ES2886513T3 - Síntesis inspiratoria de óxido nítrico - Google Patents

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Warren M Zapol
Binglan Yu
Paul Hardin
Matthew Hickcox
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General Hospital Corp
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Abstract

Un aparato que comprende: un sensor de respiración (108, 208, 230) configurado para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio; un sensor de oxígeno (112, 209, 234) configurado para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas; caracterizado por que el aparato comprende, además un controlador (110, 210, 232) configurado para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida tanto del sensor de respiración como del sensor de oxígeno; y electrodos (106, 206, 228) configurados para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis inspiratoria de óxido nítrico
Campo técnico
Esta invención se refiere a la síntesis de óxido nítrico activada por el flujo inspiratorio.
Antecedentes
El óxido nítrico (NO) es crucial para muchos sistemas biológicos y se sabe que media en el control de la presión arterial, ayuda al sistema inmunológico a matar los parásitos invasores que ingresan a las células, inhibe la división de las células cancerosas, transmite señales entre las células cerebrales y contribuye a la muerte a gran escala de las células cerebrales que pueden debilitar a las personas con accidentes cerebrovasculares o la enfermedad de Huntington. El óxido nítrico también media en la relajación del músculo liso presente, por ejemplo, en las paredes de los vasos sanguíneos, bronquios, tracto gastrointestinal y tracto urogenital. Se ha demostrado que la administración de gas de óxido nítrico al pulmón por inhalación produce una relajación localizada del músculo liso para tratar la constricción bronquial y la hipertensión pulmonar, neumonía, etc. en adultos y niños sin efectos secundarios sistémicos.
El óxido nítrico inhalado es un potente vasodilatador y broncodilatador pulmonar local que mejora la adecuación de la ventilación con la perfusión, aumentando así la eficiencia del transporte de oxígeno de los pulmones lesionados y elevando la tensión arterial de oxígeno. El óxido nítrico combina un rápido inicio de acción que ocurre en segundos con la ausencia de efectos vasodilatadores sistémicos. Una vez inhalado, se difunde a través de la vasculatura pulmonar hacia el torrente sanguíneo, donde se inactiva rápidamente por combinación con hemoglobina. Por lo tanto, los efectos broncodilatadores del óxido nítrico inhalado se limitan a las vías respiratorias y los efectos vasodilatadores del óxido nítrico inhalado se limitan a la vasculatura pulmonar. La capacidad del óxido nítrico para dilatar los vasos pulmonares de forma selectiva proporciona ventajas terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión pulmonar aguda y crónica.
La patente de Estados Unidos N.° 5.396.882 de Zapol describe la generación eléctrica de óxido nítrico (NO) a partir del aire a presión ambiente para fines médicos. Como se describe en la patente de Estados Unidos N.° 5.396.882, un puerto de entrada de aire del sistema se utiliza para introducir aire continuamente en la cámara de arco eléctrico. Los subproductos no deseados formados durante la producción de NO (p. ej., dióxido de nitrógeno (NO2) y ozono (O3)) son absorbidos, por ejemplo, mediante un depurador o convertidor catalítico antes de que el No generado eléctricamente se utilice con fines médicos.
El NO se oxida en una atmósfera que contiene oxígeno para formar NO2. El NO2 es un subproducto tóxico que forma ácido nítrico cuando se disuelve en las secreciones o células de las vías respiratorias. Generar NO con niveles bajos de NO2 a menudo es deseable. Otros documentos que describen dispositivos adecuados para generar óxido nítrico son los documentos US 8030849 B2 y WO 2013/181179 A1.
El dispositivo según el documento WO 2013/181179 A1 comprende un sensor de inhalación, que detecta la inhalación de un paciente, y un oxímetro para medir el nivel de oxígeno en la sangre del paciente.
Asimismo, el documento WO 2013/052548 A2 divulga un aparato para generar NO, que comprende un sensor de flujo para controlar el flujo de gas a través de la cámara de reacción y un sensor de presión que detecta cuando el paciente está respirando.
Sumario
En algunos aspectos, un método incluye recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. El método también incluye determinar uno o más parámetros de control basados en la información recogida. El método también incluye iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados. La invención está definida por la reivindicación adjunta 1. Las realizaciones divulgadas en el presente documento se consideran ejemplos a menos que se definan como realizaciones de la invención.
Las realizaciones pueden incluir uno o más de los siguientes.
El evento desencadenante puede ser una reducción de la temperatura debido a una inspiración de gas.
El evento desencadenante puede ser un flujo de gas.
La información relacionada con uno o más eventos desencadenantes puede incluir uno o más de un tiempo de inicio de una inspiración, un volumen corriente de una inspiración, una temperatura de un gas inspirado y una concentración de oxígeno en un gas reactivo.
La serie de arcos eléctricos se puede producir cuando ocurre el evento desencadenante.
La serie de arcos eléctricos se puede producir una cantidad de tiempo predefinida antes de que ocurra el evento desencadenante.
Un tren de pulsos puede iniciar la serie de arcos eléctricos y el tren de pulsos puede incluir grupos de pulsos que tengan pulsos con diferentes anchos de pulso.
El ancho de pulso de los pulsos iniciales en uno de los grupos de pulsos puede ser más ancho que otros pulsos en el grupo de pulsos.
La serie de arcos eléctricos puede generar un nivel reducido de dióxido de nitrógeno u ozono.
El nivel reducido de dióxido de nitrógeno puede tener una concentración inferior al 20 %, 10 %, 6 % o 5 % de una concentración del óxido nítrico generado.
El sistema respiratorio puede incluir una tráquea.
El sistema respiratorio puede incluir uno o ambos de un tubo de traqueotomía y un tubo endotraqueal.
El sistema respiratorio puede incluir una mascarilla que puede llevar puesta el paciente.
En algunos aspectos adicionales, un aparato incluye un sensor de respiración para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. El aparato también incluye un sensor de oxígeno para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas. El aparato también incluye un controlador para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida. El aparato también incluye electrodos para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados.
Las realizaciones pueden incluir uno o más de los siguientes.
El evento desencadenante puede ser una reducción de la temperatura debido a una inspiración de gas.
El evento desencadenante puede ser un flujo de gas que pasa por el sensor de respiración.
La información relacionada con uno o más eventos desencadenantes puede incluir uno o más de un tiempo de inicio de una inspiración, un volumen corriente de una inspiración, una temperatura de un gas inspirado y una concentración de oxígeno en un gas reactivo.
Los electrodos pueden producir la serie de arcos eléctricos cuando ocurre el evento desencadenante.
Los electrodos pueden producir la serie de arcos eléctricos una cantidad de tiempo predefinida antes de que ocurra el evento desencadenante.
Un tren de pulsos puede iniciar la serie de arcos eléctricos y el tren de pulsos puede incluir grupos de pulsos que tengan pulsos con diferentes anchos de pulso.
El ancho de pulso de los pulsos iniciales en uno de los grupos de pulsos puede ser más ancho que otros pulsos en el grupo de pulsos.
La serie de arcos eléctricos puede generar un nivel reducido de dióxido de nitrógeno u ozono.
El nivel reducido de dióxido de nitrógeno puede tener una concentración inferior al 20 %, 10 %, 6 % o 5 % de una concentración del óxido nítrico generado.
El sistema respiratorio puede incluir una tráquea.
El sistema respiratorio puede incluir uno o ambos de un tubo de traqueotomía y un tubo endotraqueal.
El sistema respiratorio puede incluir una mascarilla que puede llevar puesta el paciente.
La mascarilla que puede llevar puesta el paciente puede incluir una o más válvulas para separar un flujo de gas inspiratorio de un flujo de gas espiratorio.
El sensor o los electrodos pueden configurarse para colocarse en una tráquea.
Los electrodos pueden incluir un metal noble.
Los electrodos pueden incluir iridio.
Los electrodos pueden incluir níquel.
En algunos aspectos adicionales, un sistema para generar óxido nítrico incluye un aparato colocado en la tráquea de un mamífero. El aparato incluye un sensor de respiración para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con la tráquea. El aparato también incluye un sensor de oxígeno para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas. Se incluyen uno o más pares de electrodos en el aparato para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico. El sistema de generación de óxido nítrico también incluye un controlador para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida por el sensor de respiración y el sensor de oxígeno, en donde la serie de arcos eléctricos se inicia en función de los parámetros de control determinados por el controlador.
Las realizaciones pueden incluir uno o más de los siguientes.
El evento desencadenante puede ser una reducción de la temperatura debido a una inspiración de gas.
El evento desencadenante puede ser un flujo de gas que pasa por el sensor de respiración.
La información relacionada con uno o más eventos desencadenantes puede incluir uno o más de un tiempo de inicio de una inspiración, un volumen corriente de una inspiración, una temperatura de un gas inspirado y una concentración de oxígeno en un gas reactivo.
Los electrodos pueden producir la serie de arcos eléctricos cuando ocurre el evento desencadenante.
Los electrodos pueden producir la serie de arcos eléctricos una cantidad de tiempo predefinida antes de que ocurra el evento desencadenante.
Un tren de pulsos puede iniciar la serie de arcos eléctricos y el tren de pulsos puede incluir grupos de pulsos que tengan pulsos con diferentes anchos de pulso.
El ancho de pulso de los pulsos iniciales en uno de los grupos de pulsos puede ser más ancho que otros pulsos en el grupo de pulsos.
La serie de arcos eléctricos puede generar un nivel reducido de dióxido de nitrógeno u ozono.
El nivel reducido de dióxido de nitrógeno puede tener una concentración inferior al 20 %, 10 %, 6 % o 5 % de una concentración del óxido nítrico generado.
Los electrodos pueden incluir un metal noble.
Los electrodos pueden incluir iridio.
Los electrodos pueden incluir níquel.
En algunos aspectos adicionales, un aparato implantable en los anillos intercartilaginosos del cuello incluye un sensor de respiración para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. El aparato también incluye un sensor de oxígeno para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas. El aparato también incluye un controlador para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida. Uno o más pares de electrodos están incluidos en el aparato y residen dentro de una cámara de chispas, los electrodos para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados, en donde la cámara de chispas está separada de un ambiente externo por una membrana que es permeable al óxido nítrico e impermeable al dióxido de nitrógeno y al ozono. Las realizaciones pueden incluir uno o más de los siguientes.
El aparato también puede incluir un dispositivo de barrido para eliminar la mucosidad de la membrana.
En algunos aspectos adicionales, un aparato implantable en la tráquea de un mamífero que usa la técnica de Seldinger incluye un sensor de respiración para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. El aparato también incluye un sensor de oxígeno para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas. El aparato también incluye un controlador para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida. Se incluyen uno o más pares de electrodos en el aparato para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y de las reivindicaciones.
Descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de bloques de un sistema para producir NO.
La figura 2A muestra un ejemplo de un generador de NO.
La figura 2B muestra un ejemplo de un generador de NO.
La figura 2C muestra un ejemplo de un generador de NO.
La figura 2D muestra un ejemplo de un generador de NO.
La figura 3 representa una representación de un tren de pulsos y un grupo de pulsos.
La figura 4 es un diagrama de circuito de un ejemplo de una parte de un sensor de respiración.
La figura 5 representa un ejemplo de una serie temporal de tensión de un sensor de respiración.
La figura 6A muestra la corriente y la tensión promedia en función de las chispas por segundo.
La figura 6B muestra la potencia promedia en función de las chispas por segundo.
Las figuras 7A-B muestran trazados de tensión y corriente durante dos chispas de una descarga de 1 chispa/segundo.
La figura 8 muestra concentraciones de NO y NO2 utilizando diversos materiales de electrodos.
La figura 9 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno de gas reactivo.
La figura 10 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno de gas reactivo. La figura 11 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno de gas reactivo. La figura 12 muestra los niveles de ozono a diversas concentraciones de oxígeno.
La figura 13 muestra los niveles de ozono a diversas concentraciones de oxígeno.
La figura 14 muestra los niveles de ozono a diversas concentraciones de oxígeno.
La figura 15 muestra los niveles de ozono a diversas concentraciones de oxígeno.
La figura 16 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno de gas reactivo. La figura 17 muestra la presión arterial pulmonar media durante un período de infusión.
La figura 18 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas FiO2.
La figura 19 muestra la presión arterial pulmonar media a diversas FiO2.
La figura 20 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas FiO2.
La figura 21 muestra la presión arterial pulmonar media a diversas FiO2.
La figura 22 muestra la presión arterial pulmonar media a diversos volúmenes corrientes.
La figura 23 muestra concentraciones de NO y NO2 en diversos volúmenes corrientes.
La figura 24 muestra una configuración de prueba para medir los niveles de NO y NO2 en una cámara hipobárica a diversas presiones atmosféricas.
La figura 25 muestra niveles de NO y NO2 a diversas presiones atmosféricas.
La figura 26 muestra la presión arterial pulmonar media durante un período de infusión.
La figura 27 muestra la presión arterial pulmonar media al respirar No .
La figura 28 muestra la presión arterial pulmonar media durante el chispeo provocado por la inspiración.
La figura 29 muestra la presión arterial pulmonar media durante el chispeo continuo.
La figura 30 muestra una bujía instalada en las vías respiratorias de una oveja.
La figura 31 muestra la presión arterial pulmonar media durante un período de infusión del vasoconstrictor pulmonar U46619.
La figura 32 muestra la presión arterial pulmonar media al respirar NO.
La figura 33 muestra la presión arterial pulmonar media durante el chispeo provocado por la inspiración.
La figura 34 muestra una configuración de prueba experimental con un simulador de vías respiratorias de oveja. La figura 35 muestra la producción de NO bajo un caudal de gas reactivo constante usando una minibujía modificada con un hueco de circuito.
La figura 36 muestra una minibujía modificada con un hueco de circuito.
La figura 37 es un diagrama de flujo.
La figura 38 ilustra un ejemplo de un dispositivo informático y un dispositivo informático móvil que se pueden utilizar para implementar las operaciones y técnicas descritas en el presente documento.
En las diversas figuras, los símbolos de referencia iguales indican los mismos elementos.
Descripción detallada
Como se describe en el presente documento, la síntesis eléctrica de óxido nítrico se inicia en (o antes de) la inspiración para proporcionar producción in situ, bajo demanda, de óxido nítrico para uso terapéutico. La figura 1 muestra un ejemplo de un sistema 100 para producir NO en un sistema respiratorio. En algunos ejemplos, un sistema respiratorio incluye la tráquea de un mamífero, una mascarilla respiratoria, cánulas nasales, un ventilador o una máquina de anestesia, por nombrar unos pocos. Un gas reactivo (p. ej., aire, o una mezcla de oxígeno al 20-90 % en nitrógeno) entra en un generador de NO 102, y un gas de producto (incluido NO) sale del generador de NO 102. El generador de NO 102 incluye electrodos 106, un sensor de respiración 108 y un controlador 110. Si el gas reactivo es un gas que no es aire, el generador de NO 102 puede incluir un sensor de oxígeno 112. El sensor de oxígeno 112 puede ser un electrodo configurado para detectar la concentración de oxígeno en el gas reactivo. Los electrodos 106 generan chispas en presencia del gas reactivo para producir NO 104, como se ha descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, el generador de NO 102 es portátil y puede llevarse puesto. Por ejemplo, la figura 2A muestra un ejemplo de un generador de NO 200 para producir NO que puede residir dentro de la tráquea de un mamífero. El dispositivo puede colocarse en la laringe con un fibrobroncoscopio y anclarse a la pared traqueal. La figura 2A representa una vista en sección transversal de una tráquea 202 con un tubo de traqueotomía o endotraqueal 204 colocado en la tráquea 202. El generador de NO 200 está acoplado al tubo de traqueotomía o endotraqueal 204. El generador de NO 200 incluye electrodos 206 y un sensor de respiración 208. En algunos ejemplos, el generador de NO 200 incluye un sensor de oxígeno 209. El generador de NO 200 puede incluir un controlador 210 que está acoplado a los electrodos 206, el sensor de respiración 208 y el sensor de oxígeno 209. En algunos ejemplos, el controlador 210 está separado del generador de NO 200. El generador de NO 200 puede incluir más de un sensor de respiración 208.
En algunos ejemplos, los electrodos 206 se pueden duplicar por motivos de seguridad para proporcionar un repuesto. Los electrodos 206 se pueden duplicar o triplicar para aumentar la potencia y la producción de No , p. ej., con grandes volúmenes corrientes.
Los electrodos, la alimentación de potencia y los alambres del sensor se pueden incrustar en la pared del tubo de traqueotomía o endotraqueal 204. Los electrodos pueden colocarse dentro del tubo o colocarse en un recinto pequeño o bien en la pared del tubo. El recinto puede ser una cámara de reacción de chispas que está cubierta por una membrana microporosa para proteger los electrodos de la mucosidad o de las secreciones respiratorias. La membrana también puede ser una membrana semipermeable (permselectiva) tal como DMPS que deja pasar NO sin dejar pasar vapor de agua. La membrana puede ser cualquier membrana para dejar pasar NO sin dejar pasar NO2. Se puede colocar un pequeño raspador interno sobre la membrana para eliminar la mucosidad adherida o las secreciones respiratorias que podrían evitar la difusión del NO en la luz. El raspador puede controlarse externamente.
El controlador 210 puede ser interno o externo al usuario. Por ejemplo, el controlador 210 puede estar acoplado a un usuario (p. ej., un brazalete o cinturón) o implantado subcutáneamente en el usuario. Los electrodos 206, el sensor de respiración 208 y los cables 212 pueden estar incrustados en la pared del tubo de traqueotomía o endotraqueal 204 o colocados dentro o fijados a un exterior del tubo de traqueotomía o endotraqueal 204. Los cables 212 pueden aislarse con un material inerte. Los cables 212 se pueden acoplar a los electrodos 206 y al sensor de respiración 208. En algunos ejemplos, los cables 212 se pueden colocar por separado mediante una punción con aguja entre los anillos cartilaginosos de la tráquea (técnica de Seldinger). El sensor de respiración 208 puede ser, por ejemplo, uno o más de un sensor de presión, un sensor de temperatura, un sensor de velocidad de gas (p. ej., un anemómetro de alambre calentado), un sensor de volumen corriente, una banda pletismográfica abdominal o torácica (Respitrace ™) o similar. En algunos casos, los electrodos 206 y/o el sensor de respiración 208 están cubiertos al menos parcialmente por un blindaje 214. El blindaje 214 puede colocarse cerca de un globo 216 del tubo de traqueotomía o endotraqueal 204, diseñado para aislar las vías respiratorias de descargas eléctricas y para mantener limpios los electrodos 206 y el sensor de respiración 208.
En algunos casos, un dispositivo de barrido, cepillo, raspador, lijadora u otro dispositivo de limpieza, automatizado o no, está acoplado al blindaje 214. El blindaje 214 también puede incluir un filtro, p. ej., una membrana microporosa como politetrafluoroetileno, o una membrana difusible pero permselectiva como p Dm B, o polimetilpenteno (PMP), de modo que los subproductos generados en los electrodos 206 (como NO2 y O3) no pasan a las vías respiratorias. El filtro o la membrana también pueden evitar que la materia particulada o el vapor en las vías respiratorias, como la humedad y la mucosidad, entren en contacto con los electrodos 206 y el sensor de respiración 208.
La figura 2B muestra un ejemplo de una disposición alternativa para el generador de NO 200 acoplado al tubo de traqueotomía o endotraqueal 204. En este ejemplo, el blindaje 214 incluye una membrana permselectiva 218. El área donde residen los electrodos 206 (p. ej., dentro del generador de NO 200) se denomina cámara de chispas. La membrana permselectiva 218 puede tener un espesor de aproximadamente 10-50 micrómetros y puede fijarse a una malla de soporte. La membrana permselectiva 218 puede permitir que el NO pase desde el generador de NO 200 (p. ej., la cámara de chispas) a las vías respiratorias mientras evita que el NO2 y O3 pasen del generador de NO 200 (p. ej., la cámara de chispas) a las vías respiratorias. La membrana permselectiva 218 también puede evitar que el vapor de agua pase de las vías respiratorias al generador de NO 200. En algunos ejemplos, la membrana permselectiva 218 puede ser una membrana microporosa. En este ejemplo, el sensor de respiración 208 reside en el tubo de traqueotomía o endotraqueal 204. Sin embargo, el sensor de respiración 208 también puede residir en el generador de NO 200, como se ha descrito con referencia a la figura 2A. En algunos ejemplos, un dispositivo de barrido está acoplado al generador de NO 200. El dispositivo de barrido está configurado para eliminar la mucosidad de la membrana permselectiva 218. El dispositivo de barrido puede estar automatizado.
La figura 2C muestra un ejemplo de un generador de NO 220 para producir NO que se fija a una mascarilla 222 que puede llevar puesta un paciente. Se pueden colocar partes del generador de NO 220 dentro de una cavidad nasal, por ejemplo en el vestíbulo detrás de la fosa nasal, como en el generador de NO 200 de la figura 2A. La mascarilla 222 puede formar parte de un sistema respiratorio. La mascarilla 222 está configurada para colocarse sobre la cara de un usuario, con electrodos 228 y el sensor de respiración 230 acoplados a la mascarilla 222 y colocados cerca de la abertura nasal de un usuario. En algunos ejemplos, el generador de NO 220 incluye un sensor de oxígeno 234. El generador de NO 220 puede residir en una línea inspiratoria 240 que alimenta la mascarilla 222. La mascarilla 222 puede incluir una o más válvulas (p. ej., válvula inspiratoria 236 y válvula espiratoria 238) para separar el flujo de gas inspiratorio de la línea inspiratoria 240 del flujo de gas espiratorio a través de la línea espiratoria 242. Un controlador 232 puede estar acoplado al generador de NO 220. El controlador 232 puede estar acoplado a la mascarilla 222 o al usuario. En algunos ejemplos, los electrodos 228 y el sensor de respiración 230 pueden colocarse en una fosa nasal del usuario. El generador de NO 220 funciona como se describió anteriormente con respecto al generador de NO 200 de la figura 2A. La entrada a la mascarilla 222 puede tener una o más válvulas, una línea de inspiración y una línea de espiración. El generador de NO 220 puede colocarse en la línea de inspiración.
La figura 2D muestra un ejemplo de un generador de NO 250 para producir NO que puede residir dentro de una tráquea 252. En algunos ejemplos, el generador de NO 250 es lo suficientemente pequeño como para ser implantado mediante la técnica de Seldinger. El generador de NO 250 incluye electrodos 254 y un sensor de respiración 256 (p. ej., incluido un termistor). El generador de NO 250 puede estar cubierto por un blindaje 258 para aislar las vías respiratorias de descargas eléctricas y para mantener limpios los electrodos 254 y el sensor de respiración 256. El generador de NO también puede incluir una membrana 260. La membrana 260 puede ser una membrana permselectiva que puede permitir que el NO pase del generador de NO 250 a las vías respiratorias mientras evita que el NO2 y O3 pasen del generador de NO 250 a las vías respiratorias. La membrana 260 también puede evitar que el vapor de agua pase de las vías respiratorias al generador de NO 250. Los alambres 262 pueden conectar una fuente de alimentación 264 al generador de NO 250. Los alambres 262 pueden aislarse para proteger el tejido de descargas eléctricas. Un controlador (p. ej., controlador 266) puede configurarse para comunicarse con el generador de NO 266. El controlador 266 puede configurarse para comunicarse de forma inalámbrica con el generador de NO 250. En algunos ejemplos, el generador de NO 250 incluye el controlador 266 y el controlador 266 reside dentro de la tráquea 252.
Con referencia de nuevo a la figura 2A, el generador de NO 200 funciona como se describe en el presente documento para generar NO en las vías respiratorias de un mamífero en función de un evento desencadenante (p. ej., volumen y temporización del flujo de gas, cambio en la temperatura del gas inspirado o cambio en la presión), detectado por el sensor de respiración 208 en algunos ejemplos. El controlador 210, acoplado operativamente al sensor de respiración 208, coordina la activación de una fuente de tensión en el controlador 210 para suministrar una serie de pulsos eléctricos a los electrodos 206, generando así NO en las vías respiratorias del mamífero durante la inspiración. El controlador 210 puede determinar uno o más parámetros de control basándose en la información que se recoge del sensor de respiración 208 (p. ej., información relacionada con uno o más eventos desencadenantes). El controlador 210 puede configurarse para iniciar una serie de chispas y para controlar parámetros como la duración de la chispa, frecuencia de la chispa y similares para generar la cantidad necesaria de NO y la cantidad mínima de NO2. En algunos ejemplos, la fuente de tensión en el controlador 210 puede ser una batería de celda primaria, una batería recargable o un generador piezoeléctrico.
El controlador 210 puede determinar uno o más parámetros de control basándose en la información recibida de un sensor de oxígeno (p. ej., el sensor de oxígeno 112 de la figura 1). Por ejemplo, los parámetros de control determinados pueden basarse en la concentración de oxígeno en el gas reactivo.
En algunos ejemplos, el sensor de respiración 208 está configurado para medir el volumen corriente de gas inspirado. El controlador 210 puede determinar uno o más parámetros de control basándose en las mediciones del volumen de gas inspirado. Por ejemplo, los parámetros de control pueden basarse en un volumen real o esperado de una inspiración.
Los humanos adultos normalmente respiran de 10 a 20 veces por minuto, cada respiración tiene una duración de 3-6 segundos. Típicamente, aproximadamente de la mitad a un tercio de la duración de la respiración es inspiración. De media, cada respiración tiene un volumen corriente de aproximadamente 500 ml. En niños, cada respiración típicamente tiene menos volumen, pero la respiración se produce a un ritmo más rápido.
El volumen esperado de una inspiración se puede calcular utilizando mediciones de volumen corriente anteriores. Por ejemplo, el controlador 210 puede determinar que el volumen corriente esperado de una inspiración posterior será el mismo que la medición del volumen corriente para la inspiración más reciente. El controlador 210 también puede promediar los volúmenes corrientes de varias inspiraciones previas para determinar el volumen corriente esperado de una inspiración posterior. En algunos casos, la ventilación mecánica se aplica a través de una mascarilla para apoyar la ventilación. En esos casos, el volumen inspiratorio y temporización de la inspiración se pueden alimentar al controlador desde el dispositivo de ventilación.
La figura 3 muestra una representación de un tren de pulsos 300 que se activa por el controlador 210. El controlador 210 puede determinar uno o más parámetros de control para crear un tren de pulsos. La figura 3 también muestra una vista ampliada de uno de los grupos de pulsos 302 del tren de pulsos 302. Se envían pulsos eléctricos a los electrodos 206 y los electrodos 206 generan una serie de chispas (a veces denominadas arcos eléctricos). La temporización de los pulsos (y de las chispas resultantes) se controla por el controlador 210, y puede optimizarse para producir la cantidad necesaria de NO mientras se produce un mínimo de NO2 y O3. Varias chispas forman un grupo de pulsos y varios grupos de pulsos forman el tren de pulsos. Así, el tren de pulsos 302 inicia la serie de arcos eléctricos.
Las variables B y N controlan la energía total que es creada por los electrodos 206. La variable N establece el número de chispas por grupo de pulsos y la variable B establece el número de grupos de pulsos por segundo. Los valores de B y N influyen en la cantidad de NO, NO2 y O3 que se crea. Los valores de B y N también influyen en la cantidad de calor que producen los electrodos 206. Los valores más altos de B o N crean más NO y hacen que los electrodos 206 produzcan más calor.
Las variables E, F, H y P controlan la temporización de las chispas producidas en cada grupo de pulsos. La variable H es el tiempo alto de un pulso (p. ej., la cantidad de tiempo que se activa la fuente de tensión del controlador 210 para cada pulso eléctrico). El tiempo alto a veces se denomina ancho de pulso. P es la cantidad de tiempo entre pulsos. Así, P menos H representa un período de tiempo en el que no se producen pulsos (p. ej., la fuente de tensión del controlador 210 no está activa). Los valores más grandes de H y los valores más pequeños de P dan como resultado que los electrodos 206 produzcan más energía. Cuando los electrodos 206 crean una chispa, se establece el plasma. La temperatura del plasma es proporcional a la cantidad de energía producida por los electrodos 206.
Las reacciones químicas que causan la producción de NO y NO2 son una función de la temperatura del plasma. Es decir, las temperaturas de plasma más altas dan como resultado la producción de más NO y NO2. Sin embargo, las proporciones relativas del NO y NO2 producido varían a través de diferentes temperaturas de plasma. En algunos ejemplos, las chispas generadas por los dos primeros pulsos de un grupo de pulsos establecen el plasma. Las dos primeras chispas pueden tener un tiempo alto que es más largo que las chispas producidas por el resto de pulsos del grupo de pulsos. La cantidad de tiempo que se extienden los dos primeros pulsos está representada por las variables E y F, respectivamente. Las chispas generadas por pulsos más allá de los dos primeros pulsos requieren menos energía para mantener el plasma, por lo que el tiempo alto de los pulsos posteriores (representado por la variable H) puede ser más corto para evitar que la temperatura del plasma se eleve demasiado. Por ejemplo, mientras que una temperatura del plasma relativamente alta puede dar como resultado la producción de más NO, NO2 y O3 , la temperatura relativamente alta del plasma puede no ser ideal para producir las proporciones deseadas de NO y NO2.
Muchos factores pueden afectar a la cantidad y proporciones del NO, NO2 y O3 que se produce. Por ejemplo, el material de los electrodos 206 juega un papel importante en la determinación de cuánta energía se necesita para generar una chispa particular. Los electrodos que incluyen un metal noble pueden producir una baja proporción de NO2/NO. En algunos ejemplos, los electrodos de wolframio producen una proporción relativamente alta de NO2/NO, los electrodos de níquel produjeron una menor proporción de NO2/NO, y los electrodos de iridio producen una proporción aún menor de NO2/NO, como se muestra en la figura 8.
Cada chispa que se genera crea una cantidad particular de NO. El NO se diluye en el volumen de gas que se inspira. Para asegurar que la concentración de NO en el gas inspirado esté al nivel esperado y suficiente para producir el efecto fisiológico deseado, el controlador 210 recibe información relacionada con el volumen corriente de gas inspirado del sensor de respiración 208 para determinar los parámetros de control para mantener una concentración apropiada de NO.
Las implementaciones del controlador 210 pueden incluir circuitos electrónicos digitales o software informático, firmware o hardware, incluyendo las estructuras descritas en esta memoria descriptiva y sus equivalentes estructurales, o combinaciones de una o más de ellas. Por ejemplo, el controlador 210 puede ser un controlador basado en microprocesador (o sistema de control) así como un controlador basado en electromecánica (o sistema de control). Las instrucciones y/o la lógica en el controlador 210 se pueden implementar como uno o más programas informáticos, es decir, uno o más módulos de instrucciones de programa informático, codificados en un medio de almacenamiento informático para su ejecución por, o para controlar el funcionamiento de, aparatos de procesamiento de datos. De manera alternativa, o por otro lado, las instrucciones del programa se pueden codificar en una señal no transitoria propagada generada artificialmente, p. ej., una señal eléctrica, óptica o electromagnética generada a máquina que se genera para codificar información para su transmisión a un aparato receptor adecuado para su ejecución por un aparato de procesamiento de datos.
El controlador 210 puede incluir clientes y servidores y/o controladores maestro y esclavo. Un cliente y servidor suelen ser remotos entre sí y, normalmente, interactúan a través de una red de comunicación. La relación entre el cliente y el servidor surge en virtud de los programas informáticos que se ejecutan en los respectivos ordenadores y que tienen una relación cliente-servidor entre sí. En algunos aspectos, el controlador 210 representa un controlador principal (p. ej., maestro) comunicablemente acoplado a través de elementos de comunicación (p. ej., cableado o inalámbrico) con cada uno de los componentes del generador de NO 200.
El controlador 210 puede configurarse para comunicarse con el generador de NO 200 de forma inalámbrica (p. ej., a través de Bluetooth). El controlador 210 también se puede configurar para comunicarse con dispositivos externos (p. ej., un ordenador, tableta, teléfono inteligente o similar). Los dispositivos externos pueden usarse entonces para realizar funciones del controlador 210 o para ayudar al controlador 210 a realizar funciones.
En algunos ejemplos, el controlador 210 puede deshabilitar ciertos componentes del generador de NO 200 durante, antes o después de que se genere una serie de chispas. En algunos ejemplos, el controlador 210 también puede incluir características para: i) detectar y detener chispas no deseadas; ii) confirmar que una serie de chispas es segura antes de activar la serie de chispas; iii) verificar que los valores de temporización se comprueben con copias de seguridad de los valores de temporización después de que se genere cada serie de chispas para detectar la corrupción de la variable de temporización; y iv) determinar si las copias de seguridad de las variables de temporización están corruptas.
En algunos ejemplos, el generador de NO 200 puede colocarse o incluirse con tubos nasales, tubos endotraqueales y similares. Los electrodos 206 y el sensor de respiración 208 se pueden limpiar o reemplazar. En algunos ejemplos, los electrodos 106 y el sensor 208 pueden retirarse del tubo de traqueotomía o endotraqueal 204 y limpiarse o reemplazarse.
Las chispas al inspirar en el generador de NO 200 marcan el frente del bolo de gas inspirado con NO fresco sintetizado eléctricamente. En algunos ejemplos, es deseable generar NO solo al inicio de la inspiración. Esto minimiza la cantidad de NO producido recientemente, reduce la contaminación ambiental y suministra eficazmente el NO más rápidamente sin dilución en los bronquios terminales y el gas alveolar donde puede dilatar activamente los vasos sanguíneos pulmonares (los alvéolos y las vías respiratorias distales). Después de un breve período de tiempo, el NO comienza a oxidarse en NO2 que, cuando se disuelve en agua, forma sales de ácido nítrico y nitrato. Si se produce NO mucho antes de que el usuario esté listo para inhalarlo, el NO puede oxidarse en el momento de la inspiración. Las sales de ácido nítrico y de nitrato pueden dañar los componentes del generador de NO 200, así como las vías respiratorias y el tejido pulmonar.
En algunos ejemplos, para aumentar la dosis, puede ser deseable generar NO al final de la exhalación y un poco antes del inicio de la inspiración. Esto a veces se denomina preactivación. El controlador 210 puede iniciar la serie de arcos eléctricos durante una cantidad de tiempo predefinida antes de que ocurra el evento desencadenante. Tal preactivación puede ser necesaria cuando hay un gran volumen de gas inspirado o cuando se desea una alta concentración de NO inhalado. El controlador 210 puede rastrear el tiempo inspiratorio y el volumen de gas inspirado y usar temporizaciones anteriores para predecir la temporización de una inspiración posterior. La información rastreada se puede usar para calcular una cantidad de tiempo predefinida que representa una estimación de cuándo ocurrirá la próxima inspiración. En algunos ejemplos, el controlador 210 puede iniciar la serie de arcos eléctricos aproximadamente cuando ocurre el evento desencadenante (p. ej., ligeramente antes o ligeramente después del evento desencadenante). La preactivación se puede optimizar para, en última instancia, proporcionar mayores concentraciones de NO en el gas inspirado.
La chispa se puede activar al inicio de la inspiración de varias maneras. En algunos ejemplos, el sensor de respiración 208 detecta una inspiración. El sensor de respiración 208 puede incluir un termistor de respuesta de alta velocidad que está ubicado cerca de los electrodos 206 en las vías respiratorias. El sensor de respiración 208 puede detectar un cambio de temperatura (el aire inspirado es a menudo un poco más frío que el aire espirado). Por tanto, el gas inspiratorio frío puede activar una serie de chispas. Es decir, una inspiración, o parte de una inspiración, puede ser un evento desencadenante. Más específicamente, una reducción de la temperatura debido a una inspiración de aire puede ser un evento desencadenante.
Se pueden incorporar diferentes tipos de circuitos en el generador de NO 200 y sus componentes. La figura 4 muestra un diagrama de circuito 400 de un ejemplo de una parte de un sensor de respiración 208 que puede usarse para detectar una inspiración. El sensor de respiración 208 puede supervisar la temperatura del aire en las vías respiratorias. El sensor de respiración puede incluir un termistor 402. La resistencia del termistor 402 aumenta cuando se enfría y disminuye cuando se calienta.
En este ejemplo, el sensor de respiración 208 está configurado como un divisor de tensión que incluye el termistor 402 y otra resistencia. Una configuración alternativa es usar un termistor en una configuración de puente con otras resistencias. Durante la inspiración, el gas a temperatura ambiente o inspirada se inhala a través del termistor 402. Durante la espiración, el gas que suele estar más caliente que la temperatura ambiente (p. ej., gas que está a la temperatura corporal o cerca de ella) pasa por el termistor 402. Es decir, durante el funcionamiento típico, el termistor 402 aumenta su resistencia durante la inspiración y disminuye su resistencia durante la espiración. El cambio de resistencia del termistor 402 da como resultado una tensión variable en el nodo medio del divisor de tensión. Esta tensión variable puede modificarse por uno o más amplificadores.
El sensor de respiración 208 puede incluir un diferenciador que emite una tensión que es proporcional a la tensión variable del divisor de tensión. Esta tensión puede enviarse al controlador 210 y convertirse en un valor de tensión digital. El controlador 210 puede usar el valor de tensión digital para determinar el inicio de una inspiración. Como alternativa, la salida del diferenciador puede ser modificada por un amplificador y luego alimentarse a un disparador Schmitt. El disparador Schmitt puede convertir la tensión en un valor de tensión digital y crear una histéresis. La histéresis puede ayudar a diferenciar entre pequeñas disminuciones de temperatura observadas al final de un período de espiración (que deben ignorarse) y mayores disminuciones de temperatura observadas al inicio de un período de inspiración (que son de interés). El valor de tensión digital se puede enviar al controlador 210, que puede reconocer el inicio de una inspiración.
La figura 5 muestra un ejemplo de una serie temporal de tensión 500 de un sensor de respiración 208. Como se ha explicado anteriormente, durante la inspiración, el gas inhalado relativamente frío pasa por el termistor 402. El gas inspirado frío hace que aumente la resistencia del termistor, lo que a su vez hace que aumente la tensión en el nodo medio del divisor de tensión, como se refleja en la región 502. Durante la espiración, el gas relativamente caliente cerca de la temperatura corporal central (aproximadamente 37 grados Celsius) pasa por el termistor 402. El gas caliente hace que la resistencia del termistor disminuya, lo que a su vez hace que la tensión en el nodo medio del divisor de tensión disminuya, como se refleja en la región 504.
En algunos ejemplos, el sensor de respiración 208 puede ser un tubo contiguo al área cercana a los electrodos 206 que puede detectar la presión. La inspiración espontánea se activa por una vía aérea más baja y una presión intratorácica, mientras que la ventilación mecánica produce una presión positiva en las vías respiratorias (para inflar los pulmones). Así, la detección de presión de inspiración, ya sea positiva (ventilación mecánica) o negativa (inspiración espontánea) podría activar la chispa. En algunos ejemplos, un anemómetro de alambre caliente o un neumotacógrafo pueden detectar las temporizaciones y el volumen respiratorio.
En algunos ejemplos, un cinturón de pecho circunferencial que contiene una resistencia (p. ej., medidor de tensión de mercurio) o un sensor de impedancia podrían detectar la expansión del pecho (o abdomen) y, por lo tanto, activar la chispa para producir NO al inicio de la inspiración. En determinados casos, si el paciente está en un respirador, el respirador mecánico o el ventilador pueden activar el pulso endotraqueal o de traqueotomía de sintetizar electricidad (porque el ventilador puede conocer la temporización, volumen corriente de la inspiración y la concentración de oxígeno inspirado) para producir la cantidad necesaria de NO mediante chispas programadas hasta el inicio de la inspiración de ventilación.
En los casos en los que el sensor de respiración 208 no mide la temperatura, el sensor de respiración 208 puede configurarse para detectar cuándo se produce una inspiración o una espiración. El sensor de respiración 208 también puede diferenciar entre una inspiración y una espiración. Por ejemplo, el sensor de respiración 208 puede detectar la dirección del flujo de aire del aire que pasa por el sensor de respiración 208 para determinar si el aire está siendo inspirado o espirado.
Los resultados obtenidos con el generador de NO 200 (y la mascarilla 220 del generador de NO de la figura 2B) se describen en el presente documento.
La figura 6A es un gráfico 600 de corriente y tensión promedia que muestra la tensión y corriente promedia frente a chispas/segundo para el generador de NO 200. La figura 6B es un gráfico 602 de potencia promedia que muestra la potencia promedia frente a chispas/segundo para el generador de NO 200. La corriente promedia y el máximo de potencia entre 0,5 y 2 chispas/segundo, y caídas de tensión promedia en el mismo intervalo. La figura 7A muestra trazos de osciloscopio 700 para tensión (trazo superior) y corriente (trazo inferior) durante 2 chispas de una descarga de 1 chispa/segundo. La figura 7B muestra trazos de osciloscopio 702 para trazos de tensión (trazo superior) y de corriente (trazo inferior) para una descarga de 1 chispa/segundo con una duración de chispa (chispa única) de 27 ms.
Estudio animal 1
Se estudiaron cuatro corderos que pesaban aproximadamente 32 kg. La anestesia general se indujo con isoflurano inhalado al 5 % (1-cloro-2,2,2-trifluoroetildiflurometil éter, Baxter, Deerfield, IL) en oxígeno a través de una mascarilla y luego se mantuvo con 1-4 % de isoflurano en una fracción de oxígeno inspirada inicial (FO 2) de 0,40. Después de la intubación traqueal, los animales se equiparon con catéteres Swan-Ganz permanentes en la arteria carótida y la arteria pulmonar. Todas las medidas hemodinámicas se realizaron en los corderos anestesiados. Todos los corderos fueron ventilados con un ventilador mecánico (modelo 7200, Puritan Bennett, Pleasanton, CA) a un volumen corriente de 400 ml y una frecuencia de 12 respiraciones/min.
Para inducir hipertensión pulmonar, el potente vasoconstrictor pulmonar U46619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan), el análogo del endoperóxido prostaglandina H2 , se infundió por vía intravenosa a una velocidad de 0,8-0,9 pg/kg/min para aumentar la presión arterial pulmonar media (PAP) a 30 mmHg.
Para estudiar el efecto vasodilatador pulmonar del óxido nítrico (NO) producido por descarga eléctrica, se colocó una minibujía o una bujía de iridio en la línea inspiratoria del ventilador de oveja mientras que las mediciones del flujo de gas en las vías respiratorias se midieron con software (NICO Respironics, Wallingford, CT) para determinar la inspiración, espiración y el volumen corriente de cada respiración mecánica. Los electrodos de la bujía generaron una serie de chispas como se describe con referencia a la figura 3. En algunos estudios, las chispas se produjeron continuamente a lo largo del ciclo respiratorio (chispeo continuo). En otros estudios, se produjeron chispas en cada respiración comenzando con la inspiración, o poco antes de que comenzara la inspiración (chispeo intermitente durante 0,8 segundos/respiración, 12-15 respiraciones/min). Esto se hizo para evitar la producción de NO desperdiciado durante la fase espiratoria de la respiración.
La figura 8 muestra concentraciones de NO y NO2 de un generador de NO (p. ej., generador de NO 102 de la figura 1) utilizando diversos materiales de electrodo. Las condiciones de prueba incluyeron el uso de una varilla de %", un hueco entre electrodos de 2,0 mm, flujo de aire constante a 5 L/min, y una FiO2 de 0,21. Para el electrodo de wolframio, B=40 grupos de pulsos por segundo, N=30 chispas por grupo de pulsos, P=100 microsegundos y H=20 microsegundos. Para los electrodos de níquel, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=40 chispas por grupo de pulsos, H=180 microsegundos y P=70 microsegundos. Para los electrodos de iridio, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=40 chispas por grupo de pulsos, H=180 microsegundos y P=80 microsegundos.
La figura 9 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno del gas reactivo del generador de NO utilizando una minibujía (Micro Viper Z3 con 6 mm HEX y 10-40 THRD, Rimfire, Benton City, WA) con chispeo continuo.
La figura 10 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno del gas reactivo del generador de NO utilizando una bujía de iridio (ACDelco 41-101, Waltham, MA) con chispeo continuo.
La figura 11 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno del gas reactivo del generador de NO utilizando una bujía de iridio con chispeo intermitente.
El ozono (O3) es un potente oxidante que tiene muchas aplicaciones industriales y de consumo relacionadas con la oxidación. Sin embargo, su potencial oxidante es alto y es un gas tóxico que daña las membranas mucosas y los tejidos respiratorios de los animales, y también los tejidos de las plantas. Esto hace que el ozono sea un potente contaminante y peligro respiratorio cerca del nivel del suelo. El ozono se forma a partir de descargas eléctricas atmosféricas y reacciona con NO para formar dióxido nítrico (NO2) y O2 o reacciona con N2 para producir NO y O2. En algunos ejemplos, los niveles de ozono son mayores con chispeo continuo que con chispeo intermitentes, y también aumentan con el aumento de concentraciones de O2.
La figura 12 muestra niveles de O3 en diversas concentraciones de O2 utilizando la minibujía y la bujía de iridio con chispeo continuo. En este ejemplo, B=60 grupos de pulsos por segundo, N=50 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos, H=40 microsegundos y el caudal de aire es de 5 L/min.
La figura 13 muestra niveles de O3 en diversas concentraciones de O2 usando la minibujía y la bujía de iridio con chispeo intermitente que se activa en cada respiración que comienza con la inspiración, o poco antes de que comience la inspiración. En este ejemplo, B=60 grupos de pulsos por segundo, N=50 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos, H=40 microsegundos y el caudal de aire es de 5 L/min.
La figura 14 muestra niveles de O3 en diversas concentraciones de O2 utilizando la minibujía y la bujía de iridio con chispeo continuo. En este ejemplo, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=240 microsegundos, H=100 microsegundos y el caudal de aire es de 5 L/min.
La figura 15 muestra niveles de O3 en diversas concentraciones de O2 usando la minibujía y la bujía de iridio con chispeo intermitente que se desencadena en cada respiración que comienza con la inspiración, o poco antes de que comience la inspiración. En este ejemplo, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=240 microsegundos, H=100 microsegundos y el caudal de aire es de 5 L/min.
La figura 16 muestra las concentraciones de NO y NO2 a diversas concentraciones de oxígeno del gas reactivo utilizando un concentrador de oxígeno. En este ejemplo, B=5 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=200 microsegundos, H=60 microsegundos y el caudal de aire es de 5 L/min.
La figura 17 muestra la presión arterial pulmonar (PAP) media durante la infusión de U46619. En la línea de base, antes de que comenzara la infusión de U46619, la PAP fue de 14 mmHg. Durante los 30 minutos de infusión, la PAP media aumentó a 28 mmHg. Una vez que la PAP se estabilizó, se generaron chispas al comienzo de cada inspiración durante un período de cuatro minutos. Durante el período de cuatro minutos, la pAp se redujo significativamente a 22 mmHg. Después de dejar de generar chispas y esperar por un período de cuatro minutos, la PAP media volvió a subir a 28 mmHg. En este ejemplo, B=60 grupos de pulsos por segundo, N=100 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos, H=17 microsegundos y volumen corriente (Vt) =400 ml.
La figura 18 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversas FiO2 mientras produce chispas intermitentes provocadas por el flujo inspiratorio utilizando una bujía de iridio.
La figura 19 muestra la PAP media en diversos niveles de FiO2 durante la infusión de U46619 antes y después de producir chispas intermitentes. En estos ejemplos, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=240 microsegundos, H=100 microsegundos y Vt =400 ml.
La figura 20 muestra concentraciones de NO y NO2 a diversos niveles de FÍO2 mientras se producen chispas continuas que se activan con el flujo inspiratorio utilizando una bujía de iridio. La figura 21 muestra PAP en diversos niveles de FiO2 durante la infusión de U46619 antes y después de producir chispas continuas. En estos ejemplos, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=240 microsegundos, H=100 microsegundos y Vt =400 ml.
En algunos ejemplos adicionales, los tamaños de respiración más pequeños producen niveles más altos de NO debido a la reducción de la dilución del NO sintetizado de chispas. La figura 22 muestra la PAP media a diversos Vt (niveles de volumen corriente respiratorio) durante la infusión de U46619 antes y después de producir NO con chispas activadas por el flujo inspiratorio utilizando una bujía de iridio. La figura 23 muestra concentraciones de NO y NO2 en corderos en los distintos niveles de ventilación del volumen corriente (Vt). En estos ejemplos, B=35 grupos de pulsos por segundo, N=25 chispas por grupo de pulsos, P=240 microsegundos, H=100 microsegundos y FiO2 = 0,21.
La figura 24 muestra una configuración de prueba para medir niveles de NO y NO2 en una cámara hipobárica 2400 a diversas presiones atmosféricas. Los resultados de la prueba se muestran en la figura 25. Para crear una presión negativa (p. ej., A ATA, 1/3 ATA) dentro de la cámara hipobárica 2400, las válvulas de entrada y salida se cerraron y un pistón se trasladó lejos de la bujía. Luego se encendió la bujía durante 30 segundos. En este ejemplo, B=100 grupos de pulsos por segundo, N=10 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos y H=10 microsegundos. Luego, el pistón se trasladó hacia la bujía para devolver la presión en la cámara hipobárica 2400 a 1 ATA. Se abrió la válvula de salida y se recogieron muestras de gas en una bolsa respiratoria de 3 L trasladando más el pistón hacia la bujía. Las muestras de gas recogidas se analizaron con Sievers NOA i280 inmediatamente después de la recogida.
Estudio animal 2
Una minibujía (Micro Viper Z3 con 6 mm HEX y 10-40 THRD, Rimfire, Benton City, WA) se instaló en las vías respiratorias de la oveja n.° 1. La minibujía se desencadenó por un sensor de respiración que midió el cambio en la temperatura del gas inspirado tras la inspiración. Los electrodos de la minibujía generaron una serie de chispas como se describe con referencia a la figura 3.
La figura 26 muestra PAP durante una infusión de U46619 durante un período de tiempo. Se infundió U46619 por vía intravenosa a una concentración de 50 pg/ml a una velocidad de 18 ml/hora. En la línea de base, la PAP media fue de 13 mmHg. Durante los 30 minutos de infusión, la PAP media aumentó a 27-28 mmHg.
La figura 27 muestra la PAP media mientras la oveja está respirando NO a una concentración de 40 ppm de un tanque. La PAP media disminuyó a 18 mmHG después de dos minutos.
La figura 28 muestra la PAP media durante el chispeo activado por la respiración inspiratoria (p. ej., activado por un sensor de respiración NICO al inspirar). En este ejemplo, B=1 grupos de pulsos por segundo, N=70 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos y H=40 microsegundos. In vitro a 200 ml/min, la concentración de NO medida por quimioluminiscencia fue de 25 ppm.
La figura 29 muestra la PAP media durante el chispeo continuo. En este ejemplo, B=1 grupos de pulsos por segundo, N=407 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos y H=40 microsegundos. In vitro a 200 ml/min, la concentración de NO fue de 125 ppm.
Se instaló una minibujía en las vías respiratorias de la oveja n.° 2, como se muestra en la figura 30. La minibujía se desencadenó por un sensor de respiración que midió el cambio en la temperatura del gas inspirado tras la inspiración. Los electrodos de la minibujía generaron una serie de chispas como se describe con referencia a la figura 3.
La figura 31 muestra la PAP media durante la infusión de U46619 durante un período de tiempo. Se infundió U46619 a 50 pg/ml a 18 ml/hora. En la línea de base, la PAP media fue de 12 mmHg. Durante los 30 minutos de infusión, la PAP media aumentó a 27 mmHG.
La figura 32 muestra la PAP media mientras la oveja respira NO a una concentración fija de 40 ppm suministrada desde un cilindro. La PAP media disminuyó a 15 mmHg después de dos minutos.
La figura 33 muestra la PAP media durante el chispeo activado por la respiración inspiratoria (p. ej., activado por un sensor de respiración NICO al inspirar) con control de flujo. En este ejemplo, B=60 grupos de pulsos por segundo, N=100 chispas por grupo de pulsos, P=140 microsegundos y H=17 microsegundos.
Prueba experimental
La figura 34 muestra una configuración de prueba experimental utilizando una microbujía activada por inspiración (control de flujo, monitor NICO) con un simulador de vías respiratorias de oveja.
La figura 35 muestra la producción de NO bajo un caudal de gas reactivo constante de 1 L/min usando una minibujía modificada con un hueco de circuito (como se muestra en la figura 36) en diversas condiciones. En este ejemplo, H se incrementó de 10 a 17. El chispeo continuo en el aire produjo grandes cantidades de NO (es decir, aproximadamente 250 ppm). El electrodo de espiga de la minibujía se retiró durante la modificación para aumentar el hueco del electrodo de 0,4 mm a 1,1 mm.
Con referencia a la figura 37, un diagrama de flujo 3700 representa una disposición de operaciones del controlador (p. ej., controlador 210, como se muestra en la figura 2A). Típicamente, las operaciones son ejecutadas por un procesador presente en el controlador. Sin embargo, las operaciones también pueden ser ejecutadas por múltiples procesadores presentes en el controlador. Aunque normalmente se ejecuta por un solo controlador, en algunas disposiciones, la ejecución de la operación puede distribuirse entre dos o más controladores.
Las operaciones incluyen la recogida 3702 de información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. Por ejemplo, el sensor de respiración 208 de la figura 2A puede recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio. La información puede incluir el tiempo de inicio de una inspiración y el volumen corriente de una inspiración (p. ej., obtenido de un dispositivo NICO, un anemómetro de alambre caliente, un neumotacógrafo, etc.). El evento desencadenante puede ser una inspiración. Las operaciones también incluyen determinar 3704 uno o más parámetros de control en función de la información recogida. Por ejemplo, el controlador 210 de la figura 2A puede determinar uno o más parámetros de control. Los parámetros de control pueden crear un tren de pulsos. Las operaciones también incluyen iniciar 3706 una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados. Por ejemplo, los electrodos 206 de la figura 2A puede iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados. Los parámetros de control pueden controlar las temporizaciones de la serie de arcos eléctricos.
La figura 38 muestra un ejemplo de dispositivo informático 3800 de ejemplo y un dispositivo informático móvil 3850 de ejemplo, que se puede utilizar para implementar las operaciones y técnicas descritas en el presente documento. Por ejemplo, una parte o todas las operaciones del controlador 110 (mostrado en la figura 1), el controlador 210 (mostrado en la figura 2A), el controlador 232 (mostrado en la figura 2C) o el controlador 266 (mostrado en la figura 2D) pueden ser ejecutadas por el dispositivo informático 3800 y/o el dispositivo informático móvil 3850. El dispositivo informático 3800 está destinado a representar diversas formas de ordenadores digitales, incluyendo, p. ej., ordenadores portátiles, ordenadores de escritorio, estaciones de trabajo, asistentes personales digitales, servidores, servidores blade, ordenadores centrales y otros ordenadores apropiados. El dispositivo informático 3850 está destinado a representar diversas formas de dispositivos móviles, incluyendo, p. ej., asistentes personales digitales, dispositivos informáticos de tableta, teléfonos móviles, teléfonos inteligentes y otros dispositivos informáticos similares. Los componentes que se muestran aquí, sus conexiones y relaciones, y sus funciones, se pretende que sean solo ejemplos, y no se pretende que limiten las implementaciones de las técnicas descritas y/o reivindicadas en este documento.
El dispositivo informático 3800 incluye un procesador 3802, memoria 3804, dispositivo de almacenamiento 3806, interfaz de alta velocidad 3808 que se conecta a la memoria 3804 y puertos de expansión de alta velocidad 3810, e interfaz de baja velocidad 3812 que se conecta a un bus de baja velocidad 3814 y al dispositivo de almacenamiento 3806. Cada uno de los componentes 3802, 3804, 3806, 3808, 3810 y 3812 están interconectados mediante diversos buses y pueden montarse en una placa base común o de otras formas, según corresponda. El procesador 3802 puede procesar instrucciones para su ejecución dentro del dispositivo informático 3800, incluidas las instrucciones almacenadas en la memoria 3804 o en el dispositivo de almacenamiento 3806 para mostrar datos gráficos para una GUI en un dispositivo de entrada/salida externo, incluyendo, p. ej., una pantalla 3816 acoplada a la interfaz de alta velocidad 3808. En otras implementaciones, se pueden utilizar múltiples procesadores y/o múltiples buses, según sea apropiado, junto con múltiples memorias y tipos de memoria. También, se pueden conectar múltiples dispositivos informáticos 3800, proporcionando cada dispositivo partes de las operaciones necesarias (p. ej., como banco de servidores, un grupo de servidores blade o un sistema multiprocesador).
La memoria 3804 almacena datos dentro del dispositivo informático 3800. En una implementación, la memoria 3804 es una unidad o unidades de memoria volátil. En otra implementación, la memoria 3804 es una unidad o unidades de memoria no volátil. La memoria 3804 también puede ser otra forma de medio legible por ordenador, incluyendo, p. ej., un disco magnético u óptico.
El dispositivo de almacenamiento 3806 es capaz de proporcionar almacenamiento masivo para el dispositivo informático 3800. En una implementación, el dispositivo de almacenamiento 3806 puede ser o contener un medio legible por ordenador, incluyendo, p. ej., un dispositivo de disquete, un dispositivo de disco duro, un dispositivo de disco óptico o un dispositivo de cinta, una memoria flash u otro dispositivo de memoria de estado sólido similar, o una matriz de dispositivos, incluidos los dispositivos en una red de área de almacenamiento u otras configuraciones. Un producto de programa informático puede incorporarse de forma tangible en un soporte de datos. El producto de programa informático también puede contener instrucciones que, cuando se ejecutan, realizan uno o más métodos, incluyendo, p. ej., los descritos anteriormente. El soporte de datos es un medio legible por ordenador o máquina, incluyendo, p. ej., memoria 3804, dispositivo de almacenamiento 3806, memoria en procesador 3802 y similares.
El controlador de alta velocidad 3808 gestiona las operaciones de uso intensivo de ancho de banda para el dispositivo informático 3800, mientras que el controlador de baja velocidad 3812 gestiona las operaciones de menor uso intensivo de ancho de banda. Esta asignación de funciones es solo un ejemplo. En una implementación, el controlador de alta velocidad 3808 está acoplado a la memoria 3804, la pantalla 3816 (p. ej., a través de un procesador de gráficos o acelerador) y a los puertos de expansión de alta velocidad 3810, que pueden aceptar diversas tarjetas de expansión (no mostradas). En la implementación, el controlador de baja velocidad 3812 está acoplado al dispositivo de almacenamiento 3806 y al puerto de expansión de baja velocidad 3814. El puerto de expansión de baja velocidad, que puede incluir diversos puertos de comunicación (p. ej., USB, Bluetooth®, Ethernet, Ethernet inalámbrico), se puede acoplar a uno o más dispositivos de entrada/salida, incluyendo, p. ej., un teclado, un dispositivo señalador, un escáner o un dispositivo de red que incluya, p. ej., un conmutador o enrutador, p. ej., a través de un adaptador de red.
El dispositivo informático 3800 se puede implementar de varias formas diferentes, como se muestra en la figura. Por ejemplo, se puede implementar como servidor estándar 3820, o varias veces en un grupo de tales servidores. También se puede implementar como parte del sistema de servidor rack 3824. Además o como alternativa, se puede implementar en un ordenador personal que incluye, p. ej., ordenador portátil 3822. En algunos ejemplos, los componentes del dispositivo informático 3800 se pueden combinar con otros componentes en un dispositivo móvil (no mostrado), incluyendo, p. ej., el dispositivo 3850. Cada uno de dichos dispositivos puede contener uno o más del dispositivo informático 3800, 3850, y un sistema completo puede estar formado por múltiples dispositivos informáticos 3800, 3850 que se comunican entre sí.
El dispositivo informático 3850 incluye un procesador 3852, memoria 3864, un dispositivo de entrada/salida que incluye, p. ej., la pantalla 3854, interfaz de comunicación 3866 y un transceptor 3868, entre otros componentes. El dispositivo 3850 también puede estar provisto de un dispositivo de almacenamiento, incluyendo, p. ej., un microdrive u otro dispositivo, para proporcionar almacenamiento adicional. Cada uno de los componentes 3850, 3852, 3864, 3854, 3866 y 3868 están interconectados mediante diversos buses, y varios de los componentes se pueden montar en una placa base común o de otras formas, según corresponda.
El procesador 3852 puede ejecutar instrucciones dentro del dispositivo informático 3850, incluidas las instrucciones almacenadas en la memoria 3864. El procesador se puede implementar como un conjunto de chips que incluyen procesadores analógicos y digitales múltiples y separados. El procesador puede proporcionar, por ejemplo, la coordinación de los demás componentes del dispositivo 3850, incluyendo, p. ej., control de interfaces de usuario, aplicaciones ejecutadas por el dispositivo 3850 y comunicación inalámbrica por el dispositivo 3850.
El procesador 3852 puede comunicarse con un usuario a través de la interfaz de control 3858 y la interfaz de pantalla 3856 acoplada a la pantalla 3854. La pantalla 3854 puede ser, por ejemplo, una pantalla TFT LCD (pantalla de cristal líquido de transistor de película delgada) o una pantalla OLED (diodo emisor de luz orgánica) u otra tecnología de pantalla adecuada. La interfaz de pantalla 3856 puede comprender circuitos apropiados para activar la pantalla 3854 para presentar gráficos y otros datos a un usuario. La interfaz de control 3858 puede recibir comandos de un usuario y convertirlos para enviarlos al procesador 3852. Adicionalmente, la interfaz externa 3862 puede comunicarse con el procesador 3842, para permitir la comunicación de área cercana del dispositivo 3850 con otros dispositivos. La interfaz externa 3862 puede proporcionar, por ejemplo, la comunicación por cable en algunas implementaciones, o la comunicación inalámbrica en otras implementaciones, y también se pueden usar múltiples interfaces.
La memoria 3864 almacena datos dentro del dispositivo informático 3850. La memoria 3864 se puede implementar como uno o más de un medio o medios legibles por ordenador, una unidad o unidades de memoria volátil, o una unidad o unidades de memoria no volátil. La memoria de expansión 3874 también se puede proporcionar y conectar al dispositivo 3850 a través de la interfaz de expansión 3872, que puede incluir, por ejemplo, una interfaz de tarjeta SIMM (Módulo de memoria en línea simple). Tal memoria de expansión 3874 puede proporcionar espacio de almacenamiento adicional para el dispositivo 3850, o también puede almacenar aplicaciones u otros datos para el dispositivo 3850. Específicamente, la memoria de expansión 3874 puede incluir instrucciones para llevar a cabo o complementar los procesos descritos anteriormente, y también puede incluir datos seguros. Así, por ejemplo, la memoria de expansión 3874 se puede proporcionar como un módulo de seguridad para el dispositivo 3850 y se puede programar con instrucciones que permitan un uso seguro del dispositivo 3850. Adicionalmente, se pueden proporcionar aplicaciones seguras a través de las tarjetas SIMM, junto con datos adicionales, incluyendo, p. ej., colocar los datos de identificación en la tarjeta SIMM de forma segura no modificable.
La memoria puede incluir, por ejemplo, memoria flash y/o memoria NVRAM, como se describe más adelante. En una implementación, un producto de programa informático está incorporado de forma tangible en un soporte de datos. El producto de programa informático contiene instrucciones que, cuando se ejecutan, realizan uno o más métodos, incluyendo, p. ej., los descritos anteriormente. El soporte de datos es un medio legible por ordenador o máquina, incluyendo, p. ej., memoria 3864, memoria de expansión 3874 y/o memoria en procesador 3852, que se puede recibir, por ejemplo, sobre el transceptor 3868 o la interfaz externa 3862.
El dispositivo 3850 puede comunicarse de forma inalámbrica a través de la interfaz de comunicación 3866, que puede incluir circuitos de procesamiento de señales digitales donde sea necesario. La interfaz de comunicación 3866 puede proporcionar comunicaciones en diversos modos o protocolos, incluyendo, p. ej., llamadas de voz GSM, mensajes de texto, mensajería EMS o MMS, CDMA, TDMA, PDC, WCDMA, CDMA2000 o GPRS, entre otras. Tal comunicación puede ocurrir, por ejemplo, a través del transceptor de radiofrecuencia 3868. Adicionalmente, puede producirse una comunicación de corto alcance, incluyendo, p. ej., usando un transceptor Bluetooth®, WiFi u otro similar (no mostrado). Adicionalmente, el módulo receptor de GPS (sistema de posicionamiento global) 3870 puede proporcionar datos inalámbricos adicionales relacionados con la navegación y la ubicación al dispositivo 3850, que se puede utilizar según corresponda por las aplicaciones que se ejecutan en el dispositivo 3850. Unos sensores y módulos como cámaras, micrófonos, brújulas, aceleradores (para detección de orientación), etc., pueden estar incluidos en el dispositivo.
El dispositivo 3850 también puede comunicarse de forma audible mediante un códec de audio 3860, que puede recibir datos hablados de un usuario y convertirlos en datos digitales utilizables. El códec de audio 3860 también puede generar sonido audible para un usuario, incluyendo, p. ej., a través de un altavoz, p. ej., en un teléfono del dispositivo 3850. Dicho sonido puede incluir el sonido de llamadas telefónicas de voz, puede incluir sonido grabado (p. ej., mensajes de voz, archivos de música y similares) y también puede incluir sonido generado por aplicaciones que operan en el dispositivo 3850.
El dispositivo informático 3850 se puede implementar de varias formas diferentes, como se muestra en la figura. Por ejemplo, se puede implementar como un teléfono móvil 3880. También se puede implementar como parte de un teléfono inteligente 3882, asistente digital personal u otro dispositivo móvil similar.
Diversas implementaciones de los sistemas y técnicas descritas aquí se pueden realizar en circuitos electrónicos digitales, circuitos integrados, ASIC especialmente diseñados (circuitos integrados para aplicaciones específicas), hardware de ordenador, firmware, software y/o combinaciones de los mismos. Estas diversas implementaciones pueden incluir su implementación en uno o más programas informáticos que se pueden ejecutar y/o interpretar en un sistema programable que incluya, al menos, un procesador programable, que puede ser de fin general o especial, acoplado para recibir datos e instrucciones de, y para transmitir datos e instrucciones a, un sistema de almacenamiento, al menos un dispositivo de entrada y al menos un dispositivo de salida.
Estos programas de ordenador (también conocidos como programas, software, aplicaciones de software o código) incluyen instrucciones de máquina para un procesador programable, y se pueden implementar en un lenguaje de programación orientado a objetos y/o de procedimiento de alto nivel, y/o en lenguaje ensamblador/de máquina. Como se usan en el presente documento, los términos medio legible por máquina y medio legible por ordenador se refieren a un producto de programa informático, aparato y/o dispositivo (p. ej., discos magnéticos, discos ópticos, una memoria, dispositivos lógicos programables (PLD) utilizados para proporcionar instrucciones y/o datos de máquina a un procesador programable, incluido un medio legible por máquina que recibe instrucciones de máquina.
Para facilitar la interacción con un usuario, los sistemas y técnicas descritos aquí se pueden implementar en un ordenador que tenga un dispositivo de visualización (p. ej., un monitor CRT (tubo de rayos catódicos) o LCD (pantalla de cristal líquido)) para mostrar datos al usuario y un teclado y un dispositivo señalador (p. ej., un ratón o una bola de seguimiento) mediante el cual el usuario puede proporcionar información al ordenador. También se pueden utilizar otros tipos de dispositivos para permitir la interacción con un usuario; por ejemplo, la retroalimentación proporcionada al usuario puede ser una forma de retroalimentación sensorial (p. ej., retroalimentación visual, retroalimentación auditiva o retroalimentación táctil); y la entrada del usuario se puede recibir en una forma, incluida la entrada acústica, de voz o táctil.
Los sistemas y técnicas descritas aquí se pueden implementar en un sistema informático que incluye un componente de back-end (p. ej., como servidor de datos), o que incluye un componente de middleware (p. ej., un servidor de aplicaciones), o que incluye un componente de front-end (p. ej., un ordenador cliente que tiene una interfaz de usuario o un navegador web a través del cual un usuario puede interactuar con una implementación de los sistemas y técnicas descritas aquí), o una combinación de dicho componente de back-end, middleware o front-end. Los componentes del sistema pueden estar interconectados por una forma o medio de comunicación de datos digitales (p. ej., una red de comunicación). Entre los ejemplos de redes de comunicación se incluyen una red de área local (LAN), una red de área amplia (WAN) e Internet.
El sistema informático puede incluir clientes y servidores. Un cliente y servidor suelen ser remotos entre sí y, normalmente, interactúan a través de una red de comunicación. La relación entre el cliente y el servidor surge en virtud de los programas informáticos que se ejecutan en los respectivos ordenadores y que tienen una relación clienteservidor entre sí.
En algunas implementaciones, los motores descritos en el presente documento se pueden separar, combinar o incorporar en un motor simple o combinado. Los motores representados en las figuras no están destinados a limitar los sistemas descritos aquí a las arquitecturas de software que se muestran en las figuras.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un aparato que comprende:
un sensor de respiración (108, 208, 230) configurado para recoger información relacionada con uno o más eventos desencadenantes asociados con un sistema respiratorio;
un sensor de oxígeno (112, 209, 234) configurado para recoger información relacionada con la concentración de oxígeno en un gas;
caracterizado por que el aparato comprende, además
un controlador (110, 210, 232) configurado para determinar uno o más parámetros de control en función de la información recogida tanto del sensor de respiración como del sensor de oxígeno; y
electrodos (106, 206, 228) configurados para iniciar una serie de arcos eléctricos para generar óxido nítrico en función de los parámetros de control determinados.
2. El aparato de la reivindicación 1, en donde el evento desencadenante es una reducción de la temperatura debido a una inspiración de gas más allá del sensor de respiración.
3. El aparato de la reivindicación 1, en donde la información relacionada con uno o más eventos desencadenantes incluye uno o más de un tiempo de inicio de una inspiración, un volumen corriente de una inspiración, una temperatura de un gas inspirado y una concentración de oxígeno en un gas reactivo.
4. El aparato de la reivindicación 1, en donde los electrodos producen la serie de arcos eléctricos cuando ocurre el evento desencadenante o una cantidad de tiempo predefinida antes de que ocurra el evento desencadenante.
5. El aparato de la reivindicación 1, en donde la serie de arcos eléctricos genera un nivel reducido de dióxido de nitrógeno u ozono.
6. El aparato de la reivindicación 1, en donde el sistema respiratorio incluye al menos uno de una tráquea, un tubo de traqueotomía, un tubo endotraqueal o una mascarilla que puede llevar puesta un paciente.
7. El aparato de la reivindicación 1, en donde los electrodos residen dentro de una cámara de chispas, en donde la cámara de chispas está separada del ambiente externo por una membrana que es permeable al óxido nítrico e impermeable al dióxido de nitro y al ozono.
8. El aparato de la reivindicación 1, en donde un tren de pulsos inicia la serie de arcos eléctricos, incluyendo el tren de pulsos grupos de pulsos que tienen pulsos con diferentes anchos de pulso.
9. El aparato de la reivindicación 8, en donde el ancho de pulso de los pulsos iniciales en uno de los grupos de pulsos es más ancho que otros pulsos en el grupo de pulsos.
10. El aparato de la reivindicación 9, en donde el nivel reducido de dióxido de nitrógeno tiene una concentración inferior al 20 %, 10 %, 6 % o 5 % de una concentración del óxido nítrico generado.
11. El aparato de la reivindicación 1, en donde los electrodos comprenden un metal noble.
12. El aparato de la reivindicación 11, en donde los electrodos comprenden iridio.
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