ES2883328T3 - Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos - Google Patents
Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2883328T3 ES2883328T3 ES17764026T ES17764026T ES2883328T3 ES 2883328 T3 ES2883328 T3 ES 2883328T3 ES 17764026 T ES17764026 T ES 17764026T ES 17764026 T ES17764026 T ES 17764026T ES 2883328 T3 ES2883328 T3 ES 2883328T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- membered
- nitrogen
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*C1COCC1 Chemical compound C*C1COCC1 0.000 description 18
- QLCVCUFLTWDTRN-UHFFFAOYSA-N C=C1C(Cl)=CC(C(O)=O)=CC1 Chemical compound C=C1C(Cl)=CC(C(O)=O)=CC1 QLCVCUFLTWDTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUZMNXQGKBLHN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(N=C1COC1)=O Chemical compound CC(C)(C)S(N=C1COC1)=O VKUZMNXQGKBLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWUJRNGUPHJJK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(NC1(COC1)c(ccc(C)c1)c1F)=O Chemical compound CC(C)(C)S(NC1(COC1)c(ccc(C)c1)c1F)=O KLWUJRNGUPHJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXITZKMKGYONH-SNAWJCMRSA-N CC(C)CC(C(O)=O)c1ccc(C2(C/C=C/C(c3cc(C(Cl)=C(CC4)Cl)c4[n]3C)=O)COC2)cc1 Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)c1ccc(C2(C/C=C/C(c3cc(C(Cl)=C(CC4)Cl)c4[n]3C)=O)COC2)cc1 JFXITZKMKGYONH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- NZUQBHHSDZWRCC-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OCC=C)=O)c1ccc(C2(COC2)NC(c2cc(c(Cl)c(cc3)Cl)c3[n]2C)=O)cc1 Chemical compound CC(C)CC(C(OCC=C)=O)c1ccc(C2(COC2)NC(c2cc(c(Cl)c(cc3)Cl)c3[n]2C)=O)cc1 NZUQBHHSDZWRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNZDZAFAXZRBJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)[ClH]CCOCN Chemical compound CC(C)[ClH]CCOCN LSNZDZAFAXZRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N CC(OC(Cl)=O)Cl Chemical compound CC(OC(Cl)=O)Cl QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDNYQZCMYQPQK-UHFFFAOYSA-N CCCOC(C(C(C)C)c1ccc(C2(COC2)N)cc1)=O Chemical compound CCCOC(C(C(C)C)c1ccc(C2(COC2)N)cc1)=O PKDNYQZCMYQPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRBAVOIRBTIFD-VGOFMYFVSA-N CCOC(/C(/C)=N/Nc(cc1)cc(Cl)c1F)=O Chemical compound CCOC(/C(/C)=N/Nc(cc1)cc(Cl)c1F)=O IDRBAVOIRBTIFD-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- YEFMNILXSQNTRN-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1C=CC(C2(COC2)N)=CC1)=O Chemical compound CCOC(CC1C=CC(C2(COC2)N)=CC1)=O YEFMNILXSQNTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITAYCDBMMPIMA-UHFFFAOYSA-N CCOC(c([nH]c1c2)cc1cc(F)c2Cl)=O Chemical compound CCOC(c([nH]c1c2)cc1cc(F)c2Cl)=O KITAYCDBMMPIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHBAOYLNYXYEB-UHFFFAOYSA-N CCOC(c([n](C)c1ccc2C)cc1c2Cl)=O Chemical compound CCOC(c([n](C)c1ccc2C)cc1c2Cl)=O AFHBAOYLNYXYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJLTGNNAIDYAO-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1cc(F)c(C2(COC2)NS(C(C)(C)C)=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(c1cc(F)c(C2(COC2)NS(C(C)(C)C)=O)cc1)=O PIJLTGNNAIDYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKXNYGPRVTRQG-UHFFFAOYSA-N CN(CCCCN)Cc1ccccc1 Chemical compound CN(CCCCN)Cc1ccccc1 LNKXNYGPRVTRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYQUJFDAPFUCGZ-UHFFFAOYSA-N C[n](c(C(NC1(COC1)c1ccc(C(C2CCCC2)C(OCC=C)=O)cc1)=O)cc1c2Cl)c1ccc2Cl Chemical compound C[n](c(C(NC1(COC1)c1ccc(C(C2CCCC2)C(OCC=C)=O)cc1)=O)cc1c2Cl)c1ccc2Cl NYQUJFDAPFUCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUXORQAWMKUOO-UHFFFAOYSA-N C[n](c(C=O)c1)c(cc2)c1c(Cl)c2Cl Chemical compound C[n](c(C=O)c1)c(cc2)c1c(Cl)c2Cl IRUXORQAWMKUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N Fc(cc(cc1)Br)c1I Chemical compound Fc(cc(cc1)Br)c1I XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUIASFOHGFJOS-UHFFFAOYSA-N IC1OCCC1 Chemical compound IC1OCCC1 YMUIASFOHGFJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJUHECPOWXWLE-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(Cc2ccccc2)CCC1)c(cc1)ccc1Br Chemical compound NC1(CN(Cc2ccccc2)CCC1)c(cc1)ccc1Br IJJUHECPOWXWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1Cl)ccc1F Chemical compound Nc(cc1Cl)ccc1F YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que: R1 es alquilo C1-4; cada uno de R2 y R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 son opcionalmente tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o L-R'; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1- 6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-Cy, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos; cada L es, independientemente, una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, - C(O)O- , -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-; cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -Cy-, o un anillo bivalente de 3-7 miembros; L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O- , -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -R)NC(O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, - SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o-Cy-; cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente de arileno de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno, o un anillo bivalente de heteroarileno de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bivalente de heterocicleno bicíclico de 8-10 miembros parcialmente insaturado con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que -Cy- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 o -OR; -Cy' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, -C(O)CH3, o -SO2-N(R1)(R11); R11 es -C(O)CH3, -C(O)NHR1, o pirazinilo; n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m es independientemente 0, 1 o 2; X es O, S o N(R10)-; y cada uno de Y1 e Y2 es independientemente =N- o =C(R4)-.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos útiles para inhibir la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa. La invención también proporciona composiciones aceptables para uso farmacéutico que comprenden compuestos de la presente invención y procedimientos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) cataliza la primera etapa en la biosíntesis de la L-serina, que es la conversión del 3-fosfoglicerato en 3-fosfohidroxipiruvato con una reducción de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a NADH.
Ciertos cánceres, incluyendo los melanomas humanos y los cánceres de mama, pueden tener altos niveles de PHGDH. Estas células cancerosas dependen de la PHGDh para su crecimiento y supervivencia, ya que la PHGDH cataliza la producción de serina y puede ser también una fuente importante de NADPH en las células cancerosas. El direccionamiento a la PHGDH mediante inhibidores de moléculas pequeñas podría ser una estrategia terapéutica para reducir el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. En consecuencia, sigue siendo necesario encontrar inhibidores de la PHGDH útiles como agentes terapéuticos.
Una pequeña molécula inhibidora de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa se describe en EDOUARD MULLARKY ET AL. PNAS, vol. 113, No. 7, 2016 (2016-02-01), páginas 1778-1783.
Sumario de la invención
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones aceptables para uso farmacéutico de los mismos, son eficaces como inhibidores de PHGDH. Tales compuestos tienen la fórmula general I:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde cada uno de R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L1, Y1 e Y2 es como se define y describe en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención, y las composiciones aceptables para uso farmacéutico de los mismos, son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, asociadas con la PHGDH. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer) tal como los descritos en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención:
Los compuestos de la presente invención, y sus composiciones, son útiles como inhibidores de la PHGDH. Sin querer estar limitado por ninguna teoría en particular, se cree que los compuestos de la presente invención, y las composiciones de los mismos, pueden inhibir la actividad de PHGDH y/o inhibir la producción de NADPH, y así reducir el crecimiento de las células en trastornos proliferativos tal como el cáncer.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que:
R1 es alquilo C1-4;
cada uno de R2 y R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 son opcionalmente tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, o -L-R';
cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-Cy, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos;
cada L es, independientemente, una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-;
cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -Cy-, o un anillo bivalente de 3-7 miembros;
L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C1-10 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o -Cy-;
cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente de arileno de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno, o un anillo bivalente de heteroarileno de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bivalente de heterocicleno bicíclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que -Cy- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o -OR;
-Cy' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, -C(O)CH3, o -SO2-N(R1)(R11);
R11 es -C(O)CHa, -C(O)NHR1, o pirazinilo;
n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
m es independientemente 0, 1 o 2;
X es O, S, o -N(R10)-; y
cada uno de Y1 e Y2 es independientemente =N- o =C(R4)-.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos de forma general en el presente documento, y se ilustran además con las clases, subclases y especies aquí divulgadas. A menos que se indique lo contrario, se aplicarán las siguientes definiciones. A efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o bicíclico completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado aquí "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos, como (cicloalquilo) alquilo, (cicloalquenilo) alquilo o (cicloalquilo) alquenilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "bicíclico con puente" se refiere a cualquier sistema de anillos bicíclicos, es decir, carbocíclicos o heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que tienen al menos un puente. Según la definición de la IUPAC, un "puente" es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente, donde una "cabeza de puente" es cualquier átomo esquelético del sistema de anillos que está unido a tres o más átomos esqueléticos (excluyendo el hidrógeno). En algunas realizaciones, un grupo bicíclico con puente tiene de 7 a 12 miembros de anillo y de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos bicíclicos con puente son bien conocidos en el arte e incluyen aquellos grupos establecidos a continuación donde cada grupo está unido al resto de la molécula en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible. A menos que se especifique lo contrario, un grupo bicíclico con puente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se establece para los grupos alifáticos. Adicional o alternativamente, cualquier nitrógeno sustituible de un grupo bicíclico puenteado está opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de bicicletas puente son:
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4. Los grupos alquilo inferiores ejemplares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4 que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" significa uno o más de los siguientes elementos: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", tal como se utiliza en el presente documento, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 (o C1-6) saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a las cadenas bivalentes de alquileno, alquenileno y alquileno que son lineales o ramificadas tal y como se define en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-donde n es un número entero positivo, preferentemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo de polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se sustituyen por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo de polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "ciclopropilenilo" se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente de la siguiente estructura
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una fracción más grande, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede utilizarse indistintamente con el término "anillo de arilo" En ciertas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. También se incluye en el ámbito del término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, tal como indanilo, ftalimidilo, naftamidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de una fracción mayor, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferentemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se utilizan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranoilo, dibenzofuranoilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heteroarilo" puede utilizarse indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en el que las porciones de alquilo y heteroarilo, independientemente, están opcionalmente sustituidas.
Como se utilizan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se emplean indistintamente y se refieren a una fracción heterocíclica monocíclica estable de 5 a 7 miembros o bicíclica de 7 a 10 miembros que está saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomos, preferentemente de uno a cuatro, tal y como se ha definido anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tenga de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR (como en el pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo de heterociclilo", "grupo heterocíclico", "fracción heterocíclica" y "radical heterocíclico" se utilizan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo de heterociclilo se fusiona con uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico. El término "heterociclalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en el que las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas.
Como se utiliza en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una fracción de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar los anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir las moléculas de arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener elementos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se sustituyen por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en este documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R°; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede estar sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N3 ; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; - C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; - OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°- -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; - C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°-(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -O P ( O ) ( o R ° ) 2 ; -SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)ON(R°)2O-( alquilen C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2 , donde cada R° puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarílico de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arílico de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o en el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R-, -(haloR-), -(CH2)0-2OH, -(CH2 )ü-2OR-, -(CH2)0-2CH(OR-)2-O(haloR-), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR-, -(CH2)0-2SR-, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2 , - (CH2)0-2NHR-, -(CH2)0-2NR-2 , -NO2, -SiR-3, -OSiR-3, -C(O)SR-, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR-o -SSR- en el que cada R- no está sustituido o, cuando va precedido de "halo", está sustituido sólo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de alifáticos C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NHS(O)zR*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2 ))2-aO-, o -S(C(R*2))2-3S-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona de entre hidrógeno alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a los carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, donde cada aparición independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R-, -(haloR-), -OH, -OR-, -O(haloR-), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR-, -NH2 , -NHR-, -NR-2 , o -NO2 , donde cada R- no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R1, -NR1^ , -C(O)Rt -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt C(O)CH2C(O)Rt -S(O)2R t -S(O)2NRt>, -C(S)NRt2, -C(NH)NRf2, o -N(Rf )S(O)2Rt;donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R1, tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o arílico no sustituido de 3-12 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R1 son independientemente halógeno, - R-, -(haloR-), -OH, -OR-, -O(haloR-), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR-, -NH2 , -NHR-, -NR-2 , o -NO2 , donde cada R- no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido sólo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arílico de 5-6 miembros con 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente las sales aceptables para uso farmacéutico en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos aceptables para uso farmacéutico y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica como el intercambio de iones. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo & m )4. Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, cuando sea apropiado, amonio no
tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyendo la sustitución del hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. En ciertas realizaciones, una fracción de carga útil, R1, de un compuesto proporcionado comprende uno o más átomos de deuterio.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibidor" se define como un compuesto que se une a y/o inhibe la PHGDH con afinidad medible. En ciertas realizaciones, un inhibidor tiene un IC50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 100 |j M, menos de aproximadamente 50 |jM, menos de aproximadamente 1 |j M, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM.
Los términos "afinidad mensurable" e "inhibición mensurable", tal como se utilizan en el presente documento, significan un cambio mensurable en la actividad de la PHGDH entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y la PHGDH, y una muestra equivalente que comprende la PHGDH, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
3. Descripción de las realizaciones ejemplares:
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que:
R1 es alquilo C1-4;
cada uno de R2 y R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 son opcionalmente tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, o -L-R';
cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-Cy, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos;
cada L es, independientemente, una cadena de hidrocarburo bivalente Ci-6 lineal o ramificada en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-; cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -Cy-, o un anillo bivalente de 3-7 miembros; L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o -Cy-;
cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente de arileno de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno, o un anillo bivalente de heteroarileno de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bivalente de heterocicleno bicíclico parcialmente insaturado de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que -Cy- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o -OR;
-Cy' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros que tiene 1 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, -C(O)CH3, o -SO2-N(R1)(R11);
R11 es -C(O)CH3, -C(O)NHR1, o pirazinilo;
n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
m es independientemente 0, 1 o 2;
X es O, S, o -N(R10)-; y
cada uno de Y1 e Y2 es independientemente =N- o =C(R4)-.
En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R2 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 se toman opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 es -OR. En algunas realizaciones, R2 es -CN. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3, halógenos. En algunas realizaciones, R2 es -L-R'. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R2 es F, Cl, -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2Ph, -OCH3 , -CN,
En algunas realizaciones, R2 es F o Cl. En algunas realizaciones, R2 es -OCH3. En algunas realizaciones, R2 es - CH3. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 se toman opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R3 es halógeno. En algunas realizaciones, R3 es -OR. En algunas realizaciones, R3 es -CN. En algunas realizaciones, R3 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3, halógenos. En algunas realizaciones, R3 es -L-R'. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R3 es F, Cl, -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2Ph, -OCH3 , -CN, -
En algunas realizaciones, R3 es F o Cl. En algunas realizaciones, R3 es -OCH3. En algunas realizaciones, R3 es - CH3. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, o -L-R'.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es halógeno. En algunas realizaciones, R4 es -OR5. En algunas realizaciones, R4 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. En algunas realizaciones, R4 es -L-R'.
En algunas realizaciones, R4 es F, Cl, -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2Ph, -OCH3 , -CN, -
En algunas realizaciones, R4 es F o Cl. En algunas realizaciones, R4 es -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es - CH3. En algunas realizaciones, R4 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe aquí, cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico monocíclico de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R es un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R es un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Tal como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada L es independientemente una cadena de hidrocarburo bivalente, lineal o ramificada, en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independientemente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(O)O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -OC(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -OC(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -(R)NC(O)O-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno se sustituyen por -C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -(R)NC(O)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -N(R)C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -S-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -SO-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno se sustituyen por-SO2-. En algunas realizaciones, 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO , o -SO2-, donde cada R es independientemente hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1,2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente por -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, o - N(R)C(O)N(R)-, donde R es hidrógeno o metilo. En algunas realizaciones, L es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1 o 2 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente con -O-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, o -N(R)-, en la que cada R es independientemente hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, L es -O-. En algunas realizaciones, L es -O-CH2-. En algunas realizaciones, L es -O-CH2-CH2-. En algunas realizaciones, L es -O-CH2-CH2-O-.
En algunas realizaciones, L se selecciona de las representadas en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 , o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R' es hidrógeno. En algunas realizaciones, R' es alifático C1-6. En algunas realizaciones, R' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, R' es
O
En algunas realizaciones, R' es
En algunas realizaciones, R' es
En algunas realizaciones, R' es
En algunas realizaciones, R' se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-Cy, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos;
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es -(CH2)n-fenilo. En algunas realizaciones, R5 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 , -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , - CH2CHF2 , -CH2CF3 , o
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R6 es hidrógeno o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -Cy-, o un anillo bivalente de 3-7 miembros.
En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R7 es -CO2R. En algunas realizaciones, R7 es alifático C1-6. En algunas realizaciones, R7 es -Cy. En algunas realizaciones, R7 es un anillo bivalente de 3-7 miembros. En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrazolilo o -CO2H.
En algunas realizaciones, R7 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente, y se describe en el presente documento, L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, - OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o -Cy-.
En algunas realizaciones, L1 es un enlace covalente. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independientemente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, - OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o -Cy-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -O-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(O)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(O)O- o -OC(O)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -N(R)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(O)N(R)- o -(R)NC(O)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -OC(O)N(R)- o -(R)NC(O)O-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -N(R)C(O)N(R)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -S-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -SO-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -SO2-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -SO2N(R)- o -(R)NSO2-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(S)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(S)O- o -OC(S)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -C(S)N(R)- o -(R)NC(S)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -(R)NC(S)N(R)-. En algunas realizaciones, 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen por -Cy-. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, - OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o -Cy-, donde cada R es independientemente hidrógeno, -CH2-fenilo, fenilo, -CH3 , -CH2CH3 , ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -CH2CHF2 , o -CH2CF3 ; o cada R es independientemente hidrógeno o metilo; o R es hidrógeno.
En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1, 2, 3 o 4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -SO2- o -Cy-.
En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -SO2- o -Cy-.
En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1, 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente con -C(O)-, -NH-, -C(O)NH-, -NHC(O)NH-, -SO2- o -Cy-.
En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C3-6 lineal o ramificada en la que 2 o 3 unidades de metileno de la cadena se sustituyen independientemente por -SO2-, -SO2NH-, -C(O)O-, -C(O)NH-, o -NHC(O)NH-. En algunas realizaciones, L1 es una cadena de hidrocarburo bivalente C3-6 ramificada en la que 2 o 3 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independientemente por -SO2-, -SO2NH-, -C(O)O-, -C(O)NH-, o -NHC(O)NH-
En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 se sustituye por -SO2-. En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 se sustituye por -SO2NH-. En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 está sustituida con dos grupos metilo. En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 se sustituye por -C(O)NH-. En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 se sustituye por -SO2- y la unidad de metileno adyacente se sustituye por -NHC(O)NH-. En algunas realizaciones, la unidad de metileno de L1 está sustituida con dos grupos metilo y la unidad de metileno adyacente está sustituida con -NHC(O)NH-.
En algunas realizaciones, L1 es un enlace covalente.
En algunas realizaciones, L1 es -SO2NH-. En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 es
En algunas realizaciones, L1 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada -Cy- es independientemente un anillo de arileno bivalente de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o -OR, o un anillo de heteroarileno bivalente de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de heterocicleno bicíclico bivalente parcialmente insaturado de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, -Cy- es un anillo de arileno bivalente de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, -Cy- es un anillo de arileno bivalente de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno en el que el anillo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o -OR, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, -Cy- es un anillo de heteroarileno bivalente de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, -Cy- es un anillo heterocíclico bivalente parcialmente insaturado de 8-10 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas realizaciones, -Cy- es
En algunas realizaciones, -Cy- se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, -C(O)CH3, o -SO2-N(R1)(R11). En algunas realizaciones, R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. En algunas realizaciones, R10 es metilo. En algunas realizaciones, R10 es etilo. En algunas realizaciones, R10 es -CH2CF3. En algunas realizaciones, R10 es -C(O)CH3. En algunas realizaciones, R10 es -SO2-N(R1)(R11).
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R11 es -C(O)CH3, -C(O)NHR1, o pirazinilo; En algunas realizaciones, R11 es -C(O)CH3 En algunas realizaciones, R11 es -C(O)NHR1. En algunas realizaciones R11 es pirazinilo.
En algunas realizaciones, R11 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, X es O, S o -N(R10)-.
En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es -N(R10)-.
En algunas realizaciones, X se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada uno de Y1 e Y2 es independientemente =N- o =C(R4)-. En algunas realizaciones, es N e Y2 es =(CH)-. En algunas realizaciones es =(CH)-e Y2 es N.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de las fórmulas Il-a, Il-b, II-c, Il-d o Il-e:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde cada uno de R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R, R', L1, -Cy-, Y1, Y2, y n se define anteriormente y se describe en las realizaciones del presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de las fórmulas IlI-a, IlI-b, III-c, IlI-d, IlI-e, lll-f, III-g, III-h, o III-i :
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R, R', L1, -Cy-, Y1, Y2, y n se define anteriormente y se describe en las realizaciones del presente documento.
Los compuestos ejemplares de la invención se exponen en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1. Compuestos ejemplares
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto representado en la Tabla 1, más arriba, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones aceptables para uso farmacéutico
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PHGDH, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir mensurablemente la PHGDH, o un mutante de la misma, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
El término "paciente", tal como se utiliza en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un ser humano.
El término "portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos aceptables para uso farmacéutico que pueden utilizarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como la albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en el presente documento, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable para los padres, por ejemplo como solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los mono o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales aceptables para uso farmacéutico, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como la carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas aceptables, incluidas las emulsiones y las suspensiones. Otros tensioactivos de uso común, como los Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo, también pueden utilizarse para la formulación.
Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores más utilizados son la lactosa y el almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles son la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y que, por tanto, se derrita en el recto para liberar el fármaco. Entre estos materiales se encuentran la manteca de cacao, la cera de abejas y los polietilenglicoles.
Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches transdérmicos de uso tópico.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones aceptables para uso farmacéutico proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores aceptables para uso farmacéutico. Los portadores adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones aceptables para uso farmacéutico proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante como el cloruro de bencilo-alconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones aceptables para uso farmacéutico pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferentemente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se formulan para la administración oral. Estas formulaciones pueden administrarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de manera que pueda administrarse una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba estas composiciones.
También debe entenderse que la dosis específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico
Los compuestos y las composiciones aquí descritas son generalmente útiles para la inhibición de la PHGDH o de un mutante de la misma.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de la PHGDH, o un mutante de la misma, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la PHGDH, o de un mutante de la misma. Otros ensayos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la PHGDH. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de la PHGDH, o un mutante de la misma, se exponen en los siguientes Ejemplos.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, tal y como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de la PHGDH y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de la PHGDH. Así, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno mediado por PHGDH que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una composición aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Como se utiliza en el presente documento, los términos trastornos, enfermedades y/o afecciones "mediadas por PHGDH", como se utilizan en el presente documento, significan cualquier enfermedad u otra afección deletérea en la que se sabe que la PHGDH, o un mutante de la misma, desempeñan un papel. En consecuencia, otra realización de la presente invención se relaciona con el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que la PHGDH, o un mutante de la misma, desempeña un papel.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar uno o más trastornos, enfermedades y/o afecciones en las que el trastorno, la enfermedad o la afección incluye, pero no se limita a, un trastorno proliferativo celular.
Trastornos proliferativos celulares
La presente invención presenta procedimientos y composiciones para el diagnóstico y el pronóstico de los trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer) y el tratamiento de estos trastornos mediante el direccionamiento a la PHGDH de la vía biosintética de la serina. Los trastornos proliferativos celulares descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer, obesidad y enfermedades dependientes de la proliferación. Dichos trastornos pueden diagnosticarse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Cáncer
El cáncer incluye, en una realización, sin limitación, leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (por ejemplo, Enfermedad de Hodgkin o enfermedad no Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, enfermedad de las cadenas pesadas y tumores sólidos como sarcomas y carcinomas (por ejemplo fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de testículo, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma). En algunas realizaciones, el cáncer es un melanoma o un cáncer de mama.
Los cánceres incluyen, en otra realización, sin limitación, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepático y biliar), cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago gastrointestinal (gástrico, colorrectal y duodenal), cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma hipofisario, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de la vesícula biliar, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un tumor en un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de cualquiera de los compuestos, sales o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, el tumor comprende cualquiera de los cánceres descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el tumor comprende un cáncer de melanoma. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de mama. En algunas realizaciones, el tumor comprende cáncer de pulmón. En algunas realizaciones el tumor comprende cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). En algunas realizaciones, el tumor comprende un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
En algunas realizaciones, el tumor se trata deteniendo su crecimiento. En algunas realizaciones, el tumor se trata reduciendo el tamaño (por ejemplo, el volumen o la masa) del tumor en al menos un 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% o 99% en relación con el tamaño del tumor antes del tratamiento. En algunas realizaciones, los tumores se tratan reduciendo la cantidad de tumores en el paciente en al menos un 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% o 99% en relación con la cantidad de tumores antes del tratamiento.
Otras enfermedades proliferativas
Otras enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, queratinización anormal, trastornos linfoproliferativos (por ejemplo, un trastorno en el que hay una proliferación anormal de células del sistema linfático), artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, reestenosis y retinopatía diabética. Las enfermedades proliferativas incluyen las descritas en las Patentes Estadounidenses Número 5.639.600 y 7.087.648.
Trastornos y enfermedades inflamatorias
Recientemente se ha informado que la expresión del gen PHGDH, dictada por la señalización de IL-2R, es un evento crucial para la síntesis de ADN durante la fase S de las células T activadas. Jun do Y et al., Cell Immunol. 2014 Feb;287(2):78-85. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando lugar, por ejemplo, a la reducción del daño tisular, la inflamación de las vías respiratorias, la hiperreactividad bronquial, la remodelación o la progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen el asma de cualquier tipo o génesis, tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica), el asma leve, el asma moderada, el asma grave, el asma bronquial, el asma inducido por el ejercicio, el asma ocupacional y el asma inducido tras una infección bacteriana. El tratamiento del asma también debe entenderse como el tratamiento de los sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que presentan síntomas de sibilancias y son diagnosticados o diagnosticables como "bebés sibilantes", una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica y ahora a menudo identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana.
Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades heteroinmunes. Algunos ejemplos de estas enfermedades heteroinmunes son, entre otros, enfermedad de injerto contra huésped, trasplantes, transfusiones, anafilaxia, alergias (por ejemplo, las alergias a los pólenes de las plantas, al látex, a los medicamentos, a los alimentos, a los venenos de los insectos, al pelo de los animales, a la caspa de los animales, a los ácaros del polvo o al cáliz de las cucarachas), hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por la reducción de la frecuencia o la gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, la mejora de la función pulmonar o la mejora de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, puede evidenciarse por la reducción de la necesidad de otro tratamiento sintomático, tal como la terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, antiinflamatorios o broncodilatadores. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos propensos a la "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje considerable de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo, entre las 4 y las 6 de la mañana, es decir, a una hora normalmente distante de cualquier terapia sintomática del asma administrada previamente.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para otras enfermedades y afecciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención e incluyen la lesión pulmonar aguda (LPA), el síndrome de dificultad respiratoria del adulto/agudo (SDRA) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o de los pulmones (EPOC, COAD o COLD), incluyendo la bronquitis crónica o la disnea asociada a la misma, el enfisema, así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, en particular otro tratamiento farmacológico inhalado. La invención también es aplicable al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, pero sin limitarse a ella, la bronquitis aguda, aracrítica, catarral, crupal, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada de obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular los trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo que implican una infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares), incluida la hipereosinofilia, ya que afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, los trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos, consecutivos o concomitantes al síndrome de Loffler, la neumonía eosinofílica, la infestación parasitaria (en particular de metazoos) (incluida la eosinofilia tropical), la aspergilosis broncopulmonar, la poliarteritis nodosa (incluido el síndrome de Churg-Strauss), el granuloma eosinofílico y los trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias ocasionados por la reacción a los medicamentos.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis bullosa adquirida, acné vulgar y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, tal como enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y afecciones oculares tal como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz, incluida rinitis alérgica, y enfermedades inflamatorias en las que están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen un componente o etiología autoinmune, incluidos los trastornos
hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de células rojas y trombocitopenia idiopática) lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodermia, granulamatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, esprúe idiopático, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, peryodontitis, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepática alcohólica, esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil sistémica, síndrome periódico asociado a la criopirina, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo el síndrome nefrótico idiopático o la nefropatía por cambios minales), enfermedad granulomatosa crónica, endometriosis, enfermedad renal leptospiriosis, glaucoma, enfermedad de la retina, envejecimiento, cefalea, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardíaca, desgaste muscular trastornos catabólicos, obesidad, retraso del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, cardiopatía, insuficiencia cardíaca crónica, mesotelioma, displasia ecodérmica anhidrótica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmenti, enfermedad de Paget, pancreatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, asma (alérgica y no alérgica, leve, moderada, grave, bronquítica e inducida por el ejercicio), lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, eosinofilia, hipersensibilidad, anafilaxia, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por el sílice, EPOC (reducción del daño inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad), enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácido, hipertensión pulmonar, polineuropatía, cataratas, inflamación muscular junto con esclerosis sistémica, miositis por cuerpos de inclusión, miastenia gravis, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, diabetes de tipo 1 o de tipo 2, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico de injertos, colitis, conjuntivitis, enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, Púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones la enfermedad inflamatoria que puede ser tratada según los procedimientos de esta invención es una enfermedad de la piel. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de dermatitis de contacto, dermatitis atómica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo paraneoplásico, epidermólisis bullosa adquirida y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que puede tratarse según los procedimientos de esta invención se selecciona entre gota aguda y crónica, artritis gotosa crónica, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS) y osteoartritis.
En algunas realizaciones la enfermedad inflamatoria que puede ser tratada según los procedimientos de esta invención es una enfermedad mediada por TH17. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por TH17 se selecciona de lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria que puede tratarse según los procedimientos de esta invención se selecciona de síndrome de Sjogren, trastornos alérgicos, osteoartritis, afecciones oculares tal como alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal, y enfermedades que afectan a la nariz tal como rinitis alérgica.
Enfermedad metabólica
En algunas realizaciones, la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, la enfermedad metabólica se selecciona de diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico u obesidad.
Los compuestos y composiciones, según el procedimiento de la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, esquizofrenia, un trastorno relacionado con los huesos, una enfermedad hepática o un trastorno cardíaco. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente concreto, su modo de administración y otros aspectos similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la
administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de unidad de dosificación", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que lo atiende dentro del ámbito del buen juicio médico. El nivel de la dosis efectiva específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se utiliza en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un ser humano.
Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención pueden administrarse a los seres humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, como aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, entre otras, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, emulsionantes y suspensores, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, el U.S.P. y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como la polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre el compuesto y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto puede ser controlada. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables son los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, aceptable para uso farmacéutico, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como
glicerol, d) agentes desintegradores tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, tal como parafina, f) aceleradores de la absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerina, h) absorbentes tal como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma farmacéutica también puede incluir agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los principios activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En estas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden incluir, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la elaboración de comprimidos y otros auxiliares para la elaboración de comprimidos, como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el o los principios activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Algunos ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador aceptable para uso farmacéutico y los conservantes o tampones necesarios. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden realizarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.
Según una realización, la invención se refiere a un procedimiento de inhibición de la actividad de PHGDH en una muestra biológica que comprende la etapa de contactar dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de inhibición de la actividad de la PHGDH, o de un mutante de la misma, en una muestra biológica que comprende la etapa de contactar dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento de inhibición irreversible de la actividad de la PHGDH, o de un mutante de la misma, en una muestra biológica que comprende la etapa de contactar dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
El término "muestra biológica", como se utiliza en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento de inhibición de PHGDH en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de inhibición de la actividad de la PHGDH, o de un mutante de la misma, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. Según ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento de inhibición irreversible de la actividad de la PHGDH, o de un mutante de la misma, en un
paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En otras realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno mediado por PHGDH, o un mutante del mismo, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto según la presente invención o una composición aceptable para uso farmacéutico del mismo. Estos trastornos se describen en detalle en el presente documento.
Dependiendo de la afección particular, o enfermedad, a ser tratada, agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar esa afección, pueden también estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se utiliza en este documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad o afección concreta se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando"
Un compuesto de la presente invención también puede utilizarse ventajosamente en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Dichos compuestos antiproliferativos incluyen, entre otros, inhibidores de la aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de la topoisomerasa I; inhibidores de la topoisomerasa II; compuestos activos en los microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de la histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de la MMP; inhibidores de la mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platina; compuestos que se dirigen a una proteína o a una actividad de quinasa lipídica o que la disminuyen y otros compuestos antiangiogénicos; compuestos que se dirigen a una proteína o a una fosfatasa lipídica o que la disminuyen o la inhiben; agonistas de la gonadorelina; antiandrógenos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; bifosfonatos; modificadores de la respuesta biológica anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de la heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de las neoplasias hematológicas; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; Inhibidores de Hsp90 como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inhibidores de la proteína del huso kinesina, como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina. El término "inhibidor de la aromatasa", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a los esteroides, especialmente el atamestano, el exemestano y el formestano y, en particular, a los no esteroides, especialmente la aminoglutetimida, la rogletimida, la piridoglutetimida, el trilostano, la testolactona, el ketokonazol, el vorozol, el fadrozol, el anastrozol y el letrozol. El exemestano se comercializa con el nombre comercial de Aromasin™. El formestano se comercializa bajo el nombre comercial de Lentaron™. El fadrozol se comercializa con el nombre comercial de Afema™. El anastrozol se comercializa bajo el nombre comercial de Arimidex™. El letrozol se comercializa bajo los nombres comerciales de Femara™ o Femar™. La aminoglutetimida se comercializa con el nombre comercial de Orimeten™. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores hormonales positivos, como los tumores de mama.
El término "antiestrógeno", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se comercializa bajo el nombre comercial de Nolvadex™. El clorhidrato de raloxifeno se comercializa con el nombre comercial de Evista™ El fulvestrant puede administrarse con el nombre comercial de Faslodex™. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores de estrógeno positivos, como los tumores de mama.
El término "antiandrógeno", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, la bicalutamida (Casodex™). El término "agonista de la gonadorelina", como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina puede administrarse bajo el nombre comercial de Zoladex™.
El término "inhibidor de la topoisomerasa I", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, entre otros, el topotecán, el gimatecán, el irinotecán, la camptotecina y sus análogos, la 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148. El irinotecán puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Camptosar™ El topotecán se comercializa bajo el nombre comercial Hycamptin™.
El término "inhibidor de la topoisomerasa II", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a las antraciclinas como la doxorrubicina (incluida la formulación liposomal, como Caelyx™), la daunorrubicina, la epirrubicina, la idarrubicina y la nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se comercializa con el nombre comercial de Etopophos™. El tenipósido se comercializa con el nombre comercial VM 26-Bristol La doxorrubicina se comercializa con el nombre comercial
Acriblastin ™ o Adriamycin™ La epirubicina se comercializa con el nombre comercial Farmorubicin™. La idarubicina se comercializa con el nombre comercial de Zavedos™. La mitoxantrona se comercializa con el nombre comercial de Novantron.
0164 ] El término "agente activo de microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizadores de los microtúbulos, desestabilizadores de los microtúbulos e inhibidores de la polimerización de la microtubulina, incluyendo, pero sin limitarse a los taxanos, tal como paclitaxel y docetaxel; los alcaloides de la vinca, tal como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermólidos; colchicina y epotilonas y sus derivados. El paclitaxel se comercializa con el nombre comercial de Taxol™. El docetaxel se comercializa con el nombre comercial de Taxotere™. El sulfato de vinblastina se comercializa con el nombre comercial de Vinblastin R.P™. El sulfato de vincristina se comercializa con el nombre comercial de Farmistin™.
El término "agente alquilante", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se comercializa con el nombre comercial de Ciclostin™. La ifosfamida se comercializa con el nombre comercial de Holoxan™.
El término "inhibidores de la histona deacetilasa" o "inhibidores de la HDAC" se refiere a compuestos que inhiben la histona deacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, el ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA).
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, entre otros, el 5-fluorouracilo o 5-FU, la capecitabina, la gemcitabina, los compuestos desmetilantes del ADN, como la 5-acitidina y la decitabina, el metotrexato y el edatrexato, y los antagonistas del ácido fólico, como el pemetrexed. La capecitabina se comercializa con el nombre comercial de Xeloda™. La gem-citabina se comercializa con el nombre comercial Gemzar™.
El término "compuesto de platino", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca Carboplat™. El oxaliplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Eloxatin™.
El término "compuestos que se dirigen a/disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa; o una actividad de proteína o lípido fosfatasa o compuestos antiangiogénicos adicionales", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, inhibidores de proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de lípidos quinasa, tales como a) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor del PDGF, como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, como imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-IR), como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del IGF-IR, especialmente los compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor IGF-I, o los anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que se dirijan, disminuyan o inhiban la actividad de la familia de la tirosina quinasa del receptor Trk, o inhibidores de la efrina B4; e) compuestos que se dirijan, disminuyan o inhiban la actividad de la familia de la tirosina quinasa del receptor Axl; f) compuestos que se dirijan, disminuyan o inhiban la actividad de la tirosina quinasa del receptor Ret; g) compuestos que se dirijan, disminuyan o inhiban la actividad de la tirosina quinasa del receptor Kit/SCFR, como el imatinib; h) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina quinasas del receptor C-kit, que forman parte de la familia PDGFR, como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasas del receptor c-Kit, especialmente los compuestos que inhiben el receptor c-Kit, como el imatinib; i) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (por ejemplog. BCR-Abl quinasa) y mutantes, como los compuestos dirigidos a disminuir o inhibir la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, como un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, como imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y de la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2 , BTK y TEC, y/o miembros de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), incluyendo derivados de estaurosporina, como la midostaurina; ejemplos de otros compuestos son UCN-01, safingol, bAy 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isocinolina; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína-tirosina quinasa, como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína-tirosina quinasa incluyen el mesilato de imatinib (Gleevec™) o la tirfostina, como la tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin a G 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) enantiomer; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 y adaphostin (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-ácido benzoico adamantyl ester; NSC 680410, adaphostin); 1) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de los receptores de tirosina
quinasa (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la tirosina quinasa del receptor del EGF, como el receptor del EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen al EGF o a los ligandos relacionados con el EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de c-Met, como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente los compuestos que inhiben la actividad quinasa del receptor de c-Met, o los anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o se unen al HGF, n) compuestos que se dirijan, disminuyan o inhiban la actividad quinasa de uno o más miembros de la familia JAK (JAK1 /JAK2/JAK3 /TYK2 y/o pan-JAK), incluidos, entre otros, PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib y ruxolitinib o) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad quinasa de la PI3 quinasa (PI3K), incluidos, entre otros, ATU-027, s F-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib y; q) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben los efectos de señalización de las vías de la proteína hedgehog (Hh) o del receptor liso (SMO), incluidos, entre otros, la ciclopamina, el vismodegib, el itraconazol, el erismodegib y el IPI-926 (saridegib).
El término "inhibidor de PI3K" tal como se utiliza en el presente documento incluye, pero no se limita a los compuestos que tienen actividad inhibitoria contra una o más enzimas de la familia de la fosfatidilinositol-3-quinasa, incluyendo, pero no limitado a PI3Ka, PI3Ky, PI3K6, PI3Kp, PI3K-C2a, PI3K-C2P, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-p, p110-y, p110-6, p85-a, p85-p, p55-Y, p150, p101, y p87. Los ejemplos de inhibidores de PI3K útiles en esta invención incluyen, entre otros, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib.
El término "inhibidor de Bcl-2", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a los compuestos que tienen actividad inhibitoria contra la proteína del linfoma de células B 2 (Bcl-2), incluyendo, pero sin limitarse a, ABT-199, ABT-731 ABT-737, apogossypol, los inhibidores pan-Bcl-2 de Ascenta, la curcumina (y sus análogos), los inhibidores duales de Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (y sus análogos; véase WO2008118802), navitoclax (y sus análogos, véase US7390799), n H-1 (Universidad Farmacéutica de Shenayng), obatoclax (y sus análogos, véase WO2004l06328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compuestos de la serie TW (Univ. de Michigan) y venetoclax. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es una pequeña molécula terapéutica. En algunas realizaciones el inhibidor de Bcl-2 es un peptidomimético.
El término "inhibidor de BTK", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a los compuestos que tienen actividad inhibitoria contra la tirosina quinasa de Bruton (BTK), incluyendo, pero no limitándose a AVL-292 e ibrutinib.
El término "inhibidor de SYK", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a los compuestos que tienen actividad inhibitoria contra la tirosina quinasa del bazo (SYK), incluyendo, pero no limitado a PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, y fostamatinib.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de BTK, y afecciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención pueden encontrarse en los documentos WO2008039218 y WO2011090760.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de SYK, y afecciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención se pueden encontrar en los documentos WO2003063794, WO2005007623y WO2006078846.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de PI3K, y afecciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención se pueden encontrar en los documentos WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO200712916 1, WO2006122806, WO2005113554y WO2007044729.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de JAK, y afecciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención se pueden encontrar en los documentos WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246y WO2007070514.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la proteína o la cinasa lipídica, por ejemplo, la talidomida (Thalomid™) y TNP-470.
Los ejemplos de inhibidores del proteasoma útiles para su uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770 y MLN9708.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una fosfatasa proteica o lipídica son, por ejemplo, los inhibidores de la fosfatasa 1, la fosfatasa 2A o la CDC25, como el ácido okadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular incluyen, entre otros, el ácido retinoico, el a- y- o 6- tocoferol o el a- y- o 6-tocotrienol.
El término inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de la Cox-2, el ácido 2-arilaminofenilacético sustituido por 5-alquilos y sus derivados, como celecoxib (Celebrex™), rofecoxib (Vioxx™), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib.
El término "bifosfonatos", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, el ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa con el nombre comercial de Didronel™. El ácido clodrónico se comercializa con el nombre comercial de Bonefos™. El ácido tiludrónico se comercializa con el nombre comercial de Skelid™ El ácido pamidrónico se comercializa con el nombre comercial de Aredia™. El ácido alendrónico se comercializa con el nombre comercial de Fosamax™. El ácido ibandrónico se comercializa con el nombre comercial de Bondranat™. El ácido risedrónico se comercializa con el nombre comercial Actonel™. El ácido zoledrónico se comercializa con el nombre comercial de Zometa™ El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa, como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de la heparanasa", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una linfocina o a los interferones.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas de Ras", como H-Ras, K-Ras o N-Ras, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un "inhibidor de la farnesil transferasa" como L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra™). El término "inhibidor de la telomerasa", como se utiliza en el presente documento, se refiere a los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, como la telomestatina.
El término "inhibidor de la metionina aminopeptidasa", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa incluyen, entre otros, la bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor del proteasoma", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, entre otros, Bortezomib (Velcade™) y MLN 341.
El término "inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz" o ("inhibidor de la MMP"), tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos del colágeno, los derivados de la tetraciclina, por ejemplopor ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastat (Bb -2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematológicas", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, inhibidores de tirosina quinasa similares a FMS, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R); interferón, 1-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la linfocinasa anaplásica.
Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina quinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de receptores quinasa Flt-3R, como PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; degradan, se dirigen, disminuyen o inhiben las proteínas cliente de HSP90 a través de la vía del proteosoma de ubiquitina. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de la HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de la HSP90, como la 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de la geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; el radicicol y los inhibidores de la HDAC.
El término "anticuerpos antiproliferativos", tal como se utiliza en el presente documento, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y el anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que presenten la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con terapias estándar contra la leucemia, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de la LMA. En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la farnesil transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de la LMA, tales como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Tenipósido, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatino y PKC412.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo, el Ara-C, un análogo de la pirimidina, que es el derivado 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosido) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, la 6 -mercaptopurina (6 -MP) y el fosfato de fludarabina. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de las histonas desacetilasas (HDAC), como el butirato de sodio y el ácido hidroxámico suberoilanílico (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histonas desacetilasas. Entre los inhibidores específicos de la HDAC se encuentran el MS275, el SAHA, el FK228 (anteriormente FR901228), la tricostatina A y los compuestos divulgados en US 6,552,065 incluyendo, pero sin limitarse a, N-hidroxi-3-[4-[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil ){2-(1H-i ndol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma, especialmente la sal lactato. Los antagonistas de los receptores de somatostatina, como se utilizan en el presente documento, hacen referencia a los compuestos que se dirigen, tratan o inhiben el receptor de somatostatina, como la octreotida y el SOM230. Los enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques como la radiación ionizante. El término "radiación ionizante" mencionado anteriormente y en lo sucesivo se refiere a la radiación ionizante que se produce como rayos electromagnéticos (como los rayos X y los rayos gamma) o partículas (como las partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en la radioterapia, pero no se limita a ella, y es conocida en la técnica. Véase Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
También se incluyen los aglutinantes de EDG y los inhibidores de la ribonucleótido reductasa. El término "aglutinantes de EDG", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de linfocitos, como el FTY720. El término "inhibidores de la ribonucleótido reductasa" se refiere a los análogos de nucleósidos de pirimidina o purina, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, la fludarabina y/o el arabinósido de citosina (ara-C), la 6 -tioguanina, el 5-fluorouracilo, la cladribina, la 6 -mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra la LLA) y/o la pentostatina. Los inhibidores de la ribonucleótida reductasa son especialmente la hidroxiurea o los derivados de la 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF como 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; Angiostatin™; Endostatin™; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6 6 6 8 ; bevacizumab; o anticuerpos contra el VEGF o anticuerpos contra el receptor del VEGF, como rhuMAb y RHUFab, aptámero del VEGF como Macugon; inhibidores del FLT-4, inhibidores del FLT-3, anticuerpo IgGI del VEGFR-2, Angiozyme (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin™).
La terapia fotodinámica, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la terapia que utiliza ciertas sustancias químicas conocidas como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir los cánceres. Ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, como Visudyne™ y porfimer sódico.
Los esteroides angiostáticos, tal como se utilizan aquí, se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17ahidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos como la fluocinolona y la dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferentemente linfocinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; ARNhc o ARNsi; o compuestos diversos o compuestos con otro mecanismo de acción o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Un compuesto de la presente invención también puede utilizarse en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En ciertas realizaciones, un compuesto proporcionado se utiliza como radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que muestran una pobre sensibilidad a la radioterapia.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos, pudiendo adoptar la terapia combinada la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos escalonados o administrados independientemente uno del otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede además o en adición ser administrado especialmente para la terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de éstas. La terapia a largo plazo es igualmente posible, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente tras la regresión del tumor, o incluso la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo.
Dichos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contenga un compuesto inventivo, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una única forma de dosificación, mezclada junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse de forma simultánea, secuencial o en un peryodo de tiempo entre ellos, normalmente con una diferencia de cinco horas.
Como se utiliza en este documento, el término "combinación", "combinado" y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede administrarse con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas farmacéuticas unitarias separadas o juntas en una única forma farmacéutica unitaria. En consecuencia, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico.
La cantidad de un compuesto inventivo y de un agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se ha descrito anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones de esta invención deben formularse de manera que pueda administrarse una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto inventivo.
En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utilice sólo ese agente terapéutico. En dichas composiciones puede administrarse una dosis de entre 0,01 - 1.000 pg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas oscilará entre el 50% y el 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda dicho agente como único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden incorporarse a composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la reestenosis (estrechamiento de la pared del vaso tras una lesión). Sin embargo, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de que se formen coágulos o se activen las plaquetas. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición aceptable para uso farmacéutico que comprenda un inhibidor de la quinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención.
EJEMPLIFICACIÓN
Como se representa en los Ejemplos siguientes, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los procedimientos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes procedimientos generales, y otros procedimientos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, tal como se describe en el presente documento.
Procedimientos generales de sum inistro de los presentes compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse o aislarse en general por procedimientos sintéticos y/o semisintéticos conocidos por los expertos en la materia para compuestos análogos y por procedimientos descritos en detalle en los Ejemplos, en el presente documento.
En los esquemas que se presentan a continuación, en los que se representa un grupo protector ("PG"), un grupo saliente ("LG") o una condición de transformación en particular, una persona con conocimientos ordinarios en la materia apreciará que también son adecuados y se contemplan otros grupos protectores, grupos salientes y condiciones de transformación. Estos grupos y transformaciones se describen en detalle en Química Orgánica Avanzada de March: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2a edición, John Wiley & Sons, 1999y Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999La totalidad de cada uno de ellos se incorpora al presente documento por referencia.
Como se utiliza en el presente documento, la frase "grupo saliente" (LG) incluye, pero no se limita a, halógenos (por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato, bencenosulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazonio y similares.
Como se utiliza en el presente documento, la frase "grupo protector de oxígeno" incluye, por ejemplo, grupos protectores de carbonilo, grupos protectores de hidroxilo, etc. Los grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres, éteres de alilo, éteres, éteres de sililo, éteres de alquilo, éteres de arilalquilo y éteres de alcoxialquilo. Algunos ejemplos de estos ésteres son los formatos, los acetatos, los carbonatos y los sulfonatos. Algunos ejemplos específicos son el formiato, el formiato de benzoilo, el cloroacetato, el trifluoroacetato, el metoxiacetato, el trifenilmetoxiacetato, el p-clorofenoxiacetato, el 3-fenilpropionato, el 4-oxopentanoato, el 4,4-(etilenditio)pentanoato, el pivaloato (trimetilacetilo) crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-benilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato, carbonatos como el de metilo, el de 9-fluorenilmetilo, el de etilo, el de 2,2,2-tricloroetilo, el de 2-(trimetilsililo)etilo, el de 2-(fenilsulfonilo)etilo, el de vinilo, el de alilo y el de p-nitrobenceno. Ejemplos de tales éteres de sililo son el trimetilsililo, el trietilsililo, el t-butildimetilsililo, el t-butildifenilsililo, el triisopropilsililo y otros éteres de trialquilsililo. Los éteres de alquilo incluyen los éteres de metilo, de bencilo, de p-metoxibencilo, de 3,4-dimetoxibencilo, de tritilo, de t-butilo, de alilo y de aliloxicarbonilo o sus derivados. Los éteres de alcoxilo incluyen acetales como el metoximetilo, el metiltiometilo, el (2-metoxietoxi)metilo, el benciloximetilo, el beta-(trimetilsililo)etoximetilo y los éteres de tetrahidropiranilo. Los ejemplos de éteres de arilalquilo incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo y 2- y 4-picolilo..
Los grupos protectores de amino son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alilaminas, amidas y similares. Ejemplos de estos grupos son t-butiloxicarbonilo (BOC), etiloxicarbonilo, metiloxicarbonilo, tricloroetloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), benzoxocarbonilo (CBZ), alilo ftalimida, bencilo (Bn), fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloracetilo, tricloracetilo, fenilacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y similares.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema I expuesto a continuación:
Un experto en la materia apreciará que varios grupos funcionales presentes en los compuestos de la invención, como los grupos alifáticos, los alcoholes, los ácidos carboxílicos, los ésteres, las amidas, los aldehidos, los halógenos y los nitrilos, pueden interconvertirse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a ello, la reducción, la oxidación, la esterificación, la hidrólisis, la oxidación parcial, la reducción parcial, la halogenación, la deshidratación, la hidratación parcial y la hidratación. "Química Orgánica Avanzada de March", 5a Ed: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Tales interconversiones pueden requerir una o más de las técnicas mencionadas, y a continuación se describen ciertos procedimientos para sintetizar los compuestos de la invención.
En un aspecto, ciertos compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 1 expuesto a continuación:
En el Esquema 1 anterior, R' es un grupo como alifático Ci-6, anillo aromático de 5 a 8 miembros, u otra funcionalidad compatible con un éster; y R1, R2, R3 y R6 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I anterior y posterior y en clases y subclases como se describe en el presente documento.
En un aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula GS4 como se describe en el Esquema 1. Un benzaldehído opcionalmente sustituido puede condensarse con un azidoacetato en presencia de una base como el hidróxido de sodio o el metóxido de sodio para dar el intermedio GS1. El calentamiento de GS1 en un disolvente como el tolueno (por ejemplo, a reflujo) proporciona el éster de indol-2-carboxilato. En algunas realizaciones, el nitrógeno de indol se alquila utilizando un haluro de alquilo apropiado, como yoduro de metilo o de etilo, y una base adecuada, como por ejemplo, pero sin limitarse a ello, hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio o carbonato de potasio en un disolvente adecuado para proporcionar GS3. En algunas realizaciones, el éster de GS3 se hidroliza utilizando una base como LiOH, KOH o NaOH en un disolvente como una mezcla de agua y THF para proporcionar un intermedio utilizado en la síntesis de compuestos de la invención de estructura general GS4.
Alternativamente, en algunas realizaciones la GS3 puede ser tratada con reactivos apropiados tales como POCl3 y DMF para dar GS3'. En algunas realizaciones, el aldehído de GS3' se reduce entonces a un grupo metilo con reactivos apropiados como Et3SiH y TFA para dar GS4'. Finalmente, en algunas realizaciones, la hidrólisis del éster en GS4' proporciona un intermedio utilizado en la síntesis de los compuestos de la invención de estructura general GS5'.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 2 expuesto a continuación:
El Esquema 2 describe una vía alternativa para preparar compuestos de fórmula GS3. En algunas realizaciones, el tratamiento de una anilina con un compuesto de nitrito y un cetoacetato de elección en un disolvente adecuado (por ejemplo, una mezcla de etanol/agua) produce un intermedio de aril hidracina que reacciona con el cetoacetato (como el 2-metil-3-oxo-butanoato de etilo) para proporcionar GS5. El tratamiento de GS5 con TFA con calor, por ejemplo, reflujo, proporciona el intermedio general GS3 que puede ser elaborado a GS4 y GS7 como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 3 expuesto a continuación:
Se puede acceder al intermedio GS6 del esquema 3 como se describe para el GS3, donde R3 es un grupo metoxi. La hidrólisis del grupo metoxi y del éster con tribromuro de boro en diclorometano, seguida de un tratamiento con cloruro de tionilo en metanol, proporciona el éster intermedio GS7. El GS7 puede ser hidrolizado al ácido como se ha descrito anteriormente para el GS4 para producir el GS8.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 4 expuesto a continuación:
Se puede acceder al intermedio GS9 del esquema 4 como se describe para el GS3, donde R2 y R3 son grupos metoxi. La hidrólisis de los grupos metoxi y del éster con tribromuro de boro en diclorometano, seguida de un tratamiento con 1,2-dibromoetano y una base como el carbonato de cesio en un disolvente adecuado como la DMF, proporciona el éster intermedio GS10. El GS10 puede ser hidrolizado al ácido como se ha descrito anteriormente para el GS4 para obtener el GS11.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 5 expuesto a continuación:
Se puede acceder a intermedios como GS12, Esquema 5 , exponiendo el intermedio de alcohol GS7 a anhídrido trífilo y piridina en diclorometano. El acoplamiento cruzado con el correspondiente ácido borónico en condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki con un catalizador como Pd(PPh3)4 y una base como el carbonato de cesio en un disolvente apropiado como dioxano/agua puede dar lugar a GS3 que puede elaborarse a GS4 como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 6 expuesto a continuación:
El cloruro de N-(oxometileno)sulfamoil cuando se trata con reactivos como el terc-butanol en diclorometano puede proporcionar compuestos como el GS13 del Esquema 6. El cloruro deN-(oxometileno)sulfamoil puede convertirse alternativamente en GS14 con ácido acético en diclorometano. El cloruro deN-(oxometileno)sulfamoil puede derivarse aún más a GS28 por reacción en condiciones tales como 2-bromoetanol, pirimidina-2-amina y trietilamina en diclorometano.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 7 expuesto a continuación:
Esqu em a 7
Un compuesto de acetonitrilo de bromofenilo puede hacerse reaccionar con W,W-ó/s(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo e hidruro de sodio en W,W-dimetilformamida para formar compuestos como el GS15, Esquema 7. La hidrólisis del nitrilo a la amida GS16 puede lograrse mediante la exposición a peróxido de hidrógeno y carbonato de potasio en sulfóxido de dimetilo o condiciones equivalentes. La formación de la amina GS17 puede lograrse haciendo reaccionar la amida con PhI(CF3CO2)2 en acetonitrilo/agua. El bromuro puede eliminarse en condiciones de hidrogenación
utilizando paladio sobre carbono en metanol para formar GS18. Alternativamente, la amida GS19 puede instalarse en condiciones de acoplamiento con acetamida, Pd2(dba)3, Xantphos y carbonato de cesio en W,W-dimetilformamida con calentamiento. El bromuro también puede convertirse en el éster GS20 con Pd(dppf)Cb-CH2Cb y trietilamina en etanol en presencia de monóxido de carbono (50 psi).
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 8 expuesto a continuación:
El bromuro GS15 del Esquema 8 puede convertirse en el éster GS21 con un catalizador apropiado como Pd(dppf)Cb-CH2Cl2 y trietilamina en etanol bajo monóxido de carbono (50 psi). GS21 y GS22 pueden formarse como se ha descrito anteriormente para GS16 y GS17.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 9 expuesto a continuación:
Una bencilpiperidinona o bencilpirrolidinona puede tratarse con un bromuro o yoduro de arilo opcionalmente sustituido con n-butilitio en THF para formar un alcohol como el GS24 (Esquema 9). Alternativamente, la bencilpiperidinona o la bencilpirrolidinona pueden reaccionar con un reactivo de Grignard aril no sustituido o bromosustituido en THF para formar también compuestos como el GS24. La amida GS25 puede formarse por tratamiento con ácido sulfúrico en acetonitrilo. La amida puede entonces hidrolizarse a la amina GS26 con ácido clorhídrico. Los derivados bromados de
GS26 pueden convertirse en el éster GS27 con reactivos como Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 y trietilamina en etanol bajo monóxido de carbono (50 psi).
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 10 expuesto a continuación:
Esquema 10
GS31 G S32 G S33
Para preparar compuestos como el GS33, se burbujea una solución de paraformaldehído en dicloro metano con HCl (gas). A continuación, se añade el correspondiente cloroalcohol para formar compuestos como el GS29 (Esquema 10). Este intermedio puede tratarse con acetonitrilo de bromofenilo e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida para obtener compuestos como el GS30. La exposición del GS30 al carbonato de potasio y al peróxido de hidrógeno en dimetilsulfóxido puede dar compuestos amídicos como el GS31. La reducción de la amida se consigue con PhI(CF3CO2)2, o un reactivo similar como PhI(OAc)2 , en acetonitrilo y agua para formar GS32. El bromuro puede convertirse en el éster GS33 por acoplamiento con Pd(dppf)Cb-CH2Ch y trietilamina en etanol en presencia de monóxido de carbono (50 psi) con calentamiento.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 11 expuesto a continuación:
Una piridina o piridazina bromada y metil-disustituida en un disolvente apropiado como el acetonitrilo o el tetracloruro de carbono puede tratarse con un iniciador de radicales como el 2,2-azobisobutironitrilo (AIBN) y la N-bromosuccinimida (NBS) y calentarse para formar compuestos como el GS34 (Esquema 11). A continuación, se
puede añadir a una solución de cianuro de trimetilsililo (TMSCN) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en acetonitrilo para obtener un compuesto como el GS35. GS35 puede convertirse en GS36 como se ha descrito anteriormente para GS30. La GS37 puede formarse como se ha descrito anteriormente para la GS33. GS38 y GS39 pueden formarse como se ha descrito anteriormente para GS31 y GS32, respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 12 expuesto a continuación:
Un ácido benzoico opcionalmente sustituido puede tratarse con cloruro de tionilo en metanol y calentarse para formar GS40 (Esquema 12). La GS41 y la GS42 pueden sintetizarse como se ha descrito anteriormente para la GS34 y la GS35, respectivamente. GS42 puede elaborarse más a fondo a GS43, GS44 y GS45 como se ha descrito anteriormente para GS30, GS31 y GS32.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 13 expuesto a continuación:
Cuando X = Br para GS45, el intermedio puede convertirse en el nitrilo GS46 por acoplamiento con cianuro de cobre y yoduro de cobre en 1 -metil-2-pirrolidinona con calentamiento.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 14 expuesto a continuación:
El intermedio GS30 puede acoplarse con (3-etoxi-3-oxo-propanoil)oxipotasio con alil(cloro)paladio, dimetilaminopiridina y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) en xileno con calor para formar el éster alílico GS47 (Esquema 14). Esta porción de éster puede alquilarse aún más con el haluro de alquilo correspondiente en condiciones básicas, utilizando LiHMDS o hidruro de sodio, en un disolvente como W,W-dimetilformamida o tetrahidrofurano, para dar GS48 como producto mono o bisalquilado. La GS48 puede ser elaborada posteriormente a la GS49 y la GS50 como se ha descrito anteriormente para la GS31 y la GS32, respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 15 expuesto a continuación:
Esquema 15
R = H. F. Cl. Me, OMe
GS54
GS53
Una oxo-cetona de 4-6 miembros puede reaccionar con (±)-2-metilpropano-2-sulfinamida y Ti(OEt)4 en tetrahidrofurano para formar intermedios como GS51 (Esquema 15). El correspondiente de 1-bromo-4-yodo-benceno (opcionalmente sustituido con varios R como H, F, Cl, Me, OMe) en tetrahidrofurano puede tratarse con n-butilitio con
enfriamiento. A continuación, se puede añadir a la solución una solución de GS51 en tetrahidrofurano para dar GS52. El bromuro puede convertirse en el éster GS53 mediante el acoplamiento con Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 y TEA en una mezcla de metanol y dimetilsulfóxido bajo monóxido de carbono (50 psi) con calentamiento. La desprotección de la amina puede llevarse a cabo tratando la GS53 con yodo en una mezcla de tetrahidrofurano y agua o con una solución de ácido clorhídrico en dioxano con etanol como disolvente para dar la GS54.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 16 expuesto a continuación:
Los intermedios como el GS52 (Esquema 16) pueden acoplarse con un reactivo organometálico como el bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc, un catalizador como el Pd2(dba), y un ligando como el XPhos en un disolvente apropiado como el tetrahidrofurano, normalmente con calentamiento, para formar el GS55. GS55 puede desprotegerse para formar la amina GS56 como se ha descrito anteriormente para GS54.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 17 expuesto a continuación:
Los compuestos como el GS52 (Esquema 17) pueden protegerse reaccionando con SEMCl en tetrahidrofurano con una base como el hidruro de sodio. El GS57 protegido puede entonces acoplarse como se ha descrito anteriormente para el GS55. A continuación, el GS58 puede alquilarse con yoduro de metilo utilizando LDA, NaH o LiHMDS como base en tetrahidrofurano para formar los productos mono o bisalquilados si se utiliza un exceso de reactivos. El GS59 se desprotege para formar la amina GS60 utilizando el procedimiento descrito anteriormente para el GS56.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 18 expuesto a continuación:
El éster de compuestos como GS57 (Esquema 18) puede ser saponificado a ácido GS61 por exposición a una base como el hidróxido de litio en un disolvente como una mezcla de agua y tetrahidrofurano. El ácido GS61 puede entonces alquilarse con 3-bromoprop-1-eno mediante la adición de carbonato de potasio en DMF para formar el GS62. El GS62
puede alquilarse aún más con una variedad de grupos utilizando el bromuro de alquilo o el yoduro de alquilo con LiHMDS, LDA o NaH como base en un disolvente apropiado como DMF o tetrahidrofurano para formar el producto mono o bisalquilado GS63. La amina GS64 se obtiene por desprotección con ácido clorhídrico/dioxano en etanol.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 19 expuesto a continuación:
La amina del intermedio GS33 puede protegerse con una variedad de grupos protectores incluyendo grupos Boc y SEM. Este éster intermedio protegido GS65 (Esquema 19) puede entonces reducirse al alcohol utilizando hidruro de litio y aluminio o borohidruro de litio en un disolvente como el THF para producir GS66. A continuación, el alcohol puede transformarse en el mesilato utilizando cloruro de metanosulfonilo (MsCI), una base como la TEA y DMAP en un disolvente adecuado como el DCM. El mesilato GS67 puede convertirse en el nitrilo GS68 haciéndolo reaccionar con cianuro de sodio y yoduro de sodio en DMF. Por último, la desprotección de los grupos de la amina puede lograrse con HCl/dioxano en etanol o ácido trifluoroacético en diclorometano para obtener la amina GS69.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 20 expuesto a continuación:
Esquema 20
GS74 GS75 GS76
Los intermedios como GS52 en el Esquema 20 pueden desprotegerse con clorhidrato/dioxano en etanol para formar GS70. A continuación, se puede instalar un grupo protector Cbz mediante el tratamiento de GS70 con carbonocloridato de bencilo y una base como el carbonato de sodio en un disolvente como una mezcla de THF/agua. El acoplamiento de GS71 y triisopropil(sulfanil)silano con un catalizador como el acetato de paladio, un ligando como la trifenilfosfina y una base como el carbonato de cesio en un disolvente apropiado como el tolueno puede dar lugar a productos intermedios como GS72. El tratamiento del GS72 con W-clorosuccinimida (NCS) en ácido acético y agua puede formar el cloruro de sulfonilo GS73 que puede convertirse en la amina de sulfonilo GS74 cuando se expone al amoníaco en tetrahidrofurano. El acoplamiento de la amina con un ácido puede lograrse con condiciones como EDCI, DMAP y ácido acético en DMF para formar la amida GS75. Finalmente, el grupo protector Cbz puede eliminarse en condiciones de hidrogenación con Pd/C en metanol o etanol bajo gas hidrógeno (50 psi).
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema 21 expuesto a continuación:
subfórmulas, descritas anteriormente y a continuación. La conversión del grupo ácido en GS4 (Esquema 21) al cloruro de ácido puede lograrse utilizando procedimientos bien conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, el ácido GS4 puede tratarse con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo con una cantidad catalítica de DMF en un disolvente como el DCM. La reacción del cloruro de acilo intermedio con una amina de elección con una base como la TEA o la DIPEA puede dar lugar a compuestos como el GS77. La hidrólisis del éster puede lograrse con hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua para formar el producto ácido final GS78.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 22 expuesto a continuación:
En el Esquema 22 anterior, las variables R1,R2 y R3 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I, y sus subfórmulas, descritas anteriormente y a continuación. Cuando el intermedio GS77 (Esquema 22) es un hidroxiindol, puede alquilarse aún más utilizando el correspondiente cloruro de alquilo, bromuro o yoduro en condiciones básicas utilizando
condiciones como carbonato de potasio en DMF para dar GS79. El éster puede entonces hidrolizarse de manera similar a la descrita para el GS78 para dar el producto final GS80.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 23 expuesto a continuación:
En el Esquema 23 anterior, las variables R1,R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I, y sus subfórmulas, descritas anteriormente y a continuación. El acoplamiento de compuestos de amina como GS64 (esquema 23) con el ácido GS4 se realiza como se describe para GS77. La desprotección del grupo alilo con Pd(PPh3)4 y morfolina en tetrahidrofurano proporciona el producto ácido GS82.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención de fórmula I, o subfórmulas de la misma, se preparan generalmente según el Esquema 24 expuesto a continuación:
Esquema 24
r r r
En el Esquema 24 anterior, las variables R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de acuerdo con la fórmula I, y sus subfórmulas, descritas anteriormente y a continuación. Una variedad de aminas terciarias (Esquema 24), donde la amina cíclica de 4-6 miembros está protegida (con Bn, Boc, etc.), puede acoplarse con el ácido GS4 para formar el GS83 de forma similar a la descrita para el GS77. A continuación, la amina cíclica puede desprotegerse en condiciones
estándar, como la hidrogenación con Pd/C para la protección con bencilo o el ácido clorhídrico en acetato de etilo o metanol para la desprotección con Boc para dar el GS84. El acoplamiento de esta amina cíclica cloruro de N-acetilsulfamoilo y trietilamina en diclorometano proporciona el producto final GS85. Si R4 es un éster, puede reducirse aún más al ácido en condiciones estándar como se describe para GS78 para dar el producto final GS86.
Alternativamente, la amina cíclica GS84 puede acoplarse con W-clorosulfonilcarbamato de terc-butilo con trietilamina en diclorometano para formar GS87. El grupo Boc puede eliminarse en condiciones de desprotección estándar, como ácido clorhídrico en metanol, para dar el GS88. El grupo sulfamoil puede entonces acoplarse con varios cloruros de acilo o amida con trietilamina en diclorometano para formar el producto final GS89.
Abreviaturas
Ac: acetilo
AcOH: ácido acético
ACN: acetonitrilo
Anuncio: adamante
AIBN: 2,2'-azo bisisobutironitrilo
Anhídrido: anhídrido
Aq: acuoso
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
BH3: Borane
Bn: bencilo
Boc: ferc-butoxicarbonilo
Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo
BPO: peróxido de benzoilo
nBuOH: n-butanol
cSFC: cromatografía de fluidos supercríticos quirales
DQO: ciclooctadieno d: días
DAST: trifluoruro de dietilaminosulfuro
dba: dibencilideneacetona
DBU: 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-ene
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA o DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DME: 1,2-dimetoxietano
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO-dimetilsulfóxido
DPPA: difenilfosforil azida
dppf: 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC o EDCI: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ee: exceso enantiomérico
ESI: ionización por electrospray
EA: acetato de etilo
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
FA: ácido fórmico h: horas
HATU: N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato HCl: ácido clorhídrico
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
HOAc: ácido acético
IPA: alcohol isopropílico
KHMDS: hexametildisilazida de potasio
K2CO3 : carbonato de potasio
LAH: hidruro de litio y aluminio
LDA: diisopropilamida de litio
m-CPBA: ácido metacloroperbenzoico
M: molar
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
Me2S: sulfuro de dimetilo
MeONa: metilato de sodio
MeI: yodometano
min: minutos
ml: mililitros
mM: milimolar
mmol: milimoles
MOMCl: metilclorometiléter
MsCl: cloruro de metanosulfonilo
MTBE: metil terc-butiléter
NaNO2 : nitrito de sodio
Na2SO4: sulfato de sodio
NBS: N-bromosuccinimida
NCS: N-clorosuccinimida
NaOH: hidróxido de sodio
NMP: N-metilpirrolidina
RMN: Resonancia magnética nuclear
°C: grados centígrados
Pd/C: Paladio sobre carbono
Pd(OAc)2 : Acetato de paladio
PBS: solución salina tamponada con fosfato
PE: éter de petróleo
POCb: oxicloruro de fósforo
PPh3: trifenilfosfina
Rel: relativo
R.T. o rt: temperatura ambiente
sat: saturado
SEMCl: clorometil-2-trimetilsililéter
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos
SOCb: dicloruro de azufre
tBuOK: terc-butóxido de potasio
TBAB: bromuro de tetrabutilamonio
TEA: trietilamina
Tf: trifluorometanosulfonato
TfAA: anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA: ácido trifluoracético
TIPS: triisopropilsilil
THF: tetrahidrofurano
THP: tetrahidropirano
TLC: cromatografía en capa fina
TMEDA: tetrametilendiamina
pTSA: ácido para-toluenosulfónico
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Procedimientos sintéticos generales
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. A menos que se indique lo contrario, una o más formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos a continuación pueden prepararse in situ y/o aislarse. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de los ejemplos descritos a continuación deben considerarse divulgadas. Las temperaturas se indican en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, preferentemente entre unos 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermedios y de los materiales de partida
se confirma mediante procedimientos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la materia.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o pueden ser producidos por procedimientos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la materia (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por procedimientos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la materia, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Todas las reacciones se llevan a cabo bajo nitrógeno o argón a menos que se indique lo contrario. Las rotaciones ópticas se midieron en MeOH.
La RMN de protones (1H RMN) se realiza en disolvente deuterado. En ciertos compuestos divulgados en este documento, uno o más desplazamientos de 1H se superponen con señales residuales de disolvente protio; estas señales no se han reportado en los experimentos proporcionados a continuación
Tabla de instrumentos analíticos:
Para los datos ácidos de LCMS:
LCMS se registró en un LC/MSD de la serie Agilent 1200 o en un LCMS2020 de Shimadzu equipado con ionización por electropulverización y detector de MS cuádruple [ES+ve para dar MH+] y equipado con Chromolith Flash RP-18e 25*2,0 mm, eluyendo con 0,0375 % en volumen de TFA en agua (disolvente A) y 0,01875 % en volumen de TFA en acetonitrilo (disolvente B).
Para los datos básicos de LCMS:
LCMS se registró en un LC/MSD de la serie Agilent 1200 o en un LCMS 2020 de Shimadzu equipado con ionización por electropulverización y detector de MS cuádruple [ES+ve para dar MH+] y equipado con columnas Xbridge C18, 2,1X50 mm empaquetadas con sílice recubierta de C18 de 5 mm o columnas Kinetex EVO C18 2,1X30 mm empaquetadas con sílice recubierta de C18 de 5 mm, eluyendo con NH3 -H2O de 0,05 vol. en agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B).
Intermedios:
Ácido 4.5-dicloro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio A)
Etapa 1 -(Z)-2-azido-3-(2.3-diclorofenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (11,1 g, 205 mmol) en metanol anhidro (80 ml) se añadió una solución mixta de 2,3-diclorobenzaldehído (12,0 g, 68,5 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (26,5 g, 205 mmol) en metanol anhidro (80 ml) a -50 °C. Después de agitar a -50 °C durante 2 horas, la mezcla se calentó a rt y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la suspensión se vertió en hielo y el derivado azido se recogió por filtración, lavándose con agua fría. La torta filtrada se secó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,06 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
Etapa 2 - 4■5-d¡cloro-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
Una solución de (Z)-2-azido-3-(2, 3-diclorofenil)prop-2-enoato de metilo (7,80 g, 28,6) en tolueno (150 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas. Al finalizar, el tolueno se eliminó al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 12/1 a 5/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,52 (s. br., 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,12 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 3 - 4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxilato de metilo (4,50 g, 18,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se añadió carbonato de potasio (6,37 g, 46,1 mmol) y yodometano (10,4 g, 73,7 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con agua 30 ml y se extrajo con diclorometano (3 X 15 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/1 a 3/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4, 5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (4,10 g, 15,8 mmol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (40 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de litio (1,14 g, 47,6 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1M hasta un pH = 3. Durante el cual se formó un precipitado fino que se filtró y la torta de filtración se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400MHz, DMSO-d6) ó = 13,35 (s. br., 1H), 7,61 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-5-metox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico (Intermedio B)
Etapa 1 - m etM ^-azido^-^-c lo ro^-m etoxi-fen ihp rop^-enoato
A una solución de metóxido de sodio (2,38 g, 43,9 mmol) en metanol (40 ml) se añadió 2-cloro-3-metoxi-benzaldehído (2,50 g, 14,6 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (4,73 g, 36,7 mmol) a -50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, luego se calentó a rt y se agitó durante 14 horas. Al finalizar, la suspensión se vertió en hielo y el derivado azido se recogió por filtración y se lavó con agua fría. La torta de filtración se secó al vacío para obtener el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,77 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 2 - m etiM -c lo ro^-m etox i-IH -indo l^-carbox ila to
Se disolvió metil-2-azido-3-(2-cloro-3-metoxi-fenil)prop-2-enoato (2,00 g, 7,47 mmol) en xilol (200 ml) y la mezcla se agitó a 180 °C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se trituró con (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,16 (s. br., 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (920 mg, 3,84 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 ml) se añadió carbonato de potasio (1,33 g, 9,60 mmol) y yodometano (2,18 g, 15,4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4-cloro-5-metoxi-1 -metil-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (950 mg, 3,74 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio (268 mg, 11,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2N hasta un pH = 3. Durante el cual, se formó un fino precipitado. El precipitado se filtró y la torta de filtración se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400MHz, DMSO-d6) ó = 13,19 (s. br., 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-1-met¡l-indol-2-carboxíl¡co (Intermedio C)
Etapa 1 -(Z ^ -a z id o ^ -^ -c lo ro fe n ih p ro p ^ -e n o a to de metilo
A una solución de metóxido de sodio (11,5 g, 213 mmol) en metanol (100 ml) se añadió una solución de 2 clorobenzaldehído (10,0 g, 71,1 mmol) y azidoacetato de etilo (27,5 g, 213 mmol) en metanol (50,0 ml) gota a gota a -40 °C bajo nitrógeno. Después de agitar la mezcla de reacción a -40 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la suspensión resultante se vertió en hielo, se filtró y la torta de filtración se lavó con agua fría. El sólido amarillo se secó al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,20 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 3,96 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
Una solución de (Z)-2-azido-3-(2-clorofenil)prop-2-enoato de metilo (12,9 g, 54,2 mmol) en tolueno (400 ml) se agitó a 120 °C durante 20 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 9,08 (s. br., 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (t, J= 12 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-1H-indol-2-carboxilato de metilo (5,30 g, 25,2 mmol) y carbonato de potasio (10,4 g, 75,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (70,0 ml) se añadió yoduro de metilo (10,7 g, 75,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = 5: 1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4-cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (5,60 g, 25,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (40,0 ml) y agua (40,0 ml) se añadió hidrato de litio (2,40 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (4 M) hasta alcanzar un pH=3. A continuación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 13,21 (s. br., 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
Ácjdo.^cJoio-S-fluoro-l-metjHndoJ-^-carboxíljcoüníermed.jo-D)
Etapa 1 -(2E)-2-r(3-cloro-4-fluoro-fenil) hidrazonolpropanoato de etilo
A una solución de 3-cloro-4-fluoro-anilina (15,0 g, 103 mmol) en etanol (15 ml) y agua (15 ml) se añadió ácido clorhídrico (37%, 30 ml). La mezcla se enfrió hasta -5 °C, y luego se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (8,00 g, 116 mmol) en agua (40 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C. Se añadió a la mezcla de reacción una solución fría de 2-metil-3-oxo-butanoato de etilo (15,0 g, 104 mmol) y acetato de sodio (30,0 g, 366 mmol) en una mezcla de disolvente de etanol (75 ml) y agua (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo / acetato de etilo = 30: Del 1 al 10: 1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,05 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 4,29 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,38 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-5-fluoro-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de etilo y 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una solución de (2E)-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)hidrazono]propanoato de etilo (6,70 g, 25,9 mmol) en ácido trifluoroacético (30 ml) se sometió a reflujo a 80 °C durante 12 horas. Al finalizar, el disolvente se evaporó in vacuo, y el residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30 : 1 a 20: 1) para dar 4-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (150 mg, 3% de rendimiento), 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (700 mg, 11% de rendimiento) y una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (3,0 g) como sólido amarillento. 4-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ó = 12,11 (s. br, 1H), 7,67 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 4,35 (q, J= 9,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J= 9,2 Hz, 3H). Mezcla de 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ó = 12,38 (s. br., 0,5H), 12,11 (s. br, 0,5H), 7,66 (d, J= 10,0 Hz, 0,5H),
7,57 (d, J= 6,4 Hz, 0,5H), 7,45 (dd, J= 4,0, 8,9 Hz, 0,5H), 7,37 - 7,26 (m, 0,5H), 7,14 (dd, J= 1,5, 5,8 Hz, 0,5H), 4,56 -4,06 (m, 2H), 1,61 - 1,04 (m, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-fluoro-1-metil-¡ndol-2-carbox¡lato de etilo y 6-cloro-5-fluoro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxilato de etilo
A una solución de una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (5,00 g, 20,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) se añadió carbonato de potasio (11,4 g, 82,7 mmol) y yodometano (14,7 g, 103 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. Al finalizar, el residuo se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 80 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-SFC (Condición: Base-MeOH; Columna: AD (250 mm * 30 mm, 10 um) para dar 4-cloro-5-fluoro-1-metilindol-2-carboxilato de etilo (2,6 g, 49% de rendimiento) y 6-cloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-carboxilato de etilo (2,4 g, 45% de rendimiento) como sólidos amarillos. 4-cloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-carboxilato de etilo 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,38 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 6-cloro-5-fluoro-1-metilindol-2-carboxilato de etilo 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,45 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4-cloro-5-fluoro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una mezcla de 4-cloro-5-fluoro-1-metil indol-2-carboxilato de etilo (2,60 g, 10,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) se añadió hidróxido de litio (1,71 g, 40,7 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó en agua (50 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N hasta pH = 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,75 - 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 6-cloro-5-fluoro-1-met¡l-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una solución de 6-cloro-5-fluoro-1-metil-indol-2-carboxilato de etilo (2,40 g, 9,39 mmol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) se añadió hidróxido de litio (1,58 g, 37,6 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó en agua (50 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 2N hasta pH = 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2,10 g, 98% de rendimiento) como sólido amarillento. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 13,18 (s. br., 1H), 8,07 - 7,85 (m, 1H), 7,68 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,09 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-1.5-d¡met¡l-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio E)
Etapa 1 -(2-cloro-3-metilfenil)metanol
A una solución de ácido 2-cloro-3-metil-benzoico (30 g, 175 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (240 ml) se añadió gota a gota BH3-Me2S (10 M, 21 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a reflujo a 70 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con metanol (50 ml), se diluyó con agua (230 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,24 (d, J=4,8 Hz, 2H), 5,36 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J=5,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).
Etapa 2 - 2-cloro-3-metilbenzaldehído
A una solución de (2-cloro-3-metil-fenil)metanol (26,2 g, 167 mmol) en diclorometano (350 ml) se añadió dióxido de manganeso (116 g, 1,34 mol) bajo nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 10,42 - 10,34 (m, 1H), 7,68 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
Etapa 3- 2-azido-3-(2-cloro-3-metilfenilo)acrilato de (Z)-metilo
A una solución de MeONa (17,2 g, 319 mmol) en metanol (150 ml) se añadió una solución de 2-azidoacetato de etilo (41,2 g, 319 mmol) y 2-cloro-3-metil-benzaldehído (16,4 g, 106 mmol) en metanol (150 ml) gota a gota a -20 °C. Después de agitar la mezcla a -20 °C durante 2 h, se calentó a rt durante 12 h. Durante este tiempo se formó un fino precipitado. La suspensión se vertió en agua helada y el derivado azido se recogió por filtración y se lavó con agua fría. El sólido se disolvió en diclorometano (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,48 - 2,37 (m, 3H).
Etapa 4- 4-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una solución de (Z)-2-azido-3-(2-cloro-3-metil-fenil)prop-2-enoato de metilo (20,9 g, 83,2 mmol) en tolueno (250 ml) se calentó a 120 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto bruto como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 12,21 (s. br., 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 5- 4-cloro-1.5-dimetil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (16,0 g, 71,8 mmol) en DMF (300 ml) se añadió K2CO3 (9,93 g, 71,8 mmol) y MeI (30,4 g, 215 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (30 ml), el filtrado se concentró para obtener el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,36 (s, 1H), 7,28 -7,19 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Etapa 6- Ácido 4-cloro-1.5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-1,5-dimetil-indol-2-carboxilato de metilo (11,0 g, 46,4 mmol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (90 ml) y H2O (30 ml) se añadió LOH-H2O (7,80 g, 186 mmol) a rt bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío , y el residuo se acidificó con HCl 2 N (20 ml) hasta pH = 3, y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 13,14 (s. br., 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ácido 4.5-d¡cloro-6-metox¡-1-metil-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio F)
Etapa 1 - 2,3-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
A una solución de 1,2-dicloro-3-metoxi-benceno (5,00 g, 28,2 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió TiCU (9,11 g, 48,0 mmol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadió dicloro(metoxi)metano (3,25 g, 28,2 mmol) a la solución gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno, y la solución se agitó a rt durante 5 h. El residuo se vertió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H-RMN (CDaCla, 400 MHz): ó = 10,36 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H)
Etapa 2 -(Z)-2-az¡do-3-(2.3-d¡cloro-4-metoxi-fen¡l)prop-2-enoato de metilo
A una solución de metóxido de sodio (7,90 g, 146 mmol) en metanol (300 ml) se añadió 2,3-dicloro-4-metoxibenzaldehído (10,0 g, 48,8 mmol) en varias porciones a -20 °C bajo nitrógeno, y luego se añadió 2-azidoacetato de etilo (18,9 g, 146,3 mmol) a la solución gota a gota a - 20 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (3 x 500 ml), se secó sobre metóxido de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo=100:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Etapa 3 - 4■5-d¡cloro-6-metox¡-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
Se añadió (Z)-2-azido-3-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (500 mg, 1,66 mmol) a xileno (100 ml) en una porción a rt, la solución se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con (éter de petróleo:acetato de etilo =10:1, 50 ml) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,31 (s. br., 1H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 4 - 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (220 mg, 803 umol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de potasio (333 mg, 2,41 mmol) y yoduro de metilo (342 mg, 2,41 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. A continuación, la mezcla se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ó = 7,31 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 5 - Ácido 4.5-d¡cloro-6-metox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (200 mg, 694 umol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de litio (49,8 mg, 2,08 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se ajustó a pH=0,3 con ácido clorhídrico 3N (3 ml). El sólido se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó= 12,90 (s. br., 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-6-metox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico (Intermedio G)
Etapa 1 -(Z)-2-az¡do-3-(2-cloro-4-metox¡-fen¡l)prop-2-enoato de metilo
A una mezcla de metóxido de sodio (950 mg, 17,6 mmol) en metanol (10 ml) se añadió 2-cloro-4-metoxi-benzaldehído (1,00 g, 5,86 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (2,27 g, 17,6 mmol) en metanol (10 ml) gota a gota a -40 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a - 40 °C durante 30 minutos, luego se calentó a rt y se agitó durante 1,5 horas. Al finalizar, la reacción se vertió en agua (50 ml), se filtró y la torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,39 - 8,15 (m, 1H), 7,43 - 7,16 (m, 1H), 7,09 -6,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El (Z)-2-azido-3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (440 mg, 1,64 mmol) se disolvió en xileno (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 140 °C y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (370 mg, crudo) como sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó = 8,96 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (250 mg, 1,04 mmol) y carbonato de potasio (431 mg, 3,12 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió yoduro de metilo (738 mg, 5,20 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 30 minutos, después se calentó a 60 °C y se agitó durante 1,5 horas. Al finalizar, la reacción se vertió en agua (15 ml) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,12 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Etapa 4 - Ácido 4-cloro-6-metox¡-1-metil-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (90,0 mg, 355 umol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (68,0 mg, 2,84 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío. Al finalizar, el residuo se vertió en agua (10 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (2 ml) hasta alcanzar un pH = 1-2. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 240,1, tR = 0,804.
Ácido 4.5-d¡cloro-6-h¡drox¡-1-metil-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio H)
Etapa 1- 4.5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (1,60 g, 5,55 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió tribromuro de boro (2,78 g, 11,1 mmol, 1,07 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml), y luego la solución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La fase orgánica combinada se concentró, y el residuo se combinó con la torta de filtración y se secó al vacío para dar una mezcla de ácido 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico y su éster metílico.
A una solución de una mezcla de ácido 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico y su éster metílico (0,44 g, 5,54 mmol) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (725 mg, 6,09 mmol) a rt, luego la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con metanol (10 ml); la mezcla se filtró para obtener la torta de filtración y la torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,71 (s. br., 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 2 - Ácido 4.5-d¡cloro-6-h¡drox¡-1-metil-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una solución de 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,82 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio (130 mg, 5,46 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). La fase acuosa se ajustó a pH = 4-5 con ácido clorhídrico (2 N) y se filtró para obtener la torta de filtración. La torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 13,00 (s. br., 1H), 10,66 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-6-h¡drox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico (Intermedio I)
Etapa 1 - Ácido 4-cloro-6-h¡drox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico
A una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (400 mg, 1,58 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió tribromuro de boro (3,96 g, 15,8 mmol) en una porción a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego a rt durante 15,5 horas. Al finalizar, la reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH = 1-2. La reacción se concentró al vacío. La mezcla se filtró y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La capa orgánica se combinó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12,83 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de ácido 4-cloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxílico (400 mg, 1,77 mmol) en metanol (15 ml) se añadió cloruro de tionilo (422 mg, 3,55 mmol) a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 30 min y luego a 62 °C durante 15,5 h. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
Etapa 3 - Ácido 4-cloro-6-h¡drox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carboxílico
A una mezcla de 4-cloro-6-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (400 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio (160 mg, 6,68 mmol) en una porción a rt. La mezcla se agitó a rt durante 30 minutos y luego a 50 °C durante 2,5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta alcanzar un pH = 1-2. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 12,86 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,78 - 6,76 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ácido 9-cloro-6-met¡l-3.6-d¡h¡dro-2H-[1.4]d¡ox¡no[2.3-f1¡ndol-7-carboxíl¡co (Intermedio J)
Etapa 1 -(Z V az ido^-^-c lo ro^^-d im etox i-fen ihp rop^-enoa to de metilo
A una solución de metóxido de sodio (6,46 g, 120 mmol) en metanol (100 ml) se añadió una mezcla de 2-cloro-3,4-dimetoxi-benzaldehído (8,00 g, 40,0 mmol) y 2-azidoacetato de metilo (13,8 g, 120 mmol) en metanol (100 ml) a -40 °C. La mezcla se agitó de -40 °C a rt en 2 horas y luego a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) donde se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol (50 ml) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,02 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una solución de (Z)-2-azido-3-(2-cloro-3,4-dimetoxi-fenil)prop-2-enoato de metilo (4,00 g, 13,4 mmol) en tolueno (60 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con tolueno (20 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M+H)+ = 270,1, tR = 0,782.
Etapa 3 - 4-cloro-5.6-dimetoxi-1-metilindol-2-carboxilato de metilo
A la solución de 4-cloro-5,6-dimetoxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (1,20 g, 4,45 mmol) y carbonato de potasio (922 mg, 6,67 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se añadió yoduro de metilo (1,89 g, 13,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 ml), donde se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Etapa 4 - 4-cloro-5.6-dihidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A la solución de 4-cloro-5,6-dimetoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,76 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió tribromoborano (4,41 g, 17,6 mmol) a - 78 °C. La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a rt en 2 horas, y después a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el producto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 10,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 5 - 9-cloro-6-met¡l-3.6-d¡h¡dro-2H-ri.41d¡ox¡nor2.3-flindol-7-carbox¡lato de metilo
A la solución de 4-cloro-5,6-dih¡drox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo (380 mg, 1,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añad¡ó 1,2-d¡bromoetano (335 mg, 1,78 mmol) y carbonato de ces¡o (1,45 g, 4,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 8: 1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 282,0, tR = 0,898.
Etapa 6 - Ác¡do 9-cloro-6-met¡l-3.6-d¡h¡dro-2H-ri.41d¡ox¡nor2.3-f1¡ndol-7-carboxíl¡co
A la solución de 9-cloro-6-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-carboxilato de metilo (100 mg, 355 umol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (17,0 mg, 710 umol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y se acidificó con ácido clorhídrico (2 N). El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para dar el producto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,92 (s. br., 1H), 7,09 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 4H), 3,93 (s, 3H).
4-cloro-5-h¡drox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo (Intermedio K)
Etapa 1 - met¡l-2-az¡do-3-(2-cloro-3-metox¡-fen¡l)prop-2-enoato
A una solución de tiometoxido de sodio (9,50 g, 175 mmol) en metanol (100 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-3-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 58,6 mmol) y 2-azidoacetato de etilo (22,7 g, 175 mmol) en metanol (100 ml) a -40 °C. Tras agitar la mezcla de reacción a -50 °C durante 2 h, se calentó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó a continuación a rt durante 14 h. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua helada (300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 X 200 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,77 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,95 (dd, J= 1,2, 8,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una solución de metil-2-azido-3-(2-cloro-3-metoxi-fenil)prop-2-enoato (10,0 g, 37,3 mmol) en xileno (150 ml) se agitó a 160 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se trituró con una mezcla de éter de petróleo (100 ml), diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,16 (s. br., 1H), 7,40 (dd, J = 0,6, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-metox¡-1-metil-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
A una mezcla de 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (7,34 g, 30,6 mmol) y carbonato de potasio (16,9 g, 122 mmol) en N, N-dimetilformamida (80 ml) se añadió yoduro de metilo (21,7 g, 153 mmol), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró; el filtrado se lavó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 4 - 4-cloro-5-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (3,00 g, 11,8 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió una solución de tribromuro de boro (23,7 g, 94,6 mmol) en diclorometano (40 ml) gota a gota a -50 °C. La mezcla se agitó a -50 °C durante 2 horas y luego se dejó calentar hasta rt y se agitó 15 horas. Al finalizar, se añadió metanol (15 ml) gota a gota a la mezcla a 0 °C. La mezcla se concentró al vacío, se lavó con agua (20 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 3 g de mezcla de 4-cloro-5-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo y ácido 4-cloro-5-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxílico como sólido amarillo. A este sólido crudo en metanol (40 ml) se le añadió dicloruro de azufre (8,20 g, 68,9 mmol) gota a gota a 100 °C. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 15 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se trituró en éter de petróleo (50 ml) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,69 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-5-c¡cloprop¡l-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxílico (Intermedio L)
Etapa 1 - 4-cloro-1-met¡l-5-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)oxi)-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
A una mezcla de 4-cloro-5-hidroxi-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,17 mmol) y piridina (495 mg, 6,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,30 g, 4,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 15/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó= 7,81 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-cloro-5-ciclopropil-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-1-metil-5-(trifluorometilsulfoniloxi)indol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,35 mmol), ácido ciclopropilborónico (406 mg, 4,72 mmol), Pd(PPh3)4 (156 mg, 135,00 umol) y carbonato de cesio (880 mg, 2,70 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (3 ml) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 60:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 264,2, tR = 1,009.
Etapa 3 - Ácido 4-cloro-5-c¡cloprop¡l-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxílico
A la solución de 4-cloro-5-ciclopropil-1-metil-indol-2-carboxilato de metilo (180 mg, 683 umol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (49,0 mg, 2,05 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró para eliminar el disolvente orgánico y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N). El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 248,0, tR = 0,839.
Ácido 4-cloro-6-metox¡-1.5-d¡metil-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio M)
Etapa 1 - 2-cloro-4-metoxi-3-met¡l-benzaldehído
A una solución de 1-cloro-3-metoxi-2-metil-benceno (6,20 g, 39,6 mmol) en diclorometano (60 ml) se añadió TiCl4 (12,7 g, 67,3 mmol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadió dicloro(metoxi)metano (4,55 g, 39,6 mmol) a la solución gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno, y la solución se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la reacción se vertió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó = 10,24 (s, 1H), 7,78 - 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,16 - 6,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Etapa 2 -(Z ^ -a z id o ^ -^ -c lo ro ^ -m e to x i^ -m e til-fe n in p ro p ^ -e n o a to de metilo
A una solución de metóxido de sodio (4,39 g, 81,3 mmol) en metanol (300 ml) se añadió 2-cloro-4-metoxi-3-metilbenzaldehído (5,00 g, 27,1 mmol) en varias porciones a -20 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadió a la solución, gota a gota, 2-azidoacetato de etilo (10,5 g, 81,3 mmol) a -20 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (3 x 500 ml), se secó sobre metóxido de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo=100:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. Lc MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 282,02, tR = 0,998.
Etapa 3 - 4-cloro-6-metox¡-5-met¡l-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
Se añadió (Z)-2-azido-3-(2-cloro-4-metoxi-3-metil-fenil) prop-2-enoato de metilo (4,00 g, 14,2 mmol) a xileno (100 ml) en una porción a rt, y luego la solución se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se lavó con (éter de petróleo:acetato de etilo =10:1, 50 ml) para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ó =12,02 (s. br., 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Etapa 4 - 4-cloro-6-metoxi-1.5-dimetil-indol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (3,00 g, 11,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato de potasio (4,90 g, 35,5 mmol) y yoduro de metilo (5,04 g, 35,5 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 268,07, tR = 0,778.
Etapa 5 - Ácido 4-cloro-6-metox¡-1■5-d¡met¡l-¡ndol-2-carboxíl¡co
A una solución de 4-cloro-6-metoxi-1,5-dimetil-indol-2-carboxilato de metilo (3,00 g, 11,2 mmol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de litio (269 g, 11,2 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se ajustó a pH=0,3 con ácido clorhídrico 3N (3 ml). El sólido se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,06 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ácido 4-cloro-5-fluoro-6-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co (Intermedio N)
Etapa 1 - 2-cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 1-cloro-2-fluoro-3-metoxi-benceno (5,00 g, 31,1 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió tetracloruro de titanio (10,0 g, 52,9 mmol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. A continuación se añadió dicloro(metoxi)metano (3,58 g, 31,1 mmol) a la solución. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,15 (s, 1H), 7,74 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 2 - 2-az¡do-3-(2-cloro-3-fluoro-4-metox¡fen¡l)acr¡lato de (Z)-metilo
A una solución de metóxido de sodio (1,72 g, 31,8 mmol) en metanol (25 ml) se añadió una solución de 2-cloro-3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (2,00 g, 10,6 mmol) y azidoacetato de etilo (4,11 g, 31,8 mmol) en metanol (25 ml) a -20 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua helada (50 ml) y se formó una gran cantidad de precipitado. La solución se filtró y se recogió la torta del filtro. La torta del filtro se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,09 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
El -2-azido-3-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxi-fenil)prop-2-enoato de (Z)-metilo (1,80 g, 6,30 mmol) se añadió al xileno (20 ml) en una porción a temperatura ambiente. La solución se agitó a 180 °C durante 2,5 horas. Al finalizar, el residuo se enfriaba y se formaba una precipitación. La solución se filtró para dar el compuesto crudo. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 4 - 4-cloro-5-fluoro-6-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadió carbonato de potasio (1,61 g, 11,6 mmol) y yodometano (1,65 g, 11,6 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. Al finalizar, el residuo se vertió en agua helada (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 5- 4- ácido cloro-5-fluoro-6-metox¡-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,00 g) en tetrahidrofurano anhidro (20,00 ml) y agua (20,00 ml) se añadió hidróxido de litio (264 mg, 11,0 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La solución se agitó durante 2 horas a rt. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano, luego el residuo se ajustó a pH = 2 con ácido clorhídrico (3 M) y surgió un precipitado. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Cloruro de N-acetilsulfamoilo (Intermedio O)
ch3cooh
cr V ^ * c *o ° v V
DCM Ci' b J
A una solución de cloruro de N-(oxometileno)sulfamoilo (70,0 g, 495 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido acético (29,7 g, 495 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1,2 X 500 ml) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 2,11 (s, 3H).
C lorosulfonilcarbamato de terc-butilo (Intermedio P)
Una solución de cloruro de N-(oxometileno)sulfamoilo (20 g, 141 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota a t-BuOH (13,8 g, 184 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo (la temperatura durante la concentración se mantuvo por debajo de 35 °C). El residuo se trituró con una mezcla de disolvente de éter de petróleo y acetato de etilo (10:1, 50 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,62 (s. br., 1H), 1,58 (s, 9H).
4-amino-4-(3-bromofenilo) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio Q)
Etapa 1 - 4-(3-bromofenil)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de N,N-b/s(2-cloroetil)carbamato de ferc-butilo (11,6 g, 47,8 mmol, CAS# 118753-70-1) y 2-(3-bromofenil)acetonitrilo (10,3 g, 52,5 mmol) en N, N-dimetilformamida (46 ml) se añadió hidruro de sodio (4,40 g, 110 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, se añadió agua a la mezcla (200 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,62 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 -7,50 (m, 1H), 7,46 - 7,43(m, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,11 (d,J = 13,2Hz, 2H), 1,94 (td, J = 13,2, 4,4 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2 - 4-(3-bromofenil)-4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-(3-bromofenil)-4-ciano-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (6,00 g, 16,4 mmol) y carbonato de potasio (908 mg, 6,57 mmol) en sulfóxido de dimetilo (60 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (7,08 g, 62,4 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, se añadió agua (100 ml), durante la cual precipitó un sólido blanco. La mezcla se filtró y el sólido se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ó = 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 -7,36 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,74 (d, J =13,2 Hz, 2H), 2,97 (s. br, 2H), 2,40 (d, J =13,2 Hz, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,39 (s, 9H)
Etapa 3 - 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(3-bromofenil)-4-carbamoil-piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (5,40 g, 14,1 mmol) en acetonitrilo (27 ml) y agua (27 ml) se añadió PhI(CF3CO2)2 (6,66 g, 15,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a rt y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (dd, J= 7,6, 1H), 7,40 (ddd, J= 7,6, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,28 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,41 - 3,26 (m, 4H), 1,77 (td, J= 13,2, 4,4 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
4-amino-4-fenil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R)
A una solución de 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 1,97 mmol) en metanol (7 ml) se añadió Pd-C (10%, 0,15 g) bajo atmósfera de gas nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó
con gas hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo gas hidrógeno (35 psi) a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin más purificación. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) ó = 8,42 (s. br, 2H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,56 -7,39 (m, 3H), 3,80 - 3,63 (m, 2H), 3,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
4-(3-acetamidofenil)-4-amino piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio S)
A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 ml cargado con una mezcla de 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,81 mmol), acetamida (249 mg, 4,22 mmol), Pd2(dba)3 (257 mg, 281 umol), Xantphos (163 mg, 281 umol), y carbonato de cesio (1,83 g, 5,62 mmol) se añadió N, N-dimetilformamida (10,0 ml) a rt. La mezcla resultante se enjuagó con gas nitrógeno tres veces, se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo, al que se añadió agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2 a dicloro-metano:metanol = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 9,89 (s. br., 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H) 3,68 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,40-3,10 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,77 (td, J = 13,2, 4,2 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
(±) -1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina (Intermedio T)
Etapa 1 -(±)-1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-ol
A una solución de 1,3-dibromobenceno (6,30 g, 26,7 mmol) en tetrahidrofurano (65 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 10,6 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se añadió gota a gota 1-bencilpiperidina-3-ona (5,05 g, 26,7 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso (100 ml) a 0 °C, luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa (2 X 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10 : 1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,68 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,45 - 7,29 (m, 7 H), 7,25 - 7,17 (m, 1 H), 3,68 - 3,50 (m, 2 H), 2,99 - 2,89 (m, 1 H), 2,72 (td, J= 2,0, 11,0 Hz, 1 H), 2,31 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,64 (m, 3H).
Etapa 2 -(±) -N-r1-bencil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil1acetamida
A una solución de (±)-1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-ol (6,00 g, 17,3 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (27,6 g, 276 mmol, 15 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de hidróxido de sodio (2 N, 50 ml) a 0 °C, luego se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso (2 X 100 ml), se secaron sobre cloruro sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para
dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,40 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 7,13 - 7,03 (m, 1H), 6,42 (s. br, 1H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 2,84 (d, J =11,3 Hz, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 5H), 1,80 - 1,51 (m, 3H)
Etapa 3-(±) -1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina
Una solución de (±)-N-[1-bencil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]acetamida (4,10 g, 10,6 mmol) en ácido clorhídrico (6 N, 50 ml) se agitó a 120 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de hidróxido de sodio (1 N, 80 ml) a 0°C, luego se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso (3 X 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a diclorometano: metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,76 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,82 (d, J =9,7 Hz, 1H), 2,62 (d, J =10,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H).
3-amino-3-fenilacetidina-1-carboxilato de bencilo (Intermedio U)
Etapa 1 - 3-(1.1-dimetil etil sulfinamido)-3-fenilacetidina-1-carboxilato de bencilo
A la solución de 3-terc-butilsulfiniliminoazetidina-1-carboxilato de bencilo (1,00 g, 3,24 mmol, MDL#: MFCD27987040) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fenilitio (2 M en éter dibutílico, 2,43 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título, que se utilizó para la siguiente etapa directamente. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 387,1, tR = 0,886.
Etapa 2 - 3-amino-3-fenilacetidina-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-fenil-azetidina-1-carboxilato de bencilo (600 mg, 1,55 mmol) en hidrocloruro/acetato de etilo (4 ml, 4 M) se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La fase acuosa se separó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 283,1, tR = 0,557.
(±)-1-bencil-3-fenil-pirrolidina-3-amina (Intermedio V)
Etapa 1 -(±)-1 -bencil-3-fenil-pirrolidin-3-ol
A una solución de 1 -bencilpirrolidina-3-ona (6,00 g, 34,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió bromo(fenil)magnesio (3 M, 12,5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml), se lavó con salmuera (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCla) ó = 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,56 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,47 (dt, J= 6,2, 9,3 Hz, 1H), 2,36 - 2,23 (m, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H).
Etapa 2 -(±)-N-(1-bencil-3-fenil-pirrolidin-3-il)acetamida
A una solución de (±)-1-bencil-3-fenil-pirrolidin-3-ol (2,00 g, 7,89 mmol) en acetonitrilo (12,5 g, 304 mmol) se añadió ácido sulfúrico (9,59 g, 97,7 mmol) gota a gota a 0 °C, y la reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la solución se vertió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio (5 N, 30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,45 - 7,15 (m, 10H), 3,83 - 3,60 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,50 (dt, J= 3,3, 7,0 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H)
Etapa 3 -(±)-1 -bencil-3-fenil-pirrolidina-3-amina
Una mezcla de (±)-N-(1-bencil-3-fenil-pirrolidin-3-il)acetamida (2,00 g, 6,79 mmol) en ácido clorhídrico (6 N, 50 ml) se agitó a 110 °C durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua helada (20 ml), se desactivó añadiendo bicarbonato de sodio saturado (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 253,2, tR= 1,312.
2-oxo-N-p¡r¡m¡d¡na-2-il-oxazol¡d¡na-3-sulfonam¡da (Intermedio W)
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con diclorometano (250 ml) y cloruro de W-(oxometileno) sulfamoilo (14,9 g, 105 mmol). El matraz se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos y, a continuación, se añadió gota a gota 2-bromoetanol (13,1 g, 105 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 horas, después se añadió una solución de pirimidina-2-amina (10 g, 105 mmol) y trietilamina (32 g, 317 mmol) en diclorometano (150 ml) gota a gota a través de un embudo de adición durante 10 minutos. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 2 días. Al finalizar, se añadió a la mezcla ácido clorhídrico 2N. A continuación, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano y agua. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,30 - 6,99 (m, 1H), 4,52 - 4,35 (m, 2H), 4,33 - 4,15 (m, 2H).
4-amino-4-(3-(etoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio X)
A una mezcla de 4-amino-4-(3-bromofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,80 g, 5,07 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (414 mg, 507 umol) en etanol (18,0 ml) se añadió trietilamina (2,57 g, 25,4 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se enjuagó con monóxido de carbono (50 psi) tres veces, luego se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,13 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,19-3,28 (m, 2H), 2,00 (s. br., 2H), 1,77~1,82 (m, 2H), 1,57 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
4-am¡no-4-(4-etox¡carbon¡lfen¡l)p¡per¡d¡na-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio Y)
Etapa 1 - 4-(4-bromofenil)-4-ciano-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (2,67 g, 13,6 mmol) y N,N-b/s(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo (3,00 g, 12,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió hidruro de sodio (1,14 g, 28,5 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Tras agitar a 0 °C durante 0,5 h, se añadió más N,N-dimetilformamida (20 ml) a la mezcla y ésta se calentó a 60 °C y se agitó durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua helada (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,41 - 4,00 (m, 2H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 2,00 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,83 (dt, J = 4,3, 13,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2 - 4-c¡ano-4-(4-etox¡carbon¡lfen¡l)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de 4-(4-bromofenil)-4-ciano-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,60 g, 7,12 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (581 mg, 712 umol) en etanol (30 ml) se añadió trietilamina (3,60 g, 35,6 mmol,). La mezcla se burbujeó con óxido carbónico a 70 °C bajo 50 psi y luego se agitó a 70 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,02 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J =8,4 Hz, 2H), 4,33 (q, J =7,2 Hz, 2H), 4,16 (d, J =14,2 Hz, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (t, J =7,1 Hz, 3H).
Etapa 3 - 4-carbamo¡l-4-(4-etox¡carbon¡lfen¡l)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de 4-ciano-4-(4-etoxicarbonilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,30 g, 6,42 mmol) y carbonato de potasio (354 mg, 2,57 mmol) en sulfóxido de dimetilo (25 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (5,82 g, 51,3 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, se añadió agua (40 ml) a la mezcla. Tras agitar a rt durante 2 horas se formó un precipitado sólido que se filtró. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 - 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,10 - 2,94 (m., 2H), 2,43 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4 - 4-am¡no-4-(4-etox¡carbon¡lfen¡l)p¡pendina-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una mezcla de 4-carbamoil-4-(4-etoxicarbonilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,34 g, 3,56 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml) se añadió PhI(O2CCF3)2 (1,68 g, 3,92 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 ml), se lavó con agua (30 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,48 (s. br, 2H), 8,07 - 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,44 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
(±)-1-bencil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-amina (Intermedio Z)
Etapa 1-(±)-1-bencil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-ol
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (3,30 g, 11,66 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 4,99 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una solución de 1-bencilpiperidina-3-ona (2,21 g, 11,66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -60 °C y la mezcla se calentó hasta rt y se agitó durante 15 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 7:1 a 3:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,50 - 7,25 (m, 9H), 3,97 (s, 1H), 3,69 - 3,53 (m, 2H), 2,95 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 2,71 (d,J = 11,04 Hz, 1H), 2,30 (d, J= 11,04 Hz, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,83 - 1,65 (m, 3H).
Etapa 2-(±)-N-(1-bencil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-il)acetamida
A una solución de (±)-1-bencil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-ol (1,05 g, 3,03 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,97 g, 30,32 mmol) a 0-rt. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se basificó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml). A continuación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 a 0:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCla) ó = 7,48 - 7,16 (m, 9H), 6,51 (s. br., 1H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 2,93 (d, J = 11,11 Hz, 1H), 2,68 (d, J= 11,49 Hz, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 4H), 1,88 - 1,61 (m, 4H).
Etapa 3 -(±)-1 -bencil-3-(4-bromofenil)pipendin-3-amina
Una solución de (±)-N-[1-bencil-3-(4-bromofenil)-3-piperidil]acetamida (1,05 g, 2,71 mmol) en solución de ácido clorhídrico (9 M, 13 ml) se agitó a 120 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con solución de bicarbonato de sodio hasta que el pH=8~9 a 0 °C, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó = 7,38 - 7,13 (m, 9H), 3,45 (s, 2H), 2,73 (d, J = 10,16 Hz, 1H), 2,53 (d, J=10,79 Hz, 1H), 2,27 (d, J= 10,42 Hz, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 5H), 1,55 - 1,48 (m, 1H).
4-(3-amino-1-bencilpiperidin-3-il)benzoato de etilo (Intermedio AA)
A una solución de (±)-bencil-3-(4-bromofenil)piperidin-3-amina (650 mg, 1,88 mmol) y trietilamina (951 mg, 9,40 mmol) en etanol (20 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (153 mg, 188 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas bajo monóxido de carbono (50 psi). Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 1:0 a 30:1) para dar el compuesto del título. Lc Ms : (ES+) m/z (M+H)' = 339,2.
(±) 3-(3-amino-1-bencil-3-piperidil)benzoato de etilo (Intermedio AB)
A una mezcla de (±)-1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina (500 mg, 1,45 mmol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (118 mg, 144 umol) en alcohol etílico (18 ml) se añadió trietilamina (732,67 mg, 7,24 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 85 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 339,2, tR = 0,642.
(±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina (Intermedio AC)
Etapa 1 -(±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo
A una solución de hidruro de sodio (1,84 g, 76,5 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió una solución de 2-(3-bromofenil)acetonitrilo (5,00 g, 25,5 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (3,45 g, 26,7 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a -20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 20-25°C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 8:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) 6 = 7,65(t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 4,36 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 4,07 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,46 (td, J= 8,1, 13,1 Hz, 1H)
Etapa 2 -(±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida
A una solución de (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (2,00 g, 7,93 mmol) y carbonato de potasio (438 mg, 3,17 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (3,43 g, 30,2 mmol, 30%) en una porción a 20°C. A continuación, la mezcla se agitó a 20-25°C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se concentró para dar el producto bruto. El producto crudo se recristalizó con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 (10 ml) y se filtró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) 6 = 7,48 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 5,70 (s. br, 2H), 4,44 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,13 - 3,91 (m, 3H), 2,89 - 2,73 (m, 1H), 2,37 - 2,22 (m, 1H).
Etapa 3 -(±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina
A una solución de (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida (1,85 g, 6,85 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oxi-yodanilo] (3,24 g, 7,53 mmol) a 20-25°C. La mezcla se agitó a 20-25°C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH = 9 10 con hidróxido de amonio y se concentró para eliminar el acetonitrilo. A continuación se añadió a la mezcla agua (10 ml) y la solución se extrajo con diclorometano (2 X 10 ml). La fase orgánica combinada se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) 6 = 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,19 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,10 (dt, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 2,39 (td, J = 8,8, 12,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H).
(±)-3-(4-bromofenihtetrahidrofurano-3-amina (Intermedio AD)
Etapa 1-(±)-3-(4-bromofenintetrahidrofurano-3-carbonitrilo
A una solución de hidruro de sodio (1,06 g, 44,3 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió una solución de 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (2,00 g, 15,5 mmol) y 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (2,90 g, 14,7 mmol) en dimetilformamida (20 ml) gota a gota a -20 °C, y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 60 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 70 ml) y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1-15:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCb) 5 = 7,56 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J =8,7 Hz, 2H), 4,35 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 4,04 (d, J =9,0 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J =5,1, 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,43 (td, J = 8,1, 13,0 Hz, 1H).
Etapa 2-(±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida
A una solución de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (900 mg, 3,57 mmol) y carbonato de potasio (197 mg, 1,43 mmol, 0,40 eq) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (1,31 ml, 30%) gota a gota a rt, y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se concentró al vacío para dar un producto bruto. El producto se recristalizó con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 (10 ml) y se filtró para dar un residuo y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCb) 5 = 7,44 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J =8,5 Hz, 2H), 5,55 - 5,20 (m, 2H), 4,36 (d, J =8,9 Hz, 1H), 4,08 - 3,82 (m, 3H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,22 (ddd, J =6,8, 8,2, 12,5 Hz, 1H).
Etapa 3-(±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina
A una solución de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida (300 mg, 1,11 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oxi-yodanilo] (525 mg, 1,22 mmol) a rt y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se ajustó a pH=9-10 con hidróxido de amonio y se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. A continuación se añadió a la mezcla agua (10 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). La fase orgánica combinada se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 5 = 7,48 (q, J =8,7 Hz, 4H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,90 (dt, J =4,0, 8,3 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 2,17 (td, J =8,5, 12,2 Hz, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 1H).
(±)- 4-(3-aminooxetan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio AE)
Etapa 1 - 2-(±)-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida
A una solución de oxetan-3-ona (2,50 g, 34,6 mmol) y (±)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,20 g, 34,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) se añadió tetraetoxititanio (11,0 g, 48,5 mmol, 10 ml) gota a gota a rt y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 5,83 - 5,76 (m, 1H), 5,70 - 5,62 (m, 1H), 5,52 - 5,40 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 2 - (±)-N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-¡
n
-2-metil-propano-2-sulfinamida
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (806 mg, 2,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 1,14 ml) gota a gota a -70 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min bajo nitrógeno. A continuación, una solución de (±)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno) propano-2-sulfinamida (500 mg, 2,85 mmol, CAS# 1158098-73-7) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 20 min. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 334,0, tR = 1,195. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 - 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 2H), 4,89 - 4,83 (d, J = 6,9 Hz,, 1H), 4,02 (s, 1H), 1,14 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-4-[3-(terc-but¡lsulf¡n¡lam¡no)oxetan-3-il]benzoato de metilo
Una solución de (±)-N,-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 1,50 mmol), trietilamina (455 mg, 4,50 mmol, 623 ul) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (244 mg, 300 umol) en una mezcla de metanol (20 ml) y dimetilsulfóxido (4 ml) se agitó a 80 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 312,1, tR = 1,065. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,12 - 8,07 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 5,22 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,03 (m, 2H), 5,00 - 4,96 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,22 (s, 9H).
Etapa 4 -(±)-4-(3-aminooxetan-3-il)benzoato de metilo
A una solución de (±)-4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]benzoato de metilo ((290 mg, 931 umol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y agua (300 ul) se añadió yodo (47,2 mg, 186 umol, 37,5 ul) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite resultante se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso hasta pH=9 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como aceite marrón negro. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 191,1, tR = 0,809.
(±)-4-(3-aminotetrahidro-2H-pirano-3-il)benzoato de etilo (Intermedio AF)
Etapa 1 - 1-cloro-3-(clorometoxi)propano
A una solución de paraformaldehído (6,0 g, 66,6 mmol) en diclorometano (300 ml) se burbujeó HCl (gas) a -10 °C hasta que la solución se volvió clara. A continuación, se añadió gota a gota 3-cloropropan-1-ol (18,9 g, 200 mmol, 16,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 10 minutos. Al finalizar, la reacción se vertió en una suspensión de carbonato de potasio anhidro (100 g) en diclorometano (300 ml) y se agitó hasta que cesó el burbujeo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 5,52 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H).
Etapa 2 -(±)-3-(4-bromofenil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-carbon¡tr¡lo
A una solución de hidruro de sodio (3,40 g, 85,3 mmol, 60% de pureza) en W,W-dimetilformamida (80 ml) se añadió una solución de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (8,00 g, 40,8 mmol) y 1-cloro-3-(clorometoxi)propano (5,60 g, 39 mmol) en W,W-dimetilformamida (50 ml) porciones a -40 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta rt con agitación durante 12 horas. Cuando se completó, se añadió a la mezcla de reacción agua (200 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice (petróleo: acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 2H), 3,55 (d, J =11,4 Hz, 1H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 2,33 (dd, J =11,2, 2,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H).
Etapa 3 -(±)-3-(4-bromofenil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-carboxam¡da
A una mezcla de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidropirano-3-carbonitrilo (1,10 g, 4,20 mmol) y carbonato de potasio anhidro (235 mg, 1,70 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (1,80 g, 16,1 mmol, 1,5 ml, 30% de pureza) en una porción a rt. A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) donde se formó un precipitado. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (s. br., 1H), 7,11 (s. br, 1H), 4,28 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,51 (m, 1H)
Etapa 4 -(±)-3-(4-bromofenil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na
A una solución de (±)-3-(4-bromofenil) tetrahidropirano-3-carboxamida (1,10 g, 4,00 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se añadió PhI(CF3CO2)2 (1,90 g, 4,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,47 (s, 4H), 3,90 (td, J =11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,92 (ddt, J= 14,2, 10,2, 4,4 Hz, 1H), 1,76 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H).
Etapa 5 -(±)- 4-(3-aminotetrah¡dro-2H-p¡rano-3-il) benzoato de et¡lo
A una mezcla de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidropirano-3-amina (200 mg, 781 umol) y trietilamina (395 mg, 3,90 mmol) en etanol (10,0 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (63,8 mg, 78,1 umol) en una porción bajo nitrógeno. La mezcla se enjuagó con monocarboxido (50psi) tres veces, luego se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 233,2, tR = 0,569.
(±)4-(3-am¡notetrahidrofurano-3-¡l)-2-bromobenzoato de metilo (Intermedio AG)
Etapa 1- 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo
A una solución de 2-bromo-4-metilbenzoato de metilo (50,0 g, 218 mmol) en perclorometano (500 ml) se añadió 2,2'-(diazeno-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (3,58 g, 21,8 mmol) y 1-bromopirrolidina-2,5-diona (42,7 g, 240 mmol). La
mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2- 2-bromo-4-(cianometil)benzoato de metilo
A una solución de trimetilsilanocarbonitrilo (57,9 g, 584 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (152 g, 584 mmol) en acetonitrilo (900 ml) se añadió 2-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (60,0 g, 194 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 10 min. Al finalizar, a la mezcla de reacción se le añadió agua (500 ml), y luego la mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo=10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 -7,56 (m, 1H), 7,29 (td, J = 0,9, 8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
Etapa 3-(±)-bromo-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo
A una solución de hidruro de sodio (3,46 g, 86,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml) se añadió 2-bromo-4-(cianometil)benzoato de metilo (10,0 g, 39,3 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (5,33 g, 41,3 mmol) a -10 °C, y luego la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua a 0 °C y luego se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCb) ó = 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,46 - 2,41 (m, 1H).
Etapa 4-(±)-bromo-4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo
A una solución de (±)-2-bromo-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (11,0 g, 35,4 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (20,1 g, 177 mmol) y carbonato de potasio (9,80 g, 70,9 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró; el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,73 (m, 3H), 2,85 - 2,82 (m, 1H), 2,17 - 2,13 (m, 1H).
Etapa 5-(±) 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-2-bromobenzoato de metilo
A una solución de (±)-bromo-4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (2,00 g, 6,09 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (1 ml) se añadió PhI(CF3CO2)2 (2,62 g, 6,09 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separó y se ajustó con NaHCO3 (sat.) a pH = 10, y luego se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 1H).
(±) 4-(3-amino-l-bencil-pirrolidin-3-il)benzoato de metilo (Intermedio AH)
Etapa 1 -(±) - 1-benc¡l-3-(4-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (8,88 g, 31,3 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió n-BuLi(2,5 M, 12,5 ml) a -78 °C, la mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió gota a gota 1-bencilpirrolidina-3-ona (5,00 g, 4,67 ml), y la mezcla se agitó a -78 °C durante otras 0,5 horas, y luego se calentó a rt con agitación durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 60 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCls) ó = 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,06 (dt, J = 5,0, 8,8 Hz, 1H), 2,98 (s. br, 1H), 2,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 1H).
Etapa 2 -(±)-N-f1 -benc¡l-3-(4-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1acetam¡da
A una solución de ($±)-1-bencil-3-(4-bromofenil)pirrolidin-3-ol (6,10 g, 18,36 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (43,2 g, 440 mmol, 23,5 ml) a 0 °C, y la reacción se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, se añadió hidróxido de sodio (18,7 g, 469 mmol) a la mezcla a 0 °C, y luego se añadió agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 3,79 - 3,60 (m, 2H), 3,00 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 7,2, 8,1 Hz, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,01 (s, 3H)
Etapa 3 -(±)-1 -benc¡l-3-(4-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡na-3-am¡na
Una solución de (±)-N-[1-bencil-3-(4-bromofenil)pirrolidin-3-il]acetamida (4,00 g, 10,7 mmol) en ácido clorhídrico (6 M, 30 ml) se agitó a 110 °C durante 12 horas. Al finalizar, se añadió hidróxido de sodio (34,3 g, 857 mmol) a la mezcla a 0 °C y se filtró la mezcla. La torta del filtro se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 5H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 3,75 - 3,61 (m, 2H), 3,03 (dt, J = 6,0, 8,7 Hz, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 1H), 2,24 (ddd, J= 5,9, 9,3, 13,3 Hz, 1H), 1,98 (ddd, J=5,8, 7,7, 13,3 Hz, 1H).
Etapa 4 -(±)-4-(3-am¡no-1-benc¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)benzoato de metilo
A una solución de (±)-1-bencil-3-(4-bromofenil)pirrolidin-3-amina (2,50 g, 7,55 mmol) en metanol (50 ml) se añadió Pd(dppf)ChCH2Cl2 (616 mg, 754 umol) y trietilamina (763 mg, 7,55 mmol). La mezcla se purgó con monóxido de carbono (50 psi) tres veces, luego se calentó a 85 °C y se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla se acidificó hasta alcanzar un pH = 4~5 con ácido clorhídrico (1 N). La solución se lavó con acetato de etilo (3 X 10ml). La fase acuosa se basificó hasta alcanzar un pH = 8~9 con hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 X 10ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto titular (800 mg, 34% de rendimiento) como aceite marrón. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 331,2, tR = 0,497.
(±)-(3-etox¡-2-met¡l-3-oxo-propano¡l)ox¡potas¡o (Intermedio AI)
Una mezcla de 2-metilpropanodioato de dietilo (5,00 g, 28,7 mmol) y agua (517 ul, 28,7 mmol) en etanol (30 ml) se agitó a 40 °C durante 2 horas. A continuación, se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido de potasio (3,22 g, 28,7 mmol) en etanol (30 ml) durante 0,5 horas y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió metil terc-butil éter (50 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con una solución de metil terc-butil éter y etanol (30 ml:10 ml). El sólido resultante se secó al vacío a 50 °C durante 3 horas para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, D2O) ó = 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(±)4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-cloro-benzoato de metilo (Intermedio AJ)
Etapa 1 - 3-cloro-4-metil-benzoato de metilo
A una solución de ácido 3-cloro-4-metil-benzoico (20,0 g, 117 mmol) en metanol (200 ml) se añadió cloruro de tionilo (65,6 g, 551 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó a 100 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 80:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,01 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Etapa 2 - 4-(bromometil)-3-cloro-benzoato de metilo
A una solución de 3-cloro-4-metil-benzoato de metilo (22,5 g, 121 mmol) y 2,2-azobisobutironitrilo (2,00 g, 12,2 mmol) en tetracloruro de carbono (300 ml) se añadió porciones de 1-bromopirrolidina-2,5-diona (23,8 g, 134 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó a 100 °C durante 15 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se lavó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 X 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 3 - 3-cloro-4-(c¡anomet¡l)benzoato
A una solución de trimetilsilanocarbonitrilo (8,47 g, 85,3 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 85,3 ml) en acetonitrilo (600 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-(bromometil)-3-cloro-benzoato de metilo (15,0 g, 56,9 mmol) en acetonitrilo (120 ml), y la mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min. Al finalizar, se añadió agua (50 ml) a la mezcla. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se extrajo con diclorometano (2 X 50 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 8,12 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 2H).
Etapa 4 -(±)-3-cloro-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il) benzoato de metilo
A una mezcla de hidruro de sodio (419 mg, 10,5 mmol, 60% de pureza) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió una solución de 3-cloro-4-(cianometil)benzoato de metilo (1,00 g, 4,77 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (799 mg, 6,20 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida gota a gota a -10°C a -5°C. A continuación, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. La mezcla se agitó a rt durante 6 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en precolumna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 2H), 4,10 (dt, J = 5,0, 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,94 (ddd, J = 4,9, 7,3, 12,6 Hz, 1H), 2,66 (td, J = 7,8, 12,8 Hz, 1H).
Etapa 5 -(±)-4(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-cloro-benzoato de metilo
A una solución de (±)- 3-cloro-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (260 mg, 978 umol) y carbonato de potasio (54,1 mg, 391 umol) en dimetilsulfóxido (6 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (886 mg, 7,82 mmol). La
mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se lavó con tiosulfato de sodio sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCls) ó = 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (s. br, 2H), 4,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 4H), 3,03 - 2,89 (m, 1H), 2,55 - 2,34 (m, 1H).
Etapa 6 -(±)-4(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-3-cloro-benzoato de metilo
A una mezcla de (±)-4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-cloro-benzoato de metilo (250 mg, 881 umol) en acetonitrilo (3 ml) y agua (3 ml) se añadió PhI(O2CCF3)2 (416 mg, 969 umol) en una porción y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). A continuación, la capa de agua se lavó con bicarbonato de sodio sat. hasta que el pH fue de 9,0. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,52 (td, J = 8,8, 12,3 Hz, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H).
(±)-4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-3-bromo-benzoato de metilo (Intermedio AK)
Etapa 1 - 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo
A una solución de 3-bromo-4-metil-benzoato de metilo (29,0 g, 126 mmol) y 2,2-azobisisobutironitrilo (2,08 g, 12,6 mmol) en tetracloruro de carbono (400 ml) se añadió W-bromosuccinimida (24,7 g, 139 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó a 100 °C durante 15 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se lavó con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 X 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2 - 3-bromo-4-(cianometil)benzoato de metilo
A una solución de cianuro de trimetilsililo (13,5 g, 136 mmol, 17 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 136 ml) en acetonitrilo (600 ml) se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (28,0 g, 90,9 mmol) en acetonitrilo (120 ml), y la mezcla resultante se agitó a rt durante 10 min. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (50 ml) y se concentró al vacío. La solución sobrante se extrajo con diclorometano (2 X 200 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCls) ó = 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 2H).
Etapa 3 -(±)-bromo-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo
A una solución de hidruro de sodio (346 mg, 8,66 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml) se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(cianometil)benzoato de metilo (1,00 g, 3,94 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (659 mg, 5,12 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) a -5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se calentó lentamente hasta rt y se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se vertió lentamente en agua helada
(100 ml), se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCl3) ó = 8,37 (d, J= 1, 8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 4,10 (dt, J = 5,0, 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,98 (ddd, J = 4,9, 7,4, 12,7 Hz, 1H), 2,68 (td, J = 7,7, 12,9 Hz, 1H).
Etapa 4 -(±)-3-bromo-4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo
A una solución de (±)-3-bromo-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (1,00 g, 3,22 mmol) y carbonato de potasio (178 mg, 1,29 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (2,92 g, 25,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con solución de sulfito de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57 - 5,32 (m, 2H), 4,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 3,01 - 2,98 (m, 1H), 2,54 - 2,33 (m, 1H).
Etapa 5 -(±)-4(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-3-bromo-benzoato de metilo
A una mezcla de (±)-3-bromo-4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (600 mg, 1,83 mmol) en acetonitrilo ( 8 ml) y agua ( 8 ml) se añadió PhI(O2CCF3)2 (864 mg, 2,01 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió HCl IN ( 8 ml) a la mezcla, y ésta se lavó con acetato de etilo (50 ml). A continuación, la capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH=9 y se extrajo con diclorometano (2 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 4,19 (dt, J = 6 ,8 , 8,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 3,5, 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 1H).
(±)-4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-3-ciano-benzoato de metilo (Intermedio AL)
A una mezcla de (±)-4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-3-bromo-benzoato de metilo (150 mg, 499 umol) y cianuro de cobre (89,5 mg, 999 umol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (4 ml) se añadió yoduro de cobre (19,0 mg, 99,9 umol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 180 °C y se agitó a 18 0 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se lavó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)' = 247,2, tR = 0,703.
4-(4-am¡notetrah¡drop¡rano-4-il)benzoato de metilo (Intermedio AM)
Etapa 1- 2-(±)-metil-N-tetrahidropiran-4-ilideno-propano-2-sulfinamida
A una solución de tetrahidropiran-4-ona (5,00 g, 49,9 mmol) y (±)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,39 g, 44,4 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió gota a gota tetraetoxititanio (20,0 g, 87,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua enfriada y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano (3 X 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204,1, tR = 0,695. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2-(±)-N-r4-(4-bromofenihtetrahidropirano-4-il1-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (2,78 g, 9,84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se añadió nbutilitio(2,5 M, 3,94 ml) gota a gota a -70 °C y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 0,5 h. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (±)-2-metil-N-tetrahidropirano-4-ilideno-propano-2-sulfinamida (2,00 g, 9,84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 0,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a rt durante 1 h y se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua enfriada. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,25 -4,05 (m, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 1,16 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-4-r4-(terc-butilsulfinilamino)tetrahidropirano-4-il1benzoato de metilo
A una mezcla de (±)-N-[4-(4-bromofenil)tetrahidropirano-4-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (200 mg, 555 umol) y trietilamina (56,1 mg, 555 umol) en una mezcla de dimetilsulfóxido (5 ml) y metanol (20 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (453 mg, 555 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo monóxido de carbono (50 psi) durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Luego se añadieron 50 ml de agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H) = 340,2, tR = 0,666.
Etapa 4 - 4-(4-aminotetrahidropirano-4-inbenzoato de metilo
A una solución de (±)-4-[4-(terc-butilsulfinilamino)tetrahidropirano-4-il]benzoato de metilo (300 mg, 883 umol) en una mezcla de agua (3 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadió yodo (44,8 mg, 176 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso hasta pH = 9 y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 219,1, tR = 0,989.
(±)- 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-inbenzoato de etilo (Intermedio AN)
Etapa 1 - 1-cloro-2-(clorometoxi)etano
A una solución de paraformaldehído (29,5 g, 328 mmol) en diclorometano (600 ml) se burbujeó HCl (gas) a -10 °C hasta que la solución se volvió clara. A continuación, se añadió gota a gota 2-cloroetanol (80,0 g, 994 mmol, 66,7 ml) y se interrumpió el gas HCl. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos. Al finalizar, la reacción se vertió en una suspensión de carbonato de potasio anhidro (200 g) en diclorometano (300 ml) y se agitó hasta que cesó el burbujeo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. R (400MHz, CDCb) ó = 5,54 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Etapa 2 -(±)-3-(4-bromofen¡l)tetrah¡drofurano-3-carbonitr¡lo
A una solución de NaH (4,69 g, 117 mmol, 60% de pureza) en W,W-dimetilformamida (200 ml) se añadió 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (10,0 g, 51,0 mmol, CAS#16532-79-9) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (7,90 g, 61,2 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml) en porciones a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta rt con agitación durante 12 horas. Cuando se completó, se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar un sólido negro. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,34 (td, J = 8,1, 13,0 Hz, 1H).
Etapa 3 -(±)- 3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida
A una mezcla de (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (8,00 g, 31,7 mmol) y H2O2 (13,7 g, 121 mmol, 11,6 ml, 30% de pureza) en dimetilsulfóxido (60 ml) se añadió carbonato de potasio (1,75 g, 12,7 mmol) en una porción a rt. A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C (temperatura del baño de aceite) y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml), se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (s. br., 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (s. br, 1H), 4,45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 3H), 2,82 (ddd, J = 5,3, 7,2, 12,4 Hz, 1H), 2,10 (td, J = 8,0, 12,5 Hz, 1H).
Etapa 4 -(±)- 3-(4-bromofen¡l)tetrah¡drofurano-3-am¡na
A una solución de (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida (8,33 g, 30,8 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y agua (40 ml) se añadió PhI(OAc)2 (11,92 g, 37,01 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl (2N, 15 ml) hasta pH = 2 y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml). A la capa acuosa se le añadió entonces NaHCO3 saturado hasta alcanzar un pH = 9. La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 X 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 4,14 -4,04 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 2,37 (td, J = 8,8, 12,5 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 4,1, 7,5, 12,2 Hz, 1H)
Etapa 5 -(±)- 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-inbenzoato de etilo
A una mezcla de (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina (4,93 g, 20,4 mmol) y TEA (10,3 g, 14,0 ml) en etanol (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cb-DCM (1,66 g, 2,04 mmol) en una porción bajo nitrógeno. La mezcla se enjuagó con CO (50psi) tres veces y luego se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano y agua (40 ml/80 ml). A continuación, la mezcla se acidificó con HCl (2 N) 60 ml hasta alcanzar un pH = 2, y se lavó con DCM. La capa acuosa se basificó con NaHCO3 saturado (80 ml). A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 219,2, tR = 0,570.
(±)-4-(3-aminotetrahidrofurano-3-ih-3-fluorobenzoato de metilo (Intermedio AO)
Etapa 1 - 3-fluoro-4-metilbenzoato de metilo
Una solución de ácido 3-fluoro-4-metil-benzoico (10,0 g, 64,9 mmol) en metanol (150 ml) se calentó de rt a 65 °C. Entonces se añadió cloruro de tionilo (12,3 g, 103 mmol, 7,50 ml) gota a gota a 65 °C, y la mezcla se agitó a 65 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 X 50 ml) y salmuera (1 X 50 ml), se secó y se concentró para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb ) ó = 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,25 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Etapa 2 - 4-(bromometil)-3-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 3-fluoro-4-metil-benzoato de metilo (9,90 g, 58,9 mmol) en tetracloruro de carbono (120 ml) se añadió 2,2-azobisisobutironitrilo (966 mg, 5,89 mmol) y n-bromosuccinimida (11,0 g, 61,8 mmol) a rt, luego la mezcla se calentó a reflujo a 78 °C durante 16 horas. Al finalizar, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 X 50 ml), salmuera (1 X 50 ml), se secó y se concentró para dar el compuesto del título (crudo). 1H RMN (400 MHz, CDCb ) ó = 7,83 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,1, 9,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
Etapa 3 - 4-(cianometil)-3-fluorobenzoato de metilo
A una solución de trimetilsilanocarbonitrilo (400 mg, 4,04 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,06 g, 4,04 mmol) en acetonitrilo (20,0 ml) se añadió una solución de 4-(bromometil)-3-fluoro-benzoato de metilo (500 mg, 2,02 mmol) en acetonitrilo (10 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a rt durante 10 minutos. Al finalizar, se añadió agua (50 ml) a la mezcla. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml), la fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb ) ó = 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 2H).
Etapa 4 -(±)-4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)-3-fluorobenzoato de metilo
Una solución de hidruro de sodio (372 mg, 15,5 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a -5 °C, y a continuación se añadió gota a gota una solución de 4-(cianometil)-3-fluoro-benzoato de metilo (1,00 g, 5,18 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (734 mg, 5,70 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (60 ml), luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb ) ó = 7,88 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 4,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,60 (td, J = 7,8, 12,9 Hz, 1H).
Etapa 5 -(±)- 4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-fluorobenzoato de metilo
A una suspensión de (±)-4-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)-3-fluoro-benzoato de metilo (610 mg, 2,45 mmol) y carbonato de potasio (135 mg, 980 umol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (30% en peso, 833 mg, 7,35 mmol, 750 ul) en una porción a rt. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (60 ml), luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 268,0, tR = 0,981.
Etapa 6 -(±)-4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-fluoro-benzoato de metilo (390 mg, 1,46 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y agua (25 ml) se añadió PhI(CO2CF3)2 (787 mg, 1,83 mmol) en una porción a rt, luego la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, el acetonitrilo se eliminó al vacío , y el residuo se diluyó con agua (60 ml) y se acidificó con IN HCl, luego se extrajo con diclorometano (2 X 30 ml) y se desechó la fase orgánica. A continuación, la fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio 1 M hasta alcanzar un pH = 7-8, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 223,0, tR = 1,01.
2-(cloromet¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol (Intermedio AP)
Etapa 1 - 1-((2-(trimetilsilinetox0metin-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una mezcla de hidruro de sodio (500 mg, 12,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se añadió 1H-imidazol-2-carbaldehído (1,00 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1,5 h. A continuación se añadió 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (2,08 g, 12,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó = 9,85 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,92 - 1,00 (m, 2H), 0,003 (s, 9H).
Etapa 2 - 1-((2-(trimetilsilinetoxi)metin-1H-imidazol-2-carbaldehído
A una solución de 1-(2-trimetilsililetoxi)metil)imidazol-2-carbaldehído (2,00 g, 8,84 mmol) en metanol (20 ml) se añadió hidroboronato de sodio (334 mg, 8,84 mmol) en tres porciones a -10 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,26 (s, 1H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,36 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 - 0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3- 2-(clorometin-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol
A una mezcla de [1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazol-2-il]metanol (300 mg, 1,31 mmol) y trietilamina (265 mg, 2,62 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (130 mg, 1,13 mmol) en una porción a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con una solución acuosa saturada de ácido cítrico (10 ml) y agua (30 ml), y luego se extrajo con diclorometano (2 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente etapa directamente. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó = 7,13 - 7,18 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,54 - 3,58 (m, 2H), 0,94 (t, J = 8,4Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
(±)-4-(clorometih-1-metil-pirrolidina-2-ona (Intermedio AQ)
Etapa 1 -(±)-1-metil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-metilenbutanodioato de dimetilo (15,0 g, 94,8 mmol) en metanol (150 ml) se añadió metanamina (4,42 g, 142 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) ó = 3,74 (s, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,14 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,74 - 2,55 (m, 2H)
Etapa 2 -(±)-4-(hidroximetil)-1-metil-pirrolidina-2-ona
A una solución de (±) 1-metil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo (4,00 g, 25,4 mmol) en metanol (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (2,89 g, 76,3 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la reacción se ajustó el pH a 4~5 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con disolvente (50 ml, diclorometano:metanol = 10:1), se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 2,31 (m, 1H)
Etapa 3 -(±)-4-(clorometil)-1-metil-pirrolidina-2-ona
A una solución de (±)-4-(hidroximetil)-1-metil-pirrolidina-2-ona (1,00 g, 7,74 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,30 g, 19,3 mmol), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título. Se utiliza el crudo en la siguiente reacción.
3-(clorometil)tetrahidrofurano (Intermedio AR)
Etapa 1 - Tetrahidrofurano-3-ilmetanol
A una solución de tetrahidrofurano-3-carbaldehído (3,00 g, 29,9 mmol) en metanol anhidro (30 ml) se añadió borohidruro de sodio (1,70 g, 44,9 mmol) en 3 porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Al finalizar, la reacción se desactivó con agua helada (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de diclorometano:metanol = 10:1 (30 ml). La mezcla se filtró; el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCb ) ó = 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,41 (m, 3H), 3,18 (s. br., 1H), 2,51 - 2,33 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,57 (dt, J = 7,3, 12,9 Hz, 1H).
Etapa 2 - 3-(clorometil)tetrahidrofurano
A una solución de tetrahidrofurano-3-ilmetanol (150 mg, 1,47 mmol) y trietilamina (371 mg, 3,68 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (252 mg, 2,21 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) ó = 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,69 (q, J =7,8 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 1H), 2,14 - 1,95 (m, 1H), 1,70 -1,52 (m, 1H).
3-(clorometil)oxetano (Intermedio AS)
A una solución de oxetan-3-ilmetanol (500 mg, 5,68 mmol) y trietilamina (1,44 g, 14,2 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (975 mg, 8,52 mmol) gota a gota a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua helada (10 ml), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb ) ó = 4,78 -4,71 (m, 2H), 4,44 - 4,37 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 1H).
(±)-6-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)piridina-3-carboxilato de etilo (Intermedio AT)
Etapa 1 - 5-bromo-2-(bromometil)piridina
A una solución de 5-bromo-2-metil-piridina (32,0 g, 186 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se añadió 2,2-azobisisobutironitrilo (2,44 g, 14,8 mmol) y N-bromosuccinimida(39J g, 223 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 80:1 a 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H).
Etapa 2 - 2-(5-bromo-2-piridilo)acetonitrilo
A una solución de trimetilsililcianuro (5,34 g, 53,8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 35,8 ml, 35,8 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 0,1 h. A continuación se añadió 5-bromo-2-(bromometil)piridina (9,00 g, 35,8 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a rt durante 0,2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el acetonitrilo y luego la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H).
Etapa 3 -(±)-3-(5-bromo-2-piridilo)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio (1,70 g, 42,44 mmol, 60% de pureza) en dimetilformamida (200 ml) se añadió 2-(5-bromo-2-piridilo)acetonitrilo (3,80 g, 19,2 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (2,61 g, 20,2 mmol) en dimetilformamida (150 ml) a -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C durante 0,3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua (50 ml) a 0 °C, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 X 200 ml), se secaron sobre sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H).
Etapa 4 -(±)-6-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)piridina-3-carboxilato de etilo
A una solución de (±)-3-(5-bromo-2-piridilo)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (2,40 g, 9,48 mmol) en etanol (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (774 mg, 948 umol) y trietilamina (2,88 g, 28,44 mmol). La mezcla se purgó con CO (50 psi) tres veces, luego se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 horas bajo CO (50 psi). Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 3:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 9,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 3H), 4,28 - 4,18 (m, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5 -(±)-6-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)piridina-3-carboxilato de etilo
A una solución de (±)-6-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)piridina-3-carboxilato de etilo (700 mg, 2,84 mmol) en dimetilsulfóxido (6 ml) se añadió carbonato de potasio (785 mg, 5,68 mmol) y peróxido de hidrógeno (3,22 g, 28,4 mmol, 30% de pureza), y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 9,19 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s. br., 1H), 5,45 (s. br, 1H), 4,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (dt, J = 5,3, 8,4 Hz, 1H), 2,95 (ddd, J= 5,5, 7,6, 12,7 Hz, 1H), 2,56 (ddd, J = 6,9, 8,3, 12,5 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 6 -(±)-6-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de etilo
A una solución de (±)-6-(3-carbamo¡ltetrah¡drofurano-3-il)p¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de etilo (200 mg, 756 umol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (1 ml) se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (390 mg, 908 umol). La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró para eliminar el acetonitrilo, se diluyó con carbonato de potasio saturado (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 9,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 3H), 2,65 - 2,49 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
(±)-5-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)p¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de et¡lo (Intermedio AU)
Etapa 1 - 2-bromo-5-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na
A una solución de 2-bromo-5-metil-piridina (20,0 g, 116 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se añadió 2,2-azobisisobutironitrilo (1,91 g, 11,63 mmol) y N-bromosuccinimida (24,8 g, 139 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al finalizar, la reacción se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H).
Etapa 2 - 2-(6-bromo-3-p¡r¡d¡lo)aceton¡tr¡lo
A una solución de trimetilsililcianuro (2,37 g, 23,9 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 6,25 g, 23,9 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 0,1 h. A continuación se añadió 2-bromo-5-(bromometil)piridina (4,00 g, 15,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y la mezcla se agitó a rt durante 0,2 h. Al finalizar, la reacción se concentró para eliminar el acetonitrilo y se diluyó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 80 ml), se lavó con salmuera (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 3,74 (s, 2H).
Etapa 3 -(±)-3-(6-bromo-3-p¡r¡d¡lo)tetrah¡drofurano-3-carbon¡tr¡lo
A una mezcla de hidruro de sodio (8,93 g, 22,3 mmol, 60% de pureza) en dimetilformamida (200 ml) se añadió (±)-2-(6-bromo-3-piridilo)acetonitrilo (2,00 g, 10,1 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (1,37 g, 10,6 mmol) en dimetilformamida (50 ml) a -10 °C, y la mezcla se agitó a -10 °C durante 0,3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua (50 ml) a 0 °C, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (7 X 200 ml), se secaron sobre sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,53 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J =2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 2H), 4,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,87 - 2,83 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 1H).
Etapa 4 -(±)-5-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxilato de etilo
A una solución de (±)-3-(6-bromo-3-piridilo)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (1,50 g, 5,93 mmol) en etanol (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (484 mg, 593 umol) y trietilamina (1,80 g, 17,8 mmol). La mezcla se purgó con monóxido de carbono (50 psi) tres veces, luego se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 horas bajo monóxido de carbono (50 psi). Al finalizar, la reacción se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 2:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,50 - 2,45 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 5 -(±)- 5-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxilato de etilo
A una solución de (±)-5-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,03 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió carbonato de potasio (561 mg, 4,06 mmol) y peróxido de hidrógeno (1,15 g, 10,1 mmol, 30% en agua), y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400MHz, CDCb) 5 = 8,71 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,98 - 5,52 (m, 2H), 4,56 - 4,45 (m, 3H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,08 -3,98 (m, 2H), 2,92 (ddd, J = 5,8, 7,6, 12,9 Hz, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa 6 -(±)-5-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxilato de etilo
A una solución de (±)-5-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxilato de etilo (300 mg, 1,14 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (1 ml) se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (585 mg, 1,36 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró para eliminar el acetonitrilo y se diluyó con agua saturada de carbonato de potasio (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 8,92 (s., 1H), 8,15 - 8,05 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 4,50 (q, J =7,0 Hz, 2H), 4,28 - 4,07 (m, 2H), 3,96 -3,84 (m., 2H), 2,45- 2,39 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m., 1H), 1,47 (t, J =7,1 Hz, 3H).
(±)-2-( 4-( 3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil)acetato_____ de_____ etilo_____ (Intermedio_____ AV) y (±)-2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo (Intermedio AW)
Etapa 1 -(±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo
A una solución de hidruro de sodio (4,69 g, 117 mmol, 60% de dispersión en aceite) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se añadió 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (10,0 g, 51,01 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (7,90 g, 61,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a rt con agitación durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en agua (1200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 252,0, tR = 1,228
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-c¡anotetrah¡drofurano-3-¡l)fen¡l)acetato
Una solución de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (1,41 g, 5,59 mmol), alil(cloro)paladio (51,16 mg, 279,50 umol), dimetilaminopiridina (68,3 mg, 559 umol), 1,1 '- al naftaleno - 2,2 - difenil fosfina (348,25 mg, 559,00 umol) en xileno (20 ml) se agitó a rt durante 30 min bajo nitrógeno. A continuación se añadió (3-etoxi-3-oxopropanoil)oxipotasio (1,90 g, 11,18 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 16 horas. Al finalizar, se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla, la solución se lavó con agua (2 X 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 4H), 3,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,71 (td, J = 6,1, 12,6 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 8,1, 13,0 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3 -(±)-2-(4-(3-cianotetrahidrofurano-3-ihfenin-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (1,02 g, 3,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidruro de sodio (377 mg, 15,7 mmol) en una porción a 0 °C. A continuación, se añadió yodometano (3,35 g, 23,6 mmol) a la solución gota a gota y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCb) 5 = 7,43 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 4H), 4,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,86 - 2,71 (m, 1H), 2,46 (td, J =8,1, 13,0 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3H).
Etapa 4 -(±)-2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-metilpropanoato de etilo (80,0 mg, 278 umol) y carbonato de potasio (19,2 mg, 139 umol) en N,N-dimetilsulfóxido (5 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (315 mg, 835 umol, 30% de pureza, 286 ul) en una porción. La mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (30 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCb) 5 = 7,29 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,54 - 5,20 (m, 2H), 4,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 4H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 2,82 - 2,68 (m, 1H), 2,26 (td, J = 7,5, 12,4 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 5 -(±)-2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-infenih-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-metilpropanoato de etilo (90,0 mg, 295 umol) en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) se añadió PhI(CO2CF3)2 (149 mg, 354 umol) en una porción a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (40 ml) y se lavó con diclorometano (2 X 30 ml). La fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso (1 N) hasta un pH = 7~8, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 261,1, tR = 1,228.
(±)-4■5-d¡cloro-N-(3-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da (Intermedio AX)
Etapa 1 -(±)- 4-(3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)tetrah¡drofurano-3-¡l)benzoato de etilo
A una solución de 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)benzoato de etilo (1,00 g, 4,25 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió dicarbonato de dietilo (1,02 g, 4,68 mmol) y una cantidad catalítica de W,W-4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,22 (s. br, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 4H), 2,65 - 2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34 - 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-(3-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una solución de (±)-4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (500 mg, 1,49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se añadió borohidruro de litio (162 mg, 7,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2) = 177,2, tR = 0,657. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó= 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,17 (s. br., 1H), 4,69 (s., 2H), 4,11 - 4,01 (m, 4H), 2,60 - 2,45 (m, 1H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 1,38 (s., 9H).
Etapa 3 -(±)-4-(3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)tetrah¡drofurano-3-¡l)metanosulfonato de benc¡lo
A una solución de (±)-N-[3-[4-(hidroximetil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]carbamato de terc-butilo (599 mg, 2,04 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió W,W-dimetilpiridina-4-amina (25,0 mg, 204 umol), trietilamina (413 mg, 4,08 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (351 mg, 3,06 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se separó la fase orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M+23) = 394,1, tR = 0,760.
Etapa 5 -(±)-(3-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una solución de (±)-[4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)tetrahidrofurano-3-il]fenil]metanosulfonato de metilo (643 mg, 1,73 mmol) en W,W-dimetilformamida (6 ml) se añadió cianuro de sodio (129 mg, 2,63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 186,2, (M+23)+ = 325,3, tR = 0,769.
Etapa 6 -(±)-4.5-d¡cloro-N-(3-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)- W-[3-[4-(cianomet¡l)fen¡l]tetrah¡drofurano-3-¡l]carbamato de terc-butilo (15,0 mg, 49,6 umol) en diclorometano (2,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (500 ul, 6,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto titular (320 mg, 67,4% de pureza, 80% de rendimiento) como aceite amarillo. LCMS: (ES+) m/z (m -NH2)+ = 186,2, tR = 0,178.
(±) 1-r4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)fen¡l1c¡clopropanocarbox¡lato de et¡lo (Intermedio AY)
Etapa 1 -(±) 1-r4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil1ciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución de 2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (2,00 g, 7,71 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 30,8 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (2,17 g, 11,5 mmol) disuelto en N, N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a rt durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de solución saturada de cloruro amónico helada, y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 40 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 286,2, tR = 0,826. 1H RMN (400MHz, CD3CI) ó = 7,40 - 7,31 (m, 4H), 4,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,33 (td, J = 8,1, 13,0 Hz, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 5H).
Etapa 2 -(±) 1-r4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-ihfenil1ciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución de (±)-1-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (800 mg, 2,80 mmol) en sulfóxido de dimetilo (8 ml) se añadió carbonato de potasio (193 mg, 1,40 mmol). A continuación, se añadió peróxido de hidrógeno (952 mg, 8,40 mmol, 30% en peso en agua, 807 ul) a la mezcla resultante gota a gota. La mezcla se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua helada, durante la cual se formó un precipitado sólido blanco y fino. El sólido blanco se filtró y la torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CD3CI) ó = 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,45 (s. br, 2H), 4,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 4H), 3,88 (dt, J = 5,5, 8,3 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 5,6, 7,5, 12,7 Hz, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 2H), 1,13 - 1,08 (m, 5H).
Etapa 3 -(±) 1-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenM1ciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución de (±) 1-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]ciclopropanocarboxilato de etilo (650 mg, 2,14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oxi-yodanilo] (1,01 g, 2,35 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 0,5 M (20 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 * 20 ml). La capa de la fase inorgánica combinada se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH fue de 8, y a continuación se extrajo con diclorometano (2 * 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 259,1, tR = 0,554.
(±)-(2-etoxi-2-oxoetil)bromuro de zinc(II) (Intermedio AZ)
O TMSCI.Zn __ O
Br\ A 0 Et THF BrZn^ 'O E t
AZ
A una mezcla de polvo de zinc (11,8 g, 180 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (44 ml) se añadió clorotrimetilsilano (976 mg, 8,98 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de 2-bromoacetato de etilo (15,0 g, 89,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (110 ml) gota a gota durante 0,5 horas a 40~50 °C. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 1 hora. La solución resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa.
2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)acetato de etilo (Intermedio BA)
Etapa 1 -(±)- 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida
A una solución de oxetan-3-ona (2,50 g, 34,6 mmol) y (±)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,20 g, 34,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) se añadió tetraetoxititanio (11,1 g, 48,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y se filtró. El filtrado se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 5,83 - 5,76 (m, 1H), 5,70 - 5,62 (m, 1H), 5,52 - 5,40 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-N-(3-(4-bromofenil)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (2,52 g, 8,90 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 4,45 ml) gota a gota a -70 °C bajo nitrógeno, durante lo cual la temperatura se mantuvo por debajo de -60 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a -70 °C. Durante la agitación se precipitó un sólido amarillo. A continuación se añadió a la mezcla de reacción una solución de (±)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (1,30 g, 7,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) gota a gota a -70 °C. La mezcla resultante se calentó a rt lentamente durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (20 ml) a 0 °C, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10: 1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,61 (d, J =6,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J =6,4 Hz,, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-2-r4-r3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il1fenil1acetato de etilo
A una mezcla de Pd2(dba)3 (496 mg, 542 umol), XPhos (517 mg, 1,08 mmol) y (±)-N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,80 g, 5,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (0,5 M, 50 ml) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con ácido clorhídrico (0,1 N, 10 ml) y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,29 (brs, 1H), 5,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Etapa 4 - 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]fenil]acetato de etilo (1,00 g, 2,95 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió yodo (74,9 mg, 295 umol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con sulfito sódico (10 ml) y se extrajo con DCM (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio (100 ml), seguido de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 7,53 (d, J = 8,4 Hz,, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
4-(3-aminooxetan-3-il)-3-fluoro-benzoato de etilo (Intermedio BB)
Etapa 1 -(±)-N-r3-(4-bromo-2-fluoro-fen¡l)oxetan-3-¡l1-2-metil-propano-2-sulf¡nam¡da (3)
A una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-yodo-benceno (CAS# 105931-73-520,6 g, 68,5 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió una solución de n-BuLi/hexano (2,5 M, 34,24 ml) gota a gota a -70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, y luego se añadió a la solución una solución de 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (10,0 g, 57,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) gota a gota. La mezcla se calentó a -20 °C y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla una solución de cloruro de amonio (50 ml, sat.), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN(400 M, DMSO-d6) 5 = 7,61 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (br, s, 1H), 5,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-4r3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il1-3-fluoro-benzoato de etilo
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,00 g, 1,71 mmol) en etanol (40 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 256 umol) y trietilamina (866 mg, 8,57 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50 psi) a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 344,1, tR = 1,276.
Etapa 3 - 4-(3-aminooxetan-3-il)-3-fluoro-benzoato de etilo
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 502 ul) a una solución del (±)-4-[3-(tercbutilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-fluoro-benzoato de etilo (460 mg, 1,34 mmol) en etanol (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con metil tercbutil éter (30 ml). El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 223,1, tR = 0,413.
2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-fluorofen¡l)acetato de etilo (Intermedio BC)
Etapa 1 -(±)-2-(4-(3-(1.1-dimetiletilsulfinamido)oxetan-3-il)-3-fluorofenil)acetato de etilo
A una mezcla de Pd2(dba)3 (262 mg, 286 umol), XPhos (273 mg, 572 umol) y (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,00 g, 2,86 mmol, sintetizada mediante la etapa 1 del intermedio BB) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc en tetrahidrofurano (0,5 M, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (50 ml). La mezcla
se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,17 - 1,21 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-fluorofenil)acetato de etilo
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-fluorofenil]acetato de etilo (560 mg, 1,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1,5 ml) se añadió yodo (79,7 mg, 314 umol) en una porción a rt. La mezcla se agitó a 50 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con sulfito sódico acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 4,91 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 6,8Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
4-(3-aminooxetan-3-il)-3-clorobenzoato de etilo (Intermedio BD)
Etapa 1 -(±)-N-(3-(4-bromo-2-clorofen¡l)oxetan-3-¡l)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da
A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-yodobenceno (7,77 g, 24,5 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió n-butilitio (8,90 ml, 2,5 M) a -78 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 1h, después se añadió (±)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (3,90 g, 22,25 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y luego a rt durante 4 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol = 50:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 365,9, tR = 0,888.
Etapa 2 -(±)-3-cloro-4-(3-(1.1-d¡met¡let¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-il)benzoato de etilo
Una mezcla de (±)-N-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (500 mg, 1,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 136 umol) y trietilamina (688 mg, 6,80 mmol) en etanol (12 ml) se agitó a 80 °C bajo monóxido de carbono (50 Psi) durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 360,2, tR = 0,791.
Etapa 3 - 4-(3-aminooxetan-3-il)-3-clorobenzoato de etilo
A una solución de (±)-4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-clorobenzoato de etilo (340 mg, 945 umol) en etanol (1 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 354 ul) a 0 °C, y luego la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Al finalizar, el disolvente de la reacción se eliminó por burbujeo con nitrógeno. El residuo se trituró con terc-butil metil éter (5 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con terc-butil metil éter (2 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 256,0, tR = 0,526.
2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-clorofenil)acetato de etilo (Intermedio BE)
Etapa 1 -(±)-2-(3-cloro-4-(3-(1.1-d¡met¡let¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-¡l)fen¡l)acetato de etilo
A una mezcla de (±)-N-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (700 mg, 191 mmol, hecho mediante la etapa 1 del intermedio BD), Pd2(dba)3 (175 mg, 191 umol), XPhos (137 mg, 287 umol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió bromo-(2-etoxi-2-oxoetil)zinc (0,5 M, 5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol = 30:1) para dar el producto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 374,0, tR = 0,751.
Etapa 2 - 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-clorofen¡l)acetato de et¡lo
A una solución de (±)-2-[4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-clorofenil]acetato de etilo (300 mg, 802 umol) en etanol (1 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 300 ul) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 min. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto del título (150 mg, 69% de rendimiento) como aceite amarillo. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 270,1, tR = 0,566.
4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-met¡lbenzoato de et¡lo (Intermedio BF)
Etapa 1 -(±)-N-(3-(4-bromo-2-met¡lfen¡l)oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una solución de 4-bromo-1-yodo-2-metilbenceno (3,73 g, 12,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió n-butilitio (2,5 M, 5,02 ml) a -70 °C durante 30 min. A continuación, se añadió (±)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (2,00 g, 11,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (20 ml) y se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol = 100:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 6 = 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-4-(3-(1.1-d¡met¡let¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-)-3-met¡lbenzoato de et¡lo
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-metil-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (500 mg, 1,44 mmol) y trietilamina (729 mg, 7,20 mmol) en etanol (10 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (118 mg, 144 umol) en una porción bajo nitrógeno. La mezcla se agitó bajo monóxido de carbono (50psi) a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 340,2, tR = 0,766.
Etapa 3 - 4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-met¡lbenzoato de et¡lo
A una solución de 4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-metil-benzoato de etilo (188 mg, 554 umol) en etanol (2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 208 ul) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 min. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con metil terc-butil éter (2 ml) y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M-NH2 )+ = 219,1, tR = 0,512.
2-(4-(3-aminooxetan-3-il)-3-metilfenil)acetato de etilo (Intermedio BG)
Etapa 1 - 2-(4-(3-(1.1-dimetiletilsulfinamido)oxetan-3-il)-3-metilfenil)acetato de etilo
A una suspensión de Pd2(dba)3 (146 mg, 159 umol) y Xphos (152 mg, 318 umol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió W-[3-(4-bromo-2-metil-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (550 mg, 1,59 mmol, sintetizada mediante la etapa 1 del intermedio BF) bajo nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota (2-etoxi-2-oxoetil)bromuro de zinc(II) (0,5 M, 30 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (20 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. A continuación, el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 354,3, tR = 0,757.
Etapa 2 - 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)-3-metilfenil)acetato de etilo
A una solución de 2-[4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-metilfenil]acetato de etilo (120 mg, 340 umol) en etanol (1,5 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 127 ul) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 10 min. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se trituró con metil terc-butil éter (2 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 233,1, tR = 0,512.
4-bromo-1-yodo-2-metox¡benceno (Intermedio BH)
A una solución de 5-bromo-2-yodo-fenol (1,00 g, 3,35 mmol) en acetona (10,0 ml) se añadió yodometano (951 mg, 6,70 mmol) y carbonato de potasio anhidro (926 mg, 6,70 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1,00 g, 96% de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
2-(4-(3-am¡nooxetan-3-il)-3-metox¡fen¡l)acetato de etilo (Intermedio BI)
Etapa 1 -(±)-N-(3-(4-bromo-2-metox¡fen¡l)oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A una solución de 4-bromo-1-yodo-2-metoxi-benceno (642 mg, 2,05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 820 ul) a -70°C bajo nitrógeno durante 30 min. A continuación, se añadió (±)-2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (360 mg, 2,05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -70°C bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 min. Al finalizar, la reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado (8 ml) y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El aceite amarillo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 362,1, tR = 0,777.
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-(1.1-d¡met¡let¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de et¡lo
A una suspensión de Pd2(dba)3 (55,6 mg, 60,7 umol) y Xphos (57,9 mg, 121 umol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se añadió (±)-N-[3-(4-bromo-2-metoxi-fenil)oxetan-3-il]-2 -metil-propano-2-sulfinamida (220 mg, 607 umol) bajo nitrógeno. A continuación, se añadió bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (1 M/L, 607 ul, 607 umol) gota a gota a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 370,3, tR = 0,765.
Etapa 3 - 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de et¡lo
A una solución de (±)-2-[4-[3-(terc-butilsulfinilamino)oxetan-3-il]-3-metoxifenil]acetato de etilo (120 mg, 325 umol) en etanol (1 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 122 ul) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se trituró con metil terc-butil éter (2 ml) y se filtró para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ =249,2, tR = 0,577.
(±)-2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofen¡l)pronanoato de et¡lo (Intermedio BJ) & (±)-2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (Intermedio BK)
Etapa 1 -(±)-3-(4-bromo-2-fluorofen¡l)tetrah¡drofurano-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de hidruro de sodio (1,01 g, 42,06 mmol) en dimetilformamida (20,0 ml) se agitó a -5 °C. A continuación, se añadió una solución de 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)acetonitrilo (3,00 g, 14,02 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (2,17 g, 16,82 mmol) en dimetilformamida (10,0 ml) gota a gota a -5 °C, y la mezcla se agitó a -5-10 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (60 ml) y luego la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se concentraron para dar un aceite
amarillo. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN(400MHz, CDCla) ó = 7,42 - 7,28 (m, 3H), 4,49 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (dt, J = 4,9, 8,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,54 (td, J = 7,8, 12,8 Hz, 1H)
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-c¡anotetrah¡drofurano-3-il)-3-fluorofen¡l)acetato de etilo
Una solución de (±)-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)tetrahidrofurano-3-carbonitrilo (3,40 g, 12,59 mmol), dimetilaminopiridina (153,79 mg, 1,26 mmol), 1,1 '- al naftaleno - 2,2 - difenil fosfina (783,81 mg, 1,26 mmol), y alil(cloro)paladio (115,15 mg, 629,50 umol) en xileno (50,0 ml) se agitó a rt durante 30 min bajo nitrógeno. Después se añadió (3-etoxi-3-oxopropanoil)oxipotasio (1,04 g, 6,11 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 16 horas. Al finalizar, se añadió acetato de etilo (100 ml) a la mezcla, y luego la solución se lavó con agua (2 X 30 ml), salmuera (1 X 30 ml), se secó y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCls) ó = 7,42-7,36 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 4,13-4,27 (m, 4H), 4,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,57 (dt, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3- (±)-2-(4-(3-c¡anotetrahidrofurano-3-¡l )-3-fluorofenil)propanoato de etilo y (±)-2-(4-(3-c¡anotetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)-3-fluorofenil]acetato de etilo (1,49 g, 5,37 mmol,) en tetrahidrofurano (20,0 ml) se añadió LiHMDS (1,0 M, 8,59 ml) gota a gota a -10 °C. Después de agitar la mezcla a -10 °C durante 30 min, se añadió gota a gota y a -10 °C yodometano (762,71 mg, 5,37 mmol, 334,52 ul) y se agitó la mezcla a -10~rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (80 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se concentró para dar los compuestos del título como mezcla de los productos de adición mono y bis.
Etapa 4 -(±)-2-(4-(3-carbamo¡ltetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofenil)propanoato de etilo y (±)-2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-ih-3-fluorofenih-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)-3-fluorofenil]propanoato de etilo y (±)-2-(4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo (una mezcla) (1,40 g, 4,81 mmol) y carbonato de potasio (332 mg, 2,40 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (5,45 g, 48,1 mmol) en una porción. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió en agua (60 ml), se filtró y se secó al vacío para dar los compuestos del título (mezcla). LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 310,1; 324,1, tR = 1,384.
Etapa 5 - (±)-2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofenil)propanoato de etilo (BJ) (±)-2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)-3-fluorofenil)-2-met¡lpropanoato de etilo (BK)
A una solución de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-fluorofenil]propanoato de etilo y (±)-2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo (mezcla) (130 g, 4,20 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se añadió PhI(CF3CO2)2 (2,12 g, 5,04 mmol,) en una porción a rt. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, el acetonitrilo se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta pH = 2. A continuación, la mezcla se lavó con diclorometano (2 X 20 ml), la fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio 1M hasta alcanzar un pH = 7~8, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron para dar los compuestos del título (una mezcla de los productos de adición mono y bis). LCMS: (ES+) m/z (M-NH2 )+ = 265,1;296,1, tR = 1,391.
(±)-2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)ihenil1butanoato de etilo (Intermedio BL)
Etapa 1 -(±)-2-r4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil1butanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (500 mg, 1,93 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió LíHm Ds (1 M, 2,32 ml) gota a gota a 0 °C. Tras agitar a 0 °C durante 0,5 h, se añadió a la mezcla yoduro de etilo (300 mg, 1,93 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta rt y se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con solución de cloruro de amonio (10 ml), se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 3H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,80 - 2,63 (m, 1H), 2,38 (td, J = 8,2, 12,9 Hz, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 1H), 1,71 (m, 14,1 Hz, 1H), 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil1butanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]butanoato de etilo (500 mg, 1,74 mmol) y carbonato de potasio (96,2 mg, 696 umol) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (1,58 g, 13,9 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con solución de sulfito de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 ml). A continuación, la capa orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 306,2, tR = 0,777.
Etapa 3 -(±)-2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenM1butanoato de etilo
A una mezcla de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]butanoato de etilo (530 mg, 1,74 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y agua (8 ml) se añadió PhI(Ü2CCF3)2 (823 mg, 1,91 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió HCl IN (8 ml) a la mezcla y ésta se extrajo con acetato de etilo (50 ml). A continuación, la capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH=9, y se extrajo con diclorometano (2 X 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 4,24 - 4,05 (m, 4H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (td, J = 8,9, 12,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(±)-2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡nfen¡l)propanoato de etilo (Intermedio BM)
Etapa 1 - m ^-^-P -c iano te trah id ro fu rano^-in fen ihp ropanoa to de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (650 mg, 2,51 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió bis(terc-butilsilil)amida de litio (1 M, 3,01 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de añadir yodometano (392 mg, 2,76 mmol), y a continuación la mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el producto del título. 1H RMN (400MHz, CDCl3) ó = 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 4,38 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 4H), 4,05 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,74 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-ihfenihpropanoato de etilo
A una mezcla de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]propanoato de etilo (500 mg, 1,83 mmol) y carbonato de potasio (101 mg, 732 umol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (830 mg, 7,32 mmol, 30% de pureza). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se desactivó con agua (5 ml) donde se formó un precipitado. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 292,1, tR =0,646.
Etapa 3 -(±)-2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-infenil)propanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]propanoato de etilo (200 mg, 686 umol) en acetonitrilo (4 ml) y agua (4 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (243 mg, 755 umol). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta pH = 2, y luego se lavó con acetato de etilo (3 X 5 ml). La capa acuosa se separó, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) hasta pH = 11, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 247,1, tR =0,546.
(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-ihfenil1propanoato de etilo (Intermedio BN)
Etapa 1 -(±)-N-r3-(4-bromofeninoxetan-3-il1-2-metil-N-(2-trimetilsililetoximetil)-propano-2-sulfinamida
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (17,0 g, 51,1 mmol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio BA) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió hidruro de sodio (4,09 g, 102 mmol, 60%) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. A continuación se añadió gota a gota SEMCl (12,8 g, 76,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 1000 ml de agua helada. La fase acuosa se extrajo entonces con diclorometano (3 X 1000 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,61 -7,49 (m, 4H), 5,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,93 - 0,85 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-r3-rterc-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoximetihamino1oxetan-3-il1fenil1acetato de etilo
A una solución de (±)-N-[-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoximetil)propano-2-sulfinamida (16,0 g, 34,5 mmol), XPhos (3,30 g, 6,92 mmol) y Pd2(dba)3 (3,17 g, 3,46 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (0,8 M, 64,86 ml) en tetrahidrofurano (140 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con 70 ml de solución saturada de cloruro de amonio y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,34 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (dd, J = 7,3, 8,9 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-2-r4-r3-rterc-bul¡lsulf¡n¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)am¡no1oxetan-3-M1fen¡l1propanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de etilo (800 mg, 1,70 mmol) en tetrahidrofurano (20,0 ml) se añadió LDA (2 M, 1,53 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Después se añadió yoduro de metilo (241 mg, 1,70 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua fría y se acidificó con una solución de ácido cítrico hasta un pH=6-7. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN(400MHz, CDCb) 5 = 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 1,3, 10,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 1,3, 10,5 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 4 -(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1propanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoato de etilo (700 mg, 1,45 mmol) en etanol (8 ml) se añadió ácido clorhídrico / dioxano (4 M, 3,62 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a 0 °C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH=8 y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (400 mg, crudo) como aceite amarillo claro. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 233,1, tR = 1,024.
(±)-2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-fluorofenil)propanoato de etilo (Intermedio BO) y 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)-3-
- - propanoato de etilo (Intermedio BP)
Etapa_____1_____- m -N -P -^-B rom o^-fluo ro fen ihoxe tan^-ih^-m e til-N -^-ttrim e tils iM he toxnm etihp ropano^-sulfinamida
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,00 g, 8,57 mmol, sintetizada mediante la etapa 1 del Intermedio BB) en tetrahidrofurano (30,0 ml) se añadió hidruro de sodio (685 mg, 17,1 mmol) en porciones a -10°C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota 2-(clorometoxi)etil-trimetil-silano (2,86 g, 17,1 mmol). La mezcla se calentó a 30°C con agitación durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento del 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) ó = 7,33 - 7,18 (m, 3H), 5,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,04 - 5,08 (m, 2H), 4,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J =10,8 Hz, 1H), 3,44 - 3,28 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)2-(3-fluoro-4-(3-(2-(trimetilsilinetoxi)metinpropan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-ihfenihacetato de etilo
A una mezcla de Pd2(dba)3 (57,2 mg, 62,4 umol) y XPhos (59,5 mg, 125 umol) se añadió una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoxi-metil)propano-2-sulfinamida (300 mg, 624 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) bajo nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc en tetrahidrofurano (0,5M, 5,00 ml) en una porción a rt. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, la solución enfriada se desactivó con agua (30 ml), se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,28 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 1,30 - 1,27 (m, 12H), 0,93 - 0,89 (m, 2H), 0,027 (s, 9H).
Etapa 3 - (±)-2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilihetoxi)metihpropan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-ihfenihpropanoato de etilo y 2-(4-((terc-butilsulfinin((2-(trimetilsilihetoxi)metihamino)oxetan-3-ih-3-fluorofenin-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-/terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il] -3-fluoro-fenil] acetato de etilo (840 mg, 1,72 mmol) en tetrahidrofurano (14,0 ml) se añadió hidruro de sodio (103 mg, 2,58 mmol, 60% de pureza) en una porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (293 mg, 2,06 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 ml) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla resultante se
agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar los compuestos del título (como una mezcla de monometilo y gem-dimetilo) que se utilizaron directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4 - 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-3-fluorofenil)propanoato de etilo y 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-il)-3-fluorofen¡l)-2-metilpropanoato de etilo
A una mezcla de 2-[4-[3-/terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino] oxetan-3-il]-3-fluoro-fenil]propanoato de etilo y 2-(4-((terc-butilsulfinil)((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)amino)oxetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo (200 mg, 399 umol) en etanol (1,00 ml) se añadió clorhidrato/dioxano (4 M, 498 ul) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio (sat. 5 ml) y la solución se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título como una mezcla de monometilo y gem-dimetilo. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 251,1, tR = 0,629.
fc t^-M -P -am inooxetan^-in^-c lo ro-fen illp ropanoa to de etilo (Intermedio BQ)
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,00 g, 5,45 mmol, sintetizada mediante la etapa 1 del intermedio BD) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió hidruro de sodio (261 mg, 10,9 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas bajo nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota (2-(clorometoxi)etil) trimetilsilano (1,36 g, 8,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 horas. Al finalizar, la mezcla se vertió lentamente en agua helada (100 ml), y se extrajo con diclorometano (2 X 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCls) ó = 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,23 (m, 2H), 5,15 (dd, J= 7,7, 12,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,49 - 3,27 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,89 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 0,03 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-r3-rterc-bulilsulfinil(2-trimetilsililetoximetihaminoloxetan-3-ill-3- cloro-fenillacetato de etilo
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililometil)propano-2-sulfinamida (1,00 g, 2,01 mmol), Pd2(dba)3 (184 mg, 201 umol) y Xphos (191 mg, 402 umol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo- etil)zinc (0,6 M, 5,02 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se desactivó con 30 ml de agua, se filtró y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el residuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en precolumna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,31 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 5,30 (dd, J=7,5, 14,6 Hz, 2H), 5,20 - 5,02 (m, 2H), 4,66 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 1,30 - 1,23 (m, 3H), 1,20 (s, 9H), 0,87 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3 - (±)-2-r4-r3-
n
erc-butilsulfin il(2-trim etils ilile toxim eti
n
aminoloxetan-3-ill-3-cloro-fenillpropanoato
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-3-cloro-fenil]acetato de etilo (400 mg, 793 umol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió diisopropilamida de litio (2 M, 595 ul) a 0 °C. A continuación se
añadió yodometano (112 mg, 793 umol) a la mezcla gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en precolumna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,34 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 5,33 (dd, J = 7,7, 17,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 7,5, 19,3 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 2,9, 10,7 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 2,3, 10,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 2H), 3,71 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,49 - 3,27 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 - 1,24 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 0,90 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,03 (s, 9H).
Etapa 4 -(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)-3-cloro-fenil1propanoato de etilo
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-3-cloro-fenil]propanoato de etilo (300 mg, 579 umol) en etanol (2 ml) se añadió ácido clorhídrico 4 N/dioxano (4 M, 145 ul). A continuación, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Al finalizar, la mezcla se secó haciendo burbujear nitrógeno a través de la misma. A continuación, el residuo se trituró con 20 ml de metil terc-butil éter y se filtró para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 284,1, tR = 0,652.
(±) 2-cianopropanoato de potasio (intermedio BR)
A una solución de (±)-2-cianopropanoato de etilo (10,0 g, 78,7 mmol, CAS# 1572-99-2) en etanol (50 ml) se añadió agua (1,42 g, 78,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. A continuación, se añadió una solución de terc-butoxipotasio (8,83 g, 78,7 mmol) en etanol (50 ml), gota a gota, a 40 °C, a la mezcla durante 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se trituró con (etanol: 2-metoxi-2-metilpropano = 1: 3; 100 ml), se filtró y se secó para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 3,07 (q, J = 7,2Hz, 1H), 1,25 (d, J = 7,2Hz, 3H).
(±) 2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil)propanonitrilo (Intermedio BS)
Etapa 1 -(±)(3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (±) 3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina (3,20 g, 13,2 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,17 g, 14,5 mmol, 3,34 ml) y W,W-dimetilpiridina-4-amina (162 mg, 1,32 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite amarillo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30/1 a 10/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 7,68 (s. br, 1H), 7,51 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J =8,6 Hz, 2H), 4,04 (d, J =8,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 2,51 - 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,10 (td, J =13,0, 8,2 Hz, 1H), 1,34 (s., 9H).
Etapa 2 -(±) (3-(4-(1-c¡anoet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-il)carbamato de terc-butilo
Una solución de (±) W-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]carbamato de terc-butilo (100 mg, 292 umol), Pd2(alilo)2Cl2 (5,35 mg, 14,6 umol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (25,4 mg, 43,8 umol) en mesitileno (1 ml) se agitó a rt
durante 0,5 h bajo nitrógeno. A continuación, se añadió en una porción el 2-cianopropanoiloxipotasio (48,1 mg, 351 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 6 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,45 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 5,19 (s. br., 1H), 4,12 - 4,07 (m, 2H), 4,05 (s. br, 2H), 3,91 (q, J =7,3 Hz, 1H), 2,58 -2,41 (m, 1H), 2,40 (td, J =8,4, 12,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J =7,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3 -(±) 2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil)propanonitrilo
A una solución de (±) W-[3-[4-(1-cianoetil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]carbamato de terc-butilo (200 mg, 632 umol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (308 mg, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 200,2, tR = 0,237.
2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de alilo (Intermedio BT)
Etapa 1- Ácido 2-r4-rterc-but¡lsulf¡n¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)am¡no1oxetan-3-¡l1fen¡l1-acét¡co
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de etilo (40,0 g, 85,1 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BN) en una mezcla de agua (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se añadió hidróxido de litio (6,12 g, 255 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 3 L de agua fría y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico IN hasta que el pH fue de 4-5. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 2 L), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400MHz, CDCb) ó = 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,93 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 2 - 2-r4-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetihamino1oxetan-3-il1fenil1acetato de alilo
A una mezcla de ácido 2-[4-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acético (38,0 g, 86,0 mmol) y carbonato de potasio (23,7 g, 172 mmol) en dimetilformamida (360 ml) se añadió 3-bromoprop-1-eno (20,8 g, 172 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 3 L de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 1 L). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,98 - 5,86 (m, 1H), 5,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 1,4, 17,2 Hz, 1H), 5,27 - 5,21 (m, 2H), 4,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,68 (m, 2H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,34 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 3 - (±)-2-r4-r3-rterc-buiilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino1oxetan-3-il1fenil1-2-metil-propanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (500 mg, 1,04 mmol) en N ^-dimetilformamida (15 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 10,4 ml) gota a gota a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 0,5 h, se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (1,48 g, 10,4 mmol) en N ^-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 6,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (500 mg, 50% de pureza, 47% de rendimiento) como aceite incoloro. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 532,1, tR = 1,122.
Etapa 4 - 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-metil-propanoato de alilo (600 mg, 1,18 mmol) en etanol (5 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 1,47 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH = 8 y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto titular (451 mg, 52,5% de pureza, 73% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 259,0, tR = 1,209.
1-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de alilo (Intermedio BU)
Etapa 1 -(±)-1-(4-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il)fenilciclopropano carboxilato de alilo
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-/ferc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (200 mg, 415 umol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en W,W-dimetilformamida (2,00 ml) se añadió la solución de LiHMDS en hexano (1,66 ml, 1,66 mmol, 1M) gota a gota a rt. A continuación, se añadió una solución de 1,2-dibromoetano (125 mg, 664 umol) en W,W-dimetilformamida (1,00 ml) a rt bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla una solución de cloruro de amonio (sat. 10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, CDCb-d) ó = 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,84 - 5,81 (m, 1H), 5,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19 - 5,13 (m, 2H), 4,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74-4,69 (m, 2H), 4,55 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,65 - 1,62 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,22 - 1,19 (m, 2H), 0,88 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 -1-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de alilo
A una solución de (±)-1-[4-[3-/ferc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil] ciclopropanocarboxilato de alilo (100 mg, 197 umol) en etanol (1,00 ml) se añadió clorhidrato/dioxano (4 M, 0,2 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio (sat. 10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M-NH2)+ = 257,2, tR = 0,609.
2-(4-(3-aminooxetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoato de alilo (Intermedio BV)
Etapa 1 - (±)-ácido 2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((trimetilsilil)etoxi(metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il)fenil) acético
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-3-fluoro-fenil]acetato de etilo (1,40 g, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) y agua (5,00 ml) se añadió hidróxido de litio (602 mg, 14,3 mmol) en una porción a 30°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano, y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (10 ml) tres veces. A la fase acuosa se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH = 4~5. El producto se extrajo con diclorometano (20 ml) tres veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 6 = 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,63 -3,25 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 0,81 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa_____ 2_____ -(±)-2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-¡l)fenil)acetato de alilo
A una solución de (±)-ácido 2-[4-[3-/ferc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-3-fluoro-fenil]acético (1,20 g, 2,61 mmol) en W,W-dimetilformamida (10,0 ml) se añadió carbonato de potasio (721 mg, 5,22 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota 3-bromoprop-1-eno (632 mg, 5,22 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 6 = 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,95 - 5,89 (m, 1H), 5,29 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,21 (m, 2H), 5,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,44 - 3,29 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3 - (±)-2-(3-fluoro-4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il)fenil)-2-metilpropanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-/ferc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-3-fluoro-fenil]acetato de alilo (250 mg, 500 umol) en W,W-dimetilformamida (3,00 ml) se añadió la solución de LiHMDS en hexano (1 M, 5,00 ml) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, y luego se añadió una solución de yodometano (852 mg, 6,00 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 0 °C. Al finalizar, se añadió a la mezcla una solución de cloruro de amonio enfriada (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10: 1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb-d) 6 = 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,16 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 5,28 - 5,19 (m, 4H), 5,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,59 - 4,56 (m, 3H), 4,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,27 (s, 9H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,027 (s, 9H).
Etapa 4 - 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)-3-fluorofenil)-2-metilpropanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-/ferc-but¡lsulf¡n¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)am¡no]oxetano-3-¡l]-3-fluoro-fen¡l]-2-metilpropanoato de al¡lo (100 mg, 189 umol) en etanol (1,00 ml) se añad¡ó clorh¡drato/d¡oxano (4 M, 154 ul) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Al f¡nal¡zar, se añad¡ó a la mezcla b¡carbonato de sod¡o acuoso (5 ml, sat.) y se extrajo la mezcla con d¡clorometano (3 X 5 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 277,0, tR = 0,586.
2-r4-(3-am¡nooxetan-3-il)-3-cloro-fen¡l1acetato de etilo (Intermedio BW)
A una mezcla de (±)-2-[4-[3-[terc-but¡lsulf¡n¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)am¡no] oxetan-3-¡l]-3-cloro-fen¡l]acetato de etilo (250 mg, 495 umol, s¡ntet¡zado med¡ante las etapas 1-2 de BQ) en etanol (2 ml) se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co /d¡oxano (4 M, 124 ul) a 0 °C. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Al f¡nal¡zar, la mezcla se secó con n¡trógeno en burbuja. A cont¡nuac¡ón, el res¡duo se tr¡turó con 20 ml de met¡l terc-butíi éter y se f¡ltró para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 270,2, tR = 0,609.
-r4-(3-aminooxetan-3-ihfenil1acetonitrilo (Intermedio BX)
Etapa 1 - (±)-4-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino1oxetan-3-i
n
benzoato de etilo
A una soluc¡ón de (±)-4-[3-(terc-but¡lsulf¡n¡lam¡no)oxetan-3-¡l]benzoato de et¡lo (4,80 g, 14,7 mmol, s¡ntet¡zada med¡ante las etapas 1-3 del ¡ntermed¡o AE) en tetrah¡drofurano (100 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (885 mg, 22,1 mmol, 60% de pureza) a 0 °C, y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 0,5 h. Se añad¡ó a la mezcla SEM-Cl (3,69 g, 22,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a rt y se ag¡tó a rt durante 1 h. Al f¡nal¡zar, la mezcla se vert¡ó en agua helada (150 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 X 150 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có con cromatografía en gel de síl¡ce (éter de petróleo:acetato de et¡lo = 10:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 5,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (s, 9H)
Etapa 2 -(±)-N-r3-r4-(hidroximetihfenil1oxetan-3-il1-2-metil-N-(2-trimetilsililetoxi-metin propano-2-sulfinamida
A una solución de (±)-4[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]benzoato de etilo (5,10 g, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (849 mg, 22,3 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Al finalizar, se añadió agua (0,5 ml) a la mezcla gota a gota, seguida de una solución de hidróxido de sodio al 15% (1,5 ml). Tras agitar durante 0,5 h, se añadió más agua (1,5 ml) a la mezcla y la mezcla resultante se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 4H), 3,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,95 - 0,84 (m, 2H), 0,05 - 0,02 (s, 9H).
Etapa 3 - ± -r4-r3-rterc-bul¡lsulf¡n¡l 2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡nam¡no1oxetan-3-M1fen¡l1metanosulfonato de metilo y (±)-N-(3-(
((2-(trimetilsilinetoxi)metihpropano-2-sulfinamida
A una solución de (±)-N-[3-[4-(hidroximetil)fenil]oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoxi-metil)propano-2-sulfinamida (1,00 g, 2,42 mmol), trietilamina (489 mg, 4,84 mmol) y DMAP (44,3 mg, 363 umol) en diclorometano (30 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (415 mg, 3,63 mmol,) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar hasta rt y se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como una mezcla del mesilato y el cloruro. LCMS: (ES+) m/z (M+Na)+ = 454,2, tR = 1,065.
Etapa 4 -(±)-N-r3-r4-(cianometM)fenM1oxetan-3-M1-2-metil-N-(2-trimetilsililetoxi-metil)propano-2-sulfinamida
A una solución de (±)-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]metilmetanosulfonato y (±)-N-(3-(4-(clorometil)fenil)oxetan-3-il)-2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-2-sulfinamida (900 mg) y yoduro de sodio (27,4 mg, 183 umol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) se añadió cianuro de sodio (134 mg, 2,75 mmol), y la mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se filtró el precipitado. La torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,36 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,05 - 0,02 (s, 9H).
Etapa 5 - 2-r4-(3-Aminooxetan-3-il)fenil1acetonitrilo
A una solución de (±)-N-[3-[4-(cianometil)fenil]oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoxi-metil)propano-2-sulfinamida (250 mg, 591 umol) en etanol (5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (2 ml) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Al finalizar, se añadió a la mezcla una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (120 mg, 84,5% de pureza, 92% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 172,0, tR = 0 ,4 8 0.
N-((4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)sulfonil)acetamida (Intermedio BY)
Etapa 1 -Hidrocloruro de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-amina
A una mezcla de (±)-N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,00 g, 3,01 mmol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio AE) en etanol (10,0 ml) se añadió clorhidrato/dioxano (4 M, 2,00 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, se añadió a la mezcla 2-metoxi-2-metilpropano (30 ml) a 0 °C. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,33 (br, s, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2 -(3-(4-bromofenil)oxetan-3-il )carbamato de bencilo
A una solución de clorhidrato de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-amina (670 mg, 2,53 mmol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (8,00 ml) y agua (20,0 ml) se añadió carbonato sódico (804 mg, 7,59 mmol) en una porción a rt. A continuación, se añadió carbonocloridato de bencilo (518 mg, 3,04 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a rt. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y el acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8,57 (br, s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Etapa 3 -(3-(4-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)t¡o)fen¡l)oxetan-3-¡l)carbamato de bencilo
A una mezcla de W-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-¡l]carbamato de bencilo (1,00 g, 2,76 mmol), acetato de paladio (31,0 mg, 138 umol), trifenilfosfina (159 mg, 607 umol) y carbonato de cesio (1,35 g, 4,14 mmol) en tolueno (20,0 ml) se añadió triisopropi^sulfani^silano (789 mg, 4,14 mmol) en una porción a rt bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tolueno. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCb-d) ó = 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 - 7,25 (m, 7H), 5,44 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 1,23 - 1,11 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 18 H).
Etapa 4 - (3-(clorosulfon¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)carbamato de benc¡lo
A una mezcla de W-^ -^ -trMsopropilsililsulfanilfeniOoxetan^ -MJcarbamato de bencilo (1,00 g, 2,12 mmol) en ácido acético (6,40 ml) y agua (2,10 ml) se añadió NCS (1,16 g, 8,69 mmol) a rt y se agitó durante 1 h. Al finalizar, a la mezcla se le añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M+H)+ = 382,0. tR = 0,846
Etapa 5 -(3-(4-(clorosulfon¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)carbamato de benc¡lo
A una solución de W-^-^-clorosulfonilfeni^oxetan^-ilJcarbamato de bencilo (800 mg, 2,10 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 ml) se añadió una solución de amoníaco (gas) en tetrahidrofurano (4M, 10 ml) gota a gota a rt. La mezcla se agitó a rt durante 0,5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 8,69 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 7H), 5,02 (s, 2H), 4,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Etapa 6 -(3-(4-(N-acet¡lsulfamo¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)carbamato de benc¡lo
A una mezcla de EDCI (874 mg, 4,56 mmol), WW-dimetilpiridina (557 mg, 4,56 mmol) y ácido acético (256 mg, 4,26 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,50 ml) se añadió W-[3-(4-sulfamoilfenil)oxetan-3-il]carbamato de bencilo (550 mg, 1,52 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla salmuera (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 X 15 ml). La fase acuosa se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 4,86 - 4,82 (m, 2H), 4,75 -4,73 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 7 - N-((4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da
A una mezcla de ^-^-^-(acetilsulfamoilfeniljoxetan^-iljcarbamato de bencilo (300 mg, 742 umol) en metanol (1,00 ml) se añadió paladio/carbono (100 mg, 10% p/p) a rt bajo gas hidrógeno (50psi). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 254,2. tR = 0,208.
(±) 2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡l)butanoato de al¡lo (Intermedio BZ)
Etapa 1 -(±) 2-(4-(2-met¡l-N-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)propan-2-¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-¡l)butanoato de al¡lo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-but¡lsulf¡n¡l(2-tr¡met¡ls¡l¡letox¡met¡l)am¡no]oxetan-3-¡l]-fen¡l]acetato de alilo (1,20 g, 2,49 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 2,99 ml) a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió yodoetano (388 mg, 2,49 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite rojo. El aceite rojo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para dar el compuesto del título. 1H
RMN (400MHz, CDCI3) 8 = 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,89 (tdd, J = 16,8, 11,0, 5,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,30 - 5,17 (m, 3H), 4,92 - 4,86 (m, 1H), 4,77 - 4,67 (m, 2H), 4,65 - 4,52 (m, 2H), 3,85 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,13 (td, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,82 (td, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,96 - 0,84 (m, 5H), -0,04 (s, 9H).
Etapa 2 -(±) 2-(4-(3-aminooxetan-3-il)butanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2- trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-fenil]butanoato de alilo (3,20 g, 6,28 mmol) en etanol (30 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 3,92 ml) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 259,2, tR = 0,639.
(±)-2-r4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡l1-2-c¡clobut¡l-acetato de alilo (Intermedio CA)
Etapa 1 - (±)-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetinamino1oxetan-3-il1fenil1-2-ciclobutil-acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetano-3-il]fenil]acetato de alilo (2,00 g, 4,15 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 6,23 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. A continuación, se añadieron sucesivamente yoduro de sodio (124 mg, 830 umol) y bromociclobutano (2,80 g, 20,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría, se acidificó con solución de ácido cítrico hasta pH = 6 y se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 7:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN(400MHz, CDCb) 8 = 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,94 - 5,81 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 0,9, 6,2 Hz, 1H), 5,29 - 5,14 (m, 3H), 4,88 (dd, J = 2,6, 6,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 3,9, 10,7 Hz, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 2,4, 10,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,62 (s. br, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (dd, J = 6,8, 9,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1-2-ciclobutil-acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetano-3-il]fenil]-2-ciclobutil-acetato de alilo (1,40 g, 2,61 mmol) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico / acetato de etilo (4 M, 13 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) hasta pH = 8 y se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 0:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 302,0, tR = 0,916.
(±)- 2-r4-(3-aminooxetan-3-infenill-3-metil-butanoato de alilo (Intermedio CB)
Etapa 1 -(±)-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trímetilsililetoximetil)aminoloxetan-3-illfenill-3-metil-butanoato de alilo A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (3,50 g, 7,27 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 9,45 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió 2-yodopropano (1,61 g, 9,45 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con una solución de cloruro de amonio (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 546,4, tR = 1,072.
Etapa 2 -(±)- 2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenill-3-metil-butanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoato de alilo (2,50 g, 4,77 mmol) en etanol (20 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 14 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 273,3, tR = 0,673.
(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenill-2-ciclopentilo-acetato de alilo (Intermedio CC)
Etapa 1 - (±)-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetinamino1oxetan-3-il1fenil1-2-ciclopentilo-acetato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (2,20 g, 4,57 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 13,7 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió bromociclopentano (2,04 g, 13,7 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 50 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con solución de cloruro de amonio (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,96 - 5,84 (m, 1H), 5,38 (dd, J = 2,8, 6,2 Hz, 1H), 5,31 - 5,24 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 1,1, 10,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 4,79 - 4,68 (m, 2H), 4,67 - 4,59 (m, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 2,6, 10,5 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,32 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 2,68 - 2,49 (m, 1H), 2,00 - 1,83 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,59 - 1,40 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,34 - 1,26 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1-2-ciclopentil-acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acetato de alilo (3,20 g, 5,85 mmol) en etanol (20 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH = 8 , y se extrajo con diclorometano (2 X 30 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-Nh2)+ = 299,1, tR = 0,958.
(±)-5-acetox¡-2-r4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡l1pentanoato de alilo (Intermedio CD)
Etapa 1 - Acetato de 3-bromopropilo
A una solución de 3-bromopropan-1-ol (5,00 g, 35,97 mmol) en diclorometano anhidro 30 ml se añadió trietilamina (7,28 g, 71,9 mmol). A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de acetilo (4,24 g, 53,9 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Finalmente, la mezcla se calentó a rt y se agitó durante 20 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de 30 ml de agua helada, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio 30 ml, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por destilación, recogiendo la fracción dentro de 40~45 °C a presión reducida con una bomba de aceite para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CD3CI) 5 = 4,21 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,18 (quin, J = 6,3 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H).
Etapa 2 - (±)-5-acetoxi-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetih-amino1oxetan-3-il1fenil1pentanoato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (400 mg, 830 umol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en N, N-dimetilformamida anhidra ( 10 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 1,08 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se añadió gota a gota acetato de 3-bromopropilo (157 mg, 871 umol) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml). Después, la mezcla se calentó hasta rt y se agitó a rt durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 10 ml de solución de cloruro
de amonio saturada de hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CD3CI) ó = 7,58 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,93 - 5,78 (m, 1H), 5,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 3H), 4,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 2H), 4,64 - 4,50 (m, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 1,1, 10,6 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3 -(±)-5-acetoxi-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1pentanoato de alilo
Se disolvió (±)-5-acetoxi-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]pentanoato de alilo (260 mg, 446 umol) en ácido fórmico (1 ml). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) hasta que el pH > 7. La mezcla se extrajo con diclorometano ( 2 x 15 ml), y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H) = 348,3, tR = 0,818.
(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)pentanoato de alilo (Intermedio CE)
Etapa 1 -(±)-2-(4-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfin-amido)oxetan-3-il)fenil)pentanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (322 mg, 6 6 8 umol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se añadió diisopropilamida de litio (2 M, 500 ul) a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió 1-yodopropano (170 mg, 1,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado (1 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,57 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,89 (tdd, J = 16,8, 10,9, 5,6 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 2H), 4,65 - 4,51 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,08 (dt, J = 14,2, 8,4 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 15,4, 6 ,8 , Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,31 - 1,25 (m, 2H), 0,96 - 0,91 (m, 3H), 0,90 - 0,85 (m, J = 9,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H)
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)pentanoato de alilo
A una solución de ^±j-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-fenil]pentanoato de alilo (150 mg, 286 umol) en etanol (2 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 179 ul) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2) = 273,2, tR = 0,674.
2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil)-3-metilbutanoato de etilo (Intermedio CF)
Etapa 1 -(±)-2-(4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil)-3-metilbutanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (800 mg, 3,09 mmol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio AW) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 5,56 ml) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 hr a 0 °C. A continuación se añadió 2-yodopropano (577 mg, 3,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1-5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 302,2, tR = 0,859.
Etapa 2 -(±)2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil)-3-metilbutanoato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]-3-metilbutanoato de etilo (430 mg, 1,43 mmol) y carbonato de potasio (79,0 mg, 572 umol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (1,30 g, 11,4 mmol, solución al 30%). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, se añadió una solución de sulfito de sodio a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 320,3, tR = 0,799.
Etapa 3 -(±)-2-(4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil)-3-metilbutanoato de etilo
A una mezcla de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]-3-metilbutanoato de etilo (420 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y agua (8 ml) se añadió PhI(CF3CO2)2 (619 mg, 1,44 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió a la mezcla ácido clorhídrico IN (5 ml) y la mezcla se lavó con acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se basificó con bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH = 9 y se extrajo con diclorometano (2 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (2M+H)+ = 583,5, tR = 0,709.
(±) 2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-¡l)fenil)pentanoato de etilo (Intermedio CG)
Etapa 1 -(±) 2-(4-(3-c¡anotetrah¡drofurano-3-¡l)fenil)pentanoato de etilo
A una solución de (±) 2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (100 mg, 386 umol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio AW) en W,W-dimetilformamida anhidra (2 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 578,47 ul) a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió 1-yodopropano (72,1 mg, 424 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado (1 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite rojo. El aceite rojo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,42 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 4H), 4. 03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,46 (td, J = 13 ,8,2 Hz, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2 -(±) 2-(4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil)pentanoato de etilo
A una mezcla de (±) 2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]pentanoato de etilo (110 mg, 365 umol) y carbonato de potasio (20,2 mg, 146 umol) en DMSO (1,50 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (157 mg, 1,39 mmol, 133 ul, solución al 30%) en una porción a rt. A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C (temperatura del baño de aceite) y se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml), se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. El sólido blanco se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación. LCMS: (ES+) m/z (M+1) = 320,1, tR = 0,732.
Etapa 3 -(±) 2-(4-(3-am¡notetrah¡drofurano-3-il)fen¡l)pentanoato de etilo
A una solución de (±) 2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]pentanoato de etilo (110 mg, 258 umol) en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) se añadió PhI(OAc)2 (100 mg, 310 umol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con hipoclorito de sodio saturado (5 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico (2N, 5 ml) hasta pH = 2 y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (10 ml). A continuación, a la capa acuosa se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH = 9, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2) = 275,3, tR = 0,718.
(±)-2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil1-2-ciclobutil-acetato de etilo (Intermedio CH)
Etapa 1 -(±)-2-r4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil1-2-ciclobutil-acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (1,35 g, 5,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió LiHMDS (10,4 ml 10,4 mmol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno, y la reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadieron a la solución yoduro de sodio (156 mg, 1,04 mmol) y bromociclobutano (3,52 g, 26,1 mmol) en una porción a 0 °C, y la reacción se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, se añadieron 20 ml de agua a la solución gota a gota y la reacción se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml), se lavó con agua (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó = 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 3H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 0,9, 9,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 1H), 2,38 (td, J = 8,2, 12,9 Hz, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 3H).
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenM1-2-ciclobutil-acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-ciclobutilacetato de etilo (200 mg, 638 umol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) se añadió carbonato de potasio (35,3 mg, 255 umol) y peróxido de hidrógeno (723 mg, 6,38 mmol) en una porción a rt, y la reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, el residuo se vertió en sulfito sódico acuoso (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título.
Etapa 3 -(±)-2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenM1-2-ciclobutil-acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-ciclobutil-acetato de etilo (150 mg, 453 umol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml) se añadió [fenil-(2,2,2-trifluoroacetil)oxi-yodanil]2,2,2-trifluoroacetato (234 mg, 543 umol) en una porción a rt, y la reacción se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1-10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 304,1, tR = 0,789.
(±)- 2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-infenil1-2-ciclopentilo-acetato de etilo (Intermedio CI)
Etapa 1 -(±)- 2-r4-(3-c¡anotetrah¡drofurano-3-¡l)fen¡l1-2-ciclopent¡lo-acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]acetato de etilo (1,00 g, 3,86 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 3,86 mmol) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 1 h, después se añadió bromociclopentano (862 mg, 5,79 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 328,3.
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-ihfenil1-2-ciclopentil-acetato de etilo
A una solución de (±)-2-[4-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-ciclopentilacetato de etilo (1,00 g, 3,05 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió carbonato de potasio (844 mg, 6,11 mmol) y peróxido de hidrógeno (2,59 g, 30,5 mmol, solución al 30%) a rt, y la mezcla se agitó a rt durante 7 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 5 = 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,42 (s. br, 2H), 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 3H), 3,97 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H).
Etapa 3 -(±)- 2-r4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)fenil1-2-ciclopentilo-acetato de etilo
A una solución de(±)- 2-[4-(3-carbamoiltetrahidrofurano-3-il)fenil]-2-ciclopentilo-acetato de etilo (60,0 mg, 173 umol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (5 ml) se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (298 mg, 694 umol) y la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH 7~9 con bicarbonato de sodio. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 20 ml), se lavó con salmuera (3 X 10 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M-NH2)+ = 301,1.
(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-ciclohexilacetato de alilo (Intermedio CJ)
Etapa 1 - (±)-2-(4-(3-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il)fenil)acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (200 mg, 415 umol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en A/,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 1,25 ml) gota a gota a 0 °C. Tras agitar la mezcla de reacción durante 0,5 h, se añadió yodociclohexano (436 mg, 2,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua fría y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1-10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 586,4, tR = 1,229.
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-ciclohexilacetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclohexil-acetato de alilo (190 mg, 336 umol) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 421 ul) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH = 8 y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (2M+H)+ = 659,5, (M-NH2)+ = 313,3, tR = 0,789.
(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de alilo (Intermedio CK)
Etapa 1 -(±)- 2-(4-(2-metil-N-((2-(tnetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (200 mg, 415 umol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en N ,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 1,25 ml) gota a gota a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de 4-yodotetrahidropirano (440 mg, 2,08 mmol) en N ,W-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 6,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua fría y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1-10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 588,4, tR = 1,071.
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-tetrahidropirano-4-ilacetato de alilo (230 mg, 406 umol) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 508 ul) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH = 8 y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (2M+H)+ = 663,4, tR = 0,676.
4-vodop¡per¡dina-1-carbox¡lato de alilo (Intermedio CL)
Etapa 1 - 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de alilo
Piperidin-4-ol (CAS# 5382-16-1, 6,99 g, 69,14 mmol) se disolvió en DCM (250 ml) con agitación. Se añadió TEA (10,5 g, 103,71 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C. Carbonocloridato de alilo (CAS# 2937-50-010,0 g, 82,9 mmol) se añadió gota a gota a través de un embudo de adición durante 30 minutos. La reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con IN HCl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (DCM/MeOH= 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 5,96 (tdd, J = 5,4, 10,6, 17,3 Hz, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 1H), 5,23 (qd, J = 1,4, 10,5 Hz, 1H), 4,61 (td, J = 1,5, 5,5 Hz, 2H), 3,90 (tdd, J = 4,3, 8,4, 12.6 Hz, 3H), 3,16 (ddd, J = 3,0, 9,8, 13,2 Hz, 2H), 1,90 (td, J = 4,0, 8,5 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,57 - 1,38 (m, 2H)
Etapa 2 - 4-vodopiperidina-1-carboxilato de alilo
A una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de alilo (6,00 g, 32,4 mmol) en DCM (150 ml) se añadió PPh3 (11,05 g, 42,11 mmol) e imidazol (3,31 g, 48,59 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 °C y se añadió I2 (9,87 g, 38,87 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 20°C durante 18 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (PE / EtOAc = 100:0 a 95:5 a 92:8) para dar el compuesto del título. 1H RMN(400MHz, CDCla) ó = 6,03 - 5,88 (m, 1H), 5,36 - 5,18 (m, 2H), 4,61 (td, J = 1,2, 5,6 Hz, 2H), 4,48 (quin, J = 5,8 Hz, 1H), 3,66 (td, J = 5,2, 13,6 Hz, 2H), 3,40 (td, J = 5,7, 13,6 Hz, 2H), 2,06 (q, J = 5.6 Hz, 4H).
(±) - 4-r2-aliloxi-1-r4-(3-aminooxetan-3-ihfenil1-2-oxo-etil1 piperidina-1-carboxilato de alilo (Intermedio CM)
e ti
n
piperidina-1-carboxilato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (1,50 g, 3,11 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en THF (12 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 4,67 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, y a continuación se añadió gota a gota 4-yodopiperidina-1-carboxilato de alilo (2,75 g, 9,33 mmol) en THF (3 ml). A continuación, la mezcla se calentó hasta rt y se agitó a rt durante 15,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo (60 ml X 3). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) 5 = 7,60 (dd, J = 6.2, 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,02 - 5,80 (m, 2H), 5,39 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,16 (m, 5H), 4,87 (dd, J = 6.2, 10,1 Hz, 1H), 4,77 - 4,48 (m, 6H), 4,27 - 3,99 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 4,5, 10,5 Hz, 1H), 3,45 - 3,23 (m, 3H), 2,90 -2,60 (m, 2H), 2,34 - 2,13 (m, 1H), 1,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,06 - 0,94 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 7,0, 9,0 Hz, 2H), 0,02 (s, 9H).
Etapa 2 -(±) - 4-r2-aliloxi-1-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1-2-oxo-etil1 piperidina-1-carboxilato de alilo
A una solución de 4-[2-aliloxi-1-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-oxoetil]piperidina-1 -carboxilato de alilo (1,10 g, 1,70 mmol) en EtOH (10,0 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 5,00 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH = 8, y se extrajo con diclorometano (2 X 70 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 415,2, tR = 0,690.
(±)-2-(4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡lM-met¡lpentanoato de alilo (Intermedio CN)
Etapa 1 -(±)-4-metil-2-(4-(2-(trimetilsilihetoxhmetihpropan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-il(feninpentanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (500 mg, 1,04 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 1,87 ml) gota a gota a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 0,5 h, se añadió gota a gota 1-yodo-2-metilpropano (210 mg, 1,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 6,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua fría y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 560,3, tR = 1,103.
Etapa 2 -(±)-2-(4-(3-aminooxetan-3-il)fenin-4-metilpentanoato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-4-metil-pentanoato de alilo (360 mg, 669 umol) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 836 ul) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH = 8 y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (2M+H)+ = 607,5, tR = 0,754.
m ^ -M -P -am inooxetan^-i n feni n ^ -ciclopropil-propanoato de alilo (Intermedio CO)
Etapa 1 - (±)-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetinamino1oxetan-3-il1fenil1-3-ciclopropil-propanoato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (1,00 g, 2,08 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del Intermedio BT) y yoduro de sodio (31,1 mg, 208 umol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 3,12 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió bromometilciclopropano (2,81 g, 20,8 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se desactivó con una solución de cloruro de amonio (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400MHz, CDCb) 5 = 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,98 - 5,82 (m, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,31 - 5,15 (m, 3H), 4,90 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,79 -4,69 (m, 2H), 4,67 - 4,49 (m, 2H), 3,86 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,79 (dtd, J = 4,2, 6,7, 13,8 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,97 - 0,82 (m, 2H), 0,73 - 0,60 (m, 1H), 0,47 - 0,34 (m, 2H), 0,18 - 0,04 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenil1-3-ciclopropil-propanoato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-ciclopropil-propanoato de alilo (950 mg, 1,77 mmol) en etanol (2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH = 8, y se extrajo con diclorometano (2 X 70 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-NH2)+ = 285,0, tR = 0,907.
Acetato de (4-yodociclohexilo) (Intermedio CP)
Etapa 1 - Acetato de (4-hidroxiciclohexilo)
A una solución de ciclohexano-1,4-diol (20,0 g, 172 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió trietilamina (52,3 g, 516 mmol) y cloruro de acetilo (14,8 g, 189 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 4,88 - 4,65 (m, 1H), 3,85 - 3,61 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,77 - 1,49 (m, 4H), 1,50 - 1,38 (m, 2H).
Etapa 2 - Acetato de (4-yodociclohexilo)
A una solución de trifenilfosfina (11,6 g, 44,5 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió imidazol (3,03 g, 44,5 mmol) a 0 °C. Se añadió yodo (11,3 g, 44,5 mmol) a rt y la mezcla se agitó durante 0,5 h. A continuación, se añadió a la mezcla acetato de (4-hidroxiciclohexilo) (4,70 g, 29,7 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 7:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 4,96 - 4,76 (m, 1H), 4,53 - 4,21 (m, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,05 (d, J = 18,3 Hz, 3H), 2,01 - 1,81 (m, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,58 - 1,47 (m, 1H).
2-(4-acetoxiciclohexilo)-2-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenMlacetato de alilo (Intermedio CO)
Etapa 1 - (±)-2-(4-acetoxiciclohexi)-2-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetinaminoloxetan-3-i n fen i n acetato de alilo
A una solución de 2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (800 mg, 1,66 mmol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en dimetilformamida (15 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 8,30 ml, 8,3 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota acetato de (4-yodociclohexilo) (1,34 g, 4,98 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,94 - 5,79 (m, 1H), 5,73 - 5,48 (m, 1H), 5,37 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 2H), 4,98 (s. br, 1H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,72 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 2H), 1,41 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,22 - 1,11 (m, 2H), 0,95 - 0,81 (m, 3H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)- 2-(4-acetoxiciclohexih-2-r4-(3-aminooxetan-3-ihfenillacetato de alilo
A una solución de (±)-2-(4-acetoxiciclohexil)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoxi-metil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (350 mg, 562 umol) en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1,13 ml), la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se ajustó el pH a 8~9 con amoníaco en agua (30 %) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo =1:1 a diclorometano: metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 388,2, tR = 0,653.
(±)-3-r4-(3-aminooxetan-3-il)fenilltetrahidrofurano-3-carboxilato de alilo (Intermedio CR)
Etapa 1 - (±)-3-r4-r3-rterc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)am inoloxetan-3-illfenilltetrahidrofurano-3-carboxilato de alilo
A una solución de (±)-2-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (200 mg, 415 umol, sintetizado mediante las etapas 1-2 del intermedio BT) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidruro de sodio (41,5 mg, 1,04 mmol) y 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (64,3 mg, 498 umol) en una porción a 0 °C, y la reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas. Al finalizar, la solución se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1-10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 560,2, tR = 0,984.
Etapa 2 -(±)- 3-r4-(3-aminooxetan-3-ihfenilltetrahidrofurano-3-carboxilato de alilo
A una solución de (±)-3-[4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]fenil]tetrahidrofurano-3-carboxilato de alilo (60,0 mg, 112 umol) en etanol (5 ml) se añadió clorhídrico/dioxano (4 M/L10,0 g, 1,12 mmol) en una porción a 0 °C, y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 326,1, tR = 0,794.
N-((4-(3-aminooxetan-3-il)fenil)sulfonil)propionamida (Intermedio CS)
Etapa 1 -(3-(4-(N-propionilsulfamoil)fenil)oxetan-3-il)carbamato de bencilo
A una solución de ácido propiónico (214 mg, 2,90 mmol, 216 ul), EDCI (555 mg, 2,90 mmol) y DMAP (471 mg, 3,86 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió N-[3-(4-sulfamoilfenil)oxetan-3-il]carbamato de bencilo (350 mg, 965 umol, sintetizado mediante las etapas 1-5 del intermedio BY) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadió diclorometano (20 ml) y se lavó con ácido cítrico (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para dar el compuesto del título. lCm S: (ES+) m/z (M+H)+ = 419,2, tR = 0,737.
Etapa 2 - N-((4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)fen¡l)sulfonil)prop¡onam¡da
A una solución de N-[3-[4-(propanoilsulfamoil)fenil]oxetan-3-il]carbamato de bencilo (460 mg, 1,10 mmol) en metanol (5 ml) se añadió Pd-C (10%, 50 mg) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 50 °C durante 32 horas. Al finalizar,
la mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (2M+H)+ = 569,4, tR = 0,271.
4-(3-am¡nooxetan-3-¡l)-N-(metilsulfon¡l)benzam¡da (Intermedio CT)
Etapa 1 -(±)-N-r3-(4-bromofeml)oxetan-3-il1-2-metil-N-(2-trimetilsililetoximetil)-propano-2-sulfinamida
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (17,0 g, 51,1 mmol, sintetizada mediante las etapas 1-2 del intermedio AE) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió hidruro de sodio (4,09 g, 102 mmol, 60%) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. A continuación se añadió gota a gota SEMCl (12,8 g, 76,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en 1000 ml de agua helada. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 1000 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCb) ó = 7,61 - 7,49 (m, 4H), 5,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,93 - 0,85 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
Etapa 2 - 4-(2-metil-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-inbenzoato de etilo
A una mezcla de N-[3-(4-bromofenil)oxetan-3-il]-2-metil-N-(2-trimetilsililetoximetil)propano-2-sulfinamida (9,00 g, 19,5 mmol) y trietilamina (9,85 g, 97,3 mmol) en etanol (90 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,59 g, 1,95 mmol) en una porción bajo nitrógeno. La mezcla se enjuagó con CO (50 psi) tres veces, luego la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23) = 478,3, tR = 0,999.
Etapa 3 - Ácido 4-(2-met¡l-N-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)propan-2-¡lsulf¡nam¡do)oxetan-3-¡l) benzoico
A una solución de 4-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]benzoato de etilo (5,00 g, 11,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) se añadió LiOH (1,31 g, 54,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y luego se añadió ácido cítrico (IN, 20 ml) hasta alcanzar un pH = 7 lentamente. La mezcla se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad para dar el compuesto del título. 1H r Mn (400MHz, DMSO-d6) ó = 13,05 (s. br, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,82 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4 - 4-(2-metil-N-((2-(trimetilsilihetoxi)metihpropan-2-ilsulfinamido)oxetan-3-ih-N-(metilsulfonih benzamida
A una solución de ácido 4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]benzoico (1,00 g, 2,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió EDCI (1,35 g, 7,02 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 0,5 h. A continuación se añadió metanosulfonamida (334 mg, 3,51 mmol) y N,N-dimetilpiridina(857 mg, 7,02 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por prep-HPLC [prep-HPLC (columna: Daiso 250*50mm, 10um; fase móvil: [agua (FA al 0,225%)-ACN]; B%: 55Ac N%-75ACN%, 28min;55%min)] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 527,3, tR = 0,888
Etapa 5 - 4-(3-am¡nooxetan-3-il)-N-(met¡lsulfon¡l)benzam¡da
A una solución de 4-[3-[terc-butilsulfinil(2-trimetilsililetoximetil)amino]oxetan-3-il]-N-metil-sulfonil-benzamida (250 mg, 495 umol) en etanol (10 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 619 ul) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH=8 y se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 293,1, tR = 0,108.
Procedimientos generales:
Ejemplo 1 (Procedimiento 1) - N-(1-(N-acet¡lsulamo¡l)-4-fen¡lp¡rer¡d¡na-4-il)-4,5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxamida
Etapa 1 - 4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxílico (1,78 g, 7,29 mmol) en diclorometano (6,00 ml) se añadió N, N-dimetilformamida (53,3 mg, 729 umol), seguido de dicloruro de oxalilo (1,85 g, 14,6 mmol) a rt. A continuación, la mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 30 minutos. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,90 g, 95% de rendimiento), que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin más purificación.
A una mezcla de 4-amino-4-fenil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 3,62 mmol) y trietilamina (1,83 g, 18,1 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (1,14 g, 4,34 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta rt y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,65 (s. br., 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 7H), 3,91 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2 - C lorhidrato de 4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-(4-fen¡lp¡per¡dina-4-¡l)-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una mezcla de 4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-4-fenil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,59 mmol) en metanol (2 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en metanol (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a rt durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 -(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)-4-fen¡lp¡per¡d¡n-1-il)sulfon¡lcarbamato de terc-butilo
A una solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-N-(4-fenil-4-piperidil)indol-2-carboxamida (700 mg, 1,60 mmol) y trietilamina (807 mg, 7,98 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió porciones de N-clorosulfonilcarbamato de terc-butilo (344 mg, 1,60 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta rt y se agitó durante 16 horas. Al finalizar, se añadió agua (20 ml) a la mezcla, que se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). La fase combinada de diclorometano se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 8,71 (s. br., 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,21 (m, 7H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
Etapa 4 - 4.5-dicloro-1-metil-N-(4-fenil-1-sulfamilpiperidina-4-ih-1H-indol-2-carboxamida1
A una solución de W-[[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-4-fenil-1-piperidil]sulfonil]carbamato de ferc-butilo (400 mg, 688 umol) en metanol (3 ml) y diclorometano (3 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en metanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un sólido amarillo crudo que se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS (ES+) m/z (M-H) = 479, tR = 1,183.
Etapa 5 - N-(1-(N-acet¡lsulamo¡l)-4-fen¡lp¡per¡d¡na-4-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de 4,5-dicloro-1-metil-N-(4-fenil-1-sulfamoil-4-piperidil)indol-2-carboxamida (130 mg, 270 umol) y trietilamina (54,7 mg, 540 umol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (31,8 mg, 405 umol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a rt. Al finalizar, se añadió metanol (1 ml) a la mezcla y la mezcla resultante se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (Condición: agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN; Columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 10u) para dar el compuesto del título. LCMS (ES-) m/z = 521,1 (M-1), tR = 1,034. 1H RMN(400 MHz, MeOD-d6) ó = 8,68 (saturación, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 4H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 2,73 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 14,0, 4,8 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 2 - N-(4-(3-acetamidofenih-1-(N-acetilsulfamoihpiperidin-4-i^-4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
La N-(4-(3-acetamidofenil)-1-(N-acetilsulfamoil)piperidin-4-il)-4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida se sintetizó mediante el procedimiento 1 con el ácido A y la amina S. El residuo de la última etapa se purificó mediante prep-HPLC (Condición: agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN; Columna: Phenomenex Gemini C18250*50 10u) para dar el compuesto del título. LCMS (ES+) m/z = 602 (M+23), tR = 0,98. 1H RMN(400 MHz, MeOD-d6) ó = 7,82 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,45 -3,38 (m, 2H), 2,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 5H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 3 - 4.5-dicloro-1-metil-N-^4-fenil-1-(pirazina-2-ilsulfamoih-4-piperidil1indol-2-carboxamida
A una solución de 4,5-dicloro-1-metil-N-(4-fenil-4-piperidil)indol-2-carboxamida (100 mg, 248 umol, sintetizada mediante el procedimiento 1, etapas 1-2 como se vio en el ejemplo 1) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se añadió trietilamina (251 mg, 2,49 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 30 minutos. A continuación, se añadió la 2-oxo-Npirazin-2-il-oxazolidina-3-sulfonamida (91,0 mg, 372 umol) y la mezcla se transfirió a un tubo de microondas. El tubo sellado se calentó a 130 °C durante 150 minutos en el microondas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Condición: TFA al 0,1%-ACN; Columna: Welch Ultimate AQ-C18 150*30 mm; Tamaño de las partículas: 5 um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 559,2, tR = 0,910. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 11,01 (s. br, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,27 - 8,20 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 4 - N-(1-(N-acet¡lsulfamo¡l)-4-(3-c¡anofen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡n-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de 4-(3-bromofenil)-4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil) amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (950 mg, 1,63 mmol, sintetizada mediante el procedimiento 1 con el ácido A y la amina Q) en 1-metilpirrolidina-2-ona (15 ml) se añadió cianuro de cobre (730 mg, 8,15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar 4-(3-cianofenil)-4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS: (ES-) m/z (M-H)' = 525,2, tR = 1,497. A partir del 4-(3-cianofenil)-4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se hizo el producto final mediante el procedimiento 1, etapas 2-5 para obtener N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-cianofenil)piperidin-4-il)-4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida. LCMS: (ES-) m/z (M-H)‘ = 546,0, tR = 1,377. 1H RMN (400MHz, MeOD) ó = 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,48 -7,34 (m, 3H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,16 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,69 (d, J=11,4 Hz, 2H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 5 - N-(4-(3-acetam¡dofen¡l)-1-acet¡lp¡per¡d¡na-4-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de clorhidrato de W-[4-(3-acetamidofenil)-4-piperidilo]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (350 mg, 706 umol, sintetizada mediante el procedimiento 1, etapas 1-2 con ácido y amina S como materiales de partida como se ha visto en el ejemplo 2) y trietilamina (357 mg, 3,53 mmol) en diclorometano (5,00 ml) se añadió cloruro de acetilo (83,1 mg, 1,06 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 0,5 h. Al finalizar, se añadió agua (10 ml) a la mezcla y los orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 10 ml). La fase combinada de diclorometano se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La fase combinada de diclorometano se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (condición: TFA al 0,1%-ACN; columna: Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 501,1, tR = 0,989. 1H RMN (400
MHz, DMSO-da) 6 = 9,94 (s. br, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (td, J = 13,6 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H).
Ejemplo 6 (Procedimiento 2) - (±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-ri-(met¡lcarbamo¡lsulfamo¡l)-3-fen¡l-3-p¡per¡d¡l1¡ndol-2-carboxamida
Etapa 1 -(±)-N-ri-benc¡l-3-(3-bromofen¡l)-3-p¡per¡d¡l1-4.5-d¡cloro-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de ácido 4,5-didoro-1-metNindol-2-carboxíNco (1,06 g, 4,35 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,10 g, 8,70mmol) y dimetilformamida (21,2 mg, 290 umol). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la solución se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una solución de (±)-1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-amina (1,00 g, 2,90 mmol) y trietilamina (880 mg, 8,70 mmol), y la mezcla se agitó a rt 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (100 ml) a 0 °C, y se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso (2 X 50 ml), se secaron sobre cloruro sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 7,55 (s, 1 H), 7,43 - 7,40 (m, 4 H), 7,37 - 7,32 (m, 5 H), 7,23 - 7,19 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 128 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,78 - 2,77 (m, 2 H), 2,1- 1,80 (m, 5 H).
Etapa 2 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-(3-fen¡l-3-p¡per¡d¡l)¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)-N-[1-bencil-3-(3-bromofenil)-3-piperidil]- 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (450 mg, 788 umol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió Pd/C (300 mg, 788 umol). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (15 psi) a 25°C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 402,1, tR = 1,584.
Etapa 3 -(±)-t-butM-N-IT3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbonM)am¡no1-3-fen¡l-1-p¡per¡dM1sulfonM1carbamato
A una solución de (±)-4,5-dicloro-1-metil-N-(3-fenil-3-piperidil)indol-2-carboxamida (350 mg, 869 umol) en diclorometano (2 ml) se añadió trietilamina (264 mg, 2,61 mmol) y N-clorosulfonilcarbamato de terc-butilo (281 mg, 1,30 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) a 0°C, la solución se diluyó con diclorometano (100 ml) separado y se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso (2 X 25 ml), se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+23)+ = 603,1, tR = 0,897.
Etapa 4 -(±)-4,5-dicloro-1-metil-N-(3-fenil-1-sulfamoil-3-piperidil)indol-2-carboxamida
Una solución de (±)-terc-butil-N-[[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-fenil-1-piperidil]sulfonil]carbamato (300 mg, 516 umol) en cloruro de hidrógeno/metanol (5 ml) se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 483,1, tR = 0,800.
Etapa 5 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-[1-(met¡lcarbamo¡lsulfamo¡l)-3-fen¡l-3-p¡per¡d¡l]¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)-4,5-dicloro-1-metil-N-(3-fenil-1-sulfamoil-3-piperidil) indol-2-carboxamida (200 mg, 386 umol) en diclorometano (5 ml) se añadió trietilamina (117 mg, 1,16 mmol) y cloruro de N-metilcarbamoilo (54,2 mg, 579 umol). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 N, 10 ml) a 0°C. La solución se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las capas orgánicas combinadas se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por pre-HPLC (Phenomenex Gemini C18250*50 10u, agua (hidróxido de amonio al 0,05%)-ACN) y se liofilizó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 538,1, tR = 0,894. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 = 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,41 - 7,36 (m, 5 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 4,13-4,10 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 - 3,78 (m, 1 H), 3,33 - 3,32 (m, 1 H), 3,09 - 2,86(m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,10 - 1,80 (m, 3 H).
Ejemplo 7 - (±)-4.5-d¡cloro-N-[3-(3-c¡anofen¡l)-1-(met¡lcarbamo¡lsulfamo¡l)-3-p¡per¡d¡l]-1-metil¡ndol-2-carboxamida
Etapa 1 -(±)-N-[1-benc¡l-3-(3-c¡anofen¡l)-3-p¡per¡d¡l]-4.5-d¡cloro- 1-metilindol-2-carboxamida
A una solución de (±)-N-(1-bencil-3-(3-bromofenil)piperidin-3-il)-4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (700 mg, 1,23 mmol, sintetizada mediante la etapa 1 del procedimiento 2 como se ha visto anteriormente en el ejemplo 6) en dimetilformamida (5 ml) se añadió cianuro de zinc (433 mg, 3,69 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (142 mg, 123 umol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua (100 ml) a 0 °C, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 6 = 7,70 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2 H),, 7,42 - 7,39 (m, 7 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 396 (s, 3 H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,80 - 2,77 (m, 2 H), 2,21 - 1,80 (m, 5 H).
Etapa 2 -(±)-4.5-d¡cloro-N-[3-(3-c¡anofen¡l)-3-p¡per¡d¡l]-1-met¡l¡ndol-2-carboxamida
A una solución de (±)-N-(1-bencil-3-(3-cianofenil)piperidin-3-il)-4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (500 mg, 966 umol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió clorhidrato de 1-cloroetilo (2,76 g, 19,3 mmol), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. A continuación, se añadió metanol (10 ml) al residuo y la solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. A continuación, la solución se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 427,1, tR = 0,753.
Etapa 3-5 - (±)-4.5-d¡cloro-N-r3-(3-c¡anofen¡l)-1-(met¡lcarbamo¡lsulfamo¡l)-3-p¡per¡d¡l1-1-metil¡ndol-2-carboxamida
La (±)-4,5-dicloro-N-[3-(3-cianofenil)-3-piperidil]-1-metilindol-2-carboxamida se llevó al producto final mediante los etapas 3-5 del procedimiento 2 para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 563,0, tR = 0,93.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 10,27 (s. br, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,05- 7,96 (m, 1 H), 7,95 - 7,85 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,64 - 7,52 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,39 - 7,33 (m, 1 H), 6,87 (s. br, 1 H), 6,31 (s. br, 1 H), 3,97 3,87 (m, 2 H), 3,87 - 3,82 (m, 3 H), 3,47 - 3,37 (m, 1 H), 3,15 (t, J = 9,03 Hz, 1 H), 2,56 (d, J = 4,27 Hz, 3 H), 2,32 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 2,06 (t, J = 9,79 Hz, 1 H), 1,91- 1,78 (m, 1 H), 1,58- 1,40 (m, 1 H).
Ejemplo 8 (Procedimiento 3) - (±)-N-ri-(acet¡lsulfamo¡l)-3-fen¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1-4.5-d¡cloro-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
Etapa 1 -(±)-(1-benc¡l-3-fen¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (500 mg, 2,05 mmol) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y W,W-dimetilformamida (157 ul) se añadió cloruro de oxalilo (1,04 g, 8,19 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de (±)-1 -bencil-3-fenil-pirrolidina-3-amina (500 mg, 1,98 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (500 mg, 1,98 mmol) y trietilamina (601 mg, 5,94 mmol). La reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se diluyó con cloruro amónico saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)- =478,2.
Etapa 2 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-(3-fen¡lp¡rrol¡d¡na-3-¡l)¡ndol-2-carboxam¡da
A la mezcla de (±)-(1-bencil-3-fenil-pirrolidin-3-il)-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (250 mg, 522 umol) en acetato de etilo (10 ml) se añadió Pd/C (10 mg, 10%), y la mezcla se agitó a rt bajo hidrógeno (50 psi) durante 12 hr. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 388,1.
Etapa 3 -(±)-N-r1-(acetilsulfamoih-3-fenil-pirrolidin-3-il1-4.5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida
A una solución de (±)-4,5-dicloro-1-metil-N-(3-fenilpirrolidin-3-il)indol-2-carboxamida (65 mg, 167 umol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de N-acetilsulfamoilo (52,7 mg, 334 umol) y trietilamina (67,7 mg, 669 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro amónico saturado (10 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150*305u, agua (TFA al 0,1%)-ACN) y se liofilizó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+23)+ = 531,0, tR = 0,873. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 11,52 (s, 1H),
9,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 4,22 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,59-3,46 (m, 1H), 2,78 -2,70 (m, 1H), 2,25 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 9 - N-(1-(N-acet¡lsulfamo¡l)-3-fen¡lacet¡d¡na-3-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
La N-(1-(N-acetilsulfamoil)-3-fenilacetidina-3-il)-4,5-didoro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida se sintetizó mediante el procedimiento 3 con el ácido A y la amina U. En la etapa 2, se añadió 1 gota de HCl para catalizar la desprotección. El residuo de la última etapa se purificó por Prep-TLC (diclorometano:metanol = 15:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 495,0, tR = 0,885. 1H RMN (400MHz, MeOD) 6 = 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 4,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 10 (Proced¡m¡ento 4) - ác¡do 3-(1-(N-acet¡lsulfamo¡l)-4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)p¡per¡d¡n-4-¡l)benzo¡co
Etapa 1 - 4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)-4-(3-(etox¡carbon¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tercbut¡lo
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (1,78 g, 7,29 mmol) en diclorometano (6,00 ml) se añadió W,W-dimetilformamida (53,3 mg, 729 umol), seguida de dicloruro de oxalilo (1,85 g, 14,6 mmol) en una porción a rt. La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 30 min. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (crudo).
A una mezcla de 4-amino-4-(3-etoxicarbonilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 4,02 mmol) y trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) en diclorometano (15,0 ml) se añadió cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (1,27 g, 4,82 mmol) en tres porciones a rt. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo =
10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,82 (s. br., 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz. 1H). 7,46 (d. J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H),3,94 - 3,85 (m, 2H) 3,85 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,61 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,82~1,89 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2 - C lorhidrato de 3-(4-(4.5-dicloro-1-met¡l -1H-indol-2-carboxamido) piperidin-4-il)benzoato de etilo
A una mezcla de 4-[(4,5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no]-4-(3-etox¡carbon¡lfen¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato de tercbutilo (370 mg, 644 umol) en acetato de etilo (3,00 ml) se añad¡ó cloruro de h¡drógeno/acetato de etilo (4M, 5,00 ml) en una porc¡ón a 0 °C. La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al f¡nal¡zar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título, que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 474,1, tR = 0,925.
Etapa 3 - 3-(1-(N-acetilsulfamoin-4-(4.5-dicloro-1-metil-1H--indol-2-carboxamido)piperidin-4-il)benzoato de etilo
A una mezcla de clorh¡drato de 3-[4-[(4,5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no] -4-p¡per¡d¡l]benzoato de etilo (329 mg, 644 umol) y tr¡et¡lam¡na (326 mg, 3,22 mmol) en d¡clorometano (5,00 ml) se añad¡ó cloruro de W-acetilsulfamoilo (101 mg, 644 umol) en tres porc¡ones a rt. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Al f¡nal¡zar, se añad¡ó a la mezcla agua (10 ml) y luego se extrajo con d¡clorometano (3 X 10 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 7:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 11,53 (saturación, 1H), 8,87 (saturación, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,67~2,70 (m, 2H), 2,01~2,06 (m, 5H), 1,31 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Etapa 4 - Ácido 3-(1-(N-acet¡lsulfamo¡^-4-(4■5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do) piperidin-4-ihbenzoico
A una mezcla de 3-[1-(acetilsulfamo¡l)-4-[(4,5-d¡cloro-1-met¡l-indol-2-carbon¡l) amino]-4-piper¡d¡l]benzoato de etilo (140 mg, 235 umol) en tetrahidrofurano (3,00 ml) se añadió la solución de hidróxido de litio (19,7 mg, 470 umol) en agua (3,00 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar la fase acuosa, que se enfrió a 0 °C, y luego se añadió solución de clorhidrato (1N, 1 ml) para ajustar el pH a 4~5. El producto se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (70 mg, 51% de rendimiento). LCMS (ESI-) m/z = 565 (M-H), tR = 1,1011H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,85 (saturación, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46~7,52 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,27~3,30 (m, 2H), 2,69 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,00 (m, 5H).
Ejemplo 11 - Ácido 4-^1-(acet¡lsulfamo¡l)-4-^(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-4-p¡per¡d¡l1benzo¡co
El ácido 4-[1-(acet¡lsulfamo¡l)-4-[(4,5-dicloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no]-4-p¡per¡d¡l] benzoico se sintetizó mediante el procedimiento 4 con el ácido A y la amina Y. El residuo de la última etapa se purificó con prep-HPLC (Instrumento: GX-D; Columna: Boston Green ODS 150*30 5u; Fase móvil: 0,225% de ácido fórmico-acetonitrilo) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+Na)+ = 589,0, tR = 1,189. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 8,81 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 2,63 - 2,58 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,97 (s., 3H).
Ejemplo 12 - N-(1-(N-acetilsulfamoih-4-(3-(hidroximetillfenihpiperidin-4-¡n-4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
Etapa 1 - 4-(4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-4-(3-(hidroximetinfenihpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-4-(3-etoxicarbonilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo(100 mg, 174 umol, sintetizada mediante el Procedimiento 1 como se vio en el Ejemplo 10) en tetrahidrofurano (5,00 ml) se añadió hidroboronato de litio (11,4 mg, 522 umol) a rt. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Al finalizar, se añadió agua (3 ml) a la mezcla y luego se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). La fase combinada de diclorometano se concentró al vacío para dar un sólido blanco. LCMS (ESI-) m/z (M-100) = 432,1, tR = 1,194.
Etapa 2-3 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-(hidroximetil)fenil)piperidin-4-il)-4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
El 4-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-4-(3-(hidroximetil)fenil) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se convirtió entonces en el producto final mediante el procedimiento 4, etapas 2-3, para obtener el compuesto del título. LCMS (ESI-) m/z (M-1) = 551,0, tR = 1,368. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,71 (s. br., 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43(s, 1H), 7,30~7,32 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,95~2,00 (m, 5H).
Ejemplo 13 - N-(1-(N-acetilsulfamoil)-4-(3-aminofenil)piperidin-4-il)-4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida
Etapa 1 - (±)-terc-but¡l-(3-(1-(N-acet¡lsulfamo¡lM-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)p¡per¡d¡n-4-il)fenil)carbamato
La mezcla de (±)-ácido 3-[1-(acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-4-piperidil]benzoico (100 mg, 176 umol, Ejemplo 10) y 3Á MS (400 mg) se secó al vacío para eliminar el agua durante 3o min. A continuación, se añadió el disolvente presecado, ferc-butanol (3,00 ml), seguido de trietilamina (23,2 mg, 229 umol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió DPPA (6 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno tres veces y se calentó a 90 °C con agitación durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró directamente al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 11,50 (saturación, 1H), 9,34 (saturación, 1H), 8,74 (saturación, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,64 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2 -(±)-N-(1-(N-acet¡lsulfamo¡l)-4-(3-am¡nofen¡np¡per¡d¡n-4-¡n-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una mezcla de (±)-A/-[3-[1-(acetilsulfamoil)-4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-4-piperidil]fenil]carbamato de terc-butilo (50,0 mg, 78,3 umol) en diclorometano (1,00 ml) se añadió ácido trifluoroacético (153 mg, 1,34 mmol) en una porción a rt. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla bicarbonato de sodio (sat.
10 ml) para ajustar el pH = 8. El producto se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml). La fase combinada de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC (condición: agua (hidróxido de amonio al 0,05% v/v)-ACN; columna: Phenomenex Gemini C18250*5010u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M-H)- = 536,1, tR = 2,201. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,52 (s. br., 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (saturación, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,11 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,89 - 1,84 (m, 5H).
Ejemplo 14 (Procedimiento 5)- (±)-ácido 3-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino1-1-(metilcarbamoil sulfamoil)-3-piperidilo1benzoico
Etapa 1 -(±)- ri-bencil-3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihamino1-3-piperidil1benzoato
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (400 mg, 1,64 mmol) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y W,W-dimetilformamida (150 ul) se añadió cloruro de oxalilo (1,04 g, 8,19 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo. A una solución de (±)-3-(3-amino-1-bencil-3-piperidil)benzoato de etilo (309,77 mg, 1,18 mmol) y trietilamina (100 mg, 991 umol) en diclorometano (10 ml) se añadió una solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (400 mg, 1,18 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 564,2, tR =0,760.
Etapa 2 -(±)- 3-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihamino1-3-piperidil1benzoato de etilo
A una solución de (±)-[1-bencil-3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-piperidil]benzoato (230 mg, 407 umol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió clorhidrato de 1 -cloroetilo (1,17 g, 8,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió metanol (5 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a diclorometano:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 474,2, tR =0,775.
Etapa 3 - (±)-3-ri-(terc-butox¡carbon¡lsulfamo¡l)-3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-3-p¡pend¡H benzoato de etilo
A una solución de (±)-3-[(4,5-dicloro-1-indol-2-carbonil)amino]-3-piperidilo] benzoato de etilo (200 mg, 421 umol) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (85,3 mg, 843,2 umol) y W-clorosulfonilcarbamato de terc-butilo (118 mg, 548 umol), luego la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M-55)+ =597,1, tR =0,957.
Etapa 4 -(±)-3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-1-sulfamo¡l-3-p¡per¡d¡l1benzoato de et¡lo
A una mezcla de (±)-3-[1-(terc-butoxicarbonilsulfamoil)-3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-3-piperidil]benzoato de etilo (270 mg, 413 umol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió ácido clorhídrico/acetato de etilo (4 M, 6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 5 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 553,1, tR =0,879.
Etapa 5 - (±)-3-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-1-(met¡lcarbamo¡l-sulfamo¡l)-3-p¡per¡dM1 benzoato de et¡lo
A una solución de (±)-3-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-sulfamoil-3-piperidil]benzoato de etilo (170 mg, 307 umol) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (310 mg, 426 ul, 3 mmol) y cloruro de W-metilcarbamoilo (143 mg, 1,54 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por pre-TLC (diclorometano:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 611,1, tR =0,913.
Etapa 6 - (±)-ác¡do 3-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡nam¡no1-1-(met¡lcarbamo¡l-sulfamo¡l)-3-p¡per¡d¡lo1benzo¡co
A una solución de (±)-3-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-(metil-carbamilsulfamoil)-3-piperidil] benzoato de etilo (40,0 mg, 65,5 umol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (3 ml) se añadió hidrato de litio (6,28 mg, 262 umol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó el pH a 4~5 con ácido clorhídrico (1 M), se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150*305u, agua (TFA al 0,1%)-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 582,1, tR =0,821. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12,98 (s. br, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 758 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,30 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 4,14 - 4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,50 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 3,00 - 3,10 (m, 1H), 2,54 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,35 - 2,44 (m, 1H), 1,85 - 2,00 (m, 2H), 1,53 - 1,62 (m, 1H).
Ejemplo 15 - (±)-ác¡do 4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)-1-(N-(met¡lcarbamo¡l) sulfamo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)benzo¡co
El (±)-ácido 4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)-1-(N-(metilcarbamoil)sulfamoil)piperidin-3-il)benzoico se sintetizó mediante el procedimiento 5 con el ácido A y la amina AA. Después de la etapa 2, se formó una mezcla de los ésteres metílico y etílico. Estos se llevaron como una mezcla hasta el final cuando se hidrolizó en la etapa final. En la etapa 4, se utilizó HCl 4M en MeOH en lugar de acetato de etilo como disolvente. En la etapa 6, se utilizó MeOH como disolvente en lugar de THF. El residuo de la última etapa se purificó por prep-HPLC (Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um, 0,1% de ácido trifluoroacético-acetonitrilo) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 582,1, tR = 0,806. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,28 (s. br, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,34 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,17 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (d, J = 12,17 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,06 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 1,80 (m, 2H), 1,57 (d, J = 8,66 Hz, 1H).
Ejemplo 16 - (±)-4.5-d¡cloro-N-r3-r3-(h¡drox¡met¡hfenM1-1-(met¡lcarbamo¡l-sulfamo¡l)-3-p¡per¡d¡l1-1-met¡l¡ndol-2-carboxamida
A una solución de (±)-3-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-(metilcarbamoil sulfamoil)-3-piperidiljbenzoato de etilo (40,0 mg, 65,52 umol, sintetizado mediante el Procedimiento 5, etapas 1-5 como se vio en el Ejemplo 14) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió borohidruro de litio (4,28 mg, 196 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150*305u, agua (TFA al 0,1%)-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ =568,0, tR =0,813. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,22 (s. br, 1H), 8,49 (s, 1H) 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,23 - 6,33 (m, 1H), 5,20 (s. br, 1H), 4,49 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 3H), 1,89 (d, J = 10,3 Hz, 3H), 1,62 (s. br., 1H).
Ejemplo 17 -(±)-ác¡do 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1benzo¡co
Etapa 1 -(±)-4-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡nam¡no1-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1benzoato de metilo
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (20,0 mg, 44,8 umol, sintetizado mediante el procedimiento 5, etapas 1-2 con el ácido A y la amina AH como materiales de partida) en metanol (5 ml) se añadió paraformaldehído (14,3 mg, 448 umol) y ácido acético (2,69 mg, 44,8 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 0,5 h. A continuación se añadió cianoborohidruro de sodio (28,1 mg, 448 umol) y la mezcla se agitó a rt durante 5,5 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro amónico saturado (5 ml), se extrajo con diclorometano (3 X 20 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 460,1, tR =0,737.
Etapa 2 -(±)-ác¡do 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡nam¡no1-1-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1 benzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-metil-pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (60,0 mg, 130 umol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio (3,12 mg, 389 umol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. Al finalizar, la reacción se concentró para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó a pH = 4~5 con ácido clorhídrico (1 N). El producto se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml), y la fase orgánica combinada se concentró directamente al vacío para dar un residuo que se purificó por prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150*30 5u, agua (TFA al 0,1%)-ACN) y se liofilizó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS:
(ES+) m/z (M+H)+ =446,1, tR =0,673. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 = 10,27 (s. br., 1H), 9,24 (s. br, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,56 -2,53 (m, 2H), 2,40 - 2,36 (m, 2H).
Ejemplo 18 -(±)-ácido 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-1-et¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1benzoico
Etapa 1 -(±)- 4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihamino1-1-etil-pirrolidin-3-illbenzoato de metilo
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (80,0 mg, 179 umol, sintetizado mediante el procedimiento 5, etapas 1-2 con el ácido A y la amina AH como materiales de partida) en diclorometano (5 ml) se añadió trietilamina (181 mg, 1,79 mmol) y yodoetano (279 mg, 1,79 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 X 5 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H) =474,1, tR =0,735.
Etapa 2 -(±)-ácido 4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihamino1-1-etil-pirrolidin-3-il1-benzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil) amino]-1-etil-pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (60,0 mg, 126 umol) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (3,0 mg, 126 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 6 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó a pH = 4~5 con ácido clorhídrico (1 N). El producto se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml), y la fase orgánica combinada se concentró para dar un residuo que se purificó por prep-HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um, agua (TFA al 0,1%)-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =460,2, tR =0,721. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 10,07 (s. br, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 3H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 4,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 437 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 3,10 - 2,81 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 3H).
Ejemplo 19 - (±)-ácido 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-1-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡rrol¡d¡n-3-illbenzoico
Etapa 1 -(±)- 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡lo)am¡no1-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l) p¡rrol¡d¡n-3-¡l1benzoato de metilo
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino] pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (70,0 mg, 156 umol sintetizada mediante el procedimiento 5, etapas 1-2 con el ácido A y la amina AH como materiales de partida) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió diisopropiletilamina (337 mg, 2,61 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (54,6 mg, 235 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano: metanol = 30:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =528,0, tR = 1,123.
Etapa 2 (±)-ácido 4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihamino1-1-(2.2.2-trifluoroetil(pirrolidin-3-il1benzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (50,0 mg, 94,6 umol) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (2,27 mg, 94,6 umol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Al finalizar, la reacción se concentró para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó a pH = 4~5 con ácido clorhídrico (1N). El producto se extrajo con diclorometano (2 X 10 ml), y la fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar un producto crudo que se purificó por prep-HPLC(Phenomenex Gemini C18250*50mm*10 um, agua (TFA al 0,1 %)-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =514,1, tR =0,912. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12,81 (s. br., 1H), 9,21 (s. br., 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,59 - 3,59 (m, 2H), 3,32 -3,30 (m, 1H), 3,09 - 3,06 (m, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,16(m, 1H).
Ejemplo 20 -(±)-ácido 4-r1-Acetil-3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino1pirrolidin-3-il1benzoico
Etapa 1 -(±)-Benzoato de metilo 4-r1-acet¡l-3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1p¡rrol¡d¡n-3-il
A una mezcla de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo)-amino]-pirrolidin-3-il]-benzoato de metilo (100 mg, 224 umol, sintetizado mediante el procedimiento 5, etapas 1-2 con el ácido A y la amina AH como materiales de partida) y trietilamina (68,0 mg, 672 umol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (26,4 mg, 336 umol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt y se agitó durante 0,5 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1) para dar el
compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 = 9,24 (d, J = 0,28 Hz, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 3H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 1H), 3,86 (d, J = 0,36 Hz, 3H), 3,84 (d, J = 0,16 Hz, 3H), 3,68 -3,60 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,00 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 1,90 (s, 1H).
Etapa 2 -(±)-ácido 4-r1-acetil-3-r(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminolpirrolidin-3-Mlbenzoico
A una mezcla de metil-4-[1-acetil-3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo)-amino]-pirrolidin-3-il]-benzoato (100 mg, 133 umol) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (3 ml) se añadió hidrato de litio (47,8 mg, 2,00 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 1 hora y luego se calentó a 50 °C durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (1 ml) hasta pH = 2 - 3 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Condición: TFA al 0,1%-ACN; Columna: Phenomenex Synergi C18 100*21,2mm*4um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+=474,2, (M+H)+, tR = 0,807. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 12,89 (s, 1H), 9,19 (d, J = 0,20 Hz, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,54 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,24 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 12,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 0,32 Hz, 3H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,00 (d, J = 8,4 Hz, 3H).
Ejemplo 21 -(±)-ácido 4-r3-r(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-1-fenil-pirrolidin-3-illbenzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]pirrolidin-3-il]benzoato de metilo (70,0 mg, 156 umol, sintetizado mediante el procedimiento 5, etapas 1-2 con el ácido A y la amina AH como materiales de partida) y yodobenceno (159 mg, 784 umol) en dioxano (5 ml) se añadió carbonato de cesio (102 mg, 313 umol), RuPhos (36,5 mg, 78,4 umol) y Pd2(dba)3 (71,8 mg, 78,4 umol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo nitrógeno. A la mezcla se le añadió metanol (10 ml), luego se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por pre-TLC(éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz,CDCla) 6 = 2,61 (dt, J = 12,6, 7,8 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 3,51 (td, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 4,02-3,88 (m, 8H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 7,21 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11-8,00 (m, 2H).
Etapa 2-(±)-ácido 4-í 3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihaminol-1-fenil-pirrolidin-3-illbenzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-1-fenil-pirrolin-3-il]benzoato de metilo (25,0 mg, 47,8 umol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (2,29 mg, 95,7 umol), y la mezcla se agitó a rt durante 48 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó con HCl (2N, 0,1 ml) hasta un pH = 4-5, precipitándose un sólido blanco. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió con acetonitrilo y se purificó por prep-HPLC(condición: columna de agua (FA al 0,225%) - ACN: Boston Green ODS 150*305u) y se liofilizó para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ =508,1, tR =0,946. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,93 - 2,89 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 5H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 6,64 - 6,57 (m, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 22 (Procedimiento 6)-(±)-ácido 4-r3-r(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminol-oxetan-3-Mlbenzoico
Etapa 1 -(±)-4r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminoloxetan-3-Mlbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (250 mg, 1,02 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (5 ul) y diclorometano (30 ml) se añadió cloruro de oxalilo (195 mg, 1,54 mmol, 134 ul) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (300 mg, crudo) como sólido blanco y para la siguiente etapa directamente. A una solución de (±)-4-(3-aminooxetan-3-il)benzoato de metilo (100 mg, 482 umol) y trietilamina (195 mg, 1,93 mmol, 267 ul) en diclorometano (20 ml) se añadió una solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (139 mg, 530 umol) en diclorometano (10 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 0,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. Lc Ms : (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,955. 1H RMN (400MHz, CDCla) ó = 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Etapa 2 -(±)-ácido 4-r 3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminoloxetan-3-illbenzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo)amino]oxetan-3-il]benzoato de metilo (100 mg, 230 umol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (22,1 mg, 923 umol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se acidificó con una solución de ácido clorhídrico IN hasta un pH=6 y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y el agua. El sólido resultante se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: agua (FA al 0,225%)-ACN, Columna: Boston Green ODS 150*305u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 419,0, tR = 0,842. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,83 (s. br., 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,07 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H).
Tabla del procedimiento 6: Compuestos sintetizados mediante el procedimiento 6 utilizando el ácido y la amina adecuados
a Como el intermedio BJ se aisló como una mezcla con el intermedio BK, la reacción formó una mezcla de isómeros que se separó después de la etapa 2. En la etapa 2, el compuesto gem-di-metilo no se hidrolizó y se eliminó durante el trabajo acuoso. b La etapa 2 se ejecutó a 60 °C durante 5 h. c Como el intermedio BO era una mezcla con el intermedio BP, la mezcla de productos se purificó después de la primera etapa. d La etapa 2 se ejecutó a 50-60 °C durante 6 h. e La etapa 2 se calentó a 60 °C durante 2 h. f Como el intermedio BK se aisló como una mezcla con el intermedio BJ, la reacción formó una mezcla de isómeros que se separó después de la etapa 2. Este producto de gem-dimetilo no reaccionó a rt, por lo que se calentó de nuevo a 60 °C durante 6 horas para completar la hidrólisis y formar el producto final. g La etapa 2 se calentó a 80 °C durante 32 horas. h La etapa 2 se calentó a 60 °C durante 48 horas. i La etapa 2 se realizó a 90 °C durante 9 horas. j Sólo se realizó la etapa 1. No hay hidrólisis con LiOH.
Ejemplo 89 -(±)-ácido 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1-3-metilbenzo¡co
Una mezcla de 3-bromo-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de metilo (150 mg, 285 umol, sintetizado mediante el procedimiento 6, etapa 1, con ácido A y amina AK como materiales de partida), 2, 4, 6-trimetil-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinano (35,7 mg, 285 umol), carbonato de cesio (185 mg, 570 umol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (46,5 mg, 57,0 umol) en agua (1 ml) y dioxano (5 ml) se desgasificó y se purgó con gas nitrógeno durante 3 veces. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo atmósfera de gas nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , diclorometano:acetato de etilo = 10:0 a 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,2, tR = 0,950.
Etapa 2 -(±)-ác¡do 4-f3-r(4. 5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1-3-met¡lbenzo¡co
A una solución de 4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano- 3-il]-3-metilbenzoato de metilo (60 mg, 130 umol) en agua (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se añadió hidróxido de litio (12,4 mg, 520 umol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta alcanzar un pH = 3. A continuación, la mezcla se concentró al vacío para obtener el producto bruto. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Condición: agua (TFA al 0,1%)-ACN; Columna: Venusil XBP C18 150*25 mm; Tamaño de las partículas : 10 um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447,2, tR = 0,916. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,80 (s. br, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 423 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,35 - 2,29 (m, 1H).
Ejemplo 90 -(±)-4.5-d¡cloro-N-(3-(4-(c¡anomet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-(cianometil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metil-indol-2-carboxamida (84,0 mg, 196 umol, sintetizada mediante la etapa 1 del procedimiento 6 con el ácido A y la amina AX) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se añadió azida sódica (63,7 mg, 980 umol) y cloruro de amonio (31,5 mg, 588 umol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC [Instrumento: GX-A; Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; Condición: agua (hidróxido de amonio al 0,05% v/v)-ACN] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H) = 471,1, tR = 0,831. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,17 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,77 (td, J = 6,1, 12,8 Hz, 1H), 2,32 - 2,23 (m, 1H).
Ejemplo 91 -(±)-N-(3-(4-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-(1-cianoetil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (90,0 mg, 203 umol, sintetizada mediante el procedimiento 6, etapa 1 con el ácido A y la amina BS) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió azida sódica (66,1 mg, 1,02 mmol) y cloruro de amonio (32,7mg, 610 umol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC [Instrumento: GX-h; Columna: Boston pH-lex 150*25 10um; Condición: agua (hidróxido de amoníaco al 0,05% v/v)-ACN] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H) = 485,2, tR = 0,861. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,13 (s, 1H), 7,59 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J =8,2 Hz, 2H), 4,31 (q, J =7,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J =9,0 Hz, 1H), 4,08 (dd, J =9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,76 (td, J =12,6, 6,2 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 1,56 (d, J =7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 92 - 4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-r3-r4-(1H-tetrazol-5-¡lmet¡nfen¡l1oxetan-3-¡l1¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de 4,5-dicloro-N-[3-[4-(cianometil)fenil]oxetan-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (100 mg, 241 umol, sintetizada mediante el procedimiento 6 con el ácido A y la amina BX) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió NaN3 (125 mg, 1,93 mmol,) y cloruro de amonio (38,7 mg, 724 umol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 20 horas. Al finalizar, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y se acidificó cuidadosamente la mezcla a pH=6 con ácido clorhídrico 0,5 N . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml) y la capa acuosa se desactivó con solución de hipoclorito de sodio y se basificó a pH=12 y se desechó. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con prep-HPLC (Instrumento: GX-D; Columna: Boston Green ODS 150*305u; Fase móvil: 0,225% de ácido fórmico-acetonitrilo) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 457,1, tR = 0,830. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 93 - N-(3-(4-(N-acet¡lsulfamo¡l)fen¡l)oxetan-3-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (140 mg, 574 umol) en diclorometano (5,00 ml) se
añadió W,W-dimetilformamida (4,19 mg, 57,4 umol) y dicloruro de oxalilo (364 mg, 2,87 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un sólido amarillo crudo (152 mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
A una solución de W-[4-(3-aminooxetan-3-il)fenil]sulfonilacetamida (90,0 mg, 333 umol) y diisopropietilamina (129 mg, 999 umol) en diclorometano (5,00 ml) se añadió la solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (105 mg, 400 umol) en diclorometano (5,00 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la solución se desactivó con una solución de ácido cítrico (1M, 5 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por prep-HPLC (Condición: agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN; Columna: Agela DuraShell 150mm_25mm_5um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M-H)+ = 494,0, tR = 1,312. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,81 (br, s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 - 7,63 (m, 3H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,06 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,81 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
Ejemplo 94 - (±)-ácido 2-(4-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-il)fen¡l)-3-metilbutanoico
A una mezcla de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]fenil]-3-metil-butanoato (156 mg, 301 umol, sintetizado mediante el procedimiento 6, etapa 1 con el ácido A y la amina CF) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (36,1 mg, 1,51 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 32 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH = 4-5 con ácido clorhídrico IN, y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por pre-HPLC (Instrumento: GX-F; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 489,3, tR = 0,969. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,15 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,78 (td, J = 6,1, 12,6 Hz, 1H), 2,53 - 2,53 (m, 1H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,62 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 95 (Procedimiento 7) - (±)-ácido 4-r3-IT4.5-d¡cloro-1-metM-6-r(2-oxooxazol¡d¡n-5-M)metox¡1¡ndol-2-carbon¡l1am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
Etapa 1 -(±)-4-r3-r(4.5-dicloro-6-hidroxi-1-metilindol-2-carboninamino1tetrahidrofurano-3-il1-benzoato de etilo
A una solución de ácido 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metilindol-2-carboxílico (100 mg, 384 umol), HATU (160 mg, 423 umol) y trietilamina (117 mg, 1,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió (±)-benzoato de 4-(3aminotetrahidrofurano-3-il) de etilo (90,4 mg, 388 umol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla agua (20 ml), luego se ajustó la mezcla a pH = 4-5 con ácido clorhídrico (2 N), y se filtró para obtener la torta de filtración. La torta de filtración se secó al vacío para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 477,0, tR = 0,878. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 9,14 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,03 Hz, 4H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,77 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 2,28 (s. br, 1H),1,26 - 1,08 (m, 3H).
Etapa 2 -(±)-4-r3-rr4.5-dicloro-1-metil-6-r(2-oxooxazolidin-5-ihmetoxi1indol-2-carbonil1amino1tetrahidrofurano-3-illbenzoato de etilo
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (140 mg, 293 umol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de potasio (81,0 mg, 586 umol) y 5-(clorometil)oxazolidin-2-ona (59,6 mg, 439 umol, CAS# 22625-57-6). A continuación, la mezcla se agitó a 100-110 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (20 ml). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml) y la fase combinada se concentró para obtener el producto bruto. El residuo se purificó por pre-TLC (éter de petróleo:acetato de etilo =5:1 a 0:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,20 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 15,81 Hz, 2H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,44 (s. br, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
Etapa______ 3______ -______ (±)-ácido______ 4-r3-IT4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(2-oxooxazol¡d¡n-5-¡hmetox n ¡ndol-2-carbonil1amino1tetrahidrofurano-3-il1benzoico
A una solución de (±)-4-[[4,5-dicloro-1-metil-6-[(2-oxooxazolidin-5-il)metoxi]indol-2- carbonil]amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (80,0 mg, 138 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (6,65 mg, 277 umol) a rt, luego la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH = 4-5 con ácido clorhídrico (2 N) y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; columna: Boston Green ODS 150*305u) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,16 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 16,56 Hz, 2H), 5,02 - 4,94 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (t, J= 9,03 Hz, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 1H).
Tabla del procedimiento 7: Compuestos sintetizados mediante el procedimiento 7 utilizando la amina adecuada
Ejemplo_____ 104_____ -_____ (±)-ácido_____4-(3-(6-(3-amino-2-hidroxipropoxQ-4.5-dicloro-1 -metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)benzoico
A una solución de (±)-4-[[4,5-dicloro-1-metil-6-[(2-oxooxazolidin-5-il)metoxi]indol-2-carbonil]amino]tetrahidrofurano-3-iljbenzoato de etilo (80,0 mg, 138 umol, sintetizado mediante el Procedimiento 7 etapas 1-2 como se vio anteriormente en el Ejemplo 95) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (6,65 mg, 277 umol). La mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta un pH = 4-5 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC (condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 522,1, tR = 0,630. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,12 (s, 1H), 8,34 (s. br, 1H), 7,87 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,21 - 4,25 (m, 1H), 4,14 - 4,19 (m, 2H), 4,12 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 3,91 - 3,99 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,04 - 3,07 (m, 1H), 2,88 (s. br, 1H), 2,75 - 2,79 (m, 1H), 2,27 - 2,32 (m, 1H).
Ejemplo_____ 105______-_____ (±)-ácido_____4-(3-(6-(nH-im idazol-2-i0metoxiM.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)benzoico
Etapa 1 - (±)-4(3-(4.5-dicloro-1-metil-6-((1-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)metoxi)-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)benzoato de etilo
A una mezcla de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (300 mg, 628 umol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 7) y 2-[[2-(clorometil)imidazol-1-il]metoxi] etiltrimetil-silano (233 mg, 943 umol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de potasio (174 mg, 126 mmol) y yoduro de sodio (9,42 mg, 62,9 umol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta rt, luego se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 0:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCla) ó = 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 - 4,30 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,81 - 2,89 (m, 1H), 2,59 - 2,69 (m, 1H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2 - (±)-ácido 4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-((1-((tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metoxh-1H-¡ndol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-¡l)benzo¡co
A una mezcla de (±)-4-[3-[[4,5-dicloro-1-metil-6-[[1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazol-2-il]metoxi]indol-2-carbonil]amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (75,0 mg, 109 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (18,3 mg, 436 umol) en una porción a rt. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 659,0, tR = 0,817.
Etapa 3 - (±)-ácido 4-(3-(6-((1H-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)-4.5-dicloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do) tetrahidrofurano-3-ihbenzoico
A una mezcla de (±)-ácido 4-[3-[[4,5-dicloro-1-metil-6-[[1-(2-trimetilsililetoximetil) imidazol-2-il]metoxi]indol-2-carbonil]amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoico (45,0 mg, 68,2 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 5 ml) en una porción a rt. La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC (condición: agua (HCl al 0,05%)-ACN; columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 529,1, tR = 0,799. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9,22 (s. br., 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,55 - 7,57 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,21 - 4,23 (m, 2H), 3,95 - 3,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,75 - 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 106 - (±)-ácido 4-r3-IT4.5-d¡cloro-1-metM-6-r(3-met¡l-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)metox n ¡ndol-2-carbon¡llam¡noltetrah¡drofuran-3-¡llbenzo¡co
Etapa 1 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)metox¡l¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
A una solución de 4,5-dicloro-6-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadió carbonato de potasio (1,01 g, 7,30 mmol) y (±)-5-(clorometil)oxazolidin-2-ona (593,71 mg, 4,38mmol, Ca s # 22625-57-6). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 0:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 7,67 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,06 - 4,97 (m, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 8,53, 6,78 Hz, 1H).
Etapa 2 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(3-met¡l-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)metox¡l¡ndol-2-carbox¡lato de metilo
A una solución de (±)-4,5-dicloro-1-metil-6-((2-oxooxazolidin-5-il)metoxi)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (700 mg, 1,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (24 ml) se añadió hidruro de sodio (113 mg, 2,81 mmol, 60% de pureza) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió yodometano (532 mg, 3,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 50 ml), se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,40 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,98 - 4,91 (m, 1H), 4,33 - 4,48 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H).
Etapa 3 -(±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(3-met¡l-2-oxo-oxazol¡d¡na-5-¡l)metox¡l¡ndol-2-carboxílico
A una solución de (±)-4,5-dicloro-1-metil-6-((3-metil-2-oxoxazolidin-5-il)metoxi)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (90,0 mg, 232,4 umol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (19,5 mg, 464,9 umol). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 N) hasta pH = 2, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,40 (s, 1H), 7,13 (s, 1h ), 4,94 (td, J = 8,72, 5,65 Hz, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 2 H), 4,05 - 4,01 (m, 3 H), 3,76 (t, J = 9,03 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 8,78, 6,27 Hz, 1 H), 2,81 (s, 3 H).
Etapa 4 -(±)-4-r3-IT4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(3-met¡l-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)metox¡1¡ndol-2-carbon¡l1am¡no1 tetrah¡drofurano-3-¡l1benzoato de et¡lo
A una solución del (±)-ácido 4,5-dicloro-1-metil-6-((3-metil-2-oxoxazolidin-5-il) metoxi)-1H-indol-2-carboxílico (75,0 mg, 201 umol) en diclorometano (5 ml) se añadió trietilamina (40,7 mg, 402 umol), 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)benzoato de etilo (52,0 mg, 221 umol) y Ha Tu (76,41 mg, 200,97umol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se desactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 0:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,21 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 3H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (t, J= 8,91 Hz, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,72 - 2,69 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
Etapa___________ 5 -(±)-ác¡do___________ 4-r3-rr4.5-d¡cloro-1-met¡l-6-r(3-met¡l-2-oxazol¡d¡n-5-¡l)metox¡1¡ndol-2-carbon¡l1am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
A una solución de (±)-4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-6-((3-metil-2-oxooxazolidin-5-il)metoxi)-lH-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)benzoato de etilo (40,0 mg, 67,7 umol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (500 ul) se añadió hidróxido de litio (5,42 mg, 135 umol). La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 N) hasta un pH = 2, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150*30mm *4um, agua (FA al 0,225%)-ACN) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,93 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 4,35 -4,42 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,04, 5,02 Hz, 1H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,15 - 4,20 (m, 1H), 3,93 - 3,99 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,74 - 2,79 (m, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1H).
Ejemplo 107 (Procedimiento 8) - Ác¡do 2-(4-(4-(4.5-D¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l)-2-met¡lpropano¡co
Etapa 1 - 2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropanoato de alilo
A una mezcla de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (150 mg, 614 umol) y DMF (4,49 mg, 61,4 umol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (390 mg, 3,07 mmol) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. A una mezcla de 2-[4-(3-aminooxetan-3-il)fenil]-2-metilpropanoato de alilo (150 mg, 544 umol) y diisopropiletilamina (211 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (171 mg, 653 umol) en diclorometano (10 ml) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se desactivó con 1 ml de etanol. Luego la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 501,2, tR = 1,038.
Etapa 2 - Ác¡do 2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l)fenil)-2-met¡lpropano¡co
A una mezcla de 2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-metilpropanoato de alilo (80,0 mg, 159 umol) y Pd(PPh3)4 (36,8 mg, 31,9 umol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió morfolina (139 mg, 1,60 mmol, 140 ul) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico 1N (5 ml) hasta alcanzar un pH = 3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por pre-HPLC (Instrumento: GX-D; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; Columna: Boston Green ODS 150*305u) para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,2, tR = 0,930. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,47 (s, 6H).
Tabla del proced¡m¡ento 8: Compuestos sintetizados medíante el procedimiento 8 utilizando el ác¡do y la am¡na adecuados
aLa etapa 1 se ejecutó a 0 °C durante 1 hora. La etapa 2 se ejecutó a rt durante 12 horas.
Ejemplo 126 -(±)-ácido 2-(4-(4-(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l-1H-indol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l) fenil)butanoico
A una solución de (±)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]butanoato de alilo (724 mg, 945 umol, sintetizada mediante el procedimiento 8, etapa 1 con ácido B y amina BZ) y morfolina (823 mg, 945 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (218 mg, 189 umol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con ácido cítrico 1N (5 ml) hasta que el pH fue de 3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC [Instrumento: GX-A; Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; Condición: agua (hidróxido de amonio al 0,05% v/v)-ACN] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1) = 457,2, tR = 0,823. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,63 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,36 - 7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,62 (td, J = 7,1, 13,7 Hz, 1H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 127 -(±)-ácido 2-r4-r(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-oxetan-3-¡l1fen¡l1-3-metilbutanoico
A una solución de (±)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoato de alilo (300 mg, 587 umol, sintetizada mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con ácido B y amina CB) y morfolina (51 mg, 587 umol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (67,8 mg, 58,7 umol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se lavó con HCl 1N (3 ml), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió tiourea (resina) (44,7 mg, 587,07 umol,). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con prep-HPLC (Instrumento: GX-D; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; Fase móvil: 0,225% de ácido fórmico-acetonitrilo) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471,3, tR = 0,891. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,63 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 128 y 129 - Ác¡do (2R)-2-r4-r3-r(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡0am¡no1oxetan-3-M1fen¡l1-3-met l-butano co 2S -2-r3-r 4-cloro-5-metox -1-met l- ndol-2-carbon nam noloxetan-3- l1fen l1-3-met¡l-
El (±)-ácido ácido 2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (300 mg, 637 umol, Ejemplo 127) se purificó por SFC quiral (Instrumento: SFC-1; Columna: OD(250mm*30mm,10um); Condición: Base-metanol,) para dar el ácido (2R)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico del Ejemplo 128 o el ácido (2S)-2-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (77,0 mg, ee: 100%, cSFC, tR = 0,993.) y el ácido impuro del Ejemplo 129 (2S)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico o (2R)-2-[4-[[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (120 mg, ee: 93%, cSFC, tR = 1,147.). A continuación, el Ejemplo 128 impuro se purificó aún más por SFC quiral (Instrumento: SFC-1; Columna: AD(250mm*30mm,10um); Condición: Base-metanol,) para dar el ácido (2S)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico del Ejemplo 128 o el ácido (2R)-2-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (95,5 mg, ee: 100%). Ejemplo 128 Ácido (2R)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico o (2S)-2-[4-[[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (77,0 mg, ee: 100%) se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS: (ES ) m/z (M-H) - =471,2, tR =0,871. cSFC, tR = 0,993. 1RRMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,63 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 3H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,08 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,21 (td, J = 6,5, 10,4 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 129 Ácido (2S)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico o ácido (2R)-2-[4-[[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoico (95,5 mg, ee: 100%) se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS: (ES-) m/z (M-H) - =471,2, tR =0,871. cSFC, tR = 1,147. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,62 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,07 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 17,1, 6 , 6 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo_____130 -(±)-ácido____ 2-r4-r3-r(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonihaminol-oxetan-3-il1fenil1-2-ciclopentil-acético
A una solución de (±)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acetato de alilo (1,70 g, 3,17 mmol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con ácido B y amina CC) y morfolina (1,66 g, 19,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (366 mg, 317 umol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 24 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se lavó con ácido cítrico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y se añadió tiourea (resina) (5 g). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con prep-HPLC (Instrumento: HPLC-A; Columna: Phenomenex Gemini C18250*50mm*10um; Fase móvil: 0,225% de ácido fórmico-acetonitrilo) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497,3, tR = 0,925. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 12,28 (s. br, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,25 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 1H), 1,70 - 1,49 (m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,16 (m, 2H), 0,97 (qd, J = 8,2, 12,4Hz, 1H).
Ejemplo 131 y 132 - Ácido (2S) -2-r4-r(4-cloro-5-metoxi-1-metil-indol-2-carbonil)amino 1oxetan-3-il 1fenil1-2-ciclopentilo-acético y ácido (2R)-2-r3-r(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1oxetan-3-¡l1fenil1-2-ciclopenti lo-acético
El (±)-ácido 2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético (570 mg, 1,15 mmol, Ejemplo 130) se purificó con SFC ("Columna AS-3S_5_5_40_3ML: Chiralpak AS-3 150*4,6mm ID., 3um Fase móvil: etanol (0,05% DEA) en CO2 del 5% al 40% Caudal: 3ml/min Longitud de onda: 220nm" ) para dar el ácido (2S)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético o ácido (2R)-2-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético (254 mg, rendimiento del 44 %) (pico 1: cSFC = 3,201) y el ácido (2R)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético o ácido (2S)-2-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentiloacético (276 mg, rendimiento del 48 %) (pico 2: cSFC = 3,570). Ácido (2S)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético o ácido (2R)-2-[4-[[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2
carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético (ejemplo 131) (pico 1: cSFC = 3,201): LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 497,3, tR = 0,934. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,64 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H).
Ácido (2R)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético o ácido (2S)-2-[4-[[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-ciclopentilo-acético (ejemplo 132) (pico 2: cSFC = 3,570): LCMS:(ES+)m/z(M+H)+ = 497,3, tR = 0,930. 1H RMN(400MHz, DMSO-d6) 6 = 12,55 - 11,72 (m, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,89 -1,78 (m, 1H), 1,66 - 1,49 (m, 3H), 1,47 - 1,37 (m, 1H), 1,37 - 1,11 (m, 3H), 0,97 (m, 1H).
Ejemplo 133 - (±)-ácido 2-(4-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l)fen¡l)butano¡co
A una solución de (±)-2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]butanoato de alilo (746 mg, 1.07 mmol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con el ácido A y la amina BZ) y morfolina (931 mg, 10.7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (247 mg, 214 umol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con ácido cítrico 1N (5 ml) hasta alcanzar un pH = 3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC [Instrumento: GX-F; Columna: Boston Green ODS 150*30 5u; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 461,3, tR = 0,883. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H)), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,65 (td, J = 7,1, 13.7 Hz, 1H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
A una solución de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil] -3-metil-butanoato de alilo (500 mg, 970 umol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con el ácido A y la amina CB) y morfolina (507 mg, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (112 mg, 97,0 umol) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró, se lavó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se
purificó por prep-HPLC (condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; columna: Boston Green ODS 150*30 5u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475,1, tR = 0,890. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,22 (td, J = 6,6, 10,5 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 135 -(±)-ácido 2-r4-f3-r(4.5-dicloro-6-metoxi-1 -metil-indol-2-carbonihamino1oxetan-3-il1fenil1-3-metilbutanoico
A una solución de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-6-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-3-metil-butanoato de alilo (500 mg, 917 umol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con ácido F y amina CB) y morfolina (479 mg, 5,50 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (106 mg, 91,7 umol) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró y se lavó con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; columna: Boston Green ODS 150*305u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 505,2, tR = 0,938. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,58 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 5,04 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 3,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 136 - (±)-ácido 2-c¡clopent¡l-2-r4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1oxetan-3-illfen illacético
A una mezcla de (±)-2-ciclopentilo-2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (100 mg, 185 umol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con el ácido A y la amina CC) en tetrahidrofurano (5,00 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (21,3 mg, 18,5 umol) y morfolina (96,5 mg, 1,11 mmol) en una porción a rt bajo N2. La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico. A continuación se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol) y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC (condición: agua (0,225% FA)-ACN; Phenomenex Synergi C18 150*25*10um) para dar el compuesto del título. LCMS (ES+): m/z (M+H)+ = 501,2, tR = 0,947 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
5,05 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,34 - 3,19 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 1,84 - 1,82 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 3H), 1,51 - 1,50 (m, 1H), 1,29 - 1,23 (m, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 1H).
Ejemplo_______ 137 -(±)-ácido_______ 2-(4-(4-(4.5-D¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-il)fen¡l)-4-metilpentanoico
A una mezcla de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-4-metil-pentanoato de alilo (75,0 mg, 141 umol, sintetizado mediante la etapa 1 del procedimiento 8 con ácido A y amina CN) y Pd(PPh3)4 (32,7 mg, 28,3 umol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió morfolina (123 mg, 1,42 mmol, 124 ul) en una porción a rt bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico 1N (5 ml) hasta alcanzar un pH = 3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se añadió tiourea (resina) (1,00 g, 13,1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por pre-HPLC (Instrumento: GX-D; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; Columna: Boston Green ODS150*30 5u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 511,2, tR = 0,986. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,74 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,54 (s. br, 1H), 1,91 - 1,75 (m, 1H), 1,54 (td, J = 6,9, 13,5 Hz, 1H), 1,47 - 1,30 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 138 - (±)-ácido 2-r4-r(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1oxetan-3-¡l1fenil1-2-(4-hidroxiciclohexiQacético
Etapa_________1_________ -(±)-2-R4-R3-r(4-cloro-5-metox¡-1-met¡l¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1oxetan-3-¡l1fen¡l1-2-(4-hidrox¡c¡clohex¡l)acetato de alilo
A una solución de (±)-2-(4-acetoxiciclohexil)-2-[4-[3-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]acetato de alilo (130 mg, 213 umol, sintetizado mediante el procedimiento 8, etapa 1, con ácido B y amina CQ) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (35,7 mg, 1,49 mmol) y metanol (5 ml), y la mezcla se agitó a rt durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se diluyó con cloruro de amonio saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:3) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 567,2, tR = 0,890.
Etapa_____ 2_____ -(±)-ácido_____ 2-r4-r(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino1oxetan-3-il1fenil1-2-(4-h¡droxic¡clohex¡l)acét¡co
A una solución de (±)-2-[4-[(4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]-2-(4-hidroxiciclohexilo)acetato de alilo (80,0 mg, 141 umol) y morfolina (73,7 mg, 846 umol) en tetrahidrofurano (20 ml) se
añadió Pd(PPh3)4 (16,3 mg, 14,1 umol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró, se lavó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió tiourea (resina) (100 mg, 1,31 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 12 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (condición: agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN; columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m:z (M+H)+ = 527,0, (M+39)+ = 564,9, tR = 0,708. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32- 7,29 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (s. br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,82 -1,79 (m 4H), 1,66 - 1,63 (m, 1H), 1,49 -1,40 (m, 1H), 1,14 - 1,10 (m, 2H), 1,00 -0,95 (m, 1H).
Otros procedimientos:
Ejemplos 139, 140 y 141 -(±)-d¡cloro-N-r3-(3-c¡anofen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l1-1-metil¡ndol-2-carboxam¡da, (±)-N-r3-(3-carbamoilfenintetrahidrofurano-3-il1-45-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida, & (±)-ácido 4-f 3-f(4,5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
Etapa 1 -(±)-N-r3-(3-bromofen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l1-4.5-d¡cloro-1-met¡l¡ndol-2-carboxamida
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (580 mg, 2,38 mmol) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y W,W-dimetilformamida (157 ul) se añadió cloruro de oxalilo (904 mg, 7,13 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (597 mg, crudo) como sólido blanco, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Una solución de (±)-3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina (500 mg, 2,07 mmol) y trietilamina (628 mg, 6,21 mmol) en diclorometano (8 ml), se añadió una solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (597 mg, 2,28 mmol) en diclorometano (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se agitó a rt durante 1,5 h. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH = 5-6 con ácido clorhídrico (IN). A continuación se añadió a la mezcla agua (20 ml) y la solución se extrajo con diclorometano (2 X 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 469,0, tR = 1,024,
Etapa 2 (Ejemplo 139) -(±)-dicloro-N-r3-(3-cianofenil)tetrahidrofurano-3-il1-1-metilindol-2-carboxamida
A una solución de (±)-N-[3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (700 mg, 1,50 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió cianuro de zinc (528 mg, 4,50 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (173 mg, 150 umol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h. Al finalizar, se añadió a la mezcla acetato de etilo (30 ml), se filtró la mezcla y el filtrado se lavó con agua (2 X 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se filtró de nuevo y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 (10 ml) y se filtró para obtener la torta de filtración. La torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del
título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 414,0, tR = 0,916. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 = 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J = 7,91, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,53 - 7,46 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,28 - 4,20 (m, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 3 H), 4,01 - 3,91 (m, 3 H), 2,84 - 2,74 (m, 1 H), 2,57 (dt, J = 13,2, 1 H).
Etapa 3 (Ejemplo 140) -(±)-N-r3-(3-Carbamoilfenil)tetrahidrofurano-3-il1-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-(3-cianofenil)tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (120 mg, 289 umol) y carbonato de potasio (16 mg, 115 umol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (105 ul, 30%) en una porción a rt, y la mezcla se agitó a 20-25°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se filtró. La torta de filtración se lavó con éter de petróleo (2 ml), luego la torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 432,0, tR = 0,868. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 = 9,23 (s, 1 H), 8,06 -7,92 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,54 (m, 2 H), 7,48 - 7,39 (m, 3 H), 7,35 (s. br, 1 H), 4,31 - 4,24 (m, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 1 H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,86 - 2,71 (m, 1 H), 2,39 - 2,25 (m, 1 H).
Etapa 4 (ejemplo 141) - (±)-ácido 4-r3-r(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino1tetrahidrofurano-3-illbenzoico
A una solución de (±)-N-[3-(3-carbamoilfenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (100 mg, 231 umol) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (10 ml, 30% en peso en agua). A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió a 20-25°C, luego se ajustó el pH a 1-2 con ácido clorhídrico (2 N), se concentró para eliminar el metanol y se filtró la mezcla para obtener la torta de filtración. La torta de filtración se purificó por prep-HPLC (Phenomenex Gemini C18250 X 50 mm X 10 um, TFA al 0,1%-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,981, 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 = 9,26 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,47 - 7,34 (m, 3 H), 4,27 (d,J = 9,2 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,80 (dt, J = 12,5, 1 H), 2,26 - 2,33 (m, 1 H).
Ejemplo 142, 143, 144 y 145 - (±)-N-r3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida,___________ (±)-N-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-piperidin-3-il)-4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, (±)-N-r3-(4-carbamoil-fenil)tetrahidrofurano-3-il1-4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carboxamida, y (±)-ácido 4-r 3-r(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino1tetrahidrofurano-3-M1benzoico
Etapa 1 (Ejemplo 142) -(±)-N-r3-(4-Bromofenil)tetrahidrofurano-3-M1-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (230 mg, 942 umol) y W,W-dimetilformamida (4,13 mg, 56,5 umol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (358 mg, 2,83 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el disolvente y dar cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (250 mg, crudo) que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
A una solución de (±)-3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-amina (200 mg, 826 umol) y trietilamina (208 mg, 2,07 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió una solución de cloruro de 4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonilo (238 mg, 908 umol) en diclorometano (5 ml) gota a gota a 0 °C y la reacción se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se ajustó a pH=5-6 con solución de ácido clorhídrico (IN), después se añadió a la mezcla agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar el compuesto del
título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 469,0, tR = 1,048, 1H RMN (400MHz, CDCI3) 5 = 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H).
Etapa 2 (Ejemplo 143) - (±)-N-(3-((Terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-3-¡l)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxamida
A una solución de (±)-N-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol -2-carboxamida (370 mg, 790 umol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió cianuro de zinc (278 mg, 2,37 mmol) y Pd(PPh3)4 (91,3 mg, 79,0 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. Al finalizar, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 X 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar un producto bruto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1-3:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (e S+) m/z (M+H)+ = 414,0, tR = 0,986, 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 2,79 (td, J = 6,1, 12,7 Hz, 1H), 2,59 (td, J = 8,3, 13,2 Hz, 1H).
Etapa 3 (Ejemplo 144) -(±)-N-r3-(4-Carbamo¡lfen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l1-4.5-d¡cloro-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-(4-cianofenil)tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (240 mg, 579 umol) y carbonato de potasio (32,0 mg, 231 umol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (249 mg, 2,20 mmol) en una porción a rt, y luego la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2,5 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se filtró, y la torta del filtro se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 X 20 ml). A continuación, la fase orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 432,1, tR = 0,796. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 9,26 (s, 1H), 7,93 (s. br., 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,32 (s. br, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H)
Etapa 4 (Ejemplo 145) - (±)-ác¡do 4-r3-r(4.5-D¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
A una solución de (±)-N-[3-(4-carbamoilfenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (230 mg, 532 umol) en metanol (20 ml) se añadió hidróxido de sodio (4,00 g en 25 ml de agua). A continuación, la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se enfrió hasta rt y se concentró al vacío para eliminar el metanol. Después se añadió agua (20 ml) a la mezcla y se lavó con acetato de etilo (40 ml). La fase acuosa se ajustó a pH=3-4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió agua (20 ml). A continuación, la mezcla de reacción se liofilizó para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,9731H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 9,28 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (td, J = 6,2, 12,7 Hz, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H).
Ejemplo 146 y 147 - Ác¡do (S)-4-(3)-3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co y ác¡do (R)-4-r(3)-3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l-am¡no-tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
El compuesto del Ejemplo 145 se separó por SFC para dar ácido (S)-4-[(3)-3-[(4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano-3-il]benzoico y ácido (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano-3-il]benzoico. SFC (Condición: Base-MeOH, Columna: OD(250mm*30mm,10um), Instrumento: SFC-A).
Ejemplo 146 (pico 1): Ácido (S)-4-[(3)-3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano -3-il]benzoico o ácido (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano-3-il]benzoico: cSFC analítico tR: 3,708 min., ee: 98,3%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,967. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 = 9,28 (s, 1H), 7,89
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 4,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,79 (td, J = 6,2, 12,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,30 (m, 1H).
Ejemplo 147 (pico 2): Ácido (R)-4-[(3)-3-[(4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano-3-il]benzoico o ácido (S)-4-[(3)-3-[(4,5-Dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]-tetrahidrofurano -3-il]benzoico: cSFC analítico tR: 4,591 min., ee: 97,7%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,964. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,18 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 429 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (td, J = 6,0, 12,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H).
Ejemplo 148 (±)-4.5-d¡cloro-1-met¡l-N-r3-r4-(1H-tetrazol-5-¡l)fenM1tetrah¡dro-furan-3-¡l1¡ndol-2-carboxam¡da
La 4,5-dicloro-N-[3-(4-cianofenil)tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (95,0 mg, 229 umol, Ejemplo 143), la azida sódica (17,8 mg, 275 umol) y el cloruro de amonio (14,7 mg, 275 umol) se colocaron en un matraz de tres bocas bajo nitrógeno. Después se añadió dimetilformamida (2 ml) y la solución se calentó a 120 °C durante 5 días bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua, y se ajustó a un pH=3-4 con una solución de ácido clorhídrico (2N). Luego se filtró la mezcla. La torta de filtración se purificó mediante prep-HPLC (condición: agua (hidróxido de amoníaco al 0,05% v/v)-ACN; columna: Phenomenex Gemini C18 250*50 10u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+1)+ = 457,1, tR = 1,367. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,31 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 4,24 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81 (td, J = 6,3, 12,7 Hz, 1H), 2,37 (td, J = 7,9, 13,1 Hz, 1H).
Ejemplo 149 -(±)-ác¡do 2-r4-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1fen¡l1acét¡co
Etapa 1-(±)-2-r4-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡noltetrah¡drofurano-3-¡l1fen¡l1acetato de et¡lo
A una mezcla de Xphos (61,1 mg, 128 umol), Pd2(dba)3 (58,6 mg, 64,0 umol) y (±)- W-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (300 mg, 640 umol, Ejemplo 142) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil)zinc (0,5M) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a rt y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475,1, tR = 1,598. 1H RMN (400MHz, CDCla) 6 = 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,74 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2-(±)-ác¡do 244-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡noltetrah¡drofurano-3-M1fen¡l1acét¡co
A una solución de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]fenil]acetato de etilo (800 mg, 673 umol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de litio (48,3 mg, 2,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N (5 ml) hasta alcanzar un pH = 3-4. La mezcla resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (3 X 10 ml). El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448,8, tR = 0,935. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,11 (s. br, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H).
Ejemplo 150 y 151 Ácido (S)-2-(4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-indol-2-carboxam¡do)-tetrah¡drofurano-3-¡l fenil)acético y ácido (R)-2-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-¡l)fenil)acét¡co
Se separaron 200 mg de (±)-ácido 2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]fenil]acético (Ejemplo 149) por SFC (Columna OD-3s_3_5_40_3ML: Chiralcel OD-3 100*4,6mm I.D., 3um. Fase móvil: metanol (0,05% DEA) en CO2 del 5% al 40% Caudal: 3ml/min Longitud de onda: 220nm) para dar los dos enantiómeros. Ácido (s)-2-(4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il) fenil)acético o ácido (R)-2-(4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)fenil)acético (Ejemplo 150, pico 1). cSFC analítico tR: 3,763 min., ee: 100%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447,1, tR = 0,846. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d,J = 8,2 Hz, 2H), 7,19 (d,J = 8,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,32 (s. br, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H). Ácido (R)-2-(4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)-acético o ácido (S)-2-(4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)fenil)acético (Ejemplo 151, pico 2). cSFC analítico tR: 4,376 min., ee: 97,2%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447,1, tR = 0,869. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,15 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s. br, 2H), 2,77 (td, J= 6,1, 12,6 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H).
Ejemplo 152 -
Etapa 1-(±)-2-[3-[(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1fen¡l]propanoato de etilo
Una mezcla de (±)- W-[3-(4-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (700 mg, 1,50 mmol Ejemplo 142), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanteno-4-il)-difenilfosfano (43,4 mg, 75,0 umol), W,W-dimetilpiridina-4-amina (183 mg, 1,50 mmol) y alil(cloro) paladio (13,7 mg, 75,0 umol) en xileno (20 ml) se agitó a rt durante 10 minutos bajo nitrógeno. A continuación, se añadió (3-etoxi-2-metil-3-oxo-propanoil)oxipotasio (1,11 g, 6,00 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 30 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 489,0, tR = 1,695.
Etapa 2 -(±)-ácido 2-r4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihaminoltetrahidrofurano-3-illfenill propanoico
A una solución de (±)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]fenil]propanoato de etilo (30,0 mg, 61,3 umol) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio (7,34 mg, 306 umol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (1 ml) hasta alcanzar un pH = 6. La solución se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por prep-HPLC [agua (10 mM NH4HCO3)-ACN, Phenomenex Gemini C18250*50 10u] para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,0, tR = 0,897. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,11 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 3,3, 9,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 5H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,77 (td, J = 6,3, 12,5 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 153 -(±)-ácido 2-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminoltetrahidrofurano-3-illfenMl acético
Etapa 1 -(±)-2-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carboninaminoltetrahidrofurano-3-illfenillacetato de etilo
A una solución de (±)-N-[3-(3-bromofenil)tetrahidrofurano-3-il]-4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxamida (300 mg, 640 umol, sintetizada mediante el procedimiento 6, etapa 1 con ácido A y amina AC) en THF (2 ml) se añadió Pd2(dba)3 (58,6 mg, 64,0 umol) y XPhos (61,1 mg, 128 umol) a rt bajo nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de bromo-(2-etoxi-2-oxo-etil) zinc (1,04 g, 4,49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). Luego se filtró la mezcla. La torta de filtración se lavó con diclorometano (3 X 30 ml). Los lavados orgánicos combinados se concentraron para obtener el producto bruto. El crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCb) ó = 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,17 - 3,97 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,53 (dt, J = 12,90, 8,34 Hz, 1H), 1,13 - 1,19 (m, 3H).
Etapa 2 -(±)-ácido 2-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonihaminoltetrahidrofurano-3-illfenillacético
A una solución de (±)-2-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]fenil]acetato de etilo (200 mg, 420 umol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (30,2 mg, 1,26 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. A la mezcla se le añadió agua (20 ml), luego se lavó con acetato de etilo (2 X 20ml). A continuación, la fase acuosa se ajustó a un pH = 4-5 con ácido clorhídrico acuoso (2 N) y se filtró. La torta del filtro se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M+H)+ = 447,1, tR = 0,854. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,18 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1H).
Ejemplo 154 -(±)-ácido 2-ciano-4-(3-(4.5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofuran-3-il)benzoico
Etapa 1 -(±)-bromo-4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-il)benzoato de metilo
A una solución de (±)-4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il)-2-bromobenzoato de metilo (800 mg, 2,67 mmol) y ácido 4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (651 mg, 2,67 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió trietilamina (540 mg, 5,34 mmol) y HATU (1,12 g, 2,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,33 (s, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,76 - 2,74 (m, 1H), 2,36 - 2,34 (m, 1H).
Etapa 2 -(±)-2-c¡ano-4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-¡l)benzoato de metilo
A una solución de (±)-2-bromo-4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido) tetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (300 mg, 570 umol) en N,W-formamida (5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (65,8 mg, 57,0 umol) y dicianozinc (200 mg, 1,71 mmol). La mezcla se enjuagó con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por pre-TLC(éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título.
Etapa 3 - (±)-ác¡do 2-c¡ano-4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do) ác¡do tetrah¡drofurano-3-¡l)benzo¡co
A una solución de (±)-2-ciano-4-(3-(4,5-dicloro-1-metil-1H-indol-2-carboxamido) tetrahidrofurano-3-il)benzoato de metilo (94,2 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (1,00 ml) y agua (1,00 ml) se añadió hidróxido de litio (21 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa se acidificó con una solución de hidrocloruro (0,1 ml, 2N) hasta pH = 5 a 0 °C. Se precipitó un sólido blanco; el sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 458,1, tR = 0,6921H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,29 (saturación, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,24 -4,18 (m, 2H), 3,98 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H).
Ejemplo 155 -(±)-ác¡do 4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1-2-met¡lbenzo¡co
Etapa 1 -(±)-4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carboninaminoltetrahidrofurano-3-ill-2-metil-benzoato de metilo
Una mezcla de (±)-2-bromo-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de metilo (200 mg, 380 umol, sintetizado a partir del Etapa 1 como se vio anteriormente en el Ejemplo 154), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (47,7 mg, 380 umol), carbonato de cesio (247 mg, 760 umol) y Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (62,0 mg, 76,0 umol) en agua (1 ml) y dioxano (5 ml) se desgasificó y se purgó con gas nitrógeno 3 veces, y luego la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas bajo atmósfera de gas nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:acetato de etilo = 10:0 a 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,1, tR = 0,941.
Etapa 2-(±)-ácido 443-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminoltetrahidrofurano-3-Ml-2-metilbenzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]-2-metilbenzoato de metilo (120 mg, 260 umol) en agua (2 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se añadió hidróxido de litio (37,3 mg, 1,56 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 M hasta alcanzar un pH = 3. A continuación, la mezcla se concentró al vacío para obtener el producto bruto. El producto crudo se purificó por prep-HPLC (Condición: agua (TFA al 0,1%)-CAN; Columna: Venusil XBP C18150 X 25 mm X 10 um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447,1, tR = 0,865. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,22 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (s. br, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 1H).
Ejemplo 156-(±)-ácido 4-r3-r(4.5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)aminoltetrahidrofurano-3-ill-2-etil-benzoico
Etapa 1-(±)-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡noltetrah¡drofurano-3-¡ll-2-et¡l-benzoato de metilo
A una solución de (±)-2-bromo-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino] tetrahidrofurano-3-il]benzoato de metilo (100 mg, 190 umol, sintetizado a partir del Etapa 1 como se vio anteriormente en el Ejemplo 154) y carbonato
de cesio (123 mg, 380 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (13,9 mg, 19,0 umol) y trietilborano (37,2 mg, 380 umol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 4:1) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,26 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,3 - 7,32 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 2-(±)-ácido 443-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1tetrah¡drofurano-3-¡l1-2-et¡l-benzo¡co
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino] tetrahidrofurano-3-il]-2-etil-benzoato de metilo (40,0 mg, 84,1 umol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (16,1 mg, 673 umol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró para eliminar el disolvente orgánico, el residuo se diluyó con agua (20ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 20ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta un pH = 3-4. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 20ml), se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC (condición: columna de agua (FA al 0,225%)-ACN: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,0, tR = 0,840. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ó = 9,24 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,37 - 7,25 (m, 2 H), 4,20 (q, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,99 - 3,93 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,81 - 2,74 (m, 1 H), 2,37 - 2,30 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Ejemplo 157 - (±)-ác¡do 2-c¡cloprop¡l-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
Etapa 1 -(±)-2-c¡cloprop¡lo-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-tetrah¡drofurano-3-¡l1benzoato de metilo
A una solución de (±)-2-bromo-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de metilo (120 mg, 228 umol, sintetizada a partir del Etapa 1 como se vio anteriormente en el Ejemplo 154) en tolueno (5 ml) y agua (1 ml) se añadió ácido ciclopropilborónico (29,3 mg, 342 umol) y fosfato de potasio (145 mg, 684 umol). A la mezcla se añadió tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (52,7 mg, 45,6 umol) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 100 °C durante 24 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 487,1, tR = 0,843.
Etapa 2 - (±)-ác¡do 2-c¡cloprop¡l-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡no1-tetrah¡drofurano-3-¡l1benzo¡co
A una solución de (±)-2-ciclopropil-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de metilo (40,0 mg, 82,0 umol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió hidróxido de litio (15,7 mg, 656 umol) en agua (500 ul) y metanol (1 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se ajustó a un pH = 4~5 con HCl (4 M en dioxano). El residuo se purificó por prep-HPLC (YMC-Actus ODS-AQ 150*30 5u, agua (TFA al 0,1%)-ACN) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 473,1, tR = 0,844. RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12,79 (s. br, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,68 - 2,77 (m, 2H), 2,30 (t, J = 6,6 Hz ,1H), 0,95 (d, J =8,5 Hz, 2H), 0,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Ejemplo 158 - (±)-ácido 2-r3-c¡ano-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbonil)am¡notetrah¡dro-furan-3-¡llfen¡llacét¡co
Etapa 1 -(±)-cloruro de 3-c¡ano-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡noltetrah¡drofurano-3-¡ll benzo¡lo
A una mezcla de (±)-ácido 3-ciano-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoico (120 mg, 261 umol, sintetizado mediante el procedimiento 6, etapa 1 con ácido A y amina AL) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (66,4 mg, 523 umol) gota a gota. La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título, que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2 -(±)-4.5-d¡cloro-N-r3-r2-c¡ano-4-(2-d¡azoet¡l)fen¡lltetrah¡drofurano-3-¡ll-1-met¡l¡ndol-2-carboxam¡da
Se colocó en el matraz de destilación una solución que contenía hidróxido de potasio (1,12 g, 19,9 mmol) en agua (3 ml) y 2-(2-etoxietoxi)etanol (6,54 g, 48,7 mmol). Se colocó en el embudo de adición una solución que contenía N-4-dimetil-N-nitroso-bencenosulfonamida (4,00 g, 18,7 mmol) en éter (30 ml), mientras que el matraz receptor se enfriaba a 0 °C. Después de calentar el matraz de destilación a 70 °C, se añadió gota a gota la N-4-dimetil-N-nitrosobenzenosulfonamida (4,00 g, 18,7 mmol) en éter (30 ml) a lo largo de 0,5 h. Se recogió como destilado el diazometano (433 mg, 10,3 mmol) en éter (30 ml).
A una solución de (±)-cloruro de 3-ciano-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)-amino]tetrahidrofurano-3-il] benzoilo (120 mg, 251 umol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota una solución de diazometano (190 mg, 4,53 mmol) en éter (5 ml), y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, se añadió a la mezcla ácido acético diluido (5 ml), se basificó la mezcla con una solución de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH=9, y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 482,2, tR = 0,879.
Etapa 3-(±)-ác¡do 243-c¡ano-4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡l)am¡noltetrah¡drofurano-3-¡lfen¡llacét¡co
A una mezcla de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[2-ciano-4-(2-diazoacetil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (45,0 mg, 93,3 umol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (0,4 ml) se añadió trietilamina (28,3 mg, 279 umol) y (2,2,2 trifluoroacetil)oxiplata (20,6 mg, 93,3 umol). La mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Al finalizar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó con prep-HPLC (Instrumento: GX-D; Columna: Boston Green ODS 150*305u; Fase móvil: 0,225% de ácido fórmico-acetonitrilo) para obtener el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 472,1, tR = 0,786. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó= 10,89 (s. br, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 4,21 - 4,17 (m, 5H), 4,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,59 - 2,55 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Ejemplo 159 - Ácido 2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡n-fen¡l)acét¡co
Etapa 1 - 2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l)fenil1acetato de etilo
A una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (156 mg, 638 umol), HATU (259 mg, 680 umol) y trietilamina (129 mg, 1,28 mmol) en dicloruro de metileno (10 ml) se añadió 2-[4-(3-aminooxetan-3-il)fenil]acetato de etilo (100 mg, 425 umol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas bajo nitrógeno. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso (0,1N, 20 ml), seguido de bicarbonato de sodio sat. (20 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un producto crudo que se utilizó como en la siguiente etapa. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,1, tR = 0,925.
Etapa 2 - Ác¡do 2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)oxetan-3-¡l(fen¡l)acét¡co
A una solución de 2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-indol-2-carbonil)amino] oxetan-3-il]fenil]acetato de etilo (150 mg, 325 umol) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (54,6 mg, 1,30 mmol) en una porción a rt. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto crudo se purificó mediante prep-HPLC (condición: agua (hidróxido de amonio al 0,05% v/v-ACN; columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 431,0, tR = 1,349. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,75 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 6,4Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,24 (s, 2H).
Ejemplo 160 y 161 Ác¡do (S)-2-r4-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡nam¡no1oxetan-3-¡l1fen¡l1propano¡co y ác¡do (R)-2-r3-r(4.5-d¡cloro-1-met¡l-¡ndol-2-carbon¡nam¡no1oxetan-3-¡l1fen¡l1propano¡co
El (±)-ácido 2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoico (230 mg, Ejemplo 58) se purificó por SFC (Condición: Base-IPA, Columna: AS (250mm*30mm,10um) Instrumento: SFC-A) para dar dos enantiómeros. A continuación, los dos enantiómeros se purificaron por prep-HPLC (Condición: agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN; Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um):
Ácido (S)-2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoico o ácido (R)-2-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoico (Ejemplo 160) pico 1. cSFC analítico tR: 3,383 min., ee: 96%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 447,0, tR = 0,746. 1H RMN(400MHz, DMSO-d6) ó = 9,74 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,60 - 3,58 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ácido (R)-2-[4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoico o ácido (S)-2-[4-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]oxetan-3-il]fenil]propanoico (Ejemplo 161) pico 2. cSFC analítico tR: 3,571 min., ee: 92%; LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 446,9, tR = 0,743. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 = 9,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 162 - (±)-ácido 2-c¡cloprop¡l-2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carbox-amido)tetrah¡drofurano-3-ihfenihacético
Etapa 1 -(±)-4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-¡l)benzoato de et¡lo
Una solución de ácido 4,5-dicloro-1-metilindol-2-carboxílico (415 mg, 1,70 mmol), diisopropiletilamina (659 mg, 5,10 mmol) y HATU (711 mg, 1,87 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4 ml) se agitó a rt durante 1 hora. A continuación, se añadió (±)-benzoato de 4-(3-aminotetrahidrofurano-3-il) de etilo (400 mg, 1,70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (10 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (6 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461,0, tR = 1,078.
Etapa 2-(±)-ácido 4-(3-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxamido)tetrah¡drofurano-3-¡l) benzoico
A una solución de (±)-4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoato de etilo (640 mg, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (4 ml) se añadió hidróxido de litio (100 mg, 4,17 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se concentró para eliminar el disolvente orgánico y se acidificó con ácido clorhídrico (2 N) hasta alcanzar un pH = 2. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 433,0, tR = 0,888.
Etapa 3 -(±)-4-(1-(hidroxiim ino)etihciclohexanocarboxilato de metilo
A una solución de (±)-ácido 4-[3-[(4,5-dicloro-1-metil-indol-2-carbonil)amino]tetrahidrofurano-3-il]benzoico (580 mg, 1,34 mmol) y diisopropiletilamina (519 mg, 4,02 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4 ml) se añadió HATU (600 mg, 1,47 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora y luego se añadió N-metoximetanamina (144 mg, 1,47 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (10 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (10 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES-) m/z (M+H)+ = 476,0, tR = 0,903.
Etapa 4 - (±)-4.5-d¡cloro-N-(3-(4-(c¡clopropanocarbon¡nfen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (500 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió bromo(ciclopropil)magnesio (1,2 M, 1,75 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano:acetato de etilo = 15:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 457,0, tR = 1,056. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,32 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,02 - 3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 4H).
Etapa______5-(±)-4.5-D¡cloro-N-(3-(4-(1-c¡cloprop¡l-2-metox¡v¡n¡nfen¡ntetrah¡drofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A la suspensión de cloruro de metoximetil(trifenil)fosfonio (225 mg, 656 umol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió nbutilitio (2,5 M, 276 ul) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, y después se añadió (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (150 mg, 328 umol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 485,1, tR = 1,208.
Etapa__________ 6-(±)-4.5-d¡cloro-N-(3-(4-(1-c¡cloprop¡l-2-oxoet¡l)fen¡l)tetrah¡drofurano-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
Una mezcla de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-[(E)-1-ciclopropil-2-metoxivinil]fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (80,0 mg, 165 umol) en ácido fórmico (79,2 mg, 1,65 mmol) se agitó a rt durante 8 horas. Al finalizar, la mezcla se desactivó con agua (5 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (5 ml) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471,1, tR = 1,042.
Etapa 7 - (±)-ác¡do 2-c¡cloprop¡l-2-(4-(4.5-d¡cloro-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-¡l)fen¡l)acét¡co
A una solución de (±)-4,5-dicloro-N-[3-[4-(1-ciclopropil-2-oxoetil)fenil]tetrahidrofurano-3-il]-1-metilindol-2-carboxamida (40,0 mg, 84,9 umol) en terc-butanol (2 ml) se añadió 2-metilbut-2-eno (59,5 mg, 849 umol), dihidrogenofosfato de sodio acuoso (0,85 M, 499 ul) y clorito de sodio acuoso (0,51 M, 499 ul). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (columna: YMC-Actus ODS-AQ 150*30 5u; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; ACN%: 45%-75%, 11min) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 487,1, tR = 0,904. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,34 (s. br, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,61 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 4,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,85 - 2,71 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 1,33 (s. br, 1H), 0,63 - 0,54 (m, 1H), 0,48 - 0,39 (m, 1H), 0,35 - 0,26 (m, 1H), 0,14 (m, 1H).
Ejemplo_______163_______-_______(±)-ác¡do_______2-c¡cloprop¡l-2-(4-(4.5-d¡cloro-6-metox¡-1 -met¡l-1H-¡ndol-2-carboxam¡do)tetrah¡drofurano-3-¡l)acét¡co
El (±)-ácido 2-ciclopropil-2-(4-(4,5-dicloro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-2-carboxamido)tetrahidrofurano-3-il)fenil)acético se hizo por el mismo procedimiento que en el ejemplo 162, empezando con el ácido F y la amina AN en la primera etapa. En la última etapa, el residuo se purificó por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge 150*255u; fase móvil: [agua (0,05% hidróxido de amonio v/v)-ACN]; ACN%: 15%-45%, 10min) para dar el compuesto del título. LCMS (ES+): 517,0 m/z (M+H)+, tR = 0,767 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,0,2 (s, 1H), 7,38 (d,J = 7,6 Hz, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 2H),7,25 (s, 1H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (sónica, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,80
2,75 (m, 1H), 2,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,31 - 2,28 (m, 1H), 1,35 - 1,30 (m, 1H), 0,54 - 0,52 (m, 1H), 0,39 - 0,38 (m, 1H), 0,28 - 0,27 (m, 1H), 0,09 - 0,06 (m, 1H).
Ejemplo 164-4-cloro-5-metox¡-1-met¡l-N-(3-(4-(N-prop¡on¡lsulfamo¡l)fen¡l)-oxetan-3-¡l)-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de N-[4-(3-aminooxetan-3-il)fenil]sulfonilpropanamida (140 mg, 492 umol) y ácido 4-cloro-5-metoxi-1-metilindol-2-carboxílico (118 mg, 492 umol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadió HATU (374 mg, 984 umol) y trietilamina (149 mg, 1,48 mmol, 204 ul). Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico IN (5ml) hasta alcanzar un pH = 3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (Instrumento: LC-L; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; Columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um) para obtener el producto del título (63,1 mg, 25% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 506,1, tR = 0,804. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 9,76 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,81 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 165- 4-cloro-5-metox¡-l-met¡l-N-(3-(4-((met¡lsulfon¡l)carbamo¡l)-fen¡l)oxetan-3-¡l)-1H-¡ndol-2-carboxam¡da
A una solución de 4-(3-aminooxetan-3-il)-N-metilsulfonil-benzamida (133 mg, 492 umol) y ácido 4-cloro-5-metoxi-lmetilindol-2-carboxílico (118 mg, 492 umol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se añadió HATU (374 mg, 984 umol) y trietilamina (149 mg, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido cítrico IN (5ml) hasta alcanzar un pH=3-4. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por pre-HPLC (Instrumento: GX-C; Condición: agua (FA al 0,225%)-ACN; Columna: Boston Green ODS 150*30 5u) para dar el compuesto del título. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 492,2, tR = 0,804. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ó = 12,18 (s. br, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,99 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J =9,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J =6,8 Hz, 2H), 4,81 (d, J =6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
Ejemplo 166: Ensayo de acoplam¡ento de la 3-fosfogl¡cerato desh¡drogenasa (PHGDH)
Ensayo de acoplamiento de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) de longitud completa (FL) (500uM NAD)
La actividad de la PHGDH se determinó detectando el NADH producido durante la reacción. Se utilizó la diaforasa para catalizar la oxidación del NADH con la reducción concomitante de la resazurina al producto fluorescente resorufina. La fluorescencia de la resorufina reflejó cuantitativamente la producción de NADH por la reacción PHGDH. Para impulsar la reacción de avance, también se añadieron a la reacción dos enzimas de la vía de síntesis de la serina posteriores a la PHGDH, la fosfoserina aminotransferasa (PSAT1) y la fosfoserina fosfatasa (PSPH).
0875] Brevemente, se incubaron diluciones seriadas de compuestos en un volumen de 20 pl en placas de 384 pocilios con la mezcla de ensayo que contenía 5 nM de PHGDH, 500 nM de PSAT1, 500 nM de PSPH, 500 pM de NAD+, 80uM de 3-fosfoglicerato, ImM de glutamato, 57uM de Resazurina y 02 mg/ml de Diaforasa en un tampón de ensayo que contiene 50mM de Trisetanoloamina (TEA) pH8,0, 10 mM de MgCh, 0,01% de Tween-20 y 0,05% de Albúmina de Suero Bovino (BSA). A continuación, la placa se incubó a 30°C durante 60 minutos y se midió la fluorescencia de la resorufina a una longitud de onda de emisión de 598nm tras una excitación de 525nm. El control positivo consistió en la mezcla de reacción completa con un 4% de DMSO y se fijó en un 0% de inhibición. El control negativo consistió en la mezcla de reacción que carecía de PHGDH con un 4% de DMSO y se ajustó al 100% de inhibición. El porcentaje de inhibición con los compuestos se calculó entonces normalizando la fluorescencia observada a una concentración determinada del compuesto con los controles positivo y negativo. El IC50 se calculó trazando el % de inhibición frente a la concentración y utilizando un ajuste hiperbólico para determinar la concentración del compuesto correspondiente al 50% de inhibición.
Ensayo de acoplamiento de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) de longitud completa (FL) (20uM NAD)
Se incubaron diluciones seriadas de los compuestos en un volumen de 20 pl en placas de 384 pocillos con la mezcla de ensayo que contenía 10 nM de PHGDH, 500 nM de PSAT1, 500 nM de PSPH, 20 pM de NAD+, 80uM de 3-fosfoglicerato, ImM de glutamato, 57uM de Resazurina y 02 mg/ml de Diaforasa en un tampón de ensayo que contiene 50mM de Trisetanoloamina (TEA) pH8,0, 10 mM de MgCh, 0,01% de Tween-20 y 0,05% de Albúmina de Suero Bovino (BSA). A continuación, la placa se incubó a 30°C durante 60 minutos y se midió la fluorescencia de la resorufina a una longitud de onda de emisión de 598nm tras una excitación de 525nm. El control positivo consistió en la mezcla de reacción completa con un 4% de DMSO y se fijó en un 0% de inhibición. El control negativo consistió en la mezcla de reacción que carecía de PHGDH con un 4% de DMSO y se ajustó al 100% de inhibición. El porcentaje de inhibición con los compuestos se calculó entonces normalizando la fluorescencia observada a una concentración determinada del compuesto con los controles positivo y negativo. El IC50 se calculó trazando el % de inhibición frente a la concentración y utilizando un ajuste hiperbólico para determinar la concentración del compuesto correspondiente al 50% de inhibición.
Resultados de los ensayos
La Tabla 2 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de la actividad de PHGDH de longitud completa. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos de la Tabla 1 y a los números experimentales (números "e"), arriba. Los compuestos con una actividad designada como "A" proporcionaron una IC50 de 0,001-1 pM; los compuestos con una actividad designada como "B" proporcionaron una IC50 de 1-5 pM; los compuestos con una actividad designada como "C" proporcionaron una IC50 de 5-10 pM y los compuestos con una actividad designada como "D" proporcionaron una IC50 >10pM. "NA" significa "no ensayado"
Tabla 2. Datos de inhibición de la actividad de PHGDH
Compuesto FL Diaforasa FL Diaforasa
Aunque hemos descrito una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y procedimientos de esta
invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas más que por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que:R1 es alquilo C1-4;cada uno de R2 y R3 es independientemente halógeno, -OR, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 halógenos, o -L-R'; o R2 y R3 son opcionalmente tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y cualquier átomo intermedio para formar un anillo parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;R4 es hidrógeno, halógeno, -OR5, -CN, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, o L-R'; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, fenilo, un anillo carbocíclico aromático bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroaromático monocíclico de 5-6 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroaromático bicíclico de 8-10 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;R5 es hidrógeno, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-Cy, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos; cada L es, independientemente, una cadena de hidrocarburo bivalente C1-6 lineal o ramificada en la que 1-4 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R)-, -(R)NC(O)O-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -N(R)-, - N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, o -SO2-; cada R' es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;R7 es hidrógeno, -CO2R, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -Cy-, o un anillo bivalente de 3-7 miembros; L1 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo bivalente C1-8 lineal o ramificada en la que 1-5 unidades de metileno de la cadena están sustituidas independiente y opcionalmente por -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -(R)NC(O)-, -OC(O)N(R)-, -R)NC(O-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(R)-, -(R)NSO2-, -C(S)-, -C(S)O-, -OC(S)-, -C(S)N(R)-, -(R)NC(S)-, -(R)NC(S)N(R)-, o-Cy-;cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente de arileno de 6 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno, o un anillo bivalente de heteroarileno de 5 miembros con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bivalente de heterocicleno bicíclico de 8-10 miembros parcialmente insaturado con 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que -Cy- está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 o -OR; -Cy' es un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,R10 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halógenos, -C(O)CH3, o -SO2-N(R1)(R11);R11 es -C(O)CHa, -C(O)NHR1, o pirazinilo;n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5;m es independientemente 0, 1 o 2;X es O, S o N(R10)-; ycada uno de Y1 e Y2 es independientemente =N- o =C(R4)-.2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que (I) R2 es halógeno, -OR-CN, o -L-R', opcionalmente en el que ambos R2 y R3 son halógenos; o:en el que (II) R2 es F, Cl, -CF3, -OCF3 , -OCHF2 , -OCH2Ph, -OCH3 , -CN, -CH3 ,
o:en el que (III) R3 es halógeno o-OR; o:en el que (IV) R4 es hidrógeno.4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que L1 es SO2NH-,
o: en el que (ii) R7 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrazolilo 0 -CO2H.5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es O, o en el que X es S; o en el que X es -N(R10)-6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y1 es N e Y2 es =(CH)-; o en el que Y1 es =(CH)- e Y2 es N.7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre las fórmulas Il-a, Il-b, II-c, II-do II-e:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es cualquiera de las fórmulas III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, o III-i
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre uno de los siguientes:
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un adyuvante, portador o vehículo aceptable para uso farmacéutico.11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por PHGDH.12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento del cáncer.13. El compuesto para su uso de la reivindicación 12, en el que el cáncer es melanoma o cáncer de mama.14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de un tumor.15. El compuesto para su uso de la reivindicación 14, en el que el tumor comprende un melanoma, un cáncer de mama o un cáncer de pulmón; o en el que el tumor comprende un cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) o un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662305930P | 2016-03-09 | 2016-03-09 | |
| PCT/US2017/021420 WO2017156165A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2883328T3 true ES2883328T3 (es) | 2021-12-07 |
Family
ID=59789738
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17764026T Active ES2883328T3 (es) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos |
| ES21167434T Active ES2965264T3 (es) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES21167434T Active ES2965264T3 (es) | 2016-03-09 | 2017-03-08 | Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10954220B2 (es) |
| EP (2) | EP3426243B1 (es) |
| CY (1) | CY1124338T1 (es) |
| DK (1) | DK3426243T3 (es) |
| ES (2) | ES2883328T3 (es) |
| HR (1) | HRP20211220T1 (es) |
| HU (1) | HUE055197T2 (es) |
| LT (1) | LT3426243T (es) |
| PL (2) | PL3884939T3 (es) |
| PT (1) | PT3426243T (es) |
| RS (1) | RS62271B1 (es) |
| SI (1) | SI3426243T1 (es) |
| WO (1) | WO2017156165A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3884939T3 (pl) | 2016-03-09 | 2024-02-26 | Raze Therapeutics, Inc. | Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania |
| US11014882B2 (en) * | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
| EP3694506B1 (en) * | 2017-10-09 | 2023-08-02 | Merck Sharp & Dohme LLC | Novel substituted phenyloxetane and phenyltetrahydrofuran compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| WO2019099294A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
| TW202227447A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-07-16 | 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 | 嘧啶酮類化合物及其用途 |
| EP4355729A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-04-24 | Celgene Corporation | Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2024132767A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Phosphoglicerate dehydrogenase inhibitors for the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
| US5639600A (en) | 1994-08-05 | 1997-06-17 | The Regents Of The University Of California | Diagnosis and treatment of cell proliferative disease having clonal macrophage involvement |
| US7087648B1 (en) | 1997-10-27 | 2006-08-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs |
| BR0007532A (pt) | 1999-01-13 | 2001-11-20 | Univ New York State Res Found | Métodos para identificar inibidores de proteìnaquinase, para testar compostos para umacapacidade de inibir a atividade de proteìnaquinase e para inibir uma proteìna quinase, inibidorde proteìna tirosina quinase não peptìdica, e,método de tratar uma condição responsiva a uminibidor de proteìna quinase em um paciente |
| JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| JP3836436B2 (ja) | 2001-04-27 | 2006-10-25 | 全薬工業株式会社 | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
| AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| JP4623962B2 (ja) | 2001-10-22 | 2011-02-02 | ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法 |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| DE60325740D1 (de) | 2002-08-14 | 2009-02-26 | Silence Therapeutics Ag | Verwendung von protein-kinase-n-beta |
| WO2004089925A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Semafore Pharmaceuticals, Inc. | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
| DK1644363T3 (da) | 2003-05-30 | 2012-05-29 | Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc | Triheterocykliske forbindelser, sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af cancer eller virussygdomme |
| EP1692153A4 (en) | 2003-07-03 | 2007-03-21 | Univ Pennsylvania | INHIBITION OF EXPRESSION OF SYK-KINASE |
| LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
| WO2006067445A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Csf-1r kinase inhibitors |
| UY29300A1 (es) | 2004-12-22 | 2006-07-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| DK1856135T3 (da) | 2005-01-19 | 2010-04-12 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs af 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser og deres anvendelser |
| WO2007040650A2 (en) | 2005-05-12 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7402325B2 (en) | 2005-07-28 | 2008-07-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander |
| EP2388263A1 (en) | 2005-08-04 | 2011-11-23 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives as sirtuin modulators |
| EA024305B1 (ru) | 2005-10-07 | 2016-09-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение |
| BR122021011788B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| MY159449A (en) | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| NZ572812A (en) | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| EP2532235A1 (en) | 2006-09-22 | 2012-12-12 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| EP2079729A1 (en) | 2006-11-03 | 2009-07-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| KR101566840B1 (ko) | 2007-03-12 | 2015-11-06 | 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도 |
| US8394794B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-03-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds |
| PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
| EP2158183A2 (en) | 2007-05-25 | 2010-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ion channel modulators and methods of use |
| UA101493C2 (ru) | 2008-03-11 | 2013-04-10 | Инсайт Корпорейшн | Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| NO2344478T3 (es) * | 2008-11-03 | 2018-02-24 | ||
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| EP3125883B1 (en) * | 2014-04-04 | 2020-08-12 | Iomet Pharma Ltd. | Indole derivatives for use in medicine |
| US11014882B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
| PL3884939T3 (pl) | 2016-03-09 | 2024-02-26 | Raze Therapeutics, Inc. | Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania |
-
2017
- 2017-03-08 PL PL21167434.6T patent/PL3884939T3/pl unknown
- 2017-03-08 US US16/082,659 patent/US10954220B2/en active Active
- 2017-03-08 EP EP17764026.5A patent/EP3426243B1/en active Active
- 2017-03-08 SI SI201730882T patent/SI3426243T1/sl unknown
- 2017-03-08 ES ES17764026T patent/ES2883328T3/es active Active
- 2017-03-08 LT LTEP17764026.5T patent/LT3426243T/lt unknown
- 2017-03-08 WO PCT/US2017/021420 patent/WO2017156165A1/en active Application Filing
- 2017-03-08 PT PT177640265T patent/PT3426243T/pt unknown
- 2017-03-08 PL PL17764026T patent/PL3426243T3/pl unknown
- 2017-03-08 DK DK17764026.5T patent/DK3426243T3/da active
- 2017-03-08 EP EP21167434.6A patent/EP3884939B1/en active Active
- 2017-03-08 ES ES21167434T patent/ES2965264T3/es active Active
- 2017-03-08 HU HUE17764026A patent/HUE055197T2/hu unknown
- 2017-03-08 RS RS20211023A patent/RS62271B1/sr unknown
-
2021
- 2021-01-15 US US17/150,669 patent/US11634412B2/en active Active
- 2021-07-19 CY CY20211100651T patent/CY1124338T1/el unknown
- 2021-07-28 HR HRP20211220TT patent/HRP20211220T1/hr unknown
-
2023
- 2023-03-01 US US18/115,942 patent/US20230312536A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10954220B2 (en) | 2021-03-23 |
| LT3426243T (lt) | 2021-08-10 |
| WO2017156165A1 (en) | 2017-09-14 |
| EP3884939B1 (en) | 2023-10-25 |
| DK3426243T3 (da) | 2021-07-19 |
| EP3426243B1 (en) | 2021-05-19 |
| HUE055197T2 (hu) | 2021-11-29 |
| RS62271B1 (sr) | 2021-09-30 |
| PL3884939T3 (pl) | 2024-02-26 |
| US11634412B2 (en) | 2023-04-25 |
| ES2965264T3 (es) | 2024-04-11 |
| PT3426243T (pt) | 2021-08-19 |
| PL3426243T3 (pl) | 2021-10-04 |
| EP3884939C0 (en) | 2023-10-25 |
| US20190071431A1 (en) | 2019-03-07 |
| EP3884939A1 (en) | 2021-09-29 |
| HRP20211220T1 (hr) | 2021-10-29 |
| CY1124338T1 (el) | 2022-07-22 |
| US20230312536A1 (en) | 2023-10-05 |
| EP3426243A4 (en) | 2019-07-03 |
| EP3426243A1 (en) | 2019-01-16 |
| SI3426243T1 (sl) | 2021-11-30 |
| US20230009122A1 (en) | 2023-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2883328T3 (es) | Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos | |
| ES2949357T3 (es) | Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos | |
| AU2014234909B2 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
| AU2014234906B2 (en) | Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
| CA2945819A1 (en) | Irak inhibitors and uses thereof | |
| WO2016040449A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| AU2014234908B2 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors | |
| WO2017156181A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| AU2021238333A1 (en) | STAT degraders and uses thereof | |
| WO2021188948A1 (en) | Mdm2 degraders and uses thereof | |
| CN105189508B (zh) | 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮 | |
| WO2017156177A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| WO2018106636A1 (en) | Shmt inhibitors and uses thereof |