupo de tratamiento; luego 2) los valores específicos de destrucción se normalizaron estableciendo la combinación de MOR208 FLU a 1. Las medias de la Tabla 2 se represetan en la Figura 5. Los ejemplos de curvas de respuesta a la dosis de ADCC usadas en los cálculos del factor Chou de la combinación MOR208 FLU se muestran en la Figura 2.
Se completaron los cálculos del índice de Chou (IC) para determinar la sinergia de la combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y la fludarabina en comparación con MOR208 y FLU solos. Los cálculos se describen en Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006) y Chou TC, Talalay P, Quantitative analysis of dose effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 22: 27-55 (1984). Los métodos de Chou-Talalay se llevan a cabo usando el método Cl-isobol.
Ecuación de efecto mediano
La ecuación del efecto mediano modela el efecto de un inhibidor (como un fármaco) como Fa/Fu = (D/D50)Am, donde D es la dosis, Fa y Fu es la fracción del sistema afectado y no afectado por la dosis D (Fa + Fu = 1); D50 es la dosis que produce el efecto mediano (por ejemplo, IC50, ED50, LD50). La constante m determina la forma de la curva de efecto de la dosis. Usamos el software Excel Fit para realizar un cálculo de regresión lineal para estimar los parámetros m y D50.
Los efectos de la combinación sobre las células MEC-1 se miden en % de muerte celular como se ha descrito anteriormente. Definimos la fracción Fu como la relación entre el % de muerte celular de la línea celular tratada y el % de muerte celular de la línea celular expuesta a un control. Es decir:
Fu = % de muerte celular (línea celular tratada)/ % de muerte celular (línea celular no tratada) Entonces, el % de muerte celular de una línea celular es la constante D50 en la ecuación del efecto mediano, que puede estimarse mediante la regresión lineal descrita anteriormente.
Método Cl-isobol
El método Cl-isobol proporciona una evaluación cuantitativa de sinergismo entre fármacos. Se calcula un índice de combinación (CI) a partir de los datos de efecto de la dosis de los tratamientos farmacológicos individuales y combinados. Un valor de Cl inferior a 1 indica sinergismo; Cl = 1 indica efecto aditivo; y Cl > 1 indica antagonismo. La interacción de fármacos (sinergismo o antagonismo) es más pronunciada cuanto más lejos está el valor Cl de 1.
Formalmente, el índice de combinación (CI) de un tratamiento farmacológico combinado se define como Cl =D1/Dx1 + D2/DX2. Aquí D1 y D2 son las dosis del fármaco 1 y el fármaco 2 de la combinación, respectivamente; y Dx1, y Dx2 es la dosis de un tratamiento con solo el fármaco 1 y el fármaco 2 que produciría el mismo efecto que el de la combinación. Las dosis Dx1 y Dx2 deben estimarse a partir de los datos de efecto de la dosis de los tratamientos con un solo fármaco. Esencialmente, se ajusta una ecuación de efecto mediano a los datos de cada fármaco. A partir de la ecuación del efecto mediano de un fármaco, podemos estimar la dosis (es decir, D) necesaria para producir un efecto (es decir, Fa, Fu). Cuanto más lejos está un punto de la línea aditiva, mayor es la diferencia entre 1 y su Cl, por tanto, más fuerte es el efecto (sinérgico o antagónico).
Resultados
Como se muestra en la Tabla 2, los valores del índice de Chou indican un sinergismo claro de la combinación de MOR208 y fludarabina en la destrucción específica de células MEC-1 en comparación con MOR208 y fludarabina solos. Esta conclusión se basa en los cálculos de Chou de 0,03, 0,3 y 0,3 en cada uno de los tres experimentos, respectivamente, con una media de 0,21, donde un Cl <1 indica sinergismo. Por lo tanto, la combinación de MOR208 y fludarabina también se comportará de manera sinérgica en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (NHL), la leucemia linfoide crónica (CLL) y/o la leucemia linfoblástica aguda (ALL) en humanos.
Para confirmar los resultados de los cálculos de Chou anteriores, se evaluó la significancia estadística de los datos normalizados de la Tabla 2 usando la Prueba de Comparación Múltiple de Bonferroni. Ver James, et al, El agotamiento de células B mediado por anticuerpos antes de la inmunoterapia adoptiva con células T que expresan receptores de células T quiméricos específicos de CD20 facilita la erradicación de la leucemia en ratones inmunocompetentes, Blood, 114(27):5454-63 (Epub 30 de octubre de 2009). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Resultados
Como se muestra en la Tabla 3, la Prueba de Comparación Múltiple de Bonferroni muestra que el tratamiento de combinación de FLU MOR208 es estadísticamente más eficaz en la destrucción específica de células MEC-1 que el tratamiento de FLU y MOR208 solos.
Ejemplo 2: MOR208 y FLU solos y en combinación en un modelo de crecimiento tumoral de linfoma de células p de Ramos Burkitt humano implantado por vía subcutánea (SC).
Materiales
Células de linfoma de Burkitt humano RAMOS (ATCC número CRL-1596, lote N° 3953138); Control de vehículo: cloruro de sodio al 0,9%, 25 mg/ml de manitol, pH 7,0; Ratones SCID (Universidad de Adelaida, Campus de Waite, Urrbaraie, SA, Australia, Cepa CB-17-lgh-1b-Prkdcscid).
Métodos
Se implantaron a ratones SCID CB-17 hembra de seis a siete semanas de edad por vía subcutánea células RAMOS (~5 x 106 células/ratón). 14 días después de la inoculación, los ratones se separaron en diez grupos de ocho, donde cada grupo tenía volúmenes de tumor de relativamente el mismo tamaño. El tratamiento comenzó el día 14. Los regímenes de tratamiento se proporcionan en la Tabla 4. La duración del estudio fue de 63 días.
T l 4
El MOR208, la fludarabina y el vehículo se administraron en un volumen de 0,1 ml/10 g de peso corporal. La lectura inicial fue el crecimiento tumoral, específicamente el volumen del tumor en el día 38 del estudio. Los pesos de los tumores se calcularon mediante la ecuación (I x w2)/2, donde I y w se refieren a las dimensiones más grandes y más pequeñas recopiladas en cada medición.
Los resultados se muestran en la Tabla 5 y las medias se representan en la Figura 6.
T l
Además de un criterio de valoración del volumen tumoral en el día 38 del estudio, se evaluaron los parámetros de 1) reducción del crecimiento tumoral [%] en el día 38 y 2) aumento del tiempo hasta 4000 mg de tumores [%]. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
T l
Los dos criterios de valoración mostrados en la Tabla 6 se evaluaron usando el concepto de producto fraccional (FPC) para determinar si existía sinergismo con el tratamiento de la combinación de MOR208 y FLU en comparación con MOR208 y fludarabina solos. Cuando el grupo de tratamiento de combinación es más eficaz que el cálculo de FPC, entonces existe sinergismo. El concepto de producto fraccional se calculó mediante la fórmula 1-[(1-A)*(1 -B)] = fpc(%), según lo descrito por Webb, J.L. (1963) Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, Nueva York. Una vez completados los cálculos de FPC, el valor de FPC resultante y los valores de la Tabla 6 se normalizaron estableciendo el valor de FPC en 1. Los resultados de estos cálculos se muestran en la Tabla 7.
T l 7
Resultados
Ambos criterios de valoración son una medida de la inhibición del crecimiento tumoral y en ambos criterios de valoración, la reducción del crecimiento tumoral (%) en el día 38 del estudio y aumento del tiempo (%) a 4000 mg, la combinación de MOR208 FLU125 mostró un sinergismo claro en comparación con MOR208 y FLU solos.
Para confirmar los resultados de los cálculos de FPC anteriores, se evaluó la significancia estadística de los datos del volumen tumoral medio [mmA3] en el día 38 del estudio (mostrado en la Tabla 5) usando la prueba de comparación múltiple de Bonferroni. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
T l
Resultados
Como se muestra en las Tablas 5 y 6, en todos los parámetros, la combinación de MOR208 y Fludarabina 125 mg/kg fue más eficaz en la inhibición del crecimiento tumoral in vivo que MOR208 o Fludarabina solos. Este aumento en la eficacia de la combinación de MOR208 y fludarabina 125 mg/kg en la inhibición del crecimiento tumoral in vivo en comparación con MOR208 y fludarabina solas se confirmó como estadísticamente significativo,
como se muestra en la Tabla 8. Además, los cálculos del concepto del producto fraccional muestran un claro sinergismo de la combinación de MOR208 y fludarabina 125 mg/kg en la inhibición del crecimiento tumoral in vivo en comparación con MOR208 o fludarabina solos, como se muestra en la Tabla 7. Por lo tanto, la combinación de MOR208 y fludarabina también se comportará de manera sinérgica en el tratamiento del linfoma no Hodgkin (NHL), la leucemia linfoide crónica (CLL) y la leucemia linfoblástica aguda (ALL) en humanos.
Además, la combinación de MOR208 y Fludarabina 125 mg/kg fue más eficaz en la inhibición del crecimiento tumoral in vivo que la dosis más alta de fludarabina 250 mg/kg sola. Como la fludarabina ha mostrado efectos secundarios significativos a dosis más altas, este resultado muestra que una alternativa más segura y eficaz a las dosis altas de fludarabina es la combinación de MOR208 y fludarabina.
Ejemplo 3 MOR208 y fludarabina solos y en combinación en tumor RAMOS no Hodgkin humano en ratones SCID, modelo de supervivencia
Materiales
Ciclofosfamida (Fluka, Buchs Suiza, N° de Lote 07551661); Control de vehículo: cloruro de sodio al 0,9%, 25 mg/ml de manitol, pH 7,0; Ratones SCID (Universidad de Adelaida, Campus de Waite, Urrbaraie, SA, Australia, Cepa C.B.-17-Igh-1b- Prkdcscid); Células de linfoma humano RAMOS (número ATCC CRL-2638).
Métodos
Se pretrataron ratones SCID con ciclofosfamida (18 mg/kg, i.p., dos veces al día) durante dos días antes de la inoculación de células RAMOS (Días 5 y 4). El día de la inoculación (Día 3), los ratones se separaron en diez grupos de ocho ratones cada uno y se les inocularon 1 x 106 células RAMOS a cada uno por vía intravenosa en la vena de la cola. El régimen de dosificación para cada grupo se muestra en la Tabla 9 y comenzó el Día 0. La duración del estudio fue de tres semanas.
T l : R im n ifi i n
La lectura fue el tiempo de supervivencia mediano en días. Para evaluar si el efecto de la combinación en comparación con los grupos de tratamiento individuales era sinérgico, se usaron los métodos de Clark et al.
Clarke et al. sinergismo
El método se describe en Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997).
Los datos se analizan de la siguiente manera:
Antagonista (AB)/C < (A/C) x (B/C)
Aditivo (AB)/C = (A/C) x (B/C)
Sinérgico (AB)/C > (A/C) x (B/C)
donde A es el tratamiento con MOR208; B es el tratamiento con FLU solo; C es la respuesta al vehículo de tratamiento; AB es la combinación de los tratamientos A y B. El tiempo de supervivencia mediano en días para cada grupo de estudio y el análisis de Clarke et al. se muestran en la Tabla 10.
Claims (16)
1. Una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD19 y fludarabina para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica o la leucemia linfoblástica aguda, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSIS TAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGT EFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11) y un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEE KTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12).
2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo comprende un dominio constante de cadena ligera de la secuencia RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
3. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, opcionalmente donde el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste de linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt y linfoma de células del manto.
4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma folicular.
5. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma de linfocitos pequeños.
6. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas.
7. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma de la zona marginal.
8. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B grandes.
9. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma de Burkitt.
10. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el linfoma no Hodgkin es linfoma de células del manto.
11. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica.
12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda.
13. La combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo específico para CD19 y la fludarabina:
(a) se formulan juntos en una composición farmacéutica; o
(b) se formulan en diferentes composiciones farmacéuticas.
14. La combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicho anticuerpo específico para CD19 y la fludarabina se administran simultáneamente.
15. La combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o la reivindicación 13(b), en donde dicho anticuerpo específico para CD19 y la fludarabina se administran por separado.
16. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la fludarabina se administra antes de la administración de dicho anticuerpo específico para CD19.
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