ES2890529T3 - Vacunas contra el cáncer dirigidas a las células madre cancerosas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un péptido de IL-13Rα2; un péptido de EphA2; y solo un péptido de la survivina que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N0: 9; y un epítopo del toxoide tetánico, en donde dicha composición se emulsiona con Montanide ISA-51, para el uso en un método de tratamiento, prevención o control del cáncer de cerebro en un sujeto que lo necesita, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía subcutánea, y además, en donde la composición farmacéutica se administra conjuntamente con bevacizumab.

Description

DESCRIPCIÓN
Vacunas contra el cáncer dirigidas a las células madre cancerosas
1. Introducción
La invención describe las composiciones farmacéuticas para el uso en un método para tratar, prevenir o controlar el cáncer de cerebro en un sujeto, de acuerdo con las reivindicaciones. En la presente descripción se proporcionan las vacunas dirigidas a las células madre cancerosas basadas en péptidos y los métodos para tratar y vacunar contra el cáncer que comprenden la administrar a los pacientes que lo necesitan de vacunas dirigidas a las células madre cancerosas. En una modalidad preferida, la vacuna se administra a un paciente con cáncer de cerebro. También se proporcionan en la presente descripción los regímenes de vacuna que incluyen las dosis y los programas de administración de la vacuna. También se proporcionan en la presente descripción los componentes de la vacuna dirigida a las células madre cancerosas que se combinan o administran como un componente del régimen, tales como los péptidos derivados de antígenos cancerosos, péptidos cooperadores, adyuvantes, emulsionantes y/o inmunoestimulantes. También se proporcionan las poblaciones de pacientes a las que puede administrarse la vacuna contra el cáncer. Las vacunas dirigidas a las células madre cancerosas descritas también se dirigen a la masa de las células tumorales (las células madre no cancerosas del tumor).
2. Antecedentes
El cáncer es una de las afecciones de salud más importantes. La sociedad americana del cáncer, informaciones y figuras del cáncer, 2003, predice que más de 1,3 millones de estadounidenses recibirán un diagnóstico de cáncer este año. En los Estados Unidos, el cáncer ocupa el segundo lugar después de las enfermedades cardíacas en mortalidad, lo que representa una de cada cuatro muertes. En el 2002, los Institutos Nacionales de Salud estimaron los costos totales del cáncer en un total de $171,6 billones, con $61 billones en gastos directos. Se espera que la incidencia de cáncer aumente a medida que envejece la población de Estados Unidos, lo que aumenta aún más el impacto de esta afección. Los regímenes de tratamiento actuales para el cáncer, establecidos en las décadas de 1970 y 1980, no han cambiado drásticamente. Estos tratamientos, que incluyen quimioterapia, radiación y otras modalidades que incluyen las terapias dirigidas más nuevas, han demostrado un beneficio de supervivencia general limitado cuando se utilizan en la mayoría de los cánceres comunes en etapa avanzada, ya que, entre otras cosas, estas terapias se dirigen principalmente a la masa tumoral en lugar de a las células madre cancerosas.
Más específicamente, el diagnóstico y las terapias convencionales del cáncer hasta la fecha han intentado detectar y erradicar selectivamente las células neoplásicas que son en gran parte de crecimiento rápido (es decir, las células que forman la masa tumoral). Los regímenes oncológicos estándar a menudo se han diseñado en gran medida para administrar la dosis más alta de irradiación o un agente quimioterapéutico sin toxicidad indebida, es decir, a menudo denominada "dosis máxima tolerada" (MTD) o "nivel sin efectos adversos observados" (NOAEL). Muchas quimioterapias convencionales contra el cáncer (por ejemplo, agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo, alcaloides de plantas tales como la vincristina) y las terapias de irradiación convencionales ejercen sus efectos tóxicos sobre las células cancerosas principalmente al interferir con los mecanismos celulares implicados en el crecimiento celular y la replicación del ADN. A menudo los protocolos de quimioterapia implican la administración de una combinación de agentes quimioterapéuticos en un intento de aumentar la eficacia del tratamiento. A pesar de la disponibilidad de una gran variedad de agentes quimioterapéuticos, estas terapias tienen muchos inconvenientes (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" en la Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, ed., cap. 12, sec. X). Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos son notoriamente tóxicos debido a los efectos secundarios inespecíficos sobre las células de crecimiento rápido, ya sean normales o malignas; por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos causan efectos secundarios importantes, y a menudo peligrosos, que incluyen depresión de la médula ósea, inmunosupresión, malestar gastrointestinal, etc.
Las células madre cancerosas comprenden una subpoblación única (a menudo del 0,1-10 % o más o menos) de un tumor que, con relación al 90 % o más o menos del tumor (es decir, la masa tumoral), es más tumorigénico, de crecimiento relativamente más lento o inactivo y, a menudo, relativamente más quimiorresistente que el tumor. Dado que las terapias y los regímenes convencionales, en gran parte, se han diseñado para atacar a las células que proliferan rápidamente (es decir, las células cancerosas que comprenden la masa tumoral), las células madre cancerosas que a menudo son de crecimiento lento pueden ser relativamente más resistentes que el tumor de crecimiento más rápido a las terapias y los regímenes convencionales. Las células madre cancerosas pueden expresar otras características que las hacen relativamente quimiorresistentes, tales como la resistencia a múltiples fármacos y las vías antiapoptóticas. Lo mencionado anteriormente constituiría una razón clave para el fracaso de los regímenes de tratamiento oncológico estándar para garantizar un beneficio a largo plazo en la mayoría de los pacientes con cánceres en etapa avanzada, es decir, el fracaso para atacar y erradicar adecuadamente las células madre cancerosas. En algunos casos, la o las células madre cancerosas es la célula fundadora de un tumor (es decir, es el progenitor de las células cancerosas que comprenden la masa tumoral).
Se han identificado células madre cancerosas en una gran variedad de tipos de cáncer. Por ejemplo, Bonnet y otros, mediante el uso de citometría de flujo, pudieron aislar las células de leucemia que portan el fenotipo específico CD34+ CD38-, y subsecuentemente demostrar que son estas células (que comprenden <1 % de una leucemia determinada), a diferencia del 99 % restante de la masa de leucemia, que puede recapitular la leucemia de la que se deriva cuando se transfiere a ratones inmunodeficientes. Véase, por ejemplo, "Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell," Nat Med 3:730-737 (1997). Es decir, estas células madre cancerosas se encontraron como <1 de cada 10000 células de leucemia, pero esta población de baja frecuencia fue capaz de iniciar y transferir en serie una leucemia humana a ratones con inmunodeficiencia combinada grave/diabéticos no obesos (NOD/SCID) con el mismo fenotipo histológico como en el tumor original.
El cáncer de cerebro es un tipo de tumor atractivo para dirigir a las células madre cancerosas con inmunoterapia. Kondo y otros, aislaron una pequeña población de células de una línea celular de glioma C6, que se identificó como la población de células madre cancerosas en virtud de su capacidad para autorrenovarse y recapitular gliomas en ratones inmunodeprimidos. Véase Kondo y otros, "Persistence of a small population of cancer stemlike cells in the C6 glioma cell line," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:781-786 (2004). En este estudio, Kondo y otros, determinaron que las líneas celulares cancerosas contienen una población de células madre cancerosas que confieren la capacidad de la línea para injertar ratones inmunodeficientes. Singh y otros identificaron células madre de tumores cerebrales. Cuando se aislaron y se trasplantaron en ratones desnudos, las células madre cancerosas CD133+, a diferencia de la masa de las células tumorales CD133-, formaron tumores que luego se pudieron trasplantar en serie. Véase Singh y otros, "Identification of human brain tumor initiating cells," Nature 432:396-401 (2004); Singh y otros, "Cancer stem cells in nervous system tumors," Oncogene 23:7267-7273 (2004); Singh y otros, "Identification of a cancer stem cell in human brain tumors," Cancer Res. 63:5821-5828 (2003).
La inmunoterapia es un nuevo enfoque prometedor en el tratamiento del cáncer, que servirá para activar el sistema inmunológico para atacar y destruir las células tumorales con menos toxicidad que los tratamientos estándar del cáncer, y proporcionar respuestas duraderas y una supervivencia prolongada a través de la inmunovigilancia de los tumores a través de los linfocitos T de memoria. Se ha demostrado la eficacia de las inmunizaciones periféricas con células autólogas o células dendríticas (DC) pulsadas con péptidos sintéticos para los epítopos de linfocitos T específicos de antígenos tumorales. Tales enfoques específicos de antígenos pueden ser efectivos porque la presentación de epítopos de linfocitos T inmunogénicos y la estimulación de precursores de linfocitos T específicos de antígeno pueden tener lugar de manera eficiente con el uso de péptidos antígeno específicos. El sistema inmunológico tiene el potencial único de movilizar respuestas que son altamente específicas para los antígenos proteicos. Con este fin, las vacunas contra el cáncer están diseñadas para estimular al sistema inmunitario para que reconozca y ataque específicamente los antígenos expresados por las células cancerosas. Las células del sistema inmunitario que proporcionan esta protección dirigida se denominan linfocitos. En particular, los linfocitos T citotóxicos (también llamados linfocitos T CD4+) tienen la capacidad de destruir específicamente las células cancerosas que expresan el antígeno canceroso reconocido por estas células inmunitarias.
Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para activar los linfocitos T citotóxicos y dirigirlos para que reconozcan y ataquen las células cancerosas. Las vacunas contra el cáncer, que pueden estar compuestas por lisado tumoral, un solo epítopo o múltiples epítopos, pueden administrarse a un paciente de diversas formas, que incluyen 1) Daces autólogas recolectadas que se exponen a péptidos antigénicos ex vivo y después reintroducirlas en el paciente (por ejemplo, mediante inyección intranasal), o 2) inyección directa de los péptidos antigénicos en un paciente (por ejemplo, por vía subcutánea).
El GM-CSF mejora la respuesta inmunitaria a los antígenos tumorales a través de una variedad de mecanismos. El GM-CSF aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8+ (véase, por ejemplo, Tarr, Med Oncol, 1996). El GM-CSF también induce la migración y maduración de las células presentadoras de antígenos, que incluye las células dendríticas (DC), que son críticas para la activación de los linfocitos T citotóxicos. El GM-CSF también polariza la respuesta inmunitaria hacia el fenotipo Th1, que es óptimo para una respuesta antitumoral robusta.
Se sabe que la IL-13Ra2 se expresa en un amplio espectro de tipos de cáncer, pero no en tejidos normales (Debinski y otros, 2000). La IL-13Ra2 se expresa en el cáncer de cerebro, mesotelioma, esófago, enfermedad de Hodgkin, próstata, mama y colon. (Debinski y Gibo, Mol Med, 2000; Wykosky y otros. Mol Can Res 2005; Wykosky y otros. Clin Can Res 2003; Wykosky y otros. Mol Can Res 2007). Recientemente se identificó un epítopo de linfocito T citotóxico (CTL) restringido por HLA (antígeno leucocitario humano)-A2 derivado del receptor (R) a2 de la interleucina (IL)-13 (Okano y otros, 2002), lo que hace del epítopo identificado (IL-13Ra2345-353) un componente atractivo de las vacunas a base de péptidos para los gliomas. Generando líneas de CTL únicas mediante la estimulación de linfocitos CD8+ con el péptido de IL-13Ra2345-353, se demostró que las células de glioma positivas para IL-13Ra2, positivas para HLA-A2 se lisaron con eficiencia de una manera específica de antígeno. Eguchi y otros. (2006) identificaron un péptido mutante de IL-13Ra2345-353, con dos sustituciones de aminoácidos que aumentaron la afinidad por el HLA-A2 y produjeron una respuesta de linfocitos T más robusta (es decir, fue más inmunogénica) que el péptido de tipo salvaje. Para crear este péptido, Okano y otros sustituyeron el aminoácido en la posición 1 con alanina y el aminoácido en la posición 9 con valina. El péptido mutante resultante se llamó IL-13Ra2345-353:1A9V. Los linfocitos T estimulados con el péptido mutante fueron más efectivos para matar las células de glioma que los linfocitos T estimulados con el tipo salvaje. Como tal, el péptido mutante es un componente atractivo de una vacuna contra el cáncer de cerebro.
El EphA2 es un miembro de la familia Eph de receptores tirosina quinasa, que consta de dos clases principales (EphA2 y EphB), que se distinguen por sus especificidades para los ligandos (efrina-A y efrina-B, respectivamente). El EphA2 frecuentemente se sobreexpresa y, a menudo, se desregula funcionalmente en cánceres avanzados, así como también en lesiones metastásicas (Kinch y otros, 2003). Debido a la naturaleza agresiva e invasiva de los gliomas malignos, el EphA2 podría expresarse en esta entidad tumoral y podría ser una diana potencial para las vacunas contra el glioma. El EphA2 también se expresa en los cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón y colon (Debinski y Gibo, Mol Med, 2000; Wykosky y otros. Mol Can Res 2005; Wykosky y otros. Clin Can Res 2003; Wykosky y otros. Mol Can Res 2007). Se han identificado y caracterizado inmunoepítopos de linfocitos T en el EphA2 como posibles dianas y marcadores sustitutos para otras formas de inmunoterapia contra el cáncer (Alves y otros, 2003, y Tatsumi y otros, 2003).
La survivina es una proteína inhibidora de la apoptosis que se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres humanos, y la inhibición de su función da como resultado un aumento de la apoptosis (véase, por ejemplo, Blanc-Brude y otros, Nat. Med., 8: 987-994, 2002). Se ha demostrado la expresión de la survivina en los cánceres de pulmón, esófago, mama, páncreas, ovario, melanoma, colorrectal, hepatocelular, gástrico y de vejiga, así como también en una variedad de neoplasias hematológicas, que incluye la leucemia mielógena aguda (AML) y la leucemia linfocítica aguda (ALL). (Li y otros. Can Res 1999; Grabowski y otros. Br J Can 2003; Tanaka y otros. Clin Can Res 2000; Nasu y otros. Antican Res 2002; Satoh y otros. Cancer 2001; Sarela y otros. Br J Can 2002; Cohen y otros. Mod path 2003; Naor y otros. Am J Dermatopath 2008; Sarela y otros. Gut 2000; Ikeguchi y otros. Diagn Mol Pathol 2002; Ito y otros. Hepatopathology 2000; Yu y otros. Br J Can 2002; Lu y otros. Cancer Res 1998; Lehner y otros. Appl Immunohis Mol Morphol 2002; Mori y otros. Int J Hematol 2002). Este patrón de expresión hace que la survivina sea una diana atractiva para la vacuna contra el cáncer. También se ha demostrado que la survivina se expresa en células madre cancerosas en una variedad de cánceres, que incluyen glioblastoma, cáncer renal, cáncer de próstata y cáncer de colon (Liu y otros. Molecular Cancer 5(67):2006; Nishizawa y otros. Cancer Res 2012; Liao y otros. Cancer Res 70(18): 2010. En un estudio separado, Andersen y otros (Cancer Research 61:2001) identificaron una serie de epítopos de linfocitos T de la survivina que fueron reconocidos por los linfocitos T periféricos de los pacientes con cáncer. Además, Andersen y otros identificaron análogos de estos péptidos haciendo sustituciones en los aminoácidos de los péptidos, que eran más inmunogénicos que los péptidos de tipo salvaje, y activaron los linfocitos T que eran citotóxicos para las células cancerosas. Además, Bernatchez y otros (Vaccine 29(16): 2011) identificaron los péptidos análogos de la survivina adicionales que también eran inmunogénicos (que incluye la SEQ ID NO: 9 presentada en la presente descripción) y capaces de activar los linfocitos T que eran citotóxicos para las células cancerosas.
Las vacunas dirigidas a las células madre cancerosas descritas también se dirigen a la masa de células tumorales (las células madre no cancerosas del tumor) ya que pueden contener los péptidos de antígenos asociados a tumores que se expresan por las células madre cancerosas, así como también por las células tumorales en masa. Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, el término "vacuna dirigida a las células madre cancerosas" y "vacuna contra el cáncer" se usan indistintamente.
3. Resumen
La presente invención describe las composiciones farmacéuticas para el uso en un método para tratar, prevenir o controlar el cáncer de cerebro en un sujeto, de acuerdo con las reivindicaciones. En la presente descripción se proporcionan las vacunas contra el cáncer dirigidas a las células madre cancerosas y los componentes, dosis, vías de administración, programas y regímenes, así como también las poblaciones de pacientes a las que pueden administrarse. Incluidos en la presente descripción entre los componentes que comprenden la vacuna están los antígenos asociados a los tumores y los antígenos asociados a las células madre cancerosas, y los péptidos derivados de estos antígenos, así como también los agentes inmunomoduladores (también conocidos como adyuvantes) y emulsionantes, y las combinaciones de estos componentes, para ser administrados.
Se describe una vacuna de epítopos múltiples en la que los epítopos se derivan de antígenos tumorales. Los péptidos de los epítopos se inyectaron por vía subcutánea (por ejemplo) y entran en los nódulos linfáticos periféricos de drenaje (por ejemplo, los nódulos maxilares o inguinales). Luego, los Daces "exhiben" los péptidos en su superficie celular, a través de un proceso llamado presentación de antígenos. Los linfocitos T citotóxicos interactúan sistemáticamente con los Daces en el nódulo linfático y se activan al unirse a los Daces que "presentan" los péptidos. Este proceso da como resultado la activación y expansión de los linfocitos T citotóxicos específicos del antígeno, y también "arma" los linfocitos T para que tengan la capacidad de matar las células cancerosas. Pueden administrarse compuestos adicionales, llamados inmunoadyuvantes, en combinación con las vacunas contra el cáncer para mejorar el medio para la inmunidad. El g M-CSF es uno de tales agentes inmunomoduladores que ha demostrado ser eficaz cuando usado con las vacunas contra el cáncer. El imiquimod es otro agente inmunomodulador que ha demostrado ser eficaz cuando usado con las vacunas contra el cáncer.
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona un péptido derivado de IL-13Ra2, que sirve como un epítopo de los linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por HLA-A2. El péptido de IL-13Ra2 puede comprender, consistir en o consistir esencialmente en una variante mutante de sustitución de WLPFGFILI (SEQ ID NO: 1), en donde al menos uno de los residuos de aminoácidos puede sustituirse por un aminoácido diferente al residuo indicado. Además, el péptido de IL-13Ra2 puede comprender, consistir en o consistir esencialmente en cualquiera de las siguientes secuencias: w Lp FGFILV (SEQ ID NO: 2), ALPFGFILV (SEQ ID NO: 3) o ELPFGFILV (SEQ ID NO: 4). En una modalidad preferida, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas incluye el péptido correspondiente a la SEQ ID NO: 4. En un aspecto, en la presente descripción se proporcionan los péptidos derivados de la survivina, que sirven como epítopos de los linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos por HLA-A2. Los péptidos de la survivina pueden comprender, consistir en o consistir esencialmente en una variante mutante de sustitución de LTLGEFLKL (SEQ ID NO: 6) o un mutante de sustitución de ELTLGEFLKL (SEQ ID NO: 8), en donde al menos uno de los residuos de aminoácidos puede sustituirse por un aminoácido distinto del residuo indicado. Además, el péptido de la survivina puede comprender, consistir en o consistir esencialmente en cualquiera de las siguientes secuencias: LMLGEFLKl (SEQ ID NO: 7), ELMLGEFLKL (SEQ ID NO: 9). En una modalidad preferida, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas incluye el péptido correspondiente a la SEQ ID NO: 7. En otra modalidad preferida, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas incluye el péptido correspondiente a la SEQ ID NO: 9. En otra modalidad preferida, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas incluye ambos péptidos correspondientes a las SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9. El péptido de la survivina usado en la invención comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9.
En la presente descripción se proporciona el uso de cualquiera de los péptidos IL-13Ra2 anteriores como vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas. Además, se describe un método para vacunar a un paciente contra el cáncer, donde el péptido se introduce en un paciente bajo condiciones suficientes para que el paciente desarrolle una respuesta CTL. Además, en la presente descripción se proporciona un uso de un péptido de EphA2 que tiene la secuencia TLADFDPRV (SEQ ID NO: 5) o una composición que comprende dicho péptido y un portador fisiológicamente aceptable, como una vacuna para el glioma. También se proporciona en la presente descripción un método para vacunar a un paciente contra el glioma, en donde un péptido de EphA2 que tiene la secuencia TLADFDPRV (SEQ ID NO: 5) o una composición que comprende dicho péptido y un portador fisiológicamente aceptable, se introduce en un paciente bajo condiciones suficientes para el paciente para desarrollar una respuesta CTL.
En otro aspecto, en la presente descripción se presentan las vacunas contra el cáncer que comprenden un péptido de IL-13Ra2 y uno, dos, tres o más péptidos adicionales asociados al cáncer. En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran simultáneamente con uno o más epítopos de linfocitos T cooperadores y/o uno o más agentes inmunomoduladores. De acuerdo con tales modalidades, el uno o más epítopos de linfocitos T cooperadores y/o uno o más agentes inmunomoduladores pueden administrarse como parte de la vacuna (por ejemplo, en solución con el péptido de IL-13Ra2 y el uno, dos, tres o más péptidos adicionales asociados al cáncer de cerebro) o separados de la vacuna (es decir, los epítopos de linfocitos T cooperadores y/o modificadores de la respuesta inmunitaria pueden administrarse como una formulación que no es parte de la formulación de la vacuna). En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran como vacunas libres de células. En otra modalidad, la vacuna contra el cáncer se administra con un adyuvante. En otra modalidad, la vacuna contra el cáncer se administra con un agente inmunomodulador. En una modalidad preferida, la vacuna contra el cáncer se administra en combinación con los péptidos adicionales. En otra modalidad, los péptidos que comprenden la vacuna contra el cáncer se administran con un emulsionante. En otra modalidad, los péptidos que comprenden la vacuna contra el cáncer se administran como una emulsión en Montanide ISA 51, como un componente de un régimen que incluye las inyecciones con uno o dos agentes inmunomoduladores. (Montanide ISA 51 es un emulsionante que también se sabe que funciona en determinados casos como adyuvante). En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran como vacunas de células dendríticas.
En una modalidad, una vacuna contra el cáncer comprende un péptido de IL-13Ra2, un péptido de EphA2 y al menos un péptido de la survivina. En una modalidad específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a cualquiera de las s Eq ID NO: 1-4, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5 y el péptido de la survivina correspondiente a cualquiera de las SEQ ID NO: 6-9. En una modalidad preferida específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a la SEQ ID NO: 3, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5 y uno o ambos péptidos de la survivina correspondientes a la SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más epítopos de los linfocitos T cooperadores. En una modalidad específica, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, en donde el epítopo de linfocitos T cooperadores se deriva del toxoide tetánico. En una modalidad específica, la vacuna contra el cáncer comprende el péptido toxoide tetánico correspondiente a la secuencia AQYIKANSKFIGITEL (SEQ ID NO: 10). En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más modificadores de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, uno de los modificadores de la respuesta inmunitaria es un agonista de TLR3. En otra modalidad específica, el modificador de la respuesta inmunitaria es el imiquimod. En otra modalidad específica, uno de los modificadores de la respuesta inmunitaria es GM-CSF. En otra modalidad específica, el régimen de vacuna contra el cáncer comprende tanto imiquimod como GM-CSF. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna libre de células. En otras modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna de células dendríticas.
En otra modalidad, una vacuna contra el cáncer comprende un péptido de IL-13Ra2, un péptido de EphA2 y al menos un péptido de la survivina. En otra modalidad, la vacuna contra el cáncer comprende dos péptidos de survivina. En una modalidad específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5, al menos un péptido de la survivina correspondiente a las SEQ ID NO: 6-9. En una modalidad preferida específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a la SEQ ID NO: 3, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5, uno o ambos péptidos de la survivina correspondientes a la SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más epítopos de los linfocitos T cooperadores. En una modalidad específica, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, en donde el epítopo de linfocitos T cooperadores es el toxoide tetánico correspondiente a la SEQ ID NO: 10. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más modificadores de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, los péptidos que comprenden la vacuna contra el cáncer se administran al paciente como una emulsión mezclándolos con un emulsionante. En una modalidad específica, el emulsionante es el Montanide ISA-51. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna libre de células. En otras modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna de células dendríticas.
En una modalidad preferida, el agente inmunomodulador es el factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos, también conocido como GM-CSF (Leukine®; sargramostin; molgramostim; Leucomax®). El GM-CSF mejora la respuesta inmunitaria a los antígenos tumorales a través de una variedad de mecanismos. El GM-CSF aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8+ [Tarr, Med Oncol, 1996]. El GM-CSF también induce la migración y maduración de las células presentadoras de antígenos, que incluye las células dendríticas (DC), que son críticas para la activación de los linfocitos T citotóxicos. El GM-CSF también polariza la respuesta inmunitaria hacia el fenotipo Th1, que es óptimo para una respuesta antitumoral robusta. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra por vía subcutánea a una dosis de 125 ug por inyección. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra por vía subcutánea a una dosis de 100 pg por inyección. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra muy cerca de la inyección de péptido. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra dentro de los 3 centímetros de la inyección del péptido. En otra modalidad preferida, se administra la inyección de péptido, y luego se administra la inyección de GM-CSF dentro de los 15 minutos. En una modalidad preferida, las inyecciones se administran cada 3 semanas.
En una modalidad preferida, la emulsión del péptido consiste en una mezcla de una solución acuosa (800 pl) que contiene tres péptidos restringidos a HLA-A2 (600 pg cada uno de EphA2 (SEQ ID NO: 5), IL-13Ra2 (SeQ ID NO: 3), y uno o ambos péptidos de survivina (sEq iD NO: 7 y SEQ iD NO: 9) y 800 pl que contienen 400 pg del péptido de linfocitos T cooperadores, (SEQ ID NO: 10), mezclados en una relación 1:1 (volumen/volumen) con el emulsionante Montanide ISA-51. La emulsión final tendrá un volumen total de 1,6 ml. El volumen total a administrar al paciente es de 800 pl. En esta modalidad preferida, se administran 300 pg de cada péptido derivado del antígeno tumoral y 200 pg del péptido toxoide tetánico en cada inyección subcutánea.
En una modalidad preferida, el régimen de vacuna contra el cáncer dirigido a las células madre cancerosas consiste en la emulsión administrada por vía subcutánea y una inyección subcutánea separada de GM-CSF (denominadas en la presente descripción colectivamente como "las inyecciones subcutáneas"). En otra modalidad preferida, el régimen de vacuna contra el cáncer dirigido a las células madre cancerosas consiste en la emulsión administrada por vía subcutánea y una inyección subcutánea separada de GM-CSF, y comprende además la administración tópica de imiquimod tanto en el sitio de la inyección de la emulsión como en el sitio de la inyección de GM-CSF. En una modalidad preferida, el imiquimod tópico se administra el mismo día que las inyecciones subcutáneas. En otra modalidad preferida, el imiquimod tópico se administra el mismo día que las inyecciones subcutáneas y se administra nuevamente 72 horas después de las inyecciones subcutáneas. En una modalidad preferida, la cantidad de imiquimod que se aplica por vía tópica sobre los sitios de las inyecciones subcutáneas es
4. Definiciones
Como se usa en la presente descripción, los términos "aproximadamente" o "alrededor" cuando se usan junto con un número se refieren a cualquier número dentro del 1, 5 o 10 % del número de referencia.
Como se usa en la presente descripción, el término "agente" se refiere a cualquier molécula, compuesto y/o sustancia que puede usarse en o en combinación con una vacuna contra el cáncer de cerebro basada en el péptido a2 del receptor de la interleucina-13 descrita en la presente descripción. El término agente incluye, sin limitación, proteínas, inmunoglobulinas (por ejemplo, Ig multiespecíficas, Ig de cadena sencilla, fragmentos de Ig, anticuerpos policlonales y sus fragmentos, anticuerpos monoclonales y sus fragmentos), péptidos (por ejemplo, receptores de péptidos, selectinas), proteínas de unión, productos biológicos, agentes quimioespecíficos, agentes quimiotóxicos, agentes antiangiogénicos y fármacos de moléculas pequeñas.
Como se usa en la presente descripción, el término "identidad de secuencia de aminoácidos" se refiere al grado de identidad o similitud entre un par de secuencias de aminoácidos alineadas, normalmente expresado como un porcentaje. Como se usa en la presente descripción, los términos "por ciento de identidad", "por ciento idéntico", "% de identidad" y "% idéntico" con respecto a la secuencia de aminoácidos se refieren al porcentaje de residuos de aminoácidos en una secuencia candidata que son idénticos (es decir, los residuos de aminoácidos en una posición dada en el alineamiento son el mismo residuo) al residuo de aminoácido correspondiente en el péptido después de alinear las secuencias e introducir espacios, si es necesario, para lograr el por ciento máximo de homología de secuencia. Como se usa en la presente descripción, los términos "por ciento de similitud", "por ciento similar", "% de similitud" y "% similar" con respecto a la secuencia de aminoácidos se refieren al porcentaje de residuos de aminoácidos en una secuencia candidata que son similares (es decir, la sustitución de aminoácidos en una posición dada en la alineación es una sustitución conservadora, como se describe más abajo), al residuo de aminoácido correspondiente en el péptido después de alinear las secuencias e introducir espacios, si es necesario, para lograr el por ciento máximo de homología de secuencia. La homología de secuencia, que incluye los porcentajes de identidad y similitud de secuencia, se determina mediante el uso de las técnicas de alineación de secuencia bien conocidas en la técnica, que incluye los algoritmos informáticos diseñados para este propósito, mediante el uso de los parámetros por defecto de dichos algoritmos informáticos o los paquetes de software que los contienen.
Como se usa en la presente descripción, el término "sustitución conservadora" se refiere al reemplazo de un aminoácido de una clase por otro aminoácido de la misma clase. En modalidades particulares, una sustitución conservadora no altera la estructura o función, o ambas, de un péptido. Las clases de aminoácidos para fines de sustitución conservadora incluyen los hidrófobos (Met, Ala, Val, Leu, Ile), los hidrófilos neutros (Cys, Ser, Thr), los ácidos (Asp, Glu), los básicos (Asn, Gln, His, Lys, Arg), los disruptores de la conformación (Gly, Pro) y los aromáticos (Trp, Tyr, Phe).
Como se usa en la presente descripción, "imiquimod" se refiere a un agente inmunomodulador (también conocido como adyuvante) que se une al receptor 7 de tipo toll (TLR7). El imiquimod también se conoce con los nombres comerciales Aldara®, Zyclara® y Beselna®.
Como se usa en la presente descripción, "GM-CSF" se refiere al factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos, al que se hace referencia en la presente descripción indistintamente como adyuvante y como agente inmunomodulador. Las marcas y los nombres genéricos del GM-CSF incluyen Leukine®, sargramostin, molgramostim y Leucomax®.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido" se refiere a un polímero de aminoácidos unidos por enlaces amida como es conocido por los expertos en la técnica. En una modalidad preferida, el péptido se une a HLA-A2 y tiene una longitud de 9 aminoácidos. En otra modalidad preferida, el péptido se une a HLA-A2 y tiene una longitud de 10 aminoácidos. En otra modalidad preferida, el péptido se une a al menos una molécula de MHC de clase II y tiene una longitud de 16 aminoácidos. Como se usa en la presente descripción, el término puede referirse a una única cadena peptídica unida por enlaces amida covalentes. El término también puede referirse a múltiples cadenas de péptidos asociadas por interacciones no covalentes tales como contactos iónicos, enlaces de hidrógeno, contactos de Van der Waals y contactos hidrófobos. Los expertos en la técnica reconocerán que el término incluye los péptidos que han sido modificados, por ejemplo, mediante procesamiento postraduccional tal como escisión de péptidos señal, formación de enlaces disulfuro, glicosilación (por ejemplo, glicosilación unida por N), escisión de proteasas y modificación de lípidos (por ejemplo, S-palmitoilación).
Como se usa en la presente descripción, los términos "purificado" y "aislado" cuando se usan en el contexto de un péptido que se obtiene de una fuente natural, por ejemplo, células, se refiere a un péptido que está sustancialmente libre de materiales contaminantes de la fuente natural, por ejemplo, partículas del suelo, minerales, productos químicos del medio ambiente y/o materiales celulares de la fuente natural, tales como, pero que no se limitan a, restos celulares, materiales de la pared celular, membranas, orgánulos, la masa de los ácidos nucleicos, carbohidratos, proteínas y/o lípidos presentes en las células. Por tanto, un péptido que se aísla incluye las preparaciones de un polipéptido que tiene menos de aproximadamente 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, 2 % o 1 % (en peso en seco) de materiales celulares y/o materiales contaminantes. Como se usa en la presente descripción, los términos "purificado" y "aislado" cuando se usan en el contexto de un péptido que se sintetiza químicamente se refieren a un péptido que está sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos que están involucrados en la síntesis del polipéptido.
Como se usa en la presente descripción, el término "ácido nucleico" pretende incluir las moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o a Dn genómico) y las moléculas de ARN (por ejemplo, ARNm) y los análogos del ADN o ARN generados mediante el uso de los análogos de nucleótidos. El ácido nucleico puede ser monocatenario o bicatenario.
Como se usa en la presente descripción, la frase "vacuna profiláctica" se refiere a una vacuna descrita en la presente descripción que se usa con el propósito de prevenir el cáncer.
Como se usa en la presente descripción, el término "régimen profilácticamente efectivo" se refiere a un régimen efectivo para la dosificación, el momento, la frecuencia y la duración de la administración de una o más terapias para la prevención del cáncer de cerebro o un síntoma del mismo.
Como se usa en la presente descripción, el término "vacuna terapéutica" se refiere a una vacuna descrita en la presente descripción que se usa con el propósito de tratar y/o controlar el cáncer de cerebro.
Como se usa en la presente descripción, el término "régimen terapéuticamente efectivo" se refiere a un régimen para la dosificación, el momento, la frecuencia y la duración de la administración de una o más terapias para el tratamiento y/o control del cáncer de cerebro o un síntoma del mismo.
Como se usa en la presente descripción, los términos "sujeto" o "paciente" se usan indistintamente para referirse a un animal (por ejemplo, aves, reptiles y mamíferos). En una modalidad específica, un sujeto es un pájaro. En otra modalidad, un sujeto es un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, un camello, burro, cebra, vaca, cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano). En determinadas modalidades, un sujeto es un animal no humano. En algunas modalidades, un sujeto es un animal de granja o una mascota. En otra modalidad, un sujeto es un ser humano. En otra modalidad, un sujeto es un lactante humano. En otra modalidad, un sujeto es un bebé humano. En otra modalidad, un sujeto es un niño humano. En otra modalidad, un sujeto es un adulto humano. En otra modalidad, un sujeto es un anciano humano.
Como se usa en la presente descripción, el término "lactante humano" se refiere a un ser humano recién nacido a 1 año de edad.
Como se usa en la presente descripción, el término "bebé humano" se refiere a un ser humano que tiene entre 1 y 3 años de edad.
Como se usa en la presente descripción, el término "niño humano" se refiere a un ser humano que tiene entre 1 y 18 años de edad.
Como se usa en la presente descripción, el término "adulto humano" se refiere a un ser humano que tiene 18 años o más.
Como se usa en la presente descripción, el término "anciano humano" se refiere a un ser humano de 65 años o más.
Como se usa en la presente descripción, el término "cáncer de cerebro" se refiere a un tumor ubicado dentro del cráneo o en el canal espinal central. El cáncer de cerebro se refiere tanto a los tumores primarios (es decir, tumores que se originan en la esfera intracraneal o el canal espinal central) como a tumores secundarios (es decir, tumores que invadieron la esfera intracraneal o el canal espinal central después de originarse de tumores ubicados principalmente en otros órganos).
Como se usa en la presente descripción, los términos "terapias" y "terapia" pueden referirse a cualquier protocolo, método, composición, formulación y/o agente que puede usarse en la prevención o tratamiento del cáncer de cerebro o una enfermedad o síntoma asociado con el mismo. En determinadas modalidades, los términos "terapias" y "terapia" se refieren a terapia biológica, terapia de apoyo y/u otras terapias útiles en el tratamiento o prevención del cáncer de cerebro o una enfermedad o síntoma asociado con el mismo conocido por un experto en la técnica.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de una terapia que es suficiente para resultar en la prevención del desarrollo, recurrencia o aparición del cáncer de cerebro y/o uno o más síntomas del mismo, para potenciar o mejorar los efectos profilácticos de otra terapia, reducir la gravedad, la duración del cáncer de cerebro, mejorar uno o más síntomas del cáncer de cerebro, prevenir el avance del cáncer de cerebro, causar la regresión del cáncer de cerebro y/o potenciar o mejorar el o los efectos terapéuticos de otra terapia.
Como se usa en la presente descripción, el término "en combinación" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refiere al uso de más de una terapia (por ejemplo, profiláctica y/o terapéutica). El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que las terapias (por ejemplo, una primera y una segunda terapia) se administran a un sujeto. Una terapia puede administrarse antes de (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), conjuntamente con, o subsecuentemente a (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia a un sujeto que tuvo, tiene, o es susceptible al cáncer de cerebro. Las terapias se administran a un sujeto en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que las terapias puedan actuar juntas. En una modalidad particular, las terapias se administran a un sujeto en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que proporcionen un mayor beneficio que si se administraran de cualquier otra manera. Cualquier terapia adicional puede administrarse en cualquier orden con la otra terapia adicional.
Como se usa en la presente descripción, los términos "controlar", "controlar" y "control" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refieren a los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de una terapia (por ejemplo, una vacuna profiláctica o terapéutica) o una combinación de terapias, sin que resulte en una cura del cáncer de cerebro. En determinadas modalidades, a un sujeto se le administran una o más terapias (por ejemplo, una o más vacunas profilácticas o terapéuticas) para "controlar" el cáncer de cerebro a fin de prevenir la progresión o empeoramiento de la afección.
Como se usa en la presente descripción, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refieren a la prevención o inhibición de la recurrencia, aparición y/o desarrollo de cáncer de cerebro o un síntoma del mismo en un sujeto resultante de la administración de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico), o una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos).
Como se usa en la presente descripción, el término "simultáneamente" significa lo suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, concurrentemente puede ser simultáneamente, o pueden ser dos o más eventos que ocurren dentro de un período de tiempo antes o después entre sí). Cuando se administran con otros agentes, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción pueden administrarse simultáneamente con el otro agente activo. En algunas modalidades, una vacuna contra el cáncer proporcionada en la presente descripción y uno o más agentes (por ejemplo, un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto simultáneamente, en donde la administración de la vacuna bastada en el péptido de IL-13Ra2 a proporcionada en la presente descripción y uno o más de otros agentes están en la misma composición. En otras modalidades, una vacuna contra el cáncer proporcionada en la presente descripción y uno o más agentes (por ejemplo, un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto simultáneamente, en donde la administración de la vacuna contra el cáncer proporcionada en la presente descripción y uno o más de otros agentes no están en la misma composición. En una modalidad, el agente que se administra simultáneamente con la vacuna contra el cáncer se administra como una inyección separada. En determinadas modalidades, una vacuna contra el cáncer proporcionada en la presente descripción y uno o más de otros agentes, por ejemplo, un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria) se administran a un sujeto simultáneamente, en donde la administración simultánea está separada por al menos 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana o 2 semanas.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido asociado al cáncer de cerebro" se refiere a un péptido que se encuentra asociado con uno o más cánceres de cerebro y que sirve como un epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos por el HLA-A2. En algunas modalidades, un péptido asociado con el cáncer de cerebro es un péptido asociado al cáncer de cerebro, es decir, el cáncer de cerebro con el que está asociado el péptido es el glioma. En una modalidad preferida, el péptido asociado al cáncer de cerebro se expresa en células de glioma. Los péptidos ilustrativos asociados al cáncer de cerebro incluyen, sin limitación, los péptidos de IL-13Ra2, péptidos de EphA2 y péptidos de la survivina.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido de IL-13Ra2" se refiere a un péptido derivado de la proteína IL-13Ra2 y que sirve como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos por e1HLA-A2. En una modalidad específica, la proteína de IL-13Ra2 de la que se deriva un péptido de IL-13Ra2 es la proteína de IL-13Ra2 humana. En otra modalidad específica, un péptido de IL-13Ra2 comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4. En algunas modalidades, un péptido de IL-l3Ra2 comprende una, dos, tres o más mutaciones de aminoácidos (por ejemplo, adiciones, sustituciones o deleciones) con relación al péptido de IL-13Ra2 tal como existe en la forma nativa (por ejemplo, de tipo salvaje) de la proteína de IL-13Ra2.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido de EphA2" se refiere a un péptido derivado de la proteína EphA2 y que sirve como un epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos por e1HLA-A2. En una modalidad específica, la proteína EphA2 de la que se deriva un péptido de EphA2 es la proteína EphA2 humana. En otra modalidad específica, un péptido de EphA2 comprende la SEQ ID NO: 5. En algunas modalidades, un péptido de EphA2 comprende una, dos, tres o más mutaciones de aminoácidos (por ejemplo, adiciones, sustituciones o deleciones) con relación al péptido de EphA2 tal como existe en la forma nativa (por ejemplo, de tipo salvaje) de la proteína EphA2.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido de la survivina" se refiere a un péptido derivado de la proteína survivina y que sirve como un epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por e1HLA-A2. En una modalidad específica, la proteína survivina de la que se deriva un péptido de la survivina es la proteína survivina humana. En otra modalidad específica, un péptido de la survivina comprende las SEQ ID NO: 6-9. En algunas modalidades, un péptido de la survivina comprende una, dos, tres o más mutaciones de aminoácidos (por ejemplo, adiciones, sustituciones o deleciones) con relación al péptido de la survivina tal como existe en la forma nativa (por ejemplo, de tipo salvaje) de la proteína survivina. En algunas modalidades, el péptido de la survivina tiene una longitud de 9 aminoácidos. En otra modalidad, el péptido de la survivina tiene una longitud de 10 aminoácidos.
Como se usa en la presente descripción, el término "vacuna libre de células" se refiere a una vacuna que comprende péptidos sintéticos, en donde los péptidos no se cargan en una célula (por ejemplo, una célula dendrítica) en la vacuna (por ejemplo, los péptidos están en solución). En una modalidad preferida, los péptidos se emulsionan en adyuvante. En otra modalidad preferida, el emulsionante es Montanide ISA 51, que en ciertos casos se sabe que funciona como adyuvante.
Como se usa en la presente descripción, el término "vacuna de células dendríticas" se refiere a una vacuna que comprende un péptido o péptidos, en donde el péptido o péptidos se cargan en células dendríticas en la vacuna.
5. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 demuestra que la masa de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresa EphA2 e IL-13Ra2 a niveles elevados, pero solo una fracción de estas células expresa CD133.
La Figura 2 representa la tinción conjunta de células CD133 y EphA2 de la línea celular cancerosa A-172 y demuestra que las células CD133+ de la línea celular también expresan EphA2.
La Figura 3 representa la tinción conjunta de células CD133 e IL-13Ra2 de la línea celular cancerosa A-172 y demuestra que las células CD133+ de la línea celular también expresan IL-13Ra2.
La Figura 4 muestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan EphA2.
La Figura 5 muestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan IL-13Ra2.
La Figura 6 demuestra que la masa de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresa EphA2 e IL-13Ra2 a niveles elevados, pero solo una fracción de estas células expresa CD133.
La Figura 7 demuestra que solo una fracción de las células de la línea celular cancerosa A-172 expresa CD133.
La Figura 8 demuestra que las células CD133+ de la línea celular cancerosa A-172 también expresan EphA2 e IL-13Ra2.
6. Descripción detallada
Las células madre cancerosas son dianas atractivas para la inmunoterapia contra el cáncer. Una o unas células madre cancerosas de la invención tienen la capacidad de volver a hacer crecer un tumor como lo demuestra su capacidad para formar tumores en ratones inmunodeprimidos, y típicamente para formar tumores tras el trasplante en serie posterior en ratones inmunodeprimidos. Las células madre cancerosas también son típicamente de crecimiento lento con relación a la masa restante de un tumor; que es, las células madre cancerosas generalmente están inactivas. En determinadas modalidades, pero no en todas, la célula madre cancerosa puede representar aproximadamente del 0,1 al 10 % de un tumor. Además, las células madre cancerosas pueden tener una o más o todas las siguientes características o propiedades: (i) pueden albergar la capacidad de iniciar un tumor y/o de perpetuar el crecimiento del tumor, (ii) generalmente pueden estar relativamente menos mutadas que la masa de un tumor (por ejemplo, debido a un crecimiento más lento y, por lo tanto, menos errores dependientes de la replicación del ADN, mejoría en la reparación del ADN y/o cambios epigenéticos/no mutagénicos que contribuyen a su malignidad), (iii) pueden tener muchas características de una o unas células madre normales (por ejemplo, antígeno de superficie celular similar y/o perfil de expresión intracelular, autorrenovación programa, resistencia a múltiples fármacos, un fenotipo inmaduro, etc, característico de las células madre normales) y pueden derivarse de una o unas células madre normales, (iv) pueden ser potencialmente sensibles a su microambiente (por ejemplo, las células madre cancerosas pueden ser capaces de ser inducidas a diferenciarse y/o dividirse asimétricamente), (v) pueden ser la fuente de metástasis, (vi) pueden ser de crecimiento lento o inactivo, (vii) pueden dividirse simétricamente, (viii) pueden ser tumorigénicas (por ejemplo, según lo determinado por experimentos de implantación NOD/SCID), (ix) pueden ser relativamente resistentes a las terapias tradicionales (es decir, quimiorresistentes), y (x) pueden comprender una subpoblación de un tumor (por ejemplo, con relación al volumen del tumor).
En la presente descripción se proporcionan las vacunas contra el cáncer que se dirigen a las células madre cancerosas, así como también a la masa tumoral. La vacuna contra el cáncer, como se usa en la presente descripción, es sinónimo de vacuna dirigida a células madre cancerosas. Los regímenes de vacuna contra el cáncer proporcionados en la presente descripción comprenden los péptidos asociados a los tumores, péptidos cooperadores, emulsionantes y modificadores de la respuesta inmunitaria administrados a los pacientes con cáncer en varios regímenes.
En un aspecto, en la presente descripción se presentan las vacunas contra el cáncer que comprenden uno, dos, tres o más péptidos asociados al cáncer. En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran simultáneamente con uno o más epítopos de linfocitos T cooperadores y/o uno o más modificadores de la respuesta inmunitaria. De acuerdo con tales modalidades, el uno o más epítopos de linfocitos T cooperadores y/o uno o más modificadores de la respuesta inmunitaria pueden administrarse como parte de la vacuna (por ejemplo, en solución con uno, dos, tres o más péptidos adicionales asociados al cáncer) o separados de la vacuna (es decir, los epítopos de linfocitos T cooperadores y/o modificadores de la respuesta inmunitaria pueden administrarse como una formulación que no es parte de la formulación que contiene el o los péptidos). En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran como vacunas libres de células. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran como vacunas de células dendríticas.
En una modalidad, una vacuna contra el cáncer comprende un péptido de IL-13Ra2, un péptido de EphA2 y al menos un péptido de la survivina. En una modalidad específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a cualquiera de las s Eq ID NO: 1-4, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5 y uno o más péptidos de la survivina correspondientes a las SEQ ID NO: 6-9. En otra modalidad específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a la SEQ ID NO: 3, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 5 y el péptido de la survivina correspondiente a la SEQ ID NO: 7. En otra modalidad específica, una vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a la SEQ ID NO: 3, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 6, el péptido de la survivina correspondiente a la SEQ ID NO: 9. En otra modalidad específica, la vacuna contra el cáncer comprende el péptido de IL-13Ra2 correspondiente a la SEQ ID NO: 3, el péptido de EphA2 correspondiente a la SEQ ID NO: 6, el péptido de la survivina correspondiente a la SEQ ID NO: 7, y otro péptido de la survivina correspondiente a la SEQ ID NO: 9. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más epítopos de los linfocitos T cooperadores. En una modalidad específica, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, en donde el epítopo de linfocitos T cooperadores es un péptido del toxoide tetánico que se corresponde con la SEQ ID NO: 10. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer se administra simultáneamente con uno o más modificadores de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, el modificador de la respuesta inmunitaria es el GM-CSF. En otra modalidad específica, el modificador de la respuesta inmunitaria es el imiquimod. En otra modalidad específica, la vacuna contra el cáncer comprende tanto el GM-CSF como el imiquimod. En algunas modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna libre de células. En otras modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna de células dendríticas.
6.1 Péptidos
6.1.1 Péptido de IL-13Ra2
El IL-13Ra2 una glicoproteína de membrana que se une como un componente de un heterodímero a la citocina Th2, IL-13, que induce a los monocitos y macrófagos a producir TGFp (véase, por ejemplo, Fichtner-Feigl y otros, Nat. Med., 12: 99-106, 2006).
Como se describe en la presente descripción, IL-13Ra2 es un antígeno de las células madre cancerosas (véase el ejemplo 1; Figuras 2 y 8). En consecuencia, en determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción comprenden un péptido de IL-13Ra2. Cualquier péptido de IL-13Ra2 capaz de servir como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por e1HLA-A2 puede usarse en una vacuna descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4. En una modalidad específica, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende la SEQ ID NO: 3.
En algunas modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una versión mutada de la SEQ ID NO: 1, en donde la versión mutada de la SEQ ID NO: 1 comprende al menos 1, al menos 2 o al menos 3 sustituciones de aminoácido (por ejemplo, sustituciones conservadoras), adiciones o deleciones.
En algunas modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En otras modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID No : 1. En otras modalidades, el péptido de IL-13Ra2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 1.
6.1.2 Péptido de EphA2
El EphA2 es un receptor de tirosina quinasa que participa en la formación de la notocorda a través de la interacción con la efrina A1. (véase, por ejemplo, Naruse-Nakajima y otros, Mech. Dev., 102: 95-105, 2001).
Como se describe en la presente descripción, el EphA2 es un antígeno de células madre cancerosas (véase el ejemplo 1; Figuras 2 y 8). En consecuencia, en determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción comprenden un péptido de EphA2. Cualquier péptido de EphA2 capaz de servir como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por e1HLA-A2 puede usarse en una vacuna descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende la SEQ ID NO: 5. En otras modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción es un péptido de EphA2 descrito en la patente de Estados Unidos núm. 7,297,337.
En algunas modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una versión mutada de la SEQ ID NO: 5, en donde la versión mutada de la SEQ ID NO: 5 comprende al menos 1, al menos 2 o al menos 3 sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones conservadoras), adiciones o deleciones.
En algunas modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 5. En otras modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 6. En otras modalidades, el péptido de EphA2 usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 5.
6.1.3 Péptido de la survivina
La survivina es una proteína inhibidora de la apoptosis que se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres humanos, y la inhibición de su función da como resultado un aumento de la apoptosis (véase, por ejemplo, Blanc-Brude y otros, Nat. Med., 8: 987-994, 2002).
En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción comprenden un péptido de la survivina. Cualquier péptido de la survivina capaz de servir como epítopo de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringido por el HLA-A2 puede usarse en una vacuna descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende cualquiera de los péptidos correspondientes a las SEQ ID NO: 6-9. En una modalidad específica, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende la SEQ ID NO: 7. En otra modalidad específica, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende la SEQ ID NO: 9. En una modalidad específica, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende ambos péptidos correspondientes a la SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9. En otras modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción es un péptido de la survivina descrito en la publicación de la solicitud de los Estados Unidos núm. 2009/0041732 o por Ciesielski y otros, Cancer Immunol. Immunother., 59: 1211-1221, 2010.
En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una versión mutada de la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8, en donde la versión mutada de la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8 comprende al menos 1, al menos 2, o al menos 3 sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones conservadoras), adiciones o deleciones.
En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En otras modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En otras modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8.
En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En otras modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de identidad con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En algunas modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8. En otras modalidades, el péptido de la survivina usado en una vacuna descrita en la presente descripción comprende una secuencia de aminoácidos con al menos 50 % a 60 %, 50 % a 70 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 70 % a 90 % u 80 % a 90 % de similitud con la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 8.
6.2 Agentes inmunomoduladores y emulsionantes
En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción se administran simultáneamente con un agente inmunomodulador. Los agentes inmunomoduladores son agentes capaces de modificar la respuesta inmunitaria de un sujeto. En algunas modalidades, un modificador de la respuesta inmunitaria polariza la respuesta inmunitaria de un sujeto hacia una respuesta Th1. En otras modalidades, un modificador de la respuesta inmunitaria polariza la respuesta inmunitaria de un sujeto hacia una respuesta Th2. Los modificadores ilustrativos de la respuesta inmunitaria que pueden administrarse simultáneamente con las vacunas contra el cáncer dirigidas a las células madre cancerosas proporcionadas en la presente descripción incluyen, sin limitación, el imiquimod (Aldara®; Zyclara®; Beselna®) y el GM-CSF (Leukine®, sargramostin, molgramostim y Leucomax ®). En una modalidad preferida, el imiquimod y el GM-CSF se administran como componentes del mismo régimen de vacuna contra el cáncer de células madre cancerosas.
En una modalidad preferida, el agente inmunomodulador es el factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos, también conocido como GM-CSF (Leukine®; sargramostin; molgramostim; Leucomax®). En una modalidad preferida, el GM-CSF se administra por vía subcutánea a una dosis de 125 ug por inyección. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra por vía subcutánea a una dosis de 100 pg por inyección. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra muy cerca de la inyección de péptido. En otra modalidad preferida, el GM-CSF se administra dentro de los 3 centímetros de la inyección del péptido. En otra modalidad preferida, la inyección de GM-CSF se administra dentro de los 15 minutos posteriores a la administración de la inyección de péptido. En una modalidad preferida, las inyecciones se administran cada 3 semanas.
En una modalidad preferida, el agente inmunomodulador es el imiquimod (Aldara®, Zyclara® y Beselna®). En una modalidad preferida, el imiquimod se administra por vía tópica (en la piel) en el mismo sitio que las inyecciones subcutáneas. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra a una dosis de 250 mg en una crema al 5 %. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra tópicamente en el sitio de la inyección de la emulsión peptídica y el GM-CSF. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra tópicamente el mismo día que las inyecciones subcutáneas. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra por vía tópica dentro de los 15 minutos anteriores a las inyecciones subcutáneas. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra por vía tópica el mismo día que las inyecciones subcutáneas y 24 horas después. En otra modalidad preferida, el imiquimod se administra tópicamente el mismo día que las inyecciones subcutáneas y, posteriormente, cada 24 horas durante 5 días. En una modalidad preferida, el imiquimod se administra por vía tópica cada 3 semanas.
En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción se administran simultáneamente con un adyuvante. En algunas modalidades, el término "adyuvante" se refiere a un agente que cuando se administra simultáneamente con o en la misma composición que la vacuna basada en el péptido de IL-13Ra2 descrita en la presente descripción aumenta, acelera, prolonga, mejora y/o refuerza la respuesta inmunitaria de la vacuna contra el cáncer. En algunas modalidades, el adyuvante genera una respuesta inmunitaria a la vacuna contra el cáncer y no produce alergia u otra reacción adversa. Los adyuvantes pueden potenciar una respuesta inmunitaria mediante varios mecanismos que incluyen, por ejemplo, el reclutamiento de los linfocitos, la estimulación de las células B y/o T, la estimulación de las células dendríticas y la estimulación de los macrófagos.
Los ejemplos de adyuvantes específicos incluyen, pero no se limitan a, Montanide ISA-51, Montanide ISA 50V, Montanide, ISA 206, Montanide IMS 1312, VaxImmune® (CpG7909; Coley Pharmaceuticals), sales de aluminio (alumbre) (tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y sulfato de aluminio), monofosforil lípido A 3 des-O-acilado (MPL) (véase GB 2220211), MF59 (Novartis), AS03 (GlaxoSmithKline), AS04 (GlaxoSmithKline), polisorbato 80 (Tween 80; ICL Americas, Inc.), compuestos de imidazopiridina (véase la solicitud internacional núm. PCT/US2007/064857, publicada como solicitud internacional núm. WO2007/109812), compuestos de imidazoquinoxalina (véase la solicitud internacional núm. PCT/US2007/064858, publicada como solicitud internacional núm.WO2007/109813) y saponinas, tal como QS21 (véase Kensil y otros, en Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach (eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995); patente de Estados Unidos núm. 5,057,540). En algunas modalidades, el adyuvante es el adyuvante de Freund (completo o incompleto). Otros adyuvantes son emulsiones de aceite en agua (tal como escualeno o aceite de cacahuete), opcionalmente en combinación con estimulantes inmunitarios, tal como monofosforil lípido A (véase Stoute y otros, N. Engl. J. Med. 336, 86-91 (1997)). Otro adyuvante es CpG (Bioworld Today, 15 de noviembre de 1998). Tales adyuvantes pueden usarse con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos tales como MPL o 3-DMP, QS21, aminoácidos poliméricos o monoméricos tales como ácido poliglutámico o polilisina, u otros agentes inmunopotenciadores. Debe entenderse que las diferentes formulaciones de las vacunas contra el cáncer pueden comprender diferentes adyuvantes o pueden comprender el mismo adyuvante.
6.3 Epítopos de linfocitos t cooperadores
En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción se administran simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores. Los epítopos de los linfocitos T cooperadores incluyen los agentes que son capaces de inducir una respuesta de los linfocitos T cooperadores por parte del sistema inmunitario. Los linfocitos T cooperadores son linfocitos T CD4+. En algunas modalidades, los epítopos de linfocitos T cooperadores se presentan mediante moléculas MHC de clase II y pueden ser reconocidos por el receptor de linfocitos T (TCR) de los linfocitos T cooperadores (linfocitos T CD4+), activando de esta manera los linfocitos T CD4+, haciendo que proliferen, secreten citocinas tales como IL2 y activen células presentadoras de antígenos profesionales. A través de una variedad de mecanismos, los linfocitos T cooperadores activados también estimulan los linfocitos T citotóxicos (también conocidos como linfocitos T CD8+), prolongando y aumentando de esta manera la respuesta de los linfocitos T CD8+. Los epítopos ilustrativos de los linfocitos T cooperadores que pueden administrarse simultáneamente con las vacunas contra el cáncer proporcionadas en la presente descripción incluyen, sin limitación, el toxoide tetánico.
6.3.1 Toxoide tetánico
Se sabe que un epítopo Th bien caracterizado (SEQ ID NO: 10) de la proteína toxoide tetánico (TT), a la que se ha sensibilizado la gran mayoría de la población, actúa como un epítopo de linfocitos T cooperadores.
6.4 Producción y purificación de péptidos
Los péptidos descritos en la presente descripción pueden producirse mediante cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de péptidos, en particular, mediante síntesis química, química orgánica, bioquímica y campos relacionados dentro del conocimiento de la técnica.
6.4.1.1 Producción sintética de péptidos
Los péptidos descritos en la presente descripción pueden prepararse mediante el uso de una solución convencional por etapas o síntesis en fase sólida (véase, por ejemplo, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams y otros, Eds., 1997, CRC Press, Boca Raton Fla., y las referencias citadas en el mismo; Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton y Sheppard, Ed., 1989, IRL Press, Oxford, Engl y las referencias citadas en el mismo).
Alternativamente, los péptidos descritos en la presente descripción pueden prepararse por medio de la condensación de segmentos, como se describió, por ejemplo, enLiu y otros, 1996, Tetrahedron Lett. 37(7):933-936; Baca, y otros, 1995, J. Am. Chem. Soc. 117:1881-1887; Tam y otros, 1995, Int. J. Peptide Protein Res.
45:209-216; Schnolzer y Kent, 1992, Science 256:221-225; Liu y Tam, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116(10):4149-4153; Liu y Tam, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 91: 6584-6588; Yamashiro y Li, 1988, Int. J. Peptide Protein Res. 31 :322-334. Otros métodos útiles para sintetizar los péptidos descritos en la presente descripción se describen en Nakagawa y otros, 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087 -7092.
La formación de enlaces disulfuro, si se desea, se realiza generalmente en presencia de agentes oxidantes suaves. Pueden usarse los agentes oxidantes químicos, o los compuestos pueden simplemente exponerse al oxígeno atmosférico para efectuar estos enlaces. Se conocen varios métodos en la técnica, que incluyen los descritos, por ejemplo, por Tam y otros, 1979, Synthesis 955-957; Stewart y otros, 1984, Solid Phase Peptide Synthesis, 2da Ed., Pierce Chemical Company Rockford, I11;Ahmed y otros, 1975, J. Biol. Chem. 250:8477-8482; y Pennington y otros, 1991 Peptides 1990 164-166, Giralt y Andreu, Ed, ESCOM Leiden, Países Bajos. Una alternativa adicional es la descrita por Kamber y otros, 1980, Helv. Chim. Acta 63:899-915. Un método realizado sobre soportes sólidos se describe por Albericio, 1985, Int. J. Peptide Protein Res. 26:92-97.
6.4.1.2 Purificación de péptidos
Los péptidos descritos en la presente descripción y generados mediante el uso de los enfoques descritos pueden purificarse mediante cualquier método conocido en la técnica para la purificación de un péptido, por ejemplo, mediante cromatografía (por ejemplo, intercambio iónico, afinidad, particularmente por afinidad por el antígeno específico después de la Proteína A, y cromatografía en columna por tamaño), centrifugación, solubilidad diferencial o por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas. Además, los péptidos pueden fusionarse a secuencias heterólogas de péptidos descritas en la presente descripción o conocidas de cualquier otra manera en la técnica para facilitar la purificación. Las condiciones reales usadas para purificar un péptido en particular dependerán, en parte, de la estrategia de síntesis (por ejemplo, producción sintética frente a producción recombinante) y de factores tales como la carga neta, la hidrofobicidad y/o la hidrofilicidad del péptido, y serán evidente para los expertos en la técnica.
6.5. Composiciones farmacéuticas y vías de administración
Se proporcionan en la presente descripción las composiciones farmacéuticas que las comprenden. En algunas modalidades, una composición proporcionada en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer de cerebro basada en el péptido a2 del receptor de interleucina-13. En otras modalidades, una composición proporcionada en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. En otras modalidades, una composición proporcionada en la presente descripción comprende un modificador de la respuesta inmunitaria. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción son adecuadas para administración veterinaria y/o humana.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) pueden ser en cualquier forma que permita que la composición se administre a un sujeto, siendo dicho sujeto preferentemente un animal, que incluye, entre otros, un ser humano, un mamífero o un animal no humano, tal como una vaca, caballo, oveja, cerdo, ave, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, etc, y es con mayor preferencia un mamífero, y con la máxima preferencia un ser humano.
En modalidades específicas, las composiciones proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) están en forma de líquido (por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión). Las vías de administración típicas de las composiciones líquidas proporcionadas en la presente descripción pueden incluir, sin limitación, parenteral, intradérmica, intratumoral, intracerebral e intratecal. La administración parenteral incluye, sin limitación, técnicas de administración subcutánea, intranodal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intrapleural. En una modalidad específica, las composiciones se administran por vía parenteral. En una composición para la administración por inyección, pueden incluirse uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico. En una modalidad específica, puede usarse una bomba para suministrar las vacunas (véase, por ejemplo, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald y otros, Surgery 1980, 88: 507; Saudek y otros, N. Engl. J. Med. 1989, 321: 574). En una modalidad específica, la bomba puede ser, pero no se limita a, una bomba similar a la insulina. Los materiales usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende una respuesta inmunitaria. modificador) pueden no ser tóxicos en las cantidades usadas. Será evidente para los expertos en la técnica que la dosis óptima del ingrediente o los ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerá de una variedad de factores. Los factores relevantes incluyen, sin limitación, el tipo de sujeto (por ejemplo, ser humano), la salud general del sujeto, el tipo de cáncer de cerebro del que el sujeto necesita tratamiento, el uso de la composición como parte de un régimen de múltiples fármacos, la forma particular de la vacuna que se administra, el modo de administración y composición empleada.
Las composiciones líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir además uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono- o diglicéridos sintéticos que pueden servir como solventes o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, ciclodextrina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetracético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una composición parenteral puede encerrarse en una ampolla, una jeringa desechable o vial de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material. Una composición inyectable es preferentemente estéril.
Las composiciones proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) pueden comprender un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia regulatoria del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales, y más particularmente, en seres humanos. El término “portador” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra una composición farmacéutica. Las soluciones salinas y las soluciones de dextrosa y glicerina acuosas pueden emplearse también como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerina, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Se describen los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. La formulación debe adaptarse al modo de administración.
En una modalidad, las composiciones proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración parenteral a animales, particularmente seres humanos. Generalmente, los ingredientes en las composiciones se proporcionan por separado, o mezclados conjuntamente, en forma de dosis única, por ejemplo, como polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como un ampolla o bolsita, que indica la cantidad de agente activo. Cuando una composición descrita en la presente descripción se administra mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes puedan mezclarse anterior a la administración, si es necesario.
Las composiciones proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) descritas en la presente pueden comprender un agente activo adicional seleccionado entre aquellos que incluyen, pero no se limitan a, un agente profiláctico adicional, un agente terapéutico adicional, un agente antiemético, un factor estimulante de colonias hematopoyéticas, una terapia adyuvante, un agente basado en un anticuerpo/fragmento de anticuerpo, un antidepresivo y un analgésico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) pueden ser preparadas mediante el uso de la metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición destinada a administrarse mediante inyección puede prepararse al combinar los péptidos de una vacuna descrita en la presente descripción con agua y/u otros componentes líquidos para formar una solución. Puede adicionarse un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden incluirse en un contenedor, paquete o dispensador junto con instrucciones para su administración.
6.6 Usos profilácticos y terapéuticos
En un aspecto, en la presente descripción se proporcionan los métodos para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad efectiva de una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente ha sido diagnosticado con cáncer de cerebro.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente ha recaído de cáncer de cerebro.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente ha fracasado o está fracasando en la terapia de cáncer de cerebro que no comprende una vacuna descrita en la presente descripción.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente está en remisión de cáncer cerebral. En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente es resistente a la terapia del cáncer de cerebro que no comprende una vacuna descrita en la presente descripción. En una modalidad de este aspecto, el paciente ha recibido o está recibiendo la terapia de cáncer de cerebro que no comprende una vacuna descrita en la presente descripción. En otra modalidad de este aspecto, el paciente no ha recibido previamente una terapia de cáncer de cerebro que no comprenda una vacuna descrita en la presente descripción para la prevención, tratamiento y/o control del cáncer de cerebro.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano), el método comprende administrar al paciente un régimen profilácticamente efectivo o un régimen terapéuticamente efectivo, el régimen comprende administrar al paciente una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el paciente ha recibido otra terapia contra el cáncer de cerebro. En algunas modalidades, la terapia anterior para el cáncer de cerebro es, por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, terapia quirúrgica, terapia de moléculas pequeñas, terapia biológica, terapia con anticuerpos, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia antiangiogénica o cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades, la terapia anterior ha fracasado en el paciente. En algunas modalidades, el régimen terapéuticamente efectivo que comprende la administración de una vacuna contra el cáncer descrito en la presente descripción se administra al paciente inmediatamente después de que el paciente se haya sometido a la terapia anterior. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el resultado de la terapia anterior puede ser desconocido antes de que se administre al paciente la vacuna contra el cáncer. En una modalidad, la quimioterapia anterior es temolozimida. En una modalidad, la terapia anterior es la radioterapia. En otra modalidad, la terapia anterior es una combinación de temozolomida y radioterapia. En una modalidad preferida, la combinación de temozolomida y radiación se administra mediante el uso del régimen Stupp. En otra modalidad, la terapia anterior es la cirugía. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del inicio de la terapia de combinación. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del tratamiento con temozolomida. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del inicio de la radioterapia.
En cada una de estas modalidades que describen el uso de la terapia de combinación, la vacuna contra el cáncer puede administrarse antes, durante o después del tratamiento del paciente con la terapia está siendo combinada. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción se administran como monoterapia para la prevención, tratamiento y/o control del cáncer de cerebro. En otras modalidades, en la presente descripción se proporcionan los métodos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción y uno o más agentes distintos de la vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción que están siendo usados actualmente, se han usado, se sabe que son útiles o puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o control del cáncer de cerebro o uno o más síntomas del mismo. Los agentes de las terapias de combinación pueden administrarse de forma secuencial o simultáneamente. En determinadas modalidades, las terapias de combinación mejoran el efecto profiláctico o terapéutico de una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción que funciona junto con la vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción para tener un efecto aditivo o sinérgico. En algunas modalidades, las terapias de combinación se administran antes, durante o después de la administración de las composiciones descritas en la presente descripción.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporcionan los métodos para inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto con cáncer de cerebro que comprenden administrar una cantidad efectiva de una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, la respuesta inmunitaria inducida en un sujeto por una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición descrita en la presente descripción es efectiva para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro en el sujeto. En algunas modalidades, la respuesta inmunitaria inducida en un sujeto por una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción o una composición descrita en la presente descripción es efectiva para reducir los síntomas del cáncer de cerebro en el sujeto.
El médico puede diagnosticar al paciente mediante el uso de cualquiera de los métodos convencionales de detección de cáncer de cerebro que incluyen, pero que no se limitan a, un examen neurológico; métodos de imágenes (por ejemplo, tomografía computarizada (CT), imágenes por resonancia magnética (MRI), ecografías, imágenes de rayos X y tomografías por emisión de positrones (PET)); y biopsia (por ejemplo, biopsia estereotáctica).
6.6.1 Dosis y frecuencia de administración
La cantidad de una composición descrita en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) que será efectivo en el tratamiento, la prevención o el control del cáncer de cerebro puede depender del estado del cáncer de cerebro, el paciente al que se administrará la o las composiciones, la vía de administración y/o el tipo de cáncer de cerebro. Tales dosis pueden determinarse mediante técnicas clínicas estándar y pueden decidirse de acuerdo con el criterio del médico.
Por ejemplo, las dosis efectivas pueden variar en dependencia del medio de administración, el lugar de destino, el estado fisiológico del paciente (que incluye la edad, el peso corporal y la salud), si el paciente es un ser humano o un animal, otros medicamentos administrados y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Normalmente, el paciente es un ser humano, pero también pueden tratarse mamíferos no humanos, que incluyen los mamíferos transgénicos. Las dosis de tratamiento se titulan de manera óptima para optimizar la seguridad y la eficacia.
En determinadas modalidades, un ensayo in vitro se emplea para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas de las curvas de dosis-respuesta derivadas de los sistemas de prueba del modelo in vitro o animal.
En determinadas modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna libre células, en donde la vacuna libre de células comprende un péptido de IL-13Ra2 y uno, dos, tres o más péptidos adicionales asociados al cáncer de cerebro. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células comprenden aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750 u 800 pg de cada péptido asociado al cáncer de cerebro por dosis. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células comprenden aproximadamente de 25 a 50, 25 a 75, 25 a 100, 50 a 100, 50 a 150, 50 a 200, 100 a 150, 100 a 200, 100 a 250, 100 a 300, 150 a 200, 150 a 250, 150 a 300, 200 a 250, 250 a 300, 250 a 350, 250 a 400, 300 a 350, 300 a 400, 300 a 450, 300 a 500, 350 a 400, 350 a 450, 400 a 500, 400 a 600, 500 a 600, 500 a 700, 600 a 700, 600 a 800 o 700 a 800 pg de cada péptido asociado al cáncer de cerebro por dosis. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células comprenden aproximadamente de 5 pg a 100 mg, 15 pg a 50 mg, 15 pg a 25 mg, 15 pg a 10 mg, 15 |jg a 5 mg, 15 |jg a 1 mg, 15 |jg a 100 |jg, 15 |jg a 75 |jg, 5 |jg a 50 |jg, 10 |jg a 50 |jg, 15 |jg a 45 |jg, 20 jg a 40 jig, o 25 a 35 jig de cada péptido asociado al cáncer de cerebro por kilogramo de paciente.
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer libres células se administran simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550 o 600 jg de un epítopo de linfocitos T cooperadores. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 25 a 50, 25 a 75, 25 a 100, 50 a 100, 50 a 150, 50 a 200, 100 a 150, 100 a 200, 100 a 250, 100 a 300, 150 a 200, 150 a 250, 150 a 300, 200 a 250, 250 a 300, 250 a 350, 250 a 400, 300 a 350, 300 a 400, 300 a 450, 300 a 500, 350 a 400, 350 a 450, 400 a 500, 400 a 600 o 500 a 600 jg de un epítopo de linfocitos T cooperadores.
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer libres de células se administran simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 o 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 100 a 300, 200 a 400, 400 a 800, 600 a 800, 800 a 1000, 800 a 1200, 1000 a 1200, 1000 a 1400, 1200 a 1400, 1200 a 1600, 1400 a 1600, 1400 a 1800 o 1600 a 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria por kilogramo del paciente. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas libres de células se administran simultáneamente con aproximadamente 1 a 5, 1 a 10, 5 a 10, 5 a 15, 10 a 15, 10 a 20, 15 a 20, 15 a 25, 15 a 30, 20 a 25, 20 a 30, 20 a 35, 25 a 30, 25 a 35, 25 a 40, 30 a 35, 30 a 40, 35 a 40, 35 a 45, 40 a 45, 40 a 50, 45 a 50, 50 a 55 o 50 a 60 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria por kilogramo del paciente.
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer libres de células se administran simultáneamente con un adyuvante. En algunas modalidades, una composición que comprende una vacuna basada en el péptido de IL-13Ra2 libre de células se mezcla de 0,5 a 1, 1 a 0,5, 1 a 1, 1 a 2, 1 a 3, 2 a 1 o 3 a 1 con un adyuvante.
En determinadas modalidades, la vacuna contra el cáncer es una vacuna basada en células dendríticas, en donde la vacuna basada en células dendríticas comprende las células dendríticas cargadas con un péptido de IL-13Ra2 y células dendríticas cargadas con una, dos, tres o más péptidos adicionales asociados al cáncer de cerebro. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas comprenden aproximadamente 103, 5 x 103, 104, 5 x 104, 105, 5 x 105, 106, 5 x 106, 107, 3 x 107, 5 x 107, 7 x 107, 108, 5 x 108, 1 x 109, 5 x 109, 1 x 1010, 5 x 1010, 1 x 1011, 5 x 1011 o 1012 células dendríticas cargadas con péptidos asociados al cáncer de cerebro por dosis. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas comprenden aproximadamente 103 a 104, 103 a 105, 104 a 105, 104 a 106, 105 a 106, 105 a 107, 106 a 107, 106 a 108, 107 a 108, 107 a 109, 108 a 109, 109 a 1010, 1010 a 1011 o 1011 a 1012 células dendríticas cargadas con péptidos asociados al cáncer de cerebro por dosis.
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550 o 600 jg de un epítopo de linfocitos T cooperadores. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 25 a 50, 25 a 75, 25 a 100, 50 a 100, 50 a 150, 50 a 200, 100 a 150, 100 a 200, 100 a 250, 100 a 300, 150 a 200, 150 a 250, 150 a 300, 200 a 250, 250 a 300, 250 a 350, 250 a 400, 300 a 350, 300 a 400, 300 a 450, 300 a 500, 350 a 400, 350 a 450, 400 a 500, 400 a 600 o 500 a 600 jg de un epítopo de linfocitos T cooperadores.
En una modalidad preferida, el epítopo de linfocitos T cooperadores es el péptido del toxoide tetánico (SEQ ID No: 10) y se administra a una dosis de
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria. En algunas modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 o 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 100 a 300, 200 a 400, 400 a 800, 600 a 800, 800 a 1000, 800 a 1200, 1000 a 1200, 1000 a 1400, 1200 a 1400, 1200 a 1600, 1400 a 1600, 1400 a 1800 o 1600 a 1800 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 |jg de un modificador de la respuesta inmunitaria por kilogramo del paciente. En otras modalidades, las vacunas contra el cáncer ilustrativas basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con aproximadamente 1 a 5, 1 a 10, 5 a 10, 5 a 15, 10 a 15, 10 a 20, 15 a 20, 15 a 25, 15 a 30, 20 a 25, 20 a 30, 20 a 35, 25 a 30, 25 a 35, 25 a 40, 30 a 35, 30 a 40, 35 a 40, 35 a 45, 40 a 45, 40 a 50, 45 a 50, 50 a 55 o 50 a 60 jg de un modificador de la respuesta inmunitaria por kilogramo de paciente.
En determinadas modalidades, las vacunas contra el cáncer basadas en células dendríticas se administran simultáneamente con un adyuvante. En algunas modalidades, una composición que comprende una vacuna basada en el péptido de IL-13Ra2 basada en células dendríticas se mezcla 0,5 a 1, 1 a 0,5, 1 a 1, 1 a 2, 1 a 3, 2 a 1 o 3 a 1 con un adyuvante.
En determinadas modalidades, una composición descrita en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) se administra a un sujeto una vez como dosis única. En algunas modalidades, una composición descrita en la presente descripción (por ejemplo, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer, una composición que comprende una vacuna contra el cáncer y un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria, o una composición que comprende un modificador de la respuesta inmunitaria) se administra en múltiples dosis (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 dosis), en donde las dosis pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 15 días o 30 días. En modalidades específicas, la vacuna contra el cáncer se administra por vía intranodal o subcutánea y el modificador de la respuesta inmunitaria se administra por vía intramuscular.
En algunas modalidades, cuando una composición descrita en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libre de células, la composición puede administrarse en el transcurso de 21 semanas, y las administraciones se producen en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21. En determinadas modalidades, la composición que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libres de células se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libres de células se administra en el transcurso de 21 semanas, y las administraciones ocurren en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21, y la composición se administra simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el modificador de la respuesta inmunitaria se administra el día de cada administración de la vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libre de células y el día 4 después de cada administración de la vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosa libre de células. En otra modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libres de células se administra en el transcurso de 21 semanas, y las administraciones ocurren en las semanas 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21, y la composición se administra simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el agente inmunomodulador se administra el día de cada administración de la vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libres de células. En modalidades específicas, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas libres de células se administra por vía subcutánea y el agente inmunomodulador se administra por vía subcutánea. En otras modalidades específicas, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas libres de células se administra por vía subcutánea y un agente inmunomodulador se administra por vía subcutánea, y otro agente inmunomodulador se administra por vía tópica.
En algunas modalidades, cuando una composición descrita en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas basada en células dendríticas, la composición puede administrarse en el transcurso de 6 semanas, y las administraciones ocurren en las semanas 0, 2, 4 y 6. En determinadas modalidades, la composición que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas libres de células se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas basada en células dendríticas se administra en el transcurso de 6 semanas, con administraciones que ocurren en las semanas 0, 2, 4 y 6, y la composición se administra simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el modificador de la respuesta inmunitaria se administra dos veces por semana comenzando el primer día de administración de la vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas basada en células dendríticas. En modalidades específicas, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas basada en células dendríticas se administra por vía intranodal y el modificador de la respuesta inmunitaria se administra por vía intramuscular.
En algunas modalidades, cuando una composición descrita en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas basada en células dendríticas, la composición puede administrarse en el transcurso de 26 semanas, y las administraciones se realizan en las semanas 0, 2, 4, 6, 10, 14, 18, 22 y 26. En determinadas modalidades, la composición que comprende una vacuna basada en el péptido de IL-13Ra2 libre de células se administra simultáneamente con un epítopo de linfocitos T cooperadores, un adyuvante y/o un modificador de la respuesta inmunitaria. En una modalidad específica, una composición descrita en la presente descripción que comprende una vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas basada en células dendríticas se administra en el transcurso de 26 semanas, y las administraciones ocurren en las semanas 0, 2, 4, 6, 10, 14, 18, 22 y 26, y la composición se administra simultáneamente con un modificador de la respuesta inmunitaria, en donde el modificador de la respuesta inmunitaria se administra dos veces por semana comenzando el primer día de administración de la vacuna contra el cáncer dirigida a células madre cancerosas basada en células dendríticas. En modalidades específicas, la vacuna contra el cáncer dirigida a las células madre cancerosas basada en células dendríticas se administra por vía intranodal y el modificador de la respuesta inmunitaria se administra por vía intramuscular.
6.6.2 Cánceres cerebrales
La vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción puede usarse en la prevención, tratamiento y/o control del cáncer de cerebro. Cualquier tipo de cáncer de cerebro puede tratarse con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción. Los cánceres de cerebro ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, gliomas (que incluye el astrocitoma (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso y astrocitoma anaplásico), glioblastoma, oligodendroglioma, glioma del tronco encefálico, glioma del tronco no encefálico, ependimoma y tumores mixtos que comprenden más de un tipo de células gliales), schwannoma acústico, faringioma craneal, meningioma, meduloblastoma, linfoma primario del sistema nervioso central y tumores de la glándula pineal (por ejemplo, tumores astrocíticos pineales y tumores del parénquima pineal) y glándulas pituitarias. Los gliomas incluyen adicionalmente los gliomas malignos recurrentes, astrocitomas de alto riesgo de grado II de la OMS, oligoastrocitomas, gliomas recurrentes de grado II de la OMS, gliomas del tronco encefálico malignos o intrínsecos recién diagnosticados, gliomas no del tronco encefálico resecados de forma incompleta y gliomas de bajo grado irresecables recurrentes. Los tipos adicionales de cáncer de cerebro que pueden tratarse con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción incluyen astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos, astrocitoma/oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (que excluye el astrocitoma pilocítico), astrocitoma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (que excluye el astrocitoma pilocítico), oligodendroglioma supratentorial infiltrativo de bajo grado en adultos (que excluye el astrocitoma pilocítico), ependimoma intracranial en adultos, ependimoma intracranial en adultos (que excluye el subependimoma y el mixopapilar), ependimoma anaplásico intracraneal en adultos, glioma anaplásico, glioblastoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, subependimoma, mixopapilar, 1 a 3 lesiones metastásicas limitadas (intraparenquimatosas), más de 3 lesiones metastásicas (intraparenquimatosas), metástasis leptomeníngeas (meningitis neoplásica), linfoma primario del CNS, tumores metastásicos de la columna o meningiomas.
En una modalidad, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma. En una modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma maligno recurrente. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma de grado II de la OMS recurrente. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma del tronco encefálico maligno o intrínseco recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma no del tronco encefálico resecado de forma incompleta. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un glioma de bajo grado irresecable recurrente. En una modalidad, el paciente es un adulto con glioma maligno recurrente, glioblastoma recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico u oligoastrocitoma mixto anaplásico. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con glioma de bajo grado de alto riesgo recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con astrocitoma de bajo grado de alto riesgo recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con oligoastrocitoma de alto riesgo y bajo grado recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con astrocitoma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con oligoastrocitoma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad específica, el paciente es un adulto con oligodendroglioma recurrente de alto riesgo y bajo grado. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma maligno recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma intrínseco del tronco encefálico. En otra forma de modalidad específica, el paciente es un niño con glioma de alto grado no del tronco encefálico y resecado de forma incompleta. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma de bajo grado irresecable recurrente. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma pontino intrínseco difuso recién diagnosticado. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con cualquier glioma de alto grado que afecta al tronco encefálico y tratado con RT o sin quimioterapia durante la RT. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma de alto grado no del tronco encefálico recién diagnosticado tratado con RT con quimioterapia. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma de alto grado no del tronco encefálico recién diagnosticado tratado con RT sin quimioterapia. En otra modalidad específica, el paciente es un niño con glioma de alto grado no del tronco encefálico recurrente que ha recurrido después del tratamiento.
En otra modalidad, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un astrocitoma. En una modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es un astrocitoma de grado II de la OMS de alto riesgo. En otra modalidad específica, el cáncer de cerebro tratado con las vacunas contra el cáncer descritas en la presente descripción de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción es oligoastrocitoma.
6.6.3 Poblaciones de pacientes
En determinadas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción puede administrarse a un sujeto sin tratamiento previo, es decir, un sujeto que no tiene cáncer de cerebro. En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto sin tratamiento previo que está en riesgo de contraer cáncer de cerebro.
En determinadas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un paciente que ha sido diagnosticado con cáncer de cerebro. En algunas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un paciente con cáncer de cerebro antes de que se manifiesten los síntomas o los síntomas se vuelvan graves. En una modalidad preferida, el cáncer de cerebro es glioma.
En determinadas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un paciente que necesita tratamiento, prevención y/o control del cáncer de cerebro. Tales sujetos pueden o no haber sido tratados previamente por cáncer o pueden estar en remisión, recaer o haber fracasado en el tratamiento. Estos pacientes también pueden tener citogenética anormal. Las vacunas contra el cáncer y las composiciones dirigidas a las células madre cancerosas descritas en la presente descripción pueden usarse como cualquier línea de terapia contra el cáncer de cerebro, por ejemplo, una primera, segunda o tercera línea de terapia contra el cáncer de cerebro. En una modalidad específica, el sujeto que va a recibir o que recibe una vacuna o composición farmacéutica descrita en la presente descripción está recibiendo o ha recibido otras terapias contra el cáncer de cerebro. En una modalidad alternativa, el sujeto que va a recibir o que recibe una vacuna o composición farmacéutica descrita en la presente descripción no ha recibido o no está recibiendo otras terapias contra el cáncer de cerebro.
En una modalidad específica, el sujeto ha sido diagnosticado con cáncer de cerebro mediante el uso de las técnicas conocidas por un experto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, examen neurológico; métodos de obtención de imágenes por ejemplo, tomografía computarizada (CT), resonancia magnética (MRI), ultrasonido, imágenes de rayos X, secuencias de inversión-recuperación atenuadas por líquido (FLAIR), imágenes ponderadas en T2 y tomografías por emisión de positrones (PET); y biopsia (por ejemplo, biopsia estereotáctica). La respuesta del tumor a la terapia puede evaluarse mediante los criterios de McDonald o los criterios de la evaluación de la respuesta en neuro-oncología (RANO). El tamaño del tumor o la respuesta al tratamiento pueden evaluarse mediante diversas técnicas de imágenes por resonancia magnética, que incluyen imágenes ponderadas por difusión, imágenes ponderadas por perfusión, imágenes de permeabilidad en T1 mejoradas con contraste dinámico, contraste de susceptibilidad dinámica, imágenes por tensor de difusión y espectroscopia de resonancia magnética, imágenes ponderadas en T2 por resonancia magnética anatómica, imágenes ponderadas en T2 con recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) e imágenes ponderadas en T1 mejoradas con gadolinio. Estas técnicas de imágenes pueden usarse para evaluar la celularidad del tumor, la invasión de la sustancia blanca, el trastorno metabólico que incluye hipoxia y necrosis, volumen de sangre capilar neovascular o permeabilidad. La tecnología de la tomografía por emisión de positrones (PET) también puede usarse para obtener imágenes de la respuesta tumoral, tal como la PET con 18F-fluoromisonidazol y la p Et con 3'-desoxi-3'-18F-fluorotimidina.
En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto que se está sometiendo o se ha sometido a radioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro. En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto simultáneamente o después de la radioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro. En otra modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto antes de la radioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro y, en algunas modalidades, durante y/o después de la radioterapia. En algunas modalidades preferidas, la radioterapia es radioterapia de haz externo fraccionado, radioterapia de haz externo fraccionado de campo limitado, radioterapia de cerebro completo, radiocirugía estereotáctica o radioterapia craneoespinal.
En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto que se está sometiendo o se ha sometido a quimioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro. En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto simultáneamente o después de la quimioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro. En otra modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto antes de la quimioterapia para tratar un tumor de cáncer de cerebro y, en algunas modalidades, durante y/o después de la quimioterapia. En algunas modalidades preferidas, la quimioterapia es temozolomida (Temodar®), nitrosurea, regímenes basados en platino, etopósido, cisplatino, bevacizumab (Avastin®), irinotecán, ciclofosfamida, BCNU (carmustina), capecitabina, metotrexato en dosis altas, topotecán, dosis altas de ARA-C, hidroxiurea, a-interferón, análogo de somatostatina, quimioterapia intra-CSF (citarabina liposomal, metotrexato, citarabina, tiotepa o rituximab (Rituxan®)).
En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto que ha fracasado, se está sometiendo o se ha sometido a más de una estrategia terapéutica, que incluye quimioterapia, radioterapia o cirugía para tratar un tumor de cáncer de cerebro. En una modalidad preferida, el cáncer de cerebro es glioma. Por ejemplo, un paciente puede fallar, estar en proceso o haberse sometido tanto a quimioterapia como a cirugía. Alternativamente, un paciente puede haberse sometido o estar sometido tanto a radiación como a cirugía. Además, un paciente puede haberse sometido o estar sometido a quimioterapia y radiación. En algunas modalidades preferidas, las terapias combinadas en las que el paciente fracasó, está sometido o se ha sometido son resección y temozolomida (Temodar®) (150-200 mg/m2) esquema 5/28, resección y oblea BCNU (Gliadel®), bevacizumab (Avastin®) y quimioterapia, combinación de PCV (CCNU (lomustina) y procarbazina y vincristina), metotrexato y vincristina en dosis altas, procarbazina, citaribina o rituximab, quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre o rituximab (Rituxan®) y temozolomida (Temodar®).
En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto que se está sometiendo o se ha sometido a una cirugía para eliminar un tumor de cáncer de cerebro. En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto simultáneamente o después de una cirugía para eliminar un tumor de cáncer de cerebro. En otra modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto antes de la cirugía para eliminar un tumor de cáncer de cerebro y, en algunas modalidades, durante y/o después de la cirugía.
En determinadas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto como alternativa a otra terapia, por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, cirugía, terapia de moléculas pequeñas, terapia antiangiogénica y/o terapia biológica que incluye inmunoterapia donde la terapia ha demostrado o puede resultar demasiado tóxica, es decir, da lugar a efectos secundarios inaceptables o insoportables para el sujeto.
En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a sujetos que tendrán, están recibiendo o han tenido radioterapia. Entre estos sujetos se encuentran aquellos que han recibido quimioterapia, terapia hormonal, terapia de moléculas pequeñas, terapia antiangiogénica y/o terapia biológica, que incluye la inmunoterapia, así como también aquellos que se han sometido a cirugía.
En otra modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a sujetos que tendrán, se están sometiendo o han tenido terapia hormonal y/o terapia biológica, que incluye la inmunoterapia. Entre estos sujetos se encuentran aquellos que han recibido quimioterapia, terapia de moléculas pequeñas, terapia antiangiogénica y/o radioterapia, así como también aquellos que se han sometido a cirugía. En determinadas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto resistente a una o más terapias. En una modalidad, que un cáncer sea resistente a una terapia significa que al menos una porción significativa de las células cancerosas no se destruye o no se detiene su división celular. La determinación de si las células cancerosas son resistentes puede realizarse in vivo o in vitro mediante cualquier método conocido en la técnica para ensayar la eficacia de una terapia en las células cancerosas, mediante el uso de los significados aceptados en la técnica de "resistente" en tal contexto. En varias modalidades, un cáncer es resistente cuando la cantidad de células cancerosas no se ha reducido significativamente o ha aumentado.
En algunas modalidades, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto que está en remisión del cáncer de cerebro. En una modalidad específica, el sujeto no tiene cáncer cerebral detectable, es decir, ningún cáncer de cerebro es detectable mediante el uso de un método convencional descrito en la presente descripción (porejemplo, MRI) o conocido por un experto en la técnica.
En una modalidad, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma. En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con astrocitoma (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso y astrocitoma anaplásico). En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioblastoma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con oligodendroglioma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma del tronco encefálico. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con ependimoma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con un tumor mixto que comprende más de un tipo de células gliales.
En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma maligno recurrente. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con astrocitomas de grado II de la OMS de alto riesgo. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con oligoastrocitoma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma recurrente de grado II de la OMS. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma del tronco encefálico intrínseco o maligno recién diagnosticado. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma no del tronco encefálico resecado de forma incompleta. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con glioma de bajo grado irresecable recurrente.
En una modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con schwannoma acústico. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con faringioma craneal. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con meningioma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con meduloblastoma. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con linfoma primario del sistema nervioso central. En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con un tumor de la glándula pineal (por ejemplo, un tumor astrocítico pineal o un tumor del parénquima pineal). En otra modalidad específica, una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción se administra a un sujeto diagnosticado con un tumor de la glándula pituitaria.
En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un adulto humano. En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un sujeto anciano humano. En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un niño humano. En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un lactante humano. En determinadas modalidades, un sujeto al que se le va a administrar una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un bebé humano.
En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es HLA-A2 positivo según se determina mediante, por ejemplo, citometría de flujo.
En determinadas modalidades, un sujeto al que va a administrarse una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un estado funcional de Karnofsky (KPS) de > 60. El KPS se usa como una variable de estratificación y selección en ensayos aleatorizados de agentes quimioterapéuticos y tiene un intervalo de 0-100. Los pacientes con una puntuación > 60 no pueden trabajar, pueden vivir en casa y pueden atender la mayoría de sus necesidades personales con diversos grados de asistencia requerida. Los pacientes con una puntuación > 70 realizan su actividad normal con esfuerzo y muestran algunos signos y síntomas de la enfermedad. Los pacientes con una puntuación > 80 pueden realizar una actividad normal y solo muestran signos o síntomas menores de la enfermedad. Los pacientes con una puntuación > 90 son normales, no tienen problemas de salud y no muestran signos o síntomas de la enfermedad.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de glóbulos blancos de aproximadamente 1000/mm3, 1500/mm3, 2000/mm3, 2500/mm3, 3000/mm3 o 3500/mm3 o aproximadamente 1000/mm3 a 1500/mm3, 1000/mm3 a 2000/mm3, 1500/mm3 a 2500/mm3, 1500/mm3 a 3000/mm3, 2000/mm3 a 3500/mm3, o 2500/mm3 a 3500/mm3. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de glóbulos blancos mayor o igual a 2500/mm3.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de linfocitos de aproximadamente 100/mm3, 200/mm3, 300/mm3, 400/mm3, 500/mm3 a 600/mm3 o aproximadamente 100/mm3 a 400/mm3, 200/mm3 a 400/mm3, 300/mm3 a 500/mm3, 300/mm3 a 600/mm3, 400/mm3 a 500/mm3 o 400/mm3 a 600/mm3. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de linfocitos mayor o igual a 400/mm3.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de plaquetas de aproximadamente 25 000/mm3, 50 000/mm3, 75 000/mm3, 100 000/mm3, 200 000/mm3 o 300 000/mm3 o aproximadamente 25 000/mm3 a 100 000/mm3, 50000/mm3 a 100000/mm3, 75000/mm3 a 100000/mm3, 100000/mm3 a 200000/mm3, 100000/mm3 a 300000/mm3 o 200000/mm3 a 300000/mm3. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de plaquetas mayor o igual a 100000/mm3.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de hemoglobina de aproximadamente 5 g/dl, 10 g/dl, 15 g/dl o 20 g/dl o aproximadamente 5 a 10 g/dl, 5 a 15 g/dl, 10 a 15 g/dl o 10 a 20 g/dl. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene un recuento de hemoglobina mayor o igual a 10 g/dl.
En determinadas modalidades, un sujeto al que le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene niveles de AST, ALT, GGT, LDH y fosfatasa alcalina dentro de 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 veces el límite superior normal. En una modalidad específica, un sujeto al que le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene niveles de AST, ALT, GGT, LDH y fosfatasa alcalina dentro de 2,5 veces el límite superior normal.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene una bilirrubina total de aproximadamente 1 mg/dl, 1,5 mg/dl, 2 mg/dl, 2,5 mg/dl o 3 mg/dl o aproximadamente 1,5 a 2,5 mg/dl, 1,5 a 3 mg/dl, 2 a 2,5 mg/dl o 2 a 3 mg/dl. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene bilirrubina total mayor o igual a 2 mg/dl.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene niveles de creatinina sérica dentro de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 veces el límite superior normal. En una modalidad específica, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene niveles de creatinina sérica dentro de 1,5 veces el límite superior normal.
En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene pruebas de coagulación PT y PTT que están dentro de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 veces los límites normales. En determinadas modalidades, un sujeto al que se le administrará una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción tiene pruebas de coagulación PT y PTT que se encuentran dentro de los límites normales.
6.6.4 Terapias de combinación
En determinadas modalidades, los métodos proporcionados en la presente descripción para prevenir, tratar y/o controlar el cáncer de cerebro comprenden administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que es un ser humano) que lo necesite un régimen profilácticamente y/o terapéuticamente efectivo, el régimen que comprende administrar al paciente una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción y una o más terapias adicionales, no siendo dicha terapia adicional una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción. La vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción y la terapia adicional pueden administrarse por separado, simultáneamente o secuencialmente. Las terapias de combinación pueden actuar de forma aditiva o sinérgica.
Las terapias de combinación pueden administrarse a un sujeto en la misma composición farmacéutica. Alternativamente, las terapias de combinación pueden administrarse simultáneamente a un sujeto en composiciones farmacéuticas separadas. Las terapias de combinación pueden administrarse a un sujeto por la misma o diferentes vías de administración.
Cualquier terapia (por ejemplo, agente terapéutico o profiláctico) que sea útil, se ha usado o esté siendo usada actualmente para la prevención, tratamiento y/o control del cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro) puede usarse en combinación con una vacuna contra el cáncer o composición descrita en la presente descripción en los métodos descritos en la presente descripción. Las terapias incluyen, pero no se limitan a, péptidos, polipéptidos, anticuerpos, conjugados, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequeñas, agentes miméticos, fármacos sintéticos, moléculas inorgánicas y moléculas orgánicas. Los ejemplos no limitantes de terapias contra el cáncer incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, cirugía, terapia de moléculas pequeñas, terapia antiangiogénica, terapia de diferenciación, terapia epigenética, radioinmunoterapia, terapia dirigida y/o terapia biológica que incluye inmunoterapia. En determinadas modalidades, un régimen profiláctico y/o terapéuticamente efectivo comprende la administración de una combinación de terapias.
En una modalidad, la quimioterapia anterior es temolozimida. En una modalidad, la terapia anterior es la radioterapia. En otra modalidad, la terapia anterior es una combinación de temozolomida y radioterapia. En una modalidad preferida, la combinación de temozolomida y radiación se administra mediante el uso del régimen Stupp. En otra modalidad preferida, se administra la combinación de temozolomida, Avastin® (bevacizumab) y radiación. En otra modalidad, la terapia anterior es la cirugía. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del inicio de la terapia de combinación. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del tratamiento con temozolomida. En algunas modalidades, el paciente se somete a una cirugía antes del inicio de la radioterapia. En cada una de estas modalidades que describen el uso de la terapia de combinación, la vacuna contra el cáncer puede administrarse antes, durante o después del tratamiento del paciente con la terapia está siendo combinada. En una modalidad preferida, el paciente ha fracasado en la terapia con Avastin® (bevacizumab) anterior a la administración de la vacuna dirigida a las células madre cancerosas. En otra modalidad preferida, el paciente ha fracasado en la terapia con Avastin® (bevacizumab) anterior a la administración de la vacuna dirigida a las células madre cancerosas y permanece en Avastin® (bevacizumab) durante el tratamiento con la vacuna dirigida a las células madre cancerosas.
Los ejemplos de terapias contra el cáncer que pueden usarse en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antraciclina; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina (Vidaza); azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bisfosfonatos por ejemplo, pamidronato (Aredria), clondronato de sodio (Bonefos), ácido zoledrónico (Zometa), alendronato (Fosamax), etidronato, ibandronato, cimadronato, risedromato y tiludromato); bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina (Ara-C); dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina (Dacogen); agentes de desmetilación, dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; inhibidores de EphA2; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; mesilato de imatinib (Gleevec, Glivec); interleucina II (que incluye interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-Ia; interferón gamma-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; lenalidomida (Revlimid); letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; anticuerpos anti-CD2 (por ejemplo, siplizumab (MedImmune Inc; solicitud internacional núm. WO 02/098370)); acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxaliplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina.
Otros ejemplos de terapias contra el cáncer que pueden usarse en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulvene; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-I morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de betalactámicos; betaaletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratene A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitane; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de varicela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloro; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; Inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lescol, lupitor, lovastatina, rosuvastatina y simvastatina); hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; LFA-3TIP (Biogen, Cambridge, MA; solicitud internacional núm. WO 93/0686 y la patente de Estados Unidos núm.
6,162,432); liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricine; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarone; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular sk de miobacterias; mopidamol; inhibidor de genes de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de tumores múltiples 1; agente anticanceroso mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; Benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptine; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunológico basado en proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; rogletimida; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos con sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; 5-fluorouracilo; leucovorina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; talidomida; velaresol; veramina; verdines; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; VItAx IN™ (véase la solicitud de patente de Estados Unidos núm. US 2002/0168360 A1, con fecha del 14 de noviembre de 2002, titulada "Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin avp3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"); vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina stimalamer.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un agente inmunomodulador. Los "agentes inmunomoduladores" también pueden denominarse "adyuvantes", y los dos términos se usan de forma intercambiable en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de agentes inmunomoduladores que pueden usarse en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción incluyen agentes proteicos tales como citocinas, péptidos miméticos y anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fv, ScFv, fragmentos Fab o F(ab)2 o fragmentos de unión a epítopo), moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico antisentido y hélices triples), moléculas pequeñas, compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. En particular, los agentes inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, Citoxan, Immuran, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos (por ejemplo, FK506 (tacrolimus)), metilprednisolona (MP), corticoesteroides, esteroides, micofenolato de mofetilo, rapamicina (sirolimus), mizoribina, desoxispergualina, brequinar, malononitriloamindas (por ejemplo, leflunamida), moduladores del receptor de linfocitos T, moduladores del receptor de citocinas y moduladores de mastocitos. Pueden encontrarse otros ejemplos de agentes inmunomoduladores, por ejemplo, en la solicitud de Estados Unidos núm. 2005/0002934 A1en los párrafos 259-275. En una modalidad, el agente inmunomodulador es un agente quimioterapéutico. En una modalidad alternativa, el agente inmunomodulador es un agente inmunomodulador distinto de un agente quimioterapéutico. En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas no son un agente inmunomodulador. En una modalidad preferida, el agente inmunomodulador es GM-CSF. En otra modalidad preferida, el agente inmunomodulador es imiquimod. En otra modalidad preferida, tanto GM-CSF como imiquimod se usan como agentes inmunomoduladores.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción es un agente antiangiogénico. Los ejemplos no limitantes de agentes antiangiogénicos que pueden usarse en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, conjugados, anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fv, ScFv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab)2 y fragmentos de unión al antígeno de los mismos) como anticuerpos que se unen específicamente a TNF-u, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas antisentido o de hélices triples), moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y moléculas pequeñas que reducen o inhiben la angiogénesis. Pueden encontrar otros ejemplos de agentes antiangiogénicos, por ejemplo, en la solicitud de Estados Unidos núm. 2005/0002934 A1en los párrafos 277-282. En una modalidad preferida, la terapia antiangiogénica es bevacizumab (Avastin®). En otras modalidades, la terapia o terapias usadas no son un agente antiangiogénico.
En algunas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción son un agente antiinflamatorio. Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios que pueden usarse en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción incluyen cualquier agente antiinflamatorio, que incluye los agentes útiles en terapias para trastornos inflamatorios, bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), fármacos antiinflamatorios esteroideos, anticolinérgicos (por ejemplo, sulfato de atropina, metilnitrato de atropina y bromuro de ipratropio (ATROVENT™)), agonistas beta2 (por ejemplo, abuterol (VENTOLIN™ y PROVENTIL™), bitolterol (TORNALATE™), levalbuterol (XOPONEX™), metaproterenol (ALUPENT™), pirbuterol (MAXAIR™), terbutlaína (BRETHAIRE™ y BRETHINE™), albuterol (PROVENTIL™, REPETABS™ y VOLMAX™), formoterol (FORADIL AEROLIZER™) y salmeterol (SEREVENT™ y SEREVENT DISKUS™)) y metilxantinas (por ejemplo, teofilina (UNIPHYL™, THEO-DUR™, SLO-BID™ Y TEHO-42™)). Los ejemplos de NSAID incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX™), diclofenaco (VOLTAREN™), etodolac (LODINE™), fenoprofeno (NALFON™), indometacina (iNDOCIN™), ketoralac (TORADOL™), oxaprozin (DAYPRO™), nabumentona (RELAFEN™), sulindaco (CLINORIL™), tolmetina (TOLECTIN™), rofecoxib (VIOXX™), naproxeno (ALEVE™, NAPROSYN™), ketoprofeno (ACTRON™) y nabumetona (RELAFEN™). Tales NSAiD funcionan mediante la inhibición de una enzima ciclooxigenasa (por ejemplo, COX-I y/o COX-2). Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios esteroideos incluyen, pero no se limitan a, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON™), corticoesteroides (por ejemplo, metilprednisolona (MEDROL™)), cortisona, hidrocortisona, prednisona (PREDNISONE™ y DEL TASONE™), prednisolona (PRELONE™ y PEDIAPRED™), triamcinolona, azulfidina e inhibidores de eicosanoides (por ejemplo, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Pueden encontrarse otros ejemplos de agentes antiinflamatorios, por ejemplo, en la solicitud de Estados Unidos núm. 005/0002934 A1 en los párrafos 290-294.
En otras modalidades, la terapia o terapias usadas no son un agente antiinflamatorio.
En determinadas modalidades, la terapia o terapias usadas en combinación con una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción son un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito y antraciclina, un inhibidor de la topoisomerasa II o un inhibidor mitótico. Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, busulfán, cisplatino, carboplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, descarbazina, mecloretamina, melfalán y temozolomida. Las nitrosoureas incluyen, pero no se limitan a, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU). Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, capecitabina, metotrexato, gemcitabina, citarabina y fludarabina. Las antraciclinas incluyen, pero no se limitan a, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, topotecán, irinotecán, etopósido (VP-16) y tenipósido. Los inhibidores mitóticos incluyen, pero no se limitan a, taxanos (paclitaxel, docetaxel) y los alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina y vinorelbina).
Las terapias contra el cáncer disponibles actualmente y sus dosis, vías de administración y uso recomendado se conocen en la técnica y se han descrito en la bibliografía como Physician's Desk Reference (60ta ed., 2006). Se describen las dosis y la frecuencia de administración de los agentes quimioterapéuticos supra.
6.6.5 Ensayos biológicos
Las vacunas contra el cáncer y las composiciones descritas en la presente descripción pueden probarse para determinar su capacidad para tratar, prevenir o controlar el cáncer de cerebro.
6.6.5.1 Ensayos in vivo
Las vacunas contra el cáncer y las composiciones descritas en la presente descripción pueden probarse en sistemas de modelos animales adecuados anterior a su uso en seres humanos. Tales sistemas modelos animales incluyen, pero no se limitan a, ratas, ratones, pollos, vacas, monos, cerdos, perros, conejos, etc. Puede usarse cualquier sistema animal bien conocido en la técnica. Varios aspectos del procedimiento pueden variar; dichos aspectos incluyen, pero no se limitan a, el régimen temporal de administración de los componentes de la vacuna, si tales componentes de la vacuna se administran por separado o como una mezcla, y la frecuencia de administración de los componentes de la vacuna.
Pueden usarse modelos animales para el cáncer para evaluar la eficacia de una vacuna o composición contra el cáncer descrita en la presente descripción o una terapia de combinación descrita en la presente descripción. Los ejemplos de modelos animales para cáncer de cerebro incluyen, pero no se limitan a, estudios de xenoinjerto mediante el uso de líneas celulares de cáncer de cerebro que expresan IL-13Ra2, o células tumorales humanas primarias que expresan IL-13Ra2. En estos modelos, los ratones se inmunizan para inducir una respuesta de linfocitos T específica de IL-13Ra2, que luego se evalúa por su capacidad para inhibir el crecimiento del tumor. En una modalidad, el xenoinjerto tumoral se forma anterior a la inmunización para probar la capacidad de la respuesta de linfocitos T específica de IL-13Ra2 para inhibir el crecimiento del tumor preexistente. En otra modalidad, la respuesta de linfocitos T específica de IL-13Ra2 se induce anterior a la inyección de las células tumorales, para evaluar la capacidad de la respuesta inmunitaria para prevenir la formación de un tumor.
6.6.5.2 Ensayos de citotoxicidad
La toxicidad y/o eficacia de las vacunas contra el cáncer y las composiciones descritas en la presente descripción pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población). La relación de la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de LD50/ED50. Se prefieren los regímenes terapéuticos que exhiben grandes índices terapéuticos. Si bien pueden usarse regímenes terapéuticos que exhiben efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de suministro que dirija tales agentes al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, de esta manera, reducir los efectos secundarios.
6.7 Artículos de fabricación
También se incluye en la presente descripción un producto farmacéutico terminado, empaquetado y etiquetado. Este artículo de fabricación incluye la forma de dosis única apropiada en un recipiente o contenedor apropiado tal como un vial de vidrio u otro contenedor que esté sellado herméticamente. El producto farmacéutico puede contener, por ejemplo, los componentes de una vacuna contra el cáncer descritos en la presente descripción en una forma de dosis única.
En una modalidad específica, la forma de dosis única es adecuada para administración parenteral, intravenosa, intramuscular, intranasal o subcutánea. Por tanto, en la presente descripción se incluyen soluciones, preferiblemente estériles, adecuadas para cada vía de administración.
Al igual que con cualquier producto farmacéutico, el material de empaque y el contenedor están diseñados para proteger la estabilidad del producto durante el almacenamiento y envío. Además, los productos proporcionados en la presente descripción incluyen las instrucciones para el uso u otro material informativo que aconseje al médico, técnico o paciente sobre cómo prevenir o tratar adecuadamente el cáncer de cerebro en cuestión. En otras palabras, el artículo de fabricación incluye los medios de instrucción que indican o sugieren un régimen de dosificación que incluye, pero no se limita a, dosis reales, procedimientos de control y otra información.
Específicamente, se proporciona en la presente descripción un artículo de fabricación que comprende el material de empaque, tal como una caja, botella, tubo, vial, contenedor, pulverizador, insuflador, bolsa intravenosa (iv), sobre y similares; y al menos una forma de dosis única de una vacuna o composición farmacéutica descrita en la presente descripción contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha vacuna o composición farmacéutica descrita en la presente descripción comprende una vacuna contra el cáncer descrita en la presente descripción, y en donde dicho material de empaque incluye los medios de instrucción que indican que dicha vacuna basada en el péptido de IL-13Ra2 descrita en la presente descripción puede usarse para prevenir, controlar y/o tratar el cáncer de cerebro o uno o más síntomas del mismo mediante la administración de dosis específicas y mediante el uso de regímenes de dosificación específicos como se describe en la presente descripción.
7. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran además la invención, pero por supuesto no deben interpretarse que limitan su alcance de ningún modo.
7.1 Ejemplo 1
Este ejemplo demuestra que EphA2 e IL-13Ra2 son antígenos de células madre cancerosas.
7.1.1 Materiales y métodos
Se realizó citometría de flujo en la línea celular de cáncer de cerebro A-172 para evaluar la expresión de EphA2 e IL-13Ra2 en estas células cancerosas. El protocolo experimental incluyó las siguientes etapas.
Las células A-172 se descongelaron y se sembraron en placas de cultivo de 10 cm en condiciones estériles y mediante el uso de una técnica aséptica. Las células A-172 se cultivaron en MEM que contiene FBS al 10 %. Ambas líneas celulares se cultivaron a 37 °C con 5 % de CO2 en ambiente humidificado. Las células A-172 se pasaron 1:5 cada 3 días.
El día de los experimentos, las células se lavaron una vez con 1x PBS y se incubaron durante 3 minutos con 2 ml de tripsina-EDTA al 0,25 % a 37 °C. A continuación, las células se separaron de las placas de cultivo de tejidos con agitación suave y se diluyeron con 10 ml de DMEM. A continuación, las células se colocaron en un tubo cónico de 50 ml y se centrifugaron a 350 x g durante 5 minutos. Se aspiró el sobrenadante y las células se resuspendieron en 10 ml de DMEM. Se mezclaron cincuenta pl de las células con un volumen igual de azul tripán y la mezcla se colocó cuidadosamente en un hemacitómetro para el recuento. A continuación, se ajustaron los volúmenes de células con DMEM a una concentración de 5x106/ml.
Se prepararon veinte tubos de citometría de flujo Fisher Scientific) y se adicionaron 100 pl de las células a cada tubo (5 x 105células/tubo) (10 tubos con células A-172).
Se adicionaron veinte pl del reactivo de bloqueo de Fc a cada tubo y los tubos se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se diluyeron diez |jl de cada anticuerpo, como se proporciona en la Tabla 1, más abajo, a la concentración de trabajo descrita proporcionada en la Tabla 2, más abajo, y se adicionó a cada tubo apropiado. Los tubos se incubaron durante 30 minutos a 4 °C con agitación suave.
TABLA 1: CÉLULAS A-172
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TABLA 2:
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Después de la incubación, las células se centrifugaron a 300 x g durante 1 minuto en una microcentrífuga refrigerada de mesa. Se eliminó el sobrenadante y las células se lavaron 3 veces con tampón FACS helado. A continuación, las células se resuspendieron en 100 j l de tampón FACS y se adicionaron 10 j l de los anticuerpos secundarios a los tubos apropiados. Los tubos se incubaron durante 30 minutos a 4 °C con agitación suave en la oscuridad.
Después de la incubación, las células se centrifugaron a 300 x g durante 1 minuto en una microcentrífuga refrigerada de mesa. Se eliminó el sobrenadante y las células se lavaron 3 veces con tampón FACS helado. A continuación, las células se resuspendieron en 200 j l de tampón FACS y se analizaron en un citómetro de flujo FACSCalibur (BD Biosciences).
7.1.2 Resultados
En el cáncer de cerebro, las células madre del cáncer de cerebro pueden identificarse mediante el uso del marcador CD133, es decir, se sabe que las células madre del cáncer de cerebro expresan el antígeno CD 133 (véase, por ejemplo, Singh y otros, 2004, Nature 432:396-401). Las células madre cancerosas de la línea celular de cáncer de cerebro A-172 expresan CD133 (véase, por ejemplo, Qiang y otros, 2009, Cáncer Letters 271: 13­ 21).
Como se demuestra en la Figura 1, todas las células de la línea A-172 fueron positivas para EphA2 e IL-13Ra2, mientras que una pequeña población de tales células también fue positiva para CD133. Esta subpoblación de células CD133+ representa así la subpoblación de células madre cancerosas de la línea celular A-172, y se observó el mismo patrón de expresión de CD133 en células A-172 en un experimento por duplicado posterior (véanse las Figuras 6 y 7).
Como se demuestra en la Figura 2, la población CD133+ también fue positiva para la expresión de EphA2, lo que demuestra que EphA2 está presente en la población de células madre cancerosas obtenida de la línea celular A-172 y, por tanto, que EphA2 es un antígeno de células madre cancerosas. Este hecho se verificó en un experimento por duplicado posterior (véase la Figura 8). Además, como se muestra en la Figura 4, el EphA2 se expresó a niveles más altos en las células CD133+ en comparación con las células CD133-De manera similar, como se demuestra en la Figura 2, la población CD133+ de la línea celular A-172 también fue positiva para la expresión de IL-13Ra2, lo que demuestra que IL-13Ra2 está presente en la población de células madre cancerosas obtenida de la línea celular A-172, y, por tanto, IL-13Ra2 es un antígeno de células madre cancerosas. Este hecho se verificó en un experimento por duplicado posterior (véase la Figura 8). Además, como se muestra en la Figura 5, el IL-13Ra2 se expresó a niveles más altos en las células CD133+ en comparación con las células CD133-.
7.1.3 Conclusión
Estos datos demuestran que el EphA2 es un antígeno de células cancerosas no multipotenciales, y, por tanto, puede usarse en los métodos para el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer de cerebro.
TABLA DE SECUENCIAS:
Figure imgf000032_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un péptido de IL-13Ra2; un péptido de EphA2; y solo un péptido de la survivina que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID N0: 9; y un epítopo del toxoide tetánico, en donde dicha composición se emulsiona con Montanide ISA-51, para el uso en un método de tratamiento, prevención o control del cáncer de cerebro en un sujeto que lo necesita, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía subcutánea, y además, en donde la composición farmacéutica se administra conjuntamente con bevacizumab.
2. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido de IL-13Ra2 comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 1-4.
3. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el péptido de EphA2 comprende la SEQ ID No : 5.
4. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el epítopo del toxoide tetánico comprende la SEQ ID NO: 10.
5. La composición farmacéutica para el uso de cualquier una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el método comprende además administrar a dicho sujeto una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes inmunomoduladores.
6. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el uno o más agentes inmunomoduladores comprenden agentes proteicos, moléculas de ácido nucleico, moléculas pequeñas, compuestos orgánicos, compuestos inorgánicos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, Citoxan, Immuran, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos, metilprednisolona, corticoesteroides, esteroides, micofenolato de mofetilo, rapamicina, mizoribina, desoxispergualina, brequinar, malononitriloamindas, moduladores del receptor de linfocitos T, moduladores del receptor de citocinas, moduladores de mastocitos, agentes quimioterapéuticos, GM-CSF y/o imiquimod.
7. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el uno o más agentes inmunomoduladores comprenden moléculas de ácido nucleico.
8. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha segunda composición farmacéutica se administra al sujeto por vía intramuscular o subcutánea.
9. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho cáncer de cerebro es:
a) glioma, astrocitoma, glioblastoma, oligodendroglioma, glioma del tronco encefálico, ependimoma o un tumor mixto que comprende más de un tipo de células gliales; o
b) schwannoma acústico, faringioma craneal, meningioma o meduloblastoma.
10. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho sujeto es un ser humano.
11. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho sujeto está en remisión.
12. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho sujeto ha sufrido una recaída.
13. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho sujeto ha recibido al menos un tratamiento anterior que fracasó.
14. La composición farmacéutica para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho método comprende la administración de al menos una terapia adicional contra el cáncer.
15. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha al menos una terapia adicional contra el cáncer es radiación, quimioterapia o cirugía.
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