ES2894177A1 - Composición y método para modular la ingesta de alimentos - Google Patents

Abstract

Composición y método para modular la ingesta de alimentos. La presente invención se refiere a una composición basada en agonistas mixtos o específicos de los receptores TAS2R5, agonistas mixtos o específicos de los receptores TAS2R39 o en combinaciones de ambos. Las composiciones de la presente invención tienen la capacidad de modular la ingesta de alimentos ya sea para disminuirla o para aumentarla en función de si se da una mayor activación o estimulación de los receptores TAS2R5 o de los receptores TAS2R39 respectivamente. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para modular la ingesta de alimentos basado en la administración de la composición de la invención.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición y método para modular la ingesta de alimentos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención pertenece al campo de los tratamientos orexigénicos /anorexígenicos con fines dietéticos y/o terapéuticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición basada en agonistas mixtos o específicos de los receptores TAS2R5, agonistas mixtos o específicos de los receptores TAS2R39 o en combinaciones de ambos. Las composiciones de la presente invención tienen la capacidad de modular la ingesta de alimentos ya sea para disminuirla o para aumentarla en función de si se da una mayor activación o estimulación de los receptores TAS2R5 o de los receptores TAS2R39 respectivamente. La activación de ambos receptores modulara la ingesta en un sentido u otro en función de la potencia en la estimulación de los mismos y del perfil de enterohormonas que dicha activación produzca en el secretoma gastrointestinal. Asimismo, la presente invención se refiere a un método para modular la ingesta de alimentos basado en la administración de la composición de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El control de la ingesta de alimentos es un proceso complejo que requiere la integración de varias señales procedentes de orígenes muy diferentes. Los sistemas nervioso y hormonal desempeñan un papel en el caso de los animales, pero en los seres humanos también intervienen los sentimientos y las sensaciones, entre otros factores ambientales [Blundell, J. E., et al. (2015). Physiology & Behavior. ; y Blundell, J.E et al. (2010). Obesidad Reviews: An Oficial Journal of the International Association for the Study of Obesity, 11(3), 251­ 270.]. Para abordar el estudio y el control de la regulación de la ingesta de alimentos, se han adoptado diferentes enfoques, entre ellos la dieta, la actividad física, los dispositivos médicos, la farmacoterapia y la cirugía metabólica (bariátrica).

Uno de los tratamientos más eficaces contra la obesidad y sus trastornos metabólicos asociados es la cirugía metabólica [Mulla y otros (2018) Annals of the New York Academy of Sciences, 1411(1), 53-64 ]. Produce un enorme cambio en el metabolismo y, entre otros efectos, se produce una modificación en el secretoma gastrointestinal de los pacientes. Las enterohormonas llegan a varios tejidos en el cuerpo, incluido el cerebro y otros tejidos periféricos (adiposo, músculos y el propio tracto gastrointestinal) [Castagneto y otros (2018).

Péptidos, 100(septiembre de 2017), 114-122 ]. El efecto más consolidado de la cirugía bariátrica es el aumento de la GLP1 y el PYY [Sweeney et al. 2014, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 28(4), 727-740 ], La reproducción de esa modulación enterohormonal sin el uso de la cirugía podría ser un mecanismo para obtener algunos de los efectos beneficiosos de la cirugía evitando el uso de este método invasivo, Varios enfoques nutricionales causan la regulación del perfil enterohormonal [resumido en Serrano y otros, 2017 Trends in Food Science & Technology, 68, 113-129] pero su éxito en el control de la ingesta de alimentos no siempre es efectivo probablemente debido al escaso control sobre la composición de los componentes de los alimentos,

El sabor amargo permite a los individuos estar protegidos contra los productos no saludables de la naturaleza [Glendinning, 1994, Physiology & Behavior, 56(6), 1217-1227]. Sin embargo, no todas las toxinas son amargas y, viceversa, no todos los compuestos amargos son tóxicos [Nissim et al, 2017, IUBMB Life, 69(12), 938-946 ], Muchos compuestos amargos tienen beneficios para la salud y se ha sugerido que las dietas más saludables tienen un mayor componente de ingredientes de sabor amargo, incluyendo vegetales amargos [Duffy y otros, 2010, Chemosensory Perception, 3(3), 137-148 ]. Recientemente se han identificado receptores de sabor amargo (TAS2R) en lugares distintos de la boca, donde se produce la percepción del sabor, pero aún no se ha definido una función clara para ellos [Foster et a l , 2014, Pharmacology and Therapeutics, 142(1), 41-61 ], Meyerhof y colaboradores hicieron un arduo trabajo de asociación de los ligandos amargos con los particulares TAS2R por medio de ensayos in vitro, a través de la visualización de los cambios en niveles de calcio citoplasmático [Meyerhof et al., 2010, Chemical Senses, 35 (2), 157-170 ], Ellos, junto con Di Pizio [Pizio et al. 2015, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23 (14), 4082-4091] mostraron que en humanos y ratones, [Lossow et al., 2016, Journal of Biological Chemistry, 291 (29), 15358-15377] donde hay un número relativamente alto de receptores de sabor amargo (25 para el humano y 35 para el ratón), se diferencian los distintos tipos de receptores en cuanto a su selectividad, Hay receptores selectivos que sólo unen a 1-3 ligandos, como el hTAS2R5, receptores menos selectivos, como el hTAS2R39, y receptores muy promiscuos que unen a varios ligandos, Un TAS2R promiscuo es aquel que puede ser activado por varios ligandos, A su vez, los ligandos pueden ser específicos o inespecíficos para un determinado receptor [Pizio et al. 2015, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23 (14), 4082-4091]. Las especies con un número más limitado de receptores de sabor amargo sólo contienen receptores promiscuos, Se está estudiando el papel de estos receptores de sabor amargo lejos de las papilas linguales, donde se percibe el sabor, Se han encontrado en varios lugares, por ejemplo en los pulmones, [Grassin-Delyle et al., 2019, Frontiers in Physiology, 10(October), 1-13 ]. Wu y colaboradores mostraron una mejora del síndrome de ovario poliquístico en modelos murinos [Wu et al. 2019, Endocrinología, 160 (1), 143-155 ]. Los autores de la presente invención y otros han demostrado previamente que su estimulación induce la secreción de ghrelina en la línea celular murina de grelinoma [Serrano et al., 2016; Molecular Nutrition & Food Research, 60 (12), 2554-2564 ] y en las células fúndicas humanas [Wang et al., 2019a, FASEB Journal: Publicación oficial de la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental, 33 (4), 4907-4920 ] ,

Por otro lado, algunos han sugerido que algunos compuestos amargos con afinidad por receptores TAS2R pueden tener alguna utilidad en el control del apetito, US20190374489 describe una composición entre un compuesto amargo en concreto una sal de denatonio y un antagonista dulce con utilidad en el control del apetito,

La presente invención se basa en el descubrimiento por parte de los inventores de que la estimulación de los receptores TAS2R5 a nivel intestinal produce un perfil de secreción de enterohormonas que limita la ingesta de alimentos (efecto anorexigénico) y, por el contrario, la estimulación de los receptores TAS2R39 produce un perfil que tiende a aumentar la ingesta de alimentos (efecto orexigénico), En este sentido, la presente invención está dirigida a composiciones basadas tanto en agonistas (mixtos o específicos) TAS2R5 como TAS2R39, La presencia relativa y la concentración de estos tipos de agonistas en las composiciones de la invención, la afinidad relativa por cada uno de los receptores o la especificidad por uno de ellos determinará la naturaleza, el tipo y potencia de estimulación TAS2R5 o TAS2R39 y determinará el perfil de enterohormonas del secretoma gastointestinal, De este modo, la variación de estos parámetros permite diseñar composiciones que inhiben el apetito y favorecen la reducción de la ingesta de alimentos o por el contrario composiciones que estimulan el apetito y favorecen el aumento de dicha ingesta, Las composiciones de la presente invención tienen, por tanto, aplicación tanto en tratamientos dietéticos para el aumento o reducción de peso, como en tratamientos terapéuticos dirigidos a paliar trastornos relacionados con la ingesta de alimentos como pueden ser todos aquellos relacionados con la obesidad, pero también otros como la bulimia o la anorexia nerviosa,

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Estimulación de las secreciones de enterohormonas inducidas por la 1,10-Fenantrolina, Segmentos de duodeno (para CCK) e íleon (para tGLPI y PYY) de rata fueron tratados con 1,10-Fenantrolina 150 ^M durante 30 minutos, Después se recogió el medio y se cuantificaron las enterohormonas respectivas mediante ELISA. Se calculan los resultados frente a la secreción basal respectiva en cada hormona. * denota p<0,05 vs control.

Figura 2: Estimulación de las secreciones de enterohormonas inducidas por la Tiamina. Segmentos de duodeno (para CCK) e íleon (para tGLP1 y PYY) de rata fueron tratados con tiamina 1mM durante 30 minutos. Después se recogió el medio y se cuantificaron las enterohormonas respectivas por ELISA. Se calculan los resultados frente a la secreción basal respectiva en cada hormona. * indica p<0.05 vs control, # indica p<0.1 vs control.

Figura 3: A. Secreción total de GLP1 en íleon de rata inducida por la estimulación simultánea del agonista hTA2R5 y hTAS2R39. Los segmentos de íleon de rata fueron tratados con Epicatequina 1mM o B2galato 20 .^M durante 30 minutos. Después, se recogió el medio y se cuantificó el total de GLP1 en el medio por ELISA. * indica p<0.05 vs control, # indica p<0.1 vs control. B. Secreción de CCK en duodeno de rata inducida por el agonista hTA2R5 y hTAS2R39. Segmentos de duodeno de rata fueron tratados con Epicatequina 1mM o B2galato 20 |^j M durante 30 minutos. Después se recogió el medio y se cuantificó la CCK en el medio por ELISA. * indica p<0.05 vs control, # indica p<0.1 vs control. C. Estimulación de las secreciones enterohormonales inducidas por la Procianidina B2. Segmentos de íleon (para tGLPI, columnas rojas) y de duodeno (para CCK, columnas azules) de rata fueron tratados con B267 o 300 j M durante 30 minutos, o B2300 j M + epicatequina 1 mM durante 45 minutos. Después se recogió el medio y se cuantificaron las enterohormonas respectivas por ELISA. Se calculan los resultados frente a la secreción basal respectiva en cada hormona. * denota p<0.05 vs control.

Figura 4: Reducción de la ingesta de alimentos (FI) inducida por una dosis aguda de 1,10-Fenantrolina en ratas hembras. Se trató a los animales una hora antes del período de oscuridad con una dosis aguda de 1,10-Fenantrolina 200 mg/kg~ 290 j M (columnas negras) o agua como vehículo (columnas blancas). La ingesta de alimentos se midió en los momentos indicados desde el comienzo del período oscuro. * indica p<0,05 frente a control; # indica p<0,1 frente a control.

Figura 5: Reducción de la ingesta de alimentos (FI) inducida por una dosis aguda de Epicatequina en ratas hembras. Los animales fueron tratados una hora antes del período oscuro con una dosis aguda de Epicatequina. Las columnas grises indican el tratamiento con 244 mg/kg~ 0,84 mM de Epicatequina, las columnas negras para una dosis de 300 mg/kg~ 1 mM de Epicatequina y las columnas blancas para el agua como vehículo. La ingesta de alimentos se midió en los momentos indicados desde que comienza el período de oscuridad. * indica p<0.05 vs control; # indica p<0.1 vs control.

Figura 6: Ingesta de alimentos (FI) después de una dosis aguda de Epicatequina Procianidina B2 Epicatequina Galato en ratas hembras. Los animales fueron tratados una hora antes del período oscuro con una dosis aguda de Epicatequina B2 galato de Epicatequina (200+62+18 mg/kg) (columnas negras). Las columnas blancas indican el grupo de control tratado con agua como vehículo. La ingesta de alimentos se midió en los momentos indicados desde el comienzo del período oscuro. # indica p<0.1 vs control; * indica p<0.05 vs control.

Figura 7: Aumento de la ingesta de alimentos (FI) inducido por una dosis aguda de Epicatequina Galato de epicatequina en ratas hembras. Los animales fueron tratados una hora antes del período oscuro con una dosis aguda de Epicatequina (234 mg/kg) galato de epicatequina (14 mg/kg), una dosis total ~ 0,84 mM (columnas negras). Las columnas blancas indican el grupo de control tratado con agua como vehículo. La ingesta de alimentos se midió en los momentos indicados desde el comienzo del período oscuro. * denota p<0.05 vs control.

Figura 8: Aumento de la ingesta de alimentos (FI) inducida por una dosis aguda de Epicatequina B2 en ratas hembras. Los animales fueron tratados una hora antes del período oscuro con una dosis aguda de Epicatequina (213 mg/kg) B2 (62 mg/kg), una dosis total ~ 0.84 mM. Las columnas blancas indican el grupo de control tratado con agua como vehículo. La ingesta de alimentos se midió en los momentos indicados desde el comienzo del período oscuro. # denota p<0.1 vs control.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Con el fin de facilitar la comprensión y de aclarar el significado de determinados términos en el contexto de la presente invención se aportan las siguientes definiciones:

“Composición”: hace referencia a un conjunto de componentes o sustancias que se formulan de manera homogénea o heterogénea. Las composiciones el contexto de la invención incorporan al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39. Las composiciones en el contexto de la presente invención pueden ser composiciones alimenticias, suplementos alimenticios o composiciones farmacéuticas.

“Modulación de la ingesta”: se refiere al efecto que produce la composición de la invención sobre la ingesta de alimentos en el sujeto al que se le administre. Según los componentes que formen la composición la modulación de la ingesta puede ser negativa, reduciéndose la ingesta de alimentos (efecto anorexigénico) o positiva, aumentándose la ingesta de los mismos (efecto orexigénico). El sentido positivo o negativo de la modulación dependerá de la presencia en la composición de agonistas TAS2R5 que producen una modulación negativa o reducción de la ingesta y de agonistas TAS2R39 que producen una modulación positiva o aumento de la ingesta. En el caso de las composiciones que comprenden tanto agonistas TAS2R5 como TAS2R39 o en aquellas que comprenden agonistas mixtos de ambos receptores, el sentido positivo o negativo y la potencia de la modulación dependerá de la cantidad/concentración y de la afinidad relativa (EC ⁵⁰ ) por cada receptor de cada agonista TA2R5 y TAS2R39 en la composición.

“Agonista específico”: se refiere a cualquier compuesto o sustancia que es capaz de unirse a un receptor de manera específica estimulando su activación. En el contexto de la presente invención, los agonistas específicos pueden serlo o bien del receptor TAS2R5 o bien del receptor TAS2R39. Algunos agonistas específicos del receptor TAS2R5 aunque sin limitarse a ellos son: 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianindina B7. Algunos agonistas específicos del receptor TAS2R39 aunque sin limitarse a ellos son: tiamina, epicatequina galato y acetaminofeno.

“Agonista mixto”: Se refiere a cualquier compuesto o sustancia que es capaz de unirse a uno o más receptores estimulando su activación. Normalmente, los agonistas mixtos tienen diferente afinidad por aquellos receptores a los que se pueden unir y, por tanto, se unirán con mayor apetencia por aquellos por los que tengan una EC ⁵⁰ más baja. En el contexto de la presente invención, los agonistas mixtos son aquellos que tienen afinidad tanto por el receptor TAS2R5 como por el receptor TAS2R39. Algunos agonistas mixtos TAS2R5/TAS2R39 en el contexto de la invención son: epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG) Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio y Sucralosa.

“Receptor TAS2R5”: se refiere a la isoforma número 5 de la familia de proteínas G que actúan como receptores ubicados en la membrana de algunas poblaciones celulares, cuya estimulación induce la sensación de gusto amargo, codificada por el gen TAS2R5.

“Receptor TAS2R39”: isoforma número 39 de la familia de proteínas G que actúan como receptores ubicados en la membrana de algunas poblaciones celulares, cuya estimulación induce la sensación de gusto amargo, codificada por el gen TAS2R39.

“Composición alimenticia”: en el contexto de la invención se refiere a un alimento o bebida procesados con propiedades nutritivas y que comprende en su formulación al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39. Las composiciones alimenticias en el contexto de la invención pueden ser, aunque sin limitarse a ellos, productos lácteos, productos de panadería, zumos naturales o extractos de vegetales, cereales o productos similares.

“Suplemento alimenticio”: en el contexto de la invención se refiere a una composición que sirve para suplementar determinados elementos nutricionales en la dieta de un individuo y que comprende en su formulación al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39. Los suplementos alimenticios en el contexto de la invención pueden ser, aunque sin limitarse a ellos, suplementos vitamínicos, suplementos de proteína, concentrados de vegetales o productos similares.

“Composición farmacéutica”: en el contexto de la invención se refiere a una formulación que sirve para la elaboración de un medicamento en cualquier forma farmacéutica para administración preferentemente oral y que comprende en su formulación al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39, además de excipientes farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas preferentemente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.

La composición

El primer aspecto de la invención se refiere a una composición para la modulación de la ingesta de alimentos que comprende o consiste en:

a) una combinación de al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39;

b) al menos un agonista específico del receptor TAS2R5;

c) al menos un agonista específico del receptor TAS2R39; o

d) al menos un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39, con una afinidad (EC ⁵⁰ ) relativa diferenciada entre ambos receptores.

A lo largo del documento se denominará a una composición de estas características como la composición de la invención o la composición de acuerdo con la invención.

En el contexto de la presente invención, el o los agonistas mixtos de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 se seleccionan preferentemente entre epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2, Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio, Sucralosa y una mezcla de los mismos. Alguno de estos agonistas, se unen con una EC50 más baja a los receptores TAS2R5 como la epicatequina o el B2-galato, pero otros, como por ejemplo el EGCG tienen una EC50 más baja a los receptores TAS2R39 y, por tanto, se unen con mayor afinidad por este receptor.

Por otro lado, el o los agonistas específicos del receptor TAS2R5 se seleccionan preferentemente entre 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianindina B7 y una mezcla de los mismos.

Por su parte, el o los agonistas específicos del receptor TAS2R39 se seleccionan preferentemente entre tiamina, epicatequina galato, acetaminofeno y una mezcla de los mismos.

Dentro de las posibles realizaciones de la presente invención, hay una específica (opción a) que se refiere a composiciones que pueden tener un efecto modulador positivo (aumentar) o negativo (disminuir) de la ingesta en función de los agonistas usados, de la concentración de los mismos y de la afinidad relativa por cada uno de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 o la especificidad por uno de ellos. Así, en esta realización especifica la composición de la invención comprende o consiste en una combinación de al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39.

Dentro de esta realización, y de manera más particular, la composición comprende al menos un agonista mixto TAS2R5 y TAS2R39 seleccionado entre epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2, Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio, Sucralosa, preferiblemente epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), procianidina B2; y al menos un agonista específico TAS2R5 seleccionado entre 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianidina B7, preferiblemente 1,10-fenantrolina.

Todavía dentro de esta realización, y también de manera más particular, la composición comprende al menos un agonista mixto TAS2R5 y TAS2R39 seleccionado entre epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2, Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio, Sucralosa, preferiblemente epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2; y al menos un agonista específico TAS2R39 seleccionado entre tiamina, epicatequina galato y acetaminofeno, preferiblemente tiamina o epicatequina galato. Por ejemplo, como se demuestra en los ejemplos (ver figura 6) una composición que contiene Epicatequina, procianidina B2 y epicatequina galato donde prevalece la vía de estimulación TAS2R5 produce una reducción en la ingesta de alimentos. Sin embargo, una composición con epicatequina y epicatequina galato hace prevalecer la vía de estimulación del receptor TAS2R39 lo que hace aumentar la ingesta de alimentos (ver figura 7).

Aun dentro de esta realización, e igualmente de manera más particular, la composición comprende al menos un agonista específico TAS2R5 seleccionado entre 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianidina B7, preferiblemente 1,10-fenantrolina y al menos un agonista específico TAS2R39 seleccionado entre tiamina, epicatequina galato y acetaminofeno, preferiblemente tiamina. Una composición de acuerdo con esta realización comprende o consiste en una combinación de 1,10-fenantrolina y tiamina.

Otra realización especifica de la invención (opción b) contempla aquellas composiciones que tienen únicamente un efecto modulador negativo, es decir, que favorecen la disminución de la ingesta de alimentos. En esta realización especifica de la invención, la composición comprende o consiste en al menos un agonista específico del receptor TAS2R5.

Dentro de esta realización, el o los agonistas específicos TAS2R5 se seleccionan entre 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianidina B7 o una combinación de los mismos. La opción preferida de esta realización contempla una composición que comprende o consiste en 1,10-fenantrolina. Como se muestra en la figura 1, una composición basada únicamente en el agonista especifico TAS2R5 1,10-fenantrolina produce un incremento significativo las enterohormonas GLP1 en el íleo y CCK en el duodeno. Además, la composición basada solo en 1,10-fenantrolina produce una reducción significativa en la ingesta de alimentos in vivo en ratas (ver figura 4)

Otra realización específica adicional de la invención (opción c) se refiere a aquellas composiciones que tienen únicamente un efecto modulador positivo, es decir, que favorecen el aumento de la ingesta de alimentos. En esta realización especifica de la invención, la composición comprende o consiste en al menos un agonista específico del receptor TAS2R39.

Dentro de esta realización, el o los agonistas específicos TAS2R39 se seleccionan entre tiamina, epicatequina galato, acetaminofeno y una mezcla de los mismos. La opción preferida de esta realización contempla una composición que comprende o consiste en tiamina o epicatequina galato, más preferiblemente una composición que comprende o consiste en tiamina. Como se observa en la figura 2 una composición basada en tiamina produce un perfil de liberación de enterohormonas donde la GLP1 no se ve afectada, pero la CCK se ve significativamente disminuida. Por su parte, la PYY muestra una tendencia al alza por la estimulación específica TAS2R39 de la tiamina.

Una última realización especifica de la invención (opción d), se refiere a aquellas composiciones basadas en agonistas mixtos de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 que pueden tener un efecto modulador positivo (incremento de la ingesta) o negativo (disminución de la ingesta) en función de la afinidad (EC50) relativa del agonista por uno u otro receptor. En un caso como este el agonista se unirá y estimulará preferentemente al receptor para el que tenga una mayor afinidad y, por lo tanto, una EC ⁵⁰ más baja. Si el receptor por el cual el o los agonistas muestran una mayor afinidad es un receptor TAS2R5 la composición mostrará un efecto modulador positivo de la ingesta mientras que si la mayor afinidad relativa del agonista es por el receptor TAS2R39 la composición tendrá el efecto de disminuir la ingesta de alimentos. Por tanto, en esta última realización especifica de la invención, la composición comprende o consiste en al menos un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39, con una afinidad (EC ⁵⁰ ) relativa diferenciada entre ambos receptores.

Dentro de esta realización, el o los agonistas mixtos de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 se seleccionan entre epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2, Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio y Sucralosa.

Una opción preferida dentro de esta realización especifica de la invención la constituye una composición que comprende o consiste en epicatequina que es un agonista mixto TAS2R5/TAS2R39 aunque tiene una EC ⁵⁰ más baja por el receptor TAS2R5. En este sentido, como se muestra en las figuras 3A y 3B tiene un perfil de liberación de enterohormonas que se asemeja más al de un agonista TAS2R5 pero sin ser igual ya que aunque los niveles de CCK en el duodeno se muestran significativamente aumentados los niveles de GLP1 no se ven alterados. Esto no impide que como se observa en la figura 5 una composición basada en la epicatequina tiene un efecto significativo en la reducción de la ingesta de alimento en ratas, aunque hay que señalar que este efecto es dosis-dependiente de modo que a una dosis baja el efecto dura solo tres horas, mientras que a una dosis más alta el efecto de reducción de la ingesta se mantiene en el tiempo.

Otra opción preferida dentro de esta realización específica, la constituye una composición que comprende o consiste en procianidina B2 y epicatequina ambos agonistas mixtos TAS2R5/TAS2R39. Como se observa en la figura 3C procianidina B2 por si sola parece tener un perfil estimulación de enterohormonas parecido al de un agonista especifico TAS2R5 produciendo un aumento significativo en la liberación GLP1 y CCK. Sin embargo, cuando se administra junto con la epicatequina este efecto parece neutralizarse. Estos resultados sugieren que la presencia de procianidina compite con la epicatequina (que tiene en principio mayor afinidad por TAS2R5 que por TAS2R39) por unirse al receptor TAS2R5 lo que desplaza el equilibrio y hace que la epicatequina se una en mayor proporción a TAS2R39 y haga prevalecer una respuesta que recuerda más a la estimulación TAS2R39. De hecho, como se muestra en la figura 8 esta composición (epicatequina+procianidina 2) produce un aumento de la ingesta de alimentos significativa, aunque de menor potencia que la de epicatequina con un agonista selectivo TAS2R39 como la epicatequina galato (ver figura 7).

En definitiva, estos ejemplos demuestran que la potencia del efecto orexigenico o anorexigenico de las composiciones de la invención se puede modular en función de que se active más o menos la vía de señalización mediada por el receptor TAS2R5 o la vía mediada por el receptor TAS2R39. La prevalencia de una u otra vía y la potencia con la que se active permite que las composiciones de la invención sean adaptadas según las necesidades, de tal modo, que el tratamiento orexigénico o anorexigénico puede ser modulado de manera dirigida.

En relación a la concentración de los diferentes agonistas en las composiciones de la invención, esta debe estar a un nivel que sea igual o mayor a la concentración efectiva, esto es, la mínima concentración que produce una respuesta. Dicha concentración efectiva para los diferentes compuestos citados se resume en la siguiente tabla 1:

Tabla 1

Preferentemente, los diferentes agonistas se encuentran en las composiciones de la invención dentro de los rangos de concentración y se administran en las dosis que se especifican en la siguiente tabla 2:

Tabla 2

La composición de la presente invención puede formularse como una composición alimenticia, un suplemento alimenticio o una composición farmacéutica.

Una composición alimenticia se refiere de manera general a un alimento o bebida procesado que incorpora en su composición al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39 de acuerdo con la invención descrita anteriormente.

En el contexto de la invención la composición alimenticia puede ser, aunque sin limitación un producto lácteo, un producto de panadería, zumos naturales o extractos de vegetales, cereales o productos similares.

La composición de la invención puede formularse también como suplemento alimenticio, esto es una composición que sirve para suplementar determinados elementos nutricionales en la dieta de un individuo y que comprende en su formulación al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39 de acuerdo con la invención descrita anteriormente.

En el contexto de la invención la composición alimenticia puede ser, aunque sin limitación suplementos vitamínicos, suplementos de proteína, extractos o concentrados vegetales o productos similares.

Tanto las composiciones alimenticias como los suplementos alimenticios descritos en el contexto de la invención están dirigidos a tratamiento dietéticos y/o estéticos, pero no tienen una finalidad terapéutica.

Por último, la composición de la invención puede formularse también como una composición farmacéutica o medicamento. De manera preferente, la composición farmacéutica se formulará para administración oral y comprende en su formulación al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y/o al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39 de acuerdo con la invención descrita anteriormente. Además, en su formulación la composición farmacéutica incluye uno o más excipientes farmacéuticos usados comúnmente en la formulación galénica.

Las formas de administración preferidas de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son los comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención están dirigidas a tratamientos médicos y por tanto tienen una finalidad terapéutica.

Uso de la composición

Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención.

De manera general, la composición de la presente invención se usa para la modulación de la ingesta de alimentos en animales, preferentemente mamíferos, o en seres humanos.

La modulación de la ingesta puede entenderse en sentido negativo. Esto se da cuando la composición de la invención se usa para reducir el apetito y la ingesta de alimentos. En este caso la modulación de la ingesta estaría principalmente dirigida hacia un tratamiento anorexígenico para la reducción del peso ya sea con fines dietéticos y/o estéticos en personas quieren perder kilos particularmente en forma de grasa corporal, o con fines terapéuticos para el tratamiento de la obesidad y trastornos asociados a la obesidad como pueden ser la diabetes, la hiperlipidemia o el síndrome metabólico.

Por otro lado, la modulación de la ingesta puede entenderse en sentido positivo, esto es, cuando la composición se usa para aumentar el apetito y la ingesta de alimentos. En este caso la modulación de la ingesta estaría principalmente dirigida hacia un tratamiento orexigénico para el aumento de peso ya sea con fines dietéticos y/o estéticos en personas que quieren ganar peso en forma de masa muscular o grasa corporal, o con fines terapéuticos para el tratamiento de enfermedades como la anorexia nerviosa o la anorexia derivada de cualquier proceso patológico o patologías como la bulimia nerviosa.

Como ya se ha explicado el hecho de que la composición se use en un sentido u otro depende de la composición concreta utilizada, de la concentración de los componentes y de en qué medida estos favorecen más un perfil enterohormonal determinado porque favorecen una mayor activación de la vía de señalización mediada por el receptor TAS2R5 o TAS2R39.

Método de modulación de la ingesta

Un tercer aspecto de la invención se refiere a un método para la modulación de la ingesta de alimentos en un sujeto que comprende administrarle al sujeto la composición de la invención.

En una realización particular del método de la invención la modulación supone la disminución en la ingesta de alimentos que implica administrar una composición que comprende:

a) al menos un agonista específico del receptor TAS2R5;

b) un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 que tenga una EC50 inferior por el receptor TAS2R5 que por el receptor TAS2R39; o

c) una combinación de al menos un agonista específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista específico del receptor TAS2R39, donde prevalezca el efecto estimulante del agonista del receptor TAS2R5.

En otra realización particular del método de la invención la modulación supone el aumento de la ingesta de alimentos que implica administrar una composición que comprende:

a) al menos un agonista específico del receptor TAS2R39

b) un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 que tenga una EC50 inferior por el receptor TAS2R39 que por el receptor TAS2R5; o

c) una combinación de al menos un agonista específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista específico del receptor TAS2R39, donde prevalezca el efecto estimulante del agonista del receptor TAS2R39.

Para cada una de estas realizaciones los agonistas tanto específicos como mixtos deben administrarse a un rango de concentración y de acuerdo con un rango de dosificación como los de la tabla 2 de más arriba, sin ser limitativas.

Los siguientes ejemplos tienen la función de ilustrar la invención, pero no tiene intención de ser limitativos de la misma.

EJEMPLOS

Materiales y métodos

Químicos y reactivos

1,10-Fenantrolina, (-)-Epicatequina, Tiamina, fueron compradas a Sigma (Barcelona, España). El galato de procianidina B2, el galato de epigalocatequina (EGCG) y el galato de epicatequina fueron comprados a Extrasynthese (Genay, Francia) y la procianidina B2 fue comprada a Adooq-Bioscience (Irvine, CA, EE.UU.).

Se utilizó la solución tampón de bicarbonato de Krebs-Ringer (KRB) (Hepes 11,5 mM, CaCh 2,6 mM, MgCl21,2 mM, KCl 5,5 mM, NaCl 138 mM, NaHCO34,2 mM, NaH2PO41,2 mM) de pH 7,4, complementada con 10 mM de D-Glucosa (solución tampón de KRB-D-Glucosa) o 10 mM de D-Manitol (solución tampón de KRB-D-Manitol). Para los estudios de secreción de enterohormonas, la KRB-D-Glucosa se complementó con inhibidores de la proteasa: 10 ^M de amastatina (Enzo Life Sciences, Madrid, España), 100 KIU de aprotinina (Sigma, Barcelona, España) y 0,1% de albúmina sérica bovina libre de ácidos grasos.

Animales

Se utilizaron 26 ratas macho Fischer-344 (Laboratorios Charles River, Barcelona, España), y 20 ratas hembra Wistar (Envigo, Barcelona, España). La mayoría de los animales fueron alojados en la instalación de la Universidad Rovira i Virgili. Diez ratas Wistar hembra fueron criadas y alojadas en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona. En todos los casos, las ratas fueron alojadas en condiciones estándar: enjauladas en parejas a una temperatura ambiente de 23 °C con un ciclo estándar de 12 horas de luz y oscuridad (luces encendidas a las 7 de la mañana), ventilación y acceso ad libitum al agua del grifo y una dieta de pienso estándar (Fischer-344 fue alimentado con una dieta de pienso estándar por SAFE -Cat No: Las ratas A04, SAFE, Augy, Francia y Wistar fueron alimentadas con la dieta estándar de Teklad -Gato No: Teklad 2014, Envigo, Barcelona, España-). Todos los procedimientos fueron aprobados por los respectivos comités de ética de la Universidad Rovira I Virgili y la Universidad de Barcelona.

Tratamientos ex vivo de segmentos intestinales

Se utilizaron 26 ratas macho Fischer-344 con un peso de 350-400g. Después de un corto período de ayuno (1-3 horas), se les practicó la eutanasia por decapitación y se les extirparon los intestinos. Se recogieron muestras del duodeno proximal y del íleon distal. El tejido se enjuagó con tampón de hielo KRB-D-Mannitol y se diseccionó en segmentos (0,5 cm de diámetro). Tras un período de lavado de 15 minutos, los segmentos de tejido se colocaron en una solución tampón precalentada (37°C) de KRB-D-Glucosa al 0,1% DMSO que contenía los compuestos que se iban a probar. Los segmentos duodenal e ileal se trataron con diferentes compuestos o mezcla de compuestos (Tabla 3) en una incubadora humidificada a 37°C, 95% O2 y 5% CO2. Después de 30 minutos de tratamiento, todo el volumen fue congelado y almacenado a -80°C para la cuantificación de enterohormonas.

Tabla 3

Compuesto Concentración

Probado en los segmentos intestinales

1,10-Fenantrolina 150|^j M

Tiamina 1 mM

1,10-Fenantrolina Tiamina 150 M+1mM

Epicatequina 1 mM

Procianidina B2 (B2) 67 o 300 j M

Epicatequina B2 1 mM 300 j M

Galato de procianidina B2 20 j M

Estudios de ingesta de alimentos

Diez ratas hembra Wistar fueron alojadas en parejas durante una semana de adaptación. Después de este período de adaptación, los animales fueron alojados en jaulas individuales y se les introdujo una privación diaria de alimento de 4 h antes del apagado de la luz (desde las 15:00 h hasta las 19:00 h) con el fin de habituar a los sujetos al horario experimental y se les entrenó para la intubación oral intragástrico con agua 1 h antes del comienzo de la oscuridad (18:00h). Se realizó un experimento por semana en un diseño cruzado para todos los estudios de ingesta de alimentos. En cada experimento, los animales entrenados fueron tratados con diferentes compuestos o mezclas de compuestos a concentraciones definidas (ver tabla 4) de forma intragástrica por intubación oral 1 h antes del inicio de la oscuridad (18:00h), utilizando agua como vehículo. Se realizaron controles paralelos administrando el vehículo intragástricamente. La dieta del pienso se administró al inicio de la oscuridad (19:00h) y la ingesta del pienso se midió 3, 12 y 20 h más tarde.

Tabla 4

Compuesto Concentración

Comprobado el consumo de alimentos

Epicatequina 244 mg/kg o 300 mg/kg

Procianidina B2 62 mg/kg

Epicatequina B2 213+62 mg/kg

Epicatequina B2 Galato de

Epicatequina 200+62+18 mg/kg

Determinación de los efectos de una dosis aguda en la secreción de enterohormonas en la vena porta en tratamientos intragástricos

Los tratamientos intragástricos se realizaron en dos grupos diferentes de animales. El primer conjunto consistió en 10 ratas hembra Wistar que recibieron una dosis específica intragástrica de 1,10-fenantrolina. El segundo conjunto consistió en las 10 ratas Wistar hembra que recibieron una dosis intragástrica de (-)-Epicatequina. Se aplicó el mismo procedimiento a ambos conjuntos de ratas, que se indicaron de otra manera. Los animales fueron divididos al azar en dos grupos: un grupo de control y un grupo tratado. Las ratas fueron sometidas a un ayuno desde las 22.00 h hasta las 7.00 h antes del tratamiento y fueron anestesiadas 5 minutos después con isoflurano inhalado (5% para la inducción, seguido de 3% para el mantenimiento), en el caso del ensayo de 1,10 fenantrolina, o pentobarbital (70mg/kg) en el caso del ensayo de (-)-Epicatequina. Se hizo una incisión en la cavidad abdominal a través de la línea media y se cateterizó la vena porta con un tubo de PE (D.I. 0,28 mm, D.O. 0,61 mm; Becton Dickinson, Sparks, MD, EE.UU.) mediante un procedimiento estándar. El catéter se fijó con cianocrilato y la cavidad abdominal se cerró con pinzas quirúrgicas. La temperatura corporal se mantuvo constante a 37 °C mediante una mesa quirúrgica calentada y lámparas de techo. En el momento cero se obtuvieron 200 ^l de sangre, y después se rellenó con solución salina. Luego, el tratamiento específico o el agua del grifo como vehículo fue perforado en el estómago anterior. Después del tratamiento se tomaron dos muestras de sangre portal (200 |jl) (detalladas en los resultados); y cada vez, el catéter se rellenó con NaCl 0,9% heparinizado. La sangre fue transferida a los tubos heparinizados y un volumen de 1:100 de una mezcla de 1:1 del inhibidor comercial de Dipeptidyl peptidase-4 (DPPIV, Millipore, Madrid, España) y un inhibidor de la proteasa de la serina (cOmplete™ ULTRA Tablets, Roche, Barcelona, España). El plasma se recogió por centrifugación a 1500g durante 15 min a 4 °C y se congeló inmediatamente a -80 °C para la cuantificación de enterohormonas. Se sacrificaron ratas por toracotomía bilateral.

Cuantificación de enterohormonas

Las secreciones de enterohormonas de los segmentos intestinales y el plasma se midieron con equipos comerciales. El GLP-1 total y el activo se midieron con kits ELISA de Millipore (N° de catálogo: EZGLPT1-36k y EGLP-35K, respectivamente, Burlington, MA, USA). El PYY se midió con un kit de inmunoensayo fluorescente (N° de catálogo: FEK-059-03, Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA, EE.UU.). La CCK total se midió con un kit ELISA (N° de catálogo: EKE-069-04, Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA, USA).

Análisis estadístico

Los resultados se presentan como media ± SEM. Los datos fueron analizados con el software estadístico XLSTAT 2020.1 (Addinsoft, España). Las diferencias estadísticas fueron evaluadas por las pruebas de t de Student y P<0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Ejemplo 1: Estimulación de la secreción de enterohormonas del agonista específico TAS2R51,10-fenatrolina

Los resultados sobre la secreción de enterohormonas con 150 ^M de 1,10-fenatrolina uno de los pocos agonistas específicos TAS2R5 se muestran en la figura 1.

En esta, se observa que la estimulación del receptor TAS2R5 por parte de la 1,10-fenatrolina produce un aumento significativo en la secreción de GLP1 y CCK mientras que la PYY no varía significativamente respecto al control.

Este perfil de secreción enterohormonal puede considerarse el perfil tipo de estimulación por la vía de señalización de TAS2R5 ya que la como se mencionaba anteriormente la 1,10-fenatrolina es un agonista puro y especifico de este receptor.

Ejemplo 2: Estimulación de la secreción de enterohormonas del agonista específico TAS2R39 Tiamina

Los resultados sobre la secreción de enterohormonas con 1 mM de tiamina un agonista TAS2R39 específico se muestran en la figura 2.

En esta, se observa que la estimulación por parte de la tiamina del receptor TAS2R39 produce un aumento significativo en la secreción de PYY y una reducción significativa de la CCK. La GLP1 relacionada con la sensación de saciedad no varía significativamente respecto al control.

Este perfil de secreción enterohormonal puede entenderse como el perfil tipo de estimulación por la vía de señalización de TAS2R39 ya que la como se mencionaba anteriormente la tiamina es una agonista puro y especifico de este receptor.

Ejemplo 3: Estimulación de la secreción de enterohormonas de los agonistas mixtos TAS2R5/TAS2R39 Epicatequina, B2 galato y procianidina B2

La epicatequina, el B2 galato y la procianidina B2 son todos ellos ligandos que muestran un perfil mixto de unión tanto a receptores TAS2R5 como a TAS2R39. Cada uno muestra una afinidad diferente por cada receptor por lo que se espera que cada receptor muestre un perfil propio de estimulación de estos receptores en función de su afinidad relativa por cada receptor.

Las figuras 3A y 3B muestran el perfil de secreción de GLP1 y CCK respectivamente inducido por la epicatequina y del B2 galato. Como se puede observar la epicatequina no afecta significativamente a la secreción GLP1 pero si a la de CCK que se ve significativamente aumentada. Por su parte, el B2 galato parece tener un impacto significativo en el aumento de la secreción de ambas enterohormonas respecto del control. Si se compara el perfil de secreción de B2 galato con el perfil de secreción de la epicatequina, aunque esta última no produce cambios significativos en la secreción de GLP1, la estimulación en la secreción de CCK es mucho más potente con la epicatequina que con el B2-galato. En cualquier caso, tanto la epicatequina como el B2 galato muestran un perfil de estimulación más parecido al de la 1,10-fenantrolina (agonista TAS2R5) que al de la tiamina (agonista TAS2R39) no en vano ambos compuestos tienen una afinidad superior por los receptores TAS2R5 que por los receptores TAS2R39.

La figura 3C muestra el perfil de secreción de GLP1 y CCK con la procianidina B2, así como de la combinación de esta con epicatequina. La procianidina B2 demuestra una estimulación efectiva y significativa de la secreción de ambas hormonas cuando se comparan con el control. Sin embargo, de manera interesante este efecto estimulante de la secreción de GLP1 y CCK parece neutralizarse de manera importante con el tratamiento combinado con epicatequina. Sin querer ceñirnos a una teoría, parece que la epicatequina y la procianidina B2 compiten por unirse al receptor TAS25R y lo que desplaza el equilibrio hacia una mayor activación de la vía TAS2R39 que resulta en un perfil de secreción de enterohormonas completamente diferente y más parecido al de la activación de la vía TAS2R39.

Estos resultados demuestran que la potencia y sentido de la liberación de enterohormonas puede modularse mediante el tratamiento con diferentes agonistas TAS2R5 y TAS2R39.

Ejemplo 4: Análisis de la ingesta inducida por una dosis aguda de 1,10-fenatrolina

Los resultados de la ingesta inducida por 1,10-fenantrolina se muestran en la figura 4. Las ratas tratadas con una dosis aguda de 200 mg/kg 290 ^M de 1,10-fenantrolina mostraron una sensación de saciedad y una reducción significativa de la ingesta de alimentos a partir de las 12 horas y hasta por los menos las 20 horas después del tratamiento.

De estos resultados en conjunción con los del ejemplo 1 se puede inferir que la estimulación de los receptores TAS2R5 producen una reducción de la ingesta mediada por un perfil de enterohormonas donde tanto los niveles elevados de GLP1 como de CCK elevados parecen relevantes.

Ejemplo 5: Análisis de la ingesta inducida por una dosis aguda de epicatequina

Los resultados de la ingesta inducida por epicatequina se muestran en la figura 5. Las ratas tratadas con una dosis aguda de 244 mg/kg 0,84 mM de epicatequina mostraron una sensación de saciedad y una reducción significativa de la ingesta de alimentos a las 3 horas, pero no así a las 12 y 20 horas.

Por el contrario, las ratas tratadas con una dosis aguda mayor (300 mg/kg 1 mM) de epicatequina mostraron una sensación de saciedad y una reducción significativa de la ingesta de alimentos tanto a las 3 horas como a las 12 y 20 horas desde el tratamiento.

Estos resultados indican que el efecto de estimulación de los compuestos es dosisdependiente, lo cual hace que dosificaciones más altas y concentradas produzcan respuestas más potentes y duraderas.

Ejemplo 6: Análisis de la ingesta inducida por una dosis aguda de epicatequina, procianidina B2 y epicatequina galato.

Los resultados de la ingesta inducida por epicatequina+ procianidina B2+ epicatequina galato se muestran en la figura 6. Tal y como se observa las ratas tratadas con una dosis aguda de epicatequina+ procianidina B2+ epicatequina galato (200+62+18 mg/kg) mostraron sensación de saciedad y una reducción significativa de la ingesta de alimentos tanto a las 3 horas como a las 12 y 20 horas desde el tratamiento.

En el ejemplo 3 y la figura 3C se observó que la combinación de la epicatequina y la procianidina B2 neutralizaban entre si el "perfil enterohormonal anorexigénico” que cada una de ellas mostraba por separado. De hecho, como se verá en el ejemplo 8, la combinación entre epicatequina y procianidina B2 produce, de hecho, un efecto orexigénico al aumentar la ingesta de alimentos en ratas.

Curiosamente, cuando a esta combinación se le añade un agonista específico del receptor TAS2R39, se podría esperar una respuesta orexigénica y, sin embargo, lo que se observa es una respuesta anorexigénica. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría, parece que la presencia de agonista específico y puro del receptor TAS2R39 como la epicatequina galato puede desplazar la competición por la unión a TAS2R5 de la epicatequina y la procianidina 2 resultando en una activación mucho más potente del receptor TAS2R5 y, por tanto, en una respuesta anorexigénica.

De nuevo este ejemplo demuestra que el efecto sobre la ingesta en sentido positivo o negativo puede modularse de manera efectiva jugando no solo con la dosis de los diferentes compuestos sino también con sus afinidades relativas y/o absolutas por los receptores TAS2R5 y TAS2R39. El manejo de estos parámetros parece tener un impacto muy importante en la respuesta obtenida a nivel de la composición del secretoma gastrointestinal y por tanto sobre la sensación de apetito/saciedad.

Ejemplo 7: Análisis de la ingesta inducida por una dosis aguda de epicatequina y epicatequina galato.

Los resultados de la ingesta inducida por epicatequina+epicatequina galato se muestran en la figura 7. Las ratas tratadas con una dosis aguda de epicatequina (234 mg/kg) y epicatequina galato (14 mg/kg) mostraron un incremento significativo de la ingesta de alimentos tanto a las 3 horas como a las 12 y 20 horas desde el tratamiento.

Esta combinación entre un agonista mixto TAS2R5/TAS2R39 y un agonista especifico TAS2R39 parece tender hacia una mayor activación de la vía de estimulación TAS2R39 siendo el resultado un efecto orexigénico traducido en un incremento de la ingesta de alimentos.

Ejemplo 8: Análisis de la ingesta inducida por una dosis aguda de epicatequina y procianidina B2.

Los resultados de la ingesta inducida por epicatequina+procianidina B2 se muestran en la figura 8. Las ratas tratadas con una dosis aguda de epicatequina (213 mg/kg) y procianidina B2 (62 mg/kg) mostraron un incremento significativo de la ingesta de alimentos a las 3 horas y a las 12 horas, pero no a las 20 horas desde el tratamiento.

Esta combinación de agonistas mixtos TAS2R5/TAS2R39 produce una estimulación similar a la de la combinación del ejemplo 7 (epicatequina+epicatequina galato) aunque menos potente. Además, a las 20 horas el efecto orexigénico de la combinación epicatequina+procianidina B2 desaparece mientras que en el de la combinación epicatequina+epicatequina galato todavía permanece.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para la modulación de la ingesta de alimentos que comprende:

a) una combinación de al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista mixto o específico del receptor TAS2R39;

b) al menos un agonista específico del receptor TAS2R5;

c) al menos un agonista específico del receptor TAS2R39; o

d) al menos un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39, con una afinidad (EC50) relativa diferenciada entre ambos receptores.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde el agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 se selecciona entre epicatequina, B2-galato, epigalocatequina galato (EGCG), Procianidina B2, Pentagaloilglucosa (PGG), Sacarido de Denatonio, Sucralosa y una mezcla de los mismos.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde agonista específico del receptor TAS2R5 se selecciona entre 1,10-fenantrolina, Procianidina C2, Procianidina B4 y Procianindina B7 y una mezcla de los mismos.

3. Una composición de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el agonista específico del receptor TAS2R39 se selecciona entre tiamina, epicatequina galato, acetaminofeno y una mezcla de los mismos.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 1,10-fenantrolina.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende tiamina o epicatequina galato.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 1,10-fenantrolina como agonista del receptor TAS2R5 y tiamina como agonista del receptor TAS2R39.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende epicatequina

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende epicatequina y epicatequina galato.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende epicatequina, procianidina B2 y epicatequina galato.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende epicatequina, procianidina B2.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una composición alimenticia, un suplemento alimenticio o una composición farmacéutica.

12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la modulación de la ingesta de alimentos.

13. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 donde la modulación de la ingesta de alimentos implica una disminución en la ingesta de alimentos.

14. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 donde la modulación de la ingesta de alimentos implica un incremento en la ingesta de alimentos.

15. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 donde la modulación de la ingesta de alimentos tiene fines orexigenicos o anorexigenicos en tratamientos dietéticos; o una finalidad terapéutica en el tratamiento de la diabetes, la hiperlipidemia, el síndrome metabólico u otros trastornos asociados a la obesidad, la anorexia nerviosa o anorexia derivada a cualquier proceso patológico o la bulimia nerviosa.

16. Un método para la modulación de la ingesta de alimentos en un sujeto que comprende administrarle al sujeto una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16 donde la modulación implica disminución en la ingesta de alimentos que comprende administrar una composición que comprende: a) al menos un agonista específico del receptor TAS2R5;

b) un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 que tenga una EC50 inferior por el receptor TAS2R5 que por el receptor TAS2R39; o

c) una combinación de al menos un agonista específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista específico del receptor TAS2R39, donde prevalezca el efecto estimulante del agonista del receptor TAS2R5.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 14 donde la modulación implica aumento de la ingesta de alimentos que comprende administrar una composición que comprende:

a) al menos un agonista específico del receptor TAS2R39

b) un agonista mixto de los receptores TAS2R5 y TAS2R39 que tenga una EC50 inferior por el receptor TAS2R39 que por el receptor TAS2R5; o

c) una combinación de al menos un agonista específico del receptor TAS2R5 y al menos un agonista específico del receptor TAS2R39, donde prevalezca el efecto estimulante del agonista del receptor TAS2R39.