ES2901002T9

ES2901002T9 - Derivados de N-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metoxi-bencenoacetamida y compuestos relacionados como activadores de CFTR para tratar estreñimiento o colestasis

Info

Publication number: ES2901002T9
Application number: ES16880156T
Authority: ES
Inventors: Alan Verkman; Marc Levin; Onur Cil
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2022-06-20
Anticipated expiration: 2036-12-23
Also published as: JP2018538354A; JP6894902B2; PL3394083T3; AU2016377782B2; EP3394083A1; AU2021257948B2; EP3394083B1; WO2017112947A1; CA3009531A1; CN108699107B; EP3394083B9; US20190031630A1; CN108699107A; RU2742934C2; IL260210A; IL260210B2; RU2018126959A3; EP3394083A4; AU2016377782A1; AU2021257948A1

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de N-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-metoxi-bencenoacetamida y compuestos relacionados como activadores de CFTR para tratar estreñimiento o colestasis

Referencias cruzadas a aplicaciones relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/387.591, presentada el 24 de diciembre de 2015.

Declaración sobre los derechos de las invenciones realizadas bajo investigación y desarrollo patrocinados federalmente

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno con los números de concesión TR000004, EY023981, EY013574, EB000415, DK035124, DK072517 y DK101373, concedidos por los National Institutes of Health. El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.

Antecedentes de la invención

El estreñimiento es una queja clínica común en adultos y niños que impacta negativamente en la calidad de vida. Se ha estimado que la prevalencia del estreñimiento crónico es del 15% en la población de los Estados Unidos, con costes de atención médica estimados en aproximadamente 7 mil millones de dólares anuales, con más de 500 millones de dólares gastados en laxantes. El pilar de la terapia del estreñimiento incluye laxantes y muchos de ellos están disponibles sin receta (fibra soluble, polietilenglicol, probióticos, etc.). Hay dos activadores de los canales de cloruro aprobados por la FDA, lubiprostona y linaclotida, para el tratamiento del estreñimiento, pero los ensayos clínicos mostraron una eficacia variable y poco impresionante de ambos fármacos. A pesar de la amplia gama de opciones terapéuticas, existe una necesidad continua de medicamentos seguros y efectivos para tratar el estreñimiento.

El ojo seco es un trastorno heterogéneo de la película lagrimal que da como resultado malestar ocular, alteración visual y patología de la superficie ocular, y sigue siendo una necesidad insatisfecha en la enfermedad ocular con opciones terapéuticas efectivas limitadas disponibles. El ojo seco es un importante problema de salud pública en una población que envejece, y afecta hasta a un tercio de la población mundial, incluidos 5 millones de estadounidenses de 50 años o más. Las lágrimas artificiales de venta libre y los tapones del punctum implantables se utilizan con frecuencia para el alivio de los síntomas. Los enfoques terapéuticos implican reducir la inflamación de la superficie ocular o aumentar la secreción de lágrimas/mucina. El único medicamento aprobado actualmente para el ojo seco es la ciclosporina tópica, un antiinflamatorio que no elimina todos los síntomas en la mayoría de los pacientes con ojo seco. En consecuencia, se necesitan tratamientos adicionales para el ojo seco de moderado a severo. En el presente documento, inter alia, se describen soluciones a estos y otros problemas de la técnica.

El documento WO 2005/075435 A1 describe moduladores de transportadores de cajas de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluido el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística "CFTR"), composiciones de los mismos y métodos con los mismos. Este documento también se relaciona con métodos para tratar enfermedades mediadas por ABC usando tales moduladores (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El documento WO 2010/073011 A2 describe un compuesto de fórmula (I), útil en el tratamiento de afecciones o trastornos mejorados por la activación de AMPK, por ejemplo, enfermedades de la piel, enfermedades pulmonares, obesidad, degeneración macular de tipo seco relacionadas con la edad, cardioprotección o, preferiblemente, hiperinsulinemia, diabetes, cáncer, fibrosis, enfermedades neurodegenerativas, disfunción sexual, insuficiencia cardíaca, inflamación y osteoporosis.

Dorjbal Dorjsuren et al., "Diverse small molecule inhibitors of human apurinic/apyrimidinic endonuclease APE1 identified from a screen of a large public collection", PLOS ONE, vol. 7, No. 10, 23 de octubre de 2012, página e47974, describe un cribado de alto rendimiento (HTS) a gran escala para identificar inhibidores de la endonucleasa apurínica/apirimidínica (APE1) y el desarrollo de nuevos agentes dirigidos a la reparación por escisión de bases de ADN (BER) para el tratamiento del cáncer.

El documento WO 2012/092471 A2 describe compuestos representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos son inhibidores de la polimerización de tubulina al unirse al sitio de unión de colchicinas y son útiles en el tratamiento de tumores o enfermedades mitóticas tales como cánceres, gota y otras afecciones asociadas con la proliferación celular anormal.

Ahmed, Syed et al., "A high throughput assay for discovery of bacterial p-glucuronidase inhibitors", CURRENT CHEMICAL GENOMICS, vol. 5, 8 de abril de 2011, páginas 13-20, describe un ensayo bioquímico basado en fluorescencia de alto rendimiento para cribar una biblioteca de compuestos. Este documento describe además que se identificaron nuevos inhibidores de la p-glucuronidasa bacteriana (GUS) con valores de IC⁵⁰que oscilan entre 50 nM y 4.8 |j M. Syed et al., también describen que estos compuestos pueden ser útiles como sondas químicas para su uso en experimentos de prueba de concepto diseñados para determinar la eficacia de los inhibidores de GUS en la alteración del metabolismo intestinal de los fármacos.

El documento US 2009/105240 A1 describe métodos para tratar leucemia, afecciones preleucémicas, así como síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena aguda. Este documento también describe compuestos que pueden usarse para tratar leucemia, afecciones preleucémicas, así como síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena aguda. El documento US 2009/105240 A1 describe además métodos para identificar compuestos que pueden usarse para tratar leucemia, afecciones preleucémicas, así como síndrome mielodisplásico.

El documento WO 2015/1538909 A1 describe compuestos tales como compuestos que tienen la Fórmula (I) o (II), composiciones de los mismos y métodos para modular la actividad CFTR. Este documento también describe métodos para tratar una afección asociada con la actividad de CFTR o afección asociada con una disfunción de proteostasis que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto divulgado.

Alyssa M. Flores et al., "Small-molecule CFTR activators increase tear secretion and prevent experimental dry eye disease", THE FASEB JOURNAL, vol. 30, No. 5, 3 de febrero de 2016, páginas 1789-1797, describe nuevos activadores de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje (WT) identificados mediante cribado de alto rendimiento como posible terapia tópica para el ojo seco.

Base de datos Pubchem; BAS 06980006; CID 1086852; "N-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida"; 10 de julio de 2005.

Base de datos Pubchem; MLS000115025; CID 646403; "N-[5-[(3,4-dimetoxibencil)[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida"; 4 de junio de 2005.

Base de datos Pubchem; BAS 06980438; CID 1086888; "N-[5-[(3,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(2-metoxifenil)acetamida"; 10 de julio de 2005.

El documento US 2014/080825 A1 describe moduladores de transportadores de casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluido el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ("CFTR"), composiciones de los mismos y métodos con los mismos. Este documento también describe métodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores ABC usando tales moduladores.

Base de datos Pubchem; AID 940; "Moduladores del receptor de prostaglandina E2 EP2 - Cribado primario"; 30 de octubre de 2008.

Base de datos Pubchem; AID 782; "UHTS para inhibidores de moléculas pequeñas del inicio de la traducción eucariota"; 4 de marzo de 2011.

El documento WO 2015/196071 A1 describe compuestos que pueden aumentar la actividad reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) medida en células epiteliales bronquiales humanas (hBE). Este documento describe además métodos para tratar una afección asociada con una actividad reducida de CFTR o una afección asociada con una disfunción de la proteostasis que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito en el mismo.

Breve resumen de la invención

La presente invención está definida por las reivindicaciones. Se proporcionan aquí compuestos que tienen la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, aumento del lagrimeo o tratamiento de una enfermedad hepática colestásica,

en donde:

Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido;

n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4;

m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2;

R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹^ , -CHX¹^, -CH²X^{1 1}, -CN, -SO^{n i}R^1A, -SO^{v i}NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX2¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C-OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX^{2 1 3}, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C,-NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX^{31 3}, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX^{4 13}, -CHX^4.12, -CH²X^{4 1}, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SOv⁴NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHR^4BR^4C, -NHC(O)NHR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHC^h, -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, y R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

X11, X21, X31, X41 y X51 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

También se describe en este documento un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, el tratamiento de un trastorno del ojo seco, el aumento del lagrimeo, el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica o el tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar.

También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno del ojo seco o en el tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar,

en donde:

a) Ar es heteroarilo no sustituido, preferiblemente 2-tienilo; L¹y L²son -CH²-; R¹, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; y R²y R³son independientemente hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente -OCH³;o

b) Ar es

L¹y L²son -CH²-; R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; R², R⁶y R⁷son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R⁶y R⁷son independientemente cloro o flúor, o preferiblemente R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno; y R³es hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R³es -OCH³cuando R²es -OCH³.

También se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas. En un aspecto hay una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en métodos de activación del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTr ) poniendo en contacto el CFTR con una cantidad efectiva del compuesto descrito en el presente documento, activando así el CFTR.

También se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En un aspecto, es un compuesto para usar en un método para tratar el estreñimiento en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto, es un compuesto para usar en un método para tratar un trastorno del ojo seco en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto más, es un compuesto para usar en un método para aumentar el lagrimeo en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento.

En un aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad hepática colestásica en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar en un sujeto que lo necesita, incluida la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En realizaciones, la enfermedad o trastorno pulmonar es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis, asma, disfunción pulmonar inducida por el humo del cigarrillo).

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Estrategia para el desarrollo preclínico de activadores CFTR para la terapia del ojo seco. Los activadores de los activadores de CFTR de tipo salvaje humanos identificados mediante cribado de alto rendimiento se confirman y caracterizan mediante ensayos electrofisiológicos y bioquímicos, y luego se prueban en ratones vivos para determinar su actividad en la superficie ocular mediante mediciones de la diferencia de potencial y la secreción de líquido lagrimal. A continuación, se prueban los mejores compuestos para determinar las propiedades farmacocinéticas y la eficacia en un modelo de roedor de ojo seco.

Figuras 2A-2D. Caracterización in vitro de activadores de CFTR. Figura 2A) (Arriba) Estructuras químicas. (Abajo) Corriente de cortocircuito representativa (I^sc) medida en células de tiroides de rata Fischer (FRT) que expresan CFTr de tipo salvaje. La corriente de CFTR fue estimulada por compuestos de prueba y forskolina, e inhibida por CFTR^inh-172 (10 |jM). Figura 2B) Dependencia de la concentración de los activadores de CFTR (cada conjunto de datos derivado de un experimento de respuesta a dosis única como en A y ajustado usando una curva exponencial). La activación de CFTR al cien por cien se define como la producida por la forskolina 20 j M. Figura 2C) Medición de I^scpara VX-770 realizada como en A. Figura 2D) Concentración de AMPc celular en células FRT en respuesta a la incubación durante 10 min con compuestos de prueba 5 j M sin o con forskolina (fsk, 100 nM). Los controles positivos incluyeron forskolina (100 nM y 20 j M) y forskolina más 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX, 100 j M) (media ± s Em , n=4-8).

Figuras 3A-3E. Mediciones de diferencia de potencial (PD) de los activadores de CFTR en la superficie ocular en ratones vivos. Figura 3A) (izquierda) Fotografía de un ratón anestesiado que demuestra la perfusión de la superficie ocular para la medición de la DP. El catéter de perfusión, unido al electrodo de medición, está orientado perpendicular a la superficie ocular. Las pinzas de sujeción cruzada retraen el párpado superior para exponer la córnea y la conjuntiva bulbar/palpebral para la perfusión. El electrodo de referencia se conecta a tierra mediante una aguja de mariposa subcutánea. (Derecha) Esquema del rastreo de PD para un experimento típico que prueba la actividad CFTR, como se describe en Resultados. Figura 3B) Mediciones representativas de la PD en la superficie ocular en ratones de tipo salvaje. Las composiciones de la solución se detallan en la Ref. 22. Concentraciones: amilorida, 100 j M; forskolina y CFTR^inh-172, 10 j M; compuestos de prueba, 1-10 j M como se indica. Figura 3C) Estudiar como en C, pero con VX-770, 1-10 j M, como se indica. Figura 3D) Resumen de APD en ratones de tipo salvaje producidos por forskolina (20 j M), o compuestos de prueba o VX-770 (cada uno 1 j M). Los PD se registraron en presencia de amilorida 100 j M y en presencia de un gradiente de Cl- apical hacia afuera (media ± SEM, 8-20 ojos por agonista probado). Figura 3E) Mediciones representativas de DP de la superficie ocular en ratón con FQ. Estudie como en B & C, CFTR^act-K032 de Referencia, 1-10 j M como se indica.

Figuras 4A-4D. Medición de la secreción de líquido lagrimal de los activadores de CFTR en ratones vivos. Figura 4A) Se midió el líquido lagrimal justo antes y en los momentos indicados después de la aplicación tópica de una sola dosis de vehículo (Pb S, polisorbato al 0.5%, DMSO al 0.5%), toxina del cólera (0.1 jg/ml), forskolina (20 j M) o forskolina IBMX (250 j M). El efecto de la toxina del cólera se midió después de preanestesiar la superficie ocular con lidocaína al 4% para suprimir la irritación y la secreción refleja de lágrimas (media ± SEM, 6-10 ojos por afección). Figura 4B) Evolución temporal de la secreción lagrimal después de la administración tópica del compuesto indicado. Concentraciones: CFTR^act-B074, 100 j M; CFTR^act-J027 de Referencia, 50 j M; CFTR^act-K089 de Referencia, 50 j M; VX-770, 10 j M (media ± SEM, 6-18 ojos). Figura 4C) Efecto de la dosificación repetida. La CFTR^act-J027 de referencia (0.1 nmol) se aplicó tópicamente tres veces al día durante dos días. Las mediciones del líquido lagrimal se realizaron después de la dosis 1 y la dosis 2 el día 1 y la dosis 5 el día 2 (media ± SEM, n = 6 ojos). Figura 4D) Falta de efecto de los activadores de CFTR sobre la secreción de líquido lagrimal en ratones CF, con compuestos probados a las mismas concentraciones que en B.

Figuras 5A-5C. Farmacología compuesta. FIGURA 5A) Determinación por cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS) de la cantidad de CFTR^act-K089 de referencia en el líquido lagrimal en los momentos indicados después de la administración de una dosis única (0.1 nmol). Las áreas de pico restadas de fondo representativas de los lavados de lágrimas (izquierda) y la media de la cantidad correspondiente recuperada (derecha) (media ± SEM, 4 ojos por punto de tiempo). Las líneas discontinuas indican las cantidades calculadas superior e inferior de CFTR^act-K089 de referencia necesarias para alcanzar la concentración de EC⁵⁰. Figura 5B) Tinción con verde lisamina de la córnea en ratones BALB/c, medida en una escala de 12 puntos (véase Métodos) después de 14 días de tratamiento tres veces al día con activadores de CFTR (0.1 nmol) o vehículo (media ± SEM, 6 ojos por grupo). Como control positivo se muestran las puntuaciones de los ratones tratados con vehículo después de la escisión de la glándula lagrimal (LGE) el día 0 (n=11 ojos; *P <0.001 en comparación con otros grupos). Figura 5C) Citotoxicidad medida por el ensayo Alamar Blue en células FRT incubadas con compuestos de prueba durante 1 o 24 h (DMSO al 10% como control positivo; *P<0.05 en comparación con células no tratadas; P=0.02 y 0.0006 durante 1 y 24 h, respectivamente) (media ± SEM, n=4).

Figuras 6A-6C. CFTR^act-K089 tópica de referencia restaura la secreción lagrimal y previene la rotura del epitelio de la córnea después de la LGE. Figura 6A) Secreción basal de lágrimas después de LGe extraorbital en ratones BALB/c, comparando ojos tratados con CFTR^act-K089 de referencia (media ± SEM, 15 ojos) con vehículo (n=11 ojos). El volumen lagrimal se midió inmediatamente antes de la LGE y luego una hora después de la primera dosis diaria los días 4, 10 y 14 después de la LGE. *P<0,001. Figura 6B) Fotografías representativas de ojos antes de LGE (izquierda) y el día 14 después de LGE (derecha) en ojos tratados con vehículo (arriba) y ojos tratados con CFTR^act-K089 de referencia (abajo). Figura 6C) Rotura del epitelio de la córnea después de LGE medida por puntuación de LG en una escala de 12 puntos en los mismos ojos que en A (media ± SEM). *P <0.001.

Figura 7. Un resumen de los valores de EC⁵⁰y V^maxpara compuestos examinados contra CFTR A examen de alto rendimiento funcional basado en células de 120.000 compuestos a 10 j M identificó 20 clases químicas de activadores de moléculas pequeñas de CFTR de tipo salvaje que produjeron >95% de la activación máxima de CFTR. El cribado se realizó en células epiteliales FRT que coexpresan CFTr de tipo salvaje humano y un sensor de haluro YFP citoplasmático en formato de 96 pozos (26, 31, 32). Los detalles de la criba principal se informarán por separado. El cribado secundario implicó la medición de I^scen células FRT que expresan CFTR pretratadas con forskolina submáxima (50 nM). Veintiún compuestos de ocho clases químicas produjeron grandes aumentos de I^sca 1 pM (>75% de la corriente máxima producida por la forskolina 20 pM).

Figuras 8A-8D. Identificación de activadores de CFTR de molécula pequeña. Figura 8A. Descripción del proyecto. Figura 8B. Cribado del activador de CFTR utilizando células FRT que coexpresan la proteína de detección de yoduro de YFP y CFTR de tipo salvaje humano. Se añadieron los compuestos de prueba a 10 pM durante 10 min a temperatura ambiente en presencia de forskolina (125 nM) antes de la adición de yoduro. Ejemplos de datos de pozos individuales de una placa de 96 pozos que muestran la activación de CFTR por CFTR^act-j027 de referencia. FIGURA 8C. Estructuras de activadores CFTR que emergen de la criba. FIGURA 8D. Síntesis de la CFTR^act-J027 de referencia.

Figuras 9A-9E. Caracterización de la activación de CFTR por CFTR^act-J027 de referencia. Corriente de cortocircuito medida en células FRT que expresan CFTR de tipo salvaje humano (Figura 9A) y AF508-CFTR (Figura 9C) que muestra respuestas a concentraciones indicadas de forskolina (fsk), CFTR^act-J027 de referencia y VX-770. Las células FRT que expresan AF508-CFTR se corrigieron con VX-8093 pM a 37°C durante 24 h antes de la medición. Se añadió ^{CFTRinh-172 (Inh-172, 10 pM) en donde se indica. Figura}9b. ^{Haga referencia a la activación dependiente de la concentración de CFTRact-J027 de la corriente CFTR Cl- de tipo salvaje (S.E.; n=3 cultivos). Figura}9d. ^{Corriente de}cortocircuito en el colon de ratón que muestra respuestas a las concentraciones indicadas de forskolina (fsk), CFTR^act-J027 de referencia y CFTR^inh-172. Figura 9E. Ensayo de la concentración de AMPc en células FRT medida después de una incubación de 10 minutos con las concentraciones indicadas de forskolina y CFTR^act-J027 de referencia 5 pM. Los controles positivos incluyeron forskolina (100 nM y 20 pM) y forskolina más 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX, 100 pM) (media ± Se, ^n=4-8).

Figuras 10A-10D CFTR^act-J027 de referencia normaliza la producción de heces y el contenido de agua en ratones tratados con loperamida. Figura 10A. Modelo de ratón de estreñimiento con loperamida (izquierda). Peso de las heces en tres horas, número de gránulos y contenido de agua en las heces en ratones (media ± SE, 6 ratones por grupo). Figura 10B. Mismo estudio que en A, pero con ratones con fibrosis quística que carecen de la función CFTR (3-6 ratones por grupo). Figura 10^c. ^{Mismo estudio en A, pero con un análogo químico inactivo de la CFTRact-J027 de}referencia (se muestra la estructura). Figura 10D. Respuesta a la dosis para la administración intraperitoneal de CFTR^act-J027 de referencia en ratones tratados con loperamida (4-6 ratones por grupo). Se utilizó el análisis de varianza unidireccional para A y B, la prueba t de Student se utilizó para C, *p<0.05, ***p<0.001, ns: no significativo.

Figuras 11A-11C. CFTR^act-J027 de referencia administrado por vía oral normaliza la producción de heces y el contenido de agua en ratones tratados con loperamida. Figura 11A. Estudio del protocolo (izquierda) y producción de heces, número de sedimentos y contenido de agua como se hace en la Figura 3 (media ± S.E., 6 ratones por grupo). Figura 11B. Estudio de dosis-respuesta de CFTR^act-J027 de referencia administrada por vía oral en ratones tratados con loperamida (4-6 ratones por grupo). Figura 11C. Mismo estudio en la Figura 11A, pero con lubiprostona oral (0.5 mg/kg) o linaclotida (0.5 mg/kg) (5-6 ratones por grupo). Análisis de varianza unidireccional, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ns: no significativo.

Figuras 12A-12D. CFTR^act-J027 de referencia actúa sobre la secreción, absorción y motilidad de líquidos intestinales. Figura 12A. Tiempo de tránsito de todo el intestino en ratones de tipo salvaje (izquierda) y con fibrosis quística (derecha) de control y tratados con loperamida (media ± S.E., 3-5 ratones por grupo). Cuando se indica, se administró loperamida (0.3 mg/kg) y CFTR^act-J027 de referencia (10 mg/kg) por vía intraperitoneal en el tiempo 0 (media ± S.E., 6 ratones por grupo). Análisis de varianza unidireccional, **p<0.01, ***p<0.001, ns: no significativo. Figura 12B. Contracción de tiras intestinales aisladas. Se suspendieron tiras de íleon y colon (~2 cm) en regulador Krebs-Henseleit con 0.5 g y 0.2 g de tensión, respectivamente. En donde se indica la CFTR^act-J027 de referencia, se añadieron loperamida y carbacol a la cámara del órgano. Figura 12C. Secreción de líquido intestinal medida en bucles cerrados del yeyuno medio en ratones de tipo salvaje (panel superior). Los bucles se inyectaron con 100 pl de vehículo o 100 pg de CFTR^act-J027 de referencia. El peso/longitud del asa se midió a los 90 min (media ± S.E., 4 bucles por grupo). Experimentos similares realizados en ratones con fibrosis quística (panel inferior). Figura 12D. Absorción de líquido intestinal medida en bucles del yeyuno medio en ratones con fibrosis quística. Los bucles se inyectaron con 100 pl de vehículo o 0.1 mg de CFTR^act-J027 de referencia. El peso/longitud del asa se midió a los 30 min. Resumen de la absorción de fluidos (media ± S.E., 4 bucles por grupo). Prueba t de Student, **p<0.01, ***p<0.001, ns: no significativo.

Figuras 13A-13E. La farmacocinética, la distribución tisulary la toxicidad de CFTR^act-J027 de referencia. Figura 13A. Estabilidad metabólica in vitro de la CFTR^act-J027 de referencia ensayada en microsomas de hígado de ratón después ^{de la incubación durante tiempos específicos. FIGURA 13B. Curva de concentración plasmática estándar para}lC-MS ^{(izquierda) y cinética de la concentración de CFTRact-J027 de referencia en plasma determinada por}LC/Ms ^despuésde la administración en bolo intraperitoneal u oral de 10 mg/kg CFTR^act-J027 de referencia en tiempo cero (derecha, media ± S.E., 3 ratones por grupo). Figura 13C. Toxicidad in vitro medida por el ensayo Alamar Blue en células FRT. Figura 13D. Peso corporal y relación de peso húmedo/seco del pulmón en ratones que recibieron 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia por vía oral durante 7 días (media ± S.E., 5 ratones por grupo). Figura 13E. Protocolo de administración crónica (izquierda) y eficacia de la CFTR^act-J027 oral de referencia después de la administración de 7 días (media ± S.E., 5 ratones por grupo). Prueba t de Student, *p <0.05, **p<0.01, ***p <0.001, ns: no significativo.

Descripción detallada de la invención

Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica. Las estructuras químicas y fórmulas establecidas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas químicas.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH²O- es equivalente a -OCH²- .

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena de carbono (o carbono) lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y pueden incluir radicales mono, di y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C¹-C¹⁰significa de uno a diez carbonos). El alquilo es una cadena no ciclada. Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un enlazador de oxígeno (-O-).

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH²CH²CH²CH²-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono. El término "alquenileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alqueno.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, que incluyen al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S), y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El heteroátomo(s) (por ejemplo, O, N, P, S, B, As y Si) se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. El heteroalquilo es una cadena no ciclada. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, -CH²-CH², -S(O)-CH³, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -Si(CH³)³, -CH²-CH=N-OCH³, -CH=CH-N(CH³)-CH³, -O-CH³, -O-CH²-CH³, y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH²-NH-OCH³y -CH²-O-Si(CH³)³.

De manera similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH²-CH²-S-CH²-CH²- y -CH²-S-CH²-CH²-NH-CH²-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que está escrita la fórmula del grupo de enlace no implica ninguna orientación del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)²R'- representa tanto -C(O)²R'- como -R'C(O)²-. Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usa en este documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tales como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' y/o -SO²R'. Cuando se cita "heteroalquilo", seguido de citaciones de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para agregar claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse aquí como excluyendo grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similar.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, significan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. El cicloalquilo y heteroalquilo no son aromáticos. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que términos como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C¹-C⁴)" incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

El término "acilo" significa, a menos que se indique lo contrario, -C(O)R en donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.

El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están fusionados (es decir, un anillo condensado de arilo) o enlazados covalentemente. Un arilo de anillo condensado se refiere a múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen al menos un heteroátomo tal como N, O u S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Por tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillo condensado (es decir, múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo 5,6 condensado se refiere a dos anillos fusionados juntos, en donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Asimismo, un heteroarileno de anillo 6,6 condensado se refiere a dos anillos fusionados entre sí, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo 6,5 condensado se refiere a dos anillos fusionados entre sí, en donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, triazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, purinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzofurano, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente. Un sustituyente del grupo heteroarilo puede tener un enlace -O- a un nitrógeno del heteroátomo del anillo.

Un "aril-heterocicloalquilo de anillo condensado" es un arilo condensado con un heterocicloalquilo. Un "heteroarilheterocicloalquilo de anillo condensado" es un heteroarilo condensado con un heterocicloalquilo. Un "heterocicloalquilcicloalquilo de anillo condensado" es un heterocicloalquilo condensado con un cicloalquilo. Un "heterocicloalquilheterocicloalquilo de anillo condensado" es un heterocicloalquilo condensado con otro heterocicloalquilo. El arilheterocicloalquilo de anillo condensado, el heteroaril-heterocicloalquilo de anillo condensado, el heterocicloalquilcicloalquilo de anillo condensado o el heterocicloalquil-heterocicloalquilo de anillo condensado pueden estar cada uno independientemente no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos en el presente documento. El aril-heterocicloalquilo de anillo condensado, el heteroaril-heterocicloalquilo de anillo condensado, el heterocicloalquil-cicloalquilo de anillo condensado o el heterocicloalquil-heterocicloalquilo de anillo condensado se pueden nombrar cada uno independientemente de acuerdo con el tamaño de cada uno de los anillos condensados. Así, por ejemplo, el anillo condensado de 6,5 aril-heterocicloalquilo describe una unidad estructural arilo de 6 miembros condensado con un heterocicloalquilo de 5 miembros. Los anillos espirocíclicos son dos o más anillos en los que los anillos adyacentes están unidos a través de un solo átomo. Los anillos individuales dentro de los anillos espirocíclicos pueden ser idénticos o diferentes. Los anillos individuales en anillos espirocíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden tener sustituyentes diferentes de otros anillos individuales dentro de un conjunto de anillos espirocíclicos. Posibles sustituyentes para anillos individuales dentro de anillos espirocíclicos son los posibles sustituyentes para el mismo anillo cuando no forman parte de anillos espirocíclicos (por ejemplo, sustituyentes para anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo). Los anillos espirocíclicos pueden ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquileno sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquileno sustituido o no sustituido y los anillos individuales dentro de un grupo de anillo espirocíclico pueden ser cualquiera de la lista inmediatamente anterior, incluidos los que tienen todos los anillos de un tipo (por ejemplo, todos los anillos son heterocicloalquileno sustituido en donde cada anillo puede ser el mismo o diferente heterocicloalquileno sustituido). Cuando se hace referencia a un sistema de anillo espirocíclico, anillos espirocíclicos heterocíclicos significa anillos espirocíclicos en los que al menos un anillo es un anillo heterocíclico y en los que cada anillo puede ser un anillo diferente. Cuando se hace referencia a un sistema de anillo espirocíclico, anillos espirocíclicos sustituidos significa que al menos un anillo está sustituido y cada sustituyente puede ser opcionalmente diferente.

El término "oxo", como se usa en este documento, significa un oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono.

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.

Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitado a, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, SiR'R"R"', -OC(O)R' , -C(O)R', -CO²R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)²R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R", -NRSO²R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO², -NR'SO²R", -NR'C=(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR", en un número que va de cero a (2m'+1), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R, R', R", R"' y R"" cada uno preferiblemente de forma independiente se refiere a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos), heteroarilo sustituido o no sustituido, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada grupo R', R", R"' y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4-, 5-, 6-o 7- miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF³y -CH²CF³) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH³, -C(O)CF³, -C(O)CH²OCH³y similares).

De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo ^{varían y se seleccionan entre, por ejemplo: -OR', -NR'R",}-sR', ^{-halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -}CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)²R', -NR-C(NR'R"R")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R", -NRSO²R, -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO², -R', -N³, -CH(Ph)², ^{fluoro (C1-C4) alcoxi y fluoro( C1-C4)alquilo, -NR'SO2R", -NR'C=(O)R",}-Nr'C(O)-OR", ^{-NR'OR", en un número que va}desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R', R", R"' y R"" se seleccionan preferiblemente de forma independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente al igual que cada grupo R', R", R"' y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.

Los sustituyentes para anillos (por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno) se pueden representar como sustituyentes en el anillo en lugar de un átomo específico de un anillo (comúnmente denominado sustituyente flotante). En tal caso, el sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo (obedeciendo las reglas de la valencia química) y en el caso de anillos fusionados o anillos espirocíclicos, un sustituyente representado como asociado con un miembro de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos. (un sustituyente flotante en un solo anillo), puede ser un sustituyente en cualquiera de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos (un sustituyente flotante en múltiples anillos). Cuando un sustituyente está unido a un anillo, pero no a un átomo específico (un sustituyente flotante), y un subíndice del sustituyente es un número entero mayor que uno, los múltiples sustituyentes pueden estar en el mismo átomo, mismo anillo, diferentes átomos, diferentes anillos fusionados, anillos espirocíclicos diferentes y cada sustituyente puede ser opcionalmente diferente. Cuando un punto de unión de un anillo al resto de una molécula no se limita a un solo átomo (un sustituyente flotante), el punto de unión puede ser cualquier átomo del anillo y, en el caso de un anillo fusionado o un anillo espirocíclico, cualquier átomo de cualquiera de los anillos fusionados o anillos espirocíclicos obedeciendo las reglas de la valencia química. Cuando un anillo, anillos fusionados o anillos espirocíclicos contienen uno o más heteroátomos de anillo y el anillo, anillos fusionados o anillos espirocíclicos se muestran con un sustituyente flotante más (incluidos, entre otros, puntos de unión al resto de la molécula), los sustituyentes flotantes pueden unirse a los heteroátomos. En donde los heteroátomos del anillo se muestran unidos a uno o más hidrógenos (por ejemplo, un nitrógeno del anillo con dos enlaces a los átomos del anillo y un tercer enlace a un hidrógeno) en la estructura o fórmula con el sustituyente flotante, cuando el heteroátomo está enlazado al sustituyente flotante, se entenderá que el sustituyente sustituye al hidrógeno, obedeciendo las reglas de la valencia química.

Opcionalmente se pueden unir dos o más sustituyentes para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes denominados formadores de anillos se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes formadores de anillos se unen a miembros adyacentes de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillos se unen a un solo miembro de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un solo miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización más, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros no adyacentes de la estructura de base.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')^qU-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O - , -CRR'-, o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de fórmula -A-(CH²)^rB-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)²NR'-, o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede sustituirse opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CRR')^s-X'-(C"R"R"')^d-, en donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)²- o -S(O)²NR' Los sustituyentes R, R', R" y R'" se seleccionan preferiblemente de forma independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.

Como se usa en este documento, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" pretenden incluir, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P), boro (B), arsénico (As) y silicio (Si).

Un "grupo sustituyente", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado de los siguientes restos:

(A) oxo, halógeno, -CF³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO²C -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O) NH², -NHSO²H, -NHC= (O)H, - NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCHF², alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(i) oxo, halógeno, -CF³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO²O, -SO³H, -SO⁴H, - SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O) NH², -NHSO²H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCHF², alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre:

(a) oxo, halógeno, -CF³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO²C -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O) NH², -NHSO²H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCHF², alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y

(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente ^{seleccionado entre: oxo, halógeno, -CF3 , -CN,}-oH, ^{-NH2 , -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -}SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O) NH², -NHSO²H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCHF², alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido.

Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C²⁰sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁸sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", como se usa en este documento, significa un grupo seleccionado de todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C⁸- sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁷sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 9 miembros.

En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito en los compuestos de este documento está sustituido con al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos en este documento están sustituidos con al menos un grupo sustituyente. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior.

En otras realizaciones de los compuestos de la presente, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo C¹-C²⁰sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁸sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un o heteroarilo no sustituido de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones de los compuestos de la presente, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C¹-C²⁰sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C³-C⁸- sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C¹-C⁸sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C³-C⁷sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 9 miembros. En algunas realizaciones, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C¹-C⁸sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C³-C⁷sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C⁶-C¹⁰sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno sustituido o no sustituido de 5 a 9 miembros. En algunas realizaciones, el compuesto es una especie química expuesta en la sección de Ejemplos, figuras o tablas a continuación.

Ciertos compuestos descritos en el presente documento poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos, y los isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizar y/o aislar. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

Como se usa en este documento, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición estructural o configuración de los átomos.

El término "tautómero", como se usa en este documento, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones (R) y (S) para cada centro asimétrico. Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos, generalmente reconocidos como estables por los expertos en la técnica, están dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, el reemplazo de fluoruro por ¹⁸F o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con ¹³C o ¹⁴C están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (³H), flúor (¹⁸F), yodo-125 (¹²⁵I) o carbono-14 (¹⁴C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El símbolo " AAA/" indica el punto de unión de una unidad estructural química al resto de una molécula o fórmula química.

Cuando una unidad estructural está sustituida con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando una unidad estructural está sustituida con R, la unidad estructural está sustituida con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente. Cuando un grupo R particular está presente en la descripción de un género químico (como la Fórmula (I)), se puede usar un símbolo decimal romano para distinguir cada aparición de ese grupo R particular. Por ejemplo, cuando están presentes múltiples sustituyentes R13, cada sustituyente R13 puede distinguirse como R131, R132, R133, R134, etc., en donde cada uno de R131, R132, R133, R134, etc. se define dentro del alcance de la definición de R13 y opcionalmente de manera diferente. Los términos "un" o "una", como se usan en este documento, significan uno o más. Además, la frase "sustituido con un[una]", como se usa en este documento, significa que el grupo especificado puede estar sustituido con uno o más de cualquiera o todos los sustituyentes mencionados. Por ejemplo, cuando un grupo, como un grupo alquilo o heteroarilo, está "sustituido con un alquilo C¹-C²⁰no sustituido o un heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido", el grupo puede contener uno o más alquilos C¹-C²⁰no sustituidos y/o uno o más heteroalquilos de 2 a 20 miembros no sustituidos.

La descripción de los compuestos de la presente invención está limitada por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido por uno o más de varios sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y dar compuestos que no son inherentemente inestables y/o que serían conocidos por los expertos en la técnica probablemente sean inestables en condiciones ambientales, tales como acuosa, neutra y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo de anillo de acuerdo con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos inherentemente inestables.

"Análogo" o "en analogía" se utilizan de acuerdo con el significado ordinario simple dentro de la Química y la Biología y se refieren a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro compuesto (es decir, un compuesto llamado "referencia") pero difiere en composición, por ejemplo, en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente, o en presencia de un grupo funcional particular, o el reemplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional, o la estereoquímica absoluta de uno o más quirales centros del compuesto de referencia. Por consiguiente, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia, pero no en estructura u origen a un compuesto de referencia.

Los términos "regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística" y "CFTR" se usan aquí indistintamente y de acuerdo con su significado ordinario común y se refieren a proteínas del mismo nombre o nombres similares y fragmentos funcionales y homólogos de las mismas. El término incluye cualquier forma recombinante o natural o variantes de la misma que mantienen la actividad CFTR (por ejemplo, dentro de al menos 30%, 40%, 50%, ^{60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 100% actividad en comparación con}CfTR).

El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida.

Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales, como por ejemplo con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos como el ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Como se usa en este documento, el término "sal" se refiere a sales ácidas o básicas de los compuestos usados en los métodos de la presente invención. Ejemplos ilustrativos de sales aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares).

Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo, como la disminución; remisión; disminuir los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; desaceleración en la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos, incluidos los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. El término "tratar" y las conjugaciones del mismo incluyen la prevención de una lesión, patología, afección o enfermedad.

Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para lograr un propósito establecido (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección). Un ejemplo de una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención o reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente efectiva". Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta frase) significa una disminución de la gravedad o frecuencia de los síntomas, o la eliminación de los síntomas. Una "cantidad profilácticamente efectiva" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico pretendido, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la probabilidad de aparición (o recurrencia) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no ocurre necesariamente por la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por tanto, se puede administrar una cantidad profilácticamente efectiva en una o más administraciones. Las cantidades exactas dependerán del propósito del tratamiento, y un experto en la técnica podrá determinarlas utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones diana serán aquellas concentraciones de compuesto(s) activo(s) que son capaces de lograr los métodos descritos en este documento, medidos usando los métodos descritos en este documento o conocidos en la técnica.

Como es bien conocido en la técnica, las cantidades terapéuticamente efectivas para su uso en seres humanos también se pueden determinar a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para humanos para lograr una concentración que se ha encontrado que es efectiva en animales. La dosis en humanos se puede ajustar controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosis hacia arriba o hacia abajo, como se describió anteriormente. El ajuste de la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos en base a los métodos descritos anteriormente y otros métodos está dentro de las capacidades del experto en la materia.

Las dosis se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente y del compuesto que se esté empleando. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y alcance de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la habilidad del médico. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias.

Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado efectivas para la indicación clínica particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.

Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico efectiva que no cause una toxicidad sustancial y, sin embargo, sea efectiva para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe implicar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

"Control" o "experimento de control" se usa de acuerdo con su significado ordinario y se refiere a un experimento en donde los sujetos o reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo excepto por la omisión de un procedimiento, reactivo, o variable del experimento. En algunos casos, el control se utiliza como estándar de comparación para evaluar los efectos experimentales. En realizaciones, un control es la medición de la actividad de una proteína en ausencia de un compuesto como se describe en el presente documento (que incluye realizaciones y ejemplos).

"Poner en contacto" se usa de acuerdo con su significado ordinario llano y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos que incluyen biomoléculas o células) se vuelvan lo suficientemente proximales para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante se puede producir directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que se pueden producir en la mezcla de reacción.

El término "poner en contacto" puede incluir permitir que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, en donde las dos especies pueden ser un compuesto como se describe en el presente documento y una proteína o enzima. El contacto puede incluir permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína o enzima que está involucrada en una vía de señalización.

Como se define en el presente documento, el término "activación", "activar", "que activa" y similares en referencia a una interacción proteína-activador significa afectar positivamente (por ejemplo, aumentar) la actividad o función de la proteína en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del activador. La activación puede referirse a la reducción de una enfermedad o síntomas de enfermedad. La activación puede referirse a un aumento en la actividad de una proteína o ácido nucleico diana particular. La proteína puede ser un regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Por tanto, la activación incluye, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar, promover o acelerar la activación, o activar, sensibilizar o regular al alza la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína.

El término "modulador" se refiere a una composición que aumenta o disminuye el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana o el estado físico de la diana de la molécula.

El término "modular" se usa de acuerdo con su significado ordinario llano y se refiere al acto de cambiar o variar una o más propiedades. "Modulación" se refiere al proceso de cambiar o variar una o más propiedades. Por ejemplo, un modulador de una proteína diana cambia aumentando o disminuyendo una propiedad o función de la molécula diana o la cantidad de la molécula diana. Un modulador de una enfermedad disminuye un síntoma, una causa o una característica de la enfermedad diana.

"Selectivo" o "selectividad" o similar de un compuesto se refiere a la capacidad del compuesto para discriminar entre dianas moleculares. "Específico", "específicamente", "especificidad" o similar de un compuesto se refiere a la capacidad del compuesto para provocar una acción particular, tal como inhibición, en una diana molecular particular con una acción mínima o nula sobre otras proteínas en la célula.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y a la absorción por un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, lactato de Ringer, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, revestimientos, edulcorantes, sabores, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colorantes y similares. Tales preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, reguladores, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de manera perjudicial con los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por lo tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.

Como se usa en este documento, el término "administrar" significa administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, incluyendo parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriola, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formuladas como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, grageas, sellos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., adecuados para la ingestión por parte del paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se describen con mayor detalle en la Patente de los Estados Unidos No. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760. Las composiciones descritas en el presente documento también se pueden administrar como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). En otras realizaciones, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o sufren endocitosis, es decir, mediante el empleo de ligandos receptores unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula dando como resultado endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos de receptor específicos para las células diana, o si están dirigidos preferentemente a un órgano específico, se puede enfocar la administración de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576 -1587, 1989). Las composiciones también se pueden administrar como nanopartículas.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir composiciones en las que el ingrediente activo (por ejemplo, compuestos descritos en este documento, incluidas realizaciones o ejemplos) está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. La cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, inter alia, de la afección que se esté tratando. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo efectiva para lograr el resultado deseado, por ejemplo, modular la actividad de una molécula diana y/o reducir, eliminar o ralentizar la progresión de los síntomas de la enfermedad.

La dosis y la frecuencia (dosis única o múltiples) administradas a un mamífero pueden variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, si el mamífero padece otra enfermedad y su vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y alcance de los síntomas de la enfermedad que se está tratando, tipo de tratamiento concurrente, complicaciones de la enfermedad que se está tratando u otros problemas relacionados con la salud. Se pueden usar otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de la invención de los solicitantes. El ajuste y la manipulación de las dosis establecidas (por ejemplo, frecuencia y duración) están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación entre sí, con otros fármacos activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, anticonstipación, anti-ojo seco, enfermedad o antitrastorno pulmonar o antienfermedad hepática) o con agentes adyuvantes que pueden no ser efectivos solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo. Por tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden coadministrarse entre sí o con otros fármacos activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de una enfermedad.

Por "coadministrar" se entiende que un compuesto descrito en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales, por ejemplo, un agente antiestreñimiento o anti-ojo seco como se describe en este documento. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar solos o se pueden coadministrar al paciente. La coadministración pretende incluir la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, agentes antiestreñimiento o anti-ojo seco).

La coadministración incluye administrar un agente activo (por ejemplo, un complejo descrito en este documento) dentro de 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas de un segundo agente activo (por ejemplo, agentes anticonstipación o agentes anti-ojo seco). También se contemplan en el presente documento realizaciones en las que la coadministración incluye administrar un agente activo dentro de 0.5, 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas de un segundo agente activo. La coadministración incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, aproximadamente simultáneamente (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20 o 30 minutos entre sí), o secuencialmente en cualquier orden. La coadministración se puede realizar mediante coformulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluya ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. Los agentes activos y/o adyuvantes se pueden unir o conjugar entre sí. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden combinar con tratamientos para el estreñimiento y los trastornos del ojo seco.

El término "asociado" o "asociado con" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada con una enfermedad significa que la enfermedad es causada por (en su totalidad o en parte), un síntoma de la enfermedad es causado por (total o parcialmente) la sustancia o actividad o función de la sustancia, o un efecto secundario del compuesto (por ejemplo, toxicidad) es causado por (total o parcialmente) la sustancia o actividad o función de la sustancia.

"Paciente", "sujeto", "paciente que lo necesita" y "sujeto que lo necesita" se usan aquí indistintamente y se refieren a un organismo vivo que padece o es propenso a una enfermedad o afección que puede tratarse mediante la administración de una composición farmacéutica como se proporciona en este documento. Ejemplos no limitantes incluyen humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente es humano.

"Enfermedad" o "afección" se refiere a un estado o estado de salud de un paciente o sujeto capaz de ser tratado con los compuestos o métodos proporcionados en este documento. Enfermedad, como se usa en este documento, puede referirse a estreñimiento o trastornos del ojo seco.

Los ejemplos de agentes antiestreñimiento incluyen, pero no se limitan a, difenilmetanos, Lactobacillus paracasei, linaclotida y lubiprostona. Ejemplos de agentes anti-ojo seco incluyen, pero no se limitan a, ciclosporina tópica, P321 (un inhibidor de ENaC) y Diquafosol.

I. Composiciones

En el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula:

Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. L¹y L²son alquileno C¹-C^{3 independientemente sustituido o no sustituido. R1 es hidrógeno, halógeno, - CX113 -CHX112 -CH2X11 ,}-Cn, ^-SOn1R1A,-SO^{v 1}NR^1BR^1C-NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D,-C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3B, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X^{4 1}, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C,-NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHR^4BR^4C, -NHC(O)NHR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹²-CH²X^{5 1}, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D,-C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R^1AR^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3AR^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4D, R^5AR^5B, R^5Cy R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, - NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², - OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, y R5C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. X11, X21, X31, X41 y X51 son independientemente -Cl, -Br, -I o -F. los símbolos n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2.

En realizaciones, n1 es 0. En realizaciones, n1 es 1. En realizaciones, n1 es 2. En realizaciones, n1 es 3. En realizaciones, n1 es 4. En realizaciones, n2 es 0. En realizaciones, n2 es 1. En realizaciones, n2 es 2. En realizaciones, n2 es 3. En realizaciones, n2 es 4. En realizaciones, n3 es 0. En realizaciones, n3 es 1. En realizaciones, n3 es 2. En realizaciones, n3 es 3 En realizaciones, n3 es 4. En realizaciones, n4 es 0. En realizaciones, n4 es 1. En realizaciones, n4 es 2. En realizaciones, n4 es 3. En realizaciones, n4 es 4. En realizaciones, n5 es 0. En realizaciones, n5 es 1. En realizaciones, n5 es 2. En realizaciones, n5 es 3. En realizaciones, n5 es 4. En realizaciones, m1 es 1. En realizaciones, m1 es 2. En realizaciones, m2 es 1. En realizaciones, m2 es 2. En realizaciones, m3 es 1. En realizaciones, m3 es 2.

En realizaciones, m4 es 1. En realizaciones, m4 es 2. En realizaciones, m5 es 1. En realizaciones, m5 es 2. En realizaciones, v1 es 1. En realizaciones, v1 es 2. En realizaciones, v2 es 1. En realizaciones, v2 es 2. En realizaciones, v3 es 1. En realizaciones, v3 es 2. En realizaciones, v4 es 1. En realizaciones, v4 es 2. En realizaciones, v5 es 1. En realizaciones, v5 es 2.

En realizaciones, Ar es heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En realizaciones, Ar es heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, Ar es heteroarilo no sustituido. En realizaciones, Ar es heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, Ar es tienilo no sustituido. En realizaciones, Ar es 2-tienilo no sustituido. En realizaciones, Ar es 2-tiofenilo no sustituido. En realizaciones, Ar es fenilo no sustituido. En realizaciones, Ar es fenilo sustituido.

En realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula IA:

L¹, L², n1, n2, n3, n4, n5, m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4, v5, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son como se describen en este documento.

En realizaciones, L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido. En realizaciones, L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente no sustituido. En realizaciones, L¹y L²son independientemente -CH²- o -CH²CH²-. En realizaciones, L¹y L²son -CH²-. En realizaciones, R³es hidrógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -TMC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D,-NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³.¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son, independientemente, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son hidrógeno. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y

R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³. En realizaciones, R⁴, R⁵y R⁸son hidrógeno.

En realizaciones, R²y R³son independientemente -OCH³. En realizaciones, R², R³y R⁶son independientemente -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R⁶, R⁷y R⁹son independientemente cloro o flúor. En realizaciones, R⁶es -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno. En realizaciones, R²y R³son independientemente -OCH³. En realizaciones, R⁶es halógeno. En realizaciones, R⁷es halógeno. En realizaciones, R⁹es halógeno. En realizaciones,

R⁶es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁷es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R²es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁴es alcoxi C¹-C³no sustituido.

En realizaciones, R¹, R², R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo sustituido o no sustituido y R³es hidrógeno o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo no sustituido y R³es hidrógeno o heteroalquilo no sustituido.

En realizaciones, R¹, R², R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido y R³es hidrógeno o heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son, independientemente, heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son hidrógeno. En realizaciones, R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno y R²y R³son independientemente heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³.

En realizaciones, R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno y R²y R³son independientemente -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones,

R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno y R²y R³son -OCH³.

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno o heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, de 2 a 6 miembros); y R³es hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R¹, R², R⁶, R⁷, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³, y R³es hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R⁴, R⁵y R⁸son hidrógeno. En realizaciones, R⁴, R⁵, R⁸y

R¹⁰son hidrógeno. En realizaciones, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno. En realizaciones, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno. En realizaciones, R²y R³son independientemente -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R², R³y R⁶son independientemente -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R⁶, R⁷y R⁹son independientemente cloro o flúor. En realizaciones, R⁶es -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno. En realizaciones, R²y R³son independientemente-OCH³. En realizaciones, R⁶es halógeno. En realizaciones, R⁷es halógeno. En realizaciones, R⁹es halógeno. En realizaciones, R⁶es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁷es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R²es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁴es alcoxi C¹-C³no sustituido.

En realizaciones, cuando L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente no sustituido, R²y R³son -OCH³, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁶no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son -CH²-, R²y R³son 2 a 6 heteroalquilo no sustituidos, y R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁶no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son -CH²-, R²y R³son independientemente -OCH³o -OCH²CH³, y R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁶no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son -CH²-, R²y R³son independientemente -OCH³o -OCH²CH³, R⁸,

R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁶no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente no sustituido, R²y R³son -OCH³, R⁶, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁷no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son -CH²-, R²y R³son 2 a 6 heteroalquilo no sustituidos, R⁶, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁷no es -OCH³. En realizaciones, cuando L¹y L²son -CH²-, R²y R³son independientemente -OCH³o -OCH²CH³, R⁶, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁷no es -OCH³. En realizaciones, R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno. En realizaciones, R⁷es -O CH²CH³y R⁶es hidrógeno. En realizaciones, R⁷es -OCH²CH³. En realizaciones,

R⁶es -OCH²CH³. En realizaciones, cuando R⁷es -OCH³, R⁶no es hidrógeno. En realizaciones, cuando R⁶es-OCH³,

R⁷no es hidrógeno.

R⁶es hidrógeno, halógeno, -CX⁶¹³, -CHX⁶¹², -CH²X⁶¹, -CN, -SOⁿ⁶R^6A, -SO^v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)^m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO²R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, - NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX⁶¹³, -OCHX⁶¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

R⁷es hidrógeno, halógeno, -CX^{7 13}, -CHX^{7 12}, -CH²X^7.1, -CN, -SOⁿ⁷R^7A, -SO^v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)^m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO²R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, - NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX⁷¹³, -OCHX⁷¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

R⁸es hidrógeno, halógeno, -CX⁸¹³, -CHX⁸¹², -CH²X⁸¹, -CN, -SOⁿ⁸R^8A, -SO^v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)^m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO²R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX⁸¹³, -OCHX^8-12, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

R⁹es hidrógeno, halógeno, -CX⁹¹³, -CHX⁹¹², -CH²X⁹¹, -CN, -SOⁿ⁹R^9A, -SO^v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁹¹³, -OCHX⁹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

R¹⁰es hidrógeno, halógeno, -CX^{10 13}, -CHXm ¹², -CH²X^10.1, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, -SO^v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX¹⁰¹³, -OCHX¹⁰¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. El símbolo n6, n7, n8, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos m6, m7, m8, m9, m10, v6, v7, v8, v9 y v10 son independientemente 1 o 2.

En realizaciones, n6 es 0. En realizaciones, n6 es 1. En realizaciones, n6 es 2. En realizaciones, n6 es 3. En realizaciones, n6 es 4. En realizaciones, n7 es 0. En realizaciones, n7 es 1. En realizaciones, n7 es 2. En realizaciones, n7 es 3. En realizaciones, n7 es 4. En realizaciones, n8 es 0. En realizaciones, n8 es 1. En realizaciones, n8 es 2. En realizaciones, n8 es 3 En realizaciones, n8 es 4. En realizaciones, n9 es 0. En realizaciones, n9 es 1. En realizaciones, n9 es 2. En realizaciones, n9 es 3. En realizaciones, n9 es 4. En realizaciones, n10 es 0. En realizaciones, n10 es 1.

En realizaciones, n10 es 2. En realizaciones, n10 es 3. En realizaciones, n10 es 4. En realizaciones, m6 es 1. En realizaciones, m6 es 2. En realizaciones, m7 es 1. En realizaciones, m7 es 2. En realizaciones, m8 es 1. En realizaciones, m8 es 2. En realizaciones, m9 es 1. En realizaciones, m9 es 2. En realizaciones, m10 es 1. En realizaciones, m10 es 2. En realizaciones, v6 es 1. En realizaciones, v6 es 2. En realizaciones, v7 es 1. En realizaciones, v7 es 2. En realizaciones nts, v8 es 1. En realizaciones, v8 es 2. En realizaciones, v9 es 1. En realizaciones, v9 es 2. En realizaciones, v10 es 1. En realizaciones, v10 es 2.

r^1Ar^1Br^1Cr^1Dr^2Ar^2Br^2Cr^2Dr^3A,r^3Br^3Cr^3Dr^4A,r^4Br^4Cr^4Dr^5A,r^5Br^5Cr^5Dr^6A,r^6Br^6Cr^6Dr^7A

R^7B, R^7C, R^7D, R^8AR^8B, R^8C, R^8D, R^9A, R^9B, R^9C, R^9D, R^10A,R^10B, R^10Cy R^10Dson independientemente hidrógeno , halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

En realizaciones, los sustituyentes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B y R10C unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido.

X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹, X⁵¹, X⁶¹, X^{7 1}, X⁸¹, X⁹¹y X¹⁰¹son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

En realizaciones, R¹es independientemente hidrógeno, halógeno, CX¹¹³, -CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^{v 1}NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^A13, -OCHX^A12(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², - OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^1E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1E, arilo sustituido o no sustituido con R^1Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1E. En realizaciones, R¹es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^{v 1}NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, - NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX^A13, -OCHX^A12(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -Oc Hc ¡², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1E, fenilo sustituido o no sustituido con R^1E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1E. En realizaciones, R¹es heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R¹es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R¹es -OCH³o -OCH²CH³.

En realizaciones, R¹es -OCH³. En realizaciones, R¹es hidrógeno o alquilo C¹-C³sustituido o no sustituido. En realizaciones, R¹es hidrógeno o alquilo C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R¹es hidrógeno, metilo o etilo. En realizaciones, R¹es hidrógeno.

R^1Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1Fo heterocicloalquilo sustituido con R^1F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1F. En realizaciones, R^1Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1F, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, fenilo sustituido o no sustituido con R^1F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1F.

En realizaciones, R²es independientemente hidrógeno, halógeno, CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, - CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D-C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -O cH cl², -OCHBr²), -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2E, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2E, arilo sustituido o no sustituido con R^2Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2E. En realizaciones, R²es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A,

- NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NH NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHC^h, - OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2E, fenilo sustituido o no sustituido con R^2Eo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2EEn realizaciones, R²es alcoxi no sustituido. En realizaciones, R²es alcoxi C¹-C³no sustituido.

En realizaciones, R²es -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R²es -OCH³.

R^2Ees independientemente oxo, halógeno, CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2F,arilo sustituido o no sustituido con R^2F, heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2F

En realizaciones, R^2Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCh, -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2F, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2F, fenilo sustituido o no sustituido con R^2Fo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2F

En realizaciones, R³es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^3E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, arilo sustituido o no sustituido con R^3Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3EEn realizaciones, R³es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², - CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A,-NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3E, fenilo sustituido o no sustituido con R^3E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3EEn realizaciones, R³es heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi C¹-C³no sustituido.

En realizaciones, R³es -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R³es -OCH³.

En realizaciones, R³es independientemente hidrógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A,-NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³-OCHX³¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^3E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3E, arilo sustituido o no sustituido con R^3Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3E. En realizaciones, R³es independientemente hidrógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, - SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A,-NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³-OCHX³¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, - SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, - NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3E, fenilo sustituido o no sustituido con R^3E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3E. En realizaciones, R³es heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi no sustituido. En realizaciones, R³es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R³es -OCH³o -OCH²CH³.

En realizaciones, R³es -OCH³.

R3E es independientemente oxo, halógeno, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, alquilo sustituido o no sustituido con R3F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3Fo heterocicloalquilo sustituido con R^3F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con

R^3FEn realizaciones, R^3Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶no sustituido con R^3F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3F, fenilo sustituido o no sustituido con R^3F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3F

En realizaciones, R⁴es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, - CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -N^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A,-NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -Oc Hc I², - OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^4E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4E, arilo sustituido o no sustituido con R^4Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^4EEn realizaciones, R⁴es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)N^4BR^4C, -OR^4A,-NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^4E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4E, fenilo sustituido o no sustituido con R^4Eo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4EEn realizaciones, R⁴es heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁴es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁴es -OCH³o -OCH²CH³.

En realizaciones, R⁴es hidrógeno o alquilo C¹-C³sustituido o no sustituido. En realizaciones, R⁴es hidrógeno o alquilo

C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁴es hidrógeno, metilo o etilo. En realizaciones, R⁴es hidrógeno.

R^4Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^4F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4Fo arilo sustituido o no sustituido con R^4F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con

R^4F. En realizaciones, R^4Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶no sustituido con R^4F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4F, fenilo sustituido o no sustituido con R^4F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4F.

En realizaciones, R⁵es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A,-NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³-OCHX⁵¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^5E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^5E, o cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5E, arilo sustituido o no sustituido con R^5Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^5E. En realizaciones, R⁵es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A,--NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX^513,-OCHX⁵¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², - OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5E, fenilo sustituido o no sustituido con R^5E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5E. En realizaciones, R⁵es heteroalquilo de 2 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R⁵es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁵es -OCH³o -OCH²CH³.

En realizaciones, R⁵es hidrógeno o alquilo C¹-C³sustituido o no sustituido. En realizaciones, R⁵es hidrógeno o alquilo

C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁵es hidrógeno, metilo o etilo. En realizaciones, R⁵es hidrógeno.

R^5Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^5F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^5F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5F, o arilo sustituido o no sustituido con R^5F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^5F. En realizaciones, R^5Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5F, fenilo sustituido o no sustituido con R^5F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5F

En realizaciones, R⁶es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁶¹³, -CHX⁶¹², -CH²X⁶¹, -CN, -SOⁿ⁶R^6A, -SO^v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)^m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO²R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX⁶¹³, -OCHX⁶¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^6E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6E, o cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6E, arilo sustituido o no sustituido con R^6Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6EEn realizaciones, R⁶es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, - CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^6E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6E, fenilo sustituido o no sustituido con R^6Eo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6EEn realizaciones, R⁶es alcoxi no sustituido. En realizaciones, R⁶es alcoxi C¹-C³no sustituido. En realizaciones, R⁶es -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R⁶es -OCH²CH³. En realizaciones, R⁶es halógeno. En realizaciones, R⁶es cloro o flúor.

R^6Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^6F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6Fo arilo sustituido o no sustituido con R^6F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6F. En realizaciones, R^6Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^6F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6F, fenilo sustituido o no sustituido con R^6Fo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6F.

En realizaciones, R⁷es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁷¹³, -CHX⁷¹², -CH²X⁷¹, -CN, -SOⁿ⁷R^7A, -SO^{v /}NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)^m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO²R^7A, -NR^7BC(O)R^7D, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX⁷¹³-OCHX⁷¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, - SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -Oc Hc I², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^7E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7E, o cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7E, arilo sustituido o no sustituido con R^7Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7E. En realizaciones, R⁷es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7E, fenilo sustituido o no sustituido con R^7E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7E. En realizaciones, R⁷es halógeno. En realizaciones, R⁷es cloro o flúor.

R^7Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^7F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7F, o arilo sustituido o no sustituido con R^7F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7F. En realizaciones, R^7Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7F, fenilo sustituido o no sustituido con R^7F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7F.

En realizaciones, R⁸es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁸¹³, -CHX⁸¹², -CH²X⁸¹, -CN, -SO^nsR^8A, -SO^{v s}NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)^m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO²R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX⁸¹³, -OCHX⁸¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH,-SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHC^h, -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^8E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8E, arilo sustituido o no sustituido con R^8Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^8EEn realizaciones, R⁸es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, - NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8E, fenilo sustituido o no sustituido con R^8E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8EEn realizaciones, R⁸es halógeno. En realizaciones,

R⁸es cloro o flúor.

R^8Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^8F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8F, o arilo sustituido o no sustituido con R^8F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con

R^8FEn realizaciones, R^8Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido no sustituido con R^8F, fenilo no sustituido o sustituido con R^8F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8F

En realizaciones, R⁹es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁹¹³, -CHX⁹¹², -CH²X⁹¹, -CN, -SO^ngR^9A, -SO^vgNR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁹¹³, -OCHX⁹¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^9E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9E, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9E, arilo sustituido o no sustituido con R^9Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9EEn realizaciones, R⁹es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX⁹¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁹¹, -CN, -SOⁿ⁹R^9A, -SO^v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, - NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁹¹³, -OCHX⁹¹²

(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²),alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9E, fenilo sustituido o no sustituido con R^9E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9E

R^9Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^9F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9F, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9F, o arilo sustituido o no sustituido con R^9F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9FEn realizaciones, R^9Ees independientemente oxo, halógeno,

-CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NH NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9F, fenilo sustituido o no sustituido con R^9F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9F

En realizaciones, R¹⁰es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX¹⁰¹³, -CHX¹⁰¹², -CH²X¹⁰¹, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, -SO^v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10a, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX¹⁰¹³, -OCHX¹⁰¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno-CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²), alquilo sustituido o no sustituido con R^10E, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10E, o cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10E, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10E, arilo sustituido o no sustituido con R^10Eo heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10EEn realizaciones, R¹⁰es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX¹⁰¹³, -CHX¹⁰¹², -CH²X¹⁰¹, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, -SO^{v 10}NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX¹⁰¹³, -OCHXm ¹²(por ejemplo, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, - NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI²), alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10E, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10E, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^10E, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10E, fenilo sustituido o no sustituido con R^10E, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10E

R^10Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -Oc Hc I², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^10F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10F, o arilo sustituido o no sustituido con R^10F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10FEn realizaciones, R^10Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^10F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido con R^10F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10F

En realizaciones, R^1Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^1AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1AF, o arilo sustituido no sustituido con R^1AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1AFEn realizaciones, R^1Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1AF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^1AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1AF

En realizaciones, R^1Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^1BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1BF, arilo sustituido o no sustituido con R^1BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1BFEn realizaciones, R^1Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido con R^1BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1BF

En realizaciones, R^1Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^1CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1CF, arilo sustituido o no sustituido con R^1CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1CFEn realizaciones, R^1Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^1CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1CFR^1By R^1Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1CF

En realizaciones, R1D es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCI3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCI2, -OCHBr2, -OCHI2, alquilo sustituido o no sustituido con R^1DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^1DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^1DF, arilo sustituido o no sustituido con R^1DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^1DFEn realizaciones, R^1Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^1DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^1DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^1DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^1DF

En realizaciones, R^2Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2AF, arilo sustituido o no sustituido con R^2AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2AFEn realizaciones, R^2Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2AF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^2AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2AF

En realizaciones, R^2Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2BF, arilo sustituido o no sustituido con R^2BF, heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2BFEn realizaciones, R^2Bes independientemente hidrógeno, halógeno, --CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHN NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2BF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^2BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2BF

En realizaciones, R^2Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2CF, arilo sustituido o no sustituido con R^2CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2CFEn realizaciones, R^2CFes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2CF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^2CFo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2CFR^2By R^2Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2CF

En realizaciones, R^2Des independientemente hidrógeno, halógeno-CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^2DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^2DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^2DF, arilo sustituido o no sustituido con R^2DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^2DFEn realizaciones, R^2Des independientemente hidrógeno, halógeno, --CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^2DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^2DF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^2DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^2DF

En realizaciones, R3A es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh , -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCh , -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, alquilo sustituido o no sustituido con R^3AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3AF, arilo sustituido o no sustituido con R^3AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3AFEn realizaciones, R^3Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3AF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^3AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3AF

En realizaciones, R^3Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^3BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3BF, arilo sustituido o no sustituido con R^3BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3BFEn realizaciones, R^3Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^3BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3BF

En realizaciones, R^3Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^3CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3CF, arilo sustituido o no sustituido con R^3CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3CFEn realizaciones, R^3Ces independientemente hidrógeno, halógeno, --CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^3CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3CFR^3By R^3Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3CF

En realizaciones, R^3Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^3DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^3DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^3DF, arilo sustituido o no sustituido con R^3DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^3DFEn realizaciones, R^3Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^3DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^3DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^3DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^3DF

En realizaciones, R^4Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^4AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4AF, arilo sustituido o no sustituido con R^4AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^4AFEn realizaciones, R^4Aes independientemente hidrógeno, halógeno, --CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^4AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4AF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^4AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4AF

En realizaciones, R4B es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh , -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, alquilo sustituido o no sustituido con R^4BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4BF,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4BF, arilo sustituido o no sustituido con R^4BF, o heteroarilo sustituido

o no sustituido con R^4BFEn realizaciones, R^4Bes independientemente hidrógeno, halógeno, --CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHN NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr²,

-OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^4BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^4BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no

sustituido con R^4BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^4BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^4BF

En realizaciones, R^4Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH,

-CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H,

-NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no

sustituido con R^4CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4CF,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4CF, arilo sustituido o no sustituido con R^4CF, o heteroarilo sustituido

o no sustituido con R^4CFEn realizaciones, R^4Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-OCHI²,alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^4CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con

R^4CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no

sustituido con R^4CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^4CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^4CFR^4By R^4Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un

heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^4CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido

o no sustituido con R^4CF

En realizaciones, R^4Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH,

sustituido con R^4DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^4DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4DF,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^4DF, arilo sustituido o no sustituido con R^4DF, o heteroarilo sustituido

o no sustituido con R^4DFEn realizaciones, R^4Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHN NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr²,

-OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^4DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^4DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^4DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no

sustituido con R^4DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^4DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^4DF

En realizaciones, R^5Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH,

sustituido con R^5AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^5AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5AF,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5AF, arilo sustituido o no sustituido con R^5AF, o heteroarilo sustituido

o no sustituido con R^5AFEn realizaciones, R^5Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^5AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5AF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido con

R^5AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^5AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5AF

En realizaciones, R^5Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH,

-NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no

sustituido con R^5BF, heteroalquilo sustituido no sustituido con R^5BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5BF,

heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5BF, arilo sustituido o no sustituido con R^5BF, o heteroarilo sustituido

o no sustituido con R^5BFEn realizaciones, R^5Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³,

-OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^5BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no

sustituido con R^5BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^5BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido

con R^5BF

En realizaciones, R^5Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH,

-NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², -OCHI2, alquilo sustituido

o no sustituido con R^5CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^5CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con

r^{s c f}, ^{heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R5CF, arilo sustituido o no sustituido con R5CF, o heteroarilo}sustituido o no sustituido con R^5CFEn realizaciones, R^5Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr^a, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^5CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5CFR^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5CF

En realizaciones, R^5Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^5DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^5BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^5DF, arilo sustituido o no sustituido con R^5DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^5DFEn realizaciones, R^5Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^5DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^5DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^5DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^5DF

En realizaciones, R^6Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^6AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6AF, arilo sustituido o no sustituido con R^6AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6AFEn realizaciones, R^6Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^6AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6AF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^6AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6AF

En realizaciones, R^6Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^6BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6BF, arilo sustituido o no sustituido con R^6BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6BFEn realizaciones, R^6Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^6BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6BF

En realizaciones, R^6Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^6CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6CF, arilo sustituido o no sustituido con R^6CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6CFEn realizaciones, R^6Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^6CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^6CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6CFR^6By R^6Cunidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6CF

En realizaciones, R6D es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CCh , -CBr3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF3, -OCCl3, -OCBr3, -OCI3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, alquilo sustituido o no sustituido con R^6DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^6DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^6DF, arilo sustituido o no sustituido con R^6DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^6DFEn realizaciones, R^6Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^6DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^6DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^6DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^6DF

En realizaciones, R^7Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^7AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7AF, arilo sustituido o no sustituido con R^7AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7AFEn realizaciones, R^7Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7AF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^7AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7AF

En realizaciones, R^7Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^7BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7BF, arilo sustituido o no sustituido con R^7BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7BFEn realizaciones, R^7Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7BF, heterocicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^7BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7BF

En realizaciones, R^7Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^7CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7CF, arilo sustituido o no sustituido con R^7CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7CFEn realizaciones, R^7Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^7CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7CFR^7By R^7Cunidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden unir opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7CF

En realizaciones, R^7Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^7DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^7DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^7DF, arilo sustituido o no sustituido con R^7DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^7DFEn realizaciones, R^7Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^7DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^7DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^7DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^7DF

En realizaciones, R^8Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^8AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8AF, arilo sustituido o no sustituido con R^8AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^8AFEn realizaciones, R^8Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8AF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^8AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8AF

En realizaciones, R^8Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^8BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8BF, arilo sustituido o no sustituido con R^8BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^8BFEn realizaciones, R^8Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^8BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8BF

En realizaciones, R^8Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^8CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8CF, arilo sustituido o no sustituido con R^8CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^8CFEn realizaciones, R^8Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^8CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8CFR^8By R^8Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8CF

En realizaciones, R^8Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^8DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^8DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^8DF, arilo sustituido o no sustituido con R^8DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^8DFEn realizaciones, R^8Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^8DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^8DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^8DFo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^8DF

En realizaciones, R^9Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^9AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9AF, arilo sustituido o no sustituido con R^9AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9AFEn realizaciones, R^9Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9AF, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^9AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9AF

En realizaciones, R^9Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^9BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9BF, arilo sustituido o no sustituido con R^9BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9BFEn realizaciones, R^9Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9BF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^9BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9BF

En realizaciones, R^9Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI²,alquilo sustituido o no sustituido con R^9CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9CF, arilo sustituido o no sustituido con R^9CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9CFEn realizaciones, R^9Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^9CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9CFR^9By R^9Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9CF

En realizaciones, R^9Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^9DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^9DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^9DF, arilo sustituido o no sustituido con R^9DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^9DFEn realizaciones, R^9Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^9DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^9DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^9DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^9DF

En realizaciones, R^10Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^10AF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10AF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10AF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10AF, arilo sustituido o no sustituido con R^10AF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10AFEn realizaciones, R^10Aes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10AF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10AF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido con R^10AFo no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10AF, fenilo sustituido o no sustituido con R^10AF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10AF

En realizaciones, R^10Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^10BF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10BF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10BF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10BF, arilo sustituido o no sustituido con R^10BF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10BFEn realizaciones, R^10Bes independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10BF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10BF, cicloalquilo C³-C⁶miembros sustituido o no sustituido con R^10BF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10BF, fenilo sustituido o no sustituido con R^10BF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10BF

En realizaciones, R^10Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCC^h, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^10CF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10CF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10CF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10CF, arilo sustituido o no sustituido con R^10CF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10CFEn realizaciones, R^10Ces independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10CF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10CF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^10CF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10CF, fenilo sustituido o no sustituido con R^10CF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10CFR^10By R^10Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10CFo un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10CF

En realizaciones, R^10Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^10DF, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^10DF, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10DF, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^10DF, arilo sustituido o no sustituido con R^10DF, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^10DFEn realizaciones, R^10Des independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^10DF, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10DF, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^10DF, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10DF, fenilo sustituido o no sustituido con R^10DF, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^10DF

En realizaciones, L¹es independientemente alquileno C¹-C³sustituido o no sustituido con R^11E.

R^11Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^11F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^11F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^11Fo arilo sustituido o no sustituido con R^11F, o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^11FEn realizaciones, R^11Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCh, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^11F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^11F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^11F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^11F, fenilo sustituido o no sustituido con R^11F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^11F

En realizaciones, L²es independientemente alquileno C¹-C³sustituido o no sustituido con R^12ER^12Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^12F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^12F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^12F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^12F, o arilo sustituido o no sustituido con R^12F, heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R^12Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³, -CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^12F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^12F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^12F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^12F, fenilo sustituido o no sustituido con R^12Fo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^12F

En realizaciones, Ar es independientemente arilo sustituido o no sustituido con R^13E(por ejemplo, fenil) o heteroarilo sustituido o no sustituido con R^13E(por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En realizaciones, Ar es independientemente fenilo sustituido o no sustituido con R^13Eo heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^13ER^13Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³,-CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH,-OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido con R^13F, heteroalquilo sustituido o no sustituido con R^13F, cicloalquilo sustituido o no sustituido con R^13F, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido con R^13F, o arilo sustituido o no sustituido con R^13F, heteroarilo sustituido o no sustituido con R^13FEn realizaciones, R^13Ees independientemente oxo, halógeno, -CF³, -CCh, -CBr³,-CI³, -CN, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido con R^13F, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^13F, cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido con R^13F, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^13F, fenilo sustituido o no sustituido con R^13F, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido con R^13F

R^1Fr ^2Fr ^3Fr ^4Fr ^5Fr ^6Fr ^7Fr ^8Fr ^9Fr ^10Fr ^11Fr ^12Fr ^13Fr ^1AFr ^1BFr ^1CFr ^1DFr ^2AFr ^2BFr ^2CFr ^2DFr ^3AFr ^3BFr ^3CFr ^{3d F}r ^4AFr ^4BF' r ^4CFr ^4DFr ^5Afr ^5BFr ^5CFr ^5DFr ^6Afr ^6BFr ^6CFr ^6DFr ^7AFR^7BFr ^7CFr ^7DFr ^8AFR^8BF'

R^8CF' R^8DF' R^9AF' R^9BF' R^9CF, R^9dF' R^{1oA f}, r ^10BF' r ^10CFy r ^10DFson independientemente oxo , halógeno , -CF³, -CN , -OH , -NH², -COOH , -CONH², -NO², -SH , -SO³H , -SO⁴H , -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH², -NHC=(O)NH NHSO²H , -NHC=(O)H , -NHC(O)-OH , -NHOH , -OCF³, -OCHF², alquilo no sustituido , heteroalquilo no sustituido , cicloalquilo no sustituido , heterocicloalquilo no sustituido , arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. En realizaciones, R^1F, R^2F' R^3F' R^4F' R^5F' R^6F, R^7F, R^8F, R^9FR^10F' R^11F' R^12F' R^13F' R^1AF' R^1bF, R^{1 cF}, R^1DF' R^2AF' R^2BF' R^2CF' r 2DF r 3AF r 3BF r 3CF r 3DF r 4AF r 4BF r 4CF r 4DF r 5AF , r 5BF r 5CF r 5DF r 6AF r 6BF r 6CF r 6DF r 7AF r 7BF r 7CF r 7DF

r ^{8a f}, r ^{8b f}, r ^{8c f}, r ^{8d f}, r ^{9a f}, r ^{9b f}, r ^{9c f}, r ^{9d f}, r ^{io a F}, r ^{io b f}, r ^{i 0c f}y r ^{io d f}son independientemente oxo , halógeno , -CF³'

-CN , -OH , -NH², -COOH , -CONH², -NO², -SH , -SO³H , -SO⁴H , -SO²NH²' -NHNH², -ONH², -NHC=(O)NHNH²' -NHC=(O)NH²' -NHSO²H , -NHC=(O)H , -NHC(O)-OH , -NHOH , -OCF³, -OCHF², alquilo Cⁱ-C^ano sustituido, heteroalquilo no sustituido de 2 a 6 miembros, cicloalquilo C³-C⁶no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido de 3 a

6 miembros, fenilo no sustituido o heteroarilo no sustituido de 5 a 6 miembros.

En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en este documento puede incluir múltiples instancias de

R¹, R²' R³' R⁴' R⁵' R⁶' R⁷' R⁸' R⁹' ^{R 10' R 11e,}R^12E, R^13E, m i, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, mlO, n i, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, v i, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9, v io y/u otras variables. En tales realizaciones, cada variable

puede ser opcionalmente diferente y etiquetarse apropiadamente para distinguir cada grupo para mayor claridad. Por ejemplo, en donde cada R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, ^{R 10, R 11e,}R^12E, R^13E, m i, mlO, n i, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, v i, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 y/o v io son diferentes, pueden ser referidos, por ejemplo, como R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R²¹' R²²R²³R²⁴R²⁵, R²⁶, R²⁷, R³¹' R³²R³³R³⁴

r 3.5 r 3.6 r 3.7 r 4.1 r 4.2 r 4.3 r 4.4 r 4.5 r 4.6 r 4.7 r 5.1 r 5.2 r 5.3 r 5.4 r 5.5 r 5.6 r 5.7 r 6.1 r 6.2 r 6.3 r 6.4 r 6.5 r 6.6 r 7.1

^{r 7.2}' ^{r 7.3}' ^{r 7.4}' ^{r 7.5}' ^{r 7.6}' R^{8 . i r 8.2}' ^{r 8.3}' ^{r 8.4}' ^{r 8.5}' ^{r 8.6}' R^{9 . l}' ^{r 9.2}' ^{r 9.3}' ^{r 9.4}' ^{r 9.5}' ^{r 9.6}' R^{iO .I r 10.2 r Í o.3 r 10.4}R^{lO.5 ’r 10.6}

R^{l lE .1 r 1i E.2 ’r 11E.3 r i 1e .4}R^{l lE .5}R^{l lE .6 r 12E.1 ’ r 12e ’.2 r 12E.3}R^{l2E .4 r 12E.5}R^{l2E .6}' ^{r 13E.1 r 13E.2 r 13E.3}R^{l3E .4 ’r 13E.5}

R^{13 E 6}, m i¹, m i², m i³, m i⁴, m i⁵, m i⁶, m2^\m2², m2³, m2⁴, m2⁵, m2⁶, m3^\m3², m3³, m4⁴, m4⁵, m4⁶, m5^\m5², m5³, m5⁴, m5⁵, m5⁶, m6^\m6², m6³, m6⁴, m6⁵, m6⁶, m7^\m7², m7³, m7⁴, m7⁵, m7⁶, mS¹

m8², m8³, m8⁴, m8⁵, m8⁶, m9ⁱm9², m9³, m9⁴, m9⁵, m9⁶, mlO¹, mlO², mlO³, mlO⁴, mlO⁵, mlO⁶, n i¹, n i², n i³, n i⁴, n i ⁵

n i⁶, n2¹, n2², n2³, n2⁴, n2⁵, n2⁶, n3¹, n3², n3³, n3⁴, n3⁵, n3⁶, n4¹, n4², n4³, n4⁴, n4⁵, n4⁶,n5¹, n5², n5³, n5⁴, n5⁵, n5⁶,n6¹

n6², n6³, n6⁴, n6⁵, n6⁶,n7¹, n7², n7³, n7⁴, n7⁵, n7⁶,n8¹, n8², n8³, n8⁴, n8⁵, n8⁶, n9¹, n9², n9³, n9⁴, n9⁵, n9⁶,n1O¹, nIO²

nlO³, nIO⁴, nIO⁵, nIO⁶, v i ¹, v i ², v i ³, v i ⁴, v i ⁵, v i ⁶, v2¹, v2², v2³, v2⁴, v2⁵, ^{v 2 6,v 3 1,}v3², v3³, v4⁴, ^{v 4 5,}v4⁶,v5¹, v5², v5³, v5⁴, v5⁵, v5⁶,v6¹, v6², v6³, v6⁴, v6⁵, v6⁶,v7¹, v7², v7³, v7⁴, v7⁵, v7⁶,v8¹, v8², v8³, v8⁴, v8⁵, v8⁶, v9 \ v9², v9³, v9⁴, v9⁵, v9⁶,v1O¹, ^{v 1 0 2 , v 1 0 3 , v 1 0 4 ,}vlO ⁵, vlO ⁶, respectivamente, en donde la definición de R¹es asumida

por R¹¹' R¹²' R¹³' R¹⁴' R¹⁵, R¹⁶' R¹⁷' la definición de R²es asumida por R²¹, R²²R²³R²⁴R²⁵, R²⁶, R²⁷, la definición

de R³es asumida por R³¹, R³²R³³R³⁴R³⁵, R³⁶, R³⁷, la definición de R⁴es asumida por R⁴¹, R⁴²R⁴³R⁴⁴R⁴⁵,

R^{4 6}' R⁴⁷' la definición de R⁵es asumida por R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, la definición de R⁶es asumida por R⁶¹,

R^{6 2}' R^{6 3}' R⁶⁴' R^{6 5}' R^{6 6}' es asumida la definición de R⁷por R⁷¹, R⁷², R⁷³, R^{7 4}, R^{7 5}, R^{7 6}, la definición de R⁸es asumida

por R⁸¹' R^{8 2}' R⁸³' R^{8 4}' R^{8 5}' R^{8 6}' la definición de R⁹es asumida por R⁹¹, R^{9 2}, R⁹³, R^{9 4}, R^{9 5}, R^{9 6}, la definición de R¹⁰es asumida por ^{R 101 , R 102 , R 103 , R 104 , R 105 , R 106 ,}la definición de ^{R 11e}es asumida por ^{R 11 e 1 ,}R^{11E 2}, R^{11E 3}, R^{11E 4}, ^{r i i e 5 , r 11E 6,}el La definición de R^12Ees asumida por R^{12E 1}, R^{12 E 2}' R^{12E 3}' R^{12E 4}' R^{12E 5}, R^{12E 6}, la definición de R^13Ees asumida por R^{13E 1}, R^{13E 2}' R^{13E 3}' R^{13E 4}' R^{13E 5}, R^{13E 6}, la definición de m i es asumida por m i¹, m i², m i³, m i⁴, m i⁵, m i⁶, la definición de m2 es asumida por m2¹, m2², m2³, m2⁴, m2⁵, m2⁶, la definición de m3 es asumida por m3¹, m3², m3³, m3⁴, m3⁵, m3⁶, la definición de m4 es asumida por m4¹, m4², m4³, m4⁴, m4⁵, m4⁶, la definición de m5 es asumida

por m5¹, m5², m5³, m5⁴, m5⁵, m5⁶, la definición de m6 es asumida por m6¹, m6², m6³, m6⁴, m6⁵, m6⁶, la definición de

m7 es asumida por m7¹, m7², m7³, m7⁴, m7⁵, m7⁶, la definición de m8 es asumida por m8¹, m8², m8³, m8⁴, m8⁵, m8⁶, la definición de m9 es asumida por m9¹, m9², m9³, m9⁴, m9⁵, m9⁶, la definición de mlO es asumida por mlO¹, mlO², mlO³, mlO⁴, mlO⁵, mlO⁶, la definición de ni es asumida por n i¹, n i², n i³, n i⁴, n i⁵, n i⁶, la definición de n2 es asumida

por n2¹, n2², n2³, n2⁴, n2⁵, n2⁶, la definición de n3 es asumida por n3¹, n3², n3³, n3⁴, n3⁵, n3⁶, la definición de n4 es asumida por n4¹, n4², n4³, n4⁴, n4⁵, n4⁶, la definición de n5 es asumida por n5¹, n5², n5³, n5⁴, n5⁵, n5⁶, n6 es asumida por n6¹, n6², n6³, n6⁴, n6⁵, n6⁶, la definición de n7 es asumida por n7¹, n7², n7³, definición de n8 es asumido por n8¹, n8², n8³, n8⁴, n8⁵, n8⁶,la definición de n9 es asumida por n9¹, n9², n9³, n9⁴, n9⁵, n9⁶, la definición de nIO es asumido por nIO¹, nIO², nIO³, nIO⁴, nIO⁵, nIO⁶, la definición de v i es asumida por v i ¹, v i ², v i ³, v i ⁴, v i ⁵, v i ⁶, la definición de v2 es asumida porv2¹, v2², v2³, v2⁴, v2⁵, v2⁶, la definición de v4 es asumida por v3¹, v3², ^{v 3 3 , v 3 4, v 3 5, v 3 6 ,}la definición de v4 es asumida por v4¹, v4², v4³, v4⁴, v4⁵, v4⁶, la definición de v5 es asumida

por v5¹, v5², v5³, v5⁴, v5⁵, v5⁶, la definición de v6 es asumida por v6¹, v6², v6³, v6⁴, v6⁵, v6⁶, la definición de v7 es asumida porv7¹, v7², v7³, v7⁴, v7⁵, v7⁶, la definición de v8 es asumido porv8¹, v8², v8³, v8⁴, v8⁵, v8⁶, la definición de

v9 es asumido por v9¹, v9², v9³, v9⁴, v9⁵, v9⁶, la definición de viO es asumido porviO ¹, viO ², viO ³, viO ⁴, viO ⁵, viO ⁶.

Las variables utilizadas dentro de una definición de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11e, R12E, R13E, m i, m2,

m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, mlO n i, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, nIO, v i, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9, viO y/u

otras variables que aparecen en múltiples instancias y son diferentes de manera similar pueden etiquetarse apropiadamente para distinguir cada grupo para mayor claridad.

En realizaciones, el compuesto es:

En realizaciones, el compuesto es:

En realizaciones, el compuesto es un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, en un aspecto, realización, ejemplo, tabla, figura, esquema, apéndice o reivindicación).

II. Composiciones farmacéuticas

También se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas. En realizaciones, las formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, fórmulas I y IA) incluyen los compuestos descritos anteriormente (incluidas todas las realizaciones de los mismos) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto hay una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable:

en donde L¹, L², Ar, R¹, R², R³, R⁴y R^{5 *10}son como se describen en el presente documento.

En realizaciones, Ar es heteroarilo no sustituido; L¹y L²son independientemente -CH²-; y R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno. En realizaciones, R²y R³son independientemente -OCH³. En realizaciones, Ar es 2-tienilo no sustituido.

Se proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L¹, L², Ar, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son como se describen en el presente documento. En realizaciones, L¹y L²son independientemente -CH²-; y R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³. En realizaciones, L¹y L²son independientemente -CH²-; R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³; y R⁴, R⁵y R⁸son hidrógeno. En realizaciones, R²y R³son independientemente -OCH³. En realizaciones,

R⁶, R⁷y R⁹son independientemente cloro o flúor. En realizaciones, R⁶es -OCH²CH³.

En realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

En realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

En realizaciones de las composiciones farmacéuticas, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se incluye en una cantidad terapéuticamente efectiva.

1. Formulaciones

La composición farmacéutica se puede preparar y administrar en una amplia variedad de formulaciones de dosificación. Los compuestos descritos pueden administrarse por vía oral, rectal o mediante inyección (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal).

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en el presente documento, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o

más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante.

En los polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo puede mezclarse con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% al 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.

Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de forma homogénea en la misma, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidifica.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol.

Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizadores y agentes espesantes adecuados según se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0.1 mg a 10000 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.

Algunos compuestos pueden tener una solubilidad limitada en agua y, por lo tanto, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Dichos codisolventes incluyen:

Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxil 35. Dichos codisolventes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente el 0.01% y aproximadamente el 2% en peso. Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o de otra manera para mejorar la formulación. Dichos agentes que aumentan la viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, y combinaciones de los anteriores. Dichos agentes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente el 0.01% y aproximadamente el 2% en peso.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se describen con mayor detalle en la Patente de los Estados Unidos No. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760.

La composición farmacéutica puede estar destinada a uso intravenoso. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede incluir reguladores para ajustar el pH a un rango deseable para uso intravenoso. Se conocen muchos reguladores que incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como fosfato, borato y sulfato.

I. Métodos de activación

Se proporcionan además en el presente documento compuestos para su uso en métodos de activación del regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR). En un aspecto, el método incluye poner en contacto CFTR con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I que puede activar CFTR:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los compuestos de fórmula I, L¹, L², Ar, R¹, R², R³, R⁴y R⁵son como se describen en el presente documento.

El contacto se puede realizar in vitro. El contacto se puede realizar in vivo.

2. Dosificaciones efectivas

La composición farmacéutica puede incluir composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. La cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, inter alia, de la afección que se esté tratando.

La dosificación y la frecuencia (dosificación única o múltiples) de los compuestos administrados pueden variar dependiendo de una variedad de factores, incluida la vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y alcance de los síntomas de la enfermedad que se está tratando; presencia de otras enfermedades u otros problemas relacionados con la salud; tipo de tratamiento concurrente; y complicaciones de cualquier enfermedad o régimen de tratamiento. Se pueden usar otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos descritos en este documento.

Las cantidades terapéuticamente efectivas para su uso en seres humanos se pueden determinar a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para humanos para lograr una concentración que se ha encontrado que es efectiva en animales. La dosificación en humanos se puede ajustar controlando la respuesta del estreñimiento o el ojo seco al tratamiento y ajustando la dosis hacia arriba o hacia abajo, como se describió anteriormente.

Las dosificaciones se pueden variar dependiendo de los requisitos del sujeto y del compuesto que se esté empleando. La dosis administrada a un sujeto, en el contexto de las composiciones farmacéuticas aquí presentadas, debería ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y alcance de los efectos secundarios adversos. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias.

Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de los compuestos administrados efectivas para la indicación clínica particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.

Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico efectiva que no cause una toxicidad sustancial y, sin embargo, sea completamente efectivo para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe implicar la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

3. Toxicidad

La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico de un compuesto en particular es su índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre la DL⁵⁰(la cantidad de compuesto letal en el 50% de la población) y la DE⁵⁰(la cantidad de compuesto efectiva en 50% de la población). Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos de índice terapéutico obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y/o estudios con animales se pueden usar para formular una variedad de dosificaciones para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones plasmáticas que incluyen la DE⁵⁰con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Véase, por ejemplo, Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.1, 1975. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista de la condición del paciente y el método particular en donde se utiliza el compuesto.

Cuando se necesita o se desea una aplicación parenteral, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos incluidos en la composición farmacéutica pueden ser soluciones inyectables, estériles, aceitosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos supositorios. En particular, los vehículos para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloques de polioxietileno y similares. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas presentadas en este documento pueden incluir las descritas, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17a Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y WO 96/05309.II.

II. Métodos de tratamiento

También se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I:

En un aspecto, es un compuesto para usar en un método de tratamiento del estreñimiento en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto, es un compuesto para usar en un método para tratar un trastorno del ojo seco en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto más, es un compuesto para usar en un método para aumentar el lagrimeo en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. El estreñimiento puede ser un estreñimiento inducido por opioides. El estreñimiento puede ser un estreñimiento idiopático crónico. El estreñimiento puede ser síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento. El trastorno del ojo seco puede ser un trastorno de las glándulas lagrimales.

En un aspecto, se proporciona un compuesto para usar en un método de tratamiento de una enfermedad hepática colestásica en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en el presente documento. En otro aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar en un sujeto que lo necesita, incluida la administración al sujeto de una cantidad efectiva como se describe en el presente documento. En realizaciones, la enfermedad o trastorno pulmonar es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis, asma, disfunción pulmonar inducida por el humo del cigarrillo).

Otros aspectos

En este documento, en otro aspecto, se proporcionan composiciones y compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad. Las siguientes definiciones y realizaciones se aplican únicamente a los compuestos de fórmula (pI), esta sección y las realizaciones enumeradas en el presente documento.

Para los propósitos de esta sección, el término "alquilo" se refiere a e incluye estructuras de hidrocarburos univalentes lineales o ramificados y una combinación de las mismas, que pueden estar completamente saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas, teniendo el número de átomos de carbono designado (es decir, C¹-C¹⁰significa de uno a diez carbonos). Los grupos alquilo particulares son los que tienen de 1 a 20 átomos de carbono (un "alquilo C¹-C²⁰"). Los grupos alquilo más particulares son los que tienen de 1 a 8 átomos de carbono (un "alquilo C^rC^a"), de 3 a 8 átomos de carbono (un "alquilo C³-C⁸"), de 1 a 6 átomos de carbono (un "alquilo C¹-C⁶"), de 1 a 5 átomos de carbono (un "alquilo C¹-C⁵"), o de 1 a 4 átomos de carbono (un "alquilo C¹-C⁴"). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Ejemplos de alquilo C¹-C⁴saturado incluyen metilo (CH³), etilo (C²H⁵), propilo (C³H⁷) y butilo (C⁴H⁹). Ejemplos de alquilo C¹-C⁶saturado incluyen metilo (CH³), etilo (C²H⁵), propilo (C³H⁷), butilo (C⁴H⁹), pentilo (C⁵H¹¹) y hexilo (C⁶H¹³).

Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con radicales univalentes o divalentes) con uno más sustituyentes, tales como los radicales descritos en el presente documento, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, alcoxi, tio, amino, acilamino, alcoxicarbonilamido, carboxilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y otros grupos funcionales conocidos en la técnica. Un "perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde cada átomo de hidrógeno se reemplaza con un átomo de flúor. Ejemplos de perfluroalquilo C¹-C⁶saturado incluyen trifluorometilo (CF³), pentafluoroetilo (C²F⁵), heptafluoropropilo (C³F⁷), nonafluorobutilo (C⁴F⁹), undecafluoropentilo (C⁵F¹¹) y tridecafluorohexilo (C⁶F¹³).

Para los propósitos de esta sección, el término "cicloalquilo" se refiere a e incluye estructuras de hidrocarburos univalentes cíclicos, que pueden estar completamente saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas, teniendo el número de átomos de carbono designado (es decir, C¹-C¹⁰significa uno a diez carbonos). El cicloalquilo puede constar de un anillo, como ciclohexilo, o de varios anillos, como de forma rígida, pero excluye los grupos arilo. Un cicloalquilo que comprende más de un anillo puede ser condensado, espiro o puenteado, o combinaciones de los mismos. Un cicloalquilo preferido es un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 13 átomos de carbono anulares. Un cicloalquilo más preferido es un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono anulares (un "cicloalquilo C³-C⁸"). Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, norbornilo y similares.

Para los propósitos de esta sección, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo no aromático saturado o insaturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono anulares y de 1 a 4 heteroátomos anulares, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno y similares, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heterociclilo puede tener un solo anillo o múltiples anillos condensados, pero excluye los grupos heteroarilo. Un heterociclo que comprende más de un anillo puede estar condensado, espiro o puenteado, o cualquier combinación de los mismos. En los sistemas de anillos condensados, uno o más de los anillos condensados pueden ser arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos heterciclilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-2-ilo, 4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-ilo y similares.

Para los propósitos de esta sección, el término "arilo" se refiere a e incluye sustituyentes de hidrocarburos aromáticos poliinsaturados. El arilo puede contener anillos condensados adicionales (por ejemplo, de 1 a 3 anillos), que incluyen anillos de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o heterociclilo condensados adicionalmente. En una variación, el grupo arilo contiene de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo y similares.

Para los propósitos de esta sección, el término "heteroarilo" se refiere a e incluye grupos cíclicos aromáticos insaturados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono anulares y al menos un heteroátomo anular, incluidos, entre otros, heteroátomos como nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula en un carbono anular o heteroátomo anular. El heteroarilo puede contener anillos condensados adicionales (por ejemplo, de 1 a 3 anillos), que incluyen anillos de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y/o heterociclilo condensados adicionalmente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo y similares.

Los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo a los que se hace referencia en esta sección también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como radicales detallados en el presente documento, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, alcoxi, tio, amino, acilamino, alcoxicarbonilamido, carboxilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterciclilo y herteroarilo, y otros grupos funcionales conocidos en la técnica.

Para los propósitos de esta sección, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ingrediente en una formulación farmacéutica, que no es un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, un regulador, excipiente, estabilizador o conservante, tales como los conocidos en la técnica, por ejemplo, descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. Ed. (1980).

Como se usa en esta sección, "tratamiento" o "tratar" es una metodología para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen y preferiblemente resultados clínicos. Por ejemplo, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, uno o más de los siguientes: disminución de los síntomas resultantes de la enfermedad, aumento de la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminución de la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los individuos.

Como se usa en esta sección, la frase "retrasar el desarrollo de una enfermedad" significa diferir, obstaculizar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad (tal como estreñimiento u ojo seco). Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que está siendo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad.

Como se usa en esta sección, una "dosificación efectiva" o "cantidad efectiva" de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Para uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados como eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. Para uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados clínicos tales como disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, aumentar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad, mejorar el efecto de otra medicación, por ejemplo, a través de la focalización, retrasando la progresión de la enfermedad y/o prolongando la supervivencia. Se puede administrar una dosificación efectiva en una o más administraciones. Para los propósitos de esta sección, una dosificación efectiva de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr un tratamiento profiláctico o terapéutico, ya sea directa o indirectamente. Como se entiende en el contexto clínico, una dosificación efectiva de un fármaco, compuesto o composición farmacéutica puede lograrse o no junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica. Por tanto, se puede considerar una "dosificación efectiva" en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad efectiva si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable.

Como se usa en esta sección, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al individuo.

A menos que se indique claramente lo contrario, para los propósitos de esta sección, el término "individuo" como se usa en este documento se refiere a un mamífero, que incluye, pero no se limita a, bovino, caballo, felino, conejo, canino, roedor o primate (por ejemplo, humano). En algunas realizaciones, un individuo es un ser humano. En algunas realizaciones, un individuo es un primate no humano tal como chimpancés y otras especies de simios y monos. En algunas realizaciones, un individuo es un animal de granja, como ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos; mascotas como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos roedores, como ratas, ratones y cobayas; y similares. Los aspectos descritos en esta sección pueden encontrar uso tanto en la medicina humana como en el contexto veterinario.

Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Se entiende que el aspecto y las variaciones de los aspectos descritos en esta sección incluyen "que consiste" y/o "que consiste esencialmente en" aspectos y variaciones.

La terapia del estreñimiento incluye laxantes que aumentan el volumen de las heces, como la fibra soluble; crear una carga osmótica, como polietilenglicol; o estimular la contracción intestinal, como los difenilmetanos. También existen laxantes de superficie que ablandan las heces como el docusato de sodio y probióticos como Lactobacillus paracasei [3]. El fármaco linaclotide aprobado por la FDA, un péptido agonista del receptor de guanilato ciclasa C, actúa inhibiendo el dolor visceral, estimulando la motilidad intestinal y aumentando la secreción intestinal [4,5]. Se cree que un segundo fármaco aprobado, la lubiprostona, un análogo de la prostaglandina E, activa un canal C¹-C²de enterocitos putativo [6], aunque los datos mecánicos son menos claros. A pesar de la amplia gama de opciones terapéuticas, existe una necesidad continua de medicamentos seguros y efectivos para tratar el estreñimiento.

Sin pretender limitarse a ninguna teoría, en realizaciones de esta sección, la activación del canal de cloruro del regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) impulsa la secreción de líquido en el intestino, que mantiene la lubricación del contenido luminal. Se plantea la hipótesis de que la activación directa de CFTR puede causar secreción de líquidos y revertir la deshidratación excesiva de las heces que se encuentra en el estreñimiento.

La secreción de líquido intestinal implica la secreción activa de Cl- a través del epitelio de enterocitos a través del cotransportador Na+/K+/2Cl' de la membrana basolateral (NKCC1) y el regulador transmembrana de fibrosis quística de la membrana luminal (CFTR) Canal de Cl- y canal de Cl activado por Ca2+ (CaCC). Las fuerzas electroquímicas y osmóticas creadas por la secreción de Cl' impulsan la secreción de Na+ y agua [7]. En el cólera y la diarrea de Traveler, el CFTR es fuertemente activado por enterotoxinas bacterianas a través de la elevación de nucleótidos cíclicos intracelulares [8, 9]. El CFTR es un objetivo atractivo para aumentar la secreción de líquido intestinal en el estreñimiento, ya que se expresa de manera robusta en todo el intestino y su activación aumenta fuertemente la secreción de líquido intestinal. Es poco probable que un activador que se dirija directamente a CFTR produzca la secreción de líquido intestinal masiva e incontrolada que se observa en el cólera porque las enterotoxinas en el cólera actúan de manera irreversible para producir una elevación sostenida del cAMP citoplasmático, que no solo activa el CFTR sino también los canales basolaterales de K⁺, que aumentan la fuerza impulsora electroquímica para la secreción de Cl-; las enterotoxinas del cólera también inhiben el intercambiador luminal NHE3 Na⁺/H⁺involucrado en la absorción de líquidos intestinales [10, 11].

Motivados por estas consideraciones y la continua necesidad de un tratamiento farmacológico seguro y efectivo para el estreñimiento, se informa aquí la identificación y caracterización de una potencia nanomolar, activadores de moléculas pequeñas dirigidos a CFTR con acción prosecretora en el intestino y eficacia en el estreñimiento.

Mediante el cribado de alto rendimiento de un activador de CFTR de molécula pequeña de afinidad nanomolar, se identificó la CFTR^act-J027 de referencia y se demostró que tiene acción prosecretora en el intestino del ratón y eficacia para normalizar la producción de heces en un modelo de ratón inducido por loperamida de estreñimiento. El estreñimiento sigue siendo un problema clínico importante en entornos ambulatorios y hospitalizados. El estreñimiento inducido por opioides es un efecto adverso común en pacientes después de una cirugía, sometidos a quimioterapia y con dolor crónico.

La activación dirigida a CFTR se suma a los diversos mecanismos de acción de las terapias contra el estreñimiento. Es notable que la activación de CFTR puro es capaz de producir una fuerte respuesta de secreción de líquido y corriente de Cl- en el intestino, sin causar elevación global de la concentración de nucleótidos cíclicos, estimulación directa de la contractilidad intestinal o alteración de la absorción de líquido intestinal. Linaclotida, un péptido agonista del receptor de guanilato ciclasa C que aumenta la concentración de cGMP en las células intestinales. La linaclotida inhibe la activación de las neuronas sensoriales del colon y activa las neuronas motoras, lo que reduce el dolor y aumenta la contracción del músculo liso intestinal; además, la elevación de la concentración de GMPc en los enterocitos puede activar CFTR y tener una acción prosecretora [4, 5]. Se cree que un segundo fármaco aprobado, el análogo de prostaglandina E lubiprostona, activa un canal C¹-C²de enterocitos putativo [6], aunque los datos mecánicos son menos claros. En comparación con estos fármacos, un activador de CFTR puro tiene un mecanismo de acción único y bien validado y no produce una respuesta de nucleótidos cíclicos global en múltiples tipos de células. Es de destacar que la linaclotida y la lubiprostona mostraron una eficacia limitada en los ensayos clínicos. La linaclotida fue efectiva en aproximadamente el 20% de los pacientes con estreñimiento crónico, de los cuales aproximadamente el 5% también respondió al placebo [15], y la lubiprostona fue efectiva en aproximadamente el 13% de los pacientes con IBS-C, de los cuales aproximadamente el 7% respondió al placebo [16]. Con base en los presentes datos en ratones que muestran una eficacia sustancialmente mayor de CFTR^act-J027 de referencia en comparación con dosis supramáximas de linaclotida o lubiprostona, se especula que los activadores de CFTR pueden tener una mayor eficacia en ensayos clínicos.

La CFTR^act-J027 de referencia es más potente para la activación de CFTR de tipo salvaje que VX-770 (ivacaftor), el fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) causada por ciertas mutaciones de activación de CFTR. En las células FRT que expresan CFTR de tipo salvaje, la medición de la corriente de cortocircuito mostró una activación casi completa de CFTR por CFTR^act-J027 de referencia a 3 pM mientras que VX-770 activó al máximo CFTR en solo un 15% (datos no mostrados). Sin embargo, la CFTR^act-J027 de referencia fue sustancialmente menos potente que el ivacaftor como 'potenciador' de la compuerta defectuosa del canal de cloruro de la mutación más común que causa la FQ, AF508, lo cual no es inesperado, ya que la eficacia potenciadora en la FQ es específica de la mutación. Además de su potencial utilidad terapéutica para el estreñimiento, un activador de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la bronquitis, el asma, la disfunción pulmonar inducida por el humo del cigarrillo, el ojo seco y la enfermedad hepática colestásica [17-19].

Se informó de quinoxalinonas sustituidas como antagonistas selectivos de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos transportadora de salida de membrana [20]. También se ha informado que las quinoxalinonas muestran actividad antidiabética al estimular la secreción de insulina en las células pancreáticas INS-1 [21] y actividad inhibidora contra las serina proteasas para la posible terapia de trastornos trombóticos [22]. Recientemente, se ha informado que las quinoxalinonas inhiben la aldosa reductasa [23]. Estos informes sugieren que el andamio de quinoxalinona tiene propiedades similares a las de las drogas. Sintéticamente, la quinoxalinona se puede preparar en uno a cuatro pasos a partir de materiales de partida disponibles comercialmente [24], lo que permite una síntesis fácil de análogos dirigidos.

Además de las acciones fuera de diana específicas del compuesto, el perfil de efectos secundarios potenciales de un activador de CFTR podría incluir actividad prosecretora en las vías respiratorias/pulmones y diversos epitelios glandulares y de otro tipo. Los efectos fuera de diana para la terapia del estreñimiento podrían limitarse mediante la administración oral de un activador de CFTR con absorción intestinal limitada y/o aclaramiento sistémico rápido para minimizar la exposición sistémica. La CFTR^act-J027 de referencia cuando se administró por vía oral a una dosis alta (10 mg/kg) mostró una biodisponibilidad muy baja con niveles en sangre muy por debajo de la EC⁵⁰para la activación de CFTR, lo que puede deberse al efecto de primer paso como se evidencia su rápido metabolismo in vitro en el hígado. microsomas. La CFTR^act-J027 de referencia no mostró citotoxicidad in vitro significativa a una concentración de 25 pM, >100 veces mayor que su EC⁵⁰para la activación de CFTR, o toxicidad in vivo en ratones en un estudio de 7 días a una dosis máxima efectiva que normalizó la producción de heces en el modelo de estreñimiento de loperamida. La acción fuera de diana potencialmente más significativa, la estimulación de la secreción de fluidos de los pulmones/vías respiratorias, no se observó como lo demuestra el contenido normal de agua en los pulmones en los ratones tratados durante 7 días. Estos estudios de toxicidad limitados ofrecen una prueba de concepto para la aplicación de un activador CFTR en el estreñimiento.

En resumen, los datos presentados en este documento demuestran la acción prosecretora de un activador de CFTR en el intestino de ratón para su uso en el tratamiento de varios tipos de estreñimiento, que podrían incluir estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico y síndrome de intestino irritable con predominio del estreñimiento.

Los trastornos del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren, constituyen un problema común en la población que envejece con opciones terapéuticas efectivas limitadas disponibles. El CFTR del canal de Cl- activado por AMPc (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) es un importante canal de cloruro prosecretor en la superficie ocular. Se investigó si los compuestos que se dirigen a CFTR pueden corregir la película lagrimal anormal en el ojo seco. Los activadores de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje humano identificados mediante cribado de alto rendimiento se evaluaron en cultivos celulares y ensayos in vivo para seleccionar compuestos que estimulan la secreción de líquido impulsada por Cl- a través de la superficie ocular en ratones. Una aminofenil-1,3,5-triazina, CFTR^act-K089 de referencia, CFTR completamente activada en cultivos celulares con EC⁵⁰~250 nM y produjo una hiperpolarización de ~8.5 mV en la diferencia de potencial de la superficie ocular. Cuando se administró por vía tópica, la CFTR^act-K089 de referencia duplicó la secreción basal de lágrimas durante cuatro horas y no tuvo ningún efecto en los ratones con FQ. La CFTR^act-K089 de referencia mostró biodisponibilidad sostenida de la película lagrimal sin absorción sistémica detectable. En un modelo de ratón de ojo seco deficiente en agua producido por escisión de la glándula lagrimal, la administración tópica de 0.1 nmol de CFTR^act-K089 de referencia tres veces al día restauró la secreción lagrimal a niveles basales y previno por completo la alteración del epitelio de la córnea observada en los controles tratados con vehículo. Los datos presentados en este documento demuestran la utilidad potencial de los activadores dirigidos a CFTR como un nuevo tratamiento prosecretor para el ojo seco.

El noventa y cuatro por ciento de los oftalmólogos encuestados creen que se necesitan tratamientos adicionales para el ojo seco de moderado a severo (7).

La superficie ocular es una colección de tejidos epiteliales y glandulares anatómicamente continuos que están funcionalmente unidos para mantener la película lagrimal (8). Mientras que el lagrimeo contribuye con la mayor parte las lágrimas reflejas, la córnea y la conjuntiva regulan el volumen y la composición de la lágrima basal. Los principales determinantes del movimiento del agua a través de la superficie ocular hacia la película lagrimal incluyen la secreción apical de cloruro (Cl-) a través de transportadores de Cl^-dependientes de cAMP y calcio (Ca²⁺), y la absorción de sodio (Na⁺) principalmente a través del canal epitelial de Na⁺(ENaC).

Con respecto a los candidatos prosecretores para la terapia del ojo seco, un inhibidor de ENaC, P321, ha entrado recientemente en estudios de fase 1/2 (9). El diquafosol, un análogo de la UTP que se dirige a los receptores P²Y²epiteliales de superficie y estimula la secreción de Cl^-y mucina mediante la señalización de Ca²⁺(10), está aprobado para el ojo seco en Japón (11, 12), pero los ensayos de fase III fracasaron en los Estados Unidos.

El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal de Cl- activado por AMPc expresado en algunas células epiteliales secretoras, incluidas las de la córnea y la conjuntiva (14-16). Se encontró una capacidad sustancial para el Cl- facilitado por CFTR activo en la superficie ocular en ratones (21, 22), como se muestra posteriormente en la conjuntiva de rata (23), lo que proporciona una base racional para la investigación de los activadores de CFTR como una estrategia prosecretora para la sequedad del ojo. El único activador de CFTR clínicamente aprobado, VX-770 (ivacaftor), está indicado para potenciar la activación del canal de ciertos mutantes de CFTR que causan FQ, pero solo activa débilmente el CFTr de tipo salvaje (24, 25).

Se evaluaron nuevos activadores de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje identificados mediante cribado de alto rendimiento como terapia tópica potencial para el ojo seco para demostrar la eficacia de los activadores de CFTR recientemente identificados en un modelo de ojo seco de ratón.

Se investigó la utilidad potencial de los activadores de molécula pequeña de CFTR para la terapia del ojo seco. Después de varios fracasos de desarrollo previos, el ojo seco sigue siendo una necesidad insatisfecha en la enfermedad ocular. Se planteó la hipótesis de que los compuestos prosecretores dirigidos a CFTR podrían normalizar el volumen de la película lagrimal y las propiedades de la superficie ocular en el ojo seco (21, 22). En los trastornos del ojo seco, la hiperosmolaridad de la película lagrimal estimula la señalización proinflamatoria, la secreción de citoquinas y metaloproteinasas y la alteración de la integridad de las células epiteliales de la córnea (35-38). Al minimizar la hiperosmolaridad de la película lagrimal, se predice que la activación de CFTR previene estos cambios posteriores en la superficie ocular.

Los activadores de CFTR de molécula pequeña se identificaron mediante un cribado de alto rendimiento que produjo una secreción sostenida de líquido acuoso impulsada por Cl- a través de la superficie ocular mediante un mecanismo que implica la activación directa de CFTR en lugar de la señalización de AMPc corriente arriba. La razón fundamental para elegir compuestos que activan CFTR directamente fue minimizar los posibles efectos fuera de diana de la estimulación de AMPc generalizada y reducir la probabilidad de taquifilaxia para compuestos que se dirigen a receptores de señalización. Estos compuestos tenían una EC⁵⁰nanomolar baja para la activación de CFTR humano in vitro y producían una activación completa a concentraciones más altas. Se demostraron grandes hiperpolarizaciones de PD dependientes de CFTR e hipersecreción de lágrimas en ratones. Las actividades de compuestos sustanciales en ratones y humanos facilitarán la traducción de los datos aquí a los humanos.

Se encontró que la CFTR^act-K089 de referencia restauró la secreción de lágrimas y previno la rotura epitelial en un modelo de ratón experimental de insuficiencia lagrimal. Los activadores de CFTR pueden ser particularmente adecuados para trastornos de la glándula lagrimal, como el síndrome de Sjogren primario, al estimular el transporte de líquido a través del epitelio de la córnea y de la conjuntiva intacto. Los activadores de CFTR probablemente ejercen su principal efecto prosecretor en la superficie ocular, aunque existe un efecto indirecto para la expresión y función de CFTR en la glándula lagrimal (39-42). La estimulación directa de la secreción lagrimal es poco probable en los estudios aquí debido a la mínima penetración del compuesto en los tejidos lagrimales después de la administración tópica y la eficacia demostrada del compuesto en un modelo de insuficiencia lagrimal. En la superficie ocular, la conjuntiva probablemente contribuye con la mayor parte de la secreción de líquido dada su área de superficie mucho mayor en comparación con la córnea (43).

Se han considerado terapias prosecretoras alternativas dirigidas a diferentes canales iónicos de la superficie ocular. El único activador CFTR aprobado por la FDA, VX-770, se desarrolló como un "potenciador" para tratar la FQ al corregir el bloqueo del canal de ciertas mutaciones CFTR (44). Sin embargo, VX-770 mostró relativamente poca actividad contra CFTR de tipo salvaje en cultivos celulares y en ratones in vivo. La aplicación crónica de VX-770 también puede disminuir la expresión funcional de CFTR (24) y causar cataratas (observadas en ratas jóvenes; ref.

42), lo que probablemente sea un efecto fuera de diana porque CFTR no se expresa en el cristalino.

Un agonista indirecto de los canales de Cl^-activados por Ca²⁺, el diquafosol, aumenta tanto la secreción acuosa como la de mucina. Sin embargo, el diquafosol fracasó en los ensayos de fase III, probablemente debido a la elevación de Ca²⁺inducida transitoria y la activación del canal de Cl-, lo que produjo una secreción neta mínima de líquido. Los activadores de CFTR, que producen una secreción sostenida de líquido lagrimal, superan esta limitación. La CFTR^act-K089 de referencia y la CFTR^act-J027 de referencia mostraron una farmacodinámica favorable y podrían administrarse convenientemente por vía tópica varias veces al día en una formulación oftálmica estándar.

Los datos presentados en este documento muestran que la activación de CFTR sola facilita el flujo sostenido de Cl- y la secreción de fluidos hacia afuera, lo que sugiere que la conductancia de K⁺basal, sin nucleótidos cíclicos aumentados o señalización de Ca²⁺, es suficiente para soportar el transporte de fluidos de la superficie ocular. Aún así, se podría explorar la sinergia potencial de un agonista de CFTR y un activador del canal de K⁺o un inhibidor de ENaC para aumentar aún más la secreción de lágrimas para la terapia del ojo seco.

Se demostró la eficacia de la CFTR^act-K089 de referencia en un modelo de ratón clínicamente relevante de enfermedad de ojo seco deficiente en agua para la terapia con activador de CFTR prosecretor tópico para restaurar la secreción basal de lágrimas y prevenir la patología de la superficie ocular. En comparación con los enfoques inmunosupresores, la activación de CFTR tiene la ventaja de abordar un evento temprano en la patogénesis del ojo seco. Por lo tanto, los presentes datos respaldan el potencial de desarrollo de los activadores de CFTR como la primera terapia para el ojo seco en su clase.

Aunque la sección anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, es evidente para los expertos en la técnica que se pondrán en práctica ciertos cambios y modificaciones menores a la luz de las enseñanzas anteriores.

Las realizaciones contempladas en el presente documento incluyen las siguientes realizaciones P1 a P20.

Realización P1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, aumento del lagrimeo o tratamiento de una enfermedad hepática colestásica, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 es un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX¹^, - CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹^ , -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X^{4 1}, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR⁴-NR_4BOR_4D, -OCX₄₁₃, -OCHX₄₁₂, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR⁵NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², o alquilo sustituido no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C,

R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

Realización P2. El compuesto para el uso de la realización P1, en donde: Ar es heteroarilo no sustituido; L¹y L²son independientemente -CH²-; y R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³.

Realización P3. El compuesto para el uso de la realización P2, en donde R¹, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno.

Realización P4. El compuesto para el uso de la realización P3, en donde R²y R³son independientemente -OCH³.

Realización P5. El compuesto para el uso de la realización P4, en donde Ar es 2-tienilo no sustituido.

Realización P6. Un compuesto de Fórmula IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, aumento del lagrimeo o tratamiento de una enfermedad hepática colestásica, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 es un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2;

n6, n7, n8, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4; m6, m7, m8, m9, m10, v6, v7, v8, v9 y v10

son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX4¹³, -CHX4¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, - SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, - N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, - SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX⁴¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX^413,-OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³-CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁶es hidrógeno, halógeno, -CX⁶¹³, -CHX^{6 12}, -CH²X^{6 1}, -CN, -SOⁿ⁶R^6A, -SO^v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)^m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO²R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX^613,-OCHX⁶¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁷es hidrógeno, halógeno, -CX⁷¹³, -CHX⁷¹², -CH²X⁷¹, -CN, -SOⁿ⁷R^7A, -SO^v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)^m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO²R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX⁷¹³, -OCHX⁷¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁸es hidrógeno, halógeno, -CX⁸¹³, -CHX⁸¹², -CH²X⁸¹, -CN, -SOⁿ⁸R^8A, -SO^v8NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)^m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO²R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX⁸¹³, -OCHX⁸¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁹es hidrógeno, halógeno, -CX⁹¹³-CHX⁹¹², -CH²X⁹¹, -CN, -SOⁿ⁹R^9A, -SO^v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R¹⁰es hidrógeno, halógeno, -CX¹⁰¹³, -CHX¹⁰¹²-CH²X¹⁰¹, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, -SO^v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10a, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX¹⁰¹³, -OCHX¹⁰¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4D, R^6D, R^7A,R^7B, R^7C, R^7D, R^8A,R^8B, R^8C, R^8D, R^9A,R^9B, R^9C, R^9D, R^10A,R^10B, R^10Cy R^10Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHC^h, -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C,

R^9B, R^9C, R^10By R^10Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹, X⁵¹, X⁶¹,

X⁷¹, X⁸¹, X⁹¹y X¹⁰¹son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

Realización P7. El compuesto para el uso de la realización P6, en donde: L¹y L²son independientemente -CH²-; y R¹,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³.

Realización P8. El compuesto para el uso de la realización P6, en donde: L¹y L²son independientemente -CH²-; R¹,

R², R³, R⁶, R⁷, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³; y R⁴, R⁵y R⁸son independientemente hidrógeno.

Realización P9. El compuesto para el uso de la realización P8, en donde R²y R³son independientemente -OCH³.

Realización P10. El compuesto para el uso de la realización P9, en donde R⁶, R⁷y R⁹son independientemente cloro o flúor.

Realización P11. El compuesto para el uso de la realización P9, en donde R⁶es -OCH²CH³.

Realización P12. Un compuesto para usar en un método para tratar el estreñimiento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 es un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, --CX¹^ , -CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX^{5 12}, -CH²X^5.1, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C,

R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, -Br, ^'I o -F.

Realización P13. El compuesto para el uso de la realización P12, que comprende además administrar al sujeto un agente antiestreñimiento.

Realización P14. El compuesto para el uso de la realización P12, en donde el compuesto se administra por vía oral.

Realización P15. El compuesto para el uso de la realización P12, en donde el estreñimiento es estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico o síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento.

Realización P16. Un compuesto para usar en un método para tratar un trastorno del ojo seco, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula estructural

(I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

a) Ar es heteroarilo no sustituido, preferiblemente 2-tienilo; L¹y L²son -CH²-; R¹, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; y R²y R³son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente -OCH³; o

b) Ar es

L¹y L²son -CH²-;

R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno;

R², R⁶y R⁷son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R⁶y R⁷son independientemente cloro o flúor, o preferiblemente R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno; y

R³es hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente R³es -OCH³cuando R²es -OCH³

Realización P17. El compuesto para el uso de la realización P16, en donde el trastorno del ojo seco es un trastorno de las glándulas lagrimales.

Realización P18. El compuesto para el uso de la realización P16, que comprende además administrar al sujeto un agente anti-ojo seco.

Realización P19. Un compuesto para usar en un método para aumentar el lagrimeo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 es un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D-C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4-NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX^{5 12}, -CH²X^5.1, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4DR^5A,R^5B, R^5Cy R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCI³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, -Br, ^'I o -F.

Las realizaciones adicionales contempladas en el presente documento incluyen realizaciones 1 a 48 siguientes.

Realización 1. Un compuesto de Fórmula I:

lagrimeo o tratamiento de una enfermedad hepática colestásica, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³-CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D,-C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D,-C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D,-C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4-NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D,-C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D,-C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4D, R^5A,R^5B, R^5Cy R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H,-NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr²,-OCHl², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, x²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, -Br, ^‘I o -F.

Realización 2. El compuesto para el uso de la realización 1, en donde: Ar es heteroarilo no sustituido; L¹y L²son -CH²-; y R¹, R², R³, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³.

Realización 3. El compuesto para el uso de la realización 2, en donde R¹, R⁴y R⁵son hidrógeno.

Realización 4. El compuesto para el uso de la realización 2 o 3, en donde R²y R³son -OCH³.

Realización 5. El compuesto para el uso de la realización 2, 3 o 4, en donde Ar es 2-tienilo no sustituido.

Realización 6. El compuesto para el uso de la realización 1, 2, 3, 4 o 5, en donde el compuesto es

Realización 7. Un compuesto de Fórmula IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, aumento del lagrimeo o tratamiento de una enfermedad hepática colestásica, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 y v10 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³-CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D,-C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D,-NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -Oc Hx ¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, -CX213 ■ 12, -CH2X21 , -CN, SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D,-C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D,-NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D,-C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX^{4 12}, -CH²X^{4 1}, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D,-C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D,-C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R⁵D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, OCX⁵¹³-OCHX₅₁₂, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁶es hidrógeno, halógeno, -CX⁶¹³, -CHX⁶¹², -CH²X⁶¹, -CN, -SOⁿ⁶R^6A, -SO^v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)^m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D,-C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO²R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX⁶¹³, -OCHX⁶¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁷es hidrógeno, halógeno, -CX⁷¹³, -CHX^7.12, -CH²X^{7 1}, -CN, -SOⁿ⁷R^7A, -SO^v7NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)^m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D,-C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO²R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX⁷⁸³, -OCHX⁷¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁸es hidrógeno, halógeno, -CX⁸¹³, -CHX⁸¹², -CH²X⁸¹, -CN, -SO^nsR^8A, -SO^{v s}NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)^m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D,-C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO²R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX⁸¹³, -OCHX⁸¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁹es hidrógeno, halógeno, -CX⁹¹³, -CHX⁹¹², -CH²X⁹¹, -CN, -SOⁿ⁹R^9A, -SO^v9NR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D,-C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁹¹³, -OCHX⁹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R¹⁰es hidrógeno, halógeno, -CX¹⁰¹³,

-CHX¹⁰¹², -CH²X¹⁰¹, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, -SO^v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C,-C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D,-NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX^1013,-OCHX¹⁰¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo

sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo

sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, r ^3DR^4A,r ^4Br ^4Cr ^4Dr ^{5A ,}r ^5Br ^5Cr ^5Dr ^6A,r ^6Br ^6Cr ^6Dr ^{7A ,}r ^7Br ^7Cr ^7Dr ^8A,r ^8Br ^8Cr ^8Dr ^9Ar ^9Br ^9Cr ^9D

R^10A,R^10B, r ^'10Cy R^10Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH²,-COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H,

-NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³,-OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no

sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o

no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B,

R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5B, R^5C, R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B, R^9C, R^{10 B}y R^10Cpueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o

no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹, X⁵¹, X⁶¹, X⁷¹, X⁸¹, X⁹¹y X¹⁰¹son independientemente -Cl, ^’Br, ^'I o -F, con la

condición de que cuando L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente no sustituido, R²y R³son -OCH³y R⁷, R⁸,

R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁶no es -OCH³, o cuando L¹y L²son independientemente alquileno C¹-C³no

sustituido, R²y R³son -OCH³, y R⁶, R⁸, R⁹y R¹⁰son hidrógeno, entonces R⁷no es -OCH³.

Realización 8. El compuesto para el uso de la realización 7, en donde: L¹y L²son -CH²-; R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³; y R³es hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³.

Realización 9. El compuesto para el uso de la realización 7 u 8, en donde: L¹y L²son -CH²-; R², R³, R⁶y R⁷son

independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³; R³es hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³; y R¹, R⁴, R⁵, R⁸,

R⁹y R¹⁰son hidrógeno.

Realización 10. El compuesto para el uso de la realización 7, 8 o 9, en donde R²y R³son -OCH³.

Realización 11. El compuesto para el uso de la realización 7, 8, 9 o 10, en donde R⁶y R⁷son independientemente

cloro o flúor.

Realización 12. El compuesto para el uso de la realización 7, 8, 9 o 10, en donde R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno.

Realización 13. El compuesto para el uso de la realización 7, 8, 9, 10, 11 o 12, en donde el compuesto es:

Realización 14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

Realización 15. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento del estreñimiento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX¹¹², - CH²X¹¹-CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, - NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, - CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C-N(O)^m2,-NR^2BR^2C-C(O)R^2D-C(O)OR^2D-C(O)NR^2BR^2C-OR^2A,- NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D-NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D-OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹,

- CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C-N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, - NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D-NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, - CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4c, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C-C(O)R^4D-C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A,-NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³, -CHX^5.12, -CH²X^{5 1}, - CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D-C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, - NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A,R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2B, R^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4D, R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CC^h, - CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, - OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C,

Realización 16. El compuesto para el uso de la realización 15, que comprende además administrar al sujeto un agente antiestreñimiento.

Realización 17. El compuesto para el uso de la realización 15 o 16, en donde el compuesto se administra por vía oral.

Realización 18. El compuesto para el uso de la realización 15, 16 o 17, en donde el estreñimiento es estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico o síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento.

Realización 19. El compuesto para el uso de la realización 15, 16, 17 o 18, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Realización 20. Un compuesto para usar en un método de tratamiento de un trastorno del ojo seco, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

b) Ar es

L¹y L²son-CH²-;

R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; R², R⁶y R⁷son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R⁶y R⁷son independientemente cloro o flúor, o preferiblemente R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno; y

R³es hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R³es -OCH³cuando R²es -OCH³.

Realización 21. El compuesto para el uso de la realización 20, en donde el trastorno del ojo seco es un trastorno de las glándulas lagrimales.

Realización 22. El compuesto para el uso de la realización 20 o 21, que comprende además administrar al sujeto un agente anti-ojo seco.

Realización 23. El compuesto para el uso de la realización 20, 21 o 22, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Realización 24. Un compuesto para usar en un método de aumento del lagrimeo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX¹¹², -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, - SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, - NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹³, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, - SO^v2NR^2BR^2c, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, - NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, - SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D-C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, - NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, - SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, - NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX⁵¹³,

-CHX⁵¹², -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, - SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, - NR^5BNR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A,R^2BR^2C, R^2D, R^3A,R^3B, R^3C, R^3D, R^4A,R^4B, R^4C, R^4D, R^5A,R^5B, R^5Cy

R^5Dson independientemente hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², - COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCF³, -OCCI³, -OCBr³, - OCI³, -OCHF², -OCHCI², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, ^"Br, ^-I o -F.

Realización 25. El compuesto para el uso de la realización 24, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Realización 28. Un compuesto para usar en un método de tratamiento de una enfermedad hepática colestásica en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido; n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2; R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹^ , -CHX¹^, -CH²X¹¹, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, - NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹4³, -OCHX¹⁴², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D-C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A,-NR^2BSO²R^2A, NR^2BC(O)R^2D, NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R³es hidrógeno, halógeno, -CX³¹³, -CHX³¹², -CH²X³¹, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SO^v3NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX4¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SO^v4NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C-C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, - NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX3¹³, -CHX⁵^ , -CH²X⁵¹, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SO^v5NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHN^R5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D,

R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, R^5Cy R^5Dson independientemente hidróg -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5By R^5Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y X ¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X ⁵¹son independientemente-Cl, -Br, -I o-F.

Realización 29. El compuesto para el uso de la realización 28, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Realización 30. Un compuesto para usar en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

b) Ar es

L¹y L²son -CH²-;

Realización 31. El compuesto para el uso de la realización 30, en donde la enfermedad o trastorno pulmonar es enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, asma y disfunción pulmonar inducida por el humo del cigarrillo. Realización 32. El compuesto para el uso de la realización 30 o 31, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Realización 33. Un compuesto para el método de uso de tratamiento del estreñimiento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.

Realización 34. El compuesto para el uso de la realización 33, que comprende además administrar al sujeto un agente antiestreñimiento.

Realización 35. El compuesto para el uso de la realización 33 o 34, en donde el compuesto se administra por vía oral. Realización 36. El compuesto para el uso de la realización 33, 34 o 35, en donde el estreñimiento es estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico o síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento.

Realización 37. Un compuesto para el uso de las realizaciones 1 a 14, en donde el compuesto se usa en un método para tratar un trastorno del ojo seco, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.

Realización 38. El compuesto para el uso de la realización 37, en donde el trastorno del ojo seco es un trastorno de las glándulas lagrimales.

Realización 39. El compuesto para el uso de la realización 37 o 38, que comprende además administrar al sujeto un agente anti-ojo seco.

Realización 40. Un compuesto para el uso de las realizaciones 1 a 14, en donde el compuesto se usa en un método de aumento del lagrimeo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.

Realización 42. Realizaciones 1 a 14, en las que el compuesto se usa en un método para tratar una enfermedad hepática colestásica en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.

Realización 45. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento, aumento del lagrimeo, tratamiento de una enfermedad hepática colestásica, tratamiento de un trastorno del ojo seco o tratamiento de una enfermedad o trastorno pulmonar, en donde:

b) Ar es

L¹y L²son -CH²-;

R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno,-OCH³u-OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; R², R⁶y R⁷son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente R⁶y R⁷son independientemente cloro o flúor, o preferiblemente R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno; y

Realización 46. El compuesto para el uso de la realización 45, en donde R¹, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno.

Realización 47. El compuesto para el uso de la realización 45 o 46, en donde R²y R³son -OCH³.

Realización 48. El compuesto para el uso de la realización 45, 46 o 47 en donde Ar es 2-tienilo no sustituido.

III. Ejemplos

Ejemplo 1 - Estreñimiento - 1

Se realizó un cribado de alto rendimiento basado en células para 120.000 moléculas pequeñas sintéticas similares a fármacos. Los compuestos activos se caracterizaron por su mecanismo de acción y se probó un compuesto principal en un modelo de estreñimiento inducido por loperamida en ratones.

Se identificaron varias clases de activadores de CFTR novedosos, uno de las cuales, la fenilquinoxalinona de CFTR^act-J027 de referencia, activó totalmente la conductancia de cloruro de CFTR con EC⁵⁰~ 200 nM, sin provocar elevación del cAMP citoplasmático. La CFTR^act-J027 de referencia administrada por vía oral normalizó la producción de heces y el contenido de agua en un modelo de estreñimiento de ratón inducido por loperamida con ED⁵⁰~0.5 mg/kg; La CFTR^act-J027 de referencia no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística que carecían de CFTR funcional. Las mediciones de la corriente de cortocircuito, la secreción de fluidos y la motilidad en el intestino del ratón indicaron una acción prosecretora de la CFTR^act-J027 de referencia sin estimulación directa de la motilidad intestinal. La administración oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia mostró una biodisponibilidad mínima, un metabolismo hepático rápido y niveles en sangre <200 nM, y sin toxicidad aparente después de la administración crónica.

La CFTR^act-J027 de referencia o activadores alternativos dirigidos a CFTR de molécula pequeña pueden ser efectivos para el tratamiento del estreñimiento.

Se realizó un cribado de alto rendimiento usando una colección diversa de 120.000 compuestos sintéticos similares a fármacos obtenidos de ChemDiv Inc. (San Diego, California, Estados Unidos) y Asinex (Winston-Salem, Carolina del Norte, Estados Unidos). Para el análisis de estructura-actividad, se probaron 600 análogos disponibles comercialmente (ChemDiv Inc.) de compuestos activos identificados en la selección primaria. Se adquirieron otros productos químicos de Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, Estados Unidos) a menos que se indique lo contrario.

Síntesis de CFTR^act-J027 de referencia. A una solución de o-fenilendiamina (1 g, 9.24 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (2.5 g, 18.4 mmol) y bromuro de bencilo (0.73 ml, 6.2 mmol) y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH²Ch, se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el intermedio N¹-bencilbenceno-1,2-diamina como un líquido marrón. ¹H RMN (300 MHz, CDCh): 87.45-7.31 (m, 5H), 6.86-6.69 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br, 3H); MS: m/z 199 (M+H). Luego, una solución del intermedio (400 mg, 2 mmol) y 5-nitroisatina (380 mg, 2 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió con metanol y se añadió ácido acético para cristalizar 3-(2-amino-5-nitrofenil)-1-bencilquinoxalin-2(1H)-ona (CFTR^act-J027 de referencia) como un polvo amarillo con >99% de pureza. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.15 (d, 1H, J= 2.8Hz), 8.07 (dd, 1H, J= 2.7, 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 1.2, 7.9 Hz), 7.82 (brs, 2H), 7.60-7.27 (m, 7H), 6.92 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 5.59 (brs, 2H); ¹³C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 8155.0, 154.6, 153.3, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.0, 130.0, 129.5, 129.1, 127.7, 127.3, 126.8, 124.1, 116.1, 115.9, 115.4, 45.9; MS: m/z 373 (M+H).

Cultivo celular. Se generaron células de tiroides de rata de Fischer (FRT) que coexpresaban de forma estable el CFTR de tipo salvaje humano y la proteína fluorescente amarilla sensible a haluros (YFP)-H148Q, como se describió anteriormente [12]. Las células se cultivaron sobre plástico en medio Ham's F12 modificado con Coon suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Para el cribado de alto rendimiento, las células se sembraron en microplacas negras de 96 pozos (Corning-Costar Corp., Corning, Nueva York, Estados Unidos) a una densidad de 20.000 células por pozo. El cribado se realizó 24-48 horas después de la siembra en placa.

Cribado de alto rendimiento. El cribado se llevó a cabo utilizando un sistema integrado Beckman Coulter equipado con un sistema de manipulación de líquidos y dos lectores de placas de fluorescencia FLUOstar (BMG Labtechnologies, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos), cada uno equipado con bombas de jeringa doble y excitación de 500 ± 10 nm y filtros de emisión de 535 ± 15 nm (detalles en ref. 12). Las células FRT que expresan CFTR e YFP se cultivaron a 37°/CO²al 5% durante 24-48 horas después de la siembra en placa. En el momento del ensayo, las células se lavaron tres veces con solución salina regulada con fosfato (PBS) y luego se incubaron durante 10 min con 60 pl de compuestos de prueba que contenían PBS (a 10 pM) y una baja concentración de forskolina (125 nM). Cada pozo se analizó individualmente para determinar la afluencia de I- en un lector de placas registrando la fluorescencia de forma continua (200 ms por punto) durante 2 s (línea de base) y luego durante 12 s después de la adición rápida (<1 s) de 165 pL de PBS en donde 137 mM Cl- fue reemplazado por I-. La tasa de inicio de la afluencia de I- se calculó mediante una regresión exponencial. Todas las placas de compuestos contenían controles negativos (vehículo DMSO) y controles positivos (forskolina 20 pM).

Medida de corriente de cortocircuito. La corriente de cortocircuito se midió en células FRT que expresan de manera estable CFTR humana de tipo salvaje cultivadas en filtros porosos como se describe [12]. La solución basolateral contenía NaCl 130 mM, KCl 2.7 mM, KH²PO⁴1.5 mM, CaCh 1 mM, MgCh 0.5 mM, glucosa 10 mM y Na-HEPES 10 mM (pH 7.3, 37°C). En la solución apical se reemplazó NaCl 65 mM por gluconato de sodio, y el CaCh se aumentó a 2 mM, y la membrana basolateral se permeabilizó con 250 pg/ml de anfotericina B. Se midió la corriente de cortocircuito en colon de ratón adulto recién recolectado a 37°C utilizando regulador de Krebs-bicarbonato simétrico.

Ensayo de AMPc. La actividad de AMPc intracelular se midió usando un ensayo de luminiscencia GloSensor (Promega Corp., Madison, Wisconson, Estados Unidos). Se transfectaron de forma estable células FRT nulas con el plásmido pGloSensor cAMP y se sembraron en microplacas blancas de 96 pozos y se cultivaron hasta la confluencia. Las células se lavaron tres veces con PBS y se incubaron con CFTR^act-J027 de referencia 5 pM durante 10 min en ausencia y presencia de forskolina 100 nM. El cAMP se ensayó de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Farmacocinética. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el UCSF Institutional Animal Care and Use Committee. Se trataron ratones hembra CD1 con 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia (solución salina que contenía DMSO al 5% y Kolliphor HS 15 al 10%) por vía intraperitoneal (ip) o por vía oral. La sangre se recogió a los 15, 30, 60, 150, 240 y 360 minutos después del tratamiento mediante punción orbital y se centrifugó a 5000 rpm durante 15 minutos para separar el plasma. Se mezclaron muestras de plasma (60 pl) con 300 pl de acetonitrilo y se centrifugaron a 13000 rpm durante 20 min, y se utilizaron 90 pl del sobrenadante para LC/MS. El sistema disolvente consistió en un gradiente lineal de acetonitrilo del 5 al 95% durante 16 min (flujo de 0.2 ml/min). Los espectros de masas se adquirieron en un espectrómetro de masas (Waters 2695 y Micromass ZQ) usando ionización por electroaspersión (+), masa que variaba de 100 a 1500 Da, voltaje de cono 40 V. Se prepararon estándares de calibración en plasma de ratones no tratados a los que se agregaron cantidades conocidas de CFTR^act-J027 de referencia.

Estabilidad metabólica in vitro. La CFTR^act-J027 de referencia (5 ^jM) se incubó durante tiempos especificados a 37°C con microsomas de hígado de ratón (1 mg de proteína/ml; Sigma-Aldrich) en regulador de fosfato de potasio (100 mM) que contenía NADPH 1 mM, como se describe [13]. Después, la mezcla se enfrió en hielo y se añadieron 0.5 ml de acetato de etilo enfriado con hielo. Las muestras se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm, el sobrenadante se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en 100 j l de fase móvil (acetonitrilo: agua, 3:1) para LC/MS y se ensayó como se describe anteriormente.

Modelo murino de estreñimiento. Se administró loperamida (0.3 mg/kg, ip, Sigma-Aldrich) a ratones hembra CD1 (de 8 a 10 semanas de edad) para producir estreñimiento. Se administraron varias cantidades de CFTR^act-J027 de referencia (0.1, 0.3, 1, 3 y 10 mg/kg) al mismo tiempo (para administración ip) o 1 h antes (para administración oral) de loperamida. Los ratones de control se trataron solo con vehículo. Algunos ratones se trataron por vía oral con lubiprostona (0.5 mg/kg, Sigma-Aldrich) o linaclotida (0.5 mg/kg, Toronto Research Chemicals Inc., Toronto, Ontario, Canadá). Después de la inyección de loperamida, los ratones se colocaron individualmente enjaulas metabólicas con alimento y agua proporcionados ad libitum. Se recolectaron muestras de heces durante 3 h, y se cuantificó el peso total de las heces y el número de heces fecales. Para medir el contenido de agua en las heces, las muestras de heces se secaron a 80°C durante 24 horas y el contenido de agua se calculó como [peso húmedo-peso seco]/peso húmedo. Se realizaron estudios similares en ratones con fibrosis quística (FQ) (AF508 homocigotos) que carecían de CFTR funcional. Se realizaron algunos estudios utilizando el análogo químicamente similar pero inactivo de la CFTR^act-J027 de referencia, 3-(2-amino-5-nitrofenil)-1-(metil)-2(1H)-quinoxalinona.

Tránsito intestinal in vivo y contractilidad intestinal ex vivo. El tiempo de tránsito en todo el intestino se determinó utilizando un marcador administrado por vía oral (200 jl, 5% de azul de Evans, 5% de goma arábiga) y midiendo el tiempo de su aparición en las heces. A los ratones se les administró loperamida y CFTR^act-J027 de referencia (10 mg/kg) o vehículo por vía intraperitoneal en tiempo cero. Para las mediciones de la contractilidad ex vivo, los ratones se sacrificaron mediante una sobredosis de avertina (200 mg/kg, 2,2,2-tribrometanol, Sigma-Aldrich) y se aislaron segmentos de íleon y colon de ~ 2 cm de longitud y se lavaron con regulador de Krebs-Henseleit. Se ataron los extremos de los segmentos intestinales, se conectaron a un transductor de fuerza (Biopac Systems, Goleta, CA, Estados Unidos) y se transfirieron los tejidos a una cámara de órganos (Biopac Systems) que contenía regulador Krebs-Henseleit a 37°C aireado con 95% de O², 5% de CO². El íleon y el colon se estabilizaron durante 60 min con tensiones en reposo de 0.5 y 0.2 g respectivamente, y las soluciones se cambiaron cada 15 min. Se registraron los efectos de la CFTR^act-J027 de referencia sobre las contracciones intestinales isométricas basales y con supresión de loperamida.

Secreción y absorción intestinal in vivo. A los ratones (de tipo salvaje o CF) se les dio acceso a agua con dextrosa al 5% pero no a alimento sólido durante 24 h antes de los experimentos. Los ratones se anestesiaron con isoflurano y la temperatura corporal se mantuvo durante la cirugía a 36-38°C usando una almohadilla térmica. Se realizó una pequeña incisión abdominal para exponer el intestino delgado, y se aislaron mediante suturas en bucles cerrados del yeyuno medio (longitud 2-3 cm). Los bucles se inyectaron con 100 j l de vehículo solo o 100 jg de CFTR^act-J027 de referencia en el vehículo. La incisión abdominal se cerró con suturas y se dejó que los ratones se recuperaran de la anestesia. Los bucles intestinales se retiraron a los 90 minutos y se midieron la longitud y el peso de los bucles para cuantificar la secreción de líquido. Se midió la absorción intestinal en ratones CF (para prevenir la secreción) como se describió anteriormente, excepto que los bucles se eliminaron a los 0 o 30 min. La absorción se calculó como 1-(peso del bucle a los 0 min - peso del bucle a los 30 min)/peso del bucle a los 0 min.

Estudios de toxicidad y administración crónica. A los ratones se les administró 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia o vehículo por vía oral una vez al día durante 7 d. Una hora después de la dosis final, los ratones se trataron con loperamida (0.3 mg/kg, ip) y se recogieron las heces durante 3 h. La toxicidad in vivo se evaluó en estos ratones midiendo la relación de peso húmedo/seco de los pulmones, el recuento sanguíneo completo (HEMAVET 950FS, Drew Scientific Inc., Florida, Estados Unidos) y la química del suero (Idexx Laboratories Inc., Sacramento, California, Estados Unidos) 4 h después de la última dosis de CFTR^act-J027 de referencia. Se midió la citotoxicidad in vitro en células FRT incubadas con CFTR^act-J027 de referencia 25 j M durante 8 y 24 h. La citotoxicidad se midió mediante el ensayo Alamar Blue de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, California, Estados Unidos).

Análisis estadístico. Los experimentos con dos grupos se analizaron con la prueba t de Student, cuando hay 3 grupos o más, el análisis se realizó con análisis de varianza unidireccional y prueba de comparaciones múltiples post-hoc de Newman-Keuls. P <0.05 se tomó como estadísticamente significativo.

Ejemplo 2 - Identificación y caracterización in vitro de activadores de CFTR de molécula pequeña.

El objetivo era identificar un potente activador dirigido a CFTR con actividad prosecretora en el intestino para probar su eficacia en un modelo de estreñimiento en ratón. Figura 8A resume la estrategia del proyecto. Los compuestos evaluados aquí incluyeron moléculas pequeñas identificadas en cribados anteriores de activador/potenciadorde CFTR [14] y de un nuevo cribado de moléculas pequeñas sintéticas no probadas previamente. Los compuestos más activos que emergen de la criba, junto con los análogos químicos disponibles comercialmente, se priorizaron en función de un estudio de mecanismo de acción inicial (ensayo de elevación de cAMP), toxicidad in vitro, acción prosecretora en el intestino del ratón y eficacia en un modelo de estreñimiento en ratones. Figura 8B muestra el método de selección del lector de placas basado en células en donde se midió la tasa inicial de afluencia de yoduro en células FRT que expresan de manera estable CFTR de tipo salvaje humano y un sensor de haluro fluorescente YFP después de la adición de yoduro extracelular. Un activador de CFTR aumenta la pendiente inicial de la curva de extinción de la fluorescencia.

La Figura 8C muestra las estructuras químicas de seis clases de activadores candidatos de CFTR identificados en las cribas. Con base en los criterios enumerados anteriormente, se centraron los estudios adicionales en la CFTR^act-J027 de referencia, una 3-fenil-quinoxalinona con propiedades similares a las de un fármaco. La CFTR^act-J027 de referencia se sintetizó en forma cristalina pura en dos etapas (Figura 8D).

Las mediciones de corriente de cortocircuito en células FRT que expresan CFTR mostraron que CFTR^act-J027 de referencia CFTR completamente activado (Figura 9A), ya que el agonista de AMPc forskolina no produjo ningún aumento adicional en la corriente, con una EC⁵⁰~200 nM (Figura 9B). Curiosamente, la CFTR^act-J027 de referencia fue solo un potenciador débil de AF508-CFTR, tal como se estudió en células FRT que expresan AF508-CFTR después de una incubación durante la noche con un corrector (Figura 9C). La secreción de Cl- en el colon de ratón recién aislado mostró un aumento dependiente de la concentración en la corriente de cortocircuito con EC⁵⁰~ 300 nM (Figura 9D). El aumento de corriente a una referencia alta CFTR^act-J027 se incrementó aún más con la forskolina, que puede ser una consecuencia de la activación de un canal de K⁺sensible al cAMP de la membrana basolateral que aumenta la fuerza impulsora de la secreción de Cl- de la membrana apical. El aumento de corriente fue inhibido por completo por un inhibidor selectivo de CFTR. La Figura 9E muestra que la CFTR^act-J027 de referencia no eleva el AMPc celular cuando se agrega solo, y no aumenta más el AMPc cuando se agrega junto con la forskolina, lo que sugiere que la activación de CFTR implica un mecanismo de interacción directa en lugar de una acción indirecta a través de la elevación de AMPc.

La CFTR^act-J027 de referencia normaliza la producción de heces en un modelo de estreñimiento en ratones

Se estudió la CFTR^act-J027 de referencia en el modelo de estreñimiento de ratón inducido por loperamida bien establecido en donde se midieron el peso de las heces, el número de gránulos y el contenido de agua durante 3 h después de la administración de loperamida intraperitoneal (Figura 10A). La administración intraperitoneal de CFTR^act-J027 de referencia a 10 mg/kg normalizó cada uno de los parámetros de las heces. La CFTR^act-J027 de referencia no afectó la producción de heces ni el contenido de agua en los ratones de control (no tratados con loperamida). Es importante destacar que la CFTR^act-J027 de referencia no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística que carecían de CFTR funcional (Figura 10B), ni un análogo químico inactivo de la CFTR^act-J027 de referencia fue efectivo en ratones de tipo salvaje (Figura 10C). Estos resultados apoyan una acción selectiva de CFTR de la CFTR^act-J027 de referencia. Los estudios de dosis-respuesta en ratones mostraron una ED⁵⁰de 2 mg/kg en el modelo de loperamida mediante la administración ip de CFTR^act-J027 de referencia (Figura 10D).

La administración oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia 1 h antes de la administración de loperamida también fue efectiva para normalizar la producción de heces y el contenido de agua en ratones tratados con loperamida, sin efecto en los ratones de control (Figura 11A). La ED⁵⁰para la administración oral fue de 0.5 mg/kg, sustancialmente más baja que la de la administración ip (Figura 11B). En estudios paralelos, la administración oral de los medicamentos aprobados lubiprostona o linaclotida en dosis de 250 a 500 veces más mg/kg que las administradas a humanos para el tratamiento del estreñimiento, fueron menos efectivos para normalizar la producción de heces, produciendo 50% y 35% de la máxima respuesta de la CFTR^act-J027 de referencia, respectivamente (Figura 11C).

Acciones de CFTR^act-J027 de referencia sobre el tránsito intestinal, la motilidad y el transporte de líquidos.

Se midió la acción de CFTR^act-J027 de referencia sobre el tránsito intestinal y la motilidad in vivo y en tiras intestinales aisladas, respectivamente. El tiempo de tránsito de todo el intestino, medido por la aparición de un marcador en las heces después de la sonda oral en bolo en el momento de la administración de loperamida ip y la CFTR^act-J027 de referencia, se normalizó mediante la CFTR^act-J027 de referencia (Figura 12A, panel izquierdo). La CFTR^act-J027 de referencia no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de tránsito de todo el intestino en ratones con fibrosis quística (panel derecho). Las mediciones in vitro de la contracción intestinal no mostraron ningún efecto de la CFTR^act-J027 de referencia añadida sola o en presencia de loperamida 10 pM en tiras aisladas de íleon y colon de ratón (Figura 12B). Por tanto, la CFTR^act-J027 de referencia puede aumentar el tránsito intestinal in vivo estimulando la motilidad mediante el estiramiento inducido por secreción de la pared intestinal, sin efecto directo sobre el músculo liso intestinal.

Para investigar directamente los efectos de la CFTR^act-J027 de referencia sobre la secreción y absorción de fluidos intestinales, se utilizó un modelo de bucle intestinal cerrado in vivo. La CFTR^act-J027 de referencia se inyectó en bucles cerrados del yeyuno medio y se midió la acumulación de líquido a los 90 min. La CFTR^act-J027 de referencia produjo un aumento del 140% en la relación peso/longitud del bucle, lo que indica secreción de líquido en el lumen intestinal en ratones de tipo salvaje (Figura 12c , panel superior), pero no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística (panel inferior). apoyando un mecanismo de acción selectivo de CFTR. También se utilizó un modelo de circuito cerrado para estudiar la acción de la CFTR^act-J027 de referencia sobre la absorción de líquidos intestinales. Se inyectó líquido sin o con CFTR^act-J027 de referencia en bucles cerrados del yeyuno medio de ratones con fibrosis quística (para evitar confusión en la secreción de líquido) y se midió la absorción de líquido a los 30 minutos. La CFTR^act-J027 de referencia no afectó a la absorción de fluidos intestinales (Figura 12D).

Se hace referencia a la farmacología y toxicidad de CFTR^act-J027 en ratones. La estabilidad metabólica in vitro de la CFTR^act-J027 de referencia se midió mediante incubación con microsomas de hígado de ratón en presencia de NADPH. La CFTR^act-J027 de referencia se metabolizó rápidamente con una vida media de eliminación de ~21 min, quedando sólo el 7% del compuesto original a los 60 min (Figura 13A).

Se midió la farmacocinética en ratones después de la administración en bolo intraperitoneal u oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia. Después de la administración ip, la concentración de CFTR^act-J027 en suero disminuyó con una vida media de eliminación de ~16 min, y fue indetectable a los 150 min (Figura 13B). Después de la administración oral, la concentración del suero de CFTR^act-J027 de referencia alcanzó 180 nM a los 30 min y fue indetectable en otros puntos de tiempo (Figura 13B).

Se realizaron estudios toxicológicos preliminares de la CFTR^act-J027 de referencia en cultivos celulares y ratones. La CFTR^act-J027 de referencia, a una concentración de 20 pM cerca de su límite de solubilidad, no mostró citotoxicidad medida por el ensayo Alamar Blue (Figura 13C). En los ratones tratados durante 7 días, la CFTR^act-J027 de referencia no afectó a la química sérica principal ni a los parámetros sanguíneos (Tabla 1), ni cambió el peso corporal ni produjo acumulación de líquido pulmonar/vías respiratorias (Figura 13D).

Por último, para determinar si el CFTR^act-J027 de referencia administrado de forma crónica retuvo la eficacia, los ratones se trataron por vía oral durante 7 días con 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia o vehículo, y se administró loperamida 1 h después de la dosis final. Figura 13E muestra que la CFTR^act-J027 de referencia administrada de forma crónica siguió siendo efectiva para normalizar la producción de heces y el contenido de agua después de la loperamida.

Tabla 1. Recuento sanguíneo completo y química sérica de ratones tratados durante 7 días con 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia o vehículo por vía oral una vez al día (media ± S.E., 5 ratones por grupo). Prueba t de

Student.

Ejemplo 3 - Ojo seco - 1

Ratones. Se criaron ratones de tipo salvaje (WT) y CF (homocigotos AF508-CFTR mutante) con un trasfondo genético CD1 en las instalaciones para animales de la Universidad de California en San Francisco (UCSF). Se utilizaron ratones de 8 a 12 semanas (25 a 35 g). Se adquirieron ratones hembra BALB/c (7-8 semanas de edad) del Laboratorio Harlan (Livermore, CA, Estados Unidos). Los protocolos para animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de la UCSF y cumplían con la Declaración de ARVO para el uso de animales en la investigación oftálmica y de la vista.

Corriente de cortocircuito. Se cultivaron células de tiroides de rata Fischer (FRT) que expresaban de manera estable CFTR humana de tipo salvaje en insertos Snapwell (Corning Costar, Corning NY, Estados Unidos) para mediciones de corriente de cortocircuito (I^sc). Después de 6-9 días en cultivo, cuando la resistencia transepitelial era >1000 Q/cm², los insertos se montaron en un sistema de cámara Ussing (World Precision Instruments, Sarasota, FL, Estados Unidos). La solución basolateral contenía NaCl 130 mM, KCl 2.7 mM, KH²PO⁴1.5 mM, CaCh 1 mM, MgCh 0.5 mM, glucosa 10 mM y Na-HEPES 10 mM (pH 7.3). En la solución de baño apical, se reemplazó NaCl 65 mM por gluconato de Na y se aumentó el CaCh a 2 mM. Ambas soluciones se burbujearon con aire y se mantuvieron a 37°C. La membrana basolateral se permeabilizó con 250 pg/ml de anfotericina B (26, 27). Las semicámaras se conectaron a una pinza de voltaje DVC-1000 mediante electrodos Ag/AgCl y puentes de agar KCl 3 M para el registro de I^sc.

Ensayos de cAMP y citotoxicidad. La actividad de AMPc intracelular se midió usando un ensayo de luminiscencia GloSensor (Promega Corp., Madison, WI, Estados Unidos). Las células FRT transfectadas de forma estable con el plásmido pGloSensor cAMp (Promega Corp.) se cultivaron en microplacas blancas de 96 pozos (Corning Costar) durante la noche. Después, las células se lavaron tres veces con PBS y se incubaron con compuesto de prueba 5 pM durante 10 min en ausencia y presencia de forskolina 100 nM. Para ensayar la citotoxicidad, las células FRT se cultivaron durante la noche en pozos negros de microplacas Costar de 96 pozos y se incubaron con compuestos de prueba hasta 100 pM (la máxima solubilidad en PBS) durante 1 o 24 h. La citotoxicidad se midió mediante el ensayo Alamar Blue de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA, Estados Unidos).

Mediciones de la diferencia de potencial de la superficie ocular. La DP transepitelial de circuito abierto se midió continuamente en ratones anestesiados en respuesta a perfusiones seriadas de diferentes soluciones sobre la superficie ocular, como se describe (21). Los ratones se anestesiaron con Avertin (2,2,2-tribromoetanol, 125 mg/kg intraperitoneal, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos) y la temperatura central se mantuvo a 37°C usando una almohadilla térmica. Los ojos se orientaron con la córnea y la conjuntiva hacia arriba y se expusieron retrayendo el párpado con unas pinzas de acción cruzada. Las soluciones eran isomolares (320 ± 10 mOsM las composiciones proporcionadas en la ref. 21) y contenían 10 pd de indometacina para prevenir la activación de CFTR por prostaglandinas. La superficie ocular se perfundió a 6 ml/min a través de un tubo de plástico utilizando un sistema de válvula de estrangulamiento por gravedad de depósito múltiple (ALA Scientific, Westbury, NY, Estados Unidos) y una bomba peristáltica de flujo variable (modelo de flujo medio; Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, Estados Unidos). Se fijó un catéter sonda 1 mm por encima de la córnea utilizando un microposicionador y se colocó una cánula de succión a 3 mm de la órbita. El electrodo de medición estaba en contacto con el catéter de perfusión y conectado a un voltímetro de alta impedancia (IsoMilivolt Meter; WPI). El electrodo de referencia se conectó a tierra mediante una aguja con alas de calibre 21 llena de solución salina isomolar y se insertó por vía subcutánea en el abdomen. Los electrodos de medición y referencia consistieron en Ag/AgCl con puentes de agar KCl 3 M.

Secreción de lágrimas. Para medir la producción de lágrimas no estimuladas, se colocaron hilos de rojo fenol (Zone-Quick, Oasis Medical, Glendora, CA, Estados Unidos) durante 10 s en el canto lateral de ratones anestesiados con isofluorano utilizando pinzas de joyero. El volumen de lágrimas se midió como la longitud del hilo humedecido, como se visualiza bajo un microscopio de disección. Se utilizaron medidas en serie para evaluar la farmacodinámica del compuesto después de la aplicación de gotas de 2 pl de formulaciones de compuesto (compuesto 50-100 pM en PBS que contiene polisorbato al 0.5% y DMSO al 0.5%) en comparación con el vehículo.

Tinción con verde de lisamina. Para evaluar la rotura del epitelio de la córnea, se aplicaron 5 pl de colorante verde de lisamina (LG) (1%) a la superficie ocular de ratones anestesiados con isofluorano. Se tomaron fotografías del ojo utilizando una cámara digital Nikon adaptada a un estereomicroscopio con zoom Olympus (Olympus, Center Valley, PA, Estados Unidos). Cada cuadrante de la córnea se puntuó en una escala de 3 puntos por un observador entrenado y cegado, con el grado de tinción en cada cuadrante clasificado como: 0, sin tinción; 1, tinción esporádica (que implica <25% de la superficie total); grado 2, tinción punteada difusa (25-75%); y grado 3, tinción por punción difusa (>75%). La calificación total se informa como la suma de las puntuaciones de los cuatro cuadrantes, que van de 0 a 12.

Farmacocinética y distribución tisular. Para determinar el tiempo de residencia de los activadores de CFTR en la película lagrimal preocular de ratón, se recuperaron los compuestos para cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS) después de la administración oftálmica de dosis única. Se recuperaron tres lavados oculares (3 pl de PBS cada uno) del canto lateral y medio con tubos microcapilares de 5 pl (Drummond Scientific Co., Broomhall, PA, Estados Unidos) después del parpadeo manual del párpado (9). Los lavados combinados se diluyeron con acetonitrilo/agua (1:1) que contenía ácido fórmico al 0.1% y se analizaron por LC/MS usando una columna Xterra MS C18 (2.1 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 3.5 |jm) conectada a un sistema de suministro de disolvente HPLC Waters 2695 y un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ con ionización por electroaspersión positiva.

Para estudiar la acumulación de compuestos en tejidos sistémicos, se analizaron sangre, cerebro, riñón e hígado de ratón después de 14 días de dosificación tópica tres veces al día (0.1 nmol, 2 jl, 50 jM ). Se recogieron muestras de sangre del ventrículo izquierdo en minitubos K3 EDTA (Greiner, Kremsmunster, Austria) y se centrifugaron (28). El sobrenadante se extrajo con un volumen igual de acetato de etilo y el extracto se secó con una corriente de aire. Los órganos de los ratones tratados y de control se extrajeron después de la perfusión ventricular con PBS heparinizado (10 unidades/ml), se pesaron, se mezclaron con ácido acético y agua (100 jl/g de tejido) y se homogeneizaron (29). Se añadió acetato de etilo (10 ml/g de tejido), las muestras se agitaron y centrifugaron (3000 rpm durante 15 min) y se evaporó el sobrenadante que contenía acetato de etilo. Los residuos obtenidos de extractos orgánicos de suero y homogeneizados de órganos se reconstituyeron y analizaron por LC/MS como se describió anteriormente.

Modelo de ojo seco en ratón producido por escisión de la glándula lagrimal. Se adaptó un modelo de escisión de la glándula lagrimal (LGE) de ojo seco deficiente en agua a partir de un método informado (30). La glándula lagrimal extraorbital se expuso a cada lado de ratones BALB/c hembra de tipo salvaje (7-8 semanas de edad) mediante incisiones cutáneas lineales de 3 mm. Se cauterizaron los conductos lagrimales y se extirpó toda la glándula de forma bilateral, evitando vasos y nervios faciales. Cada una de las incisiones se cerró con una única sutura de seda 6-0 interrumpida. El tejido lagrimal orbitario se mantuvo funcional. Se excluyeron los ojos con sensibilidad de la córnea reducida (<5% de los ratones estudiados), identificados a partir de úlceras de la córnea neurotróficas en el plazo de 1 día después de la RTG. Los ratones se asignaron al azar para recibir tratamiento (en ambos ojos) con CFTR^act-K089 de referencia (0.1 nmol) o vehículo. Los ratones se trataron tres veces al día (8 AM., 2 PM. y 8 PM.) Durante 2 semanas comenzando el día 1 después de la LGE. La secreción de lágrimas y la tinción LG se realizaron inmediatamente antes y una hora después de la dosis inicial los días 4, 10 y 14 después de la LGE.

Estadísticas. Los datos se expresan como la media ± error estándar de la media (SEM). Para las comparaciones directas entre dos medias, se utilizó la prueba t de Student bilateral. Para las mediciones longitudinales de la secreción de lágrimas y las puntuaciones de lG en el estudio de prevención del ojo seco, se utilizó una regresión lineal de efectos mixtos, ajustando la no independencia de las mediciones tomadas en el mismo ojo y en ambos ojos del mismo animal. El análisis se realizó en R v.3.2 para Mac (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria), utilizando los paquetes lme4 y robustlmm.

Caracterización de activadores de CFTR de molécula pequeña. Un cribado funcional de alto rendimiento basado en células de 120.000 compuestos a 10 jM identificó 20 clases químicas de activadores de moléculas pequeñas de CFTR de tipo salvaje que producían >95% de la activación máxima de CFTR. El cribado se realizó en células epiteliales FRT que coexpresan CFTR de tipo salvaje humano y un sensor de haluro YFP citoplasmático en formato de 96 pozos (26, 31, 32). El cribado secundario implicó la medición de I^scen células FRT que expresan CFTR pretratadas con forskolina submáxima (50 nM). Veintiún compuestos de ocho clases químicas produjeron grandes aumentos en I^sca 1 j □ (>75% de la corriente máxima producida por la forskolina 20 jM ). En la Figura 7 se proporciona un resumen de los valores de EC⁵⁰y V^maxpara cada compuesto.

Las estructuras de los activadores de las cuatro clases químicas más activas se muestran en la Figura 2A, junto con los datos correspondientes de dependencia de la concentración de las mediciones de I^sc. Cada compuesto activó completamente el CFTR, ya que una alta concentración de forskolina produjo un pequeño aumento adicional de I^sc, y el aumento de I^scfue inhibido por completo por un inhibidor de CFTR, CFTR^inh-172. Los valores de EC⁵⁰oscilaron entre 20 y 350 nM (Figura 2B). VX-770 mostró una actividad relativamente débil contra CFTR de tipo salvaje (Figura 2C). La CFTR^act-K032 de referencia y la CFTR^act-K089 de referencia mostraron una activación de CFTR incompleta (-50% V^max).

Se buscaron compuestos que se dirigen directamente a CFTR sin causar elevación de cAMP celular para minimizar los posibles efectos fuera de diana (Figura 2D). Los compuestos que producen elevaciones del AMPc intracelular (de las clases O, Q y R), probablemente por inhibición de la fosfodiesterasa, se excluyeron de una consideración adicional. Se seleccionaron compuestos de potencia nanomolar de las clases B, J y K, que no aumentaron el cAMP, para su caracterización adicional en ratones vivos.

Los activadores de CFTR aumentan el cloruro de la superficie ocular y la secreción de fluidos in vivo. Se utilizó un método de diferencia de potencial (PD) de circuito abierto desarrollado en nuestro laboratorio para evaluar la actividad del compuesto en la superficie ocular in vivo, como se muestra en la Figura 3A (21). La función de los canales de Cl se cuantificó midiendo la DP durante la perfusión continua de la superficie ocular con una serie de soluciones que imponían un gradiente de Cl^'transepitelial y contenían varios agonistas y/o inhibidores de los canales. La superficie ocular se perfundió primero con solución salina isomolar para registrar la DP inicial. A continuación, se añadió amilorida al perfundido, seguido de intercambio a una solución baja en Cl^'en la que Cl^'con un anión impermeable, gluconato. Estas maniobras permiten la visualización directa de la activación de CFTR en respuesta a la adición de activadores de CFTR candidatos.

La Figura 3B muestra grandes hiperpolarizaciones después de la exposición a CFTR^act-B074, CFTR^act-J027 de referencia y CFTR^act-K089 de referencia, que aumentaron relativamente poco con la forskolina y fueron revertidas por CFTR^inh-172. En comparación, VX-770 produjo cambios mínimos en la PD de la superficie ocular (Figura 3C). La Figura 3D resume los datos de PD para los activadores indicados, con datos para compuestos adicionales presentados en la Figura 7. Los estudios de control realizados en ratones CF que carecen de CFTR funcional no mostraron cambios en la PD después de la adición de cada uno de los compuestos probados, con una curva representativa mostrada para la CFTR^act-K032 de referencia (Figura 3E).

A continuación, se ensayó la eficacia de los activadores de CFTR para aumentar la producción de lágrimas en ratones. Los experimentos preliminares identificaron una formulación oftálmica estándar (polisorbato al 0.5%) que aumentó la solubilidad del compuesto y la duración de la acción. Después de una sola dosis tópica, los activadores indirectos de CFTR, la toxina del cólera, la forskolina y la 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) aumentaron sustancialmente la secreción basal de lágrimas a los 30 minutos, pero estos efectos fueron transitorios e indetectables después de 2 horas (Figura 4A). Sin embargo, los activadores directos de CFTR identificados aquí, CFTR^act-B074, CFTR^act-J027 de referencia y CFTR^act-K089 de referencia, aumentaron la secreción de líquido lagrimal en aproximadamente dos veces durante al menos cuatro horas. VX-770 produjo poca secreción de lágrimas (Figura 4B). Las administraciones tópicas repetidas (tres veces al día durante hasta ²semanas) produjeron una hipersecreción de lágrimas sostenida sin taquifilaxia (Figura 4C). Los activadores de CFTR no aumentaron la secreción de líquido lagrimal en ratones CF, lo que demuestra la focalización selectiva de CFTR (Figura 4D).

Toxicidad y farmacocinética. Los métodos de recolección de lágrimas se validaron al demostrar la recuperación reproducible de tetrametilrodamina dextrano (3 kDa) de la superficie ocular hasta seis horas después de la instilación. La farmacocinética de la CFTR^act-K089 de referencia en la superficie ocular se determinó mediante LC/MS de lavados de lágrimas recuperados. Después de la instilación de 0.1 nmol de CFTR^act-K089 de referencia (2 jl, 50 ^{j M )}en la superficie ocular, se recuperaron 7.9 ± 2.4 pmol y 0.011 ± 0.004 pmol a los cinco minutos y seis horas, respectivamente (Figura 5A). La cantidad de CFTR^act-K089 de referencia requerida para la activación de CFTR al 50% (EC⁵⁰~ 250 nM) se encuentra entre las líneas discontinuas, lo que refleja las concentraciones calculadas a partir de los volúmenes de lágrimas normales más altos y más bajos informados en ratones (33, 34). La cantidad de CFTR^act-K089 de referencia recuperada del líquido lagrimal predice los niveles terapéuticos durante al menos seis horas. No se pudo medir la farmacocinética del líquido lagrimal de la CFTR^act-J027 de referencia porque la sensibilidad de LC/MS fue baja para este compuesto.

Después de dos semanas de dosificación tres veces al día, las cantidades de CFTR^act-K089 de referencia y CFTR^act-J027 de referencia estaban por debajo de los límites de detección (~10 y ~700 fmol, respectivamente) en sangre, cerebro, hígado y riñón de ratón, lo que indica una acumulación sistémica mínima. Los ratones tratados crónicamente no mostraron signos de toxicidad ocular, según se evaluó mediante la evaluación con lámpara de hendidura para detectar hiperemia de la conjuntiva, inflamación de la cámara anterior y claridad del cristalino. La tinción LG no mostró alteración del epitelio de la córnea o de la conjuntiva (Figura 5B). Los compuestos tampoco produjeron citotoxicidad in vitro apreciable en cultivos celulares a concentraciones de hasta 100 ^{j M}(Figura 5C).

El activador de CFTR previene el ojo seco en un modelo de escisión de glándula lagrimal en ratones. Sobre la base de su farmacocinética favorable de la película lagrimal, se seleccionó la CFTR^act-K089 de referencia para la prueba en un modelo de ratón de ojo seco deficiente en agua producido por LGE. Después de LGE extraorbital en ratones BALB/c, los ratones tratados con CFTR^act-K089 de referencia (0.1 nmol, administrado tres veces al día) mantuvieron el volumen de lágrimas basal, mientras que el volumen de lágrimas de los ratones tratados con vehículo se redujo significativamente en todos los puntos de tiempo posteriores (Figura ⁶A) y durante al menos 30 días. Similar a lo que se informó en los ratones C57/bl6 (30), la disminución del lagrimeo en los ratones BALB/c tratados con vehículo se asoció con una disrupción epitelial progresiva desde el día 0 al día 14, mostrada gráficamente (Figura ⁶B arriba) y cuantitativamente (Figura ⁶C). La CFTR^act-K089 de referencia no solo restauró la secreción lagrimal en ratones LGE, sino que evitó notablemente la rotura del epitelio de la superficie ocular en todos los puntos de tiempo (Figura ⁶B). Los ojos tratados con vehículo desarrollaron epiteliopatía de la córnea difusa y progresiva (aumento de la puntuación de LG de 7.3 ± 0.6 en el día 14), mientras que los ojos tratados con CFTR^act-K089 de referencia tenían una tinción de LG mínima en todos los puntos temporales (cambio de la puntuación de LG, -0.6 ± 0.6).

Ejemplo 4 - Estreñimiento II

Resumen. Antecedentes y objetivos: El estreñimiento es un problema clínico común que tiene un impacto negativo en la calidad de vida y está asociado con importantes costos de atención médica. La activación del canal de cloruro del regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es la vía principal que impulsa la secreción de líquido en el intestino, que mantiene la lubricación del contenido luminal. Presumimos que la activación directa de CFTR causaría secreción de líquido y revertiría la deshidratación excesiva de las heces que se encuentra en el estreñimiento. Métodos: Se realizó un cribado de alto rendimiento basado en células para 120.000 pequeñas moléculas sintéticas similares a fármacos. Los compuestos activos se caracterizaron por su mecanismo de acción y se probó un compuesto principal en un modelo de estreñimiento inducido por loperamida en ratones. Resultados: Se identificaron varias clases de nuevos activadores de CFTR, una de las cuales, la fenilquinoxalinona de CFTR^act-J027 de referencia, generó conductancia de cloruro de CFTR completamente activada con EC⁵⁰~ 200 nM, sin causar elevación del cAMP citoplasmático. La CFTR^act-J027 de referencia administrada por vía oral normalizó la producción de heces y el contenido de agua en un modelo de estreñimiento de ratón inducido por loperamida con ED⁵⁰~0.5 mg/kg; La CFTR^act-J027 de referencia no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística que carecían de CFTR funcional. Las mediciones de la corriente de cortocircuito, la secreción de fluidos y la motilidad en el intestino del ratón indicaron una acción prosecretora de la CFTR^act-J027 de referencia sin estimulación directa de la motilidad intestinal. La administración oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia mostró una biodisponibilidad mínima, un metabolismo hepático rápido y niveles en sangre <200 nM, y sin toxicidad aparente después de la administración crónica. Conclusiones: La CFTR^act-J027 de referencia o activadores alternativos dirigidos a CFTR de molécula pequeña pueden ser efectivos para el tratamiento del estreñimiento.

Introducción

El estreñimiento es una queja clínica común en adultos y niños que impacta negativamente en la calidad de vida. Se ha estimado que la prevalencia del estreñimiento crónico es del 15% en la población de Estados Unidos, con costes anuales de atención médica estimados en ~ 7 mil millones de dólares con >800 millones de dólares gastados en laxantes [1, 2]. El pilar de la terapia del estreñimiento incluye laxantes que aumentan el volumen de las heces, como la fibra soluble; crear una carga osmótica, como polietilenglicol; o estimular la contracción intestinal, como los difenilmetanos. También existen laxantes de superficie que ablandan las heces como el docusato de sodio y probióticos como Lactobacillus paracasei [3]. El fármaco linaclotide aprobado por la FDA, un péptido agonista del receptor de guanilato ciclasa C, actúa inhibiendo el dolor visceral, estimulando la motilidad intestinal y aumentando la secreción intestinal [4, 5]. Se cree que un segundo fármaco aprobado, la lubiprostona, un análogo de la prostaglandina E, activa un canal de ClC-2 de enterocitos putativo [⁶], aunque los datos mecánicos son menos claros. A pesar de la amplia gama de opciones terapéuticas, existe una necesidad continua de medicamentos seguros y efectivos para tratar el estreñimiento.

La secreción de líquido intestinal implica la secreción activa de Cl^'a través del epitelio de enterocitos a través del cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl^'de la membrana basolateral (NKCC1) y el regulador transmembrana de fibrosis quística de la membrana luminal (CFTR) canal de Cl^-y canal de Cl^-activado por Ca²⁺(CaCC). Las fuerzas electroquímicas y osmóticas creadas por la secreción de Cl^-impulsan la secreción de Na⁺y agua [7]. En el cólera y la diarrea de Traveler, el CFTR es fuertemente activado por enterotoxinas bacterianas a través de la elevación de nucleótidos cíclicos intracelulares [⁸, 9]. El CFTR es un objetivo atractivo para aumentar la secreción de líquido intestinal en el estreñimiento, ya que se expresa de manera robusta en todo el intestino y su activación aumenta fuertemente la secreción de líquido intestinal. Es poco probable que un activador que se dirija directamente a CFTR produzca la secreción de líquido intestinal masiva e incontrolada que se observa en el cólera porque las enterotoxinas en el cólera actúan de manera irreversible para producir una elevación sostenida del cAMP citoplasmático, que no solo activa el CFTR sino también los canales basolaterales de K⁺, que aumentan la fuerza impulsora electroquímica para la secreción de Cl-; las enterotoxinas del cólera también inhiben el intercambiador luminal NHE3 Na⁺/H⁺involucrado en la absorción de líquidos intestinales [^{1 0}, ^{1 1}].

Motivados por estas consideraciones y la necesidad continua de una terapia farmacológica segura y efectiva para el estreñimiento, aquí se reporta la identificación y caracterización de un activador de molécula pequeña dirigido a CFTR de potencia nanomolar, y se proporciona una prueba de concepto para su pro acción secretora en intestino y eficacia en estreñimiento.

Métodos

Materiales. El cribado de alto rendimiento se realizó utilizando una colección diversa de 120.000 compuestos sintéticos similares a fármacos obtenidos de ChemDiv Inc. (San Diego, California, Estados Unidos) y Asinex (Winston-Salem, Carolina del Norte, Estados Unidos). Para el análisis de estructura-actividad, se probaron 600 análogos disponibles comercialmente (ChemDiv Inc.) de compuestos activos identificados en la selección primaria. Se adquirieron otros productos químicos de Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, Estados Unidos) a menos que se indique lo contrario.

Síntesis de CFTR^act-J027 de referencia. A una solución de o-fenilendiamina (1 g, 9.24 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (2.5 g, 18.4 mmol) y bromuro de bencilo (0.73 ml, 6.2 mmol) y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH²C^h, se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el intermedio N¹-bencilbenceno-1,2-diamina como un líquido marrón. ¹H RMN (300 MHz, CDC^h): ⁶7.45-7.31 (m, 5H), 6.86-6.69 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br, 3H); MS: m/z 199 (M+H). Luego, una solución del intermedio (400 mg, 2 mmol) y 5-nitroisatina (380 mg, 2 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió con metanol y se añadió ácido acético para cristalizar 3-(2-amino-5-nitrofenil)-1-bencilquinoxalin-2(1H)-ona (CFTR^act-J027 de referencia) como un polvo amarillo con >99% de pureza. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): ⁶9.15 (d, 1H, J = 2.8Hz), 8.07 (dd, 1H, J= 2.7, 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 1.2, 7.9 Hz), 7.82 (brs, 2H), 7.60-7.27 (m, 7H), 6.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.59 (brs, 2H); ¹³C RMN (75 MHz, DMSO-d⁶): ⁶155.0, 154.6, 153.3, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.0, 130.0, 129.5, 129.1, 127.7, 127.3, 126.8, 124.1, 116.1, 115.9, 115.4, 45.9; MS: m/z 373 (M+H).

Cultivo celular. Se generaron células de tiroides de rata de Fischer (FRT) que coexpresaban de forma estable el CFTR de tipo salvaje humano y la proteína fluorescente amarilla sensible a haluros (YFP)-H148Q, como se describió anteriormente [12]. Las células se cultivaron en plástico en medio Ham's F12 modificado con Coon suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Para el cribado de alto rendimiento, las células se sembraron en placas negras de 96 pozos (Coming-Costar Corp., Corning, Nueva York, Estados Unidos) a una densidad de 20.000 células por pozo. El cribado se realizó 24-48 horas después de la siembra en placa.

Cribado de alto rendimiento. El cribado se llevó a cabo utilizando un sistema integrado Beckman Coulter equipado con un sistema de manipulación de líquidos y dos lectores de placas de fluorescencia FLUOstar (BMG Labtechnologies, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos), cada uno equipado con bombas de jeringa doble y filtros de excitación de 500 ± 10 nm y 535 ± 15 emisión nm (detalles en ref. 12). Las células FRT que expresan CFTR e YFP se cultivaron a ^{3 7}°C/CO²al 5% durante 24-48 horas después de la siembra en placa. En el momento del ensayo, las células se lavaron tres veces con solución salina regulada con fosfato (PBS) y luego se incubaron durante 10 min con 60 pl de compuestos de prueba que contenían PBS (a 10 pM) y una baja concentración de forskolina (125 nM). Cada pozo se analizó individualmente para determinar la afluencia de I- en un lector de placas registrando la fluorescencia de forma continua ^{( 2 0 0}ms por punto) durante ²s (línea de base) y luego durante ¹²s después de la adición rápida ^{( < 1}s) de 165 pl de PBS en donde 137 mM Cl- fue reemplazado por I-. La tasa de inicio de la afluencia de I- se calculó mediante una regresión exponencial. Todas las placas de compuestos contenían controles negativos (vehículo DMSO) y controles positivos (forskolina 20 pM).

Farmacocinética. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el UCSF Institutional Animal Care and Use Committee. Se trataron ratones hembra CD1 con 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia (solución salina que contenía DMSO al 5% y Kolliphor HS 15 al 10%) por vía intraperitoneal (ip) o por vía oral. La sangre se recogió a los 15, 30, 60, 150, 240 y 360 minutos después del tratamiento mediante punción orbital y se centrifugó a 5000 rpm durante 15 minutos para separar el plasma. Se mezclaron muestras de plasma (60 pl) con 300 pl de acetonitrilo y se centrifugaron a 13000 rpm durante 20 min, y se utilizaron 90 pl del sobrenadante para LC/MS. El sistema disolvente consistió en un gradiente lineal de acetonitrilo del 5 al 95% durante 16 min (flujo de 0.2 ml/min). Los espectros de masas se adquirieron en un espectrómetro de masas (Waters 2695 y Micromass ZQ) usando ionización por electroaspersión (+), masa que variaba de 100 a 1500 Da, voltaje de cono 40 V. Se prepararon patrones de calibración en plasma de ratones no tratados a los que añadieron cantidades conocidas de CFTR^act-J027 de referencia.

Estabilidad metabólica in vitro. La CFTR^act-J027 de referencia (5 pM) se incubó durante tiempos especificados a 37°C con microsomas de hígado de ratón (1 mg de proteína/ml; Sigma-Aldrich) en regulador de fosfato de potasio (100 mM) que contenía NADPH 1 mM, como se describe [13]. Después, la mezcla se enfrió en hielo y se añadieron 0.5 ml de acetato de etilo enfriado con hielo. Las muestras se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm, el sobrenadante se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en 100 pl de fase móvil (acetonitrilo: agua, 3:1) para LC/MS y se ensayó como se describe anteriormente.

Modelo murino de estreñimiento. Se administró loperamida (0.3 mg/kg, ip, Sigma-Aldrich) a ratones hembra CD1 (de ⁸a 10 semanas de edad) para producir estreñimiento. Se administraron varias cantidades de CFTR^act-J027 de referencia (0.1, 0.3, 1, 3 y 10 mg/kg) al mismo tiempo (para administración ip) o 1 h antes (para administración oral) de loperamida. Los ratones de control se trataron solo con vehículo. Algunos ratones se trataron por vía oral con lubiprostona (0.5 mg/kg, Sigma-Aldrich) o linaclotida (0.5 mg/kg, Toronto Research Chemicals Inc., Toronto, Ontario, Canadá). Después de la inyección de loperamida, los ratones se colocaron individualmente enjaulas metabólicas con alimento y agua proporcionados ad libitum. Se recolectaron muestras de heces durante 3 h, y se cuantificó el peso total de las heces y el número de heces fecales. Para medir el contenido de agua en las heces, las muestras de heces se secaron a 80°C durante 24 horas y el contenido de agua se calculó como [peso húmedo-peso seco]/peso húmedo. Se realizaron estudios similares en ratones con fibrosis quística (FQ) (AF508 homocigotos) que carecían de CFTR funcional. Se realizaron algunos estudios utilizando el análogo químicamente similar pero inactivo de la CFTR^act-J027 de referencia, 3-(2-amino-5-nitrofenil)-1-(metil)-2(1H)-quinoxalinona.

Tránsito intestinal in vivo y contractilidad intestinal ex vivo. El tiempo de tránsito en todo el intestino se determinó utilizando un marcador administrado por vía oral (200 pl, 5% de azul de Evans, 5% de goma arábiga) y midiendo el tiempo de su aparición en las heces. A los ratones se les administró loperamida y CFTR^act-J027 de referencia (10 mg/ kg) o vehículo por vía intraperitoneal en tiempo cero. Para las mediciones de la contractilidad ex vivo, los ratones se sacrificaron mediante una sobredosis de avertina (200 mg/kg, 2,2,2-tribrometanol, Sigma-Aldrich) y se aislaron segmentos de íleon y colon de ~ 2 cm de longitud y se lavaron con regulador de Krebs-Henseleit. Se ataron los extremos de los segmentos intestinales, se conectaron a un transductor de fuerza (Biopac Systems, Goleta, CA, Estados Unidos) y se transfirieron los tejidos a una cámara de órganos (Biopac Systems) que contenía regulador Krebs-Henseleit a 37°C aireado con 95% de O², 5% de CO². El íleon y el colon se estabilizaron durante 60 min con tensiones en reposo de 0.5 y 0.2 g respectivamente, y las soluciones se cambiaron cada 15 min. Se registraron los efectos de la CFTR^act-J027 de referencia sobre las contracciones intestinales isométricas basales y con supresión de loperamida.

Secreción y absorción intestinal in vivo. A los ratones (de tipo salvaje o CF) se les dio acceso a agua con dextrosa al 5% pero no a alimento sólido durante 24 h antes de los experimentos. Los ratones se anestesiaron con isoflurano y la temperatura corporal se mantuvo durante la cirugía a 36-38°C usando una almohadilla térmica. Se realizó una pequeña incisión abdominal para exponer el intestino delgado, y se aislaron mediante suturas en bucles cerrados del yeyuno medio (longitud 2-3 cm). Los bucles se inyectaron con 100 pl de vehículo solo o 100 pg de CFTR^act-J027 de referencia en el vehículo. La incisión abdominal se cerró con suturas y se dejó que los ratones se recuperaran de la anestesia. Los bucles intestinales se retiraron a los 90 minutos y se midieron la longitud y el peso de los bucles para cuantificar la secreción de líquido. Se midió la absorción intestinal en ratones CF (para prevenir la secreción) como se describió anteriormente, excepto que los bucles se eliminaron a los 0 o 30 min. La absorción se calculó como 1- (peso del bucle a los 0 min - peso del bucle a los 30 min)/peso del bucle a los 0 min.

Estudios de toxicidad y administración crónica. A los ratones se les administró 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia o vehículo por vía oral una vez al día durante 7 d. Una hora después de la dosis final, los ratones se trataron con loperamida (0.3 mg/kg, ip) y se recogieron las heces durante 3 h. La toxicidad in vivo se evaluó en estos ratones midiendo la relación de peso húmedo/seco de los pulmones, el recuento sanguíneo completo (HEMAVET 950FS, Drew Scientific Inc., Florida, Estados Unidos) y la química del suero (Idexx Laboratories Inc., Sacramento, California, Estados Unidos) 4 h después de la última dosis de CFTR^act-J027 de referencia. Se midió la citotoxicidad in vitro en células FRT incubadas con CFTR^act-J027 de referencia 25 pM durante ⁸y 24 h. La citotoxicidad se midió mediante el ensayo Alamar Blue de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen, Carlsbad, California, Estados Unidos).

Resultados

Identificación y caracterización in vitro de activadores de CFTR de molécula pequeña. El objetivo era identificar un activador potente dirigido a CFTR con actividad prosecretora en el intestino para probar su eficacia en un modelo de estreñimiento en ratones. La Figura ⁸A resume la estrategia del proyecto. Los compuestos evaluados aquí incluyeron moléculas pequeñas identificadas en cribados anteriores de activador/potenciador de CFTR [14] y de un nuevo cribado de moléculas pequeñas sintéticas no probadas previamente. Los compuestos más activos que emergen de la criba, junto con los análogos químicos disponibles comercialmente, se priorizaron en función de un estudio de mecanismo de acción inicial (ensayo de elevación de cAMP), toxicidad in vitro, acción prosecretora en el intestino del ratón y eficacia en un modelo de estreñimiento en ratón. La Figura ⁸B muestra el método de selección del lector de placas basado en células en donde se midió la tasa inicial de afluencia de yoduro en células FRT que expresan de forma estable CFTR de tipo salvaje humano y un sensor de haluro fluorescente YFP después de la adición de yoduro extracelular. Un activador de CFTR aumenta la pendiente inicial de la curva de extinción de la fluorescencia.

La Figura ⁸C muestra las estructuras químicas de seis clases de activadores candidatos de CFTR identificados a partir de las cribas. Con base en los criterios enumerados anteriormente, se centraron los estudios adicionales en la CFTR^act-J027 de referencia, una 3-fenil-quinoxalinona con propiedades similares a las de un fármaco. La CFTR^act-J027 de referencia se sintetizó en forma cristalina pura en dos pasos (Figura ⁸D).

Las mediciones de corriente de cortocircuito en células FRT que expresan CFTR mostraron que CFTR^act-J027 de referencia CFTR completamente activado (Figura 9A), ya que el agonista de AMPc forskolina no produjo ningún aumento adicional en la corriente, con una EC⁵⁰~ 200 nM (Figura 9B). Curiosamente, la CFTR^act-J027 de referencia fue solo un potenciador débil de AF508-CFTR, como se estudió en células FRT que expresan AF508-CFTR después de una incubación durante la noche con un corrector (Figura 9C). La secreción de Cl- en el colon de ratón recién aislado mostró un aumento dependiente de la concentración en la corriente de cortocircuito con EC⁵⁰~ 300 nM (Figura 9D). El aumento de corriente a una referencia alta CFTR^act-J027 se incrementó aún más con la forskolina, que puede ser una consecuencia de la activación de un canal de K⁺sensible al cAMP de la membrana basolateral que aumenta la fuerza impulsora de la secreción de Cl- de la membrana apical. El aumento de corriente fue inhibido por completo por un inhibidor selectivo de CFTR. La Figura 9E muestra que la CFTR^act-J027 de referencia no eleva el AMPc celular cuando se agrega solo y no aumenta más el AMPc cuando se agrega junto con la forskolina, lo que sugiere que la activación de CFTR implica un mecanismo de interacción directa en lugar de una acción indirecta a través de la elevación del AMPc.

La CFTR^act-J027 de referencia normaliza la producción de heces en un modelo de estreñimiento de ratón. La CFTR^act-J027 de referencia se estudió en el modelo de estreñimiento de ratón inducido por loperamida bien establecido en donde se midieron el peso de las heces, el número de gránulos y el contenido de agua durante 3 h después de la administración de loperamida intraperitoneal (Figura 10A). La administración intraperitoneal de CFTR^act-J027 de referencia a 10 mg/kg normalizó cada uno de los parámetros de las heces. La CFTR^act-J027 de referencia no afectó la producción de heces ni el contenido de agua en los ratones de control (no tratados con loperamida). Es importante destacar que la CFTR^act-J027 de referencia no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística que carecían de CFTR funcional (Figura 10B), ni un análogo químico inactivo de la CFTR^act-J027 de referencia fue efectivo en ratones de tipo salvaje (Figura 10C). Estos resultados apoyan una acción selectiva de CFTR de la CFTR^act-J027 de referencia. Los estudios de dosis-respuesta en ratones mostraron una ED⁵⁰de ²mg/kg en el modelo de loperamida mediante la administración ip de CFTR^act-J027 de referencia (Figura 10D).

La administración oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia 1 h antes de la administración de loperamida también fue efectiva para normalizar la producción de heces y el contenido de agua en ratones tratados con loperamida, sin efecto en los ratones de control (Figura 11A). La ED⁵⁰para la administración oral fue de 0.5 mg/kg, sustancialmente menor que la de la administración ip (Figura 11B). En estudios paralelos, la administración oral de los medicamentos aprobados lubiprostona o linaclotida en dosis de 250 a 500 veces más mg/kg que las administradas a humanos para el tratamiento del estreñimiento, fue menos efectiva para normalizar la producción de heces, produciendo 50% y 35% de la respuesta máxima de CFTR^act-J027 de referencia, respectivamente (Figura 11C).

Las acciones de CFTR^act-J027 de referencia a sobre el tránsito intestinal, la motilidad y el transporte de fluidos. La acción de CFTR^act-J027 de referencia sobre el tránsito intestinal y la motilidad se midió in vivo y en tiras intestinales aisladas, respectivamente. El tiempo de tránsito de todo el intestino, medido por la aparición de un marcador en las heces después de la sonda oral en bolo en el momento de la administración de loperamida ip y la CFTR^act-J027 de referencia, se normalizó mediante la CFTR^act-J027 de referencia (Figura 12A, panel izquierdo). La CFTR^act-J027 de referencia no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de tránsito de todo el intestino en ratones con fibrosis quística (panel derecho). Las mediciones in vitro de la contracción intestinal no mostraron ningún efecto de la CFTR^act-J027 de referencia añadida sola o en presencia de loperamida 10 pM en tiras aisladas de íleon y colon de ratón (Figura 12B). Por tanto, la CFTR^act-J027 de referencia puede aumentar el tránsito intestinal in vivo estimulando la motilidad mediante el estiramiento inducido por secreción de la pared intestinal, sin efecto directo sobre el músculo liso intestinal.

Para investigar directamente los efectos de la CFTR^act-J027 de referencia sobre la secreción y absorción de fluidos intestinales, se utilizó un modelo de bucle intestinal cerrado in vivo. La CFTR^act-J027 de referencia se inyectó en bucles cerrados del yeyuno medio y se midió la acumulación de líquido a los 90 min. La CFTR^act-J027 de referencia produjo un aumento del 140% en la relación peso/longitud del bucle, lo que indica la secreción de líquido en la luz intestinal en ratones de tipo salvaje (Figura 12C, panel superior), pero no tuvo efecto en ratones con fibrosis quística (panel inferior), apoyando un mecanismo de acción selectivo de CFTR. También se utilizó un modelo de circuito cerrado para estudiar la acción de la CFTR^act-J027 de referencia sobre la absorción de líquidos intestinales. Se inyectó líquido sin o con CFTR^act-J027 de referencia en bucles cerrados del yeyuno medio de ratones con fibrosis quística (para evitar confusión en la secreción de líquido) y se midió la absorción de líquido a los 30 minutos. La CFTR^act-J027 de referencia no afectó la absorción de líquido intestinal (Figura 12D).

Se hace referencia a la farmacología y toxicidad de CFTR^act-J027 en ratones. La estabilidad metabólica in vitro de la CFTR^act-J027 de referencia se midió mediante incubación con microsomas de hígado de ratón en presencia de NADPH. La CFTR^act-J027 de referencia se metabolizó rápidamente con una vida media de eliminación de ~ 21 min, quedando sólo el 7% del compuesto original a los 60 min (Figura 13A).

Se midió la farmacocinética en ratones después de la administración en bolo intraperitoneal u oral de 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia. Después de la administración intraperitoneal, la concentración de CFTR^act-J027 en suero disminuyó con una vida media de eliminación de ~ 16 min, y fue indetectable a los 150 min (Figura 13B). Después de la administración oral, la concentración sérica de CFTR^act-J027 de referencia alcanzó 180 nM a los 30 min y fue indetectable en otros puntos de tiempo (Figura 13B).

Se realizaron estudios toxicológicos preliminares de la CFTR^act-J027 de referencia en cultivos celulares y ratones. La CFTR^act-J027 de referencia, a una concentración de 20 pM cerca de su límite de solubilidad, no mostró citotoxicidad medida por el ensayo Alamar Blue (Figura 13C). En los ratones tratados durante 7 días, la CFTR^act-J027 de referencia no afectó a la química sérica principal ni a los parámetros sanguíneos (Tabla 1, Ejemplo 1), ni cambió el peso corporal ni produjo acumulación de líquido en las vías respiratorias/pulmón (Figura 13D).

Por último, para determinar si el CFTR^act-J027 de referencia administrado crónicamente retuvo la eficacia, los ratones se trataron por vía oral durante 7 días con 10 mg/kg de CFTR^act-J027 de referencia o vehículo, y se administró loperamida 1 h después de la dosis final. La Figura 13E muestra que la CFTR^act-J027 de referencia administrada de forma crónica siguió siendo efectiva para normalizar la producción de heces y el contenido de agua después de la loperamida.

Discusión

Identificamos mediante cribado de alto rendimiento un activador de CFTR de molécula pequeña de afinidad nanomolar, CFTR^act-J027 de referencia, y demostramos su acción prosecretora en el intestino del ratón y su eficacia para normalizar la producción de heces en un modelo de estreñimiento de ratón inducido por loperamida. El estreñimiento sigue siendo un problema clínico importante en entornos ambulatorios y hospitalizados. El estreñimiento inducido por opioides es un efecto adverso común en pacientes después de una cirugía, sometidos a quimioterapia y con dolor crónico.

La activación dirigida a CFTR se suma a los diversos mecanismos de acción de las terapias contra el estreñimiento. Es notable que la activación de CFTR puro es capaz de producir una fuerte respuesta de secreción de líquido y corriente de Cl- en el intestino, sin causar elevación global de la concentración de nucleótidos cíclicos, estimulación directa de la contractilidad intestinal o alteración de la absorción de líquido intestinal. Linaclotida, un péptido agonista del receptor de guanilato ciclasa C que aumenta la concentración de cGMP en las células intestinales. La linaclotida inhibe la activación de las neuronas sensoriales del colon y activa las neuronas motoras, lo que reduce el dolor y aumenta la contracción del músculo liso intestinal; además, la elevación de la concentración de GMPc en los enterocitos puede activar CFTR y tener una acción prosecretora [4, 5]. Se cree que un segundo fármaco aprobado, el análogo de prostaglandina E lubiprostona, activa un canal de ClC-2 de enterocitos putativo [⁶], aunque los datos mecánicos son menos claros. En comparación con estos fármacos, un activador de CFTR puro tiene un mecanismo de acción único y bien validado y no produce una respuesta de nucleótidos cíclicos global en múltiples tipos de células. Es de destacar que la linaclotida y la lubiprostona mostraron una eficacia limitada en los ensayos clínicos. La linaclotida fue efectiva en aproximadamente el ^{2 0}% de los pacientes con estreñimiento crónico, de los cuales aproximadamente el 5% también respondió al placebo [15], y la lubiprostona fue efectiva en aproximadamente el 13% de los pacientes con SII-C, de los cuales aproximadamente el 7% respondió al placebo [16]. Con base en los presentes datos en ratones que muestran una eficacia sustancialmente mayor de Reference CFTR^act-J027 en comparación con dosis supramáximas de linaclotida o lubiprostona, se especula que los activadores de CFTR pueden tener una mayor eficacia en ensayos clínicos.

La CFTR^act-J027 de referencia es sustancialmente más potente para la activación de CFTR de tipo salvaje que VX-770 (ivacaftor), el fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) causada por ciertas mutaciones de activación de CFTR. En las células FRT que expresan CFTR de tipo salvaje, la medición de la corriente de cortocircuito mostró una activación casi completa de CFTR por la CFTR^act-J027 de referencia a 3 pM, mientras que VX-770 activó al máximo el CFTR en solo un 15%. Sin embargo, la CFTR^act-J027 de referencia fue sustancialmente menos potente que el ivacaftor como 'potenciador' de la compuerta defectuosa del canal de cloruro de la mutación más común que causa la FQ, AF508, lo cual no es inesperado, ya que la eficacia potenciadora en la FQ es específica de la mutación. Además de su potencial utilidad terapéutica para el estreñimiento, un activador de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la bronquitis, el asma, la disfunción pulmonar inducida por el humo del cigarrillo, el ojo seco y la enfermedad hepática colestásica [17-19].

Además de las acciones fuera de diana específicas del compuesto, el perfil de efectos secundarios potenciales de un activador de CFTR podría incluir actividad prosecretora en las vías respiratorias/pulmones y diversos epitelios glandulares y de otro tipo. Los efectos no deseados para la terapia del estreñimiento podrían limitarse mediante la administración oral de un activador de CFTR con absorción intestinal limitada y/o aclaramiento sistémico rápido para minimizar la exposición sistémica. La CFTR^act-J027 de referencia cuando se administró por vía oral a una dosis alta ^{( 1 0}mg/kg) mostró una biodisponibilidad muy baja con niveles en sangre muy por debajo de la EC⁵⁰para la activación de CFTR, lo que puede deberse al efecto de primer paso como se evidencia su rápido metabolismo in vitro en el hígado. microsomas. La CFTR^act-J027 de referencia no mostró citotoxicidad in vitro significativa a una concentración de 25 pM, >100 veces mayor que su EC⁵⁰para la activación de CFTR, o toxicidad in vivo en ratones en un estudio de 7 días a una dosis máxima efectiva que normalizó la producción de heces en el modelo de estreñimiento de loperamida. La acción fuera de diana potencialmente más significativa, la estimulación de la secreción de fluidos de los pulmones/vías respiratorias, no se observó como lo demuestra el contenido normal de agua en los pulmones en los ratones tratados durante 7 días. Estos estudios de toxicidad limitados ofrecen una prueba de concepto para la aplicación de un activador CFTR en el estreñimiento.

En resumen, sin desear ceñirse a ninguna teoría, se cree que los datos de este documento proporcionan evidencia de la acción prosecretora de un activador de CFTR en el intestino de ratón y prueba de concepto para su uso en el tratamiento de varios tipos de estreñimiento, que podría incluir estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico y síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento.

Referencias (Ejemplo 4)

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Ejemplo 5 - Ojo seco - II

Abreviaturas: CFTR, regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ENaC, canal de sodio epitelial; YFP, proteína fluorescente amarilla; ^{F q ,}fibrosis quística; Células FRT, células tiroideas de rata Fischer; I^sc, corriente de cortocircuito; PD, diferencia de potencial; IBMX, 3-isobutil-1-metilxantina; fsk, forskolina; LC/MS, cromatografía líquida/espectroscopía de masas; LG, verde de lisamina; LGE, escisión de glándula lagrimal.

Resumen. Los trastornos del ojo seco, incluido el síndrome de Sjogren, constituyen un problema común en la población que envejece con opciones terapéuticas efectivas limitadas disponibles. El CFTR del canal de Cl- activado por AMPc (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) es un importante canal de cloruro prosecretor en la superficie ocular. Aquí, se investigó si los compuestos que se dirigen a CFTR pueden corregir la película lagrimal anormal en el ojo seco. Los activadores de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje humano identificados mediante cribado de alto rendimiento se evaluaron en cultivos celulares y ensayos in vivo para seleccionar compuestos que estimulan la secreción de líquido impulsada por Cl- a través de la superficie ocular en ratones. Una aminofenil-1,3,5-triazina, CFTR^act-K089 de referencia, CFTR completamente activada en cultivos celulares con EC⁵⁰~250 nM y produjo una hiperpolarización de ~8.5 mV en la diferencia de potencial de la superficie ocular. Cuando se administró por vía tópica, la CFTR^act-K089 de referencia duplicó la secreción basal de lágrimas durante cuatro horas y no tuvo ningún efecto en los ratones con FQ. La CFTR^act-K089 de referencia mostró biodisponibilidad sostenida de la película lagrimal sin absorción sistémica detectable. En un modelo de ratón de ojo seco deficiente en agua producido por escisión de la glándula lagrimal, la administración tópica de 0.1 nmol de CFTR^act-K089 de referencia tres veces al día restauró la secreción lagrimal a niveles basales y previno por completo la alteración del epitelio de la córnea observada en los controles tratados con vehículo. Los presentes resultados apoyan la utilidad potencial de los activadores dirigidos a CFTR como un nuevo tratamiento prosecretor para el ojo seco.

Introducción

El ojo seco es un grupo heterogéneo de trastornos con características comunes de volumen de lágrimas reducido e hiperosmolaridad del líquido lagrimal, que conducen a inflamación en la superficie ocular. Las consecuencias clínicas, que incluyen molestias oculares y alteraciones visuales, representan un importante problema de salud pública en una población que envejece. El ojo seco afecta hasta un tercio de la población mundial (1), incluidos cinco millones de estadounidenses de 50 años o más (2, 3). La carga económica del ojo seco es sustancial, con costos de atención médica anuales directos estimados en $ 3.84 mil millones de dólares en los Estados Unidos (4).

La superficie ocular es una colección de tejidos epiteliales y glandulares anatómicamente continuos que están funcionalmente unidos para mantener la película lagrimal (⁸). Mientras que el lagrimeo contribuye con la mayor parte las lágrimas reflejas, la córnea y la conjuntiva regulan el volumen y la composición de la lágrima basal. Los principales determinantes del movimiento del agua a través de la superficie ocular hacia la película lagrimal incluyen la secreción apical de cloruro (Cl-) a través de transportadores de Cl^-dependientes de cAMP y calcio (Ca²⁺), y la absorción de sodio (Na⁺) principalmente a través del canal epitelial de Na⁺(ENaC).

El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal de Cl- activado por AMPc expresado en algunas células epiteliales secretoras, incluidas las de la córnea y la conjuntiva (14-16). Se encontró una capacidad sustancial para el Cl- facilitado por CFTR activo en la superficie ocular en ratones (21, 22), como se muestra posteriormente en la conjuntiva de rata (23), lo que proporciona una base racional para la investigación de los activadores de CFTR como una estrategia prosecretora para el ojo seco. El único activador de CFTR clínicamente aprobado, VX-770 (ivacaftor), está indicado para potenciar la activación del canal de ciertos mutantes de CFTR que causan FQ, pero solo activa débilmente el CFTR de tipo salvaje (24, 25).

Aquí, se evaluaron y priorizaron nuevos activadores de molécula pequeña de CFTR de tipo salvaje identificados mediante cribado de alto rendimiento como terapia tópica potencial para el ojo seco, con la estrategia de investigación resumida en la Figura 1. El objetivo era mejorar los presentes activadores CFTR previamente identificados (26), que carecen de la potencia y las propiedades químicas adecuadas para avanzar en el desarrollo clínico, y demostrar la eficacia de los activadores CFTR recientemente identificados en un modelo de ojo seco en ratones.

Materiales y métodos

Ratones. Se criaron ratones de tipo salvaje (WT) y CF (homocigotos AF508-CFTR mutante) con un trasfondo genético CD1 en las instalaciones para animales de la Universidad de California en San Francisco (UCSF). Se utilizaron ratones de ⁸a 12 semanas (25 a 35 g). Se adquirieron ratones hembra BALB/c (7-8 semanas de edad) del Laboratorio Harlan (Livermore, CA, Estados Unidos). Los protocolos para animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de la UCSF y cumplían con la Declaración de ARVO para el uso de animales en la investigación oftálmica y de la vista.

Mediciones de diferencia de potencial de superficie ocular. La DP transepitelial de circuito abierto se midió continuamente en ratones anestesiados en respuesta a perfusiones seriadas de diferentes soluciones sobre la superficie ocular, como se describe (21). Los ratones se anestesiaron con Avertin (2,2,2-tribromoetanol, 125 mg/kg intraperitoneal, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Estados Unidos) y la temperatura central se mantuvo a 37°C usando una almohadilla térmica. Los ojos se orientaron con la córnea y la conjuntiva hacia arriba y se expusieron retrayendo el párpado con unas pinzas de acción cruzada. Las soluciones eran isomolares (320 ± 10 mOsM; composiciones proporcionadas en la ref. 21) y contenían indometacina 10 pM para prevenir la activación de CFTR por prostaglandinas. La superficie ocular se perfundió a ⁶ml/min a través de un tubo de plástico utilizando un sistema de válvula de estrangulamiento por gravedad de depósito múltiple (ALA Scientific, Westbury, NY, Estados Unidos) y una bomba peristáltica de flujo variable (modelo de flujo medio; Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ, Estados Unidos). Se fijó un catéter sonda ¹mm por encima de la córnea utilizando un microposicionador y se colocó una cánula de succión a 3 mm de la órbita. El electrodo de medición estaba en contacto con el catéter de perfusión y conectado a un voltímetro de alta impedancia (IsoMilivolt Meter; WPI). El electrodo de referencia se conectó a tierra mediante una aguja con alas de calibre 21 llena de solución salina isomolar y se insertó por vía subcutánea en el abdomen. Los electrodos de medición y referencia consistieron en Ag/AgCl con puentes de agar KCl 3 M.

Secreción lagrimal. Para medir la producción de lágrimas no estimuladas, se colocaron hilos de rojo fenol (Zone-Quick, Oasis Medical, Glendora, CA, Estados Unidos) durante 10 s en el canto lateral de ratones anestesiados con isofluorano utilizando pinzas de joyero. El volumen de lágrimas se midió como la longitud del hilo humedecido, como se visualiza bajo un microscopio de disección. Se utilizaron medidas en serie para evaluar la farmacodinámica del compuesto después de la aplicación de gotas de 2 pl de formulaciones de compuesto (compuesto 50-100 pM en PBS que contiene polisorbato al 0.5% y DMSO al 0.5%) en comparación con el vehículo.

Tinción con verde de lisamina. Para evaluar la rotura del epitelio de la córnea, se aplicaron 5 pl de colorante verde de lisamina (LG) (1%) a la superficie ocular de ratones anestesiados con isofluorano. Se tomaron fotografías del ojo utilizando una cámara digital Nikon adaptada a un estereomicroscopio con zoom Olympus (Olympus, Center Valley, PA, Estados Unidos). Cada cuadrante de la córnea se puntuó en una escala de 3 puntos por un observador entrenado y cegado, con el grado de tinción en cada cuadrante clasificado como: ⁰, sin tinción; ¹, tinción esporádica (que implica <25% de la superficie total); grado 2, tinción punteada difusa (25-75%); y grado 3, tinción por punción difusa (>75%). La calificación total se informa como la suma de las puntuaciones de los cuatro cuadrantes, que van de 0 a 12.

Farmacocinética y distribución tisular. Para determinar el tiempo de residencia de los activadores de CFTR en la película lagrimal de ratón preocular, se recuperaron los compuestos para cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS) después de la administración oftálmica de dosis única. Se recuperaron tres lavados oculares (3 pl de PBS cada uno) del canto lateral y medial con tubos microcapilares de 5 pl (Drummond Scientific Co., Broomhall, PA, Estados Unidos) después del parpadeo manual del párpado (9). Los lavados combinados se diluyeron con acetonitrilo/agua (1:1) que contenía ácido fórmico al 0.1% y se analizaron por LC/MS usando una columna Xterra MS C18 (2.1 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 3.5 pm) conectada a un sistema de suministro de disolvente HPLC Waters 2695 y un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ con ionización por electroaspersión positiva.

Para estudiar la acumulación de compuestos en tejidos sistémicos, se analizaron sangre, cerebro, riñón e hígado de ratón después de 14 días de dosificación tópica tres veces al día (0.1 nmol, 2 pl, 50 pM). Se recogieron muestras de sangre del ventrículo izquierdo en minitubos K3 EDTA (Greiner, Kremsmunster, Austria) y se centrifugaron (28). El sobrenadante se extrajo con un volumen igual de acetato de etilo y el extracto se secó con una corriente de aire. Los órganos de los ratones tratados y de control se extrajeron después de la perfusión ventricular con PBS heparinizado (10 unidades/ml), se pesaron, se mezclaron con ácido acético y agua (100 pl/g de tejido) y se homogeneizaron (29). Se añadió acetato de etilo (10 ml/g de tejido), las muestras se agitaron y centrifugaron (3000 rpm durante 15 min) y se evaporó el sobrenadante que contenía acetato de etilo. Los residuos obtenidos de extractos orgánicos de suero y homogeneizados de órganos se reconstituyeron y analizaron por LC/MS como se describió anteriormente.

Modelo de ojo seco en ratón producido por escisión de la glándula lagrimal. Se adaptó un modelo de escisión de la glándula lagrimal (LGE) de ojo seco deficiente en agua a partir de un método informado (30). La glándula lagrimal extraorbital se expuso a cada lado de ratones BALB/c hembra de tipo salvaje (7-8 semanas de edad) mediante incisiones cutáneas lineales de 3 mm. Se cauterizaron los conductos lagrimales y se extirpó toda la glándula de forma bilateral, evitando vasos y nervios faciales. Cada una de las incisiones se cerró con una única sutura de seda 6-0 interrumpida. El tejido lagrimal orbitario se mantuvo funcional. Se excluyeron los ojos con sensibilidad de córnea reducida (<5% de los ratones estudiados), identificados a partir de úlceras de la córnea neurotróficas en el plazo de 1 día después de la RTG. Los ratones se asignaron al azar para recibir tratamiento (en ambos ojos) con CFTRact-K089 de referencia (0.1 nmol) o vehículo. Los ratones se trataron tres veces al día ^{( 8}AM, 2 PM y ⁸PM.) Durante 2 semanas comenzando el día 1 después de la LGE. La secreción de lágrimas y la tinción LG se realizaron inmediatamente antes y una hora después de la dosis inicial los días 4, 10 y 14 después de la LGE.

Resultados

Caracterización de activadores de CFTR de molécula pequeña. Un cribado funcional de alto rendimiento basado en células de 120.000 compuestos a 10 pM identificó 20 clases químicas de activadores de moléculas pequeñas de CFTR de tipo salvaje que producían >95% de la activación máxima de CFTR. El cribado se realizó en células epiteliales FRT que coexpresan CFTR de tipo salvaje humano y un sensor de haluro YFP citoplasmático en formato de 96 pozos (26, 31, 32). El cribado secundario implicó la medición de I^scen células FRT que expresan CFTR pretratadas con forskolina submáxima (50 nM). Veintiún compuestos de ocho clases químicas produjeron grandes aumentos en I^sca 1 p □ (>75% de la corriente máxima producida por la forskolina 20 pM). En la Figura 7 se proporciona un resumen de los valores de EC⁵⁰y V^maxpara cada compuesto.

Las estructuras de los activadores de las cuatro clases químicas más activas se muestran en la Figura 2A, junto con los datos correspondientes de dependencia de la concentración de las mediciones de I^sc. Cada compuesto activó completamente el CFTR, ya que una alta concentración de forskolina produjo un pequeño aumento adicional de I^sc, y el aumento de I^scfue inhibido por completo por un inhibidor de CFTR, CFTR^inh-172. Los valores de EC⁵⁰oscilaron entre 20 y 350 nM (Figura 2B). VX-770 mostró una actividad relativamente débil contra CFTR de tipo salvaje (Figura 2C). La CFTR^act-K032 de referencia y la CFTR^act-K089 de referencia tenían una potencia más baja y mostraron menos activación de CFTR (~50% V^max).

Los activadores de CFTR aumentan el cloruro de la superficie ocular y la secreción de fluidos in vivo. Se utilizó un método de diferencia de potencial (PD) de circuito abierto desarrollado en nuestro laboratorio para evaluar la actividad del compuesto en la superficie ocular in vivo, como se muestra en la Figura 3A (21). La función de los canales de Clse cuantificó midiendo la DP durante la perfusión continua de la superficie ocular con una serie de soluciones que imponían un gradiente de Cl- transepitelial y contenían varios agonistas y/o inhibidores de los canales. La superficie ocular se perfundió primero con solución salina isomolar para registrar la DP inicial. A continuación, se añadió amilorida al perfundido, seguido de intercambio a una solución baja en Cl- en la que Cl- con un anión impermeable, gluconato. Estas maniobras permiten la visualización directa de la activación de CFTR en respuesta a la adición de activadores de CFTR candidatos.

La Figura 3B muestra grandes hiperpolarizaciones después de la exposición a CFTR^act-B074, CFTR^act-J027 de referencia y CFTR^act-K089 de referencia, que aumentaron relativamente poco con la forskolina y fueron revertidas por CFTR^inh-l72. En comparación, VX-770 produjo cambios mínimos en la PD de la superficie ocular (Figura 3C). La Figura 3D resume los datos de PD para los activadores indicados, con datos para compuestos adicionales presentados en la Figura 7. Los estudios de control realizados en ratones CF que carecen de CFTR funcional no mostraron cambios en la PD después de la adición de cada uno de los compuestos probados, con una curva representativa mostrada para la CFTR^act-K032 de referencia (Figura 3E).

A continuación, se ensayó la eficacia de los activadores de CFTR para aumentar la producción de lágrimas en ratones. Los experimentos preliminares identificaron una formulación oftálmica estándar (polisorbato al 0.5%) que aumentó la solubilidad del compuesto y la duración de la acción. Después de una sola dosis tópica, los activadores indirectos de CFTR, la toxina del cólera, la forskolina y la 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) aumentaron sustancialmente la secreción basal de lágrimas a los 30 minutos, pero estos efectos fueron transitorios e indetectables después de 2 horas (Figura 4A). Sin embargo, los activadores directos de CFTR identificados aquí, CFTR^act-B074, CFTR^act-J027 de referencia y CFTR^act-K089 de referencia, aumentaron la secreción de líquido lagrimal en aproximadamente dos veces durante al menos cuatro horas. VX-770 produjo poca secreción de lágrimas (Figura 4B). Las administraciones tópicas repetidas (tres veces al día durante hasta ²semanas) produjeron una hipersecreción de lágrimas sostenida sin taquifilaxia (Figura 4C). Los activadores de CFTR no aumentaron la secreción de líquido lagrimal en ratones CF, lo que demuestra que la focalización selectiva de CFTR (Figura 4D).

Toxicidad y farmacocinética. Los métodos de recolección de lágrimas se validaron al demostrar la recuperación reproducible de tetrametilrodamina dextrano (3 kDa) de la superficie ocular hasta seis horas después de la instilación. La farmacocinética de la CFTR^act-K089 de referencia en la superficie ocular se determinó mediante LC/MS de lavados de lágrimas recuperados. Después de la instilación de 0.1 nmol de CFTR^act-K089 de referencia (2 pl, 50 pM) en la superficie ocular, se recuperaron 7.9 ± 2.4 pmol y 0.011 ± 0.004 pmol a los cinco minutos y seis horas, respectivamente (Figura 5A). La cantidad de CFTR^act-K089 de referencia requerida para la activación de CFTR al 50% (EC⁵⁰~ 250 nM) se encuentra entre las líneas discontinuas, lo que refleja las concentraciones calculadas a partir de los volúmenes de lágrimas normales más altos y más bajos informados en ratones (33, 34). La cantidad de CFTR^act-K089 de referencia recuperada del líquido lagrimal predice los niveles terapéuticos durante al menos seis horas. No se pudo medir la farmacocinética del líquido lagrimal de la CFTR^act-J027 de referencia porque la sensibilidad de LC/MS fue baja para este compuesto.

Después de dos semanas de dosificación tres veces al día, las cantidades de CFTR^act-K089 de referencia y CFTR^act-J027 de referencia estaban por debajo de los límites de detección (~10 y ~700 fmol, respectivamente) en sangre, cerebro, hígado y riñón de ratón, lo que indica una acumulación sistémica mínima. Los ratones tratados crónicamente no mostraron signos de toxicidad ocular, según se evaluó mediante la evaluación con lámpara de hendidura para detectar hiperemia de la conjuntiva, inflamación de la cámara anterior y claridad del cristalino. La tinción LG no mostró alteración del epitelio de la córnea o de la conjuntiva (Figura 5B). Los compuestos tampoco produjeron citotoxicidad in vitro apreciable en cultivos celulares a concentraciones de hasta 100 pM (Figura 5C).

Discusión

Un objetivo de este estudio fue investigar la utilidad potencial de los activadores de molécula pequeña de CFTR para la terapia del ojo seco. Después de varios fracasos de desarrollo previos, el ojo seco sigue siendo una necesidad insatisfecha en la enfermedad ocular. En los trastornos del ojo seco, la hiperosmolaridad de la película lagrimal estimula la señalización proinflamatoria, la secreción de citoquinas y metaloproteinasas y la alteración de la integridad de las células epiteliales de la córnea (35-38). Al minimizar la hiperosmolaridad de la película lagrimal, se predice que la activación de CFTR previene estos cambios posteriores en la superficie ocular.

Se identificaron activadores de CFTR de molécula pequeña mediante selección de alto rendimiento que producían secreción sostenida de líquido acuoso impulsada por Cl- a través de la superficie ocular mediante un mecanismo que implica la activación directa de CFTR en lugar de la señalización de AMPc corriente arriba. La razón fundamental para elegir compuestos que activan CFTR directamente fue minimizar los posibles efectos fuera de diana de la estimulación de AMPc generalizada y reducir la probabilidad de taquifilaxia para compuestos que se dirigen a receptores de señalización. Estos compuestos tenían una EC⁵⁰nanomolar baja para la activación de CFTR humano in vitro y producían una activación completa a concentraciones más altas. Se demostraron grandes hiperpolarizaciones de PD dependientes de CFTR e hipersecreción de lágrimas en ratones. Las actividades de compuestos sustanciales en ratones y humanos facilitarán la traducción de los datos aquí a los humanos.

La CFTR^act-K089 de referencia y la CFTR^act-J027 de referencia mostraron una farmacodinámica favorable y podrían administrarse convenientemente por vía tópica varias veces al día en una formulación oftálmica estándar.

En conclusión, sin pretender limitarse a ninguna teoría, se cree que la eficacia de la CFTR^act-K089 de referencia en un modelo de ratón clínicamente relevante de la enfermedad del ojo seco por deficiencia de agua proporciona una prueba de principio para la terapia con activador de CFTR para restaurar la secreción basal de lágrimas y prevenir la patología de la superficie ocular. En comparación con las metodologías de inmunosupresión, la activación de CFTR tiene la ventaja de abordar un evento temprano en la patogénesis del ojo seco. Por lo tanto, los presentes datos respaldan el potencial de desarrollo de los activadores de CFTR como la primera terapia para el ojo seco en su clase.

Referencias (ejemplo 5)

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del estreñimiento o en el tratamiento de una enfermedad hepática colestásica,

en donde:

Ar es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

L¹y L²son alquileno C¹-C³independientemente sustituido o no sustituido;

n1, n2, n3, n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4;

m1, m2, m3, m4, m5, v1, v2, v3, v4 y v5 son independientemente 1 o 2;

R¹es hidrógeno, halógeno, -CX¹¹³, -CHX^{4 12}, -CH²X^{1 1}, -CN, -SOⁿ¹R^1A, -SO^v1NR^1BR^1C, -NHNR^1BR^1C, -ONR^1BR^1C, -NHC(O)NHNR^1BR^1C, -NHC(O)NR^1BR^1C, -N(O)^m1, -NR^1BR^1C, -C(O)R^1D, -C(O)OR^1D, -C(O)NR^1BR^1C, -OR^1A, -NR^1BSO²R^1A, -NR^1BC(O)R^1D, -NR^1BC(O)OR^1D, -NR^1BOR^1D, -OCX¹¹3, -OCHX¹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R²es hidrógeno, halógeno, -CX²¹³, -CHX²¹², -CH²X²¹, -CN, -SOⁿ²R^2A, -SO^v2NR^2BR^2C, -NHNR^2BR^2C, -ONR^2BR^2C, -NHC(O)NHNR^2BR^2C, -NHC(O)NR^2BR^2C, -N(O)^m2, -NR^2BR^2C, -C(O)R^2D, -C(O)OR^2D, -C(O)NR^2BR^2C, -OR^2A, -NR^2BSO²R^2A, -NR^2BC(O)R^2D, -NR^2BC(O)OR^2D, -NR^2BOR^2D, -OCX²¹³, -OCHX²¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R³es hidrógeno, halógeno, -CX^3.13, -CHX^{3 12}, -CH²X^3.1, -CN, -SOⁿ³R^3A, -SOv³NR^3BR^3C, -NHNR^3BR^3C, -ONR^3BR^3C, -NHC(O)NHNR^3BR^3C, -NHC(O)NR^3BR^3C, -N(O)^m3, -NR^3BR^3C, -C(O)R^3D, -C(O)OR^3D, -C(O)NR^3BR^3C, -OR^3A, -NR^3BSO²R^3A, -NR^3BC(O)R^3D, -NR^3BC(O)OR^3D, -NR^3BOR^3D, -OCX³¹³, -OCHX³¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁴es hidrógeno, halógeno, -CX⁴¹³, -CHX⁴¹², -CH²X⁴¹, -CN, -SOⁿ⁴R^4A, -SOv⁴NR^4BR^4C, -NHNR^4BR^4C, -ONR^4BR^4C, -NHC(O)NHNR^4BR^4C, -NHC(O)NR^4BR^4C, -N(O)^m4, -NR^4BR^4C, -C(O)R^4D, -C(O)OR^4D, -C(O)NR^4BR^4C, -OR^4A, -NR^4BSO²R^4A, -NR^4BC(O)R^4D, -NR^4BC(O)OR^4D, -NR^4BOR^4D, -OCX⁴¹³, -OCHX⁴¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁵es hidrógeno, halógeno, -CX^5.13, -CHX^{5 12}, -CH²X^{5 1}, -CN, -SOⁿ⁵R^5A, -SOv⁵NR^5BR^5C, -NHNR^5BR^5C, -ONR^5BR^5C, -NHC(O)NHNR^5BR^5C, -NHC(O)NR^5BR^5C, -N(O)^m5, -NR^5BR^5C, -C(O)R^5D, -C(O)OR^5D, -C(O)NR^5BR^5C, -OR^5A, -NR^5BSO²R^5A, -NR^5BC(O)R^5D, -NR^5BC(O)OR^5D, -NR^5BOR^5D, -OCX⁵¹³, -OCHX⁵¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R^1A, R^1B, R^1C, R^1D, R^2A, R^2B, R^2C, R^2D, R^3A, R^3B, R^3C, R^3D, R^4A, R^4B, R^4C, R^4D, R^5A, R^5B, hidrógeno, halógeno, -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH, -NH², -COOH, -CONH², -NO², -SH, -SO³H, -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^1B, R^1C, R^2B, R^2C, R^3B, R^3C, R^4B, R^4C, R^5Bátomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

X¹¹, X²¹, X³¹, X⁴¹y X⁵¹son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde:

Ar es heteroarilo no sustituido, preferiblemente 2-tienilo;

L¹y L²son -CH²-;

R¹, R⁴y R⁵son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; y

R²y R³son independientemente hidrógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente -OCH³.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde Ar es

n⁶, n7, n⁸, n9 y n10 son independientemente un número entero de 0 a 4;

m⁶, m7, m⁸, m9, m10, v⁶, v7, v⁸, v9 y v10 son independientemente 1 o 2;

R⁶es hidrógeno, halógeno, -CX⁶¹³, -CHX⁶¹², -CH²X⁶¹, -CN, -SO^naR^6A, -SO^v6NR^6BR^6C, -NHNR^6BR^6C, -ONR^6BR^6C, -NHC(O)NHNR^6BR^6C, -NHC(O)NR^6BR^6C, -N(O)^m6, -NR^6BR^6C, -C(O)R^6D, -C(O)OR^6D, -C(O)NR^6BR^6C, -OR^6A, -NR^6BSO²R^6A, -NR^6BC(O)R^6D, -NR^6BC(O)OR^6D, -NR^6BOR^6D, -OCX⁶¹³, -OCHX⁶¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁷es hidrógeno, halógeno, -CX^{7 13}, -CHX^{7 12}, -CH²X^{7 1}, -CN, -SO^{n /}R^7A, -SO^{v /}NR^7BR^7C, -NHNR^7BR^7C, -ONR^7BR^7C, -NHC(O)NHNR^7BR^7C, -NHC(O)NR^7BR^7C, -N(O)^m7, -NR^7BR^7C, -C(O)R^7D, -C(O)OR^7D, -C(O)NR^7BR^7C, -OR^7A, -NR^7BSO²R^7A, -NR^7AC(O)R^7C, -NR^7BC(O)OR^7D, -NR^7BOR^7D, -OCX⁷⁸³, -OCHX⁷¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁸es hidrógeno, halógeno, -CX⁸¹³, -CHX⁸¹², -CH²X⁸¹, -CN, -SOⁿ⁸R^8A, -SOv⁸NR^8BR^8C, -NHNR^8BR^8C, -ONR^8BR^8C, -NHC(O)NHNR^8BR^8C, -NHC(O)NR^8BR^8C, -N(O)^m8, -NR^8BR^8C, -C(O)R^8D, -C(O)OR^8D, -C(O)NR^8BR^8C, -OR^8A, -NR^8BSO²R^8A, -NR^8BC(O)R^8D, -NR^8BC(O)OR^8D, -NR^8BOR^8D, -OCX⁸¹³, -OCHX⁸¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R⁹es hidrógeno, halógeno, -CX^{9 13}, -CHX^{9 12}, -CH²X^{9 1}, -CN, -SO^ngR^9A, -SO^vgNR^9BR^9C, -NHNR^9BR^9C, -ONR^9BR^9C, -NHC(O)NHNR^9BR^9C, -NHC(O)NR^9BR^9C, -N(O)^m9, -NR^9BR^9C, -C(O)R^9D, -C(O)OR^9D, -C(O)NR^9BR^9C, -OR^9A, -NR^9BSO²R^9A, -NR^9BC(O)R^9D, -NR^9BC(O)OR^9D, -NR^9BOR^9D, -OCX⁹¹³, -OCHX⁹¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R¹⁰es hidrógeno, halógeno, -CX¹⁰¹³, -CHX¹⁰¹², -CH²X¹⁰¹, -CN, -SOⁿ¹⁰R^10A, - SO^v10NR^10BR^10C, -NHNR^10BR^10C, -ONR^10BR^10C, -NHC(O)NHNR^10BR^10C, -NHC(O)NR^10BR^10C, -N(O)^m10, -NR^10BR^10C, -C(O)R^10D, -C(O)OR^10D, -C(O)NR^10BR^10C, -OR^10A, -NR^10BSO²R^10A, -NR^10BC(O)R^10D, -NR^10BC(O)OR^10D, -NR^10BOR^10D, -OCX¹⁰¹³, -OCHX¹⁰¹², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; ^{r 6A r 6B r 6C r 6D r 7A r 7B r 7C r 7D r 8A r 8B r 8C r 8D r 9A r 9B r 9C r 9D}R^10AR^10BR^10Cy R^10Dson independientemente hidrógeno , halógeno , -CF³, -CCl³, -CBr³, -CI³, -OH , -NH², -COOH , -CONH², -NO², -SH , -SO³H , -SO⁴H, -SO²NH², -NHNH², -ONH², -NHC(O)NHNH², -NHC(O)NH², -NHSO²H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF³, -OCCl³, -OCBr³, -OCI³, -OCHF², -OCHCl², -OCHBr², -OCHI², alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R^6B, R^6C, R^7B, R^7C, R^8B, R^8C, R^9B, R^9C, R^10By R^10Cunidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

X61, X71, X81, X⁹¹y X¹⁰¹son independientemente -Cl, -Br, -I o -F.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde:

L¹y L²son -CH²-;

R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹y R¹⁰son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente hidrógeno; R², R⁶y R⁷son independientemente hidrógeno, halógeno, -OCH³o -OCH²CH³, preferiblemente R⁶y R⁷son independientemente cloro o flúor, o preferiblemente R⁶es -OCH²CH³y R⁷es hidrógeno; y

R³es hidrógeno, -OCH³u -OCH²CH³, preferiblemente R³es -OCH³cuando R²es -OCH³.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

⁶. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el tratamiento del estreñimiento comprende además administrar un agente antiestreñimiento.

7. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el estreñimiento es estreñimiento inducido por opioides, estreñimiento idiopático crónico o síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento.

⁸. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho uso es para tratar el estreñimiento y dicho uso comprende la administración oral de dicho compuesto.