ES2899988T3 - Compuesto que inhibe la formación del complejo c-Myc/Max/ADN - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula 3a o 3b o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R1a a R1d cada uno de es independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1- 6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1- 6)alquilo (C1-6), alcanoílo C1-6, cicloalquilo C3-7, un arilo, un heterociclo o un heteroarilo, en donde R1a a R1d están cada uno independientemente sin sustituir u opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4; n es 1 o 2; R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 en el cual uno o más hidrógenos están sustituidos con sustituyentes distintos de halógeno; Ar es fenilo, siendo heteroarilo de 5-6 miembros y heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, o biheteroarilo de 8 a 12 miembros y con heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, en donde Ar puede estar sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un halógeno, alquilo C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiltio C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, COOH, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1- 6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), alcanoílo C1-6, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(O)NHCH3, NHSO2CH3, cicloalquilo C3-7, un arilo, benzoílo, un heterociclo, un heteroarilo, fenilo, oxazol, pirazol, pirrol, imidazol, tiazol, tiofeno, piridina, pirimidina, furano, indol, benzopirazol, benzotiazol, benzooxazol, isoxazol, benzoimidazol o benzotiofeno, y en donde los sustituyentes de Ar pueden estar sin sustituir o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de CF3, un halógeno, alquilo (C1-3), haloalquilo (C1-3), hidrógeno, COOH, nitro, ciano, amino, di(alquil C1-3)amino, NHC(=O)CH3 o C(=O)NHCH3.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto que inhibe la formación del complejo c-Myc/Max/ADN
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos que tienen actividad inhibidora de la formación del complejo c-Myc/Max/ADN.
[Antecedentes de la técnica]
c-myc es un protooncogén que codifica la oncoproteína c-Myc que regula la transformación, el crecimiento y la diferenciación celulares, la apoptosis, la progresión del ciclo celular y similares. Las proteínas de la familia Myc, incluida c-Myc, forman un heterodímero con el dominio básico/hélice-bucle-hélice/cremallera de leucinas (bHLHZip, forma siglada de basic/helix-loop-helix/leucine zipper) de la proteína Max, y el heterodímero Myc/Max se une a una secuencia de ADN específica (CACGTG, es decir, el motivo E-box). La formación de heterodímeros con la proteína Max y la posterior unión al ADN del heterodímero son etapas necesarias para la activación transcripcional de los genes diana de c-Myc y desempeñan papeles importantes en el estímulo de la proliferación celular, la transformación maligna, la apoptosis y similares (véase la publicación de patente internacional n.° WO2015/089180).
Se ha informado que la expresión anómala de c-myc está asociada con una diversidad de cánceres, incluido el cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de mama, cáncer de vejiga, leucemia, leucemia mielógena, linfoma, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón, carcinoma de cuello uterino, osteosarcoma, glioblastoma, melanoma y similares (véase Nature del 10-16 de noviembre de 1983; 306(5939): 194-196; Cancer Res abril de 1985; 45(4): 1823-1827; y Mol. BioSyst., 2010, 6: 1503-1509). Además, se ha informado que la expresión de c-myc está elevada o desregulada en diversos cánceres humanos y se asocia con tumores (Oncogene, 1999, 18(19), 3004-16). Por lo tanto, ha habido un gran esfuerzo por desarrollar agentes antineoplásicos o agentes antitumorales mediante la regulación de la expresión de c-myc.
Sin embargo, en el desarrollo de fármacos relacionados, el desarrollo de sustancias que inhiban directamente la función de c-Myc no ha sido técnicamente factible, por lo que la mayoría de los intentos se han realizado para regular la función de c-Myc de forma indirecta. Sin embargo, tales inhibidores indirectos de c-Myc pueden provocar muchos efectos secundarios inesperados. En particular, fado que c-Myc desempeña un papel importante en la regulación de la actividad celular en el organismo, pueden producirse efectos secundarios graves cuando los inhibidores de c-Myc no son altamente selectivos para c-Myc. De hecho, el desarrollo de muchas sustancias se interrumpió debido a problemas de toxicidad. Por ejemplo, recientemente se ha informado que JQ1 es útil para el tratamiento del mieloma al regular indirectamente la expresión de c-Myc (véanse Cell. 2011, 146(6): 904-917 y Blood. 2012, 120(14): 2843 2852), pero el desarrollo de JQ1 se interrumpió debido a sus graves efectos secundarios.
En concreto, un motivo responsable de la unión de Myc y Max es el motivo de cremallera de leucinas que se encuentra comúnmente en las estructuras proteicas generales. Por tanto, determinadas proteínas que se unen al motivo de cremallera de leucinas inhiben la formación de heterodímeros Myc/Max, pero tienen baja selectividad. En otras palabras, al buscar una sustancia candidata, debe seleccionarse una sustancia que se una a un motivo exclusivo presente en un heterodímero Myc/Max y debe confirmarse la selectividad de la misma, ya que de lo contrario podrían producirse efectos secundarios. Por ejemplo, determinados inhibidores de c-Myc presentan baja selectividad, inhibiendo la actividad de factores de transcripción c-Jun/Fos con estructuras similares. Por lo tanto, es importante desarrollar un inhibidor capaz de actuar selectivamente sobre un heterodímero Myc/Max. Además, una sustancia de direccionamiento que inhiba la formación de un complejo entre un dímero c-Myc/Max y el ADN puede tener una selectividad más alta que una sustancia de direccionamiento que inhiba la formación de dímeros c-Myc/Max.
Por consiguiente, es necesario desarrollar un inhibidor capaz de inhibir directamente la acción de c-Myc. En concreto, existe demanda para el desarrollo de un inhibidor que tenga una alta selectividad para c-Myc y sea capaz de inhibir la actividad de c-Myc, reduciendo así los efectos secundarios.
El documento WO 2008/102932 divulga composiciones antineoplásicas que comprenden determinados compuestos de 3-acetil-2-aminoquniolina-4(1H)-ona, Jeong Kyung-Chae et al, J. Urology, vol. 191, n.° 2, páginas 510-518, divulgan que un compuesto KSI-3716 (el compuesto de Fórmula 4 a continuación) bloquea a c-MYC/MAX para que no forme un complejo con promotores de genes diana.
[Divulgación]
[Problemas técnicos]
Por lo tanto, la presente divulgación se ha realizado en vista de los problemas anteriores, y es un objetivo de la presente divulgación proporcionar nuevos compuestos que tengan actividad inhibidora sobre la formación del complejo c-Myc/Max/ADN.
[Solución técnica]
La presente divulgación proporciona compuestos correspondientes a la Fórmula 3a o 3b a continuación o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde,
R1a a R1d cada uno de es independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcanoílo C1-6, cicloalquilo C3-7, un arilo, un heterociclo o un heteroarilo, en donde R1a a R1d están cada uno independientemente sin sustituir u opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4;
n es 1 o 2;
R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 en el cual uno o más hidrógenos están sustituidos con sustituyentes distintos de halógeno;
Ar es fenilo, siendo heteroarilo de 5-6 miembros y heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, o biheteroarilo de 8 a 12 miembros y con heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, en donde Ar puede estar sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un halógeno, alquilo C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiltio C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, COOH, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcoxi (C^-alquilam ino (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), alcanoílo C1-6, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(O)NHCH3, NHSO2CH3, cicloalquilo C3-7, un arilo, benzoílo, un heterociclo, un heteroarilo, fenilo, oxazol, pirazol, pirrol, imidazol, tiazol, tiofeno, piridina, pirimidina, furano, indol, benzopirazol, benzotiazol, benzooxazol, isoxazol, benzoimidazol o benzotiofeno,
en donde los sustituyentes de Ar pueden estar sin sustituir o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de CF3, un halógeno, alquilo (C1-3), haloalquilo (C1-3), hidrógeno, COOH, nitro, ciano, amino, di(alquil C1
3)amino, NHC(=O)CH3 o C(=O)NHCH3.
La invención también proporciona un compuesto como se define en la reivindicación 3.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, los objetivos anteriores y otros pueden lograrse mediante la provisión de una composición (farmacéutica) que incluya compuestos de acuerdo con la Fórmula 3a o 3b o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo o aditivo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con varios aspectos, la composición (farmacéutica) puede incluir además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.
Los nuevos compuestos de la presente divulgación que tienen estructuras de Fórmula 3a o 3b o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para inhibir la formación del complejo c-Myc/Max/ADN y, por tanto, pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de cánceres. Los cánceres, neoplasias o tumores que pueden tratarse inhibiendo la formación del complejo c-Myc/Max/ADN incluyen, por ejemplo, cáncer de pulmón, (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, mieloma, leucemia, leucemia mielógena, linfoma, carcinoma de cuello uterino, osteosarcoma, glioblastoma, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vías biliares y cáncer de esófago.
Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente divulgación y una composición (farmacéutica) que incluye los compuestos se describen en detalle a continuación.
La siguiente descripción es meramente ilustrativa y no pretende limitar la presente divulgación a aplicaciones o usos específicos.
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos se definen como sigue a continuación.
En la presente memoria descriptiva, los términos "sustituyente", "radical", "grupo", "resto" y "fragmento" se pueden usar indistintamente.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un animal (por ejemplo, vaca, caballo, ovejas, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o conejillo de indias), preferentemente un mamífero, tal como un primate (por ejemplo, un mono o un ser humano) y lo más preferentemente un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", cuando el número de átomos de carbono no está particularmente limitado, se refiere a un hidrocarburo no cíclico saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos lineales saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -nhexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo, mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tere-butilo, isopentilo, 2-metilhexilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetil-hexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etil-pentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo y 3,3-dietilhexilo.
En la presente memoria descriptiva, "C-i-a" significa de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo no cíclico saturado lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos (C2-C10) lineales y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo y -3-decenilo. Estos grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. La expresión "alquilideno cíclico" es un anillo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono, y el anillo puede tener de 1 a 3 heteroátomos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo no cíclico lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos (C2-C10) lineales o ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1 -butinilo, -2-butinilo, -1 -pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1 -hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1 -heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1 -nonililo, -2-nonililo, -8-nonililo, -1 -decinilo, -2-decinilo y -9-decinilo. Estos grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquenilo" o "haloalquinilo se refiere a un grupo o, alcoxi, alquenilo o alquinilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno, respectivamente. Por ejemplo, haloalquilos incluyen -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CCh, -CHCl2, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CCl3, -CH2-CHCl2, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I y similares. En el presente documento, el alquilo y el halógeno son como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alcanoílo" o "acilo" se refiere a grupos -C(O)alquilo que incluyen -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)(CH2)2CH3, -C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3, -C(O)(CH2)5CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alcanoiloxi" o "aciloxi" se refiere a grupos -OC(O)alquilo que incluyen -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(O)(CH2)5CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a -O-(alquilo) que incluye -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(c H2 )3CH3 , -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi inferior" se refiere a -O-(alquilo inferior), en donde el alquilo inferior es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico que contiene de 5 a 10 átomos cíclicos. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares, sin limitarse a los mismos. El grupo aromático carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido.
El término "ariloxi" es RO-, en donde R es arilo como se ha definido anteriormente. El término "ariltio" es RS-, en donde R es el arilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico o policíclico que tiene átomos de carbono e hidrógeno y no tiene enlaces múltiples carbono-carbono. Por ejemplo, el grupo cicloalquilo incluye cicloalquilo (C3-C7) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo), sin limitarse a los mismos. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, el grupo cicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico.
Como se usa en el presente documento, el término "monoalquilamino" se refiere a -NH(alquilo) que incluye -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "dialquilamino" se refiere a N(alquil)(alquilo) que incluye -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) y similares, en donde cada alquilo es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilamino" es un concepto que incluye monoalquilamino y dialquilamino como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, los términos "carboxilo" y "carboxi" se refieren a -COOH.
Como se usa en el presente documento, el término "aminoalquilo" se refiere a -(alquil)-NH2 que incluye -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "monoalquilaminoalquilo" se refiere a -(alquil)-NH(alquilo) que incluye -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3 y similares, en donde cada alquilo es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" es un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y eso incluye un sistema de anillo mono o bicíclico y al menos un átomo de carbono. Los heteroarilos representativos incluyen triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, oxetanilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, tietanilo y oxazolilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclo (heteroanillo)" se refiere a un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros o un anillo bicíclico/heterocíclico de 7 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente, y se incluye un anillo bicíclico en el que una parte del heterociclo se condensa con un anillo de benceno. El heterociclo puede estar unido por heteroátomos o átomos de carbono. El heterociclo incluye el heteroarilo como se ha definido anteriormente. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
"Heterociclo condensado a fenilo" se refiere a un heterociclo unido a dos átomos de carbono adyacentes de un anillo de fenilo, en donde el heterociclo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con hidroxi e incluye -CH2OH, -CH2CH2OH, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH)CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfonilo" se refiere a -SO3H.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfonilalquilo" se refiere a -SO2-(alquilo) que incluye -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4C H y -SO2-(CH2)5CH3, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfinilalquilo" se refiere a -SO-(alquilo) que incluye -SO-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO-(CH2)3CH3, -SO-(CH2)4CH3, -SO-(CH2)5CH3y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Tioalquilo" incluye -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-(CH2)2CH3, -S-(CH2)3CH3, -S-(CH2)4CH3, -S-(CH2)5CH3 y similares, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" indica que el átomo de hidrógeno del resto (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo) a reemplazar se reemplaza con un sustituyente. En una realización, cada átomo de carbono del grupo sustituido no está sustituido con dos o más sustituyentes. En otra realización, cada átomo de carbono del grupo sustituido no está sustituido con uno o más sustituyentes. En el caso de un ceto sustituyente, dos átomos de hidrógeno se sustituyen con oxígeno unido al carbono por un doble enlace.
A menos que se especifique lo contrario con respecto a un sustituyente, un halógeno, hidroxilo, alquilo (inferior), haloalquilo, mono o dialquilamino, arilo, heterociclo, -NO2, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -PO3Ra, -PO(ORa)(ORb), -SO2Ra, -S(O)Ra, -SO(NRa)Rb (por ejemplo, sulfoximina), -S(NRa)Rb (por ejemplo, sulfilimina) y -SRa pueden usarse como sustituyentes en la presente divulgación, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, un halógeno, amino, un alquilo, un alcoxialquilo, un haloalquilo, arilo o un heterociclo, o puede estar en forma de un heterociclo que contiene átomos de nitrógeno unidos. En el presente documento, Ra y Rb pueden ser plurales dependiendo del átomo enlazado.
Como se usa en el presente documento, "estructura básica de quinolina" se refiere a la siguiente estructura.
De acuerdo con la presente divulgación, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de compuestos activos preparados a partir de ácidos y bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgación incluyen una funcionalidad relativamente ácida, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto
las formas neutras de los compuestos con una cantidad suficiente de una base deseada en un disolvente inerte puro o adecuado. Por ejemplo, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio o sales similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación incluyen una funcionalidad relativamente básica, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto las formas neutras de los compuestos con una cantidad suficiente de un ácido deseado en un disolvente inerte puro o adecuado. Por ejemplo, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos que incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutílico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido Itálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolilsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y análogos de los mismos. Además, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido monohidrogenocarbónico, ácido fosfórico, ácido monohidrogenofosfórico, ácido dihidrogenofosfórico, ácido sulfúrico, ácido monohidrogenosulfúrico, yoduro de hidrógeno o ácido fosforoso y anaálogos de los mismos. Además, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y análogos de los mismos y análogos de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galacturónico y análogos de los mismos (por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Determinados compuestos de la presente divulgación tienen funcionalidades tanto básicas como ácidas para convertir los compuestos en sales de adición de base o de ácido. Otros ejemplos de sales se desvelan en documentos (por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed., Mack Publishing, Easton PA (1995)) conocidos en la técnica a los que pertenece la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, "dosis eficaz" se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente divulgación suficiente para destruir, modificar, controlar o eliminar las células cancerosas primarias, localizadas o metastásicas o los tejidos cancerosos; para ralentizar o reducir al mínimo la diseminación del cáncer; o para proporcionar beneficios terapéuticos en el tratamiento o abordaje del cáncer, enfermedades neoplásicas o tumores. Además, "dosis eficaz" se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente divulgación suficiente para provocar la muerte de las células neoplásicas, incluidas las células cancerosas. Además, "dosis eficaz" se refiere a una cantidad de los compuestos suficiente para inhibir o reducir la formación del complejo c-Myc/Max/ADN ya sea in vitro o en vivo.
Como se usa en el presente documento, "inhibición de la formación del complejo c-Myc/Max/DNA" indica que, en comparación con las células que no están expuestas a los compuestos de la presente divulgación, la cantidad de complejos c-Myc/Max/ADN disminuye o el grado de unión del heterodímero c-Myc/Max al ADN se suprime o retrasa en las células expuestas a los compuestos de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, "dosis preventiva eficaz" se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente divulgación suficiente para inhibir el desarrollo del cáncer en pacientes susceptibles a la recidiva o diseminación del cáncer, susceptibles al cáncer o pacientes previamente expuestos a un carcinógeno. En ese punto, el tipo de paciente no se limita a ello.
Como se usa en el presente documento, el término "neoplásico" se refiere a un crecimiento anómalo de células o tejidos (por ejemplo, un furúnculo) que puede ser benigno o canceroso.
Como se usa en el presente documento, "prevención" se refiere a prevenir la recidiva, diseminación o aparición del cáncer en un paciente.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" incluye la erradicación, eliminación, modificación o control de tejidos cancerosos primarios, localizados o metastásicos; y se refiere a la reducción al mínimo o al retraso de la diseminación del cáncer.
Como se usa en el presente documento, la expresión "los compuestos de la presente divulgación" se refiere a compuestos de Fórmula 3 (3a y 3b), y también incluye clatratos, hidratos, solvatos o polimorfos de los mismos. Además, la expresión "los compuestos de la presente divulgación" también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente divulgación, cuando no se mencionan sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con una realización, los compuestos de la presente divulgación pueden estar presentes como compuestos estereoméricamente puros (por ejemplo, compuestos que están sustancialmente libres de otros estereoisómeros (por ejemplo, 85 % de ee o más, 90 % de ee o más, 95 % de ee o más, 97 % de ee o más o 99 % de ee o más)). Es decir, además de los compuestos correspondientes a la Fórmula 3, cuando las sales de los compuestos son isómeros tautoméricos y/o estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos e isómeros conformacionales), los isómeros aislados de los mismos y sus respectivas mezclas están dentro del alcance de los compuestos de la presente divulgación. Cuando los compuestos de la presente divulgación o sus sales tienen carbonos asimétricos en su estructura, los compuestos ópticamente activos y sus mezclas racémicas también están dentro del alcance de los compuestos de la presente divulgación. Por ejemplo, como se muestra en el siguiente esquema, cuando los compuestos de la presente divulgación tienen una estructura de sulfóxido (SOR), los compuestos pueden tener quiralidad. Las formas R y S de estos isómeros se incluyen en la categoría de los compuestos de la presente divulgación, y las mezclas de las formas R y S también se incluyen en la categoría de los compuestos de la presente divulgación.
Además, como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma ceto o enólica, ambos incluidos en la categoría de los compuestos de la presente divulgación.
Cuando se usa en el presente documento, el término "polimorfo" se refiere a formas sólidas cristalinas de los compuestos de la presente divulgación o complejos de los mismos. Diferentes polimorfos del mismo compuesto exhiben diferentes características físicas, químicas y/o espectrales. Las diferencias en las características físicas incluyen estabilidad (por ejemplo, estabilidad frente al calor o la luz), compresibilidad y densidad (importante para la formulación y la producción del producto) y la velocidad de disolución (que puede afectar la biodisponibilidad), sin limitarse a ello. Las diferencias en la estabilidad provocan cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, como lo demuestra un cambio de color más rápido cuando está compuesto por un polimorfo que cuando está compuesto por otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, como polimorfos dinámicamente preferidos, los fragmentos de comprimidos almacenados se convierten en polimorfos más termodinámicamente estables), o ambos (los comprimidos de un polimorfo son más sensibles a la degradación a alta humedad). Otras propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo puede tener más probabilidades de formar compuestos disolventes que otro polimorfo, por ejemplo, debido a la forma o distribución del tamaño de partícula del mismo, o puede ser más difícil de filtrar o lavar que otro polimorfo
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos disolventes" se refiere a los compuestos de la presente divulgación o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por la fuerza entre moléculas no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles y no tóxicos y pueden administrarse a seres humanos en dosis muy pequeñas.
Como se usa en el presente documento, el término "hidratos" se refiere a los compuestos de la presente divulgación o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por la fuerza entre moléculas no covalentes.
Como se usa en el presente documento, el término "clatratos" se refiere a los compuestos de la presente divulgación o sales de los mismos en forma de una red cristalina que incluye un espacio (por ejemplo, un canal) en el que están confinadas las moléculas huésped (por ejemplo, disolvente o agua).
Como se usa en el presente documento, el término "purificado" indica que cuando una sustancia se separa, la pureza de la sustancia es al menos del 90 %. La pureza de la sustancia puede ser al menos del 95 % en una realización, 99 % en otra realización y 99,9 % en otra realización más.
El término "hidrido" se refiere a un solo átomo de -H (H), y puede intercambiarse con el símbolo "H" o el término "hidrógeno".
Cuando los sustituyentes se describen como "opcionalmente sustituidos", los sustituyentes pueden estar sin sustituir (1) o pueden estar sustituidos con al menos uno de los sustituyentes definidos (2). Cuando una posición sustituible no está sustituida, un sustituyente predeterminado es un radical hidrido.
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un" y "una" pueden incluir las formas plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso como preparación farmacéutica y
generalmente se considera seguro para tal uso. Además, las sustancias farmacéuticamente aceptables se refieren a sustancias que han sido aprobadas formalmente por el organismo rector del estado para tal uso o que están en la lista de la Farmacopea Coreana o la Farmacopea de los Estados Unidos.
Compuestos de la presente divulgación
La presente divulgación proporciona compuestos que tienen las estructuras correspondientes a la Fórmula 3a o 3b o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde
R1a a R1d cada uno de es independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcanoílo C1-6, cicloalquilo C3-7, un arilo, un heterociclo o un heteroarilo, en donde R1a a R1d están cada uno independientemente sin sustituir u opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4;
n es 1 o 2;
R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 en el cual uno o más hidrógenos están sustituidos con sustituyentes distintos de halógeno;
Ar es fenilo, siendo heteroarilo de 5-6 miembros y heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, o biheteroarilo de 8 a 12 miembros y con heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, en donde Ar puede estar sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un halógeno, alquilo C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquiltio C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-10, haloalquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquinilo C2-10, un grupo hidroxilo, COOH, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), alcanoílo C1-6, SF5, S(O)CF3, SCF3, NHC(=O)CH3, C(O)NHCH3, NHSO2CH3, cicloalquilo C3-7, un arilo, benzoílo, un heterociclo, un heteroarilo, fenilo, oxazol, pirazol, pirrol, imidazol, tiazol,
tiofeno, piridina, pirimidina, furano, indol, benzopirazol, benzotiazol, benzooxazol, isoxazol, benzoimidazol o benzotiofeno,
en donde los sustituyentes de Ar pueden estar sin sustituir o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de CF3, un halógeno, alquilo (C1-3), haloalquilo (C1-3), hidrógeno, COOH, nitro, ciano, amino, di(alquil Ci-3)amino, NHC(=O)CH3 o C(=O)NHCH3.
Para obtener nuevos compuestos con una alta actividad inhibidora sobre la formación del complejo c-Myc/Max/DNA, con una alta selectividad para los complejos c-Myc/Max/DNA y, en consecuencia, con un efecto inhibidor sobre las células cancerosas al tiempo que tienen efectos secundarios mínimos, los presentes inventores sintetizaron diversos compuestos y realizaron diversos experimentos para evaluar los compuestos. Como resultado, los presentes inventores completaron la presente divulgación confirmando que los nuevos compuestos de la presente divulgación eran adecuados para los diversos objetos descritos anteriormente.
Por ejemplo, un compuesto que tiene un sustituyente unido a -S- en la posición 2 de la estructura básica de la quinolina es superior en seguridad a un compuesto que tiene un sustituyente unido a -NH-. En concreto, en el caso del compuesto que tiene un sustituyente unido a -NH-, el compuesto es algo superior, pero tiene una cardiotoxicidad muy grave. Por ejemplo, en el caso de un experimento de modelo de xenoinjerto de ratón utilizando el compuesto KSI-3716 de la siguiente Fórmula 4, murió todo el grupo experimental (30 mpk, administración intraperitoneal (i.p.). Por otra parte, cuando los compuestos de la presente divulgación (por ejemplo, el Compuesto 4) se sometieron a pruebas de toxicidad única i.v. e i.p. utilizando 40 mpk, no hubo muertes, no se produjeron cambios de peso significativos, ni síntomas anómalos en términos de síntomas generales tales como la ingesta de pienso y de agua.
Fórmula 4
T l 1
Además, en experimentos de cardiotoxicidad utilizando pez cebra, todos los peces cebra (n=10) murieron cuando se utilizaron 5 pM de un compuesto (por ejemplo, KSI-3716 de Fórmula 4) con un sustituyente unido a -NH-. Por otra parte, cuando se utilizaron los compuestos de la presente divulgación, la letalidad fue muy baja y los compuestos no provocaron cambios en la frecuencia cardíaca. Los resultados experimentales de compuestos representativos se
muestran a continuación en la Tabla 2.
Por ejemplo, en vista de la actividad, uno o más de Ría a Rid están preferentemente sustituidos con sustituyentes, más preferiblemente halógenos. En particular, cuando Ría y Rid se sustituyeron simultáneamente con halógenos, se observó una actividad aún mejor.
En el caso de R3, alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4 exhibieron una actividad excelente. En particular, grupos tales como metilo o halometilo exhibieron una mejor actividad. Además, cuando R3 era -CF3, se incrementó la estabilidad metabólica. Por otro lado, cuando R3 era heteroátomos de O o N (referencia), la actividad deseada en la presente divulgación era débil.
R4 (R4a y/o R4b) es un sitio importante para la estabilidad metabólica y es preferiblemente un alquilo inferior o halógeno para varios objetos de la presente divulgación.
Los ejemplos no limitantes de los compuestos de acuerdo con la presente divulgación incluyen los compuestos de la Tabla 3 a continuación y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
T l 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
En otra realización, la presente divulgación proporciona cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula 3 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y una composición (farmacéutica) que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente divulgación proporciona cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula 3 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y proporciona una composición (farmacéutica) que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un principio farmacéutico activo seleccionado del grupo que consiste en otros agentes antineoplásicos distintos de los compuestos de la presente divulgación, fármacos citostáticos, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de cinasas, bloqueantes de citocinas e inhibidores de moléculas de adhesión celular.
Cuando los nuevos compuestos de acuerdo con la presente divulgación se utilizan como agentes antineoplásicos, la dosis es la siguiente. Puede seleccionarse cualquier vía adecuada para la administración de los compuestos de la presente divulgación, puede determinarse el tipo de composición farmacéutica adecuada para tal vía, y para el tratamiento previsto el compuesto puede administrarse en una dosis eficaz. La dosis eficaz es generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg/día, en una dosis única o dividida. Dependiendo de la edad, la especie y las enfermedades o afecciones a tratar, puede ser apropiada una dosis por debajo del límite inferior de este intervalo. En otros casos, pueden utilizarse dosis más altas sin efectos secundarios dañinos. Las dosis más altas pueden dividirse en dosis más pequeñas y administrarse diariamente. Los métodos para determinar una dosis apropiada son bien conocidos en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Por ejemplo, se puede utilizar un documento tal como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20a ed., 2000.
Referencias para la preparación de la composición (farmacéutica)
Los métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones son bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, como se describe en referencias tales como Handbook of Pharmaceutical Excipients (7a ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3a ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), un vehículo farmacéuticamente aceptable, aditivos y similares pueden mezclarse adecuadamente con los compuestos de acuerdo con la presente divulgación para preparar una composición farmacéutica para el objeto de la presente divulgación.
[Efectos ventajosos]
La presente invención proporciona nuevos compuestos capaces de inhibir la formación del complejo c-Myc / Max / ADN y de presentar diversas actividades farmacológicas. Los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son excelentes en cuanto a seguridad y tienen una alta selectividad en lo que respecta a la inhibición de la formación del complejo c-Myc / Max / ADN, por lo que pueden presentar diversos efectos excelentes.
[Modos de la invención]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describe en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, los ejemplos de acuerdo con la presente divulgación pueden modificarse en varias otras formas, y el ámbito de la presente divulgación no debe interpretarse como limitado a los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan para explicar más completamente la presente divulgación a los expertos en la materia a la que pertenece la presente divulgación.
Preparación de compuestos de la presente divulgación
Los reactivos y disolventes utilizados en los experimentos descritos a continuación pueden adquirirse de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos). Se midió un espectro de RMN 1H usando un espectrómetro de RMN Varian Gemini de 400 MHz.
Preparación de compuestos 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(metiltio)quinolin-4(1H)-ona (4a), 3-acetil-2-(benciltio)-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona (4b), 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(metilsulfinil)quinolin-4(1H)-ona (5a) y 3-acetil-2-(bencilsulfinil)-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona (5b)
Síntesis de isotiocianato de 2-bromo-5-clorofenilo (2) (formación de isotiocianato)
Se disolvió 2-bromo-5-cloroanilina (1) (10 g, 48,5 mmol) en dicloroetano anhidro (CH2O 2, 250 ml) y se añadió a la misma carbonato sódico (Na2CO3, 11 g, 97 mmol). La solución se enfrió a 5 °C con agua enfriada con hielo en gas hidrógeno y se añadió tiofosgeno (5,5 ml, 72,7 mmol) muy lentamente a la solución en ese estado. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró para retirar la materia inorgánica. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió ácido nucleico (n-hexano, 50 ml) al sólido resultante, y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos y se sometió a filtración para obtener cuantitativamente un compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 57,51-7,49(d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,26-7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13-7,09 (dd, J = 2,46, 6,18 Hz, 1H).
Datos CL/EM: 249,52 g/mol
Síntesis de (Z)-2-(((2-bromo-5-clorofen¡l)am¡no)(metilt¡o)met¡leno)-3-oxobutanoato de etilo, Compuesto 3a (formación de enlace C=C)
El isocianato (2) (10 g, 40 mmol) sintetizado en la etapa 1 se disolvió en DMF anhidra (20 ml), y la solución mezclada se añadió lentamente a una solución de oxobutanoato de etilo (5,2 g, 40 mmol) y K2CO3 (5,6 g, 40 mmol) disuelto en DMF (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y después se añadió lentamente a la misma, yodometano (5,7 g, 40 mmol) a temperatura ambiente. Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante un día. Una vez que se confirmó la finalización de la reacción mediante TLC, se añadieron agua y acetato de etilo y el compuesto deseado se extrajo como una capa orgánica. Se retiró el agua de la
capa orgánica extraída usando MgSO4 , y la capa orgánica extraída se sometió a destilación a presión reducida, y después se realizó la purificación usando una columna para obtener el Compuesto del título 3a.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 812,90(s, 1H), 7,45-7,42 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,90-6,86 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,37-1,33 (t, J = 7,26 Hz, 3H).
Datos CL/EM: 393,69 g/mol
Síntesis de 3-acet¡l-8-bromo-5-cloro-2-(met¡lt¡o)qu¡nol¡n-4(1H)-ona, Compuesto 4a (Ciclación)
El compuesto 3a sintetizado en la etapa 2 se disolvió en o-diclorobenceno y se agitó durante 12 horas mientras se calentaba a 180 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a destilación a presión reducida. Se añadió un ácido nucleico al sólido resultante y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se sometió a filtración para obtener el Compuesto 4a.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,67(s, 1H), 7,91-7,88 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 7,71-7,68 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Datos CL/EM: 347,62 g/mol
Síntesis de 3-acet¡l-8-bromo-5-cloro-2-(met¡lsulf¡n¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona, Compuesto 5a (Oxidación)
El compuesto de quinolona 4a obtenido en la etapa 3 se oxidó con MCPBA (1,5 equiv.) en dicloroetano anhidro (CH2Cl2 , 10 ml) para obtener el compuesto del título 5a.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 811,13(s, 1H), 7,82-7,79 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Datos CL/EM: 363,62 g/mol
Síntesis de 3-acet¡l-2-(benc¡lsulf¡n¡l)-8-bromo-5-cloroqu¡nol¡n-4(1H)-ona, Compuesto 5b
El compuesto del título 5b se sintetizó de una manera similar a la síntesis del compuesto 5a.
Usando los métodos mencionados anteriormente, los siguientes compuestos de acuerdo con la presente divulgación se sintetizaron modificando apropiadamente reactivos y/o materiales de partida. Los resultados de las mediciones de CL/EM y RMN 1H se resumen en la Tabla 4. En la Tabla 4 a continuación, PM se refiere a un peso molecular promedio y EM es el valor obtenido al analizar los compuestos realmente preparados.
continuación
continuación
continuación
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continuación
Evaluación de compuestos de la presente divulgación
Evaluación del efecto inhibidor de los compuestos sobre la unión al ADN de c-Myc/Max
1. Ensayo de proteínas
1) Preparación de proteínas c-Myc y Max recombinantes
Las proteínas recombinantes se prepararon como se describe en las siguientes referencias: K. C. Jung et al., Fatty Acids, Inhibitors for the DNA Binding of c-Myc/Max Dimer, Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Differentiated HL-60 Human Leukemia Cell, Leukemia, 2006, 20(1), 122-7 o Kyung-Chae Jeong et al., Small-Molecule Inhibitors of c-Myc Transcriptional Factor Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Promyelocytic Leukemia Cell via Cell Cycle Arrest, Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509.
2) Ensayos de cambios de movilidad electroforética (EMSA, forma siglada de Electrophoretic mobility shift assay)
La actividad inhibidora de cada compuesto candidato sobre la unión al ADN de c-Myc/Max recombinantes se midió utilizando un ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA). La proporción relación de complejos de proteína-ADN en cada muestra se evaluó midiendo la intensidad de la banda. Los oligonucleótidos (E-box, 5'-biotina-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-biotina) correspondientes al sitio de unión consenso de Myc/Max se dimerizaron mediante un proceso de hibridación. La mezcla de proteínas se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se le añadió una solución de DMSO que contenía cada compuesto candidato. La mezcla se incubó adicionalmente durante 5 minutos y se añadió el ADN biotinilado. Para alcanzar un estado de equilibrio, la mezcla final se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los complejos de proteína-ADN se separaron del ADN libre no unido mediante preelectroforesis utilizando gel de poliacrilamida al 8 % y tampón t Be 1x. Después de la preelectroforesis, la electroforesis se realizó a 120 V durante 1 hora en tampón TBE 1x. Cada banda se visualizó utilizando estreptavidina conjugada con HRP y una solución de ECL, y se midió la intensidad de las bandas utilizando un programa informático de análisis de imágenes.
2. Ensayo basado en células
Se trataron líneas celulares de cáncer de vejiga disponibles en el mercado con tripsina-EDTA y se sembraron en cada pocilio de una placa de 96 pocillos, seguido de incubación durante 24 horas. Después de la incubación, se añadieron los compuestos candidatos a cada pocillo a una concentración final de 0 a 2 pM. Las células tratadas con compuesto se incubaron adicionalmente durante 72 horas. La viabilidad celular se midió utilizando un método de detección de ATP (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Promega).
Los valores de CI50 calculados a partir de un ensayo in vitro y un ensayo de proliferación utilizando los compuestos de acuerdo con la presente divulgación se resumen a continuación en la Tabla 5.
T l 1
continuación
Como se muestra en la Tabla 5, los compuestos de acuerdo con la presente divulgación fueron altamente eficaces en la inhibición de la formación del complejo c-Myc/Max/ADN, y fueron particularmente eficaces en la supresión de las líneas celulares de cáncer de vejiga.
Evaluación de la selectividad de compuestos de la presente divulgación
La selectividad de los compuestos de la presente divulgación por las células cancerosas se evaluó de la misma manera que se describe en "2. Ensayo basado en células". Como un ejemplo comparativo, se utilizó el compuesto KSI-3716 de Fórmula 4, que es un compuesto conocido. Los resultados de las mediciones se resumen a continuación en la Tabla 6.
T l 1
Como se muestra en la Tabla 6, el compuesto KSI-3716 provoca muerte celular no selectiva en líneas celulares de cáncer de vejiga benigno (RT4) y maligno (253J y UM-UC-3), pero los compuestos de la presente divulgación destruyen sólo las células cancerosas malignas con una alta selectividad.
La presente divulgación proporciona nuevos compuestos que pueden tener diversas actividades farmacológicas mediante la inhibición de la formación del complejo c-Myc/Max/ADN. Los compuestos de acuerdo con la presente divulgación o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son excelentes en cuanto a seguridad y tienen una alta selectividad en lo que respecta a la inhibición de la formación del complejo c-Myc/Max/ADN. Por consiguiente, se pueden presentar diversos efectos excelentes.
Al introducir los elementos de la presente divulgación o las realizaciones preferidas de la misma, los artículos "un", "una", "el/la" y "dicho/dicha", pretenden referirse a que hay uno o más de los elementos. Las expresiones "que comprende", "que incluye", y "que tiene" pretenden ser incluyentes y hacen referencia a que puede haber elementos adicionales además de los elementos enumerados. Aunque la presente divulgación se describe con respecto a aspectos particulares, no debe interpretarse como una limitación de los detalles de estos aspectos.
[aplicabilidad industrial]
La presente invención puede proporcionar un compuesto nuevo capaz de inhibir la formación del complejo c-Myc / Max / ADN y de presentar diversas actividades farmacológicas. El compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es excelente en cuanto a seguridad y tiene una alta selectividad en lo que respecta a la inhibición de la formación del complejo c-Myc/Max/ADN y, por tanto, puede presentar diversos efectos excelentes.
Claims (5)
1. Un compuesto de Fórmula 3a o 3b o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en donde
R1a a R1d cada uno de es independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1 -6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1 -6, alquenilo C2 -10 , haloalquenilo C2 -10 , alquinilo C2 -10 , haloalquinilo C2 -10 , un grupo hidroxilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1 -6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilo (C1-6), alcanoílo C1 -6, cicloalquilo C3 -7 , un arilo, un heterociclo o un heteroarilo, en donde R1a a R1d están cada uno independientemente sin sustituir u opcionalmente sustituido;
R3 es alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4;
n es 1 o 2;
R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 en el cual uno o más hidrógenos están sustituidos con sustituyentes distintos de halógeno;
Ar es fenilo, siendo heteroarilo de 5-6 miembros y heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, o biheteroarilo de 8 a 12 miembros y con heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S u O, en donde Ar puede estar sin sustituir o puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un halógeno, alquilo C1 -6, alquiltio C1 -6, haloalquilo C1 -6, haloalquiltio C1 -6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1 -6, alquenilo C2 -10 , haloalquenilo C2 -10 , alquinilo C2 -10 , haloalquinilo C2 -10 , un grupo hidroxilo, COOH, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1 -6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino (C1_e)alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), alcanoílo C1 -6, SF5 , S(O)CF3, SCF3 , NHC(=O)CH3, C(O)NHCH3, NHSO2CH3 , cicloalquilo C3 -7 , un arilo, benzoílo, un heterociclo, un heteroarilo, fenilo, oxazol, pirazol, pirrol, imidazol, tiazol, tiofeno, piridina, pirimidina, furano, indol, benzopirazol, benzotiazol, benzooxazol, isoxazol, benzoimidazol o benzotiofeno, y
en donde los sustituyentes de Ar pueden estar sin sustituir o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de CF3 , un halógeno, alquilo (C1-3), haloalquilo (C1-3), hidrógeno, COOH, nitro, ciano, amino, di(alquil C1-3)amino, NHC(=O)CH3 o C(=O)NHCH3.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno cualquiera o más de R1a a R1d son halógenos, R3 es alquilo C1-4, isoalquilo, cicloalquilo, fenilo o haloalquilo C1-4 y R4a y R4b son alquilo C1 -4, un halógeno o cicloalquilo
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
3-acetil-2-(bencilsulfinil)-8-bromo-5-doroquinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-doro-2-((4-dorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-doro-2-(fenilsulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((2-metoxifenil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-2-((4-bromofenil)sulfinil)-5-cloroquinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((1-feniletil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-(((3-acetil-8-bromo-5-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)benzonitrilo,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-cloro-4-fluorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-nitrobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-2-(bencilsulfonil)-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-doro-2-((2,5-didorobendl)sulflmi)qumolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3,5-difluorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-yodobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-fluorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
1-(2-(bencilsulfinil)-8-bromo-5-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)etan-1-ona,
1- (2-(bencilsulfonil)-8-bromo-5-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)etan-1-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-metoxibencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-((trifluorometil)tio)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-dicloro-2-((4-nitrobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
2- (((3-acetil-8-bromo-5-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)benzonitrilo,
3- acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3,5-dimetoxibencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-2-((4-(terc-butil)bendl)sulfmil)-5-doroquinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-2-((4-benzoilbencil)sulfinil)-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-((trifluorometil)sulfinil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((2-fluoro-4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-(trifluorometil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((4-(trifluorometoxi)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3- acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
4- (((3-acetil-8-bromo-5-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)benzonitrilo,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((2-cloro-6-fluorobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((2-metoxi-4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-fluoro-5-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((3-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((perfluorofenil)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-dicloro-2-((4-((trifluorometil)tio)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-difluoro-2-(((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-difluoro-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5,8-dicloro-2-((4-yodobencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-((piridin-3-ilmetil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
5.8- difluoro-3-isobutiril-2-((4-((trifluorometil)tio)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
5.8- dicloro-3-isobutiril-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-benzoil-5,8-difluoro-2-((4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3- benzoil-5,8-dicloro-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
5- (((3-acetil-5,8-dicloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)furan-2-carboxilato de metilo, 4- (((3-acetil-5,8-dicloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)benzoato de metilo,
3-acetil-5-metoxi-2-((4-(pentafluoro-16-sulfanil)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-5-metoxi-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
8-bromo-5-cloro-3-isobutiril-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
8-bromo-5-cloro-3-(ciclopropanocarbonil)-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 5.8- dicloro-3-(ciclopropanocarbonil)-2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 5- (((3-acetil-8-bromo-5-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)tiofeno-2-carbonitrilo, 2- (((6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)sulfinil)-3-acetil-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona, 3- acetil-2-(((6-aminopiridin-3-il)metil)sulfinil)-8-bromo-5-cloroquinolin-4(1H)-ona,
8-bromo-5-doro-3-(ciclopropanocarbonil)-2-((4-((trifluorometil)tio)bencil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, N-(4-(((3-acetil-8-bromo-5-cloro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il)sulfinil)metil)fenil)metanosulfonamida, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((6-cloropiridin-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona, 3-acetil-8-bromo-5-cloro-2-(((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil)sulfinil)quinolin-4(1H)-ona,
2-(((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)sulfinil)-3-acetil-8-bromo-5-doroquinolin-4(1H)-ona,
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Una composición que comprende compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o la composición de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención del cáncer.
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