ES2882999T3 - Métodos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc mediante el uso de antagonistas de FcRn - Google Patents

Métodos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc mediante el uso de antagonistas de FcRn Download PDF

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Abstract

Un antagonista de FcRn aislado que consiste en una región Fc variante para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del antagonista de FcRn aislado que consiste en la región Fc variante en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1, 2 o 3, en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa, en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de entre 2 y 200 mg/kg, y en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto con una frecuencia de una vez cada 7 días.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc mediante el uso de antagonistas de FcRn
Antecedentes
Los anticuerpos de gamma inmunoglobulina (IgG) desempeñan un papel clave en la patología de muchos trastornos, tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y trastornos en los que la patología se caracteriza por una sobreexpresión de anticuerpos IgG (por ejemplo, hipergammaglobulinemia) (véase por ejemplo Junghans, Immunologic Research 16 (1):29 (1997)).
La vida media de la IgG en el suero se prolonga con relación a la vida media sérica de otras proteínas plasmáticas (Roopenian y otros, J. Immunology 170:3528 (2003); Junghans y Anderson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:5512 (1996)). Esta larga vida media se debe, en parte, a la unión de la región Fc de IgG al receptor Fc, FcRn. Aunque el FcRn se caracterizó originalmente como un receptor de transporte neonatal para la IgG materna, también funciona en adultos para proteger a la IgG de la degradación. El FcRn se une a la IgG pinocitada y protege a la IgG del transporte a los lisosomas degradativos reciclándola de nuevo al compartimento extracelular. Este reciclaje está facilitado por la unión dependiente del pH de IgG a FcRn, donde la interacción IgG/FcRn es más fuerte a pH endosómico ácido que a pH fisiológico extracelular.
Cuando la concentración sérica de IgG alcanza un nivel que excede las moléculas de FcRn disponibles, la IgG libre no está protegida de los mecanismos degradativos y, en consecuencia, tendrá una vida media sérica reducida. Por tanto, la inhibición de la unión de IgG a FcRn reduce la vida media sérica de IgG al evitar el reciclaje endosómico de IgG de IgG. En consecuencia, los agentes que antagonizan la unión de IgG a FcRn pueden ser útiles para regular, tratar o prevenir trastornos mediados por anticuerpos, tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, etc. Un ejemplo de un método para antagonizar la unión del Fc de IgG a FcRn implica la generación de anticuerpos bloqueadores para FcRn (véase por ejemplo, el documento WO2002/43658). También se han identificado péptidos que se unen a FcRn y antagonizan su función (véanse por ejemplo, los documentos US6,212,022 y US8,101,186). Además, también se han identificado anticuerpos IgG de longitud completa que comprenden variantes de receptores Fc con unión mejorada a FcRn y dependencia reducida del pH que antagonizan la unión de FcRn a IgG (véase por ejemplo, el documento US8,163,881). Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de métodos mejorados para el tratamiento de trastornos mediados por anticuerpos.
Resumen
La presente descripción se refiere a métodos novedosos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) en un sujeto. Estos métodos comprenden generalmente administrar al sujeto una cantidad efectiva de un antagonista de FcRn aislado que se une específicamente a FcRn con mayor afinidad y menor dependencia del pH con relación a la región Fc nativa. Los métodos descritos son particularmente útiles para tratar trastornos mediados por anticuerpos (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias).
En consecuencia, la presente invención proporciona un antagonista de FcRn aislado que consiste en una región Fc variante para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del antagonista de FcRn aislado que consiste en la región Fc variante en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1,2 o 3, en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa, en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de entre 2 y 200 mg/kg, y en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto con una frecuencia de una vez cada 7 días.
De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra al sujeto con una frecuencia de una vez cada 7 días.
De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de entre 2 y 200 mg/kg.
De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa.
El antagonista de FcRn no comprende una región variable de anticuerpo. El antagonista de FcRn no comprende un dominio CHI. La región Fc variante es una región Fc de IgG1. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1. De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1, 2 o 3.
En determinadas modalidades, la región Fc variante tiene una mayor afinidad por un receptor Fc gamma con relación a la afinidad de una región Fc de IgG1 de tipo salvaje por el receptor Fc gamma. En determinadas modalidades, la región Fc variante tiene una mayor afinidad por CD16a. En determinadas modalidades, los dominios Fc de la región Fc variante no comprenden un glucano unido a N en la posición 297 de la EU.
En determinadas modalidades, la región Fc variante está unida a un prolongador de la vida media. En determinadas modalidades, el prolongador de la vida media es polietilenglicol o albúmina de suero humano.
El sujeto tiene una enfermedad o trastorno mediado por anticuerpos, como se define en las reivindicaciones, en donde la administración del antagonista de FcRn al sujeto mejora la enfermedad o trastorno. En determinadas modalidades, la enfermedad o trastorno se trata mediante el uso de inmunoglobulina intravenosa (IVIG), plasmaféresis y/o inmunoadsorción. De acuerdo con las reivindicaciones, la enfermedad o trastorno mediado por anticuerpos es una enfermedad autoinmunitaria. En determinadas modalidades, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en rechazo de injerto de islote alogénico, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Addison autoinmunitaria, enfermedad de Alzheimer, autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedades autoinmunitarias de la glándula suprarrenal, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, miocarditis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, ooforitis y orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, penfigoide ampolloso, miocardiopatía, síndrome de Castleman, dermatitis por esprúe celíaco, fatiga crónica, síndrome de disfunción inmunitaria, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome CREST, enfermedad por crioaglutininas, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, miocardiopatía dilatada, lupus discoide, epidermólisis ampollosa adquirida, crioglobulinemia mixta esencial, deficiencia de factor VIII, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis, enfermedad de Grave, Guillain-Barré, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), tiroiditis de Hashimoto, hemofilia A, neuropatía membranosa idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, púrpuras polineuropatías por IgM, trombocitopenia inmunomediada, artritis juvenil, enfermedad de Kawasaki, liquen plano, liquen escleroso, lupus eritematoso, enfermedad de Meniere, enfermedad mixta del tejido conectivo, penfigoide de las membranas mucosas, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, neuropatía motora multifocal (MMN), mieastenia gravis, penfigoide ampolloso paraneoplásico, penfigoide gestacional, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policrondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agammaglobinulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, policondritis recidivante, fenómeno de Raynauld, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, rechazo de trasplante de órganos sólidos, síndrome del hombre rígido, lupus eritematoso sistémico, artritis de takayasu, necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens Johnson (SSJ), arteritis temporal/arteritis de células gigantes, trombocitopenia trombocitopénica púrpura, colitis ulcerosa, uveítis, dermatitis herpetiforme, vasculitis, vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, vitiligo y granulomatosis de Wegner.
En determinadas modalidades, la enfermedad autoinmunitaria es una canalopatía autoinmunitaria. En determinadas modalidades, la canalopatía se selecciona del grupo que consiste en encefalitis límbica autoinmunitaria, epilepsia, neuromielitis óptica, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia gravis, encefalitis del receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA), encefalitis del receptor ácido anti-a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), síndrome de Morvan, neuromiotonía, trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infección por estreptococos (PANDAS) y trastorno asociado con anticuerpos contra el receptor de glicina. En determinadas modalidades, el trastorno mediado por anticuerpos es la hiperglobulinemia.
En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se administra al sujeto de forma simultánea o secuencial con un agente terapéutico adicional. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente reductor de leucocitos. En determinadas modalidades, el agente reductor de leucocitos es un agente reductor de células B. En determinadas modalidades, el agente reductor de células B es un anticuerpo. En determinadas modalidades, el agente reductor de células B es un anticuerpo que se une específicamente a CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD70, CD72, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85 o CD86. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es rituximab, daclizumab, basiliximab, muronomab-CD3, infliximab, adalimumab, omalizumab, efalizumab, natalizumab, tocilizumab, eculizumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, belimumab o una de sus combinaciones.
En determinadas modalidades, el sujeto es un mono cynomolgus o un humano.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg y HEL-Abdeg sobre los niveles séricos de un anticuerpo trazador (FR70-hIgG1) en el mono cynomolgus.
La Figura 2 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg y HEL-Abdeg sobre los niveles séricos de IgG total en el mono cynomolgus.
La Figura 3 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg y HEL-Abdeg sobre los niveles de albúmina en el mono cynomolgus.
La Figura 4 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg e IVIG sobre los niveles séricos de un anticuerpo trazador (FR70-hIgG1) en el mono cynomolgus.
La Figura 5 representa los resultados de los ensayos ELISA que comparan la afinidad de Fc-Abdeg, Fc-Abdeg-POT y Fc-Abdeg-S239D/I332E por CD16a humano.
La Figura 6 representa los resultados de los ensayos ELISA que comparan la afinidad de Fc-Abdeg, Fc Abdeg-POT y Fc-Abdeg-S239D/I332E por CD16-2 murino.
La Figura 7 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg, Abdeg-POT y Fc-AbdegS239D/I332E sobre la señal de ADCC inducida por anti-CD20 mediante el uso del bioensayo reportero de ADCC basado en Raji de Promega.
La Figura 8 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg y Abdeg-POT sobre la lisis inducida por anti-CD70 de células CD70 U266 in vitro.
La Figura 9 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de Fc-Abdeg, Fc-Abdeg-POT, Fc-Abdeg-S239D/I332E e IVIG sobre los niveles de plaquetas en un modelo murino agudo para trombocitopenia inmunitaria.
La Figura 10 representa el resultado de una purificación por filtración en gel ilustrativo de Fc-Abdeg.
La Figura 11 representa los resultados de un estudio de escalada de dosis que mide el efecto de varias dosis únicas de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de un anticuerpo trazador (FR70-hIgG1) en el mono cynomolgus.
La Figura 12 representa los resultados de un estudio de escalada de dosis que mide el efecto de varias dosis únicas de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de un anticuerpo trazador (FR70-hIgG1) en el mono cynomolgus.
La Figura 13 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de 200 mg/kg de Fc-Abdeg sobre los niveles de clgA en el mono cynomolgus.
La Figura 14 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de 200 mg/kg de Fc-Abdeg sobre los niveles de clgM en el mono cynomolgus.
La Figura 15 representa el perfil farmacocinético de varias dosis únicas de Fc-Abdeg en el mono cynomolgus.
La Figura 16 representa los resultados de los experimentos para determinar el efecto de dosis múltiples repetidas de 20 mg/kg de Fc-Abdeg sobre los niveles de clgG en el mono cynomolgus.
La Figura 17 representa el perfil farmacocinético de Fc-Abdeg en el mono cynomolgus que recibió múltiples dosis repetidas de 20 mg/kg de Fc-Abdeg.
La Figura 18 representa los resultados de un estudio de escalada de dosis que mide el efecto de varias dosis únicas de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de IgG endógena en el mono cynomolgus.
La Figura 19 representa el perfil farmacocinético de varias dosis únicas de Fc-Abdeg en el mono cynomolgus.
La Figura 20 representa los resultados de un estudio de dosificación repetitiva que mide el efecto de varias dosis repetidas de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de IgG endógena en el mono cynomolgus.
La Figura 21 representa el perfil farmacocinético de varias dosis repetidas de Fc-Abdeg en el mono cynomolgus. La Figura 22 representa los resultados de un estudio de dosificación continuo que mide el efecto de diversas dosis de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de IgG endógena en el mono cynomolgus.
La Figura 23 representa los resultados de un estudio de dosificación continua que mide el efecto de una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de Fc-Abdeg seguida 24 horas después de la administración subcutánea diaria de Fc-Abdeg de 3 mg/kg durante 28 días y subsecuentemente un período libre de tratamiento de 32 días en un sujeto mono cynomolgus.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a métodos novedosos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) en un sujeto. Estos métodos comprenden generalmente administrar al sujeto una cantidad efectiva de un antagonista de FcRn aislado que se une específicamente a FcRn con mayor afinidad y menor dependencia del pH con relación a la región Fc nativa. Los métodos descritos son particularmente útiles para tratar trastornos mediados por anticuerpos (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias).
I. Definiciones
A menos que se defina lo contrario en la presente descripción, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en la presente descripción prevalecen sobre cualquier diccionario o definición extrínseca. Además, a menos que de cualquier otra manera se requiera por el contexto, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos en plural incluirán el singular. Generalmente, la nomenclatura usada en relación con, y técnicas de, cultivo de células y tejidos, biología molecular, inmunología, microbiología, genética y química e hibridación de proteínas y ácidos nucleicos descritas en la presente descripción son bien conocidas y comúnmente usadas en la técnica.
Para que la presente invención pueda entenderse más fácilmente, primero se definen determinados términos.
Como se usa en la presente descripción, el término “antagonista de FcRn' se refiere a cualquier agente que comprende una región Fc (por ejemplo, una región Fc variante descrita en la presente descripción) que se une específicamente a FcRn a través de la región Fc e inhibe la unión de inmunoglobulina a FcRn, con la condición de que el agente no es un anticuerpo IgG de longitud completa.
Como se usa en la presente descripción, el término "región Fc" se refiere a la porción de una inmunoglobulina nativa formada por los dominios Fc de sus dos cadenas pesadas. Una región Fc nativa es homodimérica.
Como se usa en la presente descripción, el término "región Fc variante" se refiere a una región Fc con una o más alteraciones con relación a una región Fc nativa. La alteración puede incluir sustituciones, adiciones y/o deleciones de aminoácidos, unión de restos adicionales y/o alteración de los glicanos nativos. El término abarca regiones Fc heterodiméricas en las que cada uno de los dominios Fc constituyentes es diferente. Los ejemplos de tales regiones Fc heterodiméricas incluyen, sin limitación, regiones Fc preparadas mediante el uso de la tecnología de “botones y agujeros” como se describe, por ejemplo, en el documento US 8216805. El término también abarca regiones Fc monocatenarias donde los dominios Fc constituyentes están unidos entre sí por un resto conector, como se describe, por ejemplo, en los documentos US20090252729A1 y US20110081345A1.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio Fc" se refiere a la porción de una única cadena pesada de inmunoglobulina que comienza en la región de bisagra justo aguas arriba del sitio de escisión de papaína y termina en el extremo C-terminal del anticuerpo. En consecuencia, un dominio Fc completo comprende al menos una parte de un dominio de bisagra (por ejemplo, región de bisagra superior, media y/o inferior), un dominio CH2 y un dominio CH3.
Como se usa en la presente descripción, el término “fragmento de unión a FcRn” se refiere a una porción de una región Fc que es suficiente para conferir unión a FcRn.
Como se usa en la presente descripción, el término "posición EU" se refiere a la posición de los aminoácidos en la convención de numeración de la EU para la región Fc descrita en Edelman, GM y otros, Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) y Kabat y otros, en "Sequences of Proteins of Immunological Interest", Dept. U.S. Salud y Servicios Humanos, 5a edición, 1991.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH1" se refiere al primer dominio de la región constante (la mayoría amino terminal) de una cadena pesada de inmunoglobulina que se extiende desde aproximadamente las posiciones 118-215 de EU. El dominio CH1 es adyacente al dominio VH y amino terminal a la región de bisagra de una molécula de cadena pesada de inmunoglobulina y no forma parte de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina.
Como se usa en la presente descripción, el término "región de bisagra" se refiere a la porción de una molécula de cadena pesada que une el dominio CH1 al dominio CH2. Esta región de bisagra comprende aproximadamente 25 residuos y es flexible, lo que permite que las dos regiones de unión al antígeno N-terminales se muevan de forma independiente. Las regiones de bisagra se pueden subdividir en tres dominios distintos: dominios de bisagra superior, medio e inferior (Roux y otros J. Immunol. 161: 4083 (1998)). Los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción pueden incluir la totalidad o una parte de una región de bisagra.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH2" se refiere a la porción de una molécula de inmunoglobulina de cadena pesada que se extiende desde aproximadamente las posiciones EU 231-340.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH3" incluye la porción de una molécula de inmunoglobulina de cadena pesada que se extiende aproximadamente 110 residuos desde el extremo N-terminal del dominio CH2, por ejemplo, desde aproximadamente la posición 341-446 (sistema de numeración EU).
Como se usa en la presente descripción, el término "FcRn" se refiere a un receptor de Fc neonatal. Las moléculas de FcRn ilustrativas incluyen FcRn humano codificado por el gen FCGRT como se establece en RefSeq NM_004107. Como se usa en la presente descripción, el término “CD 16” se refiere a los receptores FcyRIII Fc que se requieren para la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Las moléculas de CD 16 ilustrativas incluyen CD 16a humanas como se establece en RefSeq NM_000569.
Como se usa en la presente descripción, el término “cisterna libre” se refiere a un residuo de aminoácido de cisteína nativo o modificado que existe en una forma sustancialmente reducida en un antagonista de FcRn maduro.
Como se usa en la presente descripción, el término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (abreviado VH) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de la cadena ligera (abreviado VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (CL). Las regiones VH y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR).
Como se usa en la presente descripción, el término “glicano unido a N” se refiere al glicano unido a N unido al nitrógeno (N) en la cadena lateral de asparagina en el sequon (es decir, secuencia Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto prolina) presente en el dominio CH2 de una región Fc. Dichos N-glicanos se describen detalladamente, por ejemplo, en Drickamer K, Taylor ME (2006). Introduction to Glycobiology, 2a ed.
Como se usa en la presente descripción, el término “afucosilado” se refiere a un glicano unido a N que carece de una molécula de fucosa central como se describe en el documento US8067232.
Como se usa en la presente descripción, el término “GlcNac bisectante” se refiere a un glicano unido a N que tiene una molécula de N-acetilglucosamina (GlcNAc) unida a una molécula de manosa central, como se describe en el documento US8021856.
Como se usa en la presente descripción, el término “trastorno mediado por anticuerpos” se refiere a cualquier enfermedad o trastorno causado o agravado por la presencia de un anticuerpo en un sujeto.
Como se usa en la presente descripción, el término “agente que contiene Fc” es cualquier molécula que comprende una región Fc.
Como se usa en la presente descripción, el término “agente reductor de leucocitos” se refiere a un agente que reduce el número de leucocitos en un sujeto tras la administración.
Como se usa en la presente descripción, el término “agente reductor de células B” se refiere a un agente que reduce el número de células B en un sujeto tras la administración.
Como se usa en la presente descripción, el término “agente reductor de células T” se refiere a un agente que reduce el número de células T en un sujeto tras la administración.
Como se usa en la presente descripción, el término “canalopatía autoinmunitaria” se refiere a enfermedades causadas por autoanticuerpos contra una subunidad del canal iónico o una molécula que regula el canal.
Como se usa en la presente descripción, el término "tratar", "al tratar" y "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas o preventivas descritas en la presente descripción. Los métodos de "tratamiento" emplean la administración de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo descrito en la presente descripción, por ejemplo, a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado a IL-6 (por ejemplo, inflamación y cáncer) o predispuesto a tener tal enfermedad o trastorno, con el fin de prevenir, curar, retrasar, reducir la gravedad de o mejorar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno o enfermedad recurrente o trastorno, o para prolongar la supervivencia de un sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento. Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye cualquier animal humano o no humano.
Como se usa en la presente descripción, el término “inmunoadhesina” se refiere a una molécula similar aun anticuerpo, que comprende un dominio funcional de una proteína de unión (por ejemplo, un receptor, ligando o molécula de adhesión celular) con una región Fc.
II. Métodos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc
En la presente descripción se describen métodos para reducir los niveles séricos de agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) en un sujeto, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un antagonista de FcRn aislado que se une específicamente a FcRn con mayor afinidad y dependencia reducida del pH con relación a la región Fc nativa (por ejemplo, antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción).
Como se muestra en la presente descripción, la administración de un antagonista de FcRn al sujeto en una dosis de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 200 mg/kg es inesperadamente eficaz. En consecuencia, como se describe en la presente descripción, el antagonista de FcRn se puede administrar al sujeto en una dosis de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 200 mg/kg (por ejemplo, entre 0,2 y 200 mg/kg). En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de aproximadamente 0,2, 2, 20, 70 o 200 mg/kg (por ejemplo, 0,2, 2, 20, 70 o 200 mg/kg). En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de aproximadamente 20 mg/kg (por ejemplo, 20 mg/kg). De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de entre 2 y 200 mg/kg.
Como se muestra en la presente descripción, un régimen de dosificación múltiple y repetido es inesperadamente superior a una dosis única. En consecuencia, como se describe en la presente descripción, el antagonista de FcRn se puede administrar al sujeto al menos dos veces en 20 días. Como se describe en la presente descripción, el antagonista de FcRn puede ser administrado al sujeto con una frecuencia de una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días. Como se describe en la presente descripción, el antagonista de FcRn se puede administrar al sujeto 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 veces en 20 días. En determinados ejemplos, el antagonista de FcRn es administrado al sujeto con una frecuencia de una vez cada 4 días. En determinados ejemplos, el antagonista de FcRn se administra al sujeto cada 4 días durante 13 días (es decir, los días 1, 5, 9 y 13). En determinados ejemplos, se administran al sujeto 20 mg/kg del antagonista de FcRn cada 4 días durante 13 días (es decir, los días 1, 5, 9 y 13). De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra al sujeto con una frecuencia de una vez cada 7 días
Como se describe en la presente descripción, el antagonista de FcRn se puede administrar al sujeto por cualquier medio. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición se puede administrar, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo. De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa.
Los métodos descritos en la presente descripción pueden reducir los niveles séricos de cualquier agente que contiene Fc. En determinadas modalidades, el agente que contiene Fc es un anticuerpo o inmunoadhesina. En determinados ejemplos, el agente que contiene Fc es un agente terapéutico o de diagnóstico. En determinados ejemplos, el agente que contiene Fc es un agente de formación de imágenes. En determinadas modalidades, el agente que contiene Fc es un conjugado de anticuerpo-fármaco. En determinadas modalidades, el agente que contiene Fc es un anticuerpo patogénico, por ejemplo, un autoanticuerpo. En determinadas modalidades, el sujeto tiene un trastorno mediado por anticuerpos, una enfermedad o trastorno. En determinadas modalidades, un trastorno mediado por anticuerpos, una enfermedad o trastorno se asocia con un autoanticuerpo.
La reducción de los niveles séricos de agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) es particularmente aplicable al tratamiento de trastornos mediados por anticuerpos (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias). En consecuencia, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno mediado por anticuerpos (por ejemplo, una enfermedad autoinmunitaria), el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición de antagonista de FcRn descrita en la presente descripción.
Cualquier trastorno mediado por anticuerpos puede tratarse mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción. En determinadas modalidades, el trastorno mediado por anticuerpos es uno que es susceptible al tratamiento con IVIG. De acuerdo con las reivindicaciones, el trastorno mediado por anticuerpos es una enfermedad autoinmunitaria. Las enfermedades autoinmunitarias no limitantes incluyen rechazo alogénico de injerto de islotes, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Addison autoinmunitaria, enfermedad de Alzheimer, autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedades autoinmunitarias de la glándula suprarrenal, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, miocarditis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, ooforitis y orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, penfigoide ampolloso, miocardiopatía, síndrome de Castleman, dermatitis por esprúe celíaco, síndrome de disfunción inmunitaria por fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), síndrome Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome CREST, enfermedad por crioaglutininas, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, lupus discoide, crioglobulinemia esencial mixta, deficiencia de factor VIII, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis, enfermedad de Grave, Guillain-Barre, síndrome de Goodpasture, enfermedades de injerto contra huésped (GVHD), tiroiditis de Hashimoto, hemofilia A, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopenia idiopática (PTI), neuropatía por IgA, polineuropatías por IgM, trombocitopenia inmunomediada, artritis juvenil, enfermedad de Kawasaki, liquen plano, lupus eritematoso, enfermedad de Meniere, enfermedad de tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, neuropatía motora multifocal (NMM), miastenia gravis, penfigoide ampolloso paraneoplásico, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policrondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agammaglobinulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, fenómeno de Reynauld, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, rechazo de trasplante de órganos sólidos, síndrome del hombre rígido, lupus eritematoso sistémico, artritis de takayasu, necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome Stevens Johnson (SJS), arteritis temporal/arteritis de células gigantes, trombocitopenia púrpura trombótica, colitis ulcerosa, uveítis, dermatitis herpetiforme, vasculitis, vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, vitiligo y granulomatosis de Wegner.
En determinadas modalidades, la enfermedad autoinmunitaria es una canalopatía autoinmunitaria. Las canalopatías no limitantes incluyen neuromielitis óptica, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia gravis, encefalitis del receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA), encefalitis del receptor del ácido anti-a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), síndrome de Morvan y trastorno asociado a anticuerpos contra el receptor de glicina.
Los antagonistas de FcRn para su uso, como se describen en la presente descripción, son particularmente adecuados para tratar trastornos mediados por anticuerpos caracterizados por una sobreproducción de inmunoglobulina sérica. En consecuencia, en determinadas modalidades, las composiciones de antagonistas de FcRn se usan para tratar la hipergammaglobulinemia.
Los antagonistas de FcRn para su uso, como se describen en la presente descripción, también se pueden usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio. Se puede usar cualquier agente inflamatorio en combinación con las composiciones descritas en la presente descripción. En determinadas modalidades, el agente terapéutico es rituximab, daclizumab, basiliximab, muronomab-cd3, infliximab, adalimumab, omalizumab, efalizumab, natalizumab, tocilizumab, eculizumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab o belimumab. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente reductor de leucocitos (por ejemplo, un agente reductor de células B o células T). Se puede usar cualquier agente reductor de leucocitos en combinación con los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción. En determinadas modalidades, el agente reductor de leucocitos es un agente reductor de células B. En determinadas modalidades, el agente reductor de leucocitos es un anticuerpo contra un marcador de superficie celular. Los marcadores de superficie celular adecuados incluyen, sin limitación, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD70, CD72, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85 o CD86. El antagonista de FcRn y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede(n) administrarse al sujeto de forma simultánea o secuencial, mediante la misma o diferentes vías de administración.
Los antagonistas de FcRn para su uso, como se describen en la presente descripción, también son muy adecuados para reducir rápidamente los niveles séricos de un agente que contiene Fc en un sujeto. Este aclaramiento rápido es ventajoso en los casos en los que el agente que contiene Fc es tóxico (por ejemplo, un conjugado anticuerpo-fármaco o un agente que es inmunogénico) porque reduce la exposición del sujeto al fármaco. El aclaramiento rápido también es ventajoso en los casos en los que el agente que contiene Fc es un agente de formación de imágenes que requiere un nivel sérico bajo del agente para facilitar la formación de imágenes. En consecuencia, en determinadas modalidades, las composiciones del antagonista de FcRn se usan para reducir los niveles séricos de un agente que contiene Fc (por ejemplo, un agente de formación de imágenes) en sujetos a los que se les ha administrado el agente que contiene Fc. Los niveles séricos de cualquier agente que contiene Fc (por ejemplo, agente terapéutico o de diagnóstico) se pueden reducir mediante el uso de los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de agentes que contienen Fc incluyen agentes de formación de imágenes (por ejemplo, anticuerpos marcados), conjugados de anticuerpo-fármaco o agentes inmunogénicos (por ejemplo, anticuerpos o inmunoadhesinas no humanos).
El antagonista de FcRn se puede administrar simultáneamente con el agente que contiene Fc o secuencialmente (por ejemplo, antes o después del agente que contiene Fc).
Además, en enfermedades o afecciones que requieren la administración de un agente terapéutico, el sujeto a menudo desarrollará anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-fármaco) contra el agente terapéutico, que, a su vez, impiden que el agente terapéutico esté disponible para su propósito terapéutico previsto o causar una reacción adversa en el sujeto. En consecuencia, los antagonistas de FcRn para su uso, como se describe en la presente descripción, también se pueden usar para eliminar anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-fármaco) contra el agente terapéutico que se desarrolla en un sujeto.
Los antagonistas de FcRn para su uso, como se describen en la presente descripción, también se pueden usar en combinación con una proteína terapéutica para mejorar el beneficio de la proteína terapéutica al reducir los niveles de IgG; en donde, los anticuerpos IgG son responsables de la disminución de la biodisponibilidad de una proteína terapéutica. De acuerdo con las reivindicaciones, el antagonista de FcRn se usa en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria. En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se usa en un método de tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno resultante de una respuesta inmunitaria a un factor de coagulación, el método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de FcRn descrito en la presente descripción. Los factores de coagulación adecuados incluyen, sin limitación, fibrinógeno, protrombina, factor V, factor VII, factor VIII, factor IX, factor X, factor XI, factor XII, factor XIII o factor de von Willebrand. Este método puede usarse para regular o tratar, o prevenir una respuesta inmunitaria a un factor de coagulación en un paciente que padece, por ejemplo, hemofilia A o hemofilia B. En determinadas modalidades, el método puede usarse para regular o tratar una respuesta inmunitaria a, por ejemplo, eritropoyetina terapéutica en un paciente que padece aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA).
FcRn es responsable de transportar los anticuerpos maternos a través de la placenta hasta el feto en una mujer embarazada. En consecuencia, si a una mujer embarazada se le administra un agente que contiene Fc (por ejemplo, un anticuerpo terapéutico), el agente puede entrar en contacto con el feto como resultado del transporte mediado por FcRn a través de la placenta. Para evitar cualquier efecto deletéreo potencial del agente que contiene Fc sobre el desarrollo fetal, sería ventajoso bloquear la función de FcRn. En consecuencia, se describe en la presente descripción un método para prevenir la transferencia placentaria de un agente que contiene Fc (por ejemplo, un anticuerpo terapéutico) al feto en una mujer embarazada, el método comprende administrar a la mujer una composición del antagonista de FcRn descrito en la presente descripción, ya sea simultáneamente o secuencialmente (antes o después) con el agente que contiene Fc.
Los métodos descritos en la presente descripción también se pueden usar para tratar trastornos inflamatorios que incluyen, pero no se limitan a, asma, colitis ulcerosa y alergia al síndrome inflamatorio del intestino, que incluyen rinitis/sinusitis alérgica, alergias cutáneas (urticaria/urticaria, angioedema, dermatitis atópica), alergias alimentarias, alergias a fármacos, alergias a insectos, mastocitosis, artritis, que incluyen osteoartritis, artritis reumatoide y espondiloartropatías.
La implementación exitosa de la terapia génica para el tratamiento de una enfermedad o afección puede verse obstaculizada por el desarrollo de anticuerpos específicos para la proteína terapéutica codificada por el transgén, así como posiblemente para el vector usado para suministrar el transgén. En consecuencia, las composiciones del antagonista de FcRn descritas en la presente descripción pueden administrarse en combinación con la terapia génica para mejorar el beneficio de la proteína terapéutica codificada mediante la reducción de los niveles de IgG. Estos métodos son particularmente útiles en situaciones en las que los anticuerpos IgG son responsables de la disminución de la biodisponibilidad de un vector de terapia génica o la proteína terapéutica codificada. El vector de terapia génica puede ser, por ejemplo, un vector viral tal como un adenovirus y un virus adenoasociado. Las enfermedades que pueden tratarse mediante el uso de la terapia génica incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, hemofilia, PRCA, distrofia muscular o enfermedades de almacenamiento lisosómico, tales como, por ejemplo, enfermedad de Gaucher y enfermedad de Fabry.
Cualquier sujeto puede tratarse mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción. En determinadas modalidades, el sujeto es un ser humano o un mono cynomolgus.
III. Antagonistas de FcRn
Los métodos descritos en la presente descripción generalmente comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un antagonista de FcRn aislado, en donde el antagonista de FcRn se une específicamente a FcRn con mayor afinidad y menor dependencia del pH con relación a la región Fc nativa. En general, estos antagonistas de FcRn comprenden una región Fc variante, o un fragmento de unión a FcRn de la misma, que se une específicamente a FcRn con mayor afinidad y menor dependencia del pH con relación a una región Fc nativa. Los antagonistas de FcRn inhiben la unión de agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) a FcRn in vivo, lo que da como resultado una mayor velocidad de degradación de los agentes que contienen Fc y, concomitantemente, un nivel sérico reducido de estos agentes.
Como se muestra en la presente descripción, una región Fc variante aislada (por ejemplo, una región Fc variante que comprende los aminoácidos Y, T, E, K, F e Y en las posiciones EU 252, 254, 256, 433, 434 y 436 respectivamente) es un antagonista de FcRn más eficaz in vivo que un anticuerpo de longitud completa que comprende la misma región Fc variante. En consecuencia, los antagonistas de FcRn como se definen en las reivindicaciones no son anticuerpos de longitud completa. Las composiciones del antagonista de FcRn no comprenden un dominio variable del anticuerpo. Las composiciones del antagonista de FcRn no comprenden un dominio variable del anticuerpo o un dominio CH1.
Se puede alterar cualquier región Fc para producir una región Fc variante. En general, una región Fc, o fragmento de unión a FcRn de la misma, es de una inmunoglobulina humana. Se entiende, sin embargo, que la región Fc puede derivar de una inmunoglobulina de cualquier otra especie de mamífero, que incluyen, por ejemplo, una especie de Camélido, un roedor (por ejemplo, un ratón, rata, conejo, cobayo) o un primate no humano (por ejemplo especies de chimpancés, macacos). Además, la región Fc o parte de la misma puede derivar de cualquier clase de inmunoglobulina, que incluyen IgM, IgG, IgD, IgA e IgE, y cualquier isotipo de inmunoglobulina, que incluyen IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. La región Fc como se define en las reivindicaciones es una región Fc de IgG (por ejemplo, una región de IgG humana). La región Fc como se define en las reivindicaciones es una región Fc de IgG1 (por ejemplo, una región de IgG1 humana). En determinados ejemplos, la región Fc es una región Fc quimérica que comprende porciones de varias regiones Fc diferentes. En el documento US20110243966A1 se exponen ejemplos adecuados de regiones Fc quiméricas. Una variedad de secuencias de genes de la región Fc (por ejemplo, secuencias de genes de la región constante humana) están disponibles en la forma de depósitos de acceso público.
Una región Fc puede truncarse adicionalmente o eliminarse internamente para producir un fragmento mínimo de unión a FcRn de la misma. La capacidad de un fragmento de la región Fc para unirse a FcRn se puede determinar mediante el uso de cualquier ensayo de unión reconocido en la técnica, por ejemplo, ELISA.
Para mejorar la capacidad de fabricación de los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción, es preferible que las regiones Fc constituyentes no comprendan residuos de cisteína no unidos por enlaces disulfuro. En consecuencia, en determinadas modalidades, las regiones Fc no comprenden un residuo de cisteína libre.
En la presente descripción se describen diversas variantes de Fc, o sus fragmentos de unión a FcRn, que se unen específicamente a FcRn con mayor afinidad y menor dependencia del pH con relación a la región Fc nativa. En determinadas modalidades, la región Fc variante comprende alteraciones, sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos que confieren las características deseadas. En determinadas modalidades, la región o fragmento Fc variante comprende los aminoácidos Y, T, E, K, F e Y en las posiciones EU 252, 254, 256, 433, 434 y 436 respectivamente. Los ejemplos no limitantes de secuencias de aminoácidos que pueden usarse en regiones Fc variantes se establecen en la Tabla 1, en la presente descripción. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 1. De acuerdo con las reivindicaciones, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 1, 2 o 3. De acuerdo con las reivindicaciones, un antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1, 2 o 3.
Tabla 1. Secuencias de aminoácidos de ejemplos no limitantes de regiones Fc variantes
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En determinadas modalidades, la región Fc variante tiene afinidad de unión alterada (por ejemplo, aumentada o disminuida) por un receptor Fc adicional. La región Fc variante puede tener afinidad de unión alterada (por ejemplo, aumentada o disminuida) por uno o más de los receptores Fcy, por ejemplo, FcyRI (CD64), FcyRIIA (CD32), FcyRi IB (CD32), FcyRIIIA (CD16a) y FcyRIIIB ( CD16b). Puede emplearse cualquier medio reconocido en la técnica para alterar la afinidad por un receptor de Fc adicional. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de la región Fc variante está alterada.
En determinadas modalidades, la región Fc variante comprende un residuo de aminoácido raro en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 296, 297, 298, 299, 313, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333 y 334 numerados por el Índice de la EU según lo establecido en Kabat. Opcionalmente, la región Fc puede comprender un residuo de aminoácido raro en posiciones adicionales y/o alternativas conocidas por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de EE. UU. No. 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; las publicaciones de patentes PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 y WO 05/040217).
En determinadas modalidades, la región Fc variante comprende al menos un residuo de aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 234D, 234E, 234N, 234Q, 234T, 234H, 234Y, 234I, 234V, 234F, 235A, 235D, 235R, 235W, 235P, 235S, 235N, 235Q, 235T, 235H, 235Y, 235I, 235V, 235F, 236E, 239D, 239E, 239N, 239Q, 239F, 239T, 239H, 239Y, 2401, 240A, 240T, 240M, 241W, 241 L, 241Y, 241E, 241R. 243W, 243L 243Y,243R, 243Q, 244H, 245A, 247V, 247G, 252Y, 254T, 256E, 262I, 262A, 262T, 262E, 263I, 263A, 263T, 263M, 264L, 264I, 264W, 264T, 264R, 264F, 264M, 264Y, 264E, 265G, 265N, 265Q, 265Y, 265F, 265V, 265I, 265L, 265H, 265T, 266I, 266A, 266T, 266M, 267Q, 267L, 269H, 269Y, 269F, 269R, 296E, 296Q, 296D, 296T 296S, 296T, 296L, 296I, 296H, 269G, 297S, 297D, 297E, 298H, 298I, 298T, 298F, 299I, 299L, 299A, 299S, 299V, 299H, 299F, 299E, 313F, 325Q, 325L, 325I, 325D, 325E, 325A, 325T, 325V, 325H, 327G, 327W, 327N, 327L, 328S, 328M, 328D, 328E, 328N, 328Q, 328F, 328I, 328V, 328T, 328H, 328A, 329F, 329H, 329Q, 330K, 330G, 330T, 330C, 330L, 330Y, 330V, 330I, 330F, 330R, 330H, 332D, 332S, 332W, 332F, 332E, 332N, 332Q, 332T, 332H, 332Y y 332A numerados por el índice de la EU como se establece en Kabat. Opcionalmente, la región Fc puede comprender residuos de aminoácidos raro alternativo y/o adicional conocido por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU: No. 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; publicaciones de patentes PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 y WO 05/040217).
Otras variantes de Fc conocidas incluyen sin limitaciones las descritas en Ghetie y otros, 1997, Nat. Biotech. 15:637-40; Duncan y otros, 1988, Nature 332:563-564; Lund y otros, 1991, J. Immunol., 147:2657-2662; Lund y otros, 1992, Mol. Immunol., 29:53-59; Alegre y otros, 1994, Transplantation 57:1537-1543; Hutchins y otros, 1995, Proc Natl. Acad Sci USA, 92:11980- 11984; Jefferis y otros, 1995, Immunol Lett., 44:111-117; Lund y otros, 1995, Faseb J., 9:115-119; Jefferis y otros, 1996, Immunol Lett., 54:101-104; Lund y otros, 1996, J. Immunol., 157:4963-4969; Armour y otros, 1999, Eur J Immunol 29:2613-2624; Idusogie y otros, 2000, J. Immunol., 164:4178-4184; Reddy y otros, 2000, J. Immunol., 164:1925-1933; Xu y otros, 2000, Cell Immunol., 200:16-26; Idusogie y otros, 2001, J. Immunol., 166:2571-2575; Shields y otros, 2001, J Biol. Chem., 276:6591-6604; Jefferis y otros, 2002, Immunol Lett., 82:57-65; Presta y otros, 2002, Biochem Soc Trans., 30:487-490); Patente de EE. UU. No. 5,624,821; 5,885,573; 5,677,425; 6,165,745; 6,277,375; 5,869,046; 6,121,022; 5,624,821; 5,648,260; 6,528,624; 6,194,551; 6,737,056; 6,821,505; 6,277,375; publicación de patente de EE. UU. No. 2004/0002587 y publicaciones PCT WO 94/29351; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 02/060919; WO 04/029207; WO 04/099249; WO 04/063351.
En determinadas modalidades, la región Fc variante es un heterodímero, donde los dominios Fc constituyentes son diferentes entre sí. Se conocen en la técnica métodos para producir heterodímeros de Fc (véase, por ejemplo, el documento de EE. UU. 8216805). En determinadas modalidades, la región Fc variante es una región Fc de cadena sencilla, donde los dominios Fc constituyentes están unidos entre sí por un resto conector. Se conocen en la técnica métodos para producir regiones Fc de cadena sencilla (véase, por ejemplo, los documentos US20090252729A1 y US20110081345A1).
Se cree que los anticuerpos IgG patogénicos observados en enfermedades autoinmunitarias son los desencadenantes patogénicos de estas enfermedades o contribuyen a la progresión de la enfermedad y median la enfermedad a través de la activación inapropiada de los receptores Fc celulares. Los autoanticuerpos agregados y/o autoanticuerpos que forman complejos con autoantígenos (complejos inmunitarios) se unen a los receptores Fc activadores, lo que causa numerosas enfermedades autoinmunitarias (que ocurren en parte debido a la inflamación mediada inmunológicamente contra los tejidos propios) (véase, por ejemplo, Clarkson y otros, NEJM 314( 9), y los documentos 1236-1239 (2013)); US20040010124A1; US20040047862A1; y US2004/0265321A1). En consecuencia, para tratar trastornos mediados por anticuerpos (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias), sería ventajoso eliminar los autoanticuerpos deletéreos y bloquear la interacción de los complejos inmunitarios de estos anticuerpos con los receptores Fc activadores (por ejemplo, receptores de Fcy, como CD16a).
En consecuencia, en determinadas modalidades, la región Fc variante del antagonista de FcRn exhibe un aumento de la unión a CD16a (por ejemplo, CD16a humano). Esto es particularmente ventajoso porque permite que el antagonista de FcRn antagonice adicionalmente la respuesta inflamatoria inducida por el complejo immunitario de los autoanticuerpos que se dirigen a la eliminación mediante la inhibición de FcRn. Puede emplearse cualquier medio reconocido en la técnica para aumentar la afinidad por CD16a (por ejemplo, CD16a humano). En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn comprende una región Fc variante que comprende un glicano unido a N (por ejemplo, en la posición 297 de la EU). En este caso, es posible aumentar la afinidad de unión del antagonista de FcRn por CD 16a mediante la alteración de la estructura del glicano. Las alteraciones del glicano unido a N de las regiones Fc son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se ha demostrado que los glucanos unidos a N afucosilados o los N-glucanos que tienen una estructura GlcNac bisectante exhiben una mayor afinidad por CD16a. En consecuencia, en determinadas modalidades, el glicano unido a N está afucosilado. La afucosilación se puede lograr mediante el uso de cualquier medio reconocido en la técnica. Por ejemplo, un antagonista de FcRn puede expresarse en células que carecen de fucosil transferasa, de manera que no se añade fucosa al glicano unido a N en la posición 297 de la EU de la región Fc variante (véase, por ejemplo, el documento de EE. UU. 8,067,232). En determinadas modalidades, el glicano unido a N tiene una estructura GlcNac bisectante. La estructura de GlcNac bisectante se puede lograr mediante el uso de cualquier medio reconocido en la técnica. Por ejemplo, un antagonista de FcRn se puede expresar en células que expresan betal-4-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnTIII), de manera que se añada GlcNac bisectante al glucano unido a N en la posición 297 de la EU de la región Fc variante (véase, por ejemplo, el documento de EE. UU.
8021856). Adicional o alternativamente, también se pueden lograr alteraciones de la estructura del glicano unido a N por medios enzimáticos in vitro.
En determinados ejemplos descritos en la presente descripción, el antagonista de FcRn comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn, en donde al menos el 50 % (opcionalmente, al menos el 60, 70, 80, 90, 95 o 99 %) de la pluralidad de las moléculas antagonistas de FcRn comprenden una región Fc variante, o un fragmento de unión a FcRn de la misma, que comprende un glicano unido a N afucosilado en la posición 297 de la EU.
En determinados ejemplos descritos en la presente descripción, el antagonista de FcRn comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn, en donde al menos el 50 % (opcionalmente, al menos el 60, 70, 80, 90, 95 o 99 %) de la pluralidad de las moléculas antagonistas de FcRn comprenden una región Fc variante o un fragmento de unión a FcRn de la misma, que comprende un glicano unido a N que tiene un GlcNac bisectante en la posición 297 de la EU.
En determinadas modalidades, la región Fc variante no comprende un glicano unido a N. Esto se puede lograr mediante el uso de cualquier método reconocido en la técnica. Por ejemplo, la variante Fc se puede expresar en una célula que es incapaz de realizar la glicosilación unida a N. Adicional o alternativamente, la secuencia de aminoácidos de la variante Fc se puede alterar para prevenir o inhibir la glicosilación unida a N (por ejemplo, mediante la mutación del sequon NXT). Alternativamente, la variante Fc se puede sintetizar en un sistema acelular (por ejemplo, sintetizado químicamente).
En determinadas modalidades, las moléculas antagonistas de FcRn pueden modificarse, por ejemplo, mediante la unión covalente de una molécula (por ejemplo, un resto de unión o de formación de imágenes) al antagonista de FcRn de manera que la unión covalente no evita que el antagonista de FcRn se una específicamente a FcRn. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, el antagonista de FcRn puede modificarse mediante glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización mediante grupos bloqueadores protectores conocidos, escisión proteolítica, unión a un ligando celular u otra proteína, etc.
En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn comprende una región Fc variante unida a un prolongador de vida media. Como se usa en la presente descripción, el término “prolongador de vida media” se refiere a cualquier molécula que, cuando se une a un antagonista de FcRn descrito en la presente descripción, aumenta la vida media de un antagonista de FcRn. Cualquier prolongador de la vida media puede unirse (covalente o no covalentemente) al antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, el prolongador de la vida media es polietilenglicol o albúmina de suero humano. En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn está ligado a una molécula de unión que se une específicamente a un prolongador de vida media presente en un sujeto, tal como una molécula o célula transportada por sangre, tal como albúmina de suero (por ejemplo, albúmina de suero humano), IgG, eritrocitos, etc.
IV. Composiciones Farmacéuticas
En la presente descripción se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de FcRn y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Los ejemplos de excipientes pueden incluir almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición también puede contener reactivos tamponadores de pH y agentes humectantes o emulsionantes.
La composición farmacéutica se puede formular para administración parenteral (por ejemplo, intravenosa o intramuscular) mediante inyección en bolo. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes para suspensión, estabilización y/o dispersión.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos.
En los métodos descritos, los antagonistas de FcRn pueden unirse a quelantes tales como los descritos en la patente de EE. UU. No. 5,326,856. El complejo péptido-quelante puede luego marcarse radiactivamente para proporcionar un agente de formación de imágenes para el diagnóstico o tratamiento de enfermedades o afecciones que implican la regulación de los niveles de IgG.
V. EJEMPLOS
La presente invención se ilustra, además, mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse en modo alguno como una limitación. La presente invención se limitará solo por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: Efecto de Fc-Abdeg sobre los niveles séricos de IgG en el mono cynomolgus
El efecto de una IgG anti-lisozima humana (HEL-Abdeg) y una región Fc de IgG humana (Fc-Abdeg), que comprende los aminoácidos Y, T, E, K, F e Y en las posiciones EU 252, 254, 256, 433, 434 y 436, respectivamente (Fc-Abdeg; SEQ ID NO:2), en los niveles de IgG en suero de un anticuerpo trazador se determinó en el mono cynomolgus. Específicamente, a los monos cynomolgus se les administró 1 mg/kg de un anticuerpo trazador CD70 hIgG1 antimurino (FR70-hIgG1; Oshima y otros, Int Immunol 10(4): 517-26 (1998)) mediante inyección intravenosa de bolo. Los animales se infundieron 5 minutos después con 7 mg/kg de Fc-Abdeg, 20 mg/kg de HEL-Abdeg o PBS (2 monos por grupo). La infusión se realizó en 1 hora y se administró a los animales un volumen de 10 mL/kg. Se tomaron muestras de sangre (3x 150 j L) 5 min antes de la dosificación (“predosis”) y 5 min, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h y 120 h después de completar la infusión. Los niveles de trazador se determinaron realizando un ELISA de unión a mCD70 y los datos se representaron gráficamente con relación a los niveles de trazador al final de la dosificación (Figura 1). También se determinaron los niveles totales de IgG en cynomolgus (Figura 2). Los resultados de estos experimentos muestran que Fc-Abdeg redujo el anticuerpo trazador de manera más eficiente que las cantidades equimolares de HEL-Abdeg.
Además de su papel clave en la vía de rescate de IgG, el FcRn también participa en la homeostasis de la albúmina (Chaudhury y otros, J Exp Med. 197(3):315-22 (2003). FcRn interactúa con IgG-Fc y albúmina en sitios distintos y la unión puede ocurrir al mismo tiempo (Andersen y otros, NatCommun. 3:610(2012)). Conceptualmente, el bloqueo del reciclaje de IgG utilizando moléculas modificadas con Abdeg no debería interferir con la interacción albúmina-FcRn. Esta hipótesis se confirmó en un estudio in vivo en ratón, donde los autores mostraron que no hay influencia de una molécula de hIgG1 equipada con Abdeg sobre los niveles de albúmina (Patel y otros, J Immunol 187(2): 1015-22 (2011)). En el experimento descrito anteriormente, también se determinaron los niveles de albúmina el d ía -3, el día 3 y el día 17 después de completar la infusión. De manera análoga al estudio con ratones, no se observaron cambios significativos en los niveles de albúmina después del tratamiento con Fc-Abdeg o HEL-Abdeg (ver la Figura 3).
En un experimento posterior, se comparó la potencia reductora de anticuerpos de Fc-Abdeg con IVIG. Específicamente, a los monos cynomolgus se les administró 1 mg/kg de anticuerpo trazador (FR70-hIgG1) 2 días antes de la dosificación con 70 mg/kg de Fc-Abdeg o 2 g/kg de IVIG (2 monos por grupo). La infusión de Fc-Abdeg e IVIG se realizó dentro de las 4 horas y se administró a los animales un volumen de 20 mL/kg. Se tomaron muestras de sangre (3x 150 j L) 5 minutos antes de la dosificación (“predosis”) y 5 minutos, 2 horas, 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas y 168 horas después de completar la infusión. Los niveles de trazador se determinaron mediante ELISA de unión a mCD70 y se representaron gráficamente en relación con los niveles previos a la dosis (Figura 4). En comparación con el tratamiento con IVIG en la clínica dosis (2 g/kg), 70 mg/kg de Fc-Abdeg mostró una cinética significativamente mejorada del aclaramiento del trazador y también fue capaz de aclarar de manera más eficiente (>95 % de aclaramiento del marcador en 4 días para Abdeg versus -75 % en 7 días para IVIG ).
Ejemplo 2: Efecto de la afucosilación sobre la afinidad de Fc-Abdeg por CD16a humano y CD16-2 murino
La afinidad de unión de Fc-Abdeg por hCD16a fue determinada y comparada con la de la forma afucosilada (Fc-Abdeg-POT). En el mismo experimento se incluyó una variante de Fc-Abdeg que mostró una mayor afinidad por todos los FcyR (“Fc-Abdeg-S239D/I332E). Específicamente, se revistió una placa Maxisorp con 100 ng/pocillo de proteína de unión a biotina y neutravidina (ThermoScientific, 31 000) y se incubó durante la noche a 4 °C. Al día siguiente, la placa se bloqueó con PBS caseína al 1 % durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió a la placa 100 jL/pocillo de una solución de 250 ng/mL (dilución en PBS caseína al 0,1%) de hCD16a biotinilado (Sino Biological Inc., 10389-H27H1-B) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la aplicación de un gradiente de concentración de moléculas Fc-Abdeg o Fc-Abdeg-POT (1 j M-0,005 nM) durante una hora más. La unión a hCD16a se detectó usando un anticuerpo policlonal de cabra conjugado con HRP anti Fc humano (Jackson ImmunoResearch, 109-035-008) (incubación 1 hora a TA, dilución 1/50000 en PBS caseína al 0,1 %), seguido de la adición de 100 j L de TMB(reactivos SDT #s TMB) equilibrada a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 10 minutos antes de la adición de 100 j L de H2SO40,5 N y la medición de DO a 450 nm. Los valores de EC50 se determinaron utilizando el software GraphPad Prism. Los resultados de estos experimentos, expuestos en la Figura 5, muestran que la defucosilación de la molécula de Fc-Abdeg da como resultado un aumento de >30 veces en la afinidad por hCD16a (EC50 = 13 nM para Fc-Abdeg-POT frente a EC50>0,4 pM para el Fc-Abdeg fucosilado). Como se esperaba, la afinidad de unión de la variante Fc-Abdeg-S239D/I332E por hCD16a aumentó en comparación con Fc-Abdeg de tipo salvaje (EC50 = 6 nM).
Mediante el uso de un procedimiento experimental similar al descrito anteriormente, se determinó la afinidad de unión por el CD16-2 murino (Sino Biological Inc., 50036-M27H-B). Los resultados de estos experimentos, expuestos en la Figura 6, muestran de nuevo una afinidad aumentada de la variante afucosilada en comparación con el Fc-Abdeg de tipo salvaje (EC50 = 11 nM frente a EC5o>100 nM). El aumento de veces en la afinidad por mCD16-2 de la variante Fc-Abdeg-POT sobre el Fc-Abdeg de tipo salvaje es menor en comparación con el observado para la unión a CD16a humano. Este efecto no se observó para la variante Fc-Abdeg-S239D/I332E (EC50 = 2 nM), que tiene un aumento de afinidad similar sobre el Fc-Abdeg de tipo salvaje para CD16 tanto humano como murino (EC50 = 2 nM).
Los autoanticuerpos que forman complejos con los autoantígenos se unen a los FcyR activadores y, por lo tanto, desencadenan las enfermedades autoinmunitarias, las cuales ocurren en parte debido a la inflamación inmunológicamente mediada contra el propio tejido. La capacidad de Fc-Abdeg para antagonizar la interacción de anticuerpos autoinmunitarios y receptores FcyRIII en células NK se evaluó en dos ensayos basados en ADCC.
Inicialmente, se utilizó un bioensayo reportero ADCC (Promega, G7016) para analizar la potencia de unión competitiva a hCD16a de Fc-Abdeg, Fc-Abdeg-POT y Fc-Abdeg-S239D/I332E. Específicamente, se incubaron 10000 células Raji que expresan CD20 (células diana) con 60000 células Jurkat que expresan hCD16a (células efectoras) en presencia de 100 ng/mL de anticuerpo anti-CD20 y una concentración creciente de competidor. Las células se incubaron durante 6 horas a 37 °C antes de medir la señal de bioluminiscencia, que es una medida de la actividad ADCC. La señal de luciferasa se representó gráficamente en relación con la señal obtenida por 100 ng/mL de anti-CD20 en ausencia de competidor (ver la Figura 7). Estos experimentos demuestran que tanto Fc-Abdeg-POT como Fc-Abdeg-S239D/I332E bloquean eficazmente la señal de ADCC inducida por anti-CD20, mientras que la incubación con Fc-Abdeg de tipo salvaje no conduce a la unión competitiva a hCD16a expresada en células Jurkat.
En un ensayo de ADCC siguiente, se probó la inhibición de la actividad lítica de un anticuerpo anti-hCD70 (27B3-hIgG1) por Fc-Abdeg y Fc-Abdeg-POT como una medida de la unión competitiva de hCD16. Específicamente, se añadieron aproximadamente 50000 células U266 que expresaban hCD70 en aproximadamente 300000 PBMC recién purificadas de un donante sano en presencia de 50 ng/mL del anticuerpo anti-hCD70 y un gradiente de concentración de Fc-Abdeg, Fc-Abdeg-POT e IVIG. Las células U266 se incubaron durante dos días y la lisis celular posterior se analizó mediante FACS usando un marcador específico para las células U266 (CD28). Los resultados de estos experimentos, expuestos en la Figura 8, muestran que el anticuerpo anti-CD70 lisa eficazmente las células U266 y que este agotamiento podría atenuarse de una manera dependiente de la dosis mediante la adición de Fc Abdeg-POT pero no Fc-Abdeg de tipo salvaje ni IVIG. Estos datos demuestran que Fc- Abdeg POT tiene propiedades de unión competitiva mejorada a CD 16a con relación a Fc- Abdeg de tipo salvaje e IVIG.
Ejemplo 3: Modelo de PTI aguda murina
La potencia terapéutica de las moléculas Fc-Abdeg, Fc-Abdeg-POT, Fc-Abdeg-S239D/I332E se ensayó en un modelo de ratón de trombocitopenia inmunitaria aguda. Específicamente, los ratones C57BL/6 fueron tratados con IVIG (20 mg/animal), Fc-Abdeg (1 mg/animal), Fc-Abdeg-POT (1 mg/animal), Fc-Abdeg-S239D/I332E (1 mg/animal) o solución salina por infusión intraperitoneal (5 animales/grupo). Antes del tratamiento, se extrajo una muestra de sangre para una medición inicial de los recuentos de plaquetas. Una hora más tarde, los ratones se trataron con 5 pg/animal del anticuerpo anti-plaquetas de ratón MWReg30 (Nieswandt y otros, Blood 94:684-93 (1999)). Los recuentos de plaquetas se controlaron durante 24 horas. Los recuentos de plaquetas se normalizaron en relación con los recuentos iniciales de cada ratón y los números de plaquetas se determinaron mediante citometría de flujo mediante tinción anti-CD61. Los resultados de estos experimentos, expuestos en la Figura 9, demuestran que el pretratamiento con Fc-Abdeg reduce la trombocitopenia inducida por MWReg30 con una potencia similar en comparación con una dosis molar 7 veces mayor de IVIG, y además, que el bloqueo de FcyR por Fc-Abdeg-POT y Fc-Abdeg-S239D/I332E tuvieron un efecto beneficioso sinérgico en este modelo, como se ve por los recuentos mejorados de plaquetas en los puntos de tiempos de 180 y 1440 minutos.
Ejemplo 4: Manufacturabilidad Fc-Abdeg
Se produjo Fc-Abdeg (que comprende dominios Fc que tienen SEQ ID NO:2) en células CHO (Evitria, Suiza) mediante transfección transitoria. Tras la transfección, se detectaron títulos elevados de Fc-Abdeg en los sobrenadantes (entre 200 y 400 mg/mL). Se observó un perfil de producción similar favorable cuando Fc-Abdeg se expresó a partir de una construcción de expresión integrada de forma estable en la línea celular CHO GS-XCEED (Lonza, Gran Bretaña). En promedio, los transfectantes estables produjeron 3 g/L y se identificaron varios clones que produjeron hasta 6 g/L de Fc-Abdeg en un biorreactor de tanque agitado de 10 L.
La capacidad de producción del Fc-Abdeg se investigó adicionalmente mediante el análisis de agregados y productos de degradación después de la purificación con proteína A de las series de producción de Fc-Abdeg mencionadas anteriormente. Específicamente, se cargaron 137 pg de Fc-Abdeg en una columna de filtración en gel Superdex 200 10/300 GL (GE Healthcare) acoplada a un sistema cromatográfico AktaPurifier. Los resultados de este experimento, expuestos en la Figura 10, mostró que sólo se observó un porcentaje muy pequeño de agregados de Fc-Abdeg (~0,5 %), mientras que no se detectaron productos de degradación de Fc-Abdeg. Además, la aplicación de diversas condiciones de estrés (estrés por congelación-descongelación, rotación o temperatura) al Fc-Abdeg purificado con proteína A no produjo ningún cambio aparente en las propiedades fisicoquímicas y funcionales. En conjunto, estos datos demuestran la excelente capacidad de producción del Fc-Abdeg.
Ejemplo 5: Estudio de escalada de dosis de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Se realizó un estudio de escalada de dosis de Fc-Abdeg en monos cynomolgus para determinar el inicio del efecto farmacodinámico, así como la dosis de saturación. Con este fin, se administró a monos cynomolgus 1 mg/kg de un anticuerpo trazador CD70 hIgG1 anti-murino (FR70-hIgG1) mediante inyección intravenosa de bolo. Se infundió a los animales 48 horas después con diversas dosis de FC-Abdeg (0,2 mg/kg, 2 mg/kg, 20 mg/kg o 200 mg/kg) o vehículo (PBS). La infusión se realizó dentro de las 3 horas y se administró a los animales un volumen de 36,36 mL/kg. Cada grupo de prueba constaba de 2 animales. Se tomaron muestras de sangre (3x150 j L) 5 minutos antes de la dosificación ("predosis") y 5 minutos, 2 horas, 6 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 5 días, 7 días, 10 días y 14 días después del final de la infusión. Tanto los niveles de IgG trazador (ver la Figura 11) como los niveles de IgG endógenos (ver la Figura 12) fueron determinados por ELISA y representados en relación a los niveles previos a la dosis. Los datos de la dosis de 70 mg/kg se superpusieron de los experimentos expuestos en la Figura 4 de este documento. La dosificación de animales con 0,2 mg/kg de FC-Abdeg no influyó significativamente en la tasa de eliminación del trazador ni afectó los niveles de IgG endógenos. Se observó un claro efecto farmacodinámico a 2 mg/kg y este efecto se nivela a dosis que comienzan desde 20 mg/kg. Una sola administración de Fc-Abdeg reduce las IgG de mono cynomolgus en un máximo del 55 % en 3-4 días.
La unión de FcRn está restringida al subtipo gamma de inmunoglobulinas y es responsable de su vida media mucho más prolongada en comparación con otros subtipos de inmunoglobulinas. Por lo tanto, el bloqueo de la función de reciclaje de IgG de FcRn con Fc-Abdeg no debería interferir con los niveles de inmunoglobulina endógena no IgG, una característica que se demostró midiendo los niveles de IgA e IgM endógenos en las muestras de suero de animales tratados con 200 mg/kg de Fc-Abdeg (ver la Figuras 13 y 14). Junto con la observación establecida en el Ejemplo 1 que muestra que el tratamiento con Fc-Abdeg no influye en los niveles de albúmina, estos datos demuestran el efecto farmacodinámico específico de Fc-Abdeg.
A continuación, se determinó el perfil farmacocinético de Fc-Abdeg mediante ELISA. Fc-Abdeg tiene una vida media corta (vida media estimada ~ 1,5 días), según se ha calculado a partir de su perfil farmacocinético (ver la Figura 5). A niveles de saturación, el Fc-Abdeg que no se une a FcRn se eliminará de manera eficiente debido a su propio modo de acción. Además, el tamaño molecular de Fc-Abdeg está cerca del límite para el aclaramiento renal (~ 60 kDa).
Ejemplo 6: Estudio de dosificación repetitiva de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Una sola infusión de Fc-Abdeg a una dosis de 20 mg/kg reduce los niveles de IgG endógena en un 55 % en monos cynomolgus en aproximadamente 3-4 días. En un experimento posterior, se evaluó si la dosificación repetida de Fc-Abdeg reduciría aún más estos niveles. Se siguieron dos estrategias: un grupo de monos recibió una infusión del componente de prueba cada 24 h durante los primeros 4 días (días 1,2, 3, 4), mientras que el otro grupo recibió el fármaco cada cuatro días (días 1, 5, 9, 13). Para cada administración individual, se administró Fc-Abdeg a una dosis de 20 mg/kg. Cada grupo de prueba constaba de 2 animales. El procedimiento de infusión fue idéntico al descrito en el Ejemplo 1. Se observa una clara diferencia farmacodinámica entre los dos grupos diferentes a partir del día 7 (ver la Figura 16). La dosificación de Fc-Abdeg todos los días durante los primeros 4 días mostró una reducción similar en los niveles de IgG a los de una única infusión a la misma dosis (línea discontinua, datos del Ejemplo 1 superpuestos como referencia). La dosificación de Fc-Abdeg una vez cada cuatro días produce una reducción más profunda y prolongada de estos niveles. En este grupo de tratamiento se observa una reducción máxima de hasta el 25 % de los niveles iniciales.
Se determinó el perfil farmacocinético de Fc-Abdeg (ver la Figura 7) y corresponde a los hallazgos del estudio de escalada de dosis establecido en el Ejemplo 5.
Ejemplo 7: Estudio adicional de escalada de dosis de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Se realizó un estudio de seguimiento de escalada de dosis de Fc-Abdeg en monos cynomolgus para explorar más a fondo el inicio y la saturación de los efectos farmacodinámicos. Con este fin, los animales fueron infundidos con varias dosis de FC-Abdeg (10 mg/kg, 30 mg/kg, 50 mg/kg y 100 mg/kg) o vehículo (PBS). La infusión se realizó dentro de las dos horas y cada grupo consistió en cuatro animales (dos machos y dos hembras). Los niveles de IgG endógena se determinaron mediante ELISA y se representaron gráficamente en relación con los niveles previos a la dosis (ver la Figura 18). Se observó un efecto farmacodinámico intermedio con la dosis de 10 mg/kg y este efecto se estabilizó con dosis que partían de 30 mg/kg. La velocidad de agotamiento de IgG, el inicio de la acción y el perfil farmacocinético (ver la Figura 19, véase Tabla 2) fueron similares a los hallazgos expuestos en el Ejemplo 5.
Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Figure imgf000016_0001
#: Valores obtenidos a partir del análisis del suero de Fc-Abdeg. todos los otros valores se calcularon por análisis toxicocinéticos.
interpretación lio conmutable o no razonable a partir de los datos disponibles
DPF: Factor de proporción de dosis = ÍAUCYt ¿nal (x mg/kg)/ AUC» > final 110 mg/kgll/Rx mg/kg)/ f 10 mg/kgll
Ejemplo 8: Estudio adicional de dosificación repetitiva de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Se realizó un estudio de seguimiento de dosificación repetitiva de Fc-Abdeg en monos cynomolgus para examinar más a fondo el efecto farmacodinámico de la administración crónica de Fc-Abdeg. Para ello, se infundió a los animales cada 48 h con diversas dosis de FC-Abdeg (3 mg/kg, 30 mg/kg y 100 mg/kg) o vehículo (PBS) para un total de 15 infusiones. Después del período de tratamiento se incluyó un período de recuperación de 30 días. Cada grupo constaba de cuatro animales, con la excepción del grupo de 100 mg/kg (que constaba de tres animales). Los niveles de IgG endógena se determinaron mediante ELISA y se representaron gráficamente en relación con los niveles previos a la dosis (ver la Figura 20, promedio ± SEM). Se observó una clara caída en los niveles de IgG para todas las dosis probadas y este efecto farmacodinámico persistió hasta el final del período de tratamiento. Después del período de tratamiento, los niveles de IgG se restauraron al valor inicial en 10 días. El perfil farmacocinético se muestra en la Figura 21.
Ejemplo 9: Estudio de dosificación crónica de Fc-Abdeg en monos cynomolgus
Se infundió una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de FC-Abdeg a monos cynomolgus y, además, se les administró por vía subcutánea diaria Fc-Abdeg a 1, 3 o 5 mg/kg comenzando 24 horas después de la dosis inicial y continuando durante 12 días. Cada grupo de prueba constaba de dos animales. Los niveles de IgG se determinaron mediante ELISA y se trazaron en relación con los niveles previos a la dosis (ver la Figura 22). También se presentan datos para un solo mono cynomolgus del grupo de 3 mg/kg en la que el tratamiento persistió más de 12 días. Este mono fue infundido con una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de FC-Abdeg, recibió una administración subcutánea diaria de Fc-Abdeg a 3 mg/kg comenzando 24 horas después de la dosis inicial y continuando durante 28 días, y luego un período de 32 días libre de tratamiento (ver la Figura 23). Los niveles de IgG se redujeron hasta un 60 % de los niveles originales y permanecieron consistentemente bajos durante todo el período de tratamiento. Después del período de tratamiento, los niveles de IgG se restablecieron a los niveles iniciales en dos semanas.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un antagonista de FcRn aislado que consiste en una región Fc variante para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del antagonista de FcRn aislado que consiste en la región Fc variante en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO:1, 2 o 3,
    en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa,
    en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto en una dosis de entre 2 y 200 mg/kg, y
    en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto con una frecuencia de una vez cada 7 días.
  2. 2. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 1.
  3. 3. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 2.
  4. 4. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos establecida en la SEQ ID NO: 3.
  5. 5. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista de FcRn está unido a un prolongador de vida media, opcionalmente en donde el prolongador de vida media es polietilenglicol o albúmina de suero humano.
  6. 6. El antagonista de FcRn aislado para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en rechazo alogénico de injerto de islotes, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Addison autoinmunitaria, enfermedad de Alzheimer, autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedades autoinmunitarias de la glándula suprarrenal, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, miocarditis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, ooforitis y orquitis autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, enfermedad de Behcet, síndrome de penfigoide ampolloso, miocardiopatía, síndrome de Castleman, dermatitis por esprúe celíaco, síndrome de disfunción inmunitaria por fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), síndrome Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome CREST, enfermedad por crioaglutininas, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, miocardiopatía dilatada, lupus discoide, epidermólisis ampollosa adquirida, crioglobulinemia esencial mixta, deficiencia de factor VIII, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis, enfermedad de Grave, Guillain-Barre, síndrome de Goodpasture, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), tiroiditis de Hashimoto, hemofilia A, neuropatía membranosa idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopenia idiopática (PTI), neuropatía por IgA, polineuropatías por IgM, trombocitopenia inmunomediada, artritis juvenil, enfermedad de Kawasaki, liquen plano, lupus escleroso, lupus eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, neuropatía motora multifocal (NMM), miastenia gravis, penfigoide ampolloso paraneoplásico, penfigoide gestacional, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policrondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agammaglobinulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriásica, policondritis recidivante, fenómeno de Reynauld, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, rechazo de trasplante de órganos sólidos, síndrome del hombre rígido, lupus eritematoso sistémico, artritis de takayasu, necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome Stevens Johnson (SJS), arteritis temporal/arteritis de células gigantes, trombocitopenia púrpura trombótica, colitis ulcerosa, uveítis, dermatitis herpetiforme, vasculitis, vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, vitiligo y granulomatosis de Wegner.
  7. 7. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad es una canalopatía autoinmunitaria, opcionalmente en donde la canalopatía se selecciona del grupo que consiste en encefalitis límbica autoinmunitaria, epilepsia, neuromielitis óptica, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia gravis, encefalitis del receptor anti-N-metil-D-aspartato (NMDA), encefalitis del receptor anti-a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), síndrome de Morvan, neuromiotonía, trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados con infección por estreptococos (PANDAS) y trastorno asociado con anticuerpos contra el receptor de glicina, o en donde la enfermedad o trastorno mediado por anticuerpos es hiperglobulinemia.
  8. 8. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista de FcRn se administra al sujeto de forma simultánea o secuencial con un agente terapéutico adicional, opcionalmente en donde el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio o un agente reductor de leucocitos.
  9. 9. El antagonista de FcRn aislado para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente reductor de leucocitos es un agente reductor de células B, opcionalmente un anticuerpo, opcionalmente un anticuerpo que se une específicamente a CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD70, CD72, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85 o CD86, opcionalmente rituximab, daclizumab, basiliximab, muronomab-CD3, infliximab, adalimumab, omalizumab, efalizumab, natalizumab, tocilizumab, eculizumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, belimumab o una de sus combinaciones.
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