ES2906614T3 - Agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral - Google Patents
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Abstract
Citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado en la protección de las células neuronales del cerebro.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral, que comprende una combinación de citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma como ingredientes activos.
Técnica anterior
El cerebro es la región más importante del sistema nervioso central para la transmisión de información por medio de los nervios, tal como el movimiento y la percepción, y desempeña un papel importante en la actividad mental humana, tal como los sentimientos, las emociones, el razonamiento o similares. Las disfunciones cerebrales superiores provocadas por traumatismos cerebrales, trastornos cerebrovasculares, encefalitis, hipoxia o similares incluyen una amplia gama de defectos en la memoria, la atención, el funcionamiento ejecutivo, el comportamiento social y similares, y sus características varían dependiendo de la parte del cerebro lesionada. Además, también se informa que se puede provocar el deterioro de la función cerebral por agotamiento (literatura distinta de patentes 1), dando lugar al deterioro de habilidades tales como el aprendizaje de memoria, la concentración de atención, el sentido de la realidad o similares.
Es conocido que la enfermedad cerebrovascular isquémica provoca la muerte de las células neuronales del cerebro, dando lugar al deterioro de la función cerebral. La causa incluye lesión neurovascular, disfunción endotelial, disminución del torrente sanguíneo cerebral o similares (literatura distinta de patentes 2), y se entiende que una reducción de la producción normal de óxido nítrico (NO) en las células endoteliales vasculares y una disminución del torrente sanguíneo cerebral provocan la muerte de las células neuronales del cerebro y el deterioro de la función cerebral. En otras palabras, se espera que las células neuronales del cerebro se puedan proteger y que el deterioro de la función cerebral se pueda evitar o mejorar potenciando la producción de NO en las células endoteliales vasculares y el torrente sanguíneo cerebral.
La citrulina es uno de los aminoácidos presentes en forma libre y no se usa como constituyente para la síntesis de proteínas in vivo. En el cuerpo, la citrulina sirve como precursor de arginina en la biosíntesis de arginina o como un componente importante del ciclo de NO implicado en el suministro de NO. La citrulina ingerida se convierte en su mayoría en arginina en el riñón y la arginina producida se suministra eficazmente por vía general (literatura distinta de patentes 3).
La arginina es un aminoácido que es sustrato directo de la óxido nítrico (NO) sintasa. Además, la arginina es un intermedio en el ciclo de urea en el hígado y desempeña un papel importante en la desintoxicación del amoníaco producido en el cuerpo. El NO sintetizado a partir de arginina como sustrato ejerce una variedad de funciones fisiológicas para mantener las funciones vasculares normales, que incluyen vasodilatación, inhibición de la oxidación de LDL, inhibición de la agregación plaquetaria, efecto de antiproliferación en las células del músculo liso, efecto antioxidante y similares.
Se informa que la ingestión de citrulina muestra una acción de antiarterioesclerosis y mejora la circulación sanguínea por medio de la producción del NO vasodilatador (literatura distinta de patentes 4), y la citrulina se usa ampliamente en los EE. UU. como material alimenticio para producir NO para mejorar la circulación sanguínea. La citrulina también se usa en Europa como medicamento contra el agotamiento en forma de malato de citrulina.
La citicolina es una sustancia hidrosoluble que se biosintetiza a partir de fosfato de colina y trifosfato de citidina en animales, levaduras o similares. La citicolina está implicada en la biosíntesis de fosfatidilcolina, que es un componente de la membrana celular, acetilcolina, que es un neurotransmisor o similares. También se informa que la citicolina, una vez ingerida por vía oral, se degrada en colina y uridina durante la absorción intestinal, y la citicolina se reconstituye en el cerebro (literatura distinta de patentes 5).
Se informa que la ingestión de citicolina mejora el pronóstico del infarto cerebral agudo (literatura distinta de patentes 6), la función cognitiva en la demencia de tipo Alzheimer (literatura distinta de patentes 7) o similares. Debido a estas funciones, la citicolina se ha usado como medicamento para mejorar el metabolismo cerebral, el deterioro de la conciencia y la pancreatitis en Japón y como material alimenticio para la mejora o la mejoría de la función cerebral en países extranjeros.
El documento PTL1 divulga un agente que contiene citrulina, en el que se informa que el agente mejora la atención, el aprendizaje y el rendimiento en un ejercicio.
El documento PTL2 se refiere al uso médico ortomolecular de L-citrulina para la protección del endotelio capilar y la protección de células contiguas en enfermedades neurodegenerativas.
El documento NPL9 investiga los efectos de la citicolina en el aprendizaje espacial y la memoria en ratas después de una isquemia cerebral focal.
El documento NPL10 informa sobre los efectos facilitadores de la citicolina administrada de forma crónica en los procesos de aprendizaje y de memoria en perros.
Hasta ahora, ha habido informes sobre la mejora de la concentración de atención por ingestión oral de citrulina (literatura de patentes 1) y la mejora de la capacidad de aprendizaje de memoria por inyección intraperitoneal de arginina (literatura distinta de patentes 8). Sin embargo, no ha habido informes de que se pueda obtener un efecto sinérgico de evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral usando citrulina o una sal de la misma en combinación con citicolina o una sal de la misma.
Lista de citas
Literatura de patentes
[PTL1] Documento WO 2009/096505
[PTL2] Documento US 2006/046982 A1
Literatura distinta de patentes
[NPL1] Journal of occupational health, 2007, vol. 49, p. 203-208
[NPL2] Neuroscience, 1999, vol. 91, p. 203-210
[NPL3] Amino Acids, 2005, vol. 29, p. 177-205
[NPL4] PNAS, 2005, vol. 102, p. 13681-13686
[NPL5] Journal of Neuroscience Research, 1999, vol. 58-5, p. 697-705
[NPL6] Stroke, 2002, vol. 33, p. 2850-2857
[NPL7] Methods and findings in experimental and clinical pharmacology, 1999, vol. 21-9, p. 633-644
[NPL8] Psychopharmacology, 2003, vol. 167, p. 291-296
[NPL9] Zhao Jian-Jun et a l, NAN FANG YI KE DA XUE BAO = JOURNAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY, FEB 2006, vol. 26, n.° 2, ISSN 1673-4254, páginas 174 - 176
[NPL10] Bruhwyler Jacques et a l, PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY ENE 1998, vol. 22, n.° 1, ISSN 0278-5846, páginas 115 - 128
Sumario de la invención
Problema técnico
Una objeción de la presente invención es proporcionar un agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral, tal como la disminución de la capacidad de percepción, la disminución de la capacidad de aprendizaje de memoria, la disminución de la capacidad de pensamiento, la disminución de la concentración, la disminución de la atención, la disminución de la capacidad del sentido de la realidad, la depresión y la disminución del rendimiento del ejercicio provocadas de este modo.
Solución al problema
La presente invención se resume por los siguientes puntos 1 a 6:
1. Citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado en la protección de las células neuronales del cerebro.
2. Citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado en la prevención del deterioro de la función cerebral o para su uso en la mejora del deterioro de la función cerebral, en el que el deterioro de la función cerebral es uno o más seleccionados del grupo que consiste en disminución de la capacidad de percepción, disminución de la capacidad de aprendizaje de memoria, disminución de la
capacidad de pensamiento, disminución de la concentración, disminución de la atención, disminución de la capacidad del sentido de la realidad, depresión y disminución del rendimiento del ejercicio provocadas de este modo.
3. La citrulina o una sal de la misma y la citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado de acuerdo con el punto 1 o 2, en el que citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma se van a ingerir por vía oral como ingredientes activos.
4. Un procedimiento no terapéutico para evitar el deterioro de la función cerebral o para mejorar el deterioro de la función cerebral, en el que se administran citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma en combinación como ingredientes activos.
5. Un procedimiento no terapéutico para proteger las células neuronales del cerebro, en el que se administran citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma en combinación como ingredientes activos.
6. Un procedimiento no terapéutico de acuerdo con el punto 4 o 5, en el que se ingieren citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma por vía oral en combinación como ingredientes activos.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un agente seguro y eficaz para proteger las células neuronales del cerebro y un agente seguro y eficaz para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral, que comprende citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma como ingredientes activos. De acuerdo con el agente de la presente invención, el comportamiento de la memoria se puede mejorar de forma sinérgica y eficaz usando citrulina o una sal de la misma en combinación con citicolina o una sal de la misma, y se puede obtener un excelente efecto como agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral.
La presente solicitud está definida por las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a los procedimientos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción se han de interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por tratamiento (o para diagnóstico).
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra la tasa de comportamiento de alternancia espontánea (alternancia) en la prueba del laberinto en Y después de la administración de cada concentración de la muestra a ratones durante 7 días. Media ± error estándar. N = 4 a 6. Existen diferencias significativas entre letras diferentes.
La FIG. 2 muestra el tiempo de permanencia en el compartimento de luz (tiempo de latencia) en el ensayo de evitación pasiva después de la administración de cada concentración de la muestra a ratones durante 7 días. Media ± error estándar. N = 4 a 6. Existen diferencias significativas (p < 0,05) entre letras diferentes.
La FIG. 3 muestra una proporción de la frecuencia de exploración de objetos familiares y novedosos en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos después de la administración de cada concentración de la muestra a ratones durante 7 días. Media ± error estándar. N = 4 a 6. ** indica diferencias significativas (p < 0,01) entre los objetos familiares y novedosos.
La FIG. 4 muestra la viabilidad de las células nerviosas del hipocampo después de la administración de cada concentración de la muestra a ratones durante 12 días. Media ± error estándar. N = 8. Existen diferencias significativas (p < 0,05) entre letras diferentes.
Descripción de modos de realización
La citrulina usada en la presente invención incluye L-citrulina y D-citrulina. Es preferente la L-citrulina. La citrulina se puede obtener por síntesis química, fermentación o similares. La citrulina también se puede obtener adquiriendo un producto disponible comercialmente. Un procedimiento de síntesis química de citrulina incluye los procedimientos descritos en J. Biol. Chem., 122, 477 (1938) y J. Org. Chem., 6, 410 (1941).
Un procedimiento para producir L-citrulina por fermentación incluye los procedimientos descritos en las publicaciones de patentes japonesas n.os 1978-075387 y 1988-068091. Además, la L-citrulina y la D-citrulina también se pueden adquirir de Sigma-Aldrich Co., o similares.
Las sales de citrulina incluyen sales de adición de ácido, sales de metal, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, sales de adición de aminoácido y similares. La sal de adición de ácido incluye sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, malato, lactato, a-cetoglutarato, gluconato, caprilato y similares. La sal de metal
incluye sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio, sales de calcio y similares, sales de aluminio, sales de cinc y similares. La sal de amonio incluye sales de amonio, sales de tetrametilamonio y similares. La sal de adición de amina orgánica incluye sales de morfolina, sales de piperidina y similares. La sal de adición de aminoácido incluye sales de glicina, fenilalanina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Entre las sales de citrulina mencionadas anteriormente, se usa preferentemente malato. Se pueden usar otras sales o dos o más sales en una combinación apropiada.
La citicolina (citidina-5'-difosfocolina (CDP-colina)) usada en la presente invención puede ser la obtenida por cualquier procedimiento de producción. El procedimiento de producción de citicolina incluye la síntesis química (publicación de patentes japonesas n.os 1964-6541, 1967-1384, 1988-6558 y similares), el procedimiento enzimático usando un microorganismo tal como levadura o similares (publicación de patentes japonesas n.os 1973 2358, 1973-40757, 1973-40758, 1978-109996, 1979-14593, 1988-313594, etc.) o similares. La citicolina también se puede adquirir de Sigma-Aldrich Co., o similares.
La citicolina comprendida en el agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención puede existir como una sal de la misma en el agente. La sal de citicolina incluye la misma sal que la de citrulina mencionada anteriormente.
Una proporción de composición de citrulina o una sal de la misma con respecto a citicolina o una sal de la misma en el agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención es de 1:100 a 100:1, preferentemente de 1:50 a 50:1, en particular preferentemente de 10:1 a 1:10 en peso.
Como agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención, se pueden administrar citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma como tales, pero normalmente es preferente proporcionar el agente en diversos tipos de preparaciones.
Las preparaciones comprenden, como ingredientes activos, citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma y además pueden incluir cualquier ingrediente activo. Las preparaciones se producen de acuerdo con cualquier procedimiento bien conocido en el campo técnico de la farmacéutica mezclando los ingredientes activos con uno o más tipos de vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las vías de administración de la preparación pueden incluir administración oral y administración parenteral, tales como administración intravenosa, administración intraperitoneal, administración subcutánea o similares. Es preferente la administración oral.
La preparación se puede administrar en forma de preparaciones orales tales como comprimidos, polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones, infusiones/decocciones, cápsulas, jarabes, líquidos, elixires, extractos, tinturas, extractos fluidos y similares, o bien de preparaciones parenterales tales como inyecciones, gotas, cremas, supositorios y similares. Son preferentes las preparaciones orales.
Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral tales como jarabes se pueden preparar añadiendo agua, glúcidos tales como sacarosa, sorbitol, fructosa o similares, glicoles tales como polietilenglicol, propilenglicol o similares, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja o similares, antisépticos tales como éster p-hidroxibenzoato o similares, derivados de ácido paraoxibenzoico tales como paraoxibenzoato de metilo, conservantes tales como benzoato de sodio o similares, sabores tales como sabor a fresa, menta o similares, o similares.
Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, polvos, gránulos o similares adecuados para administración oral añadiendo excipientes tales como glúcidos tales como lactosa, azúcar blanco, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol o similares, almidón tal como patata, trigo, maíz o similares, sustancias inorgánicas tales como carbonato de calcio, sulfato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, cloruro de sodio o similares, polvos vegetales tales como celulosa cristalina, polvo de regaliz, genciana en polvo o similares, agentes disgregantes tales como almidón, agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, alginato de sodio o similares, lubricantes tales como estearato de magnesio, talco, grasa vegetal hidrogenada, macrogol, aceite de silicona o similares, aglutinantes tales como poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carmelosa, gelatina, pasta de almidón o similares, tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos o similares, plastificantes tales como glicerina o similares.
Las preparaciones adecuadas para ingestión o administración oral incluyen aditivos usados en general en alimentos tales como edulcorantes, agentes colorantes, conservantes, estabilizadores espesantes, antioxidantes, reveladores de color, agentes blanqueadores, fungicidas, bases de goma, agentes amargos, enzimas, agentes de recubrimiento, agentes agrios, condimentos, emulsionantes, potenciadores, agentes que facilitan la fabricación, sabores, extractos de especias y similares.
Las formas o preparaciones de productos adecuadas para la ingestión o administración oral se pueden procesar, por ejemplo, en comprimidos, polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones, infusiones/decocciones, cápsulas, bebidas, líquidos, elixires, extractos, tinturas o extractos fluidos en forma de envase unitario por ingestión, dependiendo del período de ingestión, la frecuencia de ingestión, la dosis de ingestión y similares. Por ejemplo, "forma de envasado unitario por ingestión" significa que se envasa una cantidad predeterminada para cada ingestión, y "forma de envasado unitario para de 1 semana a 3 meses" significa que se envasa una dosis de ingestión para de 1 semana a 3 meses. Los ejemplos de la forma de envasado unitario incluyen una forma para recetar una cantidad predeterminada, tal como un paquete, un envase, un frasco y similares.
Con respecto a la "forma de envasado unitario por ingestión", por ejemplo, si la forma o preparación de producto es una bebida, se pueden envasar 50 mg o más de citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma suspendidas o disueltas en una bebida en un frasco para una ingestión.
Con respecto a la "forma de envasado unitario para de 1 semana a 3 meses", por ejemplo, se ingiere una vez al día para dar una dosis de ingestión diaria de 300 mg, 50 mg de citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma están contenidas en un comprimido, y de 42 a 540 comprimidos se envasan en cada forma de envasado.
Con respecto a las preparaciones adecuadas para administración parenteral, por ejemplo, las inyecciones comprenden preferentemente una preparación acuosa esterilizada que contiene citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma, que es isotónica para la sangre del receptor. En el caso de una inyección, por ejemplo, se prepara una solución para inyección usando un vehículo que contiene una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa.
En estas preparaciones parenterales también se pueden emplear uno o más de los componentes auxiliares seleccionados de los antisépticos, conservantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos, plastificantes y similares descritos anteriormente para preparaciones orales.
Las concentraciones de citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma en el agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención se determinan apropiadamente de acuerdo con el tipo de preparación, el efecto esperado por la administración de la preparación o similares. La citrulina o una sal de la misma está normalmente contenida en una cantidad de 0,1 a 90 % en peso, preferentemente de 0,5 a 70 % en peso, en particular preferentemente de 1 a 50 % en peso. La citicolina o una sal de la misma está normalmente contenida en una cantidad de 0,1 a 90 % en peso, preferentemente de 0,5 a 70 % en peso, en particular preferentemente de 1 a 50 % en peso.
La dosis de administración y la frecuencia de administración del agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención varían dependiendo de la forma de administración, la edad y peso corporal del paciente y las características o gravedad de los síntomas que se van a tratar. Normalmente, el agente se administra de una vez a varias veces al día en una cantidad para dar una dosis diaria de 50 mg a 30 g, preferentemente de 100 mg a 10 g, en particular preferentemente de 200 mg a 3 g por adulto en términos de citrulina o una sal de la misma. Además, normalmente, el agente se administra de una vez a varias veces al día en una cantidad para dar una dosis diaria de 50 mg a 30 g, preferentemente de 100 mg a 10 g, en particular preferentemente de 200 mg a 3 g por adulto en términos de citicolina o una sal de la misma.
El período de ingestión o administración no está en particular limitado, pero en general es de 1 día a 1 año, preferentemente de 1 semana a 3 meses.
El agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención se puede usar para proteger las células neuronales del cerebro. El agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención se puede usar para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral que aparece a partir de la muerte de las células neuronales del cerebro. Los ejemplos de los efectos esperados evitando o mejorando el deterioro de la función cerebral incluyen la prevención o mejora de la disminución de la capacidad de percepción, de la disminución de la capacidad de aprendizaje de memoria, de la disminución de la capacidad de pensamiento, de la disminución de la concentración, de la disminución de la atención, de la disminución de la capacidad del sentido de la realidad, de la depresión, de la disminución de la función cognitiva y de la disminución del rendimiento del ejercicio provocadas de este modo.
Por lo tanto, el agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral de la presente invención se administra a un sujeto que necesita evitar la aparición de estos síntomas o a un sujeto que tiene estos síntomas, evitando o mejorando de este modo los síntomas.
Además, la presente invención incluye un procedimiento no terapéutico para proteger las células neuronales del cerebro. El procedimiento no terapéutico de la presente invención comprende la etapa de ingerir o administrar citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma a un sujeto que necesita proteger las células neuronales del cerebro en cantidades suficientes para proteger las células neuronales del cerebro del sujeto.
Además, la presente invención incluye un procedimiento no terapéutico para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral. El procedimiento no terapéutico de la presente invención incluye la etapa de ingerir o administrar citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma a un sujeto que necesita evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral, en cantidades suficientes para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral del sujeto.
A continuación en el presente documento se describirán ejemplos experimentales con respecto a citrulina y citicolina para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral.
Ejemplo experimental: se aclimataron preliminarmente ratones C57BL/6J macho de 10 semanas de edad (CLEA Japan, Inc. aproximadamente 25 g de peso corporal promedio por ratón) durante 1 semana y se proporcionaron para los experimentos. La L-citrulina y la citicolina se obtuvieron de KYOWA HAKKO BIO CO., LTD.
Los ratones C57BL/6J se dividieron en un grupo de operación simulada (grupo 1) y un grupo de oclusión de las arterias carótidas comunes bilateral, que se realizó con anestesia con halotano durante 20 minutos. Un día después de la revascularización, el grupo de oclusión de las arterias carótidas comunes bilateral se dividió además en un grupo tratado con agua destilada (grupo 2), un grupo tratado con L-citrulina a dosis bajas (40 mg/kg: grupo 3), un grupo tratado con citicolina a dosis bajas (40 mg/kg: grupo 4), un grupo tratado con L-citrulina a dosis altas (100 mg/kg: grupo 5), un grupo tratado con citicolina a dosis altas (100 mg/kg: grupo 6) y un grupo de tratamiento combinado de una dosis baja de L-citrulina y una dosis baja de citicolina (cada una de 40 mg/kg: grupo 7). Cada muestra se administró por vía oral durante 12 días. Una semana después de comenzar la administración, se examinaron los efectos de mejora de la memoria de aprendizaje por una prueba de laberinto en Y, una prueba de evitación pasiva y una prueba de reconocimiento de objetos novedosos. Después de evaluar las funciones de la memoria de aprendizaje, se extirpó el hipocampo y se evaluó la viabilidad de las células nerviosas del hipocampo.
Prueba de laberinto en Y
En la prueba de laberinto en Y, se usó un aparato de laberinto en Y con tres brazos (50*16*32 cm). Los ratones se colocaron en cualquiera de los brazos del laberinto en Y y se les dejó explorar libremente a través del laberinto durante 8 minutos. Se registró la secuencia de entradas al brazo. Se contó el número de entradas en cada brazo durante el tiempo de medición, que se definió como el número total de entradas. De ellos, se examinó la entrada sucesiva en los tres brazos diferentes, y este número se definió como el número de comportamiento de alternancia espontánea. El número de comportamiento de alternancia espontánea se dividió por (el número total de entradas al brazo menos dos) y a continuación se multiplicó por 100, lo que se definió como la tasa de comportamiento de alternancia espontánea (alternancia) y se usó como índice para el comportamiento de alternancia espontánea.
Como se muestra en la FIG. 1, se observó una baja alternancia en el grupo 2, en comparación con el grupo 1. En comparación con el grupo 2, se observó una alta alternancia en el grupo 7 que es un grupo combinado del grupo 3 y el grupo 4, en cada uno de los que la alternancia no se puede mejorar. Se reconoció un efecto mejorado del comportamiento de memoria en el grupo 7, equivalente a los del grupo 5 y el grupo 6.
Prueba de evitación pasiva
Se realizó la prueba de evitación pasiva usando una caja que consistía en compartimentos oscuro (25*25*25 cm) e iluminado (14*10*25 cm) y estaba equipada con un aparato de estimulación eléctrica en el fondo del compartimento oscuro. Durante el entrenamiento, tan pronto como el ratón entraba en el compartimento oscuro desde el compartimento iluminado, se cerraba la puerta y se suministraba una estimulación eléctrica (0,3 mA, durante 2 segundos). Veinticuatro horas después del entrenamiento, se colocó el ratón de nuevo en el compartimento iluminado y se registró el tiempo de latencia pasado en el compartimento iluminado con una latencia máxima de 300 segundos.
Como se muestra en la FIG. 2, se observó un tiempo de latencia significativamente bajo en el grupo 2, en comparación con el grupo 1. En comparación con el grupo 2, se observó un tiempo de latencia alto en el grupo 7, que es un grupo combinado del grupo 3 y el grupo 4, en cada uno de los que no se puede mejorar el tiempo de latencia. Se reconoció un efecto mejorado del comportamiento de memoria en el grupo 7, equivalente a los del grupo 5 y el grupo 6.
Prueba de reconocimiento de objetos novedosos
Se realizó la prueba de reconocimiento de objetos novedosos después de que los ratones se aclimataron individualmente al aparato de campo abierto (35*25*35 cm) durante 2 días. Durante el entrenamiento, se dejó a los ratones explorar libremente durante 10 minutos en un aparato donde se colocaron simétricamente dos objetos idénticos. Después de 1 hora, se reemplazó un objeto por un objeto novedoso y se dejó a los ratones explorar libremente durante 5 minutos. Se definió la exploración de objetos como situarse sobre los objetos, tocar el objeto con la nariz u oler el objeto dentro de 1 cm del objeto. Se calculó una proporción de la frecuencia de exploración
del objeto familiar o novedoso con respecto a la frecuencia de exploración total y se usó como índice para la memoria de reconocimiento visual.
Como se muestra en la FIG. 3, el incremento en la frecuencia de exploración del objeto novedoso observado en el grupo 1 no se observó en el grupo 2. Se observó un incremento significativo en la frecuencia de exploración del objeto novedoso en el grupo 7, que es un grupo combinado del grupo 3 y el grupo 4, en cada uno de los que no se puede incrementar la frecuencia de exploración del objeto novedoso. Se reconoció un efecto extraordinariamente mejorado del comportamiento de memoria en el grupo 7, equivalente a los del grupo 5 y el grupo 6.
Evaluación de la viabilidad de las células nerviosas del hipocampo
Doce días después de la oclusión bilateral de las arterias carótidas comunes, se anestesiaron los ratones con pentobarbital sódico y se perfundieron con tampón fosfato helado (PBS, pH 7,4) hasta que la sangre del cuerpo se retiró por completo. De inmediato, se perfundieron los ratones con una solución fijadora que contenía paraformaldehído al 4 %. Se fijaron los tejidos cerebrales a 4 °C durante 24 horas y se prepararon cortes frontales que tenían un espesor de 50 |jm. Se tiñeron los cortes seriados que contenían el hipocampo con yoduro de propidio (PI, 5 jmol/l) disuelto en PBS y se observaron con un microscopio fluorescente. Se contaron las células nerviosas supervivientes y no supervivientes en la capa de células piramidales CA1 del hipocampo a de 1,4 a 1,8 mm por detrás del bregma, y se definieron las células con núcleos positivos para PI y características morfológicas típicas como células nerviosas supervivientes. Se calculó la viabilidad celular a partir de una proporción con el número promedio de células nerviosas supervivientes en el grupo 1.
Como se muestra en la FIG. 4, se observó una reducción significativa en la viabilidad de las neuronas del hipocampo en el grupo 2, en comparación con el grupo 1. En comparación con el grupo 2, se observó una viabilidad significativamente alta de las células nerviosas del hipocampo en el grupo 7, que es un grupo combinado del grupo 3 y el grupo 4, en cada uno de los que no se puede mejorar la viabilidad de las células nerviosas del hipocampo. Se reconoció un efecto protector de las células nerviosas en el grupo 7, equivalente a los del grupo 5 y el grupo 6.
En conjunto, se aclaró que el comportamiento de memoria se puede mejorar de forma sinérgica y eficaz usando citrulina en combinación con citicolina, lo que sugiere que el agente de la presente invención es excelente en la prevención o mejora del deterioro de la función cerebral.
A continuación en el presente documento, se describirán ejemplos de la presente invención.
[Ejemplo 1]
Preparación de comprimido que contiene citrulina y citicolina
Se granularon 120 kg de L-citrulina, 120 kg de citicolina, 19 kg de oligosacárido cíclico, 57 kg de celulosa y 1 kg de pululano usando un secador granulador de lecho fluidizado. Se mezclaron el producto granulado así obtenido y 3 kg de estearato de calcio usando un mezclador cónico y se moldearon por compresión en una máquina de moldeo por compresión rotativa para dar un comprimido.
[Ejemplo 2]
Preparación de comprimido gastrorresistente que contiene citrulina y citicolina
Se recubrió la superficie del comprimido preparado en el ejemplo 1 con una solución de goma laca para dar un comprimido gastrorresistente.
[Ejemplo 3]
Preparación de cápsula gastrorresistente que contiene citrulina y citicolina
Se mezclaron 120 kg de L-citrulina, 120 kg de citicolina, 19 kg de oligosacárido cíclico, 57 kg de celulosa, 3 kg de estearato de calcio y 1 kg de pululano usando un mezclador cónico. Se mezclaron y agitaron 20 kg de la mezcla obtenida y 0,2 kg de dióxido de silicio. Se introdujo la mezcla obtenida en una máquina de llenado de cápsulas y se cargó en cápsulas duras para dar una cápsula dura. Se recubrió la superficie de la cápsula dura obtenida con una solución de zeína para dar una cápsula gastrorresistente.
[Ejemplo 4]
Preparación de bebida que contiene citrulina y citicolina (1)
Se disolvieron 1,28 kg de L-citrulina, 1,28 kg de citicolina, 3 kg de eritritol, 0,05 kg de ácido cítrico, 3 g de edulcorante artificial y 0,06 kg de sabor en 50 l de agua a 70 °C con agitación, y se ajustó la solución a pH 3,3 con ácido cítrico. Se esterilizó la mezcla por esterilización en placa y se cargó en un frasco. A continuación, se esteriliza el frasco por pasteurizador para dar una bebida.
[Ejemplo 5]
Preparación de bebida que contiene citrulina y citicolina (2)
Se combinaron 20 mg de L-citrulina, 20 mg de citicolina, 20 mg de L-arginina, una cantidad apropiada de jarabe de glucosa y fructosa, sal, ácido cítrico, sabor, citrato de Na, lactato de Ca, pirofosfato férrico, gluconato de Ca, cloruro de K, cloruro de Mg y un edulcorante para dar 555 ml de bebida.
[Ejemplo 6]
Preparación de bebida que contiene citrulina y citicolina (3)
Se combinaron 100 mg de L-citrulina, 100 mg de citicolina, 100 mg de L-arginina, 2,5 mg de L-alanina, 2,5 mg de L-glicina, 2,5 mg de L-leucina, 1,3 mg de L-isoleucina, 1,3 mg de L-valina y una cantidad apropiada de un sabor y un edulcorante para dar 300 ml de bebida.
La presente solicitud se basa en la solicitud de patente japonesa n.° 2012-238542 presentada el 30 de octubre de 2012.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, un agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral tal como disminución de la capacidad de percepción, disminución de la capacidad de aprendizaje de memoria, disminución de la capacidad de pensamiento, disminución de la concentración, disminución de la atención, disminución de la capacidad del sentido de la realidad, depresión y disminución del rendimiento del ejercicio provocadas de este modo, que comprende citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma como ingredientes activos. De acuerdo con el agente de la presente invención, el comportamiento de la memoria se puede mejorar de forma sinérgica y eficaz usando citrulina o una sal de la misma en combinación con citicolina o una sal de la misma, y se puede obtener un excelente efecto como agente para evitar o mejorar el deterioro de la función cerebral.
Claims (6)
1. Citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado en la protección de las células neuronales del cerebro.
2. Citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado en la prevención del deterioro de la función cerebral o para su uso terapéutico combinado en la mejora del deterioro de la función cerebral, en el que el deterioro de la función cerebral es uno o más seleccionados del grupo que consiste en disminución de la capacidad de percepción, disminución de la capacidad de aprendizaje de memoria, disminución de la capacidad de pensamiento, disminución de la concentración, disminución de la atención, disminución de la capacidad del sentido de la realidad, depresión y disminución del rendimiento del ejercicio provocadas de este modo.
3. La citrulina o una sal de la misma y la citicolina o una sal de la misma para su uso terapéutico combinado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la citrulina o una sal de la misma y la citicolina o una sal de la misma se van a ingerir por vía oral como ingredientes activos.
4. Un procedimiento no terapéutico para evitar el deterioro de la función cerebral o para mejorar el deterioro de la función cerebral, en el que se administran citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma en combinación como ingredientes activos.
5. Un procedimiento no terapéutico para proteger las células neuronales del cerebro, en el que se administran citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma en combinación como ingredientes activos.
6. Un procedimiento no terapéutico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que citrulina o una sal de la misma y citicolina o una sal de la misma se ingieren por vía oral en combinación como ingredientes activos.
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