ES2915909T3 - Citicolina para mejorar la función motora - Google Patents

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Deborah Yurgelun-Todd
Perry Renshaw
Miho Takada
Takeshi Ikeda
Masahiko Morita
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Abstract

Una cantidad eficaz de citidina-5'-difosfocolina (a continuación en el presente documento denominada citicolina) o una sal de la misma para su uso en la prevención del deterioro de la función motora en pacientes sanos, en la que la cantidad eficaz de citicolina administrada es de 100 mg o más a 1,0 g o menos al día, y debe administrarse por vía oral.

Description

DESCRIPCIÓN
Citicolina para mejorar la función motora
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. con n,0 de serie 61/986.502.
Antecedentes de la invención
La citidina 5'-difosfocolina, también conocida como citicolina, es un compuesto que contiene colina constituido por colina y citidina, y es un nucleótido que forma parte del metabolismo celular. Un precursor reconocido de la acetilcolina, la citicolina promueve la síntesis y transmisión de neurotransmisores importantes para la memoria y la atención. Como complemento, la citicolina se ha usado en Japón, Europa y los Estados Unidos para mejorar el deterioro cognitivo y la disfunción de la memoria en poblaciones que, en general, no se consideran con buena salud, tal como los ancianos, los pacientes con Alzheimer, las víctimas de apoplejía y las víctimas de lesiones cerebrales traumáticas.
El documento WO 2014/069667 (DI) se refiere a agentes para mejorar el deterioro de la función cerebral. En particular, describe una preparación oral que comprende citrulina o citicolina para su uso en la protección de las células neuronales cerebrales. El documento US 2 o02/198172 (D2) se refiere al uso de citicolina para tratar una enfermedad de las motoneuronas o una enfermedad desmielinizante en pacientes que padecen una enfermedad de las motoneuronas o una enfermedad desmielinizante, tal como ELA o E m . Steven E. Bruce, 2012 (D3) describe mejoras en el electroencefalograma cuantitativo (EEG) de participantes sanos después del consumo (oral) de una bebida natural enriquecida con citicolina. Silvery, M. M. et al., 2008 (D4) describe una potenciación de la bioenergética del lóbulo frontal mediante RMN y divulga el uso de 500-2000 mg de citicolina para mejorar la función cognitiva (memoria) de un sujeto humano sano. Alvarez X. Antón et al., 1997 (D5) se refiere a citicolina para su uso en mejorar el funcionamiento de la memoria y divulga la administración oral de 500-2000 mg de citicolina. Toshimasa Sato et al., 2007 (D6) investiga la evolución temporal de la activación cerebral y sus implicaciones para la función motora, tal como el golpeteo con el dedo. El documento US 2007/004670 (D7) describe en general la función de CDP-colina y UMP para mejorar la memoria, el aprendizaje, la cognición, la transmisión sináptica y la síntesis y liberación de neurotransmisores e incrementar los niveles de fosfolípidos cerebrales en sujetos sanos. Sigue existiendo la necesidad de un complemento que prevenga el deterioro de la función cognitiva y la función motora en adultos sanos.
Breve sumario de la invención
La presente invención aborda la necesidad mencionada anteriormente. La divulgación proporciona un agente, citicolina, y un procedimiento de mitigación del deterioro cognitivo o de mejora de la función cognitiva y de mitigación del deterioro de la función motora o de mejora de la función motora administrando citicolina a un sujeto que lo necesita, incrementando la utilización de las reservas de energía celular e incrementando la producción de membrana fosfolipídica necesaria para la reparación celular.
En un modo de realización de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de citidina-5-difosfocolina (a continuación en el presente documento denominada citicolina) o una sal de la misma para su uso en la prevención del deterioro de la función motora en pacientes sanos, en la que la cantidad eficaz de citicolina administrada es de 100 mg o más a 1,0 g o menos al día, y debe administrarse por vía oral.
En un modo de realización de la presente invención, la cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdó con el punto 1 es de 250 mg o más a 50o mg o menos al día.
En otro modo de realización de la presente invención, la cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdó con el punto 1 se administra durante al menos 1 día y como máximo 1 año.
En otro modo de realización de la presente invención, la cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdó con el punto 1 se administra durante al menos 1 día y como máximo 4 semanas.
En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdó con el punto 1, en la que la función motora implica realizar un movimiento complejo y preciso.
En otro modo de realización de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdó con el punto 1, en la que la función motora implica realizar un trabajó detallado usando una manó o un dedo del sujetó.
En otro modo de realización de la presente invención, la cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con el punto 1, la citicolina o una sal de la misma se administra sola en una cantidad de 250 mg o más a 500 mg o menos al día.
Se divulga además en el presente documento un procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano, que comprende una etapa de administrar una cantidad eficaz de citidina-5-difosfocolina (a continuación en el presente documento denominada citicolina) o una sal de la misma a un sujeto humano sano. Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la cantidad eficaz de citicolina o una sal de la misma que se administra es una cantidad de 5 mg o más y 4,0 g o menos al día.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la cantidad eficaz de citicolina o una sal de la misma que se administra es una cantidad de 100 mg o más y 1,0 g o menos al día.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente en el que la cantidad eficaz de citicolina o una sal de la misma que se administra es una cantidad de 250 mg o más y 500 mg o menos al día.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la cantidad eficaz de citicolina o una sal de la misma que se administra es una cantidad de 500 mg al día.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la citicolina o una sal de la misma se administra por vía oral.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la citicolina o una sal de la misma se administra sola en una cantidad que es de 5 mg o más y 4,0 g o menos al día.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que la citicolina o una sal de la misma se administra durante al menos 1 día y como máximo 1 año.
Se divulga además en el presente documento el procedimiento para mejorar la función motora de un sujeto humano sano descrito anteriormente, en el que se administra citicolina o una sal de la misma durante al menos 1 día y como máximo 4 semanas.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra los efectos de la administración de citicolina sobre la velocidad y el control motores en comparación con un grupo de control que recibe placebo. Al grupo tratado con citicolina (N = 51) se le administró 250 mg/día (N = 24) o 500 mg/día (N = 27). Se administraron tres pruebas de golpeteo con el dedo durante un periodo de 28 días para medir la velocidad y el control motores. Los resultados se expresan como la media ± D e . El análisis estadístico se realizó usando la prueba de la t de Student. La p <0,05 se consideró estadísticamente significativa.
La FIG. 2 muestra los efectos de la administración de citicolina sobre la capacidad de atención en comparación con un grupo de control que recibe placebo.
Descripción detallada de la invención
Se enumera una descripción detallada de las diversas pruebas y estudios realizados y los resultados de cada uno de estos estudios. Los estudios realizados implican grupos de sujetos sanos a los que, en general, se les administra dosis alta de citicolina (500 mg/día) o dosis baja de citicolina (25o mg/día).
Ejemplo
Materiales y procedimientos
Los participantes del estudio se preseleccionaron por teléfono antes de la inscripción en el estudio. Se seleccionaron sujetos sanos, de 13-18 años de edad, sin afecciones médicas significativas y sin antecedentes de trastorno psiquiátrico comórbido, diagnóstico actual del eje I o II o participación previa en un ensayo farmacoterapéutico. El uso de cualquier medicación psicotrópica o cualquier traumatismo craneoencefálico previo que haya dado como resultado la pérdida del conocimiento durante 5 minutos o más se usaron como criterios de exclusión. Aunque ningún participante cumplió Ios criterios para un trastorno neuropsiquiátrico en el momento de la inscripción, aun así las evaluaciones clínicas se completaron durante todo el estudio para evaluar Ios cambios en el estado de ánimo. Además, también se administraron autoinformes de hábitos de sueño, estilo de vida y rutinas de ejercicio al inicio, así como en cada visita del estudio para evaluar Ios cambios en Ios hábitos higiénicos durante la participación en el estudio.
Los participantes también proporcionaron una muestra de orina para la detección de drogas y una muestra de sangre para el panel bioquímico completo (sodio, potasio, cloruro, BUN, creatinina, glucosa, calcio, magnesio, fósforo), pruebas de función hepática (SGOT, SGPT, GGT, bilirrubina total, albúmina), un hemograma completo (leucocitos, eritrocitos, recuento de plaquetas).
Se realizó una prueba de agudeza visual además de mediciones de peso y estatura. A continuación, Ios participantes completaron una entrevista de diagnóstico, cuestionarios de estilo de vida y pruebas neuropsicológicas.
Después de completar la evaluación de la visita 1, Ios participantes recibieron su suministro de citicolina (250 mg o 500 mg) o placebo para 28 días, que se asignó aleatoriamente. Se les indicó que tomaran una cápsula al día todos Ios días durante Ios siguientes 28 días.
La visita 2 se produjo catorce días después de la visita 1. En la visita 2, se contaron las pastillas restantes del estudio y se revisaron Ios calendarios de dosificación de Ios participantes para garantizar el cumplimiento del protocolo. Durante esta visita se administraron medidas neuropsicológicas y evaluaciones clínicas adicionales. Los participantes regresaron para la visita 3 catorce días después, el 28.0 día de su participación en el estudio. Se recogió el frasco de pastillas y el calendario de dosificación de cada participante. Se obtuvieron de nuevo orina y sangre. Los participantes también participaron en pruebas clínicas y neuropsicológicas y medidas clínicas similares que recibieron durante la visita 1.
Clasificaciones clínicas y evaluación
Pauta para trastornos afectivos y esquizofrenia para niños en edad escolar/versión actual y de por vida (KSADS-PL)
El KSADS-PL se administró a cada participante durante la primera visita. El KSADS-PL es una entrevista diagnóstica estructurada usada para evaluar el funcionamiento en ese momento y determinar si Ios participantes cumplían Ios criterios de inclusión del estudio, incluyendo la ausencia de un trastorno psiquiátrico del eje I o del eje II de por vida, tanto en ese momento como de por vida. Ninguno de Ios 75 participantes que completaron el estudio cumplía Ios criterios de ningún trastorno del eje I o II pasado o en ese momento.
Escala de clasificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
La C-SSRS es una escala administrada por un investigador que evalúa las ideas de suicidio e identifica Ios comportamientos que pueden indicar la intención de suicidarse. La C-SSRS se administró en cada una de las tres visitas para evaluar la presencia o ausencia de ideas de suicidio.
La escala de afecto positivo y negativo para niños (PANAS-C)
La PANAS-C es un cuestionario de autoinforme en el que Ios participantes clasifican el grado en que están experimentando en ese momento una variedad de emociones positivas y negativas, tales como "emocionado" y "enojado". La PANAS se administró durante cada una de las tres visitas para evaluar el afecto de Ios participantes antes de tomar el fármaco del estudio, así como después de tomar el fármaco del estudio durante un periodo de 28 días.
Escala de clasificación de depresión en niños (CDRS)
La CDRS es una escala administrada por un investigador que se usa ampliamente como medida de observación de Ios síntomas depresivos en niños. La escala se administró en cada una de las tres visitas para evaluar la presencia o ausencia de síntomas depresivos.
Escala de impulsividad de Barratt (BIS)
La BIS es un cuestionario que es una escala usada para medir la impulsividad. Incluye tres subescalas: impulsividad en la atención, motora y no planificada. También se calculó una puntuación total, o una suma de Ios tres factores. La escala se administró en la primera y la tercera visita para evaluar la presencia o ausencia de síntomas de impulsividad.
Escala de clasificación de TDAH (ARS)
La ARS es un cuestionario que evalúa la frecuencia de Ios síntomas de TDAH del DSM-IV-TR en niños, incluyendo la falta de atención, la impulsividad y la hiperactividad. La escala se administró en cada una de las tres visitas para evaluar la presencia o ausencia de síntomas de TDAH.
Escala de autoinforme de Conner-Wells (L) (Conners)
La Conners es un cuestionario de autoinforme que evalúa una serie de comportamientos problemáticos en niños, incluyendo problemas familiares, problemas emocionales, problemas de conducta, problemas cognitivos/falta de atención, problemas de control de la ira, hiperactividad, índice de TDAH y subescalas de síntomas del DSM-IV. La escala se administró en la primera y la tercera visita para evaluar la presencia o ausencia de una serie de comportamientos problemáticos.
Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI)
El PSQI es un cuestionario de sueño de autoinforme diseñado para evaluar Ios hábitos habituales de sueño durante el último mes. El PSQI se administró en cada una de las tres visitas del estudio para evaluar las alteraciones en la calidad del sueño durante Ios 28 días de participación en el estudio.
Cuestionario general, cuestionario de actividad y estilo de vida
El cuestionario general y el cuestionario de actividad y estilo de vida son cuestionarios de autoinforme diseñados para evaluar una variedad de síntomas, comportamientos y autopercepciones, incluyendo el estado de ánimo, el aspecto, la actividad, Ios hábitos alimenticios y relacionados con el alcohol de cada uno de Ios participantes. El cuestionario general se administró durante cada una de las tres visitas de estudio; el cuestionario de actividad y estilo de vida se administró durante cada una de las tres visitas del estudio.
Medidas neuropsicológicas
Escala revisada de inteligencia para adultos de Wechsler (WASI-R)
Se incluyeron dos subpruebas de la prueba WASI-R para generar estimaciones de comprensión verbal y razonamiento perceptivo. Las subpruebas de vocabulario se completaron para estimar las habilidades verbales, lo que también se ha respaldado como un fuerte predictor de la capacidad intelectual global. La subprueba de razonamiento matricial también se administró como una estimación del razonamiento perceptivo. Las dos subpruebas WASI-R se administraron durante la primera visita.
Subprueba de vocabulario WAIS-IV:
Esta subprueba mide la capacidad verbal de Ios participantes y se ha demostrado que se correlaciona con medidas de capacidad intelectual general.
Subprueba de razonamiento matricial WAIS-IV:
La subprueba de razonamiento matricial mide principalmente la resolución de problemas abstractos no verbales. También evalúa las habilidades de razonamiento inductivo y espacial.
Función motora
Prueba de golpeteo con el dedo
La prueba de golpeteo con el dedo se usa para medir la velocidad y el control motores. Es una medida de evaluación común administrada por neuropsicólogos para detectar deterioro cognitivo. Durante la prueba de golpeteo con el dedo, se le indica al participante que use su dedo índice para presionar una palanca fijada a un contador mecánico tantas veces como pueda dentro del periodo de tiempo designado. Se le indica al participante que mueva solo su dedo índice, no toda la mano. El mismo procedimiento se completa con el dedo índice de la mano dominante y de la no dominante. La prueba del golpeteo con el dedo se administró en cada una de las tres visitas.
Evaluación de dominios cognitivos
Memoria
Prueba de aprendizaje verbal de California I (CVLT-I) y prueba de aprendizaje verbal de California II (CVLT-II)
Estas pruebas de aprendizaje verbal evalúan el recuerdo inmediato y diferido del sujeto, así como sugerir la estrategia utilizada para la recuperación de la información recién aprendida. Se pide a los sujetos que recuerden una lista de palabras de 16 elementos, que se presenta en cinco ensayos. Después de cada ensayo, se le pide al sujeto que recuerde todas las palabras que pueda recordar. A continuación se presenta una segunda lista para proporcionar una condición de interferencia. A continuación se le pide al sujeto que recuerde la primera lista de palabras. Después de un retraso temporal, se le pide nuevamente al sujeto que recuerde la primera lista de palabras. Los resultados de la prueba proporcionan puntuaciones para evaluar el aprendizaje verbal, la solidez de la memoria después de las tareas interferentes, la interferencia proactiva, la exactitud de la memoria de reconocimiento y el almacenamiento frente a la recuperación de la información recién aprendida. La CVLT se administró en las tres visitas.
Prueba de figura compleja de Rey-Osterreith (ROCFT) y figura compleja de Taylor modificada (MTCF)
La ROCFT es una evaluación de la capacidad de organización visual, la atención visual y la memoria visual. Se le pide al participante que copie una figura bidimensional compleja con el estímulo o la figura compleja delante (ensayo de copia), inmediatamente después de que se haya eliminado el estímulo (ensayo con demora corta) y después de 30 minutos sin el estímulo presente (ensayo con demora larga). A continuación, la figura producida en cada ensayo se evalúa en cuanto a la estrategia usada para reproducir la figura, la exactitud de la construcción y la ubicación de los elementos dentro de la figura. Los ensayos de copia, demora corta y demora larga se puntúan dada uno según el número de elementos que se han recordado correctamente y la exactitud y ubicación de cada elemento. La puntuación de diferencia entre las puntuaciones de ejecución inmediata y con demora es una medida del deterioro temporal de la memoria visuoespacial. Esta prueba se administró tanto en la primera como en la tercera visita. La figura compleja de Taylor modificada (MTCF) es una forma alternativa de la Ro CFT para evaluar la capacidad de organización visual, la atención visual y la memoria visual. Se usó el mismo procedimiento para administrar la MTCF. La MTCF se administró en la segunda visita en lugar de la ROCFT para minimizar el efecto de repetir la prueba sobre copia y retención de la figura entre las visitas.
Atención
Prueba de palabras en color de Stroop
La Stroop mide la capacidad de inhibir respuestas incorrectas y de resistir interferencias. Las tres condiciones, denominación de colores, lectura de palabras e interferencia, están diseñadas para establecer tendencias de respuesta competitivas. Las variables de resultado incluyen el tiempo para completar cada condición, así como el total de errores por condición. La prueba de Stroop se administró en cada una de las tres visitas.
Prueba de actividad continua (CPT)
La CPT es una prueba de atención mantenida que se ha adaptado para su administración por ordenador. La prueba requiere que los participantes presten atención a una serie de estímulos objetivo y de distracción durante 14 minutos. Las puntuaciones de atención incluyen el tiempo de reacción, los errores por omisión durante los que el participante debería haber respondido pero no lo hizo y los errores cometidos durante los que el participante no pudo inhibir una respuesta. La CPT se administró en las tres visitas.
Ruff 2 y 7
La Ruff 2 y 7 mide dos aspectos de la atención visual: atención mantenida y atención selectiva. Hay una serie de 20 ensayos de búsqueda visual en que el encuestado detecta y marca a través de todos los estímulos dados los dígitos "2" y "7". En los 10 ensayos de detección automática, los dígitos objetivo están insertados entre letras alfabéticas que sirven como distracción. En los 10 ensayos de búsqueda controlada, los dígitos objetivo están insertados entre otros números que sirven como distracción. Los aciertos correctos y errores se cuentan para cada ensayo y sirven como base para puntuar la prueba. Las puntuaciones de exactitud evalúan la cantidad de objetivos identificados en relación con la cantidad de objetivos posibles. La Ruff 2 y 7 se administró en las tres visitas.
Flexibilidad mental
Tarea de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST)
La WCST evalúa la capacidad de una persona de formar conceptos abstractos, utilizar comentarios y cambiar y mantener el conjunto. Se ha demostrado que esta prueba es sensible a la disfunción del lóbulo frontal. La WCST implica 4 tarjetas de estímulo que varían en color, forma geométrica y número. Sin conocer el criterio, se pide a los participantes que emparejen las tarjetas de un mazo con las cartas de estímulo. Después de que el participante coloque cada tarjeta, se le dice si es correcta o incorrecta y debe cambiar el elemento que está emparejando en función de este comentario. Las variables dependientes incluyen el número total de tarjetas usadas, las categorías conseguidas (color, forma o número) y los errores perseverantes durante los que el individuo no ajustó la estrategia de emparejamiento de acuerdo con los comentarios. La WCST se recibió en la tercera visita del estudio.
Prueba de creación de trayectoria
La prueba de creación de trayectoria está diseñada para medir el seguimiento visual conceptual y visuomotor, así como el mantenimiento del conjunto cognitivo. En el ensayo A, el participante debe dibujar líneas para conectar círculos numerados consecutivamente en una hoja de trabajo (1 -2-3-4, etc.). Para la parte B, debe conectar círculos numerados y con letras alternando entre las dos secuencias (es decir, 1-A-2-B, etc.). La parte B es la más sensible de las dos pruebas, particularmente a la disfunción del lóbulo frontal, ya que las puntuaciones en esta sección son indicativas de la capacidad del participante de cambiar conjuntos (orden numérico a alfabético) y procesar estímulos simultáneos. Esta prueba se administró en las tres visitas.
Medición de acontecimientos adversos
Escala de supervisión de efectos secundarios (MOSES)
La MOSES es una escala diseñada para evaluar síntomas comunes o acontecimientos adversos asociados con medicamentos psicofarmacológicos. Esta escala se divide en nueve zonas del cuerpo que representan una exploración física típica. El entrevistador pregunta a los sujetos si tienen cada uno de los síntomas de la medida y, de ser así, les pide que informen del nivel de gravedad del síntoma en una escala de 0 (ausente) a 4 (grave). Esta escala se administró en la segunda y la tercera visita para evaluar la presencia o ausencia de acontecimientos adversos.
Resultados y análisis
La escala de afecto positivo y negativo (PANAS-C)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la PANAS-C, el grupo de 250 mg/día mostró descensos significativos en el sentimiento de emociones positivas (p <0,01) y mostró mejora en el sentimiento de menos emociones negativas (p <0,01) entre la visita 1 y la visita 3 (tabla 2).
El grupo de placebo mostró una tendencia hacia los descensos en las emociones positivas (p = 0,09) y mostró una mejora en el sentimiento de menos emociones negativas (p = 0,03) entre la visita 1 y la visita 3 (tabla 3).
En la PANAS-C, el grupo de 500 mg/día mostró descensos significativos en el sentimiento de emociones positivas (p = 0,04) y mostró una mejora en el sentimiento de menos emociones negativas (p <0,01) entre la visita 1 y la visita 3 (tabla 4).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no se evidenciaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día tanto en los atributos emocionales positivos (p = 0,95) como en los atributos emocionales negativos (p = 0,18) (tabla 5).
No se observó ningún efecto significativo entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 para los atributos emocionales positivos (p = 0,39). El grupo de 500 mg/día mostró menos atributos emocionales negativos en comparación con el grupo de placebo (p = 0,03) (tabla 6). En la visita 3, no se observaron efectos significativos entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en atributos emocionales positivos (p = 0,44) y atributos emocionales negativos (p = 0,45) (tabla 6a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, hubo una tendencia hacia diferencias significativas entre los grupos en atributos emocionales negativos (p = 0,06). Los análisis a posteriori mostraron que, en la visita 3, los individuos del grupo de 500 mg/día mostraron una tendencia a sentir menos emociones negativas en comparación con los individuos del grupo de placebo (p = 0,05) (tabla 7).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
En la PANAS-C, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 en atributos emocionales positivos (p = 0,18) o atributos emocionales negativos (p = 0,89) (tabla 5).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 en atributos emocionales positivos (p = 0,97) o atributos emocionales negativos (p = 0,41) (tabla 6). No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo desde la visita 1 hasta la visita 3 en atributos emocionales positivos (p = 0,23) o atributos emocionales negativos (p = 0,43) (tabla 6a).
No se detectaron diferencias globales entre grupos para diferencias de atributos emocionales positivos (p = 0,15) 0 diferencias de atributos emocionales negativos (p = 0,32) entre la visita 1 y la visita 3 (tabla 8).
Escala de clasificación de depresión en niños (CDRS)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la CDRS, el grupo de 250 mg/día mostró descensos significativos en los síntomas depresivos (p = 0,02) entre la visita 1 y la 3 (tabla 9).
No hubo diferencias significativas para el grupo de placebo entre la visita 1 y la 3 en la CDRS (p = 0,42) (tabla 10). En la CDRS, el grupo de 500 mg/día mostró descensos significativos en los síntomas depresivos (p = 0,03) entre la visita 1 y la 3 (tabla 11).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no se evidenciaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en la CDRS (p = 0,29) (tabla 12). No se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 en la CDRS (p = 0,30) (tabla 13).
En la visita 3, no se evidenció diferencia significativa entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la CDRS (p = 0,93) (tabla 13a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la CDRS (p = 0,27) (tabla 14).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
En la CDRS, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 en los síntomas depresivos (p = 0,22) (tabla 12). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 en los síntomas depresivos (p = 0,40) (tabla 13).
En la CDRS, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo desde la visita 1 hasta la visita 3 en los síntomas depresivos (p = 0,10) (tabla 13a).
Hubo una tendencia hacia diferencias significativas entre las puntuaciones de diferencia de los grupos (p = 0,07). Los análisis a posteriori mostraron que los individuos del grupo de 250 mg/día mostraron una tendencia hacia mayores descensos de los síntomas depresivos en comparación con los individuos del grupo de placebo (p = 0,07) (tabla 15).
Escala de impulsividad de Barratt (BIS)
La BIS incluyó tres categorías resumidas de impulsividad en la atención, motora y no planificada, en las que cada una de ellas tenía múltiples puntos individuales. A continuación se informan los análisis dentro del grupos y entre grupos para las tres categorías resumidas, así como la puntuación total.
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día no mostró mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de atención (p = 0,44), motora (p = 0,36), no planificada (p = 0,30) o total (p = 0,35) (tabla 16).
El grupo de placebo no mostró mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de atención (p = 0,45), motora (p = 0,40) o total (p = 0,33). Hubo una tendencia a la mejora en las puntuaciones de no planificada desde la visita 1 hasta la 3 (p = 0,09) (tabla 17). El grupo de 500 mg/día no mostró mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de atención (p = 0,47), motora (p = 0,40) o total (p = 0,17). Hubo una tendencia a la mejora en las puntuaciones de no planificada desde la visita 1 hasta la 3 (p = 0,09) (tabla 18).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, el grupo de 500 mg/día mostró una puntuación total significativamente más baja que el grupo de 250 mg/día (p = 0,03). Hubo una tendencia hacia diferencias significativas en el grupo de 25 o mg/día y de 500 mg/día en la puntuación de atención (p = 0,07) y motora (p = 0,05), mostrando el grupo de 500 mg/día una puntuación más baja en comparación con el grupo de 250 mg/día en ambas puntuaciones. No hubo diferencias significativas en la puntuación de no planificada entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día (p = 0,12) (tabla 19).
En la visita 3, no se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la puntuación de atención (p = 0,82), motora (p = 0,47), no planificada (p = 0,56) o total (p =0,91) (tabla 20).
En la visita 3, el grupo de placebo mostró una puntuación total (p = 0,02) y una puntuación de no planeada (p = 0,04) significativamente más bajas que el grupo de 250 mg/día. Hubo una tendencia hacia diferencias significativas en el grupo de 250 mg/día y placebo en la puntuación de atención (p = 0,08), mostrando el grupo de placebo una puntuación más baja en comparación con el grupo de 250 mg/día. No hubo diferencias significativas en la puntuación motora entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo (p = 0,13) (tabla 20a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, hubo diferencias significativas entre los grupos en la puntuación de atención (p = 0,05), motora (p = 0,04), no planificada (p = 0,04) y total (p = 0,01). Los análisis a posterior mostraron que, en la visita 3, los individuos del grupo de 500 mg/día mostraron una tendencia hacia puntuaciones más bajas en la de atención en comparación con los individuos del grupo de 250 mg/día (p = 0,06). El grupo de 500 mg/día mostró una puntuación de motora (p = 0,04) y una puntuación total (p = 0,02) significativamente más bajas que el grupo de 250 mg/día en la visita 3. El grupo de placebo mostró una puntuación de no planeada (p = 0,04) y una puntuación total (p = 0,03) significativamente más bajas que el grupo de 250 mg/día en la visita 3 (tabla 21).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la puntuación de atención (p = 0,88), motora (p = 0,44), no planificada (p = 0,98) o total (p = 0,67) (tabla 19).
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la puntuación de atención (p = 0,89), motora (p = 0,42), no planeada (p = 0,58) o total (p = 0,85) (tabla 20).
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la puntuación de atención (p = 0,99), motora (p = 0,95), no planeada (p = 0,60) o total (p = 0,81) (tabla 20a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la puntuación de atención (p = 0,49), motora (p = 0,32), no planeada (p = 0,42) y total (p = 0,45) (tabla 22).
Escala de clasificación de TDAH (ARS)
La ARS incluyó dos categorías resumidas de falta de atención e impulsividad, de las que cada una de ellas tenía múltiples puntos individuales. Los análisis dentro del grupo y entre grupos se informan a continuación para las dos categorías resumidas.
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día no mostró mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la falta de atención (p = 0,17). Hubo descensos significativos en la impulsividad entre la visita 1 y la visita 3 para el grupo de 250 mg/día (p <0,01) (tabla 23).
El grupo de placebo mostró descensos significativos en la falta de atención entre la visita 1 y la visita 3 (p = 0,03). No hubo mejoras entre la visita 1 y la 3 para la impulsividad del grupo de placebo (p = 0,10) (tabla 24).
El grupo de 500 mg/día no mostró mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la falta de atención (p = 0,28). Hubo descensos significativos en la impulsividad entre la visita 1 y la visita 3 para el grupo de 500 mg/día (p = 0,02) (tabla 25).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
El grupo de 500 mg/día mostró puntuaciones significativamente más bajas en la falta de atención en la visita 3 en comparación con el grupo de 25 o mg/día (p = 0,01). No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en la impulsividad (p = 0,13) (tabla 26).
En la visita 3, no se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la falta de atención (p = 0,46) o la impulsividad (p = 0,48) (tabla 27).
El grupo de placebo mostró puntuaciones significativamente más bajas en la falta de atención en la visita 3 en comparación con el grupo de 250 mg/día (p <0,01). No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la impulsividad (p = 0,56) (tabla 27a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, hubo diferencias significativas en la visita 3 en la falta de atención (p <0,01). Los análisis a posteriori mostraron que el grupo de 500 mg/día (p <0,01) y el grupo de placebo (p <0,o1) mostraron puntuaciones significativamente más bajas en la falta de atención que el grupo de 250 mg/día. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la impulsividad en la visita 3 (p = 0,20) (tabla 28).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la falta de atención (p = 0,27) o la impulsividad (p = 0,77) (tabla 26).
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la falta de atención (p = 0,61) o la impulsividad (p = 0,39) (tabla 27).
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 para la falta de atención (p = 0,10) o la impulsividad (p = 0,26) (tabla 27a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos para la falta de atención (p = 0,11) o la impulsividad (p = 0,25) (tabla 29).
Escala de autoinforme de Conner-Wells (L) (Conners)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la Conners, el grupo de 250 mg/día mostró incrementos significativos entre la visita 1 y la visita 3 en los comportamientos problemáticos, teniendo la visita 3 puntuaciones más altas que la visita 1 (p = 0,02) (tabla 30). El grupo de placebo mostró una tendencia hacia descensos significativos en los comportamientos problemáticos entre la visita 1 y la visita 3 (p = 0,07) (tabla 31).
El grupo de 500 mg/día mostró descensos significativos en los comportamientos problemáticos entre la visita 1 y la visita 3 (p <0,01) (tabla 32).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, el grupo de 500 mg/día mostró puntuaciones significativamente más bajas en comportamientos problemáticas que el grupo de 250 mg/día (p = 0,01) (tabla 33).
No se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 en la Conners en los comportamientos problemáticos (p = 0,28) (tabla 34).
En la visita 3, no se detectó diferencia significativa entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la Conners en los comportamientos problemáticos (p = 0,10) (tabla 34a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, hubo diferencias significativas entre los grupos en los comportamientos problemáticos en la Conners (p = 0,01). Los análisis a posteriori mostraron que el grupo de 50o mg/día tenía puntuaciones significativamente más bajas en los comportamientos problemáticos que el grupo de 250 mg/día (p = 0,01). También hubo una tendencia a que el grupo de placebo tuviera puntuaciones más bajas en los comportamientos problemáticos en la visita 3 en comparación con el grupo de 250 mg/día (p = 0,09) (tabla 35).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No hubo diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en los comportamientos problemáticos cuando se compararon los grupos de 250 mg/día y 500 mg/día (p = 0,36) (tabla 33).
No hubo diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en los comportamientos problemáticos cuando se comparó el grupo de placebo y el de 500 mg/día (p = 0,17) (tabla 34).
No hubo diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en Ios comportamientos problemáticos cuando se comparó el grupo de 250 mg/día y el de placebo (p = 0,66) (tabla 34a).
En la Conners, cuando se compararon las puntuaciones de diferencia desde la visita 1 hasta la visita 3 para Ios grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día, no se detectó diferencia significativa entre Ios grupos en Ios comportamientos problemáticos (p = 0,20) (tabla 36).
Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En el PSQI, el grupo de 250 mg/día mostró una diferencia significativa en la calidad del sueño entre la visita 1 y la visita 3 (p <0,01) (tabla 37).
El grupo de placebo mostró una diferencia significativa en la calidad del sueño entre la visita 1 y la visita 3 (p <0,01) (tabla 38).
En el PSQI, el grupo de 500 mg/día mostró una diferencia significativa en la calidad del sueño entre la visita 1 y la visita 3 (p <0,01) (tabla 39).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no se evidenció diferencia significativa entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en el PSQI en la calidad del sueño (p = 0,77) (tabla 40).
No se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 en el PSQI en la calidad del sueño (p = 0,83) (tabla 41).
No se detectó diferencia significativa entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo durante la visita 3 en el PSQI en la calidad del sueño (p = 0,60) (tabla 41a).
Cuando Ios grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre Ios grupos en la calidad del sueño en el PSQI (p = 0,44) (tabla 42).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día no demostró una diferencia significativa en la calidad del sueño en el PSQI en comparación con el grupo de 500 mg/día entre la visita 1 y la visita 3 (p = 0,82) (tabla 40).
En el PSQI, no hubo diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 en la calidad del sueño (p = 0,92) (tabla 41).
El grupo de 250 mg/día no demostró una diferencia significativa en la calidad del sueño en el PSQI en comparación con el grupo de placebo entre la visita 1 y la visita 3 (p = 0,72) (tabla 41a).
En el PSQI, cuando se compararon las puntuaciones de diferencia desde la visita 1 hasta la visita 3 para Ios grupos de 250 mg/día, placebo y 50o mg/día, no se detectó diferencia significativa entre Ios grupos en la calidad del sueño (p = 0,47) (tabla 43).
Cuestionario general
El cuestionario general incluyó cinco categorías resumidas (visión, depresión, atención, sueño y aspecto), de las que cada una de ellas tenía múltiples puntos individuales. Los análisis dentro del grupo y entre grupos se informan a continuación para cada una de las categorías resumidas.
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró una mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la visión total (p <0,01), depresión (p <0,01), atención (p = 0,04) y sueño (p <0,01). El grupo de 25o mg/día también demostró una tendencia hacia un aspecto mejorado (p = 0,09) (tabla 44).
El grupo de placebo mostró una mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la visión total (p <0,01), depresión (p <0,01), atención (p <0,01), sueño (p <0,01) y aspecto (p <0,01) (tabla 45).
El grupo de 500 mg/día mostró una mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la visión total (p <0,01), depresión (p <0,Ol), atención (p = 0,01), sueño (p <0,01) y aspecto (p <0,01) (tabla 46).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, el grupo de 500 mg/día mostró puntuaciones más bajas en la depresión (p = 0,03) y atención (p = 0,04) en comparación con el grupo de 250 mg/día. No se evidenciaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en la visión (p = 0,24), sueño (p = 0,50) y aspecto (p = 0,12) (tabla 47).
No se detectaron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 para las puntuaciones de visión (p = 0,60), depresión (p = 0,28), atención (p = 0,58), sueño (p = 0,57) y aspecto (p = 0,31) (tabla 48).
En la visita 3, no se detectaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo para las puntuaciones de visión (p = 0,13), depresión (p = 0,15), atención (p = 0,11), sueño (p = 0,24) y aspecto (p = 0,49) (tabla 48a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, hubo diferencias significativas entre los grupos en la depresión (p = 0,02) y atención (p = 0,03). Los análisis a posteriori mostraron que el grupo de 500 mg/día mostró puntuaciones más bajas en la depresión (p = 0,02) y atención (p = 0,04) en la visita 3 en comparación con el grupo de 250 mg/día. También hubo una tendencia hacia puntuaciones más bajas en el grupo de placebo en la atención en comparación con el grupo de 250 mg/día (p = 0,09) (tabla 48a).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
Las puntuaciones de diferencia se crearon restando las puntuaciones individuales en la visita 1 de las puntuaciones individuales en la visita 3. No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en la mejora desde la visita 1 hasta la visita 3 para la visión (p = 0,38), depresión (p = 0,40), atención (p = 0,91), sueño (p = 0,17) y aspecto (p = 0,23) (tabla 47).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la mejora desde la visita 1 hasta la visita 3 para la visión (p = 0,51), depresión (p = 0,91), atención (p = 0,94), sueño (p = 0,79) y aspecto (p = 0,80) (tabla 48).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la mejora desde la visita 1 hasta la visita 3 para la visión (p = 0,84), depresión (p = 0,48), atención (p = 0,95), sueño (p = 0,24) y aspecto (p = 0,21) (tabla 48a).
Cuando se compararon globalmente las puntuaciones de diferencia desde la visita 1 hasta la visita 3 para los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día, no hubo diferencias significativas entre los grupos en la visión (p = 0,33), depresión (p = 0,32), atención (p = 0,50), sueño (p = 0,14) y aspecto (p = 0,16) (tabla 5o).
Cuestionario de actividad/estilo de vida
El cuestionario de actividad/estilo de vida incluyó cuatro categorías resumidas (actividad, apetito, consumo de tabaco y consumo de alcohol), de las que cada una de ellas consistía en múltiples puntos individuales. Los análisis dentro del grupo y entre grupos se informan a continuación para cada una de las categorías resumidas.
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró una tendencia hacia diferencias entre la visita 1 y la visita 3 para el apetito (p= 0,08). No hubo cambio significativo en la actividad (p = 0,29) o consumo de tabaco (p = 0,16) desde la visita 1 hasta la visita 3. No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de alcohol debido a que las puntuaciones medias no cambiaron desde la visita 1 hasta la visita 3 (tabla 51).
El grupo de placebo mostró diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 para el apetito (p <0,01). No hubo cambio significativo en la actividad (p = 0,20) o el consumo de alcohol (p = 0,16) desde la visita 1 hasta la visita 3. No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de tabaco debido a que las puntuaciones medias no cambiaron desde la visita 1 hasta la visita 3 (tabla 52).
El grupo de 500 mg/día mostró diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 para la actividad (p <0,01). También hubo una tendencia hacia cambios en el apetito desde la visita 1 hasta la visita 3 (p = 0,o9). No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de tabaco y alcohol debido a que las puntuaciones medias no cambiaron desde la visita 1 hasta la visita 3 (tabla 53).
Comparaciones entre grupos en la visita 3
Las comparaciones entre grupos para las puntuaciones en la visita 3 indicaron diferencias significativas entre 250 mg/día y 500 mg/día para el apetito (p = 0,04). No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para la actividad (p = 0,83), el consumo de tabaco (p = 0,35) o el consumo de alcohol (p = 0,35) (tabla 54).
No se encontraron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día en la visita 3 en la actividad (p = 0,47) o el apetito (p = 0,53). No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de tabaco y alcohol debido a que las puntuaciones medias eran idénticas entre los grupos en la visita 3 (tabla 55).
En la visita 3, hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en el apetito (p <0,01). No se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la visita 3 en la actividad (p = 0,39), el consumo de tabaco (p = 0,35) o el consumo de alcohol (p = 0,35) (tabla 55a).
Cuando se incluyeron los tres grupos en un análisis de la varianza, hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día en el apetito (p = 0,01). Los análisis a posteriori mostraron que el grupo de 250 mg/día tenía puntuaciones significativamente más altas en el apetito en comparación con los grupos de 500 mg/día (p = 0,04) y placebo (p = 0,01). No se detectaron diferencias significativas en la visita 3 en la actividad (p = 0,41), el consumo de tabaco (p = 0,21) o el consumo de alcohol (p = 0,21) (tabla 56).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No hubo diferencias significativas en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en la actividad (p = 0,27), el apetito (p = 0,74) o el consumo de tabaco (p = 0,35). No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de alcohol debido a que las puntuaciones de diferencia no cambiaron desde la visita 1 hasta la visita 3 (tabla 54).
No hubo diferencias significativas en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la actividad (p = 0,44), el apetito (p = 0,34) o el consumo de alcohol (p = 0,32). No se pudieron calcular comparaciones para el consumo de tabaco debido a que las puntuaciones de diferencia no cambiaron desde la visita 1 hasta la visita 3 (tabla 55).
No hubo diferencias significativas en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la actividad (p = 0,79), el apetito (p = 0,11), el consumo de tabaco (p = 0,35) o el consumo de alcohol (p = 0,29) (tabla 55a).
Cuando se incluyeron los tres grupos en un análisis de la varianza, no se detectaron diferencias significativas para el cambio entre la visita 1 y la visita 3 en la actividad (p = 0,28), el apetito (p = 0,17), el consumo de tabaco (p = 0,21) o el consumo de alcohol (p = 0,18) (tabla 57).
Evaluaciones neuropsicológicas
Prueba de golpeteo con el dedo
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró incrementos significativos en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en la media de la mano dominante (p <0,01) y la media de la mano no dominante (p <0,01) (tabla 58).
Para el grupo de placebo, hubo incrementos significativos en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en la media de la mano no dominante (p = 0,04). No hubo diferencias significativas entre la visita 1 y la 3 para la media de la mano dominante (p = 0,19) (tabla 59).
El grupo de 500 mg/día mostró incrementos significativos en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en la media de la mano dominante (p <0,01) y la media de la mano no dominante (p <0,01) (tabla 60).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en la media de la mano dominante (p = 0,75) o en la media de la mano no dominante (p = 0,96) (tabla 61).
No se encontraron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día en la visita 3 en la media de la mano dominante (p = 0,68) o en la media de la mano no dominante (p = 0,88) (tabla 62).
En la visita 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la media de la mano dominante (p = 0,88) o en la media de la mano no dominante (p = 0,85) (tabla 62a). Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la media de la mano dominante (p = 0,45) o la media de la mano no dominante (p = 0,49) (tabla 63).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día demostró una tendencia hacia incrementos mayores desde la visita 1 hasta la visita 3 para la mano dominante en comparación con el grupo de 500 mg/día (p = 0,08). No hubo diferencias significativas en las puntuaciones para la mano no dominante desde la visita 1 hasta la 3 entre los grupos de 250 mg/día y 500 mg/día (p = 0,78) (tabla 61).
No hubo diferencias significativas en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la 3 entre los grupos de placebo y de 500 mg/día en la media de la mano dominante (p = 0,16) o en la media de la mano no dominante (p = 0,64) (tabla 62).
El grupo de 250 mg/día mostró incrementos significativamente mayores desde la visita 1 hasta la visita 3 para la puntuación media de la mano dominante en comparación con el grupo de placebo (p <0,01). No hubo diferencias significativas en las puntuaciones para la mano no dominante desde la visita 1 hasta la 3 entre los grupos de 250 mg/día y de placebo (p = 0,47) (tabla 62a).
Cuando se compararon las puntuaciones de diferencia desde la visita 1 hasta la visita 3 para los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día, se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la media de la mano dominante (p <0,01). Los análisis a posteriori mostraron que el grupo de 250 mg/día mostró diferencias mayores en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la 3 en la mano dominante en comparación con el grupo de placebo. No hubo diferencias significativas en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la 3 entre los grupos para la media de la mano no dominante (p = 0,37) (tabla 64).
Prueba de aprendizaje verbal de California I y II (CVLT I y II)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo 1 de la lista A de CVLT (p <0,01), demora corta de la lista A (p = 0,01) y demora larga de la lista A (p = 0,04). Hubo una tendencia hacia incrementos en las puntuaciones para los ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,06) entre la visita 1 y la 3. No se detectaron mejoras significativas en el ensayo 5 de la lista A (p = 0,10) y la lista B (p = 0,12) (tabla 65).
El grupo de placebo mostró una mejora significativa en la CVLT entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo 1 de la lista A (p <0,01), Ios ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,01) y la demora larga de la lista A (p <0,01). No hubo mejora significativa para el grupo de placebo en la CVLT entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo 5 de la lista A (p = 0,20), lista B (p = 0,46) o demora corta de la lista A (p = 0,12) (tabla 66). El grupo de 500 mg/día mostró mejora significativa en la CVLT entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,02), ensayo 5 de la lista A (p = 0,04), ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,02), demora corta de la lista A (p = 0,o3) y demora larga de la lista A (p = 0,01). No hubo mejora significativa para el grupo de 500 mg/día en la CVLt entre la visita 1 y la visita 3 en la lista B (p = 0,25) (tabla 67).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En el periodo 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la CVLT en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,81), ensayo 5 de la lista A (p = 0,85), ensayos 1-5 de la lista A(p = 0,80), lista B (p = 0,90), demora corta de la lista A (p = 0,67) y demora larga de la lista A (p = 0,87) (tabla 68).
En el periodo 3, hubo una tendencia hacia una mejora mayor en el grupo de placebo en comparación con el grupo de 500 mg/día para la demora larga de la lista A (p = 0,07). No se encontraron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la CVLT en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,60), ensayo 5 de la lista A (p = 0,41), ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,21), lista B (p = 0,80) o demora larga de la lista A (p = 0,25) (tabla 69).
En el periodo 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la CVLT en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,82), ensayo 5 de la lista A (p = 0,60), ensayos 1-5 de la lista A(p = 0,35), lista B (p = 0,68), demora corta de la lista A (p = 0,51) y demora larga de la lista A (p = 0,15) (tabla 69a).
Los análisis que incluyeron Ios tres grupos, el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, no indicaron diferencias significativas para el ensayo 1 de la lista A (p = 0,45), ensayo 5 de la lista A (p = 0,37), ensayos 1-5 de la lista A(p = 0,24), lista B (p = 0,46), demora corta de la lista A (p = 0,28) o demora larga de la lista A (p = 0,10) (tabla 70).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No hubo diferencias significativas en la ejecución entre las visitas 1 y 3 entre Ios grupos de 250 mg/día y 500 mg/día en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,33), ensayo 5 de la lista A (p = 0,56), ensayos 1-5 de la lista A (p =0,81), lista B (p = 0,20), demora corta de la lista A (p =0,90) y demora larga de la lista A (p = 0,63) (tabla 68).
No hubo diferencias significativas en la ejecución entre las visitas 1 y 3 entre Ios grupos de placebo y de 500 mg/día en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,79), ensayo 5 de la lista A (p = 0,50), ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,91), lista B (p = 0,65), demora corta de la lista A (p = 0,69) y demora larga de la lista A (p = 0,71) (tabla 69).
No hubo diferencias significativas en la ejecución entre las visitas 1 y 3 entre Ios grupos de 250 mg/día y de placebo en el ensayo 1 de la lista A (p = 0,43), ensayo 5 de la lista A (p = 0,87), ensayos 1-5 de la lista A (p = 0,72), lista B (p = 0,37), demora corta de la lista A (p = 0,59) y demora larga de la lista A (p = 0,40) (tabla 69a).
Los análisis que incluyeron Ios tres grupos, el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, no indicaron diferencias significativas para el ensayo 1 de la lista A (p = 0,28), ensayo 5 de la lista A (p = 0,38), ensayos 1-5 de la lista A(p = 0,47), lista B (p = 0,20), demora corta de la lista A (p = 0,42) o demora larga de la lista A (p = 0,35) (tabla 71).
Prueba de figura compleja de Rey-Osterreith (ROCFT)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación bruta inmediata (p <0,0l), la puntuación bruta diferida (p <0,01) y la puntuación bruta de diferencia (p = 0,03). No se detectó mejora significativa en la puntuación bruta de copia (p = 0,38) (tabla 72).
El grupo de placebo mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación bruta inmediata (p <0,01), la puntuación bruta diferida (p <0,01). No se detectaron mejoras significativas en la puntuación bruta de copia (p = 0,35) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,27) (tabla 73).
El grupo de 500 mg/día mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación bruta inmediata (p <0,0l), la puntuación bruta diferida (p <0,01). No se detectaron mejoras significativas en la puntuación bruta de copia (p = 0,38) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,44) (tabla 74).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En el periodo 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 0,68), la puntuación bruta inmediata (p = 0,26), la puntuación bruta diferida (p = 0,14) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,31) (tabla 75).
En el periodo 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de placebo día y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 0,43), la puntuación bruta inmediata (p = 0,25), la puntuación bruta diferida (p = 0,24) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,96) (tabla 76).
En el periodo 3, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 0,69), la puntuación bruta inmediata (p = 0,99), la puntuación bruta diferida (p = 0,60) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,30) (tabla 76a).
Los análisis que incluyeron Ios tres grupos, el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, no indicaron diferencias significativas para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 0,36), la puntuación bruta inmediata (p = 0,19), la puntuación bruta diferida (p = 0,11) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,25) (tabla 77).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No hubo diferencias significativas en la ejecución entre las visitas 1 y 3 entre Ios grupos de 250 mg/día y de 500 mg/día para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 1,00), la puntuación bruta inmediata (p =0,86), la puntuación bruta diferencia (p = 0,26) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,26) (tabla 75). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día para la ejecución de la ROCFT entre las visitas 1 y 3 en la puntuación bruta de copia (p = 0,64), la puntuación bruta inmediata (p = 0,92), la puntuación bruta diferida (p = 0,88) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,78) (tabla 76).
No hubo diferencias significativas en la ejecución entre las visitas 1 y 3 entre Ios grupos de 250 mg/día y de placebo para la ejecución de la ROCFT en la puntuación bruta de copia (p = 0,65), la puntuación bruta inmediata (p = 0,79), la puntuación bruta diferida (p = 0,34) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,35) (tabla 76a).
Los análisis que incluyeron Ios tres grupos, el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, no indicaron diferencias significativas para la ejecución de la ROCFT entre las visitas 1 y 3 en la puntuación bruta de copia (p = 0,44), la puntuación bruta inmediata (p = 0,48), la puntuación bruta diferida (p = 0,23) o la puntuación bruta de diferencia (p = 0,23) (tabla 78).
Prueba de palabras en color de Stroop
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la Stroop, el grupo de 250 mg/día mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo de palabra (p = 0,04), el ensayo de color (p <0,01), el ensayo de interferencia (p <0,01) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de palabra (p <0,01) (tabla 79). El grupo de placebo mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo de color (p <0,01), la prueba de interferencia (p <0,01) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de palabra (p <0,01). Hubo una tendencia hacia la mejora en el ensayo de palabra (p = 0,06) (tabla 80).
El grupo de 500 mg/día mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el ensayo de color (p <0,01), la prueba de interferencia (p <0,01) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de palabra (p <0,01). Hubo una tendencia hacia la mejora en el ensayo de palabra (p = 0,07) (tabla 81).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en la ejecución de la Stroop para el ensayo de palabra (p = 0,65), el ensayo de color (p = 0,69), en ensayo de interferencia (p = 0,68) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,28) (tabla 82). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la ejecución de la Stroop durante la visita 3 para el ensayo de palabra (p = 0,98), el ensayo de color (p = 0,46), el ensayo de interferencia (p = 0,56) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,46) (tabla 83).
En la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la ejecución de la Stroop para el ensayo de palabra (p = 0,62), el ensayo de color (p = 0,72), en ensayo de interferencia (p = 0,84) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,81) (tabla 83a).
Los análisis que incluyeron Ios tres grupos no mostraron diferencias significativas entre Ios grupos durante la visita 3 para el ensayo de palabra (p = 0,43), el ensayo de color (p = 0,38), el ensayo de interferencia (p = 0,41) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p =0,27) (tabla 84).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
En la ejecución de la Stroop entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en el ensayo de palabra (p = 0,68), el ensayo de color (p = 0,25), el ensayo de interferencia (p = 0,53) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,61) (tabla 82). En la ejecución de la Stroop entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en el ensayo de palabra (p = 0,96), el ensayo de color (p = 0,91), el ensayo de interferencia (p = 0,38) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,45) (tabla 83).
En la ejecución de la Stroop entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en el ensayo de palabra (p = 0,63), el ensayo de color (p = 0,17), el ensayo de interferencia (p = 0,12) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,21) (tabla 83a). Los análisis que incluyeron Ios tres grupos no mostraron diferencias significativas entre Ios grupos entre la visita 1 y la visita 3 para el ensayo de palabra (p = 0,43), el ensayo de color (p = 0,17), el ensayo de interferencia (p = 0,16) y la diferencia entre el ensayo de interferencia y el ensayo de color (p = 0,23) (tabla 85).
Prueba de actividad continua (CPT)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró una diferencia significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el tiempo de reacción hasta el acierto (p <0,01). Se detectó una tendencia hacia una diferencia en el número de errores por omisión (p = 0,08). No hubo cambios entre la visita 1 y la 3 en Ios errores por comisión (p = 0,15) (tabla 86).
El grupo de placebo mostró mejora significativa entre la visita 1 y la visita 3 en el número de errores cometidos (p = 0,03). No se detectó ningún cambio significativo en el número de errores por omisión (p = 0,13) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,18) (tabla 87).
El grupo de 500 mg/día mostró una diferencia significativa entre la visita 1 y la visita 3 en los errores cometidos (p <0,01) y el tiempo de reacción hasta el acierto (p <0,01). Se detectó una tendencia hacia una diferencia en el número de errores por omisión (p = 0,06) (tabla 88).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones del periodo 3
En la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día para los errores por omisión (p = 0,89), los errores cometidos (p = 0,45) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,78) (tabla 89).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día para los errores por omisión (p = 0,55), Ios errores cometidos (p = 0,87) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,98) durante la visita 3 (tabla 90).
En la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo para Ios errores por omisión (p = 0,39), Ios errores cometidos (p = 0,36) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,79) (tabla 90a). Los análisis que incluyeron Ios tres grupos no indicaron diferencias significativas entre Ios grupos en la visita 3 en Ios errores por omisión (p = 0,35), Ios errores cometidos (p = 0,31) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,48) (tabla 91).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
Entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en Ios errores por omisión (p = 0,93), Ios errores cometidos (p = 0,1o) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,68) (tabla 89).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en Ios errores por omisión (p = 0,67), Ios errores cometidos (p = 0,35) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,18) entre la visita 1 y la visita 3 (tabla 90).
Entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en Ios errores por omisión (p = 0,75), Ios errores cometidos (p = 0,49) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,12) (tabla 90a).
Cuando se realizaron análisis que incluyeron Ios tres grupos, no se detectaron diferencias significativas en las puntuaciones de diferencia entre la visita 1 y la 3 para Ios errores por omisión (p = 0,46), Ios errores cometidos (p = 0,13) o el tiempo de reacción hasta el acierto (p = 0,12) (tabla 92).
Prueba de Ruff 2 y 7
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
El grupo de 250 mg/día mostró diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de velocidad total (p <0,01) y la puntuación de exactitud total (p <0,01). No se detectaron diferencias significativas en la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,43), la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,26) o la puntuación de diferencia total (p = 0,40) (tabla 93).
El grupo de placebo mostró diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de velocidad total (p <0,01), la puntuación de exactitud total (p <0,01) y la puntuación de diferencia total (p <0,01). No se detectaron diferencias significativas en la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,26) o la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,30) (tabla 94).
El grupo de 500 mg/día mostró diferencias significativas entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de velocidad total (p <0,01), la puntuación de exactitud total (p <0,01), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,05) y la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,01). No se detectaron diferencias significativas en la puntuación de diferencia total (p = 0,22) (tabla 95).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En el periodo 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en la puntuación de velocidad total (p = 0,72), la puntuación de exactitud total (p = 0,10), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,38), la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,14) o la puntuación de diferencia total (p = 0,37) (tabla 96).
En el periodo 3, hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en la puntuación de diferencia total (p = 0,04) y hubo una tendencia hacia una diferencia en la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,09). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día en la puntuación de velocidad total (p = 0,23), la puntuación de exactitud total (p = 0,60) o la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,32) (tabla 97).
En el periodo 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la puntuación total de velocidad (p = 0,13), la puntuación total de exactitud (p = 0,30), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,87), la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,81), o la puntuación de diferencia total (p = 0,15) (tabla 97a).
Los análisis que incluyeron los tres grupos mostraron una tendencia hacia diferencias significativas entre los grupos de 250 mg/día, de placebo y de 500 mg/día para la puntuación de diferencia total (p = 0,06). Los análisis a posteriori indicaron una tendencia hacia diferencias entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día (p = 0,05). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la puntuación de velocidad total (p = 0,14), la puntuación de exactitud total (p = 0,14), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,26) o la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,12) (tabla 98).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de velocidad total (p = 0,84), la puntuación de exactitud total (p = 0,51), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,26), la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,19) o la puntuación de diferencia total (p = 0,61) (tabla 96).
Entre la visita 1 y la 3, hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo 500 mg/día en la puntuación de diferencia total (p = 0,02) y hubo una tendencia hacia una diferencia en la puntuación de velocidad total (p = 0,05). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el de 500 mg/día en la puntuación de exactitud total (p = 0,89), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,13) o la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,19) (tabla 97).
Hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo entre la visita 1 y la 3 en la puntuación de diferencia total (p = 0,02) y hubo una tendencia hacia una diferencia en la puntuación de velocidad total (p = 0,05). No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la puntuación de exactitud total (p = 0,42), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,52) o la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,96) (tabla 97a).
La comparación de las diferencias entre los tres grupos en las diferencias en las puntuaciones desde la visita 1 hasta la visita 3 indicó diferencias significativas entre los grupos en la puntuación de diferencia total (p = 0,01) y una tendencia hacia diferencias en la puntuación de velocidad total (p = 0,05). Los análisis a posteriori revelaron diferencias significativas en la puntuación de diferencia total entre los grupos de placebo y de 500 mg/día (p = 0,01), así como una tendencia hacia diferencias en la puntuación de velocidad total entre los grupos de placebo y de 500 mg/día (p = 0,06) y los grupos de 250 mg/día y de placebo (p = 0,08). No hubo diferencias entre los tres grupos en la puntuación de exactitud total (p = 0,36), la puntuación de diferencia de velocidad (p = 0,31) o la puntuación de diferencia de exactitud (p = 0,16) (tabla 99).
Prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST)
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en la ejecución de la WCST durante la visita 3 para el total de tarjetas usadas (p = 0,81), número de categorías conseguidas (p = 0,39), número total de errores (p = 0,87), número total de errores perseverantes (p = 0,68), número de ensayos para lograr la categoría (p = 0,68) o número de ensayos para completar las categorías (p = 0,84) (tabla 100).
Hubo una tendencia hacia errores totales incrementados en la visita 3 en el grupo de 500 mg/día en comparación con el grupo de placebo (p = 0,08). No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 para el total de tarjetas usadas (p = 0,42), número de categorías conseguidas (p = 0,39), número total de errores perseverantes (p = 0,25), número de ensayos para lograr la categoría (p = 0,l8) y número de ensayos para completar las categorías (p = 0,72) (tabla 101).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en la ejecución de la WCST durante la visita 3 para el total de tarjetas usadas (p = 0,30), número de categorías conseguidas (p = 0,16), número total de errores (p = 0,14), número total de errores perseverantes (p = 0,44), número de ensayos para lograr la categoría (p = 0,25) o número de ensayos para completar las categorías (p = 0,88) (tabla 102).
Entre el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos durante la visita 3 de la WCST para el número total de tarjetas usadas (p = 0,28), número de categorías conseguidas (p = 0,14), número total de errores (p =0,13), número total de errores perseverantes (p = 0,26), número de ensayos para lograr la categoría (p =0,22) o número de ensayos para completar las categorías (p = 0,47) (tabla 102).
Prueba de creación de trayectoria
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la prueba de creación de trayectoria, el grupo de 250 mg/día mostró mejoras significativas en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en los tiempos de ejecución para la prueba A (p = 0,03), la prueba B (p < 0,01) y la diferencia de las pruebas B-A (p <0,01) (tabla 104).
El grupo de placebo mostró mejoras significativas en las puntuaciones entre la visita 1 y la visita 3 en los tiempos de ejecución para la prueba A (p <0,01), la prueba B (p <0,01) y la diferencia de las pruebas B-A (p = 0,03) (tabla 105).
Entre la visita 1 y 3, el grupo de 500 mg/día mostró mejoras significativas en las puntuaciones en los tiempos de ejecución para la prueba A (p <0,01) y la prueba B (p = 0,03). No hubo mejoras significativas en la diferencia de las pruebas B-A entre la visita 1 y la visita 3 para el grupo de 500 mg/día (p = 0,25) (tabla 106).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
Durante la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en los tiempos de ejecución de creación de trayectoria para la prueba A (p = 0,93), la prueba B (p = 0,15) y la diferencia de las pruebas B-A (p = 0,14) (tabla 107).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 para los tiempos de ejecución de la prueba A (p = 0,48), la prueba B (p = 0,20) y la diferencia de las pruebas B-A (p = 0,26) (tabla 108).
Durante la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en los tiempos de ejecución de creación de trayectoria para la prueba A (p = 0,48), la prueba B (p = 0,98) y la diferencia de las pruebas B-A (p = 0,69) (tabla 108a).
Los análisis que incluyeron los tres grupos en la visita 3 mostraron diferencias significativas entre los grupos en los tiempos de ejecución para la prueba A (p = 0,37), la prueba B (p = 0,10) y la diferencia de las pruebas B-A (p = 0,11) (tabla 109).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
En las diferencias en los tiempos de ejecución entre la visita 1 y la visita 3, hubo una tendencia hacia una diferencia entre los grupos de 250 mg/día y de 500 mg/día en la puntuación de diferencia de las pruebas B-A (p = 0,08). No hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día en las diferencias de tiempo de ejecución para la prueba A (p = 0,16) o la prueba B (p = 0,17) (tabla 107).
En las diferencias en los tiempos de ejecución entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día en las diferencias de tiempo de ejecución para la prueba A (p = 0,90), la prueba B (p = 0,51) o la puntuación de diferencia de las pruebas B-A (p = 0,57) (tabla 108).
En las diferencias en los tiempos de ejecución entre la visita 1 y la visita 3, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo en las diferencias de tiempo de ejecución para la prueba A (p = 0,16), la prueba B (p = 0,35) o la puntuación de diferencia de las pruebas B-A (p = 0,14) (tabla 108a).
Entre el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día, hubo una tendencia positiva hacia una mejora entre la visita 1 y la visita 3 en la puntuación de diferencia de las pruebas B-A (p = 0,06). Los análisis a posteriori mostraron una tendencia hacia una diferencia en los grupos de 250 mg/día y de 500 mg/día (p = 0,06). No se detectaron diferencias significativas desde la visita 1 hasta la visita 3 entre el grupo de placebo, el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día para las puntuaciones de diferencia de la prueba A (p = 0,12) o la prueba B (p = 0,15) entre la visita 1 y la 3 (tabla 110).
Acontecimientos adversos
Escala de supervisión de efectos secundarios (MOSES)
Comparaciones dentro de grupos para puntuaciones de diferencia
En la MOSES, no hubo diferencias significativas para el grupo de 250 mg/día (p = 0,34) entre la visita 2 y la 3 (tabla 111).
No hubo diferencias significativas para el grupo de placebo entre la visita 2 y la 3 en la MOSES (p = 0,42) (tabla 112).
En la MOSES, hubo una tendencia hacia diferencias significativas para el grupo de 500 mg/día (p = 0,07) entre la visita 2 y la 3 (tabla 113).
Comparaciones entre grupos en el periodo 3
En la visita 3, no se evidenciaron diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el de 500 mg/día en la MOSES (p = 0,11) (tabla 114).
No se detectó diferencia significativa entre el grupo de placebo y el grupo de 500 mg/día durante la visita 3 en la MOSES (p = 0,85) (tabla 115).
En la visita 3, no se evidenció diferencia significativa entre el grupo de 250 mg/día y el de placebo en la MOSES (p = 0,21) (tabla 115a).
Cuando los grupos de 250 mg/día, placebo y 500 mg/día se incluyeron en un análisis global, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos en la MOSES (p = 0,23) (tabla 116).
Comparaciones entre grupos para puntuaciones de diferencia
En la MOSES, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 (p = 0,64) (tabla 114).
No hubo diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo 500 mg/día desde la visita 1 hasta la visita 3 (p = 0,30) (tabla 115).
En la MOSES, no hubo diferencias significativas entre el grupo de 250 mg/día y el grupo de placebo desde la visita 1 hasta la visita 3 (p = 0,70) (tabla 115a).
No hubo diferencias significativas entre las puntuaciones de diferencia de los grupos para los grupos de 250 mg/día, de placebo y de 500 mg/día en la Mo SES (p = 0,66) (tabla 117).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad eficaz de citidina-5-difosfocolina (a continuación en el presente documento denominada citicolina) o una sal de la misma para su uso en la prevención del deterioro de la función motora en pacientes sanos, en la que la cantidad eficaz de citicolina administrada es de 100 mg o más a 1,0 g o menos al día, y debe administrarse por vía oral.
2. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz de citicolina administrada es de 250 mg o más a 500 mg o menos al día.
3. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la citicolina se administra durante al menos 1 día y como máximo 1 año.
4. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la citicolina se administra durante al menos 1 día y como máximo 4 semanas.
5. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la función motora implica realizar un movimiento complejo y preciso.
6. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la función motora implica realizar un trabajo detallado usando una mano o un dedo del sujeto.
7. La cantidad eficaz de citicolina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la citicolina o una sal de la misma se administra sola en una cantidad de 250 mg o más a 500 mg o menos al día.
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