ES2897702T3

ES2897702T3 - Mezclador y proceso de velocidad múltiple para preservar las porciones sensibles al calor de un lote mezclado termocinéticamente

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Publication number: ES2897702T3
Application number: ES14889332T
Authority: ES
Inventors: Chris Brough
Original assignee: DISPERSOL TECHNOLOGIES LLC
Current assignee: DISPERSOL TECHNOLOGIES LLC
Priority date: 2014-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2022-03-02
Anticipated expiration: 2034-04-18
Also published as: JP6535085B2; EP3131667A1; LT3131667T; PT3131667T; RS62607B1; AU2014391109A1; CA2945955A1; HRP20211711T1; SI3131667T1; PL3131667T3; AU2014391109B2; DK3131667T3; WO2015160358A1; EP3131667A4; CA2945955C; HUE057232T2; EP3131667B1; JP2017518880A; CN106413870A

Abstract

Un método para mezclar una composición de dos o más ingredientes, en donde los ingredientes comprenden uno o más componentes termolábiles, en donde la composición resultante es amorfa o heterogéneamente homogénea, el método que comprende mezclar los ingredientes en una cámara de mezcla termocinética (CM), en donde un árbol (2, 23) mezclador termocinético se hace funcionar a una primera velocidad durante un primer período de tiempo hasta alcanzar un parámetro predeterminado, momento en el que la velocidad del árbol se ajusta a una segunda velocidad durante un segundo período de tiempo, en donde el proceso de mezclado es ininterrumpido entre el primer y el segundo períodos de tiempo, en donde los componentes termolábiles comprenden uno o más ingredientes farmacéuticos activos y/o uno o más excipientes poliméricos farmacéuticamente aceptables, y en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento o el punto de fusión de cualquier componente de los ingredientes, o en donde el final del primer período de tiempo es un período de tiempo predeterminado y el mezclador termocinético realiza automáticamente un cambio a la segunda velocidad al final del primer período de tiempo, o en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un ingrediente farmacéutico activo en los ingredientes, o en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un excipiente farmacéuticamente aceptable en los ingredientes, caracterizado por que la segunda velocidad es más alta que la primera velocidad.

Description

DESCRIPCIÓN

Mezclador y proceso de velocidad múltiple para preservar las porciones sensibles al calor de un lote mezclado termocinéticamente

Solicitudes relacionadas

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente divulgación se refiere en general al campo de la fabricación farmacéutica y, más en concreto, al mezclado termocinético de ingredientes farmacéuticos activos (APIs) para producir nuevas formas de dosificación.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los métodos actuales de cribado molecular de alto rendimiento usados por la industria farmacéutica han dado como resultado un gran aumento en la proporción de entidades moleculares recién descubiertas que son poco solubles en agua. El potencial terapéutico de muchas de estas moléculas a menudo no se realiza por completo, ya sea porque la molécula se abandona durante el desarrollo debido a perfiles farmacocinéticos deficientes o debido al rendimiento subóptimo del producto. Además, en los últimos años, la industria farmacéutica ha comenzado a depender más de los métodos de formulación para mejorar la solubilidad de fármacos debido a las limitaciones prácticas de la formación de sales y las modificaciones químicas de los fármacos neutros o débilmente ácidos/básicos. Por consiguiente, las tecnologías de formulación avanzadas destinadas a mejorar las propiedades de disolución de fármacos poco solubles en agua son cada vez más importantes para la administración de fármacos moderna.

La patente de EE.UU. 4,789,597, concedida a Gupta, está dirigida a la incorporación de agentes químicamente reactivos sobre partículas de resina. Brevemente, los agentes químicamente reactivos se unen a partículas de resinas sintéticas adecuadas sin hacer que las resinas se fundan por completo. Se obtiene un producto intermedio de alta calidad que no tiene una reacción prematura realizándose, adecuado para otras técnicas. El proceso incluye las etapas de mezclar intensamente y calentar termocinéticamente un lote de partículas de resina finamente divididas, con un agente químicamente reactivo, en una cámara de mezcla cerrada con una pluralidad de palas unidas a brazos que giran alrededor de un eje central dentro de la cámara, y que tienen una velocidad en la punta de la pala de al menos aproximadamente 18 metros por segundo, mezclando el lote hasta que el agente químicamente reactivo se una a las partículas de resina, asegurando que la temperatura del lote se mantenga muy por debajo de la temperatura de descomposición del agente reactivo y por debajo de la temperatura de flujo de las partículas de resina, descargando el lote de la cámara de mezcla y enfriando el lote descargado para evitar la aglomeración de las partículas de resina.

La patente de EE.UU. 5,895,790, concedida a Good, está dirigida al termofraguado de una amplia gama de mezclas de polímeros. En resumen, se puede recuperar una amplia gama de mezclas de polímeros y material termofraguado de desecho. Un método para termofraguar una amplia gama de mezclas de polímeros forma un material homogéneo y adaptable. Este material tiene un índice de fusión de cero y una densidad relativamente predecible. Pueden añadirse niveles muy altos de no polímeros fibrosos al primer material.

La patente de EE.UU. 6,709,146, concedida a Little, está dirigida a un mezclador termocinético y al método de uso del mezclador. En resumen, un mezclador termocinético tiene una cámara de mezcla con salientes del árbol que se pueden quitar al menos en parte y que se pueden reemplazar sin cortar los salientes del árbol. En un modo de realización, solo una porción de la punta de dichos salientes es extraíble y reemplazable sin dicho corte. En otro modo de realización, los salientes del árbol en la cámara de mezcla incluyen un dentado que tiene una cara esencialmente reticulada que forma una superficie deflectora de modo que esencialmente todas las partículas de la cámara de mezcla que se encuentran con el golpe del dentado se desvían en un ángulo esencialmente lateral incidente desde la superficie deflectora.

La patente de EE.UU. 4,764,412, concedida a Burns, divulga el uso de un mezclador de alta velocidad con una camisa calentada alrededor de su cámara de mezcla vertical para mezclar primero un conjunto de componentes a 1700rpm. El mezclador de alta velocidad se detiene y después de agregar componentes adicionales, la velocidad de giro del mezclador se incrementa a 3400rpm. El funcionamiento del mezclador de alta velocidad a una velocidad de giro de 3400rpm genera calor que es ventajoso en el procesamiento posterior de la mezcla.

La solicitud de patente de EE.UU. No. 12/196,154, presentada por el mismo inventor que esta solicitud y co inventores adicionales y publicada como el documento US2009053315 A1, está dirigida a la aplicación de compuestos termocinéticos en el campo de la fabricación farmacéutica. La composición termocinética es un método de mezcla termocinética hasta que se funde. Una composición farmacéutica o un compuesto fabricado mediante composición termocinética se puede procesar adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, extrusión de fusión en caliente, granulación de fusión, moldeo por compresión, compresión de comprimidos, llenado de cápsulas, revestimiento de película, o moldeo por inyección en un producto final. Un modo de realización está dirigido a un método para preparar una composición farmacéutica que incluye uno o más ingredientes farmacéuticos activos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables mediante el proceso de composición termocinética. Otro modo de realización está dirigido al material compuesto que comprende uno o más APIs con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables preparados mediante combinación termocinética en el producto final.

Aunque la aplicación de compuestos termocinéticos en el campo de la fabricación farmacéutica ofrece ventajas significativas sobre otras metodologías conocidas en las técnicas farmacéuticas, es posible que surjan problemas en la mezcla en fusión continua de ciertos componentes sensibles al calor o termolábiles con ciertos componentes no termolábiles utilizando un mezclador termocinético. Mezclar dicha combinación de componentes a menudo requiere el uso de una velocidad de árbol elevada o una velocidad de árbol reducida durante un tiempo de procesamiento prolongado suficiente para impartir amorfosidad completa en el lote completamente procesado. En ciertos casos, esto da como resultado una superación de una temperatura límite o entrada de calor durante un período inaceptable. Por tanto, el lote experimenta una degradación inaceptable de los componentes termolábiles, ya que la cantidad considerable de calor absorbida por todo el lote da como resultado la degradación térmica de los componentes termolábiles en lugar de aumentar la temperatura general del lote. La amorfosidad esencialmente completa es una medida bien conocida en la técnica de la preparación y el procesamiento farmacéuticos; la biodisponibilidad puede verse significativamente alterada en composiciones que carecen de una amorfosidad esencialmente completa. El documento WO-A1-2012/116238 divulga un método de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1 y el documento WO-A1-2011/113148 divulga un mezclador que comprende las características del preámbulo de la reivindicación 9.

Breve resumen de la invención

La presente divulgación resuelve inesperadamente los problemas asociados con la mezcla de ciertos componentes sensibles al calor o termolábiles en un mezclador termocinético usando múltiples velocidades durante una única operación de giro continua en un lote que contiene componentes termolábiles. En el presente documento se identifica un nuevo mezclador termocinético y un proceso de mezclado que puede mezclar componentes sensibles al calor o termolábiles al tiempo que minimiza cualquier degradación térmica considerable. En concreto, la divulgación es útil para procesar mezclas que incluyen componentes termolábiles cuya exposición a una temperatura de fusión o una entrada de calor acumulativa durante un período de tiempo definido da como resultado una degradación considerable. Las composiciones farmacéuticas resultantes tienen una mayor biodisponibilidad y estabilidad. Además, los métodos divulgados en el presente documento son fácilmente escalables a la producción comercial de composiciones farmacéuticas.

Un modo de realización de la presente divulgación es un método para mezclar y fundir de manera continua una mezcla autocalentada en la cámara de mezcla de un mezclador de alta velocidad, donde una primera velocidad se cambia a la mitad del procesamiento a una segunda velocidad al lograr un primer parámetro de proceso deseado. En otro modo de realización, la segunda velocidad se puede mantener hasta que se logre un parámetro de proceso final, después de lo cual se detiene el giro del árbol y se retira o expulsa un lote de mezcla fundida de la cámara de mezcla para su procesamiento adicional. En otro modo de realización, se pueden realizar uno o más cambios de velocidad intermedia en la velocidad de giro del árbol entre la segunda velocidad y detener el giro del árbol. Los parámetros del proceso que determinan los cambios de velocidad del árbol están predeterminados y pueden detectarse y mostrarse, calcularse, inferirse o establecerse de otro modo con una certeza razonable, de modo que el(los) cambio(s) de velocidad se realicen durante un procesamiento único y giratoriamente continuo de un lote en una cámara de mezcla del mezclador de alta velocidad. Otro modo de realización es el uso de variaciones en la forma, el ancho y el ángulo de las porciones faciales de las extensiones o salientes del árbol que se inmiscuyen en el volumen de procesamiento principal para controlar la conversión de la energía del árbol de giro administrada a las extensiones o salientes en energía de calentamiento dentro de las partículas que impactan las porciones de las extensiones o salientes.

El presente inventor investigó la combinación en estado fundido de diversas mezclas que incluyen componentes termolábiles en una cámara de mezcla termocinética. El presente inventor descubrió inesperadamente que el uso de múltiples velocidades durante una única operación giratoriamente continua en ciertos lotes que contienen componentes termolábiles resolvió el problema de exceder una temperatura límite o una entrada de calor excesiva para el lote. El presente inventor también descubrió inesperadamente que variar la forma, el ancho y el ángulo alejado de un plano del eje del árbol de una extensión o saliente del árbol proporcionaba un método para controlar el cizallamiento administrado a una partícula, que a su vez proporcionaba control sobre la energía del árbol plasmada en energía térmica disponible para ablandar o fundir una parte polimérica de una partícula en una cámara de mezcla termocinética.

La presente invención se define en el método de la reivindicación 1 y en el mezclador termocinético de la reivindicación 9.

La presente divulgación describe un método para mezclar una composición de dos o más ingredientes, en donde los ingredientes comprenden uno o más componentes sensibles al calor o termolábiles, en donde la composición resultante es amorfa, homogénea, heterogénea o heterogéneamente homogénea, el método que comprende mezclar los ingredientes en una cámara de mezcla termocinética, en donde un árbol mezclador termocinético funciona a una primera velocidad hasta lograr un parámetro predeterminado, momento en el que la velocidad del árbol se ajusta a una segunda velocidad durante un segundo período de tiempo, en donde el proceso de mezclado es esencialmente ininterrumpido entre el primer y el segundo períodos de tiempo. En otro modo de realización de la presente divulgación, el árbol mezclador termocinético se hace funcionar a una o más velocidades hasta lograr un parámetro predeterminado, momento en el que la velocidad del árbol se ajusta a una velocidad diferente durante un período de tiempo diferente, en donde el proceso de mezclado es esencialmente ininterrumpido entre los dos o más períodos de tiempo. Un ejemplo de dicho modo de realización es un método de mezclado de una composición de dos o más ingredientes, en donde un árbol mezclador termocinético se hace funcionar a una primera velocidad hasta lograr un parámetro predeterminado, momento en el que la velocidad del árbol se ajusta a una segunda velocidad para un segundo período de tiempo, en donde el proceso de mezclado es esencialmente ininterrumpido entre el primer y el segundo períodos de tiempo, y en donde al final del segundo período de tiempo, una velocidad de giro del árbol se cambia de la segunda velocidad a una tercera velocidad durante un tercer período de tiempo al lograr un parámetro predeterminado. En un modo de realización, el proceso de mezclado es esencialmente ininterrumpido entre el segundo y el tercer períodos de tiempo.

Los componentes sensibles al calor o termolábiles pueden comprender uno o más ingredientes farmacéuticos activos, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o uno o más polímeros sensibles al calor farmacéuticamente aceptables. Los componentes sensibles al calor o termolábiles pueden comprender uno o más ingredientes farmacéuticos activos y uno o más excipientes o polímeros sensibles al calor farmacéuticamente aceptables. En otros modos de realización, los ingredientes farmacéuticos activos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se añaden en una proporción de aproximadamente 1:2 a 1:9, respectivamente. En otros modos de realización más, los ingredientes farmacéuticos activos y uno o más polímeros sensibles al calor farmacéuticamente aceptables se añaden en una proporción de aproximadamente 1:2 a 1:9, respectivamente. En ciertos modos de realización, el segundo período de tiempo puede ser al menos aproximadamente cinco por ciento, 10 por ciento, 15 por ciento, 20 por ciento, 25 por ciento o más del primer período de tiempo. En otros modos de realización, la velocidad durante el segundo período de tiempo aumenta en aproximadamente 100 revoluciones por minuto ("RPM"), 200RPM, 300RPM, 400RPM, 500RPM, 600RPM, 700RPM, 800RPM, 900RPM, 1000RPM, 1100RPM, 1200RPM, 1300RPM, 1400RPM, 1500RPM, 1600RPM, 1700RPM, 1800RPM, 1900RPM, 2000RPM, 2100RPM, 2200RPM, 2300RPM, 2400RPM, 2500RPM o más en comparación con la velocidad durante el primer período de tiempo. Por ejemplo, en un modo de realización, la primera velocidad es mayor que 1000RPM y la segunda velocidad es 200 a 400RPM mayor que la primera velocidad. En otro modo de realización, la primera velocidad es mayor que 1000RPM y la segunda velocidad es 200 a 1000RPM mayor que la primera velocidad. En otro modo de realización más, la primera velocidad es mayor que 1000RPM y la segunda velocidad es 200 a 2500RPM mayor que la primera velocidad.

En un modo de realización, el final del primer período de tiempo es esencialmente antes de que la temperatura de la cámara de mezcla alcance la temperatura de transición de cizallamiento o el punto de fusión de cualquier componente esencial de los ingredientes. En otro modo de realización, el final del primer período de tiempo es un período de tiempo predeterminado y el mezclador termocinético realiza automáticamente un cambio a la segunda velocidad al final del primer período de tiempo. En otro modo de realización más, el final del primer período de tiempo es esencialmente antes de que la temperatura de la cámara de mezcla alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un ingrediente farmacéutico activo en los ingredientes. En otro modo de realización más, el final del primer período de tiempo es esencialmente antes de que la temperatura de la cámara de mezcla alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un excipiente en los ingredientes. En otro modo de realización, el final del primer período de tiempo es esencialmente antes de que la temperatura de la cámara de mezcla alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un polímero sensible al calor en los ingredientes.

En un modo de realización, el final del segundo o cualquier período de tiempo posterior es esencialmente antes de que un ingrediente farmacéutico activo experimente una degradación térmica considerable. En otro modo de realización, el final del segundo o cualquier período de tiempo posterior es esencialmente antes de que un ingrediente excipiente experimente una degradación térmica considerable. En otro modo de realización más, el final del segundo o cualquier período de tiempo posterior es esencialmente antes de que un ingrediente polimérico sensible al calor experimente una degradación térmica considerable. En un modo de realización, al final del segundo o cualquier período de tiempo posterior, el ingrediente farmacéutico activo y un excipiente de los ingredientes son esencialmente amorfos. En otro modo de realización, al final del segundo o cualquier período de tiempo posterior, el ingrediente farmacéutico activo y un polímero sensible al calor de los ingredientes son esencialmente amorfos. En otros modos de realización, al lograr un parámetro de proceso final, se detiene el giro del árbol y se extrae o expulsa un lote o material compuesto de la cámara de mezcla para su procesamiento adicional. En determinados modos de realización, el lote o material compuesto se extrae o expulsa a la temperatura de transición vítrea o por debajo de la misma de al menos uno de los componentes del lote o material compuesto. En otros modos de realización, el lote o material compuesto se procesa adicionalmente mediante extrusión de fusión en caliente, granulación de fusión, moldeo por compresión, compresión de comprimidos, llenado de cápsulas, revestimiento de película o moldeo por inyección. En otros modos de realización, el lote o material compuesto se extrae o expulsa al comienzo de una meseta de RPM, por ejemplo, antes de que se produzca la degradación en el lote o material compuesto. En otros modos de realización, la desaceleración de las RPM antes de la extracción o expulsión del lote o material compuesto se modula para producir un lote o material compuesto más uniforme.

La presente divulgación también describe un método para combinar uno o más ingredientes farmacéuticos activos y al menos un excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable para producir una composición amorfa, homogénea, heterogénea o heterogéneamente homogénea, el método que comprende la mezcla termocinética del(los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) y al menos un excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable en una cámara a una primera velocidad eficaz para aumentar la temperatura de la mezcla, y en un punto de tiempo en el que la temperatura está por debajo de la temperatura de transición de cizallamiento de cualquier ingrediente farmacéutico activo o excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable en la mezcla, aumentando el giro del mezclador a una segunda velocidad para producir una composición amorfa, homogénea, heterogénea o heterogéneamente homogénea, en donde el aumento se logra sin detener la mezcla o abrir la cámara. En otro modo de realización de la presente divulgación, el método comprende la mezcla termocinética en una cámara a una o más velocidades efectivas para aumentar la temperatura de la mezcla, momento en el cual la velocidad del árbol se ajusta a una velocidad diferente durante un período de tiempo diferente, y en un punto de tiempo en el que la temperatura está por debajo de la temperatura de transición de cizallamiento de cualquier ingrediente farmacéutico activo o excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable en la mezcla, y aumentando el giro del mezclador a una o más velocidades diferentes, en donde el aumento se logra sin detener la mezcla o abrir la cámara.

La presente divulgación también describe mezcladores termocinéticos usados para producir una composición farmacéutica que comprende uno o más componentes sensibles al calor o termolábiles. El mezclador comprende: (1) una cámara de mezcla esencialmente cilíndrica; (2) un árbol dispuesto a través del eje central de la cámara de mezcla; (3) un motor eléctrico conectado al árbol, por ejemplo, que es eficaz para impartir movimiento de giro al árbol; (4) uno o más salientes o extensiones del árbol y perpendiculares al eje largo del árbol; (5) uno más sensores de calor, unidos a una pared de la cámara de mezcla y que funcionan para detectar el calor o la temperatura de al menos una porción del interior de la cámara de mezcla; (6) un dispositivo de frecuencia variable, conectado al motor; (7) una puerta dispuesta en una pared de la cámara de mezcla, que es eficaz cuando se abre durante una ejecución del proceso para permitir que el contenido de la cámara de mezcla pase fuera de la cámara de mezcla; y (8) un controlador electrónico. En determinados modos de realización, se mantiene una condición higroscópica dentro del mezclador termocinético. En otros modos de realización, los mezcladores termocinéticos están diseñados para maximizar el cizallamiento durante el procesamiento por lotes.

El controlador electrónico está en comunicación con los sensores de temperatura, la puerta y el dispositivo de frecuencia variable. El controlador electrónico comprende un dispositivo de entrada de usuario, un temporizador, un dispositivo de memoria electrónica configurado para aceptar la entrada de usuario de parámetros de proceso o parámetros predeterminados para dos o más etapas de un procesamiento de mezcla termocinética y una pantalla. Los parámetros del proceso o los parámetros predeterminados se guardan en el dispositivo de memoria y se muestran en el monitor para una o más etapas de la ejecución de un proceso. Cuando se cumple uno de los parámetros predeterminados durante una etapa de una ejecución de procesamiento, el controlador electrónico mueve automáticamente la ejecución del proceso a la etapa siguiente. En otros modos de realización, la cámara de mezcla está revestida interiormente por piezas de revestimiento interior. Las piezas de revestimiento pueden estar hechas de material que minimice cualquier pegajosidad del lote durante el procesamiento, por ejemplo, acero inoxidable y otras aleaciones de acero, aleaciones de titanio (como titanio nitrurado o que contiene nitruro) y polímeros resistentes al desgaste y al calor (como Teflón®).

En un modo de realización de la presente divulgación, al menos uno de los sensores de temperatura detecta radiación infrarroja, por ejemplo, en donde el nivel de radiación se emite como temperatura en la pantalla. En otros modos de realización, los parámetros predeterminados pueden ser cualquiera o una combinación de los siguientes: temperatura, velocidad de cambio de temperatura, velocidad de giro del árbol (por ejemplo, velocidad de aceleración y desaceleración), consumo de amperaje del motor eléctrico, tiempo de etapa o velocidad de extracción o salida del lote o compuesto. Un experto en la técnica podrá cambiar cada uno de los siguientes parámetros para obtener un lote o compuesto con las características deseadas mediante experimentación de rutina. En otro modo de realización, la pantalla de salida puede ser cualquiera o una combinación de lo siguiente: temperatura de la cámara, revoluciones del motor por minuto, consumo de amperaje del motor o tiempo transcurrido del ciclo.

En ciertos modos de realización de la presente divulgación, los uno o más salientes o extensiones del árbol comprenden una base y una porción de extremo y, por ejemplo, la porción de extremo puede ser extraíble de la porción de base y la porción de base puede ser extraíble del árbol. En otros modos de realización, los salientes o extensiones son reemplazables en el mezclador termocinético, por ejemplo, en función del desgaste o de diferentes parámetros del lote. En un modo de realización, los uno o más salientes o extensiones del árbol comprenden una o más porciones faciales principales que tienen un ancho de al menos aproximadamente 0,75 pulgadas, en un ángulo de entre 15 y 80 grados desde el plano del eje del árbol. En otros modos de realización, los uno o más salientes o extensiones del árbol comprenden una o más porciones faciales principales que tienen un ancho de al menos aproximadamente 0,80 pulgadas (2,032cm), 0,85 pulgadas (2,159cm), 0,90 pulgadas (2,286cm), 0,95 pulgadas (2,413cm), 1,0 pulgadas (2,54cm), 1,1 pulgadas (2,794cm), 1,2 pulgadas (3,048cm), 1,3 pulgadas (3,302cm), 1,4 pulgadas (3,556cm), 1,5 pulgadas (3,81cm), 1,6 pulgadas (4,064cm), 1,7 pulgadas (4,318cm), 1,8 pulgadas (4,572cm), 1,9 pulgadas (4,826cm), 2,0 pulgadas (5,08cm), 2,1 pulgadas (5,334cm), 2,2 pulgadas (5,588cm), 2,3 pulgadas (5,842cm), 2,4 pulgadas (6,096cm), 2,5 pulgadas (6,35cm), 2,6 pulgadas, 2,7 pulgadas (6,858cm), 2,8 pulgadas (7,112cm), 2,9 pulgadas (7,366cm), 3,0 pulgadas (7,62cm), 3,1 pulgadas (7,874cm), 3,2 pulgadas (8,128cm), 3,3 pulgadas (8,382cm), 3,4 pulgadas (8,636cm), 3,5 pulgadas (8,89cm), 3,6 pulgadas (9,144cm), 3,7 pulgadas (9,398cm), 3,8 pulgadas (9,652cm), 3,9 pulgadas (9,9o6cm), 4,0 pulgadas (10,16cm), 4,1 pulgadas (l0,414cm), 4,2 pulgadas (10,668cm), 4,3 pulgadas (10,922cm), 4,4 pulgadas (11,176cm), 4,5 pulgadas (11,43cm), 4,6 pulgadas (11,684cm), 4,7 pulgadas (11,938cm), 4,8 pulgadas (12,192cm), 4,9 pulgadas (12,446cm), 5,0 pulgadas (12,7cm), o más, en un ángulo de aproximadamente 15, 20, 25, 30, 35, 4o, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 grados desde el plano del eje del árbol. En cierto modo de realización, los uno o más salientes o extensiones del árbol controlan la conversión de la energía del árbol de giro suministrada a los salientes o extensiones en energía de calentamiento dentro de las partículas que impactan en los salientes.

En otros modos de realización, estas dimensiones de los uno o más salientes o extensiones del árbol están diseñadas para aumentar el perfil de cizallamiento de la población de partículas resistentes al cizallamiento en el lote, por ejemplo para producir compuestos esencialmente amorfos. En ciertos modos de realización, las dimensiones de los uno o más salientes o extensiones del árbol están diseñadas para producir compuestos que son al menos aproximadamente 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 99 por ciento amorfos.

Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos

Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente divulgación. La divulgación puede entenderse mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de los modos de realización específicos presentados en el presente documento.

Figura 1. Una vista del conjunto de mezclador termocinético.

Figura 2. Una vista despiezada del mezclador termocinético.

Figura 3. Una vista en corte radial del árbol de una cámara de mezcla termocinética.

Figura 4. Una vista despiezada de la cámara de mezcla termocinética.

Figura 5. Análisis de la temperatura detectada del lote, la velocidad de giro del árbol en RPMs y el consumo de amperaje del motor como una medida directamente proporcional de la entrada de energía en el lote en cualquier momento con una velocidad de giro del árbol.

Figura 6. Análisis de la temperatura detectada del lote, la velocidad de giro del árbol en RPMs y el consumo de amperaje del motor como una medida directamente proporcional de la entrada de energía en el lote en cualquier momento con dos velocidades del árbol de giro.

Figura 7. Un diagrama de bloques gráfico de un proceso de mezclador termocinético a dos o más velocidades de árbol de giro.

Figura 8. Una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol del estado de la técnica. Figura 9. Una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol con un plano axial del árbol en un ángulo de aproximadamente 15 grados.

Figura 10. Una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol con un plano axial del árbol en un ángulo de aproximadamente 30 grados.

Figura 11. Una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol con un plano axial del árbol en un ángulo de aproximadamente 45 grados.

Figura 12. Una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol con un plano axial del árbol en un ángulo de aproximadamente 60 grados.

Figura 13. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 14. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 15. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 16. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 17. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 18. Un diseño alternativo de una sección transversal de una porción facial principal de una extensión del árbol.

Figura 19. Una vista despiezada del mezclador termocinético que muestra piezas de revestimiento interno.

Figura 20. Una vista lateral generalizada de la interacción de la cara superior de una extensión del árbol con una superficie interior de una cámara de mezcla.

Figura 21. Una vista en perspectiva de una extensión del árbol con longitudes variables de trayectoria de la cara superior.

Figura 22. Un diseño alternativo de una cara frontal de una extensión del árbol.

Descripción detallada de la invención

Aunque la elaboración y el uso de diversos modos de realización de la presente divulgación se comentan en detalle a continuación, hay que señalar que la presente divulgación proporciona muchos conceptos inventivos que pueden incorporarse en una amplia variedad de contextos. Los aspectos y modos de realización específicos comentados en el presente documento son sencillamente ilustrativos de formas de hacer y usar la divulgación, y no limitan el alcance de la divulgación.

Para facilitar la comprensión de esta divulgación, a continuación se definen varios términos. Los términos definidos en el presente documento tienen significados como los entiende comúnmente una persona con conocimientos ordinarios en las áreas relevantes para la presente divulgación. Los términos como "un", "una/uno" y "el/la/los/las" no están destinados a referirse únicamente a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual se puede usar un ejemplo específico para ilustración. Con respecto a los valores o rangos enumerados en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende capturar variaciones por encima y por debajo del número indicado que pueden lograr esencialmente los mismos resultados que el número indicado. En la presente divulgación, está previsto que cada uno de los rangos establecidos de diversas formas sea continuo para incluir cada parámetro numérico entre el valor mínimo y máximo establecido de cada rango. Por ejemplo, un rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 incluye aproximadamente 1, 1, aproximadamente 2, 2, aproximadamente 3, 3, aproximadamente 4 y 4. La terminología en el presente documento se usa para describir modos de realización específicos de la divulgación, pero su uso no delimita la divulgación, excepto como se describe en las reclamaciones.

Como se usa en el presente documento, el término "composición termocinética" o "TKC" se refiere a un método de mezcla termocinética hasta que se mezcla en estado fundido. La TKC también puede describirse como un proceso de mezclado termocinético en el que el procesamiento finaliza en algún momento antes de la aglomeración.

Como se usa en el presente documento, el término "porción facial principal" se refiere a la "cara superior" de una extensión del árbol. La cara superior de una extensión del árbol es la cara orientada hacia la pared interior de la cámara de mezcla de un mezclador termocinético.

Como se usa en el presente documento, el término "temperatura de transición de cizallamiento" se refiere al punto en el que la entrada de energía adicional no da como resultado un aumento inmediato de la temperatura.

Como se usa en el presente documento, la frase "un compuesto homogéneo, heterogéneo o heterogéneamente homogéneo o un compuesto amorfo" se refiere a las diversas composiciones que se pueden preparar usando el método TKC.

Como se usa en el presente documento, el término "composición heterogéneamente homogénea" se refiere a una composición de material que tiene al menos dos materiales diferentes que están distribuidos uniforme y uniformemente por todo el volumen.

Como se usa en el presente documento, "biodisponibilidad" es un término que significa el grado en el que un fármaco se vuelve disponible para el tejido diana después de ser administrado al cuerpo. La mala biodisponibilidad es un problema significativo que se encuentra en el desarrollo de composiciones farmacéuticas, concretamente aquellas que contienen un ingrediente activo que no es muy soluble. En determinados modos de realización, como formulaciones de proteínas, las proteínas pueden ser solubles en agua, poco solubles, no muy solubles o no solubles. El experto en la materia reconocerá que se pueden usar varias metodologías para aumentar la solubilidad de proteínas, por ejemplo, el uso de diferentes disolventes, excipientes, portadores, formación de proteínas de fusión, manipulación dirigida de la secuencia de aminoácidos, glicosilación, lipidación, degradación, combinación con una o más sales y la adición de varias sales.

Como se usa en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares, composiciones, materiales, excipientes, portadores y similares que no producen una reacción adversa alérgica o similar cuando se administran a seres humanos en general.

Como se usa en el presente documento, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" es intercambiable con los términos "fármaco", "producto farmacéutico", "medicación", "líquido", "biológico" o "ingrediente activo". Como se usa en el presente documento, un "API" es cualquier componente destinado a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo de los humanos u otros animales. En determinados modos de realización, la solubilidad acuosa del API puede ser poco soluble.

Los ejemplos de APIs que pueden utilizarse en la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, analgésicos, vacunas, anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes antifúngicos, agentes antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, supresores del apetito, modificadores de la respuesta biológica, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agentes anticonceptivos, suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, lípidos, sacáridos, metales, aminoácidos (y precursores), ácidos nucleicos y precursores, agentes de contraste, agentes de diagnóstico, agonistas del receptor de dopamina, agentes para la disfunción eréctil, agentes para la fertilidad, agentes gastrointestinales, hormonas, inmunomoduladores, agentes anti-hipercalcemia, estabilizadores de mastocitos, relajantes musculares, agentes nutricionales, agentes oftálmicos, agentes para la osteoporosis, agentes psicoterapéuticos, agentes parasimpaticomiméticos, agentes parasimpaticolíticos, agentes respiratorios, agentes hipnóticos sedantes, agentes de la piel y de las membranas mucosas, agentes para dejar de fumar, esteroides, agentes simpaticolíticos, agentes del tracto urinario, relajantes uterinos, agentes vaginales, agentes vasodilatadores, antihipertensivos, hipertiroideos, antihipertiroideos, antiasmáticos y para el vértigo. En determinados modos de realización, el API es un fármaco poco soluble en agua o un fármaco con un alto punto de fusión.

El API se puede encontrar en forma de una o más sales, ésteres, derivados, análogos, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se usa en el presente documento, una "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende que significa un compuesto formado por la interacción de un ácido y una base, siendo reemplazados los átomos de hidrógeno del ácido por el ion positivo de la base. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato. Otro método para definir las sales iónicas puede ser un grupo funcional ácido, como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de bases incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos como sodio, potasio y litio; hidróxidos de calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, como aluminio y zinc; amoníaco; y aminas orgánicas, como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o hidroxisustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilN-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis o tris-(2-hidroxi-alquil inferior aminas), como mono- bis- o tris-(2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-tert-butilamina o tris-(hidroximetil) metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi alquil inferior)-aminas, como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil) amina o tri-(2-hidroxietil) amina; N-metil-Dglucamina; y aminoácidos como arginina, lisina y similares.

Hay disponible una variedad de vías de administración para administrar los APIs a un paciente que lo necesite. La ruta concreta seleccionada dependerá del fármaco concreto seleccionado, el peso y la edad del paciente y la dosis requerida para el efecto terapéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria. Los APIs adecuados para su uso de acuerdo con la presente divulgación, y sus sales, derivados, análogos, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o portador farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar.

Los APIs se pueden usar en una variedad de modalidades de aplicación, incluida la administración oral como tabletas, cápsulas o suspensiones; administración pulmonar y nasal; administración tópica como emulsiones, ungüentos o cremas; administración transdérmica; y administración parenteral como suspensiones, microemulsiones o depot. Como se usa en el presente documento, el término "parenteral" incluye vías de administración subcutánea, intravenosa, intramuscular o de infusión.

Los excipientes y adyuvantes que se pueden usar en las composiciones y compuestos divulgados actualmente, aunque potencialmente tienen alguna actividad por sí mismos, por ejemplo, antioxidantes, se definen generalmente para esta solicitud como compuestos que mejoran la eficiencia y/o eficacia. de los ingredientes activos. También es posible tener más de un ingrediente activo en una solución determinada, de modo que las partículas formadas contengan más de un ingrediente activo.

Como se indicó, se pueden usar excipientes y adyuvantes para mejorar la eficacia y eficiencia de los APIs. Ejemplos no limitativos de compuestos que pueden incluirse son aglutinantes, crioprotectores, lioprotectores, tensioactivos, rellenos, estabilizadores, polímeros, inhibidores de proteasas, antioxidantes y potenciadores de la absorción. Los excipientes pueden elegirse para modificar la función pretendida del ingrediente activo mejorando el flujo o la biodisponibilidad, o para controlar o retardar la liberación del API. Ejemplos específicos no limitantes incluyen: sacarosa, trehaolosa, Span 80, Tween 80, Brij 35, Brij 98, Pluronic, sucroester 7, sucroester 11, sucroester 15, lauril sulfato de sodio, ácido oleico, laureth-9, laureth-8, ácido láurico, vitamina E TPGS, Gelucire 50/13, Gelucire 53/10, Labrafil, dipalmitoil fosfaditil colina, ácido glicólico y sales, ácido desoxicólico y sales, fusidato de sodio, ciclodextrinas, polietilenglicoles, labrasol, alcoholes polivinílicos, polivinilpirrolidonas y tiloxapol. Usando el proceso de la presente divulgación, se puede modificar la morfología de los ingredientes activos, dando como resultado micropartículas y nanopartículas altamente porosas.

Los aglutinantes térmicos de ejemplo que pueden usarse en las composiciones y compuestos divulgados actualmente incluyen, pero no se limitan a, óxido de polietileno; óxido de polipropileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo; copolímeros de acrilato y metacrilato; polietileno; policaprolactona; polietileno-copolipropileno; alquilcelulosas como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; almidones, pectinas; polisacáridos como tragacanto, goma arábiga, goma guar y goma xantano. Un modo de realización del aglutinante es el poli(óxido de etileno) (PEO), que puede adquirirse comercialmente de empresas como la Dow Chemical Company, que comercializa PEO bajo la marca registrada POLY OX.TM. grados de ejemplo de la cual pueden incluir WSR N80 que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200.000; 1.000.000; y 2.000.000.

Los grados adecuados de PEO también se pueden caracterizar por la viscosidad de las soluciones que contienen concentraciones fijas de PEO, como por ejemplo:

Los aglutinantes térmicos adecuados que pueden requerir o no un plastificante incluyen, por ejemplo, Eudragit. TM. RS PO, Eudragit.TM. S100, Kollidon SR (copolímero de poli(acetato de vinilo)-co-poli(vinilpirrolidona)), Ethocel.TM. (etilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa), acetato butirato de celulosa, poli(vinilpirrolidona) (PVP), poli(etilenglicol) (PEG), poli(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico) (PVA), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC), copolímero de éster ácido de dimetilaminoetil metacrilato metacrílico, copolímero de etilacrilato-metilmetacrilato (GAMMA), C-5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.), ftalato de acetato de celulosa (CAP), trimelletato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), copolímero de poli(metacrilato de etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato de metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato de metilmetacrilato) (1:2), Eudragit L30-D.TM. (MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55.TM. (^mA-EA, 1:1), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric.TM. (PVAP), Aquateric.TM. (CAP) y AQUACOAT.TM. (HPMCAS), policaprolactona, almidones, pectinas; polisacáridos como tragacanto, goma arábiga, goma guar y goma xantano.

El portador estabilizador y no solubilizante también puede contener varios excipientes funcionales, como: polímero hidrófilo, antioxidante, superdesintegrante, tensioactivo que incluye moléculas anfifílicas, agente humectante, agente estabilizante, retardante, excipiente funcional similar o una combinación de los mismos y plastificantes que incluyen ésteres de citrato, polietilenglicoles, PG, triacetina, ftalato de dietilo, aceite de ricino y otros conocidos por los expertos en la técnica. El material extruido también puede incluir un agente acidificante, adsorbente, agente alcalinizante, agente tamponador, colorante, aromatizante, agente edulcorante, diluyente, opacador, agente complejante, fragancia, conservante o una combinación de los mismos.

Los polímeros hidrófilos de ejemplo que pueden ser un portador polimérico primario o secundario que pueden incluirse en los compuestos o la composición divulgados en el presente documento incluyen poli(alcohol vinílico) (PVA), polietileno-polipropilenglicol (por ejemplo, POLOXAMER.TM), carbómero, policarbofilo o quitosano. Los polímeros hidrófilos para usar con la presente divulgación también pueden incluir uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gomas naturales como goma guar, goma arábiga, goma tragacanto o goma xantano y povidona. Los polímeros hidrófilos también incluyen óxido de polietileno, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboxipolimetileno, polietilenglicol, ácido algínico, gelatina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosfalojinatos, ácidos, polifosfaxicinatos, alginato de amonio, alginato de sodio o mezclas de los mismos.

Por "liberación inmediata" se entiende una liberación de un agente activo a un entorno durante un período de segundos a no más de aproximadamente 30 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación comienza dentro de no más de aproximadamente 2 minutos después de la administración. Una liberación inmediata no presenta un retardo significativo en la liberación del fármaco.

Por "liberación rápida" se entiende una liberación de un agente activo a un entorno durante un período de 1 a 59 minutos o de 0,1 minutos a tres horas una vez que la liberación ha comenzado y la liberación puede comenzar unos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de demora) después de la administración.

Como se usa en el presente documento, el término perfil de "liberación extendida" asume la definición ampliamente reconocida en la técnica de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación extendida liberará el fármaco (es decir, el agente activo o API) a una velocidad esencialmente constante durante un período de tiempo extendido o se liberará una cantidad esencialmente constante de fármaco de forma incremental durante un período extendido de tiempo. Una tableta de liberación extendida produce generalmente una reducción de al menos dos veces en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado en una forma de dosificación convencional (por ejemplo, una solución o formas de dosificación sólidas convencionales de liberación rápida). Por "liberación controlada" se entiende una liberación de un agente activo a un entorno durante un período de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Por "liberación sostenida" se entiende una liberación extendida de un agente activo para mantener un nivel constante de fármaco en la sangre o tejido diana de un sujeto al que se administra el dispositivo.

El término "liberación controlada", en lo que respecta a la liberación del fármaco, incluye los términos "liberación extendida", "liberación prolongada", "liberación sostenida" o "liberación lenta", según se utilizan estos términos en las ciencias farmacéuticas. Una liberación controlada puede comenzar unos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de demora) después de la administración.

Una forma de dosificación de liberación lenta es aquella que proporciona una velocidad de liberación lenta del fármaco de modo que el fármaco se libera lenta y aproximadamente de forma continua durante un período de, por ejemplo, 3 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, un día, 2 o más días, una semana o 2 o más semanas.

El término "liberación mixta" como se usa en el presente documento se refiere a un agente farmacéutico que incluye dos o más perfiles de liberación para uno o más ingredientes farmacéuticos activos. Por ejemplo, la liberación mixta puede incluir una liberación inmediata y una porción de liberación extendida, cada una de las cuales puede ser la misma API o cada una puede ser una API diferente.

Una forma de dosificación de liberación programada es aquella que comienza a liberar el fármaco después de un período de tiempo predeterminado, medido desde el momento de la exposición inicial al entorno de uso.

Una forma de dosificación de liberación dirigida generalmente se refiere a una forma de dosificación oral que está diseñada para administrar el fármaco a una porción concreta del tracto gastrointestinal de un sujeto. Una forma de dosificación dirigida de ejemplo es una forma de dosificación entérica que administra un fármaco en el tracto intestinal medio a inferior pero no en el estómago o la boca del sujeto. Otras formas de dosificación dirigidas pueden administrarse a otras secciones del tracto gastrointestinal como el estómago, yeyuno, íleon, duodeno, ciego, intestino grueso, intestino delgado, colon o recto.

Por "liberación retardada" se entiende que la liberación inicial del fármaco se produce después de la expiración de un período de retardo aproximado (o demora). Por ejemplo, si la liberación del fármaco de una composición de liberación extendida se retarda dos horas, entonces la liberación del fármaco comienza aproximadamente dos horas después de la administración de la composición, o forma de dosificación, a un sujeto. En general, una liberación retardada es opuesta a una liberación inmediata, en donde la liberación del fármaco comienza no más de unos pocos minutos después de la administración. Por consiguiente, el perfil de liberación de fármaco de una composición concreta puede ser una liberación retardada-extendida o una liberación retardada-rápida. Un perfil de liberación "retardada-extendida" es uno en donde la liberación extendida del fármaco comienza después de la expiración de un período de retardo inicial. Un perfil de liberación "retardada-rápida" es uno en donde la liberación rápida del fármaco comienza después de la expiración de un período de retardo inicial.

Una forma de dosificación de liberación pulsátil es aquella que proporciona pulsos de alta concentración de ingrediente activo, intercalados con valles de baja concentración. Un perfil pulsátil que contiene dos picos puede describirse como "bimodal". Un perfil pulsátil de más de dos picos puede describirse como multimodal.

Un perfil de liberación de pseudoprimer orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Un perfil de liberación de primer orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga inicial de fármaco por unidad de tiempo.

Un perfil de liberación de orden pseudo-cero es uno que se aproxima a un perfil de liberación de orden cero. Un perfil de liberación de orden cero caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo.

Los compuestos o composiciones resultantes divulgados en el presente documento también pueden formularse para presentar una velocidad de disolución mejorada de un fármaco formulado poco soluble en agua.

A continuación, se muestra un ejemplo de una composición o formulación que tiene un perfil de liberación estable. Se preparan dos comprimidos que tienen la misma formulación. La primera tableta se almacena durante un día bajo un primer conjunto de condiciones, y la segunda tableta se almacena durante cuatro meses bajo el mismo primer conjunto de condiciones. El perfil de liberación de la primera tableta se determina después del único día de almacenamiento y el perfil de liberación de la segunda tableta se determina después de los cuatro meses de almacenamiento. Si el perfil de liberación de la primera tableta es aproximadamente el mismo que el perfil de liberación de la segunda tableta, entonces se considera que la formulación de tableta/película tiene un perfil de liberación estable.

A continuación se muestra otro ejemplo de una composición o formulación que tiene un perfil de liberación estable. Se preparan los comprimidos A y B, cada uno de los cuales comprende una composición de acuerdo con la presente divulgación, y se preparan los comprimidos C y D, cada uno de los cuales comprende una composición que no se ajusta a la presente divulgación. Los comprimidos A y C se almacenan cada uno durante un día en un primer conjunto de condiciones, y los comprimidos B y D se almacenan cada uno durante tres meses en el mismo primer conjunto de condiciones. El perfil de liberación para cada una de las tabletas A y C se determina después del día único de almacenamiento y los perfiles de liberación designados A y C, respectivamente. El perfil de liberación para cada comprimido B y D se determina después de los tres meses de almacenamiento y los perfiles de liberación designados B y D, respectivamente. Las diferencias entre los perfiles de liberación A y B se cuantifican al igual que las diferencias entre los perfiles de liberación C y D. Si la diferencia entre los perfiles de liberación A y B es menor que la diferencia entre los perfiles de liberación C y D, se entiende que las tabletas A y B proporcionan un perfil de liberación estable o más estable.

Específicamente, el proceso TKC puede usarse para una o más de las siguientes aplicaciones farmacéuticas.

Dispersión de uno o más APIs, en donde el API es una pequeña molécula orgánica, proteína, péptido o ácido polinucleico; en materiales poliméricos y/o no poliméricos farmacéuticamente aceptables con el fin de administrar el API a un paciente por vías de administración oral, pulmonar, parenteral, vaginal, rectal, uretral, transdérmica o tópica.

Dispersión de uno o más APIs, en donde el API es una pequeña molécula orgánica, proteína, péptido o ácido polinucleico; en materiales poliméricos y/o no poliméricos farmacéuticamente aceptables con el fin de mejorar la administración oral del API mejorando la biodisponibilidad del API, extendiendo la liberación del API, dirigiendo la liberación del API a sitios específicos del tracto gastrointestinal, retardando la liberación del API, o produciendo sistemas de liberación pulsátil para el API.

Dispersión de uno o más APIs, en donde el API es una pequeña molécula orgánica, proteína, péptido o ácido polinucleico; en materiales poliméricos y/o no poliméricos farmacéuticamente aceptables con el fin de crear dispositivos de administración de implantes de liberación controlada, biodegradables o bioerosionables.

Producir dispersiones sólidas de APIs termolábiles mediante procesamiento a bajas temperaturas durante períodos muy breves.

Producir dispersiones sólidas de APIs en polímeros y excipientes termolábiles mediante procesamiento a bajas temperaturas durante períodos muy breves.

Convertir un pequeño API orgánico en amorfo mientras se dispersa en un sistema portador de excipiente polimérico, no polimérico o combinado.

Molienda en seco de API cristalino para reducir el tamaño de partícula del material a granel.

Molienda en húmedo de API cristalino con un disolvente farmacéuticamente aceptable para reducir el tamaño de partícula del material a granel.

Molienda en fusión de un API cristalino con uno o más excipientes farmacéuticos fundidos que tienen una miscibilidad limitada con el API cristalino para reducir el tamaño de partícula del material a granel.

Molienda de API cristalino en presencia de excipiente polimérico o no polimérico para crear mezclas ordenadas donde las partículas finas de fármaco se adhieren a la superficie de las partículas de excipiente y/o las partículas de excipiente se adhieren a la superficie de las partículas finas de fármaco.

Producir compuestos heterogéneamente homogéneos o compuestos amorfos de dos o más excipientes farmacéuticos para posprocesamiento, por ejemplo, molienda y tamizado, que se utilizan posteriormente en operaciones farmacéuticas secundarias bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, revestimiento de película, formación de tabletas, granulación húmeda y granulación seca, compactación con rodillo, extrusión de fusión en caliente, granulación por fusión, moldeo por compresión, llenado de cápsulas y moldeo por inyección. Producir compuestos miscibles monofásicos de dos o más materiales farmacéuticos previamente considerados inmiscibles para su utilización en una etapa de procesamiento secundaria, por ejemplo, extrusión de fusión, recubrimiento de película, formación de tabletas y granulación.

Materiales poliméricos pre-plastificantes para uso posterior en operaciones de revestimiento de película o extrusión de fusión.

Hacer amorfo un polímero farmacéutico cristalino o semicristalino, que se puede utilizar como portador para un API en el que el carácter amorfo mejora la velocidad de disolución del compuesto de polímero-API, la estabilidad del compuesto de polímero-API, y/o la miscibilidad del API y el polímero.

Desagregar y dispersar las partículas manipuladas en un portador polimérico sin alterar las propiedades de las partículas modificadas.

Mezcla simple de un API en forma de polvo con uno o más excipientes farmacéuticos.

Producir compuestos que comprenden uno o más APIs de alto punto de fusión y uno o más polímeros termolábiles sin el uso de agentes de procesamiento.

Dispersar homogéneamente un agente colorante o un agente opacificante dentro de un portador polimérico o una mezcla de excipientes.

En la siguiente descripción detallada de los modos de realización preferidos de la presente divulgación, se hace referencia a las figuras de los dibujos, en los que el mismo número se refiere a una parte idéntica o similar en diferentes figuras.

La presente divulgación está dirigida a un nuevo mezclador termocinético y proceso de mezclado que puede mezclar componentes sensibles al calor o termolábiles sin degradación térmica considerable. En concreto, la divulgación es útil para procesar mezclas que incluyen componentes termolábiles cuya exposición a una temperatura de fusión o una entrada de calor acumulativa durante un período de tiempo definido da como resultado la degradación. Un modo de realización de la presente divulgación está dirigido a un método para una mezcla fundida continua de una mezcla autocalentada en la cámara de mezcla de un mezclador termocinético de alta velocidad, donde una primera velocidad se cambia a mitad del proceso a una segunda velocidad al lograr una primera velocidad deseada o parámetro de proceso predeterminado. En otros modos de realización, la segunda velocidad se cambia a mitad del proceso a una tercera velocidad al lograr un segundo parámetro de proceso deseado o predeterminado. Los cambios de velocidad adicionales también están dentro del alcance de la presente divulgación, según lo dictado por el número de parámetros de procesamiento deseados o predeterminados necesarios para producir la composición o compuesto deseado.

Este proceso es especialmente aplicable para producir dispersiones sólidas de APIs termolábiles mediante el procesamiento a bajas temperaturas durante períodos muy breves a múltiples velocidades, produciendo dispersiones sólidas de APIs en polímeros y excipientes termolábiles mediante el procesamiento a bajas temperaturas durante períodos muy breves a múltiples velocidades, produciendo dispersiones sólidas de APIs en excipientes termolábiles procesando a bajas temperaturas durante períodos muy breves a múltiples velocidades, y produciendo dispersiones sólidas de polímeros sensibles al calor procesando a bajas temperaturas durante períodos relativamente breves a múltiples velocidades.

Un modo de realización es usar dos o más velocidades diferentes durante el procesamiento termocinético de un lote para reducir el tiempo de procesamiento requerido después de que se alcanza una temperatura de transición de cizallamiento de una porción del lote. Otro modo de realización es usar dos o más velocidades diferentes durante el procesamiento termocinético de un lote para reducir el tiempo de procesamiento requerido cuando el lote alcanza una temperatura en la que luego se genera una cantidad considerable de calor por contacto de fricción con las extensiones del árbol y/o una superficie interior de la cámara de mezcla produce la degradación térmica de uno o más componentes del lote, y reduce la velocidad. Otro modo de realización más es utilizar dos o más velocidades diferentes durante el procesamiento termocinético de un lote para reducir el tiempo de procesamiento requerido cuando el lote alcanza una temperatura en la que, a continuación, se genera una cantidad considerable de calor por contacto de fricción con las extensiones del árbol y/o una superficie interior de la cámara de mezcla no da como resultado un aumento de temperatura general para el lote. Otro modo de realización más es proporcionar un método de procesamiento termocinético que usa dos velocidades para reducir la degradación térmica de polímeros o componentes termolábiles o sensibles al calor de un lote procesado de este modo.

En un modo de realización, al menos una porción de un lote en la cámara de mezcla del mezclador de alta velocidad comprende componentes sensibles al calor o termolábiles cuya exposición a una temperatura límite o límite de entrada de calor acumulativo durante un período de tiempo definido debe evitarse o limitarse considerablemente para obtener un lote mezclado en estado fundido con degradación aceptable de los componentes sensibles al calor o termolábiles. En este modo de realización, al menos uno de los cambios de velocidad entre el inicio y el final del proceso se realiza de manera que no se exceda la temperatura límite o el límite de entrada de calor, preservando de este modo los componentes sensibles al calor o termolábiles en la composición o compuesto.

Los componentes termolábiles incluyen, pero no se limitan a, APIs, excipientes o polímeros termolábiles. Los polímeros sensibles al calor incluyen, pero no se limitan a, nailon, tereftalato de politrimetileno, polibuteno-1, tereftalato de polibutileno, tereftalato de polietileno, poliolefinas como polipropileno y polietileno de alta o baja densidad, y mezclas o copolímeros de los mismos, cuyos polímeros pueden ser sujeto a deficiencias de polímeros en la superficie y a granel, así como a limitaciones de extrusión. Otros polímeros sensibles al calor incluyen poli(metacrilato de metilo), poliacetal, poliionómero, copolímero de EVA, acetato de celulosa, cloruro de polivinilo duro y poliestireno o copolímeros de los mismos. Se puede elegir una temperatura límite en el proceso divulgado para dichos polímeros sensibles al calor manteniendo la temperatura detectada de un lote dentro de un rango aceptable de la temperatura de degradación bien conocida para ese polímero, como aproximadamente 5, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 grados Celsius a partir de una temperatura a la que se sabe en la técnica que los polímeros sensibles al calor comienzan a sufrir la degradación de un parámetro de proceso deseado.

Un modo de realización de la presente divulgación es un método para mezclar y fundir de manera continua una mezcla autocalentada en la cámara de mezcla de un mezclador de alta velocidad, donde una primera velocidad se cambia a la mitad del procesamiento a una segunda velocidad al lograr un primer o deseado parámetro de proceso predeterminado. En un modo de realización, la segunda velocidad se mantiene hasta que se alcanza un parámetro de proceso final deseado o predeterminado, después de lo cual se detiene el giro del árbol y se retira o extrae un lote mezclado en fusión de la cámara de mezclado para su posterior procesamiento. El árbol funciona a una o más velocidades de giro intermedias entre el cambio a la segunda velocidad y la detención del giro del árbol. Los parámetros del proceso que determinan los cambios de velocidad del árbol están predeterminados y pueden detectarse y mostrarse, calcularse, inferirse o establecerse de otro modo con una certeza razonable de modo que el(los) cambio(s) de velocidad se realicen durante un procesamiento único, giratoriamente continuo de un lote en una cámara de mezcla del mezclador de alta velocidad. Los parámetros del proceso incluyen, sin limitación, temperatura, RPM del motor, consumo de amperaje y tiempo.

Esta divulgación también está dirigida a un mezclador termocinético que puede mezclar componentes sensibles al calor o termolábiles sin degradación térmica considerable. Un modo de realización del mezclador termocinético tiene un motor de alta potencia que impulsa el giro de un árbol horizontal con protuberancias de tipo dentado que se extienden hacia fuera de forma normal al eje de giro del árbol. El árbol está conectado a un motor de accionamiento. La porción del árbol que contiene las protuberancias está contenida dentro de un recipiente cerrado donde tiene lugar la operación de composición, es decir, una cámara de mezcla termocinética. La alta velocidad de giro del árbol junto con el diseño de las protuberancias del árbol imparte energía cinética a los materiales que se procesan. Un sensor de temperatura detecta la temperatura dentro de la cámara de mezcla termocinética. Una vez que se detecta una temperatura establecida, se cambia una primera velocidad a una segunda velocidad.

La figura 1 muestra una vista de un modo de realización del conjunto mezclador termocinético divulgado. Un sensor 20 de temperatura está conectado a una cámara de mezcla termocinética CM. El sensor 20 de temperatura proporciona información a un controlador 20a lógico programable que aparece en una pantalla 20b de controlador lógico programable. Un motor 15 de accionamiento controla la velocidad del árbol que gira a través de la cámara de mezcla CM. El motor 15 de accionamiento está controlado por un accionamiento 20c de frecuencia variable. El accionamiento 20c de frecuencia variable también proporciona información al controlador 20a lógico programable que aparece en la pantalla 20b del controlador lógico programable. Cuando se cumple un parámetro de proceso deseado, el controlador 20a lógico programable envía una señal al accionamiento 20c de frecuencia variable para que cambie la frecuencia de la energía eléctrica suministrada al motor 15 de accionamiento. El motor 15 de accionamiento cambia la velocidad del árbol del árbol. El sensor 20 de temperatura puede ser un sensor de la radiación emitida por los componentes del lote.

La figura 2 muestra una vista despiezada de un modo de realización del mezclador termocinético. Un bastidor 1 soporta componentes asociados de manera que un conjunto 2 de árbol se inserta en un eje de un orificio de árbol a través de la placa 3 de extremo y un orificio de tomillo de alimentación a través de la placa 4 de extremo, las dos placas de extremo que definen los extremos circundantes de un cilindro de la cámara de mezcla, la porción inferior del cilindro definida por la superficie interior de la carcasa 5 inferior. La carcasa 5 inferior comprende una abertura de salida cerrada durante el funcionamiento con la puerta 6 de descarga. La carcasa 7 superior comprende una parte superior del cilindro de la superficie interior de la cámara de mezcla. La carcasa 8 de alimentación está adaptada para permitir la alimentación de material al tornillo de alimentación del conjunto de árbol de modo que dicho material, en combinación con el giro del tornillo de alimentación, se fuerza por compresión a la cámara de mezcla desde una alimentación externa. La puerta 6 se cierra giratoriamente alrededor del pasador 9 de pivote de la puerta de descarga. La placa 3 de extremo tiene unida a la misma un cilindro 18 de piñón y cremallera con un separador 10 interpuesto. En la parte superior de la carcasa 7 está montado un soporte 11 con el que soportar un sensor 20 de temperatura infrarrojo para la cámara de mezcla. La protección 12 de la puerta protege la puerta 6 a veces a altas temperaturas del contacto humano accidental con el material desprendido. El protector 13 giratorio y el protector 14 del acoplamiento de transmisión protegen a los operadores humanos del contacto con los componentes giratorios durante el funcionamiento. El motor 15 de accionamiento es preferiblemente un motor eléctrico con suficiente potencia para realizar la operación divulgada. Los cojinetes 16 y 17 de apoyo soportan el conjunto 2 del árbol.

En un ejemplo de un sistema en el que los parámetros del proceso que determinan los cambios de velocidad del árbol se miden en la cámara de mezcla y/o el motor de accionamiento, la figura 7 muestra un diagrama de flujo de bloques del proceso divulgado donde una cámara de mezcla CM está conectada por un árbol a un motor 42 de accionamiento, donde un accionamiento 41 de frecuencia variable controla la velocidad de giro del motor 42 de accionamiento. En ciertos modos de realización, la velocidad del árbol puede ser de 0 a 5000RPM. Además, un controlador 40 lógico programable determina y lleva a cabo un cambio en la velocidad del árbol de giro usando un accionamiento 41 de frecuencia variable de acuerdo con el proceso divulgado. El controlador 40 lógico programable comprende puntos de ajuste introducidos por un usuario para determinar la necesidad de cambiar la velocidad del árbol de giro en el motor 42 de accionamiento y para transmitir al accionamiento 41 de frecuencia variable un comando para cambiar dicha velocidad después de que se haya añadido procesamiento de giro de la carga del lote a la cámara de mezcla. El controlador lógico programable puede incorporar un microprocesador que comprende una memoria que incorpora un programa de control adaptado para actuar tras el cumplimiento de los puntos de ajuste ingresados por un usuario que depende de los datos del sensor transmitidos desde el motor 42 de accionamiento y/o la cámara de mezcla CM, e incluye una interfaz de usuario tal como una pantalla del controlador lógico programable para que un usuario observe el tiempo de funcionamiento y/o los datos del sensor transmitidos desde el motor 42 de accionamiento y/o la cámara de mezcla CM. El controlador lógico programable comprende opcionalmente un método para que un usuario cambie directamente las velocidades del árbol del motor al considerar los parámetros de proceso predeterminados (como el tiempo de funcionamiento) o al comparar los parámetros de proceso predeterminados con los datos del sensor transmitidos desde el motor 42 de accionamiento y/o la cámara de mezcla CM (como temperatura del lote, consumo de amperaje y velocidad del árbol). El controlador lógico programable comprende opcionalmente un método de control automatizado para cambiar las velocidades del árbol del motor durante el funcionamiento del microprocesador en parámetros de proceso predeterminados almacenados (como el tiempo de funcionamiento) o al comparar los parámetros de proceso predeterminados almacenados con los datos del sensor transmitidos desde el motor 42 de accionamiento y/o cámara de mezcla CM (como temperatura del lote, consumo de amperaje y velocidad del árbol).

En las figuras 3 y 4 se muestra una descripción de los componentes de un modo de realización de un mezclador termocinético para el proceso divulgado. La figura 3 muestra una vista en corte radial del árbol de una cámara de mezcla CM para un mezclador termocinético de la divulgación con las mitades 5 y 7 unidas para formar una cavidad de mezcla cilíndrica que tiene el árbol 23 girando en la dirección 24 de giro en una longitud axial de la cámara. Las extensiones 30 del árbol se extienden desde su conexión separable en el árbol 23 hasta una posición cerca de una superficie 19 interior. La extensión 30 del árbol comprende la cara 22 superior y la cara 21 frontal. Las partículas 26a-26e muestran el impacto de dichas partículas en la extensión 30 del árbol y en la superficie 27 interior, cuyo impacto provoca la trituración y/o el calentamiento por fricción de las partículas por el cizallamiento generado por dicho impacto. Además, la figura 4 es una vista despiezada de las extensiones y la cámara de mezcla mostradas en la figura 3, donde las extensiones 30a, 30b y 30c del árbol tienen cada una una cara 22 superior y una cara 21 frontal definidas sobre un dentado reemplazable que está adaptado para ser asegurado a la sección 31 de pie mediante el perno 33. La sección 31 está adaptada para ser fijada de manera reemplazable al árbol 23 (continuado desde el árbol 37 del motor) en la ranura 35 por medio de la sección 32 inferior de la sección 31. La figura 4 muestra que las partículas se mueven generalmente en la dirección 38 cuando encuentran las extensiones 30a a 30c del árbol. La extensión 30a del árbol se muestra con su cara 21 frontal alineada opuesta de manera efectiva a las de las extensiones 30b y 30c del árbol.

Con un proceso por lotes normal, un usuario seleccionará primero dos componentes, que podrían incluir, por ejemplo, un API termolábil y un excipiente polimérico. A continuación, el usuario determinará empíricamente las temperaturas de transición de cizallamiento de los dos componentes. Luego, el usuario establecerá los parámetros del proceso (temperatura, RPM, consumo de amperaje y tiempo) en el controlador lógico programable para cambiar de la primera velocidad a la segunda velocidad según sea adecuado para las temperaturas de transición de cizallamiento de los componentes. Cualquiera de los puntos de ajuste introducidos por el usuario se puede utilizar como punto de parada después del período de la segunda velocidad.

La figura 5 muestra ciertas diferencias potenciales entre los métodos de la presente divulgación y el de un método de mezclado termocinético que utiliza una velocidad de árbol esencialmente única. La figura 5 muestra un gráfico de la temperatura detectada por el lote, la velocidad de giro del árbol en RPMs y el consumo de amperaje del motor como una medida directamente proporcional de la entrada de energía al lote en cualquier momento del procesamiento. Como ejemplo específico, la siguiente composición se procesó termocinéticamente para formar un lote de Griseofulvina: PVP (relación 1:2) con un tamaño de lote de 60 gramos. La Griseofulvina representa un API termolábil. La PVP representa un excipiente. Una serie de tres pruebas se representa en la figura 5 y se llevó a cabo en un mezclador termocinético similar en construcción al mostrado en las figuras 3 y 4, donde las caras 21 frontales sobresalen en una dirección de giro hacia adelante con un ancho de lado a lado de aproximadamente 1,0 pulgadas (2,54cm) y se mantienen a aproximadamente 30 grados alejadas de un plano que se extiende desde un eje del árbol 23 a través de un borde de las caras 21 frontales con una altura de aproximadamente 2,5 pulgadas (6,35cm). El lote de la figura 5 se procesó en condiciones termocinéticas de autocalentamiento en las que esencialmente se utilizó una única velocidad de árbol. El eje y es aplicable a la temperatura (valores por 10) y la velocidad del árbol en RPM (valor por 30). El tiempo en el eje x está en incrementos de 0,10 segundos. Si la composición de este lote se mezclara termocinéticamente a velocidades del árbol de giro considerablemente más altas que las mostradas en la figura 5, es decir, a 2500RPM y más, la inspección del producto final mostraría que era inaceptablemente cristalino e insuficientemente amorfo. Este resultado sería inesperado para un experto en la técnica. Se enseñan velocidades de árbol más altas en la técnica de mezclado termocinético para asegurar un mejor mezclado, lo que no ocurrió a velocidades de árbol más altas con estos materiales. Cuando se procesó la composición del lote de ejemplo como se muestra en la figura 5, a menor velocidad del árbol de giro, la inspección del producto final mostró que era suficientemente amorfo y adecuado para la biodisponibilidad. Sin embargo, se produjo una degradación térmica inaceptable del API termolábil, lo que hizo que el lote fuera inaceptable.

En la figura 5, en el momento cero, el consumo de amperaje aumentó inmediatamente a 35 amperios (1050 en el gráfico). La expulsión del lote se realizó a aproximadamente 17,6 segundos o cuando se muestra que las RPMs disminuyen drásticamente. La velocidad del árbol de giro se estableció en 1800RPMs y alcanzó esa velocidad en aproximadamente 2 segundos desde el inicio. En aproximadamente 7 segundos, la temperatura del lote alcanzó 260°F (126,67°C), la temperatura de transición de cizallamiento del excipiente. Por encima de la temperatura de transición de cizallamiento, la resistencia del excipiente al cizallamiento disminuyó drásticamente y la energía administrada al lote por impacto de partículas y material fundido en las superficies de extensión y la superficie interior de la cámara de mezcla, por consiguiente, también disminuyó drásticamente (el amperaje se redujo a aproximadamente la mitad cuando se alcanzó la temperatura de transición de cizallamiento en la temperatura del lote). De aproximadamente 7 segundos a 16 segundos, la temperatura del lote de la composición no aumentó mientras que el lote continuaba absorbiendo energía considerable. Esa energía que no dio como resultado un aumento de temperatura se tradujo en una degradación térmica de los componentes termolábiles o sensibles al calor. Esta prueba confirma en general que una vez que una cantidad significativa de un componente, es decir, más del 5 por ciento en peso, 10 por ciento en peso, 20 por ciento en peso o 30 por ciento en peso, en un lote mezclado termocinéticamente fundido alcanza su temperatura de transición de cizallamiento o punto de fusión, una cantidad considerable de calor absorbida por todo el lote da como resultado la degradación térmica de los componentes termolábiles o sensibles al calor en lugar de aumentar la temperatura general del lote. Esto se muestra claramente en el intervalo de tiempo de 7 a 16 segundos en la figura 5, donde la temperatura del lote en realidad disminuyó con la entrada continua de energía al lote.

El mismo mezclador termocinético y por lotes de la figura 5 se utilizaron en la figura 6, pero se implementaron dos velocidades a través del procesamiento por lotes giratorio continuo. En la figura 6, se utilizó un controlador lógico programable conectado a un sensor de infrarrojos y un accionador de frecuencia variable para detectar la temperatura del lote, comparar la temperatura del lote con un punto de ajuste predeterminado y cambiar automáticamente la velocidad del árbol de giro del mezclador termocinético a otra velocidad durante la duración del proceso hasta que el lote se liberó mediante la apertura de una puerta de salida inferior. Se estableció una primera velocidad para 1800RPM y una segunda velocidad para 2600RPM. El punto de ajuste predeterminado para la temperatura del lote se eligió para que fuera 200°F (93,33°C) como un nivel considerable por debajo de la temperatura de transición de cizallamiento del excipiente. Es fundamental efectuar un cambio de velocidad antes de que se alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un componente importante, y el sistema requiere un tiempo de respuesta entre el momento en que se transmite una temperatura de lote detectada al controlador lógico programable y la velocidad del árbol realmente cambia. Como se muestra en la figura 6, no se desvió ningún aporte considerable de energía al lote del aumento general de la temperatura del lote. El lote procesado mostró una amorfosidad esencialmente completa y ninguna degradación térmica detectable del API con un tiempo de procesamiento total de aproximadamente 6,5 segundos. Este tiempo contrasta drásticamente con el tiempo de procesamiento de la figura 5 a 17,6 segundos.

La figura 6 indica que la velocidad de giro del árbol para ciertos componentes termolábiles debe incrementarse considerablemente en o antes de que un componente importante o porción de un lote termocinético alcance una temperatura de transición de cizallamiento o punto de fusión, después de lo cual el tiempo de procesamiento debe minimizarse. En determinados modos de realización, una primera velocidad debe aumentarse en aproximadamente 100RPM, 200RPM, 300RPM, 400RPM, 500RPM, 600RPM, 700RPM, 800RPM, 900RPM, 1000RPM o más hasta una segunda velocidad. En otros modos de realización, el tiempo de procesamiento después de que comienza la segunda velocidad hasta que el lote se libera de la cámara de mezcla debe ser aproximadamente el 5 por ciento, 10 por ciento, 15 por ciento, 20 por ciento, 25 por ciento o más del tiempo total que el lote fue procesado en la primera velocidad.

Es bien conocido en la técnica que el impacto de una partícula sobre una superficie imparte energía a la partícula. Una característica de los mezcladores termocinéticos de autocalentamiento es proporcionar un impacto sobre una partícula que contiene polímeros, por lo que la energía impartida se traduce en parte en energía térmica para ablandar y/o fundir esos polímeros. Sin embargo, la técnica del mezclado termocinético generalmente dirige a los expertos en la técnica a proporcionar impacto para las partículas en mezcladores termocinéticos de una manera que carece de un control preciso de la conversión de la energía del impacto en energía térmica. La presente divulgación proporciona y describe métodos para dicho control. Los polímeros altamente reticulados y los compuestos termofraguados son altamente refractarios al ablandamiento y la fusión por la misma razón por la que se prefieren, es decir, resisten la degradación. Sin embargo, se ha demostrado que son valiosos en algunas combinaciones de componentes procesados con mezcla termocinética. De hecho, la mezcla termocinética es esencialmente la única forma de procesar polímeros altamente reticulados y termofraguados debido a su resistencia a la fusión y mezcla de cualquier otra manera. En la técnica del mezclado termocinético, se entendía que el aumento de la velocidad del árbol de giro y/o el tiempo de procesamiento era el método mediante el cual los polímeros resistentes a la fusión podrían inducirse a convertir suficiente energía de impacto en energía térmica para lograr un estado ablandado o fundido para procesamiento adicional. El presente modo de realización divulga un aparato y métodos mediante los cuales se puede controlar eficazmente la conversión de la energía de impacto en energía térmica.

Dos superficies de impacto primarias, la cara frontal y la cara superior de un árbol, controlan la conversión del impacto a energía térmica en un mezclador termocinético. Esas dos superficies son las porciones faciales de las extensiones del árbol que se introducen en el 30 por ciento o menos externo del volumen de la cámara de mezcla (el volumen se denomina en lo sucesivo el "volumen de procesamiento principal"; incluye una zona más restringida de aproximadamente una pulgada de radio interior desde la pared cilíndrica interior de la cámara de mezcla) y la superficie cilíndrica interior de la propia cámara de mezcla. Cambiar la superficie cilíndrica interior de la cámara de mezcla no es una opción práctica; esa superficie, al estar estacionaria, debe permanecer lisa y cilíndricamente uniforme para resistir la acumulación de materiales fundidos y permitir el arrastre y el contacto de autocalentamiento deslizante con las partículas que se mueven a través de la cámara de mezcla.

La presente divulgación usa variaciones en la cara superior de las extensiones del árbol que se introduce en el volumen de procesamiento principal para controlar la conversión de la energía del árbol de giro administrada a las extensiones en energía de calentamiento dentro de las partículas que impactan en las porciones. Se ha descubierto que variar el ancho y el ángulo alejado de un plano del eje del árbol para la porción facial principal proporciona una variación controlable en el cizallamiento administrado a una partícula que impacta en la porción, lo que a su vez proporciona control sobre la energía del árbol convertida en energía térmica disponible para ablandar o fundir una parte polimérica de una partícula en una cámara de mezcla termocinética.

Haciendo referencia nuevamente a las figuras 3 y 4, se ha descubierto que proporcionar a las partículas dentro de la cámara de mezcla un cizallamiento experimentado acumulativo que está determinado por la forma y dimensiones de una superficie facial dirigida por giro de extensiones desde el árbol y las superficies internas de la cámara de mezcla da como resultado el fenómenos de autocalentamiento de la mezcla termocinética. Básicamente, todas las partículas dentro de una cámara de mezcla durante el giro del árbol se encuentran en el 30 por ciento exterior del volumen del espacio interno, es decir, la fuerza centrífuga del giro de las extensiones mantiene las partículas y los materiales fundidos alejados de un volumen central de la cámara de mezcla. Por tanto, el mezclador termocinético eficaz debe diseñarse de modo que las partes de los extremos distales de las extensiones del árbol se formen para cumplir las tres funciones de cizallamiento alto directo (en la cara frontal de la parte de extremo de la extensión), cizallamiento alto indirecto (en las superficies internas de la cámara de mezcla) y el mantenimiento centrífugo del material en el volumen exterior de la cámara de mezcla. Las caras superiores de las extensiones 30a a 30c del árbol forman un rectángulo esencialmente vertical dispuesto en un ángulo alejado de un plano que pasa a través de un eje del árbol 23. Se ha descubierto que cambiar el ancho, el ángulo o variar la forma del rectángulo simple o paleta arqueada del árbol proporciona una mejora inesperada y un control sobre el cizallamiento acumulativo administrado a las partículas dentro de una cámara de mezcla de un mezclador termocinético, que, a su vez, proporciona control sobre la energía térmica impartida y la entrada de calor deseada a los componentes sensibles al calor o termolábiles en un lote procesado.

Para estas comparaciones específicas del funcionamiento de mezcladores termocinéticos con varias configuraciones de una porción facial principal, se supone que la entrada de energía a través del árbol y la velocidad de giro del árbol es aproximadamente la misma y que el número de extensiones del árbol y su separación a lo largo de la longitud del árbol dentro de la cámara de mezcla es esencialmente la misma. Por tanto, las comparaciones mostrarán el efecto de cambiar las formas de la porción facial principal.

En general, la disminución de la anchura con respecto a la longitud de la porción facial principal aumenta la energía del árbol traducida en energía térmica disponible para ablandar o fundir una parte polimérica de una partícula en una cámara de mezcla termocinética. El ancho debe estar por encima de un ancho de contacto mínimo para que una partícula experimente un impacto deslizante a lo largo del ancho, la partícula sea inducida a un "arrastre" o contacto de fricción que imparte energía, rodando y deslizándose en el período de tiempo para el impacto en la porción. El simple impacto oblicuo normal de una partícula en una superficie es relativamente ineficaz para impartir energía termocinética de autocalentamiento para ablandarse o fundirse. Sin embargo, los polímeros fácilmente fundidos y termolábiles o sensibles al calor en algunos casos a veces se procesan con una porción facial principal que proporciona dicho impacto oblicuo para proporcionar más control sobre la aplicación de calor a dichos componentes. De acuerdo con esta enseñanza, los polímeros refractarios o resistentes al ablandamiento o la fusión por aplicación de calor a menudo se procesan con una porción facial principal de ancho mínimo (al menos 0,25 pulgadas -0,635cm-) alineada en un ángulo mínimo hacia atrás desde un plano axial del árbol (por ejemplo, al menos 10 grados o al menos 15 grados) proporcionando un tiempo de contacto para esencialmente la misma entrada de energía, por lo que la distribución de esa energía en el movimiento de arrastre y giro mejora el autocalentamiento del contenido de polímero de la partícula.

Un diseño de una extensión del árbol que se encuentra actualmente en el mezclador termocinético Draiswerke Gelimat® tiene la sección 50 transversal mostrada en la figura 8, que tiene una porción 51 facial principal redondeada y una forma global esencialmente en espiral con una anchura de aproximadamente 2 pulgadas. El cizallamiento 52 relativo mostrado en una serie de flechas acortadas dirigidas a la porción 51 facial principal no es importante para este diseño. Por tanto, este dispositivo ha sido relativamente costoso en términos de mayor tiempo de procesamiento y potencia del árbol para generar suficiente calentamiento termocinético para fundir polímeros con una resistencia considerable al ablandamiento o la fusión. Por tanto, es relativamente inadecuado para procesar polímeros termolábiles o sensibles al calor que tengan dicha resistencia. No ha habido ninguna sugerencia en la técnica de la mezcla termocinética de que el cambio de la anchura o el ángulo de la porción facial principal con respecto al plano axial del árbol tenga algún efecto sobre el procesamiento termocinético de los polímeros. La presente divulgación divulga dichos modos de realización en las figuras 9 a 12.

Las figuras 9 a 12 muestran respectivamente las secciones 53 a 56 transversales de la porción facial principal que tienen las porciones 57 a 60 faciales principales con anchos idénticos en ángulos de aproximadamente 15 grados, 30 grados, 45 grados y 60 grados hacia atrás desde un plano axial del árbol para las extensiones que representan. Los anchos salientes en ese plano axial del árbol de las porciones 57 a 60 faciales principales se muestran respectivamente en longitudes de 65 hasta 68 y están directamente relacionados con los cizallamientos 61 hasta 64 relativos, donde un ángulo creciente de una porción facial principal con respecto a un plano axial del árbol con un ancho idéntico disminuye el ancho saliente en el plano e inesperadamente aumenta el cizallamiento relativo para la misma entrada de potencia del árbol, velocidad del árbol de giro y separación de extensión y disposición en el árbol. Con esta divulgación, ahora es posible controlar el autocalentamiento mediante cizallamiento administrado en las extensiones de un mezclador termocinético. Disminuir los anchos de las porciones faciales principales mientras se mantiene el ángulo con respecto al plano axial del árbol mantiene la entrada de calor total en un lote procesado termocinéticamente en los mezcladores pero aumenta el cizallamiento sobre cualquier partícula individual al reducir la longitud saliente a lo largo del plano axial del árbol.

Por tanto, la resistencia al cizallamiento de los polímeros procesados mediante termocinética, mezclado y mezclado de autocalentamiento ahora puede adaptarse a la energía de cizallamiento relativa impartida por las extensiones del árbol en la cámara de mezcla. Es deseable un perfeccionamiento adicional del diseño cuando, como es bastante común, los componentes poliméricos en un lote comprenden tanto polímeros de alto cizallamiento como de bajo cizallamiento. Proporcionar una porción facial principal adecuada para un componente de alto cizallamiento imparte energía de cizallamiento que puede administrar demasiada energía térmica a los componentes de bajo cizallamiento. En tal caso, el componente de bajo cizallamiento tiende a ablandarse y rodar a lo largo de la anchura de la porción facial principal, aumentando aún más el calor generado, mientras que los componentes de alto cizallamiento tienden a abandonar esa superficie más fácilmente. Dicha circunstancia podría tender a provocar una mezcla incompleta con los componentes de alto cizallamiento insuficientemente fundidos o un sobrecalentamiento de los componentes de bajo cizallamiento. Existe aún una necesidad adicional de diseños de una porción facial principal que logren una administración de cizallamiento óptima a los componentes de alto y bajo cizallamiento en un lote termocinético.

Se ha descubierto que aumentando la anchura de la porción facial principal se consigue esta optimización. En un ángulo de entre 15 y 80 grados desde el plano del eje del árbol, y la porción facial principal con un ancho de al menos 0,75 pulgadas (1,905cm), proporciona un recorrido de trayectoria suficiente para los componentes poliméricos de alto y bajo cizallamiento en un lote de modo que los componentes de alto cizallamiento permanecen en contacto de deslizamiento y arrastre con la porción facial principal el tiempo suficiente para generar calor y absorber el calor de los componentes de bajo cizallamiento para ablandarse y mezclarse de este modo con los componentes de bajo cizallamiento.

En las figuras 13 a 17 se muestran diseños alternativos para la porción facial principal, respectivamente, mostrando las secciones 69, 72, 76, 80, 84 y 87 transversales de la porción facial principal. La figura 13 muestra la sección 69 transversal que comprende una superficie 70 aguda delantera que se extiende hacia atrás a la superficie 71 obtusa, proporcionando una primera superficie de bajo cizallamiento seguida de una superficie de mayor cizallamiento. La figura 14 muestra una sección 72 transversal que comprende una superficie 73 aguda delantera que se extiende hacia atrás hasta la superficie 74 de 90 grados, que a su vez se extiende hacia atrás hasta la superficie 75 aguda de cola, proporcionando una primera superficie de bajo cizallamiento seguida de una superficie de cizallamiento más alto y una superficie de cizallamiento más bajo. La figura 15 muestra una sección 76 transversal que comprende una superficie 77 aguda delantera que se extiende hacia atrás hasta la superficie 78 obtusa, que a su vez se extiende hacia atrás hasta la superficie 79 aguda de cola, proporcionando una primera superficie de bajo cizallamiento seguida de una superficie de cizallamiento más alto y una superficie de cizallamiento más bajo. La figura 16 muestra la sección 80 transversal que comprende una superficie 73 obtusa delantera que se extiende hacia atrás hasta la superficie 74 aguda, que a su vez se extiende hacia atrás hasta la superficie 75 obtusa de cola, proporcionando una primera superficie de cizallamiento alto seguida de una superficie de cizallamiento más bajo y una superficie de cizallamiento alto. La figura 17 muestra la sección 84 transversal que comprende una superficie 85 arqueada delantera y ascendente que se extiende hacia atrás hasta una superficie arqueada de cola y descendente superficie 74 de 86 grados, que a su vez se extiende hacia atrás hasta una superficie 75 aguda de cola, proporcionando una primera superficie de cizallamiento bajo seguida de una superficie de cizallamiento más alto y una superficie de cizallamiento más bajo. La figura 18 muestra la sección 87 transversal que comprende una superficie 88 aguda delantera y una superficie 89 aguda de cola, proporcionando una primera superficie de bajo cizallamiento seguida de una superficie de cizallamiento más alto o más bajo, dependiendo del cizallamiento de los componentes del lote.

En vista de las enseñanzas anteriores de estos modos de realización, la cara 22 superior de la figura 4 es un elemento importante para proporcionar contacto termocinético con partículas en la cámara de mezcla y hacer que impacten en la superficie cilíndrica interior del mezclador.

La figura 19 muestra otro modo de realización importante del mezclador termocinético de la presente divulgación, por que las mitades 5 y 7 y la puerta 6 están revestidas interiormente respectivamente por piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento interior. Las piezas de revestimiento están adaptadas para estar estrechamente adyacentes a las superficies internas de las mitades 5 y 7 y la puerta 6 durante el funcionamiento del mezclador, proporcionando de este modo cualquiera de un conjunto diverso de superficies de contacto de fricción termocinéticas deseadas para partículas aceleradas, dichas superficies deseadas seleccionadas de entre cualquiera de los materiales apropiados u optimizados para las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento. La figura 19 muestra en una vista despiezada las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento separadas de sus partes adyacentes (como instaladas). El atornillado de las mitades 5 y 7 juntas hace que las piezas 5a y 7a de revestimiento se aseguren para revestir las superficies interiores de esas mitades 5 y 7. Los orificios en las secciones de extremo de la pieza 6a de revestimiento permiten la conexión atornillada de la misma a la puerta 6. En mezcladores termocinéticos conocidos por los expertos en la técnica, las superficies internas de la cámara de mezcla se limitaron a aquellas aleaciones de acero con suficiente resistencia mecánica y térmica requerida para encerrar y contener el funcionamiento termocinético de dichos mezcladores. Por lo tanto, los mezcladores termocinéticos conocidos estaban limitados en sus capacidades de procesamiento a solo aquellas mezclas que no se adherirían excesivamente a una superficie interior lisa de aleación de acero de la cámara de mezcla y que, al mismo tiempo, incidirían beneficiosamente en esas superficies para proporcionar calentamiento por fricción. de partículas en la mezcla. Además, incluso un desgaste relativamente leve en las superficies internas de las cámaras de mezcla de los mezcladores termocinéticos puede alterar drásticamente la eficacia de la generación de calentamiento termocinético de las partículas en la cámara, por que la distancia entre las extensiones del árbol y la superficie interior de la cámara de mezcla está específicamente diseñada para optimizar el calentamiento termocinético mediante la interacción de partículas que se mueven entre la superficie interior de la cámara de mezcla y las extensiones del árbol. Por tanto, un desgaste tan ligero puede requerir que todo el conjunto relativamente caro de mitades 5 y 7 sea reemplazado en dichos mezcladores termocinéticos. El presente modo de realización elimina dicho coste excesivo. Las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento tienen un coste de sustitución relativamente mucho menor que las mitades 5 y 7 y la puerta 6. La sustitución de las piezas de revestimiento es bastante sencilla y rápida. La composición preferida de la pieza de revestimiento incluye acero inoxidable (aleaciones con más del 12 por ciento en peso de cromo) y otras aleaciones de acero, aleaciones de titanio (como titanio nitrurado o que contiene nitruro) y polímeros resistentes al desgaste y al calor (como Teflón®). Es otro modo de realización de la presente divulgación proporcionar superficies internas no lisas para las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento, como ranuras paralelas o en espiral alrededor de las superficies cilíndricas internas de las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento, texturización de la superficie y/o electropulido. Dichos materiales y texturas para las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento están destinados a obtener un equilibrio óptimo o deseable de características que reducirán la adhesión indeseada de partículas termocinéticamente fundidas y/o promoverán el contacto termocinético por fricción de las partículas de la cámara de mezcla en su recorrido entre las extensiones del árbol y las superficies interiores de las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento.

En un modo de realización adicional de la presente divulgación por la cual se seleccionan los materiales o la textura de las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento para obtener los objetos de la mezcla termocinética, las porciones de extensión del árbol que comprenden las caras de impacto frontal y superior de las extensiones del árbol se adaptan por medio de la composición y/o textura del material similar a los cambios que se acaban de divulgar para las superficies internas de las piezas 5a, 7a y 6a de revestimiento.

Otra característica de la presente divulgación es que la cara superior de las extensiones del árbol, es decir, aquellas que se extienden al menos con una ligera elevación hacia atrás por encima de la altura de la cara frontal de la extensión del árbol para formar una estructura de rampa sobre la que inciden las partículas de la cámara (caras 22 de las figuras 3 y 4), son la ubicación principal de desgaste entre las superficies internas de la cámara de mezcla. Las consecuencias de este descubrimiento son considerables con respecto al diseño de extensiones del árbol en mezcladores termocinéticos. Se ha descubierto que dicha cara superior tiene una función muy diferente a la de la cara frontal. Una cara frontal de una extensión del árbol arrastra una partícula a lo largo de su anchura dirigida hacia atrás, provocando que la partícula sea impulsada esencialmente en una dirección de un eje del árbol de accionamiento. Una partícula impulsada por un eje de este tipo tenderá entonces a acoplarse con otra cara frontal más de una extensión del árbol de una línea hacia atrás y siguiente de extensiones del árbol. El movimiento de las partículas en contacto con una cara superior de una extensión del árbol impulsada por el giro del árbol es muy diferente, impartiendo en dicho movimiento una energía termocinética de fricción esencialmente mayor a una partícula que la cara frontal de la extensión del árbol.

La figura 20 muestra una vista lateral (una vista en la dirección del eje de un árbol en el que está montado) de una porción extraíble de una extensión 30 del árbol que muestra una cara 21 frontal y una cara 22 superior. Las elevaciones 30b a 30d de referencia se miden desde un nivel 30a base. Ni la cara 21 frontal ni la cara 22 superior se muestran en una vista en planta, sino que se muestran con sus salientes en la vista lateral axial del árbol. La cara 22 superior comprende un borde delantero que se eleva desde la elevación 30c a 30b y luego se extiende hacia atrás y hacia arriba hasta un borde trasero inclinado similar con una elevación 30d más alta. Solo una parte de la superficie interior de la mitad 7 se muestra separada de la cara 22 superior y las porciones P1 a P4 representan la trayectoria de una partícula que incide primero en la cara 22 superior y luego en la superficie interior de la mitad 7. Se ha descubierto que el área de mayor desgaste en cualquier superficie interior de la cámara de mezcla está a lo largo del área trasera desde el borde frontal representado por la línea desde las elevaciones 30c hasta 30b, es decir, el punto de impacto de una partícula en la porción P1. Una porción importante de la energía cinética se convierte claramente en un calentamiento por fricción de la partícula en esa área, como lo demuestra el desgaste considerable en dichas superficies endurecidas. La cara 22 superior se eleva más rápidamente en su borde lejano a lo largo de las elevaciones 30b a 30d que a lo largo del borde cercano comenzando en la elevación 30c, lo que da como resultado una trayectoria de desplazamiento de fricción relativamente larga de la partícula a lo largo de la porción P2 y que es lanzada en rampa desde la elevación 30d hacia la superficie interior de la mitad 7. Tras el contacto de fricción, giro y arrastre con la superficie interior de la mitad 7 en la porción P3, la partícula extensamente calentada rebota desde la superficie interior de la mitad 7 para contactar de nuevo con una cara superior de otra extensión del árbol. La longitud de la porción P2 controla esencialmente el tiempo de calentamiento por fricción requerido para la mezcla termocinética y la fusión de un lote de partículas dentro de la cámara de mezcla de la presente divulgación. La presente divulgación comprende seleccionar una extensión del árbol que proporcione a una partícula que incide en la mezcla termocinética una trayectoria de contacto de la cara superior de longitud y ángulo de deflexión más largos o más cortos para controlar de este modo un contacto de calentamiento por fricción considerable o mayoritario de las partículas en la cámara a una temperatura de lote deseada.

La figura 21 muestra una vista en perspectiva de un modo de realización específico de la extensión del árbol de la figura 20 que tiene una cara 21 frontal cóncava y una cara 22 superior capaces de producir longitudes variables de porciones P2' (más largas) y P2" (más cortas) respectivamente para las porciones P3' y P3". En ciertos modos de realización, la cara 22 superior comprende una superficie convexa con un radio de aproximadamente 4,5 pulgadas que se extiende desde su borde delantero, frontal hasta su borde más trasero.

En ciertos modos de realización, se prefiere una extensión del árbol que proporciona una trayectoria de contacto de fricción relativamente larga para las partículas que están siendo procesadas por el mezclador de la presente divulgación para proporcionar tiempos de procesamiento más cortos, es decir, para calentar un lote a una temperatura deseada lo más rápido posible. Dicho control de los tiempos de calentamiento y procesamiento es directamente aplicable al proceso divulgado de mezclado termocinético continuo en dos etapas, mediante el cual el aumento de la velocidad del árbol de giro impartirá más rápidamente el calentamiento por fricción para fundir energía a las partículas más refractarias o resistentes al calentamiento a menor velocidad. Se ha descubierto que la falta de uniformidad de los materiales en un lote procesado termocinéticamente, es decir, ya sea por composición o tamaño de partícula, da como resultado un contacto de trayectoria de fricción mayor o menor con el interior de la cámara de mezcla. Las partículas más resistentes a la fusión, ya sea por temperaturas de fusión más altas o por dureza, rebotarán más rápidamente del contacto por fricción con las superficies internas de un mezclador termocinético y, por lo tanto, requerirán más tiempo de procesamiento que las partículas menos refractarias. La mezcla termocinética hasta una consistencia final de procesamiento deseada para componentes termolábiles o que se dañan por calor generalmente favorece alcanzar una temperatura de lote objetivo lo más rápido posible. Ciertos modos de realización de la presente divulgación proporcionan longitudes cortas, medianas, largas o mixtas de trayectorias de contacto de fricción de partículas a lo largo de una cara superior de una extensión del árbol, ya sea por medio de una o varias velocidades del árbol de procesamiento, para lograr la mezcla más eficaz de ciertos componentes termolábiles.

Es bien conocido por los expertos en la técnica que las superficies más superiores de las extensiones del árbol en los mezcladores Draiswerke son sencillamente extremos arqueados ahusados y suavizados de una extensión del árbol generalmente sinuosa. Por tanto, la capacidad de dichos mezcladores para proporcionar un cizallamiento considerable de la cara superior, calentamiento por fricción a las partículas de la cámara de mezcla termocinética se minimiza considerablemente. Para lograr trayectorias de fricción adicionales de tipo cara superior para partículas en la cámara de mezcla y para lograr otros objetivos de la presente divulgación, la figura 22 divulga una vista frontal de una extensión 30 del árbol ABIERTA que tiene una ABERTURA central para que las partículas puedan pasar a través de la misma durante el procesamiento e incidir en pares de superficies A1/A2, B1/B2 y C1/C2 en ángulo idéntico hacia atrás. Hay que señalar que las superficies A1/A2 actúan juntas sobre las partículas como una cara superior y que las superficies B1/B2 y C1/C2 actúan sobre las partículas como caras frontales. La figura 22 divulga de manera más general que las extensiones del árbol pueden formarse en forma de arandela o toroide o en forma de diamante con una abertura central para lograr la mezcla más eficaz de ciertos componentes termolábiles.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para mezclar una composición de dos o más ingredientes, en donde los ingredientes comprenden uno o más componentes termolábiles, en donde la composición resultante es amorfa o heterogéneamente homogénea, el método que comprende mezclar los ingredientes en una cámara de mezcla termocinética (CM), en donde un árbol (2, 23) mezclador termocinético se hace funcionar a una primera velocidad durante un primer período de tiempo hasta alcanzar un parámetro predeterminado, momento en el que la velocidad del árbol se ajusta a una segunda velocidad durante un segundo período de tiempo, en donde el proceso de mezclado es ininterrumpido entre el primer y el segundo períodos de tiempo,

en donde los componentes termolábiles comprenden uno o más ingredientes farmacéuticos activos y/o uno o más excipientes poliméricos farmacéuticamente aceptables, y

en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento o el punto de fusión de cualquier componente de los ingredientes, o en donde el final del primer período de tiempo es un período de tiempo predeterminado y el mezclador termocinético realiza automáticamente un cambio a la segunda velocidad al final del primer período de tiempo, o

en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un ingrediente farmacéutico activo en los ingredientes, o en donde el final del primer período de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento de un excipiente farmacéuticamente aceptable en los ingredientes, caracterizado por que la segunda velocidad es más alta que la primera velocidad.

2. El método de la reivindicación 1, en donde los ingredientes comprenden al menos un polímero sensible al calor.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el segundo período de tiempo es cinco por ciento o más, o 10 por ciento o más del primer período de tiempo.

4. El método de la reivindicación 1, en donde al final del segundo período de tiempo, una velocidad de giro del árbol se cambia de la segunda velocidad a una tercera velocidad durante un tercer período de tiempo al alcanzar un parámetro predeterminado, en concreto, en donde el proceso de mezclado es ininterrumpido entre el segundo y el tercer períodos de tiempo.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el final del segundo período de tiempo es antes de que el ingrediente farmacéutico activo experimente degradación térmica, en concreto en donde al final del segundo período de tiempo el ingrediente farmacéutico activo y el excipiente farmacéuticamente aceptable de los ingredientes son amorfos.

6. El método de la reivindicación 1, en donde la primera velocidad es mayor que 1000 revoluciones por minuto y la segunda velocidad es 200 a 400, 200 a 1000 o 200 a 2500 revoluciones por minuto mayor que la primera velocidad.

7. El método de la reivindicación 1, en donde los componentes termolábiles comprenden al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable, y en donde el final del primer punto de tiempo es antes de que la temperatura de la cámara de mezcla (CM) alcance la temperatura de transición de cizallamiento o punto de fusión de cualquier ingrediente farmacéutico activo o excipiente polimérico farmacéuticamente aceptable en los ingredientes.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el ingrediente farmacéutico activo se selecciona de entre antibióticos, analgésicos, vacunas, anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes antifúngicos, agentes antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, supresores del apetito, modificadores de la respuesta biológica, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, agentes anticonceptivos, suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, lípidos, sacáridos, metales, aminoácidos (y precursores), ácidos nucleicos y precursores, agentes de contraste, agentes de diagnóstico, agonistas del receptor de dopamina, agentes para la disfunción eréctil, agentes para la fertilidad, agentes gastrointestinales, hormonas, inmunomoduladores, agentes anti-hipercalcemia, estabilizadores de mastocitos, relajantes musculares, agentes nutricionales, agentes oftálmicos, agentes para la osteoporosis, agentes psicoterapéuticos, agentes parasimpaticomiméticos, agentes parasimpaticolíticos, agentes respiratorios, agentes hipnóticos sedantes, agentes para la piel y las membranas mucosas, agentes para dejar de fumar, esteroides, agentes simpaticolíticos, agentes del tracto urinario, relajantes uterinos, agentes vaginales, agentes vasodilatadores, antihipertensivos, hipertiroideos, antihipertiroideos, antiasmáticos y para el vértigo.

9. Un mezclador termocinético para producir una composición farmacéutica que comprende un ingrediente sensible al calor, el mezclador que comprende:

(a) una cámara de mezcla (CM) esencialmente cilíndrica;

(b) un árbol (23, 24) dispuesto a través del eje central de la cámara de mezcla (CM);

(c) un motor (15) eléctrico conectado al árbol efectivo para impartir movimiento de giro al árbol (23, 24);

(d) uno o más salientes (25) del árbol y perpendiculares al eje largo del árbol (23, 24);

(e) uno o más sensores (20) de calor unidos a una pared de la cámara de mezcla (CM) y que funcionan para detectar el calor o la temperatura de al menos una porción del interior de la cámara de mezcla (CM);

(f) un dispositivo de frecuencia variable conectado al motor (15);

(g) una puerta (6) dispuesta en una pared de la cámara de mezcla (CM), efectiva cuando se abre durante un proceso de ejecución para permitir que el contenido de la cámara de mezcla (CM) salga de la cámara de mezcla (CM); y

(h) un controlador electrónico en comunicación con los sensores de temperatura, la puerta (6) y el dispositivo de frecuencia variable;

en donde el controlador electrónico comprende un dispositivo de entrada de usuario, un temporizador, un dispositivo de memoria electrónica configurado para aceptar la entrada de usuario de parámetros de proceso para dos o más etapas de un procesamiento de mezcla termocinética y una pantalla;

en donde los parámetros de proceso predeterminados se guardan en el dispositivo de memoria y se visualizan en el monitor para una o más etapas de la ejecución de un proceso; y en donde, cuando se cumple uno de los parámetros predeterminados durante una etapa de una ejecución de procesamiento, el controlador electrónico mueve automáticamente la ejecución del proceso a la etapa siguiente, y

en donde los parámetros predeterminados se seleccionan del grupo que consiste en temperatura, velocidad de giro del árbol, consumo de amperaje del motor eléctrico, tiempo de etapa y cualquier combinación de los mismos, caracterizado por que dicha etapa posterior emplea una velocidad de mezclado más alta que una etapa anterior.

10. El mezclador termocinético de la reivindicación 9, en donde al menos uno de los sensores (20) de temperatura detecta radiación infrarroja y en donde el nivel de radiación se emite como temperatura en la pantalla.

11. El mezclador termocinético de la reivindicación 9, en donde la cámara de mezcla (CM) está revestida interiormente por piezas de revestimiento interior.

12. El mezclador termocinético de la reivindicación 9, en donde la pantalla de salida comprende la temperatura de la cámara, las revoluciones del motor por minuto, el consumo de amperaje del motor, el tiempo transcurrido del ciclo o cualquier combinación de los mismos.

13. El mezclador termocinético de la reivindicación 9, en donde el uno o más salientes (25) del árbol (23, 24) comprenden una base y una porción de extremo, la porción de extremo que es extraíble de la porción de base y la porción de base que es extraíble del árbol (23, 24), o en donde el uno o más salientes (25) del árbol (23, 24) comprenden una o más porciones faciales principales que tienen un ancho de al menos 1,91cm (0,75 pulgadas), en un ángulo de entre 15 y 80 grados desde un plano del eje del árbol, o en donde el uno o más salientes (25) del árbol (23, 24) controlan la conversión de la energía del árbol de giro administrada a los salientes (25) en energía de calentamiento dentro de las partículas (26) que impactan los salientes (25).