ES2881999T3

ES2881999T3 - Endoprótesis bioabsorbible

Info

Publication number: ES2881999T3
Application number: ES16868690T
Authority: ES
Inventors: Makoto Sasaki; Takuro Niidome; Zhen Yu Jin; Shuzo Yamashita
Original assignee: Kumamoto University NUC; Japan Medical Device Technology Co Ltd
Current assignee: Kumamoto University NUC; Japan Medical Device Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-26
Filing date: 2016-11-25
Publication date: 2021-11-30
Anticipated expiration: 2036-11-25
Also published as: US11207448B2; AU2016361380A1; JPWO2017090747A1; AU2016361380B2; EP3381415A4; CN108289747B; JP6667758B2; EP3381415B1; EP3381415A1; US20180264180A1; CN108289747A; WO2017090747A1

Abstract

Una endoprótesis que comprende una estructura de núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible, una primera capa (17) de recubrimiento de un primer polímero con biodegradabilidad, y una segunda capa (18) de recubrimiento de un segundo polímero con biodegradabilidad, en la que la primera capa (17) de recubrimiento cubre toda la superficie de la estructura de núcleo; la segunda capa (18) de recubrimiento cubre una parte o toda la superficie de la primera capa (17) de recubrimiento; el primer polímero tiene un punto de transición vítrea inferior a 37 °C; y el segundo polímero tiene un punto de transición vítrea de 47 °C o superior, caracterizado porque la combinación del primer polímero y el segundo polímero es, como combinaciones de primer polímero/segundo polímero, PCL/PDLLA o PLCL/PDLLA, y en laque se forma un material compuesto en la interfaz entre la primera capa (17) de recubrimiento y la segunda capa (18) de recubrimiento.

Description

DESCRIPCIÓN

Endoprótesis bioabsorbible

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una endoprótesis bioabsorbible que se implanta en una parte de estenosis o una parte de oclusión en el lumen de un cuerpo vivo para mantener la parte insertada abierta, y además a una endoprótesis bioabsorbible que se degrada gradualmente en el cuerpo vivo.

Técnica antecedente

En los últimos años, debido a la occidentalización del estilo de vida, así como al envejecimiento, las enfermedades arterioscleróticas, tales como el infarto de miocardio, la angina de pecho, la apoplejía y la enfermedad de los vasos periféricos, han ido aumentando cada vez más en nuestro país. Como una de las curas fiables a tales enfermedades arterioscleróticas, por ejemplo, se menciona la intervención endérmica, que hace que la parte de estenosis u oclusión de un vaso sanguíneo se abra, representada por una angioplastia coronaria transluminal percutánea (en adelante, ACTP) en las arterias coronarias del corazón. En relación con la innovación técnica de los instrumentos médicos aplicables, la ACTP se ha impuesto de forma generalizada y ampliamente como una cura excelente en términos de calidad de vida y eficiencia económica.

La ACTP es un procedimiento para recuperar el flujo sanguíneo mediante la inserción de un tubo fino (catéter) con un globo en un extremo del tubo desde una arteria del brazo o del muslo, pasando el tubo hasta una parte de estenosis de la arteria coronaria del corazón, y luego inflando el globo para expandir la parte de estenosis del vaso sanguíneo. De este modo, el lumen intravascular de la parte de la lesión se amplía, de modo que aumenta la cantidad de flujo sanguíneo que pasa por el lumen intravascular.

Sin embargo, si la pared de un vaso sanguíneo es dañada por el catéter, el daño provoca una reacción de recuperación de la pared del vaso sanguíneo de forma que se produce una propagación de la íntima del vaso. En consecuencia, alrededor del 10 % de las ACTP que ampliaron con éxito la parte de la lesión de estrangulamiento de la corona han necesitado aún un retratamiento. Dado que es necesario realizar otra ACTP cuando surge una reestenosis, el establecimiento del procedimiento de prevención y la mejora de la curación es un requisito urgente. En los últimos años, se han utilizado instrumentos médicos denominados endoprótesis. La endoprótesis se coloca en una parte de estenosis en lúmenes, como un vaso sanguíneo, una branquia traqueal, un esófago y una uretra, para mantener la parte abierta. Existen dos tipos de endoprótesis, la autoexpandible y la de balón. La endoprótesis autoexpandible se pliega primero en un pequeño estado contraído y se inserta en una parte de destino, y luego se elimina la tensión que mantiene la contracción de la endoprótesis plegada para hacer que la endoprótesis se agrande radialmente debido a la resiliencia de la propia endoprótesis para que se fije en el interior del órgano biológico. La endoprótesis de expansión por balón se agranda por la fuerza expansiva de un balón colocado dentro de la endoprótesis. Sin embargo, por lo que se ve, la reestenosis no puede suprimirse totalmente sólo colocando una endoprótesis en la parte de la estenosis.

En general, se han producido daños vasculares en la parte sometida a la ACTP o a la colocación de la endoprótesis por lesiones tales como la exfoliación de las células endoteliales vasculares o el daño de las membranas elásticas. Se cree que la respuesta de curación de un cuerpo vivo a estas lesiones ha continuado comparativamente durante un largo período de tiempo (durante unos dos meses después de la colocación de la endoprótesis). Más concretamente, se cree que la reestenosis en humanos está causada principalmente por el procedimiento de inflamación en la adhesión de los monocitos y/o la infiltración que surge entre 1 y 3 días después de la ACTP o la colocación de la endoprótesis; y por el procedimiento de engrosamiento de la íntima por parte de las células musculares lisas que muestran la mayor fecundidad a los 45 días aproximadamente después de la ACTP o la colocación de la endoprótesis.

Para resolver estos problemas, se ha empleado una endoprótesis liberadora de fármacos en la que la endoprótesis hecha de un metal o un material polimérico está provista con una capa superficial que lleva un agente antiinflamatorio y un inhibidor del crecimiento de las células musculares lisas (Documento de Patente 1 y Documento de Patente 2).

Se ha propuesto una endoprótesis con un cuerpo de endoprótesis que comprende un material bioabsorbible. Por ejemplo, se ha propuesto una endoprótesis angiogénica que comprende una estructura cilíndrica o tubular tejida hecha de fibras de un polímero bioabsorbible (ácido poliláctico) (Documento de Patente 3).

En general, cuando una endoprótesis metálica desnuda que comprende como material de base una aleación de magnesio bioabsorbible se pule uniformemente mediante pulido electrolítico, y luego se expande en una solución acuosa, la corrosión de la endoprótesis avanza por toda la superficie en la que las moléculas de agua entran en contacto, de modo que la resistencia mecánica (propiedades físicas) de la endoprótesis se estropea gradualmente. Para evitar dicha corrosión, se intenta que la superficie del material base se recubra con un polímero biodegradable, de manera que la superficie recubierta funcione como una barrera que impida el contacto con las moléculas de agua (Documentos de Patente 5 y 6).

Las endoprótesis descritas en el Documento de Patente 1 y el Documento de Patente 2 pueden lograr una reducción drástica de la tasa de reestenosis, debido a que el medicamento puede ser eludido localmente durante un largo período de tiempo en la parte de detención del lumen. Sin embargo, como estos cuerpos de endoprótesis están formados por material metálico, las endoprótesis se colocarán de forma semipermanente en el cuerpo vivo. Como resultado, después de que el medicamento se haya eludido por completo, existe la posibilidad de que se produzca una inflamación crónica resultante de la tensión mecánica de los cuerpos de la endoprótesis en la pared del vaso sanguíneo. En consecuencia, se ha propuesto una endoprótesis que comprende un cuerpo de endoprótesis de un material bioabsorbible como una endoprótesis que resuelve el problema antes mencionado de las endoprótesis metálicas.

La endoprótesis que comprende el polímero bioabsorbible descrito en el Documento de Patente 3 tiene el problema de que dicha endoprótesis es más débil en cuanto a su resistencia que las endoprótesis metálicas, lo que da lugar a una fuerza de sustentación insuficiente, es decir, a una fuerza radial del vaso sanguíneo. Incluso si la endoprótesis de polímero bioabsorbible lograra una fuerza radial equivalente a la de la endoprótesis metálica aumentando el espesor, dicha endoprótesis no es práctica debido al aumento de la tasa de reestenosis (es importante que la endoprótesis tenga un espesor de 130 pm o menor de acuerdo con los resultados clínicos anteriores para reducir la mitigación de la tasa de reestenosis) así como el deterioro en la entrega de la endoprótesis a la parte afectada. La aleación de magnesio descrita en el Documento de Patente 4 tiene una mayor resistencia en comparación con los polímeros bioabsorbibles, por lo que la aleación de magnesio puede realizar un espesor de endoprótesis práctico. Sin embargo, dado que la tasa de degradación (corrosión) de la aleación de magnesio bioabsorbible en el cuerpo vivo es muy rápida, una endoprótesis de este tipo tiene un problema, teniendo en cuenta la demanda de que la endoprótesis sea colocada en el cuerpo durante un período predeterminado, con el aseguramiento de la suficiente fuerza de soporte del vaso sanguíneo (fuerza radial) al menos durante unos seis meses después de la colocación de la endoprótesis.

Estos intentos descritos en el Documento de Patente 5 y en el Documento de Patente 6 deberían haber suprimido el aumento del pH causado por la corrosión de la aleación de magnesio, pero tales intentos a veces han terminado con un daño fatal en las propiedades físicas (particularmente la fuerza radial) del cuerpo de la endoprótesis. Estos intentos provocan más bien una corrosión local intensiva y acelerada (corrosión local) debido a las cavidades microscópicas (Fig. 1) generadas en la interfaz entre el cuerpo de la endoprótesis y el polímero por la expansión de la endoprótesis, y a las grietas (Fig. 2) de la capa de recubrimiento en las zonas de tensión (área de concentración de tensión). Las cavidades provocan de manera problemática un aumento local del pH acompañado de la permanencia de productos de corrosión, tales como el hidróxido de magnesio y el gas hidrógeno. Por otro lado, se cree que la superficie irregular debida a las grietas puede servir de desencadenante de la corrosión por picadura (corrosión local).

En la medida en que los dispositivos médicos realicen una deformación elástica plástica (cambio físico) al sujetar los dispositivos (reducción del diámetro) para instalarlos en un catéter de balón, o al colocar una endoprótesis (expansión del diámetro), es extremadamente difícil evitar simultáneamente fenómenos tales como una cavidad y una grieta. Por ejemplo, cuando no hay ninguna grieta en un elevador de tensión durante la reducción del diámetro y la expansión del diámetro de una endoprótesis recubierta con un ácido poliláctico, puede interpretarse que la endoprótesis mejora efectivamente la resistencia a la corrosión. Sin embargo, de hecho, como se muestra en la Fig. 1, debido al cambio físico de la endoprótesis causado por la reducción del diámetro, así como por la expansión del mismo, la capa 2 de polímero sobre el material 1 base (estructura del núcleo) se separa de la superficie del material 1 base, lo que da lugar a la aparición caótica de cavidades 3 altamente selladas en la interfaz entre el material base y la capa de polímero. Como se ha descrito anteriormente, en relación con la corrosión local debida al aumento local del pH, dicho fenómeno provoca un daño fatal en las propiedades físicas (en particular, la fuerza radial) del material base. Es decir, la superficie del material base completamente cubierta de ácido poliláctico sirve como lugar de estancia del producto de la corrosión. La optimización del peso molecular del ácido poliláctico, así como del espesor de la capa de recubrimiento, no puede resolver fundamentalmente este problema. Por lo tanto, en cuanto a las endoprótesis con cambio físico, el enfoque de ajustar el entorno del pH como se describe anteriormente en los Documentos de Patente 5 y 6 no es eficaz.

El Documento de Patente 7 divulga una endoprótesis de magnesio recubierta con una primera capa que comprende PCL (Tg inferior a 37 °C); y una segunda capa que comprende PDL (Tg superior a 47 °C). Los recubrimientos se aplican por pulverización o por inmersión de una solución del polímero en THF.

Documento de la técnica relacionado

Documento de patente

[Documento de patente 1] Publicación de Patente JP Abierta al Público No. 8-33718

[Documento de patente 2] Publicación de Patente JP Abierta al Público No. 9-56807

[Documento de patente 3] Patente JP No. 2842943

[Documento de patente 4] Patente JP No. 4340744

[Documento de patente 5] Patente JP No. 5425364

[Documento de patente 6] Patente JP No. 5701497

[Documento de patente 7] WO 2009/117241

Sumario de la invención

Problemas que debe resolver la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una endoprótesis que tenga una capa de recubrimiento de polímero biodegradable, donde la endoprótesis puede retardar eficazmente el daño en las propiedades físicas (particularmente la fuerza radial) de un material bioabsorbible que forma una estructura de núcleo de la endoprótesis, particularmente una estructura de núcleo de aleación de magnesio bioabsorbible, y puede mantener las propiedades físicas en la solución de plasma simulada (EMEM 10 % de FBS) a 37°C bajo una atmósfera de 5 % de CO²durante un mes.

Medios para resolver los problemas

Con el fin de resolver los problemas mencionados, los inventores han realizado ávidas investigaciones sobre el retraso en el daño físico del material bioabsorbible (especialmente la aleación de magnesio bioabsorbible) que forma una estructura de núcleo, y han descubierto que si una estructura de núcleo de una endoprótesis tiene una estructura de recubrimiento de dos capas que comprende dos capas cada una de las cuales comprende un polímero biodegradable que tiene un punto de transición vítrea diferente entre sí, dicha endoprótesis puede impedir eficazmente la aparición de cavidades en una interfaz estructura de núcleo-polímero, y la aparición de grietas en la capa de recubrimiento de polímero durante la expansión de la endoprótesis, así como puede retrasar eficazmente la pérdida de peso y el daño físico (particularmente la fuerza radial) de la estructura de núcleo. De este modo, se ha logrado la presente invención.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una endoprótesis como se define en la reivindicación 1.

Por lo tanto, es necesario que la diferencia de Tg entre el primer polímero y el segundo polímero sea de al menos 10 °C o mayor (preferentemente 20°C o mayor, y aún más preferentemente 30°C o mayor).

En un segundo aspecto de la presente invención, de acuerdo con el primer aspecto, el material bioabsorbible puede comprender preferentemente una aleación de magnesio que contenga al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en Li, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Zn, Zr, Nb, o Ta; puede comprender más preferentemente una aleación de magnesio excluyendo el aluminio; y puede comprender además preferentemente una aleación de magnesio excluyendo las tierras raras (excluyendo cualquiera de Sc, Y, Dy, Sm, Ce, Gd, o La).

En un tercer aspecto de la presente invención, de acuerdo con el primer o segundo aspecto, cada una de la primera capa de recubrimiento y de la segunda capa de recubrimiento tiene un espesor de película de 1 a 5 pm, y además el espesor total de la película de las dos capas es de 2 pm o mayor, y de 10 pm o menor.

En un cuarto aspecto de la presente invención, de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero a tercero, la segunda capa de recubrimiento del segundo polímero puede contener un inhibidor del engrosamiento de la íntima. En un quinto aspecto de la presente invención, de acuerdo con el cuarto aspecto, el inhibidor del engrosamiento de la íntima puede ser sirolimus, everolimus, biolimus A9, zotarolimus, y/o paclitaxel.

En un sexto aspecto de la presente invención, de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos primero a quinto, cada uno del primer polímero y del segundo polímero tiene preferentemente un peso molecular promedio nominal de 30.000 a 200.000.

En un séptimo aspecto de la presente invención, de acuerdo con el primer aspecto, el PLCL no está limitado a un polímero específico, y puede ser un copolímero en bloque o un copolímero aleatorio, pero la relación de copolimerización de la caprolactona es preferentemente del 20 % en moles o superior.

En un octavo aspecto de la presente invención, de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos primero a séptimo, la estructura del núcleo del material bioabsorbible es preferentemente capaz de mantener la fuerza radial durante un mes en la solución de plasma simulada (EMEM 10 % de FBS) a 37°C bajo una atmósfera de 5% de CO².

En un noveno aspecto de la presente invención, de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos primero a octavo, la endoprótesis comprende preferentemente una estructura de núcleo que comprende una pluralidad de unidades celulares, comprendiendo cada una de las unidades celulares un grupo de primeras células y un grupo de segundas células dispuestas en oposición entre sí, en la que el grupo de primeras células incluye una pluralidad de primeras células conectadas entre sí, y cada una de las primeras células tiene dos partes sustancialmente lineales y una parte sustancialmente en forma de arco circular, de modo que tiene una forma sustancialmente en forma de U que se abre hacia un extremo a lo largo de la dirección del eje, el grupo de segundas células incluye una pluralidad de segundas células conectadas entre sí, cada una de las segundas células se opone a cada una de las primeras células y tiene la misma forma que la primera célula opuesta; los grupos opuestos de células en la unidad celular incluyen dos células superiores opuestas y dos células inferiores opuestas, siendo ambas más largas que otras células, estando las células superiores conectadas entre sí, así como las células inferiores estando conectadas entre sí para formar una unidad celular; la pluralidad de las unidades celulares están dispuestas de manera que encierran el eje central de la endoprótesis, y las unidades celulares adyacentes están conectadas por un primer miembro de conexión entre las células superiores de una unidad celular y las células inferiores de otra unidad celular adyacente a la primera unidad celular para formar una unidad tubular; una pluralidad de unidades tubulares están dispuestas en la dirección del eje de la endoprótesis; una parte de las células opuestas de la pluralidad de la unidad tubular están conectadas entre sí por un segundo miembro de conexión; cada una de las partes de conexión del primer miembro de conexión y del segundo miembro de conexión tiene un radio de curvatura de 40 a 100 pm; y la célula que tiene una forma sustancialmente en U tiene una parte de arco con un radio de curvatura de 60 a 200 pm.

Un décimo aspecto de la presente invención es un procedimiento de producción de la endoprótesis como se define en la reivindicación 9.

Efecto de la invención

De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, es posible obtener una endoprótesis en la que la estructura del núcleo puede mantener una fuerza radial durante al menos un mes, posiblemente más allá (durante seis meses). Además, dado que toda la estructura del núcleo, la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento comprenden materiales biodegradables, es posible obtener una endoprótesis que sea bioabsorbible durante un año o más. Además, un material compuesto de la combinación óptima del primer polímero y el segundo polímero puede suprimir eficazmente la corrosión local de la estructura del núcleo.

De acuerdo con la presente invención, la estructura del núcleo es una aleación de magnesio bioabsorbible, y tiene una excelente biocompatibilidad y resistencia mecánica. En particular, una aleación de magnesio que excluya el aluminio y las tierras raras puede mejorar aún más la biocompatibilidad.

De acuerdo con el tercer aspecto de la presente invención, el espesor total de las capas de recubrimiento de 2 a 10 pm permite conseguir un espesor igual de la membrana de manera que se pueda exhibir un efecto deseable independientemente de la especificidad individual.

De acuerdo con los aspectos cuarto y quinto de la presente invención, es posible proporcionar una endoprótesis que exhiba la inhibición del engrosamiento intimal sin una inhibición excesiva en la proliferación de las células endoteliales vasculares. En particular, el inhibidor del engrosamiento de la íntima que se libera gradualmente de la segunda capa de recubrimiento puede impedir eficazmente la reestenosis dentro de la endoprótesis.

De acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención, el polímero que tiene un peso molecular promedio nominal de 30.000 o menor se elude fácilmente durante el uso de la endoprótesis, de modo que hay una tendencia a que la endoprótesis tenga dificultades para realizar un efecto deseado. Por otro lado, el polímero que tiene un peso molecular promedio nominal superior a 200.000 tiene una solubilidad insuficiente en el disolvente, por lo que dicho polímero no es adecuado para el procedimiento de recubrimiento utilizado en la presente invención debido a la tendencia en el recubrimiento de pulverización deteriorado. La combinación de la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento, cada una con un peso molecular promedio nominal óptimo, permite inhibir la corrosión local de la estructura del núcleo. Cuando la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento tienen la superficie lisa, se puede suprimir la corrosión local desordenada. Además, la endoprótesis puede controlar la liberación gradual del inhibidor del engrosamiento intimal.

De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, seleccionando una combinación específica del primer polímero y del segundo polímero, la corrosión local de la estructura del núcleo puede ser altamente inhibida de manera que el daño físico de la estructura del núcleo puede ser suprimido.

De acuerdo con el séptimo aspecto de la presente invención, cuando el copolímero tiene una relación de copolimerización de caprolactona menor que el 20 % en moles, dicho copolímero no siempre se encuentra en un estado gomoso a 37 °C (temperatura corporal), lo que hace que no se consiga el efecto deseado. Se prefiere que la relación de copolimerización de la caprolactona de 20 % en moles o más permita proporcionar un polímero biodegradable que tenga un punto de transición vítrea más bajo.

De acuerdo con el octavo aspecto de la presente invención, la endoprótesis que tiene uno cualquiera de los aspectos primero a octavo puede inhibir significativamente el deterioro temporal de la fuerza radial de la estructura del núcleo en la solución de plasma simulada (EMEM 10 % de FBS) a 37 °C bajo una atmósfera de 5% de CO²en comparación con la endoprótesis (sólo estructura del núcleo) que no corresponde a la presente invención o no tiene la capa de recubrimiento de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con el noveno aspecto de la presente invención, al mejorar la durabilidad de la endoprótesis, así como al proporcionar la endoprótesis con la parte de conexión que tiene un radio de curvatura específico entre los miembros de conexión primero y segundo, es posible reducir la generación de grietas en los elevadores de tensión y la cavidad microscópica que surge en una interfaz de estructura de núcleo-polímero en el momento de la expansión de la endoprótesis, de modo que se puede inhibir la corrosión local de los materiales bioabsorbibles (aleación de magnesio, etc.). Es decir, si la estructura del núcleo no tiene una excelente homogeneidad de expansión, no es posible formar la endoprótesis duradera al cambio físico durante la reducción del diámetro y la expansión del diámetro de la endoprótesis, ni es posible maximizar el efecto deseado logrado por la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento.

De acuerdo con el décimo aspecto de la presente invención, se prefiere que una solución de polímero biodegradable pueda aplicarse uniformemente a toda la superficie de la estructura del núcleo mediante un recubrimiento por pulverización. Cuando la primera capa de recubrimiento está firmemente adherida a la segunda capa de recubrimiento, la tasa de bioabsorción de la estructura del núcleo puede reducirse.

De acuerdo con el décimo aspecto de la presente invención, llevando a cabo un tratamiento en seco después de la formación de la primera capa de recubrimiento, es decir, antes de la formación de la segunda capa de recubrimiento, durante 24 horas o más a 50 a 60°C bajo vacío, es posible alisar las superficies de la primera capa de recubrimiento, así como la segunda capa de recubrimiento, de manera que se puede suprimir la corrosión local desordenada. Breve descripción de los dibujos

Esta invención se entenderá más claramente a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas con referencia a los dibujos adjuntos. Sin embargo, las realizaciones y los dibujos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y explicativos, y no deben utilizarse para limitar el alcance de la invención. El alcance de la invención viene determinado por las reivindicaciones adjuntas. En un dibujo adjunto, el mismo número de referencia en una pluralidad de dibujos muestra la misma porción.

La Fig. 1 es una vista esquemática que muestra una cavidad sellada alta en un elevador de tensión en la interfaz de estructura-polímero del núcleo.

La Fig. 2 es una vista esquemática que muestra la grieta del polímero causada en el elevador de tensión. La Fig. 3 es una vista en planta que muestra un ejemplo de la estructura del andamio de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 4 es una vista detallada de una parte de conexión del primer miembro de conexión. La parte de conexión conecta las células superiores de una unidad celular y las células inferiores de una unidad celular adyacente a la anterior.

La Fig. 5 es una vista en detalle de una parte de conexión del segundo miembro de conexión en la que algunas células entre una pluralidad de la unidad tubular enfrentadas entre sí están conectadas con la parte de conexión.

La Fig. 6 es una vista esquemática que muestra los componentes de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 7 es una vista esquemática del Ejemplo 1 Comparativo que muestra la comparación con los componentes de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 8 es una vista esquemática del Ejemplo 2 Comparativo que muestra la comparación con los componentes de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 9 es una vista esquemática del Ejemplo 3 Comparativo que muestra la comparación con los componentes de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 10 es una vista esquemática del Ejemplo 4 Comparativo que muestra la comparación con los componentes de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención.

La Fig. 11 es una imagen fotográfica SEM de la superficie de la estructura del núcleo de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención utilizada para la prueba de resistencia a la corrosión.

La Fig. 12 es una imagen fotográfica SEM de una sección transversal de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención utilizada para la prueba de resistencia a la corrosión.

La Fig. 13 es una imagen fotográfica SEM de la superficie de la estructura del núcleo a los 28 días de la prueba de resistencia a la corrosión.

Descripción de las realizaciones

Estructura básica de la endoprótesis

En el primer aspecto de la presente invención, la endoprótesis comprende una estructura de núcleo de un material bioabsorbible, una primera capa de recubrimiento de un polímero biodegradable (un primer polímero) que cubre toda la superficie de la estructura de núcleo, y una segunda capa de recubrimiento de un polímero biodegradable (un segundo polímero) que cubre una parte o toda la superficie de la primera capa de recubrimiento. La segunda capa de recubrimiento puede contener un inhibidor del engrosamiento de la íntima de forma microdispersa.

Para evitar el daño físico de la estructura del núcleo, el primer aspecto incluye un factor para seleccionar un material bioabsorbible para formar la estructura del núcleo, un factor para recubrir la estructura del núcleo con un primer polímero y además un segundo polímero, además, un factor para seleccionar la combinación del primer polímero y el segundo polímero, un factor para seleccionar Tgs y espesores de película del primer polímero y el segundo polímero, respectivamente, y un factor para controlar una forma superficial del polímero biodegradable.

Estructura del núcleo

La estructura del núcleo de la endoprótesis de la presente invención comprende un metal bioabsorbible que es una aleación de magnesio. Además, con respecto a la seguridad para el cuerpo humano, una aleación de magnesio que excluya el aluminio y las tierras raras (Sc, Y, Dy, Sm, Ce, Gd o La) sigue siendo más adecuada.

Primer polímero

La corrosión local en la superficie de la estructura del núcleo (particularmente la aleación de magnesio) puede suprimirse formando un compuesto de un primer polímero y un segundo polímero en una de las condiciones mencionadas anteriormente. Es decir, es importante que el material compuesto tenga un efecto que impida la corrosión local de la estructura del núcleo. Aunque el primer polímero por separado tiene una función de barrera para impedir el contacto de las moléculas de agua con la estructura del núcleo, el efecto inhibidor del primer polímero por separado no es suficiente.

El primer polímero utilizado en la presente invención es la policaprolactona (PCL), o una poli(ácido láctico-£-caprolactona) (PLCL). Cuando el peso molecular promedio nominal de estos polímeros es generalmente comparable, dado que el PCL (-65 °C < Tg < -60 °C) y el PLCL (-60 °C < Tg < 37 °C) son excelentes en flexibilidad y/o ductilidad a 37 °C, así como en hidrofobicidad en comparación con otros polímeros, estos polímeros son adecuados como primer polímero. Además, mientras el PLCL tenga una Tg inferior a 37°C, el PLCL puede no estar limitado a un copolímero en bloque o a un copolímero aleatorio, se prefiere que la relación de copolimerización de la caprolactona sea del 20 % en moles% o superior. Cuando la relación de copolimerización de la caprolactona es inferior al 20 % en moles, el copolímero no siempre puede mostrar una naturaleza gomosa a 37 °C, por lo que no se consigue el efecto deseado.

Segundo polímero

El segundo polímero controla deseablemente la tasa de elución del inhibidor del engrosamiento de la íntima soportado en el segundo polímero, además del efecto compuesto. El segundo polímero utilizado en la presente invención es un poli(D, L-ácido láctico) (PDLLA). Para controlar la tasa de elución de un inhibidor del engrosamiento de la íntima soportado en el segundo polímero, se prefiere que el segundo polímero esté en estado vítreo a 37 °C y tenga un bajo contenido de agua. De acuerdo con la presente invención, se requiere que la diferencia de Tg entre el primer polímero y el segundo polímero sea de al menos 10 °C o mayor. En vista de una elución deseada del medicamento, cada uno de estos polímeros puede tener un peso molecular promedio nominal arbitrariamente ajustado y/o puede formar una película que tenga un espesor de película arbitrariamente ajustado.

Combinación de primer polímero y segundo polímero

El segundo polímero forma un material compuesto a través de una superficie de adherencia con el primer polímero para inhibir el daño físico de la estructura del núcleo. En particular, para lograr el objeto preferible de la presente invención, la combinación específica del primer polímero y el segundo polímero sirve como una clave importante. Por ejemplo, cuando un PLCL se ajusta a una de las opciones como el primer polímero. El PDLLA forma un material compuesto con el PLCL para controlar eficazmente el daño físico de la estructura del núcleo. El PLCL tiene una capacidad de seguimiento de la expansión de la endoprótesis favorable para que el PLCL no genere grietas en un elevador de tensión, ni genere cavidades microscópicas en una interfaz con la estructura del núcleo. En consecuencia, la corrosión local puede ser suprimida por la evasión del aumento local del pH. Por otro lado, una estructura en la que las capas superior e inferior están invertidas, es decir, la estructura que comprende un PDLLA como primer polímero y un PLCL como segundo polímero, provoca un deterioro de las propiedades físicas porque el PDLLA no puede seguir la expansión de la endoprótesis, lo que provoca la generación de corrosión local. Así, la combinación óptima del primer polímero y el segundo polímero permite exhibir un efecto deseado.

Las combinaciones del primer polímero y del segundo polímero (el primer polímero/el segundo polímero), son: PCL (-65 °C < Tg < -60 °C)/PDLLA (50 °C < Tg < 55 °C); PLCL (-60 °C < Tg < 37 °C)/PDLLA (50 °C < Tg < 55 °C). Además, optimizando cada uno de los polímeros en función de los pesos moleculares promedio nominales y los espesores de las películas, es posible maximizar el efecto deseado.

En las combinaciones anteriores, donde el segundo polímero forma un compuesto a través de una superficie de adhesión con el primer polímero, el segundo polímero puede exhibir el efecto de inhibir el daño físico de la estructura del núcleo.

Punto de transición del vidrio

Se requiere que el primer polímero tenga una Tg inferior a 37 °C, y que el segundo polímero tenga una Tg de 47 °C o superior. Cuando el segundo polímero tiene una Tg inferior a 47 °C, el material compuesto del primer polímero y el segundo polímero estará en un estado gomoso a 37 °C. Como resultado, incluso si el material compuesto es capaz de seguir el cambio físico durante la reducción del diámetro y la expansión del diámetro, el material compuesto no puede satisfacer la función de controlar la tasa de elución del inhibidor del engrosamiento de la íntima que lleva el segundo polímero. Además, cuando el segundo polímero tiene una Tg de 37°C o superior e inferior a 47°C, al igual que el material compuesto mencionado anteriormente, el material compuesto del primer polímero y el segundo polímero estará en un estado gomoso a 37 °C. Como resultado, el material compuesto no puede satisfacer la función de controlar la tasa de elución del fármaco. Para obtener la función, es conveniente que el segundo polímero tenga una Tg superior en al menos 10 °C a la temperatura de trabajo (37 °C) de la endoprótesis. Se prefiere que la diferencia de Tg entre el primer polímero y el segundo sea de al menos 10 °C o mayor. Cuanto mayor sea la diferencia, más preferible es la combinación.

Cristalinidad

El primer polímero y el segundo polímero no están limitados a tener una cristalinidad específica, y pueden ser semicristalinos o cristalinos. (Aquí, el término cristalinidad se refiere a un grado de disposición regular de las cadenas de polímeros. Por ejemplo, el agregado de polímeros que comprende cadenas de polímeros simples tiene una excelente cristalinidad) Es decir, si el primer polímero está en un estado gomoso a 37 °C, independientemente del estado semicristalino o cristalino del primer polímero, es esperable que el primer polímero logre un efecto deseado. En cuanto al segundo polímero, donde el segundo polímero está en estado vítreo (Tg: 47 °C o superior) a 37 °C, tiene una diferencia de Tg superior en al menos 10 °C a la del primer polímero; y satisface la función que controla la tasa de elución del inhibidor del engrosamiento de la íntima, la cristalinidad del segundo polímero no está específicamente limitada.

Peso molecular promedio nominal

Es deseable que cada uno del primero polímero y del segundo polímero tenga un peso molecular promedio nominal de 30.000 a 200.000, y más preferentemente de 50.000 a 150.000. Cuando cada uno de los polímeros tiene un peso molecular promedio nominal menor que 30.000, hay una tendencia a que el efecto deseado sea difícil de exhibir. Cuando cada uno de los polímeros tiene un peso molecular promedio nominal superior a 200.000, existe la tendencia a que dicho polímero no pueda aplicarse adecuadamente utilizando el procedimiento de recubrimiento de acuerdo con la presente invención.

Espesor de la película

Es preferible que cada una de la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento tenga un espesor de película de 1 a 5 pm, y/o que el espesor total de ambas capas sea de 10 pm o menor. Más preferentemente, la primera capa de recubrimiento tiene un espesor de película de 1 a 2 pm, y la segunda capa de recubrimiento tiene un espesor de película de 1 a 4 pm, y el espesor total de ambas capas es de 6 pm o menor. Además, se prefiere que la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento puedan estar preparadas para formar una superficie lisa.

Inhibidor del engrosamiento de la íntima

Si es necesario, se puede añadir un inhibidor del engrosamiento de la íntima a la segunda capa de recubrimiento. Como el inhibidor del engrosamiento de la íntima pueden mencionarse el sirolimus, el everolimus, el biolimus A9, el zotarolimus, el paclitaxel y otros similares. Además, la segunda capa de recubrimiento se prepara preferentemente para tener un espesor de película deseado donde se soporta el inhibidor del engrosamiento de la íntima.

Formación de la capa de recubrimiento

Para formar la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento, se utiliza preferentemente el recubrimiento por pulverización de una solución de polímero biodegradable que contiene acetona o tetrahidrofurano como disolvente. En el recubrimiento por pulverización, la solución de polímero biodegradable se aplica preferentemente de manera uniforme a todas las superficies de una estructura central. Durante la aplicación del recubrimiento, se prefiere ajustar la viscosidad de la solución de polímero para que la solución de polímero biodegradable pueda aplicarse en una parte de arco de una célula sustancialmente en forma de U. Después de la formación de la primera capa de recubrimiento, es decir, antes de la formación de la segunda capa de recubrimiento, se prefiere llevar a cabo el procedimiento de secado durante 24 horas o más a 50 a 60 °C bajo presión reducida. La aplicación del recubrimiento y el siguiente tratamiento de secado hacen que la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento formen un material compuesto que tiene una excelente interfaz de adhesión. Esto es eficaz para prevenir la corrosión local inesperada, así como la elución de medicamentos.

Superficie lisa de la capa de recubrimiento

Llevando a cabo la aplicación de recubrimiento mencionada anteriormente, la segunda capa de recubrimiento con superficie lisa puede formarse sobre la primera capa de recubrimiento. Es eficaz para controlar la generación de corrosiones locales desordenadas.

Rendimiento de la endoprótesis

Como se ha mencionado anteriormente, la endoprótesis que comprende la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento puede inhibir significativamente el deterioro temporal de la fuerza radial de la estructura del núcleo en la solución de plasma simulada (EMEM 10 % de FBS) a 37°C bajo una atmósfera de 5 % de CO²(referirse a los Ejemplos y Ejemplos Comparativos mencionados a continuación) en comparación con las endoprótesis que están fuera del alcance de la presente invención o la endoprótesis sin capa de recubrimiento (estructura de núcleo desnuda).

Forma del andamio de la endoprótesis

En la presente invención, se pueden utilizar diversas formas convencionalmente conocidas como formas de andamiaje de la endoprótesis. Entre ellas, formando una unidad tubular que consiste en una pluralidad de unidades celulares en la que cada una de las unidades celulares comprende grupos opuestos de un primer grupo celular y un segundo grupo celular, y las células superiores y las células inferiores de la unidad celular adyacente están conectadas con un primer miembro de conexión, y conectando algunas de las unidades celulares con los correspondientes segundos miembros de conexión, la tensión y la tracción aplicadas a las células se distribuyen uniformemente, lo que resulta en una mejor durabilidad contra la carga de flexión sin estropear la flexibilidad de la endoprótesis.

De acuerdo con la presente invención, la endoprótesis puede ser una endoprótesis totalmente enlazada en la que todas las células y enlaces opuestos están conectados (endoprótesis totalmente enlazada), o una endoprótesis parcialmente enlazada en la que las células y enlaces opuestos están parcialmente conectados (endoprótesis parcialmente enlazada).

La Fig. 3 muestra una vista en planta que muestra un ejemplo de la endoprótesis preferible de acuerdo con la presente invención. La endoprótesis comprende un primer grupo 10 de primeras células 8 y un segundo grupo 11 de segundas células 9 dispuestas en oposición. Cada una de las primeras células 8 tiene una forma sustancialmente en U que se abre hacia un extremo a lo largo de la dirección del eje. Cada una de las segundas células 9 se opone a cada una de las primeras células 8 y tiene la misma forma que la primera célula 8 opuesta. Los grupos 10, 11 opuestos de células incluyen dos células superiores opuestas y dos células inferiores opuestas, y las células superiores están conectadas entre sí, así como las células inferiores están conectadas entre sí para formar una unidad 12 celular . La primera unidad 12 celular, la segunda unidad 12' celular, la tercera unidad 12" celular ... están dispuestas en una dirección circunferencial de la endoprótesis en este orden. Las dos unidades celulares adyacentes, por ejemplo, la primera unidad 12 celular y la segunda unidad 12' celular adyacentes entre sí, la segunda unidad 12' celular y la tercera unidad 12" celular adyacentes entre sí, están conectadas por un primer miembro 13 de conexión entre la parte superior de la célula de una unidad celular y la parte inferior de la célula de otra unidad celular adyacente para formar una unidad 14 tubular. Una pluralidad de las unidades 14 tubulares están dispuestas en la dirección del eje de la endoprótesis; sólo una parte de las células opuestas en la pluralidad de la unidad 14 tubular están conectadas entre sí con un segundo miembro 15 de conexión (endoprótesis parcialmente enlazada).

Estructura del recubrimiento de la endoprótesis

Las Figs. 4 y 5 muestran vistas detalladas del primer miembro 13 de conexión y del segundo miembro 15 de conexión, respectivamente. Cada una de las partes de conexión del primer miembro 13 de conexión y del segundo miembro 15 de conexión tiene preferentemente un radio de curvatura de 40 a 100 pm; y la célula que tiene una forma sustancialmente de U tiene una parte de arco con un radio de curvatura de 60 a 200 pm. El segundo miembro 15 de conexión que conecta la segunda unidad 14' tubular con la primera unidad 14 tubular está dispuesto en una línea a lo largo de la dirección del eje con el segundo miembro 15' de conexión que conecta las unidades 14" y 14''' tubulares adyacentes. Cada uno de los grupos 10 y 11 de células suele constar de 3 a 5 células. Para distribuir uniformemente las tensiones y deformaciones cargadas en las células, el número de células suele ser de 3.

Cuando cada una de las partes de conexión del primer miembro 13 de conexión y del segundo miembro 15 de conexión tiene un radio de curvatura demasiado pequeño, el polímero de recubrimiento no puede aplicarse en el borde, por lo que existe la posibilidad de generar cavidades. Si se generan grietas en las cavidades de la capa de recubrimiento, la sangre que se introduce en la endoprótesis desde las cavidades entra en contacto con el metal bioabsorbible y genera corrosión. Si el radio de curvatura es demasiado grande, la tensión generada en el límite entre la parte lineal y la parte de arco sustancialmente circular en la parte de conexión puede destruir la durabilidad de la endoprótesis. Cada una de las partes de conexión del primer miembro de conexión y del segundo miembro de conexión tiene un radio de curvatura de 40 a 100 pm.

Si el arco circular que constituye la parte de arco sustancialmente circular de las células tiene un radio de curvatura demasiado pequeño, el polímero de recubrimiento puede no aplicarse en la superficie superior de la parte sustancialmente circular de modo que se generen cavidades, o la superficie de recubrimiento en la parte superior de la parte sustancialmente circular puede causar una grieta. Si el radio de curvatura es demasiado grande, la tensión generada en el límite entre la parte lineal y la parte de arco sustancialmente circular de la célula puede destruir la durabilidad de la endoprótesis. El arco circular que constituye la parte de arco sustancialmente circular de la célula tiene preferentemente un radio de curvatura de 60 a 200 pm.

Estructura básica de la endoprótesis

En la Fig. 6 se muestra un ejemplo de la estructura básica de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención. La endoprótesis de acuerdo con la presente invención comprende (a) una estructura 16 de núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible, (b) una primera capa 17 de recubrimiento de un primer polímero que cubre toda la superficie de la estructura de núcleo, y (c) una segunda capa de recubrimiento de un segundo polímero 18 que cubre una parte o toda la superficie de la primera capa de recubrimiento. Para exhibir el efecto de suprimir la generación de corrosión local desordenada de la estructura del núcleo formando un material compuesto en el que el segundo polímero se adhiere al primer polímero a través de una superficie de adhesión, se prefiere que la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento puedan formar la superficie lisa.

Polímero que constituye la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento dado que la endoprótesis de la presente invención es bioabsorbible, es necesario utilizar un polímero biodegradable. En cuanto al segundo polímero, dado que el segundo polímero puede tener una función de soporte de un inhibidor del engrosamiento de la íntima, se prefiere que el segundo polímero esté en estado vítreo por encima de 37 °C, y que tenga un bajo contenido de agua. En consecuencia, el PDLLA es el segundo polímero.

Cada uno de los primeros polímeros y de los segundos polímeros tiene convenientemente un peso molecular promedio nominal de 30.000 a 200.000. Hay una tendencia a que el polímero que tiene un peso molecular promedio nominal menor que 30.000 sea difícil que exhiba el efecto deseado. Por otra parte, el polímero que tiene un peso molecular promedio nominal superior a 200.000 no es adecuado para el procedimiento de recubrimiento utilizado en la presente invención. En los Ejemplos mencionados y en los Ejemplos Comparativos, se seleccionó el PLCL con un peso molecular promedio nominal de 50.000 como primer polímero, y el PDLLA con un peso molecular promedio nominal de 50.000 como segundo polímero.

Espesores de película de las capas de recubrimiento primera y segunda

Cada una de la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento de la endoprótesis de acuerdo con la presente invención tiene preferentemente un espesor de película de 1 a 5 pm. Si la capa de recubrimiento tiene un espesor menor que 1 pm, se tiende a dificultar la aplicación de la solución de recubrimiento a toda la región de la estructura del núcleo. Por otro lado, si la capa de recubrimiento tiene un espesor superior a 5 pm, existe la tendencia a que la uniformidad en el espesor de la película, así como la estructura de la superficie, sea difícil de conseguir, por lo que se puede estropear el efecto deseado. En los Ejemplos y en los Ejemplos comparativos mencionados a continuación, cada una de la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento se selecciona para tener un espesor de película de aproximadamente 2 pm.

Procedimiento de preparación de la primera capa de recubrimiento y de la segunda capa de recubrimiento Como procedimiento para formar la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento, puede mencionarse un procedimiento de inmersión en el que un sujeto se sumerge en una solución de recubrimiento que contiene componentes que constituyen cada una de las capas de recubrimiento, un procedimiento de pulverización en el que se pulveriza una niebla líquida de una solución de recubrimiento a un sujeto, un procedimiento de pulverización simultánea doble en el que se pulverizan simultáneamente soluciones de recubrimiento separadas desde dos hileras, y otros. En el recubrimiento por pulverización, se puede utilizar preferentemente acetona o tetrahidrofurano como disolvente. Cabe señalar que después de la formación de la primera capa de recubrimiento, es decir, antes de la formación de la segunda capa de recubrimiento, es deseable añadir el procedimiento de secado durante 24 horas o más a 50 a 60 °C bajo vacío. Con el procedimiento de preparación, las superficies de la primera capa de recubrimiento y de la segunda capa de recubrimiento pueden alisarse para suprimir la generación de corrosiones locales desordenadas.

Como se ha mencionado anteriormente, de acuerdo con la presente invención, la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento se forman sobre la estructura del núcleo, y el material compuesto de la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento puede alcanzar un efecto deseado.

Ejemplos

En lo sucesivo, la presente invención se describirá refiriéndose al Ejemplo en detalle. Cabe señalar que la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.

Cada una de las endoprótesis utilizadas en los Ejemplos de acuerdo con la presente invención tiene una estructura que se muestra en la Fig. 6. Las endoprótesis utilizadas en los Ejemplos 1 a 4 Comparativos tienen las estructuras mostradas en las Fig. 7 a Fig. 10, respectivamente. La endoprótesis mostrada en la Fig. 7 comprende la estructura 19 del núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible, la primera capa 20 de recubrimiento del primer polímero que tiene una Tg superior a 37 °C, y la segunda capa 21 de recubrimiento del segundo polímero. La endoprótesis mostrada en la Fig. 8 comprende la estructura 22 del núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible, la primera capa 23 de recubrimiento del primer polímero, y la segunda capa 24 de recubrimiento de un segundo polímero completamente igual al primer polímero. La endoprótesis mostrada en la Fig. 9 comprende la estructura 25 del núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible y sólo la capa 26 de recubrimiento del primer polímero que cubre toda la superficie de la estructura 25 del núcleo sin proporcionar una segunda capa de recubrimiento. La endoprótesis mostrada en la Fig. 10 comprende la estructura 27 del núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible sin proporcionar capas de recubrimiento primera y segunda .

Procedimiento de evaluación de la resistencia a la corrosión

En la presente prueba, como se muestra a continuación, se formó una estructura de núcleo a partir de la aleación de magnesio bioabsorbible AZ31, y luego se prepararon muestras de acuerdo con los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos mencionados a continuación. Cada muestra fue evaluada en cuanto a la resistencia a la corrosión de la estructura del núcleo.

Después de producir un andamio (estructura de núcleo) con la forma mostrada en la Fig. 3 mediante procesamiento láser, el andamio fue pulido electrolíticamente para obtener una estructura de núcleo con 1,8 mm de diámetro exterior, 18 mm de longitud, 120 pm de espesor, 103,8 mm2 de superficie y 5 mg de peso. La estructura del núcleo tenía la forma que se muestra en la Fig. 11. Cada una de las muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos se expandió hasta tener un diámetro interior de 3 mm en una solución de plasma simulada a 37°C (EMEM 10% FBS), y se agitó a 100 rpm manteniendo la inmersión a 37 °C bajo una atmósfera de 5 de % CO². Las muestras se extrajeron a los 28 días después de la inmersión, y se midió la fuerza radial de cada una de las muestras (n = 4) con la observación por SEM de la superficie (n = 1). Además, la muestra se limpió por ultrasonidos con tetrahidrofurano (THF) y ácido crómico, de modo que se eliminó por completo el producto de corrosión del polímero de recubrimiento, el hidróxido de magnesio, etc., y se evaluó el cambio de peso de la estructura del núcleo (n = 5). En cuanto a la medición de la fuerza radial, se utilizó el RX550 / 650 (Machine Solutions).

Ejemplo 1

El recubrimiento por pulverización del primer polímero PLCL en una cantidad de 200 ± 20 pg por endoprótesis como primera capa de recubrimiento y el recubrimiento por pulverización del segundo polímero PDLLA en una cantidad de 200 ± 20 pg por endoprótesis como segunda capa de recubrimiento se llevaron a cabo en la superficie de la estructura del núcleo y en la superficie de la primera capa de recubrimiento, respectivamente, para preparar una muestra de endoprótesis mostrada en la Fig. 6 (espesor de la primera capa de recubrimiento: aproximadamente 2 pm, espesor de la segunda capa de recubrimiento: aproximadamente 2 pm).

En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió recíprocamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de PLCL al 1% en tetrahidrofurano (THF) durante unos 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, de manera que se recubriera una media superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Toda la muestra recubierta se secó a 60 °C durante 24 horas al vacío, se aplicó una solución de recubrimiento de PDLLA al 1% a la estructura del núcleo recubierto con PLCL de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Al final, se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de cinco muestras en las mismas condiciones.

El ejemplo 1 es un endoprótesis ejemplar con base en la presente invención. Toda la superficie de la estructura del núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible se recubre con el PLCL (Tg: aproximadamente 20 °C) como el primer polímero, y además se cubre con el PDLLA (Tg: aproximadamente 55°C) como el segundo polímero.

La imagen fotográfica SEM (Fig. 11) de la muestra en sección transversal reveló que se reconocía la interfaz entre la estructura del núcleo y el primer polímero (La imagen muestra aquí una capa 28 de aleación de Mg y una capa 29 de recubrimiento en la que se integraban la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento). Por el contrario, la interfaz entre la primera capa de recubrimiento y la segunda de recubrimiento no se reconocía visualmente debido a que se formaba un material compuesto entre la primera capa de recubrimiento y la segunda capa de recubrimiento.

Ejemplo 1 Comparativo

El recubrimiento por pulverización del PDLLA en una cantidad de 200 ± 20 |jg por endoprótesis como primera capa de recubrimiento y el recubrimiento por pulverización del PLCL en una cantidad de 200 ± 20 jg por endoprótesis como segunda capa de recubrimiento se llevaron a cabo en la superficie de la estructura del núcleo y en la superficie de la primera capa de recubrimiento, respectivamente, para preparar una muestra de endoprótesis mostrada en la Fig. 7.

En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió recíprocamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de PDLLA al 1 % en THF durante aproximadamente 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, con el fin de recubrir una media superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Toda la muestra recubierta se secó a 60 °C durante 24 horas al vacío, se aplicó una solución de recubrimiento de PLCL al 1% a la estructura del núcleo recubierto con PDLLA de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Al final, se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de cinco muestras en las mismas condiciones.

Como se muestra en la Fig. 7, la muestra obtenida consiste en (a) la estructura 19 del núcleo de la aleación de magnesio bioabsorbible, (b) la primera capa 20 de recubrimiento del primer polímero (PDLLA) que recubre toda la superficie de la estructura del núcleo, y (c) la segunda capa 21 de recubrimiento del segundo polímero (PLCL). Este aspecto está fuera del alcance de la presente invención porque la Tg del primer polímero es de 37 °C o superior y la Tg del segundo polímero es menor que a 37 °C.

Ejemplo 2 Comparativo

El recubrimiento por pulverización de la PDLLA en una cantidad de 200 ± 20 jg por endoprótesis como primera capa de recubrimiento y el recubrimiento por pulverización del mismo PDLLA que la primera capa de recubrimiento en una cantidad de 200 ± 20 jg por endoprótesis como segunda capa de recubrimiento se llevaron a cabo en la superficie de la estructura del núcleo y en la superficie de la primera capa de recubrimiento, respectivamente, para preparar una muestra de endoprótesis mostrada en la Fig. 8.

En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió recíprocamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de PDLLA al 1 % en THF durante aproximadamente 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, con el fin de recubrir una media superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Toda la muestra recubierta se secó a 60 °C durante 24 horas al vacío, la misma solución se aplicó a la estructura del núcleo recubierto con PDLLA de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Al final, se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de cinco muestras en las mismas condiciones.

Como se muestra en la Fig. 8, la muestra obtenida consiste en (a) la estructura 22 del núcleo de la aleación de magnesio bioabsorbible, (b) la capa 23 de recubrimiento del primer polímero (PDLLA) que recubre toda la superficie de la estructura del núcleo, y (c) la capa 24 de recubrimiento del segundo polímero PDLLA) que es igual al primer polímero. Este aspecto está fuera del alcance de la presente invención debido a que la Tg del primer polímero es de 37 °C o mayor.

Ejemplo 3 Comparativo

Se llevó a cabo un recubrimiento por pulverización de la PDLLA en una cantidad de 200 ± 20 jg por endoprótesis como primera capa de recubrimiento en la superficie de la estructura del núcleo para preparar una muestra de endoprótesis mostrada en la Fig. 9.

En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió recíprocamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de PDLLA al 1 % en THF durante aproximadamente 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, con el fin de recubrir una media superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Toda la muestra recubierta se secó a 60 °C durante 24 horas al vacío. Al final, se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de cinco muestras en las mismas condiciones.

Como se muestra en la Fig. 9, la muestra obtenida consiste en (a) la estructura 25 del núcleo de la aleación de magnesio bioabsorbible, y (b) la primera capa 26 de recubrimiento del primer polímero (PDLLA) que recubre toda la superficie de la estructura del núcleo.

Ejemplo 4 Comparativo

La esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) se realizó a una muestra de estructura de núcleo pulido. Como se muestra en la Fig. 10, la muestra obtenida consiste en (a) la estructura 27 del núcleo de la aleación de magnesio bioabsorbible. Se prepararon un total de cinco muestras en las mismas condiciones.

Las formulaciones de las muestras obtenidas en el Ejemplo y los Ejemplos 1 a 4 Comparativos se muestran en la Tabla 1. Como PLCL, se utilizó un copolímero aleatorio (relación de caprolactona-copolimerización de 20 % en moles) (producido por DURECT) que tiene un peso molecular promedio nominal de 50.000. Como PDLLA, se utilizó un copolímero aleatorio (relación de polimerización del cuerpo D de 50 % en moles) (producido por DURECT) con un peso molecular promedio nominal de 50.000.

Tabla 1

Se midieron los pesos de la estructura del núcleo de cada una de las muestras antes de la inmersión, así como a los 28 días después de la inmersión en la solución de plasma simulada. La Tabla 2 muestra el resultado de la relación de peso residual de la estructura del núcleo antes y después de la inmersión, calculado con base en el peso de la estructura del núcleo antes de la inmersión. El peso de la estructura del núcleo antes de la inmersión era de 5,85 mg.

Tabla 2

La muestra (Ejemplo 1) con componentes con base en la presente invención tenía una relación residual en peso significativamente alta en comparación con las muestras de comparación (Ejemplo 4 Comparativo), por lo que se puede presumir que las capas de recubrimiento inhiben la corrosión. Además, las muestras de comparación (Ejemplos 1 a 3 Comparativos) fuera del alcance de la presente invención terminaron con daños intensos no medibles provocados por la corrosión acelerada. Como se muestra en la Fig. 13, se observó que, aunque se observaron algunas marcas de corrosión en algunos puntos, la estructura del núcleo del Ejemplo 1 (Fig. 13-30) mantuvo la forma de la endoprótesis. Por otro lado, las estructuras del núcleo del Ejemplo 1 Comparativo (Fig. 13 31), del Ejemplo 2 Comparativo (Fig. 13-32), del Ejemplo 3 Comparativo (Fig. 13-33) y del Ejemplo 4 Comparativo (Fig. 13-34) se vieron afectadas por una corrosión mucho más rápida, y se observó un daño severo (fractura) en la forma. En consecuencia, se sugirió que la muestra (Ejemplo 1) que tenía componentes con base en la presente invención exhibía el efecto significativo de impedancia de corrosión en comparación con todas las muestras de comparación (Ejemplos 1 a 4 Comparativos).

Cambio en las propiedades físicas de la estructura del núcleo antes y después de la inmersión

Se midió la fuerza radial de la estructura del núcleo de cada una de las muestras antes de la inmersión, así como a los 28 días después de la inmersión en una solución de plasma simulada. La Tabla 3 muestra el resultado de la relación de fuerza radial residual de la estructura del núcleo antes y después de la inmersión, calculada con base en la fuerza radial de la estructura del núcleo antes de la inmersión. La fuerza radial de la estructura del núcleo antes de la inmersión era de 63,525 N/mm.

Tabla 3

Se confirmó que la muestra (Ejemplo 1) con componentes con base en la presente invención tenía una relación de fuerza residual radial del 50 % o más gracias a la mejora de la supresión de la corrosión por la capa de recubrimiento compuesto. Por otro lado, todas las muestras de comparación (Ejemplos 1 a 4 Comparativos) fueron sometidas a una corrosión más rápida, lo que provocó el fracaso total de la fuerza radial. Es decir, para lograr el objeto de la presente invención, se puede decir que la combinación del primer polímero y el segundo polímero es la clave más importante. Los detalles se describen a continuación.

Comparación con el Ejemplo 1 Comparativo

Como se ha mencionado anteriormente, el Ejemplo 1 es una realización de la endoprótesis ejemplar con base en la presente invención. En el Ejemplo 1, toda la superficie de la estructura del núcleo de la aleación de magnesio bioabsorbible se recubre con el primer polímero de PLCL (Tg: aproximadamente 20 °C), y además con el segundo polímero de PDLLA (Tg: aproximadamente 55°C). Por otro lado, en el Ejemplo 1 Comparativo, el primer polímero y el segundo polímero del Ejemplo 1 están dispuestos de forma inversa. Dado que el PDLLA que se utiliza para recubrir la superficie de la estructura del núcleo estaba en estado vítreo, el PDLLA no pudo seguir la expansión de la estructura del núcleo en la solución de plasma simulada. Como resultado, se sugirió que la aparición de grietas como punto de partida afectó a la estructura del núcleo de manera que se produjeron daños, dando lugar a una corrosión acelerada. Como se muestra en las Tablas 2 y 3, tanto la relación residual de peso como la relación residual de fuerza radial en el Ejemplo 1 fueron significativamente mayores en comparación con las del Ejemplo 1 Comparativo. En consecuencia, se indicó la importancia de cumplir la condición de que "la Tg del primer polímero sea inferior a 37 °C".

Comparación con el Ejemplo 2 Comparativo

Como se ha mencionado anteriormente, el Ejemplo 2 Comparativo contiene PDLLA como primer polímero en lugar del primer polímero PLCL del Ejemplo 1. Es decir, el primer polímero comprende completamente el mismo polímero (PDLLA) con el segundo polímero. Tanto la relación residual de peso como la relación residual de fuerza radial del Ejemplo 1 fueron significativamente mayores en comparación con el Ejemplo 2 Comparativo. En consecuencia, para inhibir la corrosión local de la estructura del núcleo, se sugirió que la combinación del primer polímero y el segundo polímero era importante.

Comparación con el Ejemplo 3 Comparativo

En el Ejemplo 3 Comparativo, el primer polímero (PLCL) del Ejemplo 1 no fue recubierto. La relación residual de peso y la relación residual de fuerza radial en el Ejemplo 1 fueron significativamente mayores en comparación con las del Ejemplo 3 Comparativo, y se sugirió que la existencia de la primera capa de recubrimiento (el primer polímero) intercalada entre la estructura del núcleo y la segunda capa de recubrimiento (segundo polímero) era importante.

Comparación con el Ejemplo 4 Comparativo

El Ejemplo 4 Comparativo no tiene una capa de recubrimiento, es decir, es una estructura de núcleo desnudo. La relación residual de peso y la relación residual de fuerza radial en el ejemplo 1 son significativamente más altas que las del Ejemplo 4 Comparativo . Es decir, se sugirió que la capa de recubrimiento del Ejemplo 1 mostraba el efecto deseado. Excluyendo el Ejemplo 1, la relación de peso residual del Ejemplo 4 Comparativo es significativamente mayor comparada con la de los Ejemplos 1 a 3 Comparativos, cada uno de los cuales tiene una capa de recubrimiento. Se sugiere que mientras las estructuras de núcleo de los Ejemplos 1 a 3 Comparativos causan corrosión local, toda la superficie de la estructura de núcleo del Ejemplo 4 Comparativo está uniformemente corroída (corrosión total). En consecuencia, se sugiere que las capas de recubrimiento incongruentes fuera del alcance de la presente invención provocan una corrosión local, lo que resulta en un daño notable en las propiedades físicas. Procedimiento de evaluación de la elución del fármaco

En esta prueba, como se muestra a continuación, se utilizó una estructura de núcleo consistente en una aleación de CoCr en lugar de una aleación de magnesio bioabsorbible, ya que la aleación de Mg se veía afectada más fácilmente por la corrosión. Después de producir las muestras de acuerdo con el Ejemplo y los Ejemplos Comparativos descritos a continuación, se evaluó la tasa de elución del fármaco con respecto a las muestras en las que se aplicó un fármaco (sirolimus) junto con el polímero biodegradable.

Después de producir la forma de andamio mostrada en la Fig. 3 mediante procesamiento láser, se obtuvieron estructuras de núcleo cada una con 1,8 mm de diámetro exterior, 18 mm de longitud, 120 pm de espesor y 103,8 mm2 de superficie mediante pulido electrolítico. Después de producir las muestras de acuerdo con el Ejemplo mencionado y los Ejemplos Comparativos, cada una de las muestras se expandió en 3 mm de diámetro interior en PBS a 37 °C, y se agitó a 100 rpm bajo 37 °C manteniendo la inmersión. A los 1, 3, 7, 14, 21 y 28 días después de la inmersión, se determinó cuantitativamente la cantidad de sirolimus eludido en PBS mediante la medición de la absorción UV (331 nm) utilizando el espectrómetro ultravioleta visible, UV-2450 fabricado por SHIMADZU Corporation.

Ejemplo 2

Las muestras de endoprótesis se prepararon mediante el recubrimiento por pulverización del polímero PDLLA (200 ± 20 |jg por endoprótesis) que contiene sirolimus (100 ± 10 |jg por endoprótesis) en la superficie de la estructura del núcleo. En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió alternativamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de sirolimus/PDLLA al 0,5 %/1 % en t Hf durante unos 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, con el fin de recubrir una mitad de superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de tres muestras en las mismas condiciones.

Ejemplo 5 Comparativo

Las muestras de endoprótesis se prepararon mediante el recubrimiento por pulverización del polímero PLCL (200 ± 20 jg por endoprótesis) que contiene sirolimus (100 ± 10 jg por endoprótesis) en la superficie de la estructura del núcleo. En primer lugar, después de pulir la estructura del núcleo, se montó la estructura del núcleo en un mandril de un aparato de recubrimiento de tipo pulverizador a 9 mm por debajo de la hilera y se movió alternativamente a una tasa de 120 rpm junto con el mandril. A continuación, se aplicó una solución de recubrimiento de sirolimus/PLCL al 0,5 %/1 % en THF durante unos 120 segundos a una tasa de pulverización de 0,02 ml/min. a una superficie de la estructura de núcleo que iba desde un extremo de la misma hasta una porción intermedia de la misma, con el fin de recubrir una mitad de superficie de la estructura de núcleo. A continuación, tras secar la estructura del núcleo durante 3 minutos a 60 °C en vacío, se recubrió la mitad restante de la superficie de la estructura del núcleo. Se realizó la esterilización con gas de óxido de etileno (EOG) de la muestra preparada. Se prepararon un total de tres muestras en las mismas condiciones.

Ejemplo 6 Comparativo

Excepto por el uso del polímero PCL en lugar del polímero PLCL en el Ejemplo 5 Comparativo, las muestras se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 5 Comparativo .

Como PDLLA, se utilizó un copolímero aleatorio (relación de polimerización del cuerpo D de 50 % en moles) (producido por DURECT) que tiene un peso molecular promedio nominal de 50.000. Como PLCL, se utilizó un copolímero aleatorio (relación de caprolactona-copolimerización de 20 % en moles) (producido por DURECT) que tiene un peso molecular promedio nominal de 50.000. Como PCL se utilizó un homopolímero (producido por DURECT) que tiene un peso molecular medio nominal de 50.000.

Variación Temporal de la Cantidad de Fármaco Eludido Después de la Inmersión

La cantidad de sirolimus eludida en PBS se determinó cuantitativamente a los 1, 3, 7, 14, 21 y 28 días después de la inmersión. La tasa de elución del fármaco se calculó con base en la cantidad de fármaco aplicada a la superficie de la estructura del núcleo antes de la inmersión. El resultado se muestra en la Tabla 4.

Las muestras (Ejemplo 2) con base en la presente invención, cada una de las cuales contiene el polímero de soporte del fármaco, tenían tasas de elución del fármaco significativamente más bajas comparadas con las de las muestras de comparación (Ejemplos 5 y 6 Comparativos) que estaban fuera del alcance de la presente invención. Se sugirió que la elución del fármaco fue suprimida por la condición del polímero (estado vítreo).

Tabla 4

Aunque la presente invención se ha descrito completamente en relación con las realizaciones preferidas de la misma con referencia a los dibujos adjuntos, los expertos en la técnica concebirán fácilmente numerosos cambios y modificaciones dentro del marco de la obviedad tras la lectura de la memoria descriptiva en el presente documento presentada de la presente invención. En consecuencia, dichos cambios y modificaciones deben interpretarse como incluidos en el mismo.

Descripción de las anotaciones

1, 4, 16, 19, 22, 25, 27 y 28: Estructura del núcleo de la aleación de magnesio

2, 5, 17, 20, 23, 26: Primera capa de recubrimiento de polímero biodegradable

3, 6: Cavidad

18, 21, 24: Segunda capa de recubrimiento de polímero biodegradable

7: Grieta

8: Primera célula

9: Segunda célula

10: Primer grupo celular

11: Segundo grupo celular

12: Unidad celular

13: Primer miembro de conexión

14: Unidad tubular

15: Segundo miembro de conexión

29: Material compuesto de primer polímero y segundo polímero

30, 31, 32, 33, 34: Muestra a los 28 días después de la inmersión en la solución de plasma simulada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una endoprótesis que comprende una estructura de núcleo de una aleación de magnesio bioabsorbible, una primera capa (17) de recubrimiento de un primer polímero con biodegradabilidad, y una segunda capa (18) de recubrimiento de un segundo polímero con biodegradabilidad, en la que la primera capa (17) de recubrimiento cubre toda la superficie de la estructura de núcleo; la segunda capa (18) de recubrimiento cubre una parte o toda la superficie de la primera capa (17) de recubrimiento; el primer polímero tiene un punto de transición vítrea inferior a 37 °C; y el segundo polímero tiene un punto de transición vítrea de 47 °C o superior, caracterizado porque la combinación del primer polímero y el segundo polímero es, como combinaciones de primer polímero/segundo polímero, PCL/PDLLA o PLCL/PDLLA, y en laque se forma un material compuesto en la interfaz entre la primera capa (17) de recubrimiento y la segunda capa (18) de recubrimiento.

2. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la aleación de magnesio contiene al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en Li, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Zn, Zr, Nb o Ta; en la que la aleación de magnesio no comprende aluminio y/o un metal de tierras raras.

3. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que cada una de la primera capa (17) de recubrimiento y la segunda capa (18) de recubrimiento tiene un espesor de película de 1 a 5 pm.

4. La endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la segunda capa (18) de recubrimiento del segundo polímero contiene un inhibidor del engrosamiento de la íntima.

5. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el inhibidor del engrosamiento de la íntima es sirolimus, everolimus, biolimus A9, zotarolimus, y/o paclitaxel.

6. La endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que cada uno del primer polímero y del segundo polímero tiene un peso molecular promedio nominal de 30.000 a 200.000.

7. La endoprótesis de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el PLCL tiene una relación de copolimerización de caprolactona de 20 % en moles o mayor.

8. La endoprótesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la estructura del núcleo de un material bioabsorbible tiene una fuerza radial mantenida durante un mes en la solución de plasma simulado (EMEM 10 % de FBS) a 37 °C bajo una atmósfera de 5% de CO².

9. Un procedimiento de producción de la endoprótesis recitado en la reivindicación 1, en el que cada una de la primera capa (17) de recubrimiento y de la segunda capa (18) de recubrimiento se forman por recubrimiento por pulverización de una solución de polímero biodegradable que contiene acetona o tetrahidrofurano como disolvente y en el que después de que la primera capa (17) de recubrimiento se forme y se seque a 50 a 60 °C durante 24 horas o más al vacío, se forma la segunda capa (18) de recubrimiento.