JP2017518880A - 熱動力学的に溶融ブレンドされるバッチの熱感受性部分を保護するための多段速度プロセス - Google Patents

Abstract

本開示は、熱動力学的配合により薬学的組成物を作製するための組成物および方法であって、組成物中に1つまたは複数の熱不安定性構成要素、例えば、1つまたは複数の医薬有効成分（API）を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、組成物および方法に向けられる。方法は、単一の連続回転操作中に複数の速度を用いて、熱動力学的ミキサー中である特定の熱不安定性構成要素をブレンドすることによる、熱不安定性構成要素の複合体への熱動力学的処理を含む。複合体は、ホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、錠剤圧縮、カプセル充填、フィルムコーティング、または射出成形などの、当技術分野において公知の通常の方法によって薬学的組成物へとさらに処理することができる。

Description

1. 発明の分野
本開示は、一般には、薬剤製造の分野、より具体的には、新規剤形を生成するための医薬有効成分（API）の熱動力学的混合に関する。

2. 関連技術の説明
製薬産業によって用いられる現行の高処理量分子スクリーニング法は、新しく発見された難水溶性の分子実体の比率の非常な増大をもたらした。これらの分子の多くの治療的可能性は、不良な薬動力学的特性により、分子が開発中に放棄されるため、または生成物の性能が最適以下であるため、十分に実現されないことが多い。また、近年、製薬産業は、中性または弱酸性/塩基性薬物の塩形成および化学修飾の実際上の制限により、薬物溶解性を改善するための製剤法に、より大きく頼り始めている。結果として、難水溶性薬物の溶解特性の増強を目指す進化した製剤技術が、現代の薬物送達にとってますます重要になりつつある。

Guptaに発行された米国特許第4,789,597号（特許文献1）は、化学的反応性物質の樹脂粒子上への組み込みに向けられている。簡単に言うと、化学的反応性物質を適切な合成樹脂の粒子に、樹脂を完全に溶解することなく固定する。さらなる技術に適した高品質の中間体生成物が、早期反応が起こることなく得られる。このプロセスは、チャンバー内の中心軸の周りを回転しているアームに取り付けられ、少なくとも約18メートル/秒の刃の先端速度を有する、複数の刃を備えた、密閉混合チャンバー内で、化学的反応性物質と共に、樹脂微粒子のバッチを徹底的に混合し、熱動力学的に加熱する段階、バッチを化学的反応性物質が樹脂粒子に固定されるまで混合する段階、バッチの温度が確実に反応性物質の分解温度よりも十分低く、樹脂粒子の溶解温度よりも低くとどまるようにする段階、バッチを混合チャンバーから排出する段階および樹脂粒子の凝集を避けるために排出したバッチを冷却する段階を含む。

Goodに発行された米国特許第5,895,790号（特許文献2）は、広範囲のポリマーブレンドを熱硬化させることに向けられている。簡単に言うと、広範囲のポリマーブレンドおよび廃棄物熱硬化材料を回収することができる。広範囲のポリマーブレンドを熱硬化させる1つの方法は、均質で順応性のある材料を形成する。この材料のメルトインデックスはゼロで、比較的予測可能な密度を有する。非常に高いレベルの繊維性非ポリマーを第一の材料に加えてもよい。

Littleに発行された米国特許第6,709,146号（特許文献3）は、熱動力学的ミキサーおよびミキサーの使用法に向けられる。簡単に言うと、熱動力学的ミキサーは、シャフトから突起部を切断することなく、少なくとも部分的に取り外し可能かつ交換可能な、シャフト突起部を有する混合チャンバーを有する。1つの態様において、そのような突起部の先端部分だけが、そのような切断をすることなく、取り外し可能かつ交換可能である。もう1つの態様において、混合チャンバー内へのシャフト突起部は、歯打ちを生じる実質的にすべての混合チャンバー粒子が偏向面から実質的に外側の入射角で偏向するように、偏向面を形成する実質的に網状の面を有する歯を含む。

Burnsに発行された米国特許第4,764,412号（特許文献4）は、まず一連の構成要素を1700rpmで混合するための、その縦の混合チャンバーの周りに加熱ジャケットを有する高速ミキサーの使用を開示している。高速ミキサーを停止し、さらなる構成要素を加えた後、ミキサーの回転速度を3400rpmまで上げる。3400rpmの回転速度での高速ミキサーの操作は熱を生じ、これは混合物のさらなる処理において有利である。

本出願と同じ発明者およびさらなる共同発明者らにより提出された、米国特許出願第12/196,154号（特許文献5）は、薬剤製造の分野における熱動力学的配合の適用に向けられる。熱動力学的配合は、溶融ブレンドされるまで熱動力学的混合する方法である。熱動力学的配合によって作製された薬学的組成物または複合体は、最終生成物へのホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、錠剤圧縮、カプセル充填、フィルムコーティング、または射出成形を含むが、それらに限定されるわけではない、当業者には周知の方法に従ってさらに処理してもよい。1つの態様は、1つまたは複数の医薬有効成分を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む薬学的組成物の、熱動力学的配合プロセスによる作製法に向けられる。もう1つの態様は、熱動力学的配合によって作製した1つまたは複数のAPIを1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む複合体が最終生成物である、複合体に向けられる。

薬剤製造の分野における熱動力学的配合の適用は、製薬分野において公知の他の方法よりも著しい利点を提供するが、ある特定の熱感受性または熱不安定性構成要素をある特定の熱安定性構成要素と、熱動力学的ミキサーを用いて連続的に溶融ブレンドする際に、問題が生じる可能性がある。そのような構成要素の組み合わせのブレンドは、十分に処理したバッチに完全な非晶質性を付与するのに十分な高いシャフト速度または長い処理時間の低いシャフト速度の使用を必要とすることが多い。ある特定の場合に、これは限界温度の超過または許容できない時間の入熱をもたらす。全バッチが吸収した熱の実質的な量は全体のバッチ温度を高めるのではなく、熱不安定性構成要素の熱分解をきたすため、バッチは、したがって、熱不安定性構成要素の許容できない分解を経験する。実質的に完全な非晶質性は、薬剤調製および処理の分野において周知の尺度であり；実質的に完全な非晶質性を欠く組成物では、バイオアベイラビリティは著しく損なわれ得る。

米国特許第4,789,597号 米国特許第5,895,790号 米国特許第6,709,146号 米国特許第4,764,412号 米国特許出願第12/196,154号

本開示は、熱不安定性構成要素を含むバッチに対して、単一の連続回転操作中に複数の速度を用いることにより、熱動力学的ミキサー中のある特定の熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることに関連する問題を、予想外に解決する。本明細書において特定するのは、任意の実質的な熱分解を最小限にする一方で、熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることができる、新規熱動力学的ミキサーおよび混合プロセスである。特に、本開示は、溶融温度または規定の期間の累積入熱に曝露されると実質的な分解をきたす熱不安定性構成要素を含む、混合物の処理において有用である。得られる薬学的組成物は高いバイオアベイラビリティおよび安定性を有する。加えて、本明細書において開示する方法は、薬学的組成物の商業的産生に容易に拡大可能である。

本開示の1つの態様は、高速ミキサーの混合チャンバー中で自己加熱混合物を連続ブレンドおよび溶融する方法であって、第一の所望のプロセスパラメーターを達成した後に、第一の速度を第二の速度へと処理中に変更する方法である。もう1つの態様において、第二の速度を最終プロセスパラメーターが達成されるまで維持してもよく、この後、シャフト回転を停止し、溶融ブレンドしたバッチをさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。もう1つの態様において、第二の速度とシャフト回転の停止との間で、シャフト回転速度に対して1つまたは複数の中間速度変更を行ってもよい。シャフト速度変更を規定するプロセスパラメーターをあらかじめ決定し、検知して表示し、計算し、推測し、またはそれ以外に、高速ミキサーの混合チャンバー中のバッチの単一の、回転連続処理中に速度変更を行うように、妥当な確実性で確立してもよい。もう1つの態様は、延長部または突起部に加えられた回転シャフトエネルギーの、延長部または突起部の部分に衝突する粒子内の加熱エネルギーへの変換を制御するための、主要処理体積中に貫入するシャフト延長部または突起部の表面部分の形状、幅および角度における変動の利用である。

本発明者らは、熱不安定性構成要素を含む様々な混合物の熱動力学的ミキサー中での溶融ブレンディングを調査した。本発明者らは、熱不安定性構成要素を含むある特定のバッチに対して、単一の連続回転操作中に複数の速度を用いることにより、バッチの限界温度の超過または過度の入熱の問題が解決されることを、予想外に見出した。本発明者らはまた驚くことに、シャフト延長部または突起部の形状、幅およびそのシャフト軸平面からの角度を変動させることで、粒子に与える剪断力を制御する方法が得られ、これにより次いで熱動力学的混合チャンバー中の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するのに利用可能な熱エネルギーへと変換されるシャフトエネルギーが制御されることも見いだした。

本開示の1つの態様は、複数の成分の組成物をブレンドする方法であって、ここで成分は1つまたは複数の熱感受性または熱不安定性構成要素を含み、ここで得られる組成物は非晶質、均一、不均一、または不均一に均一であり、方法は熱動力学的混合チャンバー中で成分を混合する段階を含み、ここで熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで第一の速度で操作され、この時点でシャフト速度は第二の期間用の第二の速度に調節され、ここで混合プロセスは第一の期間と第二の期間との間で実質的に連続である。本開示のもう1つの態様において、熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで1つまたは複数の速度で操作され、この時点でシャフト速度は異なる期間用の異なる速度に調節され、ここで混合プロセスは複数の期間の間で実質的に連続である。そのような態様の一例は、複数の成分の組成物をブレンドする方法であって、ここで熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで第一の速度で操作され、この時点でシャフト速度は第二の期間用の第二の速度に調節し、ここで混合プロセスは第一の期間と第二の期間との間で実質的に連続であり、かつここで第二の期間の終わりに、あらかじめ決定されたパラメーターを達成した後に、シャフトの回転速度を第二の速度から第三の期間用の第三の速度へと変更する。1つの態様において、混合プロセスは第二の期間と第三の期間との間で実質的に連続である。

ある特定の態様において、熱感受性または熱不安定性構成要素は、1つもしくは複数の医薬有効成分、1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、または1つもしくは複数の薬学的に許容される熱感受性ポリマーを含んでいてもよい。他の態様において、熱感受性または熱不安定性構成要素は、1つまたは複数の医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または熱感受性ポリマーを含んでいてもよい。他の態様において、医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を、それぞれ約1：2〜1：9の割合で加える。さらに他の態様において、医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される熱感受性ポリマーを、それぞれ約1：2〜1：9の割合で加える。ある特定の態様において、第二の期間は第一の期間の少なくとも約5％、10％、15％、20％、25％またはそれ以上であってもよい。他の態様において、第二の期間中の速度は、第一の期間中の速度に比べて、約100回/分（「RPM」）、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、1100RPM、1200RPM、1300RPM、1400RPM、1500RPM、1600RPM、1700RPM、1800RPM、1900RPM、2000RPM、2100RPM、2200RPM、2300RPM、2400RPM、2500RPM、またはそれ以上増大する。例えば、1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜400RPM高い。もう1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜1000RPM高い。さらにもう1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜2500RPM高い。

1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分の任意の実質的構成要素の剪断遷移温度または融点に達する前である。もう1つの態様において、第一の期間の終わりはあらかじめ決定された期間であり、第二の速度への変更は第一の期間の終わりに熱動力学的ミキサーによって自動的に行われる。さらにもう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の医薬有効成分の剪断遷移温度に達する前である。さらにもう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の賦形剤の剪断遷移温度に達する前である。もう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の熱感受性ポリマーの剪断遷移温度に達する前である。

1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、医薬有効成分が実質的な熱分解を経験する前である。もう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、賦形剤成分が実質的な熱分解を経験する前である。さらにもう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、熱感受性ポリマー成分が実質的な熱分解を経験する前である。1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりに、成分の医薬有効成分および賦形剤は実質的に非晶質である。もう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりに、成分の医薬有効成分および熱感受性ポリマーは実質的に非晶質である。他の態様において、最終プロセスパラメーターを達成した後に、シャフト回転を停止し、バッチまたは複合体をさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。ある特定の態様において、バッチまたは複合体を、バッチまたは複合体の構成要素の少なくとも1つのガラス遷移温度またはそれ以下で回収または排出する。他の態様において、バッチまたは複合体をホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、錠剤圧縮、カプセル充填、フィルムコーティング、または射出成形によってさらに処理する。他の態様において、バッチまたは複合体をRPMプラトーの開始時、例えば、バッチまたは複合体中で分解が起こる前に回収または排出する。他の態様において、バッチまたは複合体の回収または排出前のRPM減速を調節して、より均質なバッチまたは複合体を生成する。

本開示のもう1つの態様は、非晶質、均一、不均一、または不均一に均一な組成物を生成するための、1つまたは複数の医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤の配合法であって、医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤をチャンバー中で、混合物の温度を高めるのに有効な第一の速度で熱動力学的に混合する段階、および温度が混合物中の任意の医薬有効成分または薬学的に許容されるポリマー賦形剤の剪断遷移温度よりも低い時点で、ミキサーの回転を第二の速度に上昇させて非晶質、均一、不均一、または不均一に均一な組成物を生成する段階を含み、ここで上昇は混合を停止する、またはチャンバーを開けることなく達成される方法に向けられる。本開示のもう1つの態様において、方法は、チャンバー中で、混合物の温度を高めるのに有効な1つまたは複数の速度で熱動力学的に混合し、この時点でシャフト速度を異なる期間用の異なる速度に調節する段階、および温度が混合物中の任意の医薬有効成分または薬学的に許容されるポリマー賦形剤の剪断遷移温度よりも低い時点で、ミキサーの回転を1つまたは複数の異なる速度に上昇させる段階を含み、ここで上昇は混合を停止する、またはチャンバーを開けることなく達成される。

本開示のある特定の態様は、1つまたは複数の熱感受性または熱不安定性構成要素を含む薬学的組成物を生成するために用いる、熱動力学的ミキサーに向けられる。ミキサーの様々な態様は、下記の1つまたは複数および任意の組み合わせを含んでいてもよい：（1）混合チャンバー、例えば、実質的に円柱形の混合チャンバー；（2）混合チャンバーの中心軸を通って配置されるシャフト；（3）例えば、シャフトに回転運動を与えるのに有効な、シャフトに接続された電気モーター；（4）シャフトからの、シャフトの長軸に垂直の、1つまたは複数の突起部または延長部；（5）例えば、混合チャンバーの壁に取り付けられ、混合チャンバー内部の少なくとも一部の熱または温度を検知するように機能する、さらに1つの熱センサー：（6）例えば、モーターに接続された、可変周波数装置；（7）例えば、混合チャンバーの内容物を混合チャンバーから出させるためにプロセス実行中に開くと有効な、混合チャンバーの壁に配置された扉；および（8）電子制御器。ある特定の態様において、熱動力学的ミキサー内で吸湿状態が維持される。他の態様において、熱動力学的ミキサーはバッチ処理中のせん断力を最大にするように設計される。

ある特定の態様において、電子制御器は温度センサー、扉および可変周波数装置と通信している。いくつかの態様において、電子制御器は、ユーザー入力装置、タイマー、熱動力学的混合処理の複数のステージに対するプロセスパラメーターまたはあらかじめ決定されたパラメーターのユーザー入力を受け取るように構成された電子記憶装置、およびディスプレイを含む。1つの態様において、プロセス実行の1つまたは複数のステージに対し、プロセスパラメーターまたはあらかじめ決定されたパラメーターは記憶装置に保存され、モニター上に表示される。ある特定の態様において、処理実行のステージ中にあらかじめ決定されたパラメーターの1つが満たされれば、電子制御器は自動的にプロセス実行を次のステージに進める。他の態様において、混合チャンバーは内部ライナー片で内部裏打ちされている。ライナー片は、処理中のバッチの任意の粘着性を最小限にする材料、例えば、ステンレス鋼および他のそのような合金鋼、チタン合金（窒化チタンまたは窒化物含有チタンなどの）、ならびに耐摩耗性および耐熱性ポリマー（Teflon(登録商標)などの）製であってもよい。

本開示の1つの態様において、温度センサーの少なくとも1つが赤外線照射を検知し、例えば、ここで照射レベルはディスプレイ上で温度として出力される。他の態様において、あらかじめ決定されたパラメーターは以下の任意の1つまたは組み合わせであってもよい：温度、温度変化の割合、シャフト回転速度（例えば、加速率および減速率）、電気モーターの消費電流、ステージの時間、またはバッチもしくは複合体の回収もしくは放出の速度。当業者であれば、日常的実験を通じて、所望の特徴を有するバッチまたは複合体を得るために、以下のパラメーターのそれぞれを変更することができるであろう。もう1つの態様において、出力ディスプレイは以下の任意の1つまたは組み合わせであってもよい：チャンバー温度、モーターの回/分、モーターの消費電流、またはサイクル経過時間。

本開示のある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は基部および端部を含み、例えば、端部は基部から取り外し可能であってもよく、基部はシャフトから取り外し可能であってもよい。他の態様において、突起部または延長部は、例えば、消耗または異なるバッチパラメーターに基づき、熱動力学的ミキサーにおいて交換可能である。1つの態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、シャフト軸平面から15〜80度の間の角度で、少なくとも約0.75インチの幅を有する1つまたは複数の主表面部分を含む。他の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、シャフト軸平面から約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80度の角度で、少なくとも約0.80インチ、0.85インチ、0.90インチ、0.95インチ、1.0インチ、1.1インチ、1.2インチ、1.3インチ、1.4インチ、1.5インチ、1.6インチ、1.7インチ、1.8インチ、1.9インチ、2.0インチ、2.1インチ、2.2インチ、2.3インチ、2.4インチ、2.5インチ、2.6インチ、2.7インチ、2.8インチ、2.9インチ、3.0インチ、3.1インチ、3.2インチ、3.3インチ、3.4インチ、3.5インチ、3.6インチ、3.7インチ、3.8インチ、3.9インチ、4.0インチ、4.1インチ、4.2インチ、4.3インチ、4.4インチ、4.5インチ、4.6インチ、4.7インチ、4.8インチ、4.9インチ、5.0インチ、またはそれ以上の幅を有する、1つまたは複数の主表面部分を含む。ある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、突起部または延長部に加えられた回転シャフトエネルギーの、突起部に衝突する粒子内の加熱エネルギーへの変換を制御する。

他の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部のこれらの寸法は、例えば、実質的に非晶質の複合体を生成するために、バッチ中の剪断抵抗性粒子群の剪断特性を増大させるように設計される。ある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部の寸法は、少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、または99％非晶質である複合体を生成するように設計される。

図面のいくつかの図の簡単な説明
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の局面をさらに示すために含まれる。本開示は、これらの図面の1つまたは複数を、本明細書において示す具体的態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、よりよく理解されるであろう。
図1は、熱動力学的ミキサー組立品の図である。 図2は、熱動力学的ミキサーの分解立体図である。 図3は、熱動力学的混合チャンバーのシャフトラジアル破断図である。 図4は、熱動力学的混合チャンバーの分解立体図である。 図5は、1つのシャフト回転速度での任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流の分析である。 図6は、2つのシャフト回転速度での任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流の分析である。 図7は、複数のシャフト回転速度での熱動力学的ミキサープロセスのグラフブロック図である。 図8は、先行技術のシャフト延長部の主表面部分の断面図である。 図9は、約15度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。 図10は、約30度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。 図11は、約45度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。 図12は、約60度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。 図13は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図14は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図15は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図16は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図17は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図18は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。 図19は、内部ライナー片を示す、熱動力学的ミキサーの分解立体図である。 図20は、シャフト延長部の上表面と混合チャンバーの内面との相互作用の一般化側面図である。 図21は、可変上表面経路長を有するシャフト延長部の透視図である。 図22は、シャフト延長部の前表面の代替設計である。

発明の詳細な説明
本開示の様々な態様の作製および使用を以下に詳細に論じるが、本開示は多様な文脈において具体化しうる多くの発明概念を提供することが理解されるべきである。本明細書において論じる特定の局面および態様は、本開示を作製および使用するためのやり方の例示にすぎず、本開示の範囲を限定するものではない。

本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において定義する用語は、本開示に関連する領域の当業者によって一般に理解される意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、一般的クラスを含み、その具体例を例示のために用いてもよい。本明細書において挙げる値または範囲に関して、「約」なる用語は、述べられた数と実質的に同じ結果を達成しうる、述べられた数よりも高い、および低い変動を取り込むことが意図される。本開示において、様々に述べられた範囲のそれぞれは、各範囲の述べられた最小値と最大値との間の各数値パラメーターを含むために、連続的であることが意図される。例えば、約1〜約4の範囲は約1、1、約2、2、約3、3、約4、および4を含む。本明細書における用語は、本開示の具体的態様を記載するために用いられるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概要を示す以外は、本開示の範囲を定めるものではない。

本明細書において用いられる「熱動力学的配合」または「TKC」なる用語は、溶融ブレンドされるまで熱動力学的混合する方法を意味する。TKCは、処理が凝集のいくらか前の時点で終わる熱動力学的混合プロセスと記載してもよい。

本明細書において用いられる「主表面部分」なる用語は、シャフト延長部の「上表面」を意味する。シャフト延長部の上表面は、熱動力学的ミキサーの混合チャンバーの内壁に面している表面である。

本明細書において用いられる「剪断遷移温度」なる用語は、さらなるエネルギー入力が温度の即時上昇をきたさない点を意味する。

本明細書において用いられる「均一、不均一、もしくは不均一に均一な複合体または非晶質複合体」なる語句は、TKC法を用いて作製し得る様々な組成物を意味する。

本明細書において用いられる「不均一に均一な組成物」なる用語は、体積の全体に均等かつ均質に分配された、少なくとも2つの異なる材料を有する材料組成物を意味する。

本明細書において用いられる「バイオアベイラビリティ」とは、薬物が体に投与された後に標的組織に対して利用可能となる程度を意味する。不良なバイオアベイラビリティは、薬学的組成物、特に溶解性が高くない活性成分を含むものの開発中に遭遇する重大な問題である。タンパク質の製剤などのある特定の態様において、タンパク質は水溶性、難溶性、溶解性が高くない、または不溶性であり得る。当業者であれば、タンパク質の溶解性を増大させるために様々な方法、例えば、異なる溶媒、賦形剤、担体の使用、融合タンパク質の生成、アミノ酸配列の標的操作、糖修飾、脂質修飾、分解、1つまたは複数の塩との組み合わせおよび様々な塩の付加を用い得ることを理解するであろう。

本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、一般にヒトに投与されたときに、アレルギー反応または同様の有害反応を生じない、分子実体、組成物、材料、賦形剤、担体などを意味する。

本明細書において用いられる「医薬有効成分」または「API」なる用語は、「薬物」、「薬物製品」、「薬剤」、「液体」、「生物製剤」、または「活性成分」と交換可能である。本明細書において用いられる「API」は、疾患の診断、治癒、緩和、処置、もしくは予防において薬理活性もしくは他の直接的効果をもたらす、またはヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響をおよぼすことが意図された任意の構成要素である。ある特定の態様において、APIの水への溶解性は難溶性である。

本開示において用い得るAPIの例には、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲抑制薬、生物学的応答調節物質、心血管治療薬、中枢神経刺激薬、避妊薬、栄養補助食品、ビタミン、鉱物、脂質、糖類、金属、アミノ酸（および前駆物質）、核酸および前駆物質、造影剤、診断薬、ドーパミン受容体アゴニスト、勃起不全薬、妊娠促進薬、胃腸薬、ホルモン、免疫調節物質、抗高カルシウム血症薬、肥満細胞安定化薬、筋弛緩剤、栄養剤、眼薬、骨粗鬆症薬、精神治療薬、副交感神経刺激薬、副交感神経抑制薬、呼吸器治療薬、鎮静催眠薬、皮膚および粘膜治療薬、禁煙薬、ステロイド、交感神経抑制薬、尿路治療薬、子宮弛緩薬、腟治療薬、血管拡張薬、降圧薬、甲状腺機能亢進薬、抗甲状腺機能亢進薬、抗喘息薬ならびにめまい治療薬が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ある特定の態様において、APIは難水溶性薬物または融点が高い薬物である。

APIはその1つまたは複数の薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類縁体、プロドラッグ、および溶媒和物の形で見出されうる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」は、酸と塩基との相互作用によって形成され、酸の水素原子が塩基の陽イオンで置き換えられている化合物を意味すると理解される。薬学的に許容される塩の非限定例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。イオン性塩を規定するもう1つの方法は、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容される無機または有機塩基としてであり得る。塩基の非限定例には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア；ならびに無置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル-N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどのモノ、ビスもしくはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどのN,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミン、あるいはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などの有機アミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

APIを必要としている患者に送達するために、様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の経路は、選択される特定の薬物、患者の体重および年齢、ならびに治療効果のために必要とされる用量に依存することになる。薬学的組成物は単位用量剤形で都合よく提供してもよい。本開示に従って用いるのに適したAPI、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、誘導体、類縁体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与し得るが、一般には所期の投与経路および標準の薬学業務に関して選択される適切な薬学的賦形剤、希釈剤、または担体との混合物で投与することになる。

APIは、錠剤、カプセル剤または懸濁剤としての経口送達；肺および鼻送達；乳剤、軟膏またはクリームとしての局所送達；経皮送達；ならびに懸濁剤、マイクロエマルジョンまたはデポーとしての非経口送達を含む、様々な適用様式で用いてもよい。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入投与経路を含む。

本開示の組成物および複合体において用い得る賦形剤および補助剤は、独自にいくらかの活性、例えば、抗酸化剤活性を有する可能性があるが、一般には本出願のために活性成分の効率および/または有効性を増強する化合物と定義される。所与の溶液中に複数の活性成分を有することも可能であり、したがって形成される粒子は複数の活性成分を含む。

前述のとおり、賦形剤および補助剤をAPIの有効性および効率を増強するために用いてもよい。含まれ得る化合物の非限定例は、結合剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、充填剤、安定化剤、ポリマー、プロテアーゼ阻害剤、抗酸化剤および吸収増強剤である。賦形剤は、流動、もしくはバイオアベイラビリティを改善することにより活性成分の所期の機能を改変するため、またはAPIの放出を制御する、もしくは遅延させるために選択してもよい。具体的な非限定例には：スクロース、トレハロース、スパン80、トゥイーン80、ブリジ35、ブリジ98、プルロニック、スクロエステル7、スクロエステル11、スクロエステル15、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ラウレス-9、ラウレス-8、ラウリン酸、ビタミンE TPGS、ゲルシア50/13、ゲルシア53/10、ラブラフィル、ジパルミトイルホスファジチルコリン、グリコール酸および塩、デオキシコール酸および塩、フシジン酸ナトリウム、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ラブラソール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンならびにチロキサポールが含まれる。本開示のプロセスを用いて、活性成分の形態を改変し、高度に多孔性のミクロ粒子およびナノ粒子を得ることができる。

本開示の組成物および複合体において用い得る例示的熱結合剤には、ポリエチレンオキサイド；ポリプロピレンオキサイド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン-コ-酢酸ビニル；アクリレートおよびメタクリレートコポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン-コ-ポリプロピレン；メチルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；デンプン、ペクチン；トラガカント、アラビアゴム、グアーゴム、およびザンサンゴムなどの多糖が含まれるが、それらに限定されるわけではない。結合剤の1つの態様はポリ(エチレンオキサイド)（PEO）であり、これはDow Chemical Companyなどの会社から市販されており、この会社ではPOLY OX(商標)の商標でPEOを販売しており、その例示的等級には約200,000；1,000,000；および2,000,000の平均分子量を有するWSR N80が含まれる。

PEOの適切な等級は、例えば、下記などの固定濃度のPEOを含む溶液の粘性によって特徴付けることができる：

可塑剤を必要としてもしなくてもよい適切な熱結合剤には、例えば、Eudragit(商標) RS PO、Eudragit(商標) S100、コリドンSR（ポリ(酢酸ビニル)-コ-ポリ(ビニルピロリドン)コポリマー)、Ethocel(商標)（エチルセルロース）、HPC（ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸酪酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)（PVP）、ポリ(エチレングリコール)（PEG）、ポリ(エチレンオキサイド)（PEO）、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、エチルセルロース（EC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、カルボキシメチル-セルロース（CMC）ナトリウム塩、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー（GA-MMA）、C-5または60 SH-50（Shin-Etsu Chemical Corp.）、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸トリメレト酸（trimelletate）セルロース（CAT）、ポリ(ビニルアセテート)フタレート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)（1：1）コポリマー（MA-EA）、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：1）コポリマー（MA-MMA）、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：2）コポリマー、Eudragit L-30-D(商標)（MA-EA、1：1）、Eudragit L-100-55(商標)（MA-EA、1：1）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、Coateric(商標)（PVAP）、Aquateric(商標)（CAP）、およびAQUACOAT(商標)（HPMCAS）、ポリカプロラクトン、デンプン、ペクチン；トラガカント、アラビアゴム、グアーゴム、およびザンサンゴムなどの多糖が含まれる。

安定化および非安定化担体は、下記などの、様々な機能的賦形剤を含んでいてもよい：親水性ポリマー、抗酸化剤、超崩壊剤、両親媒性分子を含む界面活性剤、湿潤剤、安定化剤、遅延剤、同様の機能的賦形剤、またはその組み合わせ、ならびにクエン酸エステル、ポリエチレングリコール、PG、トリアセチン、フタル酸ジエチル、ひまし油、および当業者には公知の他のものを含む可塑剤。押し出される材料は、酸性化剤、吸着剤、アルカリ化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、甘味剤、希釈剤、不透明化剤、錯化剤、芳香剤、保存剤またはその組み合わせを含んでいてもよい。

本明細書において開示する複合体または組成物に含まれ得る第一または第二のポリマー担体であり得る例示的親水性ポリマーには、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール（例えば、POLOXAMER(商標)）、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンが含まれる。本開示で用いるための親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアールゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、またはザンサンゴムなどの天然ゴム、およびポビドンの1つまたは複数も含まれ得る。親水性ポリマーには、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ(ヒドロキシアルキルカルボン酸)、カラギネートアルギネート（carrageenate alginates）、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはその混合物も含まれる。

「即時放出」とは、放出が始った後、数秒から約30分以内の期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味し、放出は投与後約2分以内に始まる。即時放出は、薬物の放出における著しい遅延を示さない。

「急速放出」とは、放出が始った後、1〜59分または0.1分から3時間までの期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味し、放出は、投与後数分以内または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後に始り得る。

本明細書において用いられる「延長放出」特性なる用語は、薬学の分野において広く認識される定義を想定している。延長放出剤形は、薬物（すなわち、活性薬剤またはAPI）を実質的に一定の速度で長期間にわたって放出する、または実質的に一定の量の薬物が、長期間にわたって漸増的に放出される。延長放出錠剤は一般に、通常の剤形（例えば、液剤または急速放出する通常の固形剤形）として提供される薬物と比較して、投薬頻度を少なくとも2分の1に減少させる。

「制御放出」とは、約8時間から約12時間、16時間、18時間、20時間、1日、または1日を超える期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味する。「徐放」とは、デバイスを投与する対象の血液または標的組織中で一定の薬物レベルを維持するための活性薬剤の延長放出を意味する。

薬物放出に関して「制御放出」なる用語には、「延長放出」、「持続放出」、「徐放」、または「緩徐放出」なる用語が、薬学において用いられるため、含まれる。制御放出は、投与後数分以内または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後に始り得る。

緩徐放出剤形は、薬物が、例えば、3時間、6時間、12時間、18時間、1日、2日以上、1週間、または2週間以上の期間にわたって、ゆっくりとほぼ連続して放出されるように、遅い速度の薬物放出を提供するものである。

本明細書において用いられる「混合放出」なる用語は、1つまたは複数の医薬有効成分に対して複数の放出特性を含む薬剤を意味する。例えば、混合放出は、即時放出および延長放出部分を含んでもよく、そのそれぞれは同じAPIであってもよく、またはそれぞれ異なるAPIであってもよい。

時限放出剤形は、使用環境への最初の曝露の瞬間から測定した、あらかじめ決定された期間の後に薬物を放出し始めるものである。

標的放出剤形は一般に、対象の胃腸管の特定の部分に薬物を送達するよう設計されている経口剤形を意味する。例示的標的剤形は、対象の胃または口の中でなく中央部から下部腸管に薬物を送達する腸溶剤形である。他の標的剤形は、胃、空腸、回腸、十二指腸、盲腸、大腸、小腸、結腸、または直腸などの胃腸管の他の部位に送達することができる。

「遅延放出」とは、薬物の最初の放出が、おおよその遅延（または、ずれ）期間の終了後に起こることを意味する。例えば、延長放出組成物からの薬物の放出が2時間遅れる場合、薬物の放出は対象への組成物または剤形の投与後約2時間で始まる。一般に、遅延放出は即時放出の反対であり、ここで薬物の放出は投与後数分以内に始まる。したがって、特定の組成物からの薬物放出特性は、遅延-延長放出または遅延-急速放出であり得る。「遅延-延長」放出特性は、薬物の延長放出が最初の遅延期間の終了後に始まるものである。「遅延-急速」放出特性は、薬物の急速放出が最初の遅延期間の終了後に始まるものである。

拍動性放出剤形は、低い濃度トラフが介在する、高い活性成分濃度のパルスを提供するものである。2つのピークを含む拍動特性は、「二峰性」と記載され得る。3つ以上のピークの拍動特性は、多峰性と記載され得る。

擬一次放出特性は、一次放出特性に近似するものである。一次放出特性は、単位時間当たり最初の薬物投入量の一定のパーセンテージを放出する剤形の放出特性を特徴付ける。

擬ゼロ次放出特性は、ゼロ次放出特性に近似するものである。ゼロ次放出特性は、単位時間当たり一定量の薬物を放出する剤形の放出特性を特徴付ける。

本明細書に開示する、得られた複合体または組成物は、製剤化した難水溶性薬物の溶解速度の増強を示すように製剤化してもよい。

安定した放出特性を有する組成物または製剤の例は以下の通りである。同じ製剤を有する2つの錠剤を作製する。第1の錠剤を、第1の条件下で1日保存し、第2の錠剤を同じ第1の条件下で4ヶ月間保存する。第1の錠剤の放出特性を、1日保存した後に測定し、第2の錠剤の放出特性を、4ヶ月間貯蔵した後に測定する。第1の錠剤の放出特性が、第2の錠剤の放出特性とほぼ同じである場合、錠剤/フィルム製剤は安定した放出特性を有すると考える。

安定した放出特性を有する組成物または製剤のもう1つの例は以下の通りである。本開示による組成物をそれぞれ含む錠剤AおよびBを作製し、本開示によらない組成物をそれぞれ含む錠剤CおよびDを作製する。錠剤AおよびCをそれぞれ第1の条件下で1日保存し、錠剤BおよびDをそれぞれ同じ第1の条件下で3ヶ月間保存する。錠剤AおよびCのそれぞれの放出特性を1日保存した後に測定し、それぞれ放出特性AおよびCと称する。錠剤BおよびDのそれぞれの放出特性を3ヶ月間保存した後に測定し、それぞれ放出特性BおよびDと称する。放出特性AとBとの差を、放出特性CとDとの差と同様に定量化する。放出特性AとBとの差が放出特性CとDとの差より小さい場合、錠剤AおよびBは、安定したまたはより安定した放出特性を提供すると理解される。

具体的には、TKCプロセスは、以下の薬学的適用の1つまたは複数に使用することができる。

経口、肺、非経口、膣、直腸、尿道、経皮、または局所送達経路によってAPIを患者に送達する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。

APIのバイオアベイラビリティを改善すること、APIの放出を延長すること、胃腸管の特定部位を標的としてAPIを放出すること、APIの放出を遅延すること、またはAPIのための拍動性放出系を作製することによって、APIの経口送達を改善する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。

生侵食性、生分解性、または制御放出植込み送達デバイスを創製する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。

低温で非常に短い期間処理することにより、熱不安定性APIの固体分散体を生成すること。

低温で非常に短い期間処理することにより、熱不安定性ポリマーおよび賦形剤中のAPIの固体分散体を生成すること。

ポリマー、非ポリマー、またはその組合せの賦形剤担体系中に分散させる一方で、低分子有機APIを非晶質にすること。

バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの乾式製粉。

バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの薬学的に許容される溶媒との湿式製粉。

バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの、結晶性APIとの限られた混和性を有する1つまたは複数の溶融した薬学的賦形剤との溶融製粉。

微細な薬物粒子が賦形剤粒子の表面に付着し、かつ/または賦形剤粒子が微細な薬物粒子の表面に付着する、規則正しい混合物を創製するために、ポリマーまたは非ポリマーの賦形剤存在下で結晶性APIを製粉すること。

後処理、例えば、製粉およびふるい分けのために、複数の薬学的賦形剤の不均一に均一な複合体または非晶質の複合体を生成することであって、それらは続いて当業者には周知の第2の薬学的操作、例えば、フィルムコーティング、打錠、湿式造粒および乾式造粒、ローラー圧縮、ホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、カプセル充填、および射出成形において用いられる。

第2の処理段階、例えば、メルト押出、フィルムコーティング、打錠および造粒において用いるために、不混和性であると以前は考えられていた、複数の薬学的材料の単相の混和性複合体を生成すること。

続いてフィルムコーティングまたは溶融押出操作において用いるために、ポリマー材料を予備可塑化すること。

結晶性または半結晶性薬学的ポリマーを非晶質にすることであって、それらはAPI用の担体として用いることができ、ここで非晶質の特徴がAPI-ポリマー複合体の溶解速度、API-ポリマー複合体の安定性、ならびに/またはAPIおよびポリマーの混和性を改善する。

作製した粒子の特性を変更することなく、ポリマー担体中で作製された粒子を脱凝集および分散すること。

粉末型APIの1つまたは複数の薬学的賦形剤との単純なブレンディング。

処理剤を使用することなく、1つまたは複数の融点の高いAPIおよび1つまたは複数の熱不安定性ポリマーを含む複合体を生成すること。

ポリマー担体または賦形剤ブレンド中に着色剤または不透明化剤を均一に分散させること。

以下の本開示の好ましい態様の詳細な説明において、図面を参照するが、ここでは同じ数字は異なる図の同じまたは類似の部分を指す。

本開示は、実質的な熱分解なしで、熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることができる、新規熱動力学的ミキサーおよび混合プロセスに向けられる。特に、本開示は、溶融温度または規定の期間の累積入熱に曝露されると分解をきたす熱不安定性構成要素を含む、混合物の処理において有用である。本開示の1つの態様は、高速熱動力学的ミキサーの混合チャンバー中で自己加熱混合物を連続溶融ブレンドする方法であって、第一の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第一の速度を第二の速度へと処理中に変更する方法に向けられる。他の態様において、第二の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第二の速度を第三の速度へと処理中に変更する。所望の組成物または複合体を生成するのに必要な、所望のまたはあらかじめ決定された処理パラメーターの数によって規定されるとおり、さらなる速度変更も本開示の範囲内である。

このプロセスは、低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性APIの固体分散体を生成する、低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性ポリマーおよび賦形剤中のAPIの固体分散体を生成する、低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性賦形剤中のAPIの固体分散体を生成する、および低温で比較的短い期間、多速度で処理することにより、熱感受性ポリマーの固体分散体を生成するために、特に適用可能である。

1つの態様は、バッチの一部の剪断遷移温度に達した後に、必要とされる処理時間を短縮するために、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。もう1つの態様は、必要とされる処理時間であって、バッチがある温度に達し、その後にシャフト延長部および/または混合チャンバーの内面との摩擦接触によって生成されたかなりの量の熱が、バッチの1つまたは複数の構成要素の熱分解を生じ、速度を減少させる、処理時間を短縮するために、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。さらなる態様は、必要とされる処理時間であって、バッチがある温度に達し、その後にシャフト延長部および/または混合チャンバーの内面との摩擦接触によって生成されたかなりの量の熱が、バッチの全体の温度上昇をきたさない、処理時間を短縮するために、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。さらなる態様は、それにより処理するバッチの熱不安定性または熱感受性ポリマーまたは構成要素の熱分解を減少させるために2つの速度を用いる、熱動力学的処理法を提供することである。

1つの態様において、高速ミキサーの混合チャンバー内のバッチの少なくとも一部は、熱感受性または熱不安定性構成要素の許容される分解を有する溶融ブレンドされたバッチを得るために、その限界温度または規定の期間の累積入熱の限界への曝露を実質的に防止または限定しなければならない、熱感受性または熱不安定性構成要素を含む。この態様において、限界温度または入熱の限界を超えないように、プロセスの開始と終了との間で少なくとも1つの速度変更を行い、それにより組成物または複合体中の熱感受性または熱不安定性構成要素を保護する。

熱不安定性構成要素には、熱不安定性API、賦形剤またはポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。熱感受性ポリマーには、ナイロン、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブテン-1、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンおよび高密度または低密度ポリエチレンなどのポリオレフィン、ならびにその混合物またはコポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらのポリマーは表面およびバルクポリマー欠損ならびに押出制限を受けやすいことがある。他の熱感受性ポリマーには、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアセタール、ポリイオノマー、EVAコポリマー、酢酸セルロース、硬質ポリ塩化ビニルおよびポリスチレンまたはそのコポリマーが含まれる。そのような熱感受性ポリマーに対する開示のプロセスにおける限界温度は、当技術分野において熱感受性ポリマーが所望のプロセスパラメーターの分解を起こし始めることが知られている温度から約5、10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100℃などの、そのポリマーに対して周知の分解温度から許容される範囲内に、バッチの検知温度を維持することによって選択してもよい。

本開示の1つの態様は、高速ミキサーの混合チャンバー中で自己加熱混合物を連続ブレンドおよび溶融する方法であって、第一の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第一の速度を第二の速度へと処理中に変更する方法である。1つの態様において、第二の速度を最終の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターが達成されるまで維持し、この後、シャフト回転を停止し、溶融ブレンドしたバッチをさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。シャフトは、第二の速度への変更とシャフト回転の停止との間で、1つまたは複数の中間回転速度で作動する。シャフト速度変更を規定するプロセスパラメーターをあらかじめ決定し、検知して表示し、計算し、推測し、またはそれ以外に、高速ミキサーの混合チャンバー中のバッチの単一の、回転連続処理中に速度変更を行うように、妥当な確実性で確立してもよい。プロセスパラメーターには、温度、モーターのRPM、モーターの消費電流、および時間が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

本開示は、実質的な熱分解なしで、熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることができる、熱動力学的ミキサーにも向けられる。熱動力学的ミキサーの1つの態様は、シャフトの回転軸に垂直に外向きに伸びる歯様の突出部を有する、水平シャフトの回転を駆動する高馬力モーターを有する。シャフトは駆動モーターに接続されている。突出部を含むシャフトの部分は、配合操作が行われる密閉容器、すなわち、熱動力学的混合チャンバー内に含まれる。シャフト突出部の設計と結びついたシャフトの高い回転速度は、処理中の材料に動力学的エネルギーを与える。温度センサーは熱動力学的混合チャンバー内の温度を検知する。設定された温度が検知されれば、第一の速度を第二の速度に変更する。

図1は、開示する熱動力学的ミキサー組立品の1つの態様の図を示す。温度センサー20は熱動力学的混合チャンバーMCに接続されている。温度センサー20は、プログラマブルロジックコントローラーディスプレイ20b上に現れるプログラマブルロジックコントローラー20aに情報を提供する。駆動モーター15は混合チャンバーMCを通って回転するシャフトの速度を制御する。駆動モーター15は可変周波数駆動装置20cによって制御される。可変周波数駆動装置20cも、プログラマブルロジックコントローラーディスプレイ20b上に現れるプログラマブルロジックコントローラー20aに情報を提供する。所望のプロセスパラメーターに適合すれば、プログラマブルロジックコントローラー20aは可変周波数駆動装置20cに、駆動モーター15に供給される電力の周波数を変更するよう信号を送る。駆動モーター15はシャフトのシャフト速度を変更する。温度センサー20はバッチ構成要素から放出される放射線に対するセンサーであり得る。

図2は、熱動力学的ミキサーの1つの態様の分解立体図を示す。フレーム1は、シャフト組立品2がエンドプレート3を通ってシャフトホールの軸に挿入され、エンドプレート4を通ってフィードスクリューホールに挿入されるように、関連する構成要素を支持し、2つのエンドプレートは混合チャンバーシリンダーの密閉端を画定し、シリンダーの底部は下部ハウジング5の内面によって画定される。下部ハウジング5は、排出扉6で操作中は閉鎖されるドロップアウト式の開口部を含む。上部ハウジング7は、混合チャンバーの内面のシリンダーの上部を構成する。フィードハウジング8は、材料が、フィードスクリューの回転と組み合わせて、外部フィードから混合チャンバー内へと圧縮押し込みされるように、材料のシャフト組立品のフィードスクリューへの供給を可能にするよう適合している。扉6は排出扉のピボットピン9の周りで回転式に閉じる。エンドプレート3は、スペーサー10を間にはさんでラックピニオンシリンダー18に取り付けられている。ハウジング7の上部には、混合チャンバーの赤外温度センサー20を支持するためのブラケット11が固定されている。扉ガード12は、時に高温となる扉6を、人がドロップアウト材料と偶発的に接触しないよう保護する。ロータリーガード13および駆動装置カップリングガード14は、オペレーターが操作中の回転構成要素と接触しないよう防護する。駆動モーター15は、好ましくは、開示する操作を達成するのに十分な力を有する電気モーターである。軸台16および17は、シャフト組立品2を支持する。

シャフト速度の変更を規定するプロセスパラメーターが混合チャンバーおよび/または駆動モーター中で測定されるシステムの例において、図7は開示するプロセスの構成図を示し、ここで混合チャンバーMCはシャフトによって駆動モーター42に接続されており、可変周波数駆動装置41は駆動モーター42の回転速度を制御する。ある特定の態様において、シャフト速度は0〜5000RPMであり得る。さらに、プログラマブルロジックコントローラー40は、開示するプロセスに従い可変周波数駆動装置41を用いてシャフト回転速度の変更を規定し、実行する。プログラマブルロジックコントローラー40は、駆動モーター42のシャフト回転速度を変更する必要性を決定するためにユーザーによって入力された設定点を含み、可変周波数駆動装置41に、バッチロードの回転処理が混合チャンバーに加えられた後にそのような速度を変更するコマンドを送信する。プログラマブルロジックコントローラーは、駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータに頼ってユーザーにより入力された設定点達成後に作用するよう適合した制御プログラムを組み込んだメモリーを含むマイクロプロセッサーを組み込んでもよく、操作時間ならびに/または駆動モーター42および/もしくは混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータを観察するためのユーザー用のプログラマブルロジックコントローラーディスプレイなどのユーザーインターフェースを含んでいてもよい。プログラマブルロジックコントローラーは任意に、あらかじめ決定されたプロセスパラメーター（操作時間などの）の検討後、またはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターの駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータ（バッチ温度、消費電流、およびシャフト速度などの）との比較後に、モーターシャフト速度を直接変更するためのユーザー用の方法を含む。プログラマブルロジックコントローラーは任意に、あらかじめ決定され、保存されたプロセスパラメーター（操作時間などの）でのマイクロプロセッサー操作後、またはあらかじめ決定され、保存されたプロセスパラメーターの駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータ（バッチ温度、消費電流、およびシャフト速度などの）との比較後に、モーターシャフト速度を変更するための自動制御法を含む。

開示するプロセスのための熱動力学的ミキサーの1つの態様の構成要素の説明を図3および4に示す。図3は、本開示の熱動力学的ミキサーの混合チャンバーMCのシャフトラジアル破断図であって、半分5および7は一緒になって、チャンバーの軸長の回転方向24で回転するシャフト23を有する、円柱状の混合キャビティを形成する。シャフト延長部30は、シャフト23上のそれらの解除可能な接続から内面19に近い位置まで伸びている。シャフト延長部30は上表面22および前表面21を含む。粒子26a〜26eは、シャフト延長部30および内面27上のそのような粒子の衝突を示し、この衝突はそれにより生じる剪断力によって粒子の粉砕および/または摩擦熱を引き起こす。さらに、図4は、図3に示す延長部および混合チャンバーの分解立体図であり、ここでシャフト延長部30a、30b、および30cはそれぞれ、ボルト33によって足部31に固定されるよう適合している交換可能な歯上で画定される上表面22および前表面21を有する。足部31は、足部31の底部32により、スロット35でシャフト23（モーターシャフト37から続いている）に交換可能に固定されるよう適合している。図4は、粒子は一般にシャフト延長部30a〜30cに衝突すると方向38に動いていることを示す。シャフト延長部30aは、シャフト延長部30bおよび30cの前表面と有効に対抗して配列された前表面21を有することが示されてる。

典型的なバッチプロセスでは、ユーザーはまず2つの構成要素を選択することになり、それらには、例えば、熱不安定性APIおよびポリマー賦形剤が含まれ得る。次いで、ユーザーは2つの構成要素の剪断遷移温度を経験的に決定する。次いで、ユーザーは、構成要素の剪断遷移温度に適切であるように、第一の速度から第二の速度へと変更するためのプログラマブルロジックコントローラーにおけるプロセスパラメーター（温度、RPM、消費電流、および時間）を設定する。ユーザーによって入力された任意の設定点を、第二の速度の期間後の停止点として使用することができる。

図5は、本開示の方法、および実質的に単一のシャフト速度を用いる熱動力学的混合法の間に存在し得るある特定の差を示す。図5は、処理中の任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流のグラフを示す。具体例として、以下の組成物を熱動力学的に処理して、60グラムのバッチサイズでグリセオフルビン：PVP（1：2の比）のバッチを生成した。グリセオフルビンは熱不安定性APIである。PVPは賦形剤である。一連の3つの試験を図5に示し、前表面21が両辺の幅約1.0インチで正回転方向に突起し、高さ約2.5インチで前表面21の先端を通ってシャフト23の軸から伸びる平面から約30度離して維持される、図3および4に示すものと構造が類似の熱動力学的ミキサーで実施した。図5のバッチを、実質的に単一のシャフト速度を用いる、熱動力学的、自己加熱条件下で処理した。y軸は温度（値×10）およびシャフト速度（RPM、値×30）に該当する。x軸上の時間は0.10秒刻みである。このバッチの組成物を図5に示すものよりも実質的に高いシャフト回転速度、すなわち、2500RPM以上で熱動力学的に混合した場合、最終生成物の検査により、組成物は許容できないほど結晶性で、不十分に非晶質であることが判明した。この結果は、当業者には予想外であろう。より高いシャフト速度は、熱動力学的混合の技術分野において、より良い混合を保証すると教示されているが、これらの材料でより高いシャフト速度でより良い混合は起こらなかった。例示的バッチ組成物を図5に示すとおり、より低いシャフト回転速度で処理した場合、最終生成物の検査により、組成物は十分に非晶質で、バイオアベイラビリティに適していることが判明した。しかし、熱不安定性APIの許容できない熱分解が起こり、これによりバッチは許容できないものとなった。

図5の時間ゼロにおいて、消費電流はただちに35amp（グラフ上の1050）まで増加した。バッチの排出は約17.6秒またはRPMの劇的な低下が示される時点であった。シャフト回転速度を1800RPMに設定し、開始から約2秒以内にその速度に達した。約7秒以内に、バッチ温度は賦形剤の剪断遷移温度である260°Fに達した。剪断遷移温度を超えると、賦形剤の剪断に対する抵抗が劇的に低下し、延長部面および混合チャンバーの内面上の粒子および溶融材料の衝突によりバッチに与えられるエネルギーも結果的に劇的に低下した（バッチ温度が剪断遷移温度に達すると、消費電流は約半分に低下した）。約7秒から16秒までは、組成物のバッチ温度は上昇しなかったが、実質的エネルギーはバッチによって吸収され続けた。そのような温度上昇をもたらさなかったエネルギーは熱不安定性または熱感受性構成要素の熱分解に変換された。この試験は、一般には、熱動力学的に溶融ブレンドしたバッチ中のかなりの量の構成要素、すなわち、5重量％、10重量％、20重量％、または30重量％よりも多くがいったんその剪断遷移温度または融点に達すると、バッチ全体によって吸収された熱の相当な量が、全体のバッチ温度を上昇させる代わりに熱不安定性または熱感受性構成要素の熱分解を引き起こすことを確認するものである。これは、図5の7〜16秒の時間範囲で明らかに示され、ここでバッチ温度は実際にバッチへの連続エネルギー入力に伴って低下した。

図5と同じバッチおよび熱動力学的ミキサーを図6でも用いたが、連続回転バッチ処理中に2つの速度を実行した。図6では、バッチ温度を検知し、バッチ温度をあらかじめ決定された設定点と比較し、かつ熱動力学的ミキサーのシャフト回転速度を、バッチが底のドロップアウト扉を開くことによって排出されるまでのプロセスの期間中、別の速度に自動的に変更するために、赤外センサーおよび可変周波数駆動装置に接続されたプログラマブルロジックコントローラーを用いた。第一の速度は1800RPMに設定し、第二の速度は2600RPMに設定した。バッチ温度のあらかじめ決定された設定点は、賦形剤の剪断遷移温度よりも低い実質的レベルとして、200°Fとなるよう選択した。実質的な構成要素の剪断遷移温度に達する前に、速度変更を行うことが必須であり、システムは、検知されたバッチ温度がプログラマブルロジックコントローラーに送信される瞬間とシャフト速度が実際に変更されるまでの間に反応時間を必要とする。図6に示すとおり、全体のバッチ温度上昇から、バッチへの実質的エネルギー入力はまったく起こらなかった。処理したバッチは実質的に完全な非晶質性を示し、約6.5秒の全処理時間でAPIの検出可能な熱分解は見られなかった。この時間は、図5における17.6秒の処理時間と劇的な対照をなす。

図6は、ある特定の熱不安定性構成要素に対するシャフト回転速度を、熱動力学的バッチの実質的構成要素または一部が剪断遷移温度または融点に達した時点、またはその前に実質的に上昇させるべきであり、その後、処理時間を最小限にすべきであることを示している。ある特定の態様において、第一の速度は第二の速度へと約100RPM、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、またはそれ以上上昇させるべきである。他の態様において、第二の速度が開始した後、バッチが混合チャンバーから排出されるまでの処理時間は、第一の速度でバッチを処理する全時間の約5％、10％、15％、20％、25％またはそれ以上であるべきである。

面上への粒子の衝突が粒子にエネルギーを与えることは、当技術分野において周知である。ポリマーを含む粒子に衝突を提供し、それにより与えられたエネルギーが部分的に熱エネルギーに変換されて、それらのポリマーを軟化および/または溶融することが、熱動力学的、自己加熱ミキサーの特徴である。しかし、熱動力学的混合技術分野は、一般には、当業者を、衝突エネルギーの熱エネルギーへの変換の細かい制御を欠く様式で、熱動力学的ミキサー中の粒子に衝突を提供するよう誘導している。本開示は、そのような制御のための方法を提供し、記載する。高架橋ポリマーおよび熱硬化性化合物は、それらが好まれるのと同じ理由、すなわち、それらは分解に対して抵抗性であるため、軟化および溶融に対して高度に不応性である。さらに、熱動力学的混合によって処理される構成要素のいくつかの組み合わせにおいて、それらは価値があることが明らかにされている。事実、高架橋ポリマーおよび熱硬化性物質は任意の他の様式での溶融およびブレンディングに対して抵抗性であるため、熱動力学的混合はこれらを処理する本質的に唯一の方法である。熱動力学的混合技術の分野において、シャフト回転速度および/または処理時間を増大させることは、溶融抵抗性ポリマーが十分な衝突エネルギーを熱エネルギーに変換して、さらなる処理のために軟化または溶融状態をもたらすよう誘導し得る方法であると理解されていた。本態様は、衝突エネルギーの熱エネルギーへの変換を有効に制御しうる装置および方法を開示する。

2つの主な衝突面である、シャフトの前表面および上表面は、熱動力学的ミキサーにおいて衝突の熱エネルギーへの変換を制御する。それら2つの面は、混合チャンバーの体積（体積は以下、「主要処理体積」を指し；これは混合チャンバーの円柱内壁から約1インチ内側の半径の最も限定された領域を含む）の外側30％以下に貫入するシャフト延長部の表面部分および混合チャンバー自体の円柱内面である。混合チャンバーの円柱内面の変更は実際的な選択肢ではなく−この面は固定のものであるため、溶融材料の蓄積を防ぎ、混合チャンバー中で動いている粒子との横滑りおよびスライディング自己加熱接触を可能にするために、滑らかで、円柱状に均質なままでなければならない。

本開示は、延長部に与えられた回転シャフトエネルギーの部分に衝突する粒子内の熱エネルギーへの変換を制御するために、主要処理体積中に貫入するシャフト延長部の上表面における変動を用いる。主表面部分の幅およびシャフト軸平面からの角度を変動させることで、部分に衝突する粒子に与えられる剪断力の制御可能な変動を提供し、これは次いで熱動力学的混合チャンバー中の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するために利用可能な熱エネルギーに変換されるシャフトエネルギーの制御を提供することが明らかにされている。

図3および4をもう一度参照して、混合チャンバー内の粒子に、シャフトからの延長部の回転指向表面および混合チャンバーの内面の形状および寸法によって規定される、累積経験剪断力を提供することで、熱動力学的混合の自己加熱現象を引き起こすことが明らかにされている。シャフト回転中の混合チャンバー内の実質的にすべての粒子は、内部スペースの体積の外側30％にあり、すなわち、延長部の回転の遠心力が微粒子および溶融材料を混合チャンバーの中心体積から離して維持する。したがって、有効な熱動力学的ミキサーは、シャフト延長部の端部が直接高剪断（延長部の端部前表面において）、間接高剪断（混合チャンバーの内面において）、および混合チャンバーの外側体積への材料の遠心力による維持の3つの機能を達成するよう形成されるように設計されなければならない。シャフト延長部30a〜30cの上表面は、シャフト23の軸を通る平面から離れた角度で配置された実質的に垂直の長方形を形成する。シャフトの単純な長方形または弓状のパドルの幅、角度を変更する、または形状を変動させることで、熱動力学的ミキサーの混合チャンバー内の粒子に与えられる累積剪断力に予想外の改善および制御を提供し、これは次いで、与えられる熱エネルギーの制御および処理したバッチ中の熱感受性または熱不安定性構成要素への所望の熱入力を提供することが明らかにされている。

熱動力学的ミキサーの作動と主表面部分のいくつかの構造とのこれらの具体的比較のために、シャフトを通じてのエネルギー入力およびシャフト回転速度はほぼ同じであり、シャフト延長部の数および混合チャンバー内のシャフト長に沿ったそれらの間隔は実質的に同じであると仮定する。したがって、比較は、主表面部分の形状の変更の効果を示すことになる。

一般に、主表面部分の長さに対して幅を狭くすると、熱動力学的混合チャンバー内の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するのに利用可能な熱エネルギーへと変換されるシャフトエネルギーが増大する。幅は、粒子が幅に沿ってスライディング衝突を経験し、粒子がその部分上での衝突の期間に「横滑り」またはエネルギーを与える摩擦接触、ローリングおよびスライディングに誘導されるように、最小限の接触幅よりも大きくなければならない。面への粒子の単なる通常のかすめ衝突は、軟化または溶融のための熱動力学的、自己加熱エネルギーを与える上で比較的無効である。さらに、いくつかの場合に、容易に溶融する、熱不安定性または熱感受性ポリマーを時に、そのようなかすめ衝突を提供するだけの主表面部分で処理して、そのような構成要素への熱適用のさらなる制御を提供する。この教示に一致して、熱の適用による軟化または溶融に不応性または抵抗性のポリマーを、基本的に同じエネルギー入力のための接触時間を提供するシャフト軸平面から後ろに最小限の角度（例えば、少なくとも10度または少なくとも15度）で配列された最小限の幅（少なくとも0.25インチ）の主表面部分で処理し、それにより横滑りおよび回転運動へのそのエネルギーの分布が粒子のポリマー内容物の自己加熱を改善することが多い。

Draiswerke Gelimat(登録商標)熱動力学的ミキサーにおいて現在見られるシャフト延長部の設計は、図8に示す断面50を有し、まるい主表面部分51および幅約2インチの全体に実質的にらせん形を有する。主表面部分51に向けられたいくつかの短い矢印で示す相対剪断力52は、この設計にとって実質的ではない。したがって、この装置は、軟化または溶融にかなり抵抗性の溶融ブレンドポリマーに十分な熱動力学的加熱を生じるための処理時間およびシャフト力の増大に関して、比較的費用がかかっている。したがって、これは、そのような抵抗性を有する熱不安定性または熱感受性ポリマーを処理するために比較的不適当である。熱動力学的混合の技術分野において、シャフト軸平面に対して主表面部分の幅および角度を変更することで、ポリマーの熱動力学的混合に任意の影響があると示唆されたことはない。本開示は、図9から12においてそのような態様を開示する。

図9〜12はそれぞれ、それらが表す延長部のシャフト軸平面から後ろに約15度、30度、45度および60度の角度で同じ幅の、主表面部分57〜60を有する、主表面部分断面53〜56を示す。主表面部分57〜60のそのシャフト軸平面上に突起した幅はそれぞれ長さ65〜68で示し、相対剪断力61〜64に直接関係しており、ここで同じ幅のシャフト軸平面に対して主表面部分の角度を増大させると、平面上の突起した幅が減少し、予想外に同じシャフト力入力、シャフト回転速度および延長部間隔ならびにシャフト上の配列に対して相対剪断力が増大する。本開示によって、熱動力学的ミキサーの延長部に与えられる剪断力によって自己加熱を制御することが可能である。主表面部分の幅を狭くする一方で、シャフト軸平面に対する角度を維持すると、ミキサー中で熱動力学的に処理したバッチへの全熱入力が維持されるが、シャフト軸平面に沿って突起した長さを減じることにより任意の個々の粒子への剪断力が増大する。

したがって、熱動力学的、自己加熱混合およびブレンディングによって処理したポリマーの剪断強度を、混合チャンバー中のシャフト延長部によって与えられる相対剪断エネルギーにマッチさせることができる。非常に一般的であるとおり、バッチ中のポリマー構成要素が高剪断および低剪断ポリマーの両方を含む場合、さらなる設計の改良が望ましい。高剪断構成要素に適した主表面部分を提供すると、低剪断構成要素に熱エネルギーを多く加えすぎる可能性のある剪断エネルギーが与えられる。そのような場合、低剪断構成要素は軟化し、主表面部分の幅に沿ってころがる傾向があり、さらに熱の生成を増大させる一方で、高剪断構成要素はその面をより容易に離れる傾向がある。そのような状況は、不完全な混合を引き起こす傾向があり、溶融が不十分の高剪断構成要素または低剪断構成要素の過熱を伴う。熱動力学的バッチ中の高および低剪断構成要素への最適な剪断力付与を達成する、主表面部分の設計がさらに必要とされている。

主表面部分の幅を広くすることでこの最適化が達成されることが明らかにされている。シャフト軸平面から15〜80度の間の角度で、少なくとも0.75インチの幅を有する主表面部分は、バッチ中の高および低剪断ポリマー構成要素の両方に十分な距離を提供し、したがって高剪断構成要素は熱を生じるのに十分長く主表面部分とスライディングおよび横滑り接触し続け、低剪断構成要素から熱を吸収して軟化し、それにより低剪断構成要素とブレンドする。

主表面部分の代替設計を図13〜17に示し、それぞれ主表面部分断面69、72、76、80、84、および87を示している。図13は、鈍角面71へと後方に伸びる先端の鋭角面70を含み、まず低剪断面と、続いて高剪断面を提供する、断面69を示す。図14は、90度の面74へと後方に伸びる先端の鋭角面73を含み、面74は次いで末端の鋭角面75へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面72を示す。図15は、鈍角面78へと後方に伸びる先端の鋭角面77を含み、面78は次いで末端の鋭角面79へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面76を示す。図16は、鋭角面74へと後方に伸びる先端の鈍角面73を含み、面74は次いで末端の鈍角面75へと後方に伸び、まず高剪断面と、続いて低剪断面および高剪断面を提供する、断面80を示す。図17は、末端の低減する弓状面86度面74へと後方に伸びる先端の上昇する弓状面85を含み、それは次いで末端の鋭角面75へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面84を示す。図18は、先端の鋭角面88および末端の鋭角面89を含み、まず低剪断面と、続いてバッチ構成要素の剪断力に応じて高または低剪断面を提供する、断面87を示す。

これらの態様の前述の教示を考慮して、図4の上表面22は、混合チャンバー中の粒子との熱動力学的接触を提供し、それらにミキサーの円柱内面に衝突させる上で重要な要素である。

図19は、本開示の熱動力学的ミキサーのもう1つの重要な態様を示し、ここで半分5および7ならびに扉6はそれぞれ内部ライナー片5a、7aおよび6aで裏打ちされている。ライナー片は、ミキサーの操作中、半分5および7、ならびに扉6の内面に隣接して密接に位置するよう適合し、それにより加速された粒子に望まれる任意の様々な熱動力学的摩擦接触面を提供し、そのような望まれる面はライナー片5a、7aおよび6aに対して適切な、または最適化された材料の中から選択される。図19は、分解立体図において、それらの隣接する（設置された）部分から分離したライナー片5a、7aおよび6aを示す。半分5および7を一緒にボルトで絞めることで、ライナー片5aおよび7aがそれらの半分5および7の内面を確実に裏打ちすることになる。ライナー片6aの端部分の孔により、その扉6とのボルト締め接続が可能となる。当業者には周知の熱動力学的ミキサーにおいて、混合チャンバーの内面は、そのようなミキサーの熱動力学的操作を包含および密閉するのに必要とされる十分な機械強度および熱強度を有する合金鋼に限定された。したがって、公知の熱動力学的ミキサーは、それらの処理能力において、混合チャンバーの合金鋼の平滑内面に過度に粘着せず、かつ同時にそれらの面に有利に衝突して、混合物中の粒子の摩擦熱を提供する混合物だけに限定された。さらに、シャフト延長部と混合チャンバーの内面との間の距離が、混合チャンバーの内面とシャフト延長部との間で運動する粒子の相互作用による熱動力学的加熱を最適化するよう、特に設計されている点で、熱動力学的ミキサーの混合チャンバーの内面上の比較的わずかな摩耗でも、封入した粒子の熱動力学的加熱の生成の有効性を劇的に変更し得る。したがって、そのようなわずかな摩耗でも、そのような熱動力学的ミキサーにおいて半分5および7の全体の比較的高価なセットを交換するよう要求されうる。本態様は、そのような過剰なコストを削減する。ライナー片5a、7aおよび6aは、半分5および7ならびに扉6よりも、交換するコストが相対的にはるかに少ない。ライナー片の交換は全く単純で速い。好ましいライナー片組成物には、ステンレス鋼（12重量％を超える合金）、および他のそのような合金鋼、チタン合金（窒化チタンまたは窒化物含有チタンなどの）、ならびに耐摩耗性および耐熱性ポリマー（Teflon(登録商標)などの）が含まれる。本開示のもう1つの態様は、ライナー片5a、7aおよび6aの円柱内面周囲の平行またはらせん溝切り、表面テクスチャー化、および/または電解研磨などの、ライナー片5a、7aおよび6aの非平滑内面を提供することである。ライナー片5a、7aおよび6aのためのそのような材料およびテクスチャー化は、熱動力学的に溶融した粒子の望ましくない付着を低減する、ならびに/またはシャフト延長部やライナー片5a、7aおよび6aの内面の中でのそれらの移動における混合チャンバー粒子の熱動力学的摩擦接触を促進する、特徴の最適または望ましいバランスを得ることが意図される。

それによりライナー片5a、7aおよび6aの材料またはテクスチャー化を選択して熱動力学的混合の対象を得る、本開示のさらなる態様において、シャフト延長部の前および上衝突表面を含むシャフト延長部分は、ライナー片5a、7aおよび6aの内面について開示する変更に類似の材料組成および/またはテクスチャー化により、適合している。

本開示のもう1つの特徴は、シャフト延長部の上表面、すなわち、少なくともシャフト延長部の前表面の高さの上で後方へのわずかな上昇を伴って伸びて、その上で封入した粒子が衝突するランプ構造を形成するもの（図3および4の表面22）が、混合チャンバーの内面の中で摩耗の主な部位だということである。この発見の結果は、熱動力学的ミキサーにおけるシャフト延長部の設計に関して考慮すべきものである。そのような上表面が前表面とは非常に異なる機能を有することが明らかにされている。シャフト延長部の前表面は粒子をその後方に向かう幅に沿って引きずり、粒子を実質的に駆動シャフトの軸の方向に移動させる。そのような軸駆動粒子は、次いで、シャフト延長部の後方で次の列のシャフト延長部のさらにもう1つの前表面と連動することにつながる。シャフト回転によって駆動されるシャフト延長部の上表面と接触している粒子の動きは非常に異なり、そのような動きで実質的にシャフト延長部の前表面よりも大きい摩擦、熱動力学的エネルギーを粒子に与える。

図20は、シャフト延長部30の取り外し可能な部分の側面図（それが固定されているシャフトの軸の方向の図）を示し、前表面21および上表面22を示している。基準隆起30b〜30dをベースレベル30aから測定する。前表面21または上表面22のいずれも平面図には示していないが、シャフト軸側面図にそれらの突起部と共に示している。上表面22は隆起30c〜30bから立ち上がる前端を含み、その後、最も高い隆起30dのある同様に傾斜した後端へと後方および上方に伸びる。半分7の内面の一部だけを上表面22から離して示し、部分P1〜P4はまず上表面22と次いで半分7の内面に衝突する粒子の経路を表す。混合チャンバーの任意の内面における最大の摩耗の領域は、隆起30c〜30bの線で表す前端から後方の領域に沿って、すなわち、部分P1で粒子の衝突点であることが明らかにされている。そのような硬化面上の実質的な摩耗によって証明されるとおり、運動エネルギーの主要な部分は明らかにその領域の粒子への摩擦熱に変換される。上表面22は、隆起30cで始まる近い端に沿ってよりも、隆起30b〜30dに沿ってのその遠い端でより急に立ち上がり、その結果、部分P2に沿って粒子の比較的長い摩擦移動経路をもたらし、隆起30dから半分7の内面へと傾斜により発射される。部分P3での半分7の内面との摩擦、回転、および引きずり接触後、大々的に加熱された粒子は半分7の内面から跳ね返って、別のシャフト延長部の上表面に再度接触する。部分P2の長さは、本開示の混合チャンバー内の粒子のバッチの熱動力学的混合および溶融に必要とされる摩擦加熱時間を実質的に制御する。本開示は、熱動力学的混合中の衝突粒子に、より長いまたはより短い長さの上表面接触経路および偏向角を提供するシャフト延長部を選択して、それにより封入した粒子の所望のバッチ温度への実質的または大部分の摩擦加熱接触を制御する段階を含む。

図21は、凹型の前表面21ならびにそれぞれ部分P3'およびP3''のために様々な長さの部分P2'（より長い）およびP2''（より短い）を生成することができる上表面22を有する、図20のシャフト延長部の特定の態様の透視図を示す。ある特定の態様において、上表面22は、その前の先端からその最も後方の端まで伸びる半径約4.5インチの凸型面を含む。

ある特定の態様において、本開示のミキサーによって処理中の粒子に比較的長い摩擦接触経路を提供するシャフト延長部が、処理時間の短縮を提供するため、すなわち、できるだけ素早く所望の温度までバッチを加熱するために好ましい。加熱および処理時間のそのような制御は、2段階連続熱動力学的混合の開示するプロセスに直接適用可能で、それによりシャフト回転速度の増大は、加熱速度が遅いほどより不応性または抵抗性の粒子に溶融エネルギーのための摩擦熱をより迅速に与えることになる。熱動力学的に処理したバッチ中の材料の不均質性、すなわち、組成または粒径のいずれかによる不均質性は、混合チャンバーの内側とのより大きい、またはより小さい摩擦経路接触をもたらすことが明らかにされている。より高い溶融温度または硬度のいずれかによって、溶融により抵抗性の粒子は、熱動力学的ミキサーの内面との摩擦接触からより急速に跳ね返ることになり、それにより不応性の低い粒子よりも長い処理時間を必要とする。熱不安定性または熱損傷性構成要素の最終の、所望の処理一貫性までの熱動力学的混合は、一般には、できるだけ素早く標的バッチ温度に達するのに有利である。本開示のある特定の態様は、ある特定の熱不安定性構成要素のより有効な混合を達成するために、単一または複数いずれかの処理シャフト速度により、シャフト延長部の上表面に沿って短い、中程度、長い、または混合の長さの粒子摩擦接触経路を提供する。

Draiswerkeミキサーのシャフト延長部の最上面は、一般には波状のシャフト延長部の単に弓状に先細の平滑端であることが、当業者には周知である。したがって、そのようなミキサーの熱動力学的混合チャンバー粒子に実質的上表面剪断、摩擦熱を提供する能力は本質的に最小となる。混合チャンバー内の粒子のためのさらなる上表面様摩擦経路を達成するため、および本開示の他の目的を達成するために、図22は、粒子が同様に後方に角度がついた対の面A1/A2、B1/B2およびC1/C2上で処理および衝突中に通過しうるように、中央の開口部を有する開口30シャフト延長部の正面図を開示する。面A1/A2は一緒に上表面として粒子に作用し、面B1/B2およびC1/C2は前表面として粒子に作用することが理解されるであろう。図22は、より一般には、シャフト延長部はドーナツもしくはトロイド型または中心開口部のあるダイヤモンド型で形成されて、ある特定の熱不安定性構成要素のより有効な混合を達成しうることを開示している。

本明細書において開示および特許請求する組成物および/または方法のすべては、本開示を参照すれば、過度の実験を伴うことなく、作製および実行することができる。本開示の組成物および方法を、好ましい態様に関して記載してきたが、組成物および/または方法に対して、ならびに本明細書に記載の方法段階または段階の順序において、本開示の概念、精神および範囲から逸脱することなく、変形を適用しうることは当業者には明らかであろう。当業者には明らかなすべてのそのような類似の代替および改変は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。

Claims (25)

1. 熱動力学的混合チャンバー中で成分を混合する段階を含み、ここで熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで第一の速度で操作され、この時点でシャフト速度を第二の期間用の第二の速度に調節し、ここで混合プロセスは第一の期間と第二の期間との間で連続している、複数の成分の組成物をブレンドする方法であって、前記成分は1つまたは複数の熱不安定性構成要素を含み、ここで得られる組成物は非晶質または不均一に均一である、方法。
2. 熱不安定性構成要素が1つもしくは複数の医薬有効成分または1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1記載の方法。
3. 成分が少なくとも1つの熱感受性ポリマーを含む、請求項1記載の方法。
4. 第二の期間が第一の期間の5％以上である、請求項1記載の方法。
5. 第二の期間が第一の期間の10％以上である、請求項1記載の方法。
6. 第一の期間の終わりが実質的に、混合チャンバーの温度が成分のあらゆる実質的構成要素の剪断遷移温度または融点に達する前である、請求項1記載の方法。
7. 第一の期間の終わりがあらかじめ決定された期間であり、かつ第二の速度への変更が第一の期間の終わりに熱動力学的ミキサーによって自動的に行われる、請求項1記載の方法。
8. 第二の期間の終わりに、あらかじめ決定されたパラメーターを達成した後に、シャフトの回転速度を第二の速度から第三の期間用の第三の速度へと変更する、請求項1記載の方法。
9. 混合プロセスが第二の期間と第三の期間との間で連続している、請求項8記載の方法。
10. 第一の期間の終わりが実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の医薬有効成分の剪断遷移温度に達する前である、請求項1記載の方法。
11. 第一の期間の終わりが実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の薬学的に許容される賦形剤の剪断遷移温度に達する前である、請求項1記載の方法。
12. 第二の期間の終わりが実質的に、成分の医薬有効成分が実質的な熱分解を経験する前である、請求項1記載の方法。
13. 第二の期間の終わりに、成分の医薬有効成分および薬学的に許容される賦形剤が実質的に非晶質である、請求項12記載の方法。
14. 第一の速度が1000回/分よりも高く、かつ第二の速度が第一の速度よりも200〜400回/分高い、請求項1記載の方法。
15. 第一の速度が1000回/分よりも高く、かつ第二の速度が第一の速度よりも200〜1000回/分高い、請求項1記載の方法。
16. 第一の速度が1000回/分よりも高く、かつ第二の速度が第一の速度よりも200〜2500回/分高い、請求項1記載の方法。
17. 不均一に均一な組成物を生成するための、医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤の配合方法であって、医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤をチャンバー中で、混合物の温度を高めるのに有効な第一の速度で熱動力学的に混合する段階、ならびに温度が混合物中のあらゆる医薬有効成分または薬学的に許容されるポリマー賦形剤の剪断遷移温度よりも低い時点で、ミキサーの回転を第二の速度に上昇させて不均一に均一な組成物を生成する段階を含み、ここで前記上昇は、混合を停止するまたはチャンバーを開けることなく達成される、方法。
18. 熱感受性成分を含む薬学的組成物を生成するための熱動力学的ミキサーであって：
    （a）実質的に円柱形の混合チャンバー；
    （b）混合チャンバーの中心軸を通って配置されているシャフト；
    （c）シャフトに回転運動を与えるのに有効な、シャフトに接続された電気モーター；
    （d）シャフトからの、シャフトの長軸に垂直の、1つまたは複数の突起部；
    （e）混合チャンバーの壁に取り付けられ、混合チャンバー内部の少なくとも一部の熱または温度を検知するように機能する、さらに1つの熱センサー；
    （f）モーターに接続された、可変周波数装置；
    （g）混合チャンバーの内容物を混合チャンバーから出させるためにプロセス実行中に開くと有効な、混合チャンバーの壁に配置された扉；ならびに
    （h）温度センサー、扉および可変周波数装置と通信している電子制御器を含み、
    ここで電子制御器は、ユーザー入力装置、タイマー、熱動力学的混合処理の複数のステージに対するプロセスパラメーターのユーザー入力を受け取るように構成された電子記憶装置、およびディスプレイを含み；プロセス実行の1つまたは複数のステージに対し、あらかじめ決定されたプロセスパラメーターは記憶装置に保存され、かつモニター上に表示され；かつ処理実行のステージ中にあらかじめ決定されたパラメーターの1つが満たされれば、電子制御器は自動的にプロセス実行を次のステージに進める、熱動力学的ミキサー。
19. 温度センサーの少なくとも1つが赤外線照射を検知し、かつ照射レベルはディスプレイ上で温度として出力される、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
20. 混合チャンバーが内部ライナー片で内部裏打ちされている、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
21. あらかじめ決定されたパラメーターが温度、シャフト回転速度、電気モーターの消費電流、ステージの時間、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
22. 出力ディスプレイがチャンバー温度、モーターの回/分、モーターの消費電流、サイクル経過時間、またはその任意の組み合わせを含む、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
23. シャフトからの1つまたは複数の突起部が基部および端部を含み、端部は基部から取り外し可能であり、かつ基部はシャフトから取り外し可能である、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
24. シャフトからの1つまたは複数の突起部が、シャフト軸平面から15〜80度の間の角度で、少なくとも0.75インチの幅を有する1つまたは複数の主表面部分を含む、請求項18記載の熱動力学的ミキサー。
25. シャフトからの1つまたは複数の突起部が、突起部に加えられた回転シャフトエネルギーの、突起部に衝突する粒子内の加熱エネルギーへの変換を制御する、請求項23記載の熱動力学的ミキサー。

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