ES2880005T3 - Tratamiento del trastorno por consumo de alcohol - Google Patents

Abstract

Una combinación que comprende una cantidad eficaz de vareniclina y una cantidad eficaz de bupropión para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol y/o tratamiento del consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del trastorno por consumo de alcohol

La presente invención se dirige a una combinación de vareniclina y bupropión para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol (TCA) y/o tratamiento del consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan composiciones, usos y procedimientos de tratamiento correspondientes.

Antecedentes

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el trastorno por consumo de alcohol (TCA) es el cuarto mayor factor contribuyente a la carga de morbimortalidad mundial, lo que contribuye aproximadamente con un 8 % a la carga de morbimortalidad total (OMS, 2014). En Suecia, se estima que hay 330000 alcohólicos y aproximadamente 700000 individuos con niveles de riesgo de consumo de alcohol (CAN, 2014). Por tanto, solo en Suecia, un millón de personas tienen un riesgo médico incrementado debido a su consumo de alcohol, estimándose el coste económico anual total para la sociedad sueca en 26-100 mil millones de coronas suecas (Johnson, 2000). La esperanza de vida de los individuos aquejados de TCA se acorta en aproximadamente 20 años (Lesch et al., 1986) y el riesgo de por vida de fallecer por causas relacionadas con el alcohol (tales como accidentes y enfermedades) se incrementa exponencialmente con el consumo de alcohol (Nutt y Rehm, 2014; Rehm, 2011). Por lo tanto, las reducciones modestas de la ingesta de alcohol pueden reducir drásticamente el riesgo de fallecimiento en los consumidores de alcohol en exceso (Nutt y Rehm, 2014; Rehm y Roerecke, 2013). Por este motivo, el objetivo del tratamiento del TCA ha cambiado recientemente de la abstinencia a la reducción del consumo de alcohol para reducir los niveles de riesgo. Este cambio de enfoque toma en consideración que muchos pacientes con TCA no están motivados para abstenerse de consumir alcohol, pero pueden estar dispuestos a reducir su ingesta (Heather, Adamson, Raistrick, Slegg y equipo, 2010; Hodgins, Leigh, Milne y Gerrish, 1997). De hecho, muchos pacientes con TCA expresan su deseo de poder beber alcohol de manera controlada y social, equivalente a las personas sin TCA.

Están disponibles opciones de tratamiento tanto psicológico como farmacológico para el TCA (Socialstyrelsen, 2015). Sin embargo, las magnitudes del efecto son pequeños y la frustración es mayor entre los pacientes, médicos y otras personas relevantes cuando intentan luchar contra el trastorno. Están disponibles cuatro medicamentos en el mercado sueco: disulfiram (Antabus®), acamprosato, naltrexona y nalmefeno, siendo el último no reembolsable. Disulfiram tiene un buen efecto a corto plazo, pero solo para pacientes que aceptan el objetivo de abstinencia, puesto que su efecto se basa en el efecto disulfiram-etanol, lo que provoca reacciones somáticas aversivas y potencialmente nocivas debido a la intoxicación por acetaldehído. Sin embargo, disulfiram no tiene ningún efecto sobre la necesidad imperiosa de consumir alcohol y el cumplimiento del tratamiento no supervisado es bajo. Además, disulfiram es hepatotóxico y no se puede administrar a sujetos adictos al alcohol con insuficiencia hepática (lo que representa aproximadamente un 30 % de los sujetos adictos al alcohol) (Diehl et al., 2010; Jorgensen, Pedersen y Tonnesen, 2011; Laaksonen, Koski-Jannes, Salaspuro, Ahtinen, y Alho, 2008). Naltrexona, aprobada en la década de 1990, tiene su efecto principal sobre la necesidad imperiosa de consumir alcohol y la prevención del consumo de alcohol en exceso. Los números necesarios a tratar (NNT) se calculan a 8,6 y la magnitud del efecto a la D de Cohen de 0,2 (Maisel, Blodgett, Wilbourne, Humphreys y Finney, 2013; Spagnolo et al., 2014; Zindel y Kranzler, 2014). Acamprosato, aprobado en 2004, también manifiesta sus efectos principalmente sobre la necesidad imperiosa de consumir alcohol y la prevención de la recaída con una magnitud del efecto a la D de Cohen de 0,32 y un NNT calculado a 7,5 (Maisel et al., 2013; Zindel y Kranzler, 2014). Desafortunadamente, existe una tendencia a desarrollar tolerancia frente a los efectos reductores del alcohol de acamprosato (Lido, Marston, Ericson y Soderpalm, 2012). La cuarta opción de tratamiento farmacológico es nalmefeno, una sustancia estrechamente relacionada con naltrexona. Se puede usar nalmefeno en una estrategia a demanda y está aprobado para pacientes adultos adictos al alcohol con alto consumo (más de 60 gramos/día para hombres y 40 gramos/día para mujeres) . No existe ninguna cifra para los números de eficacia, pero se considera que están en el mismo intervalo que naltrexona (Donoghue et al., 2015; Palpacuer et al., 2015).

Los médicos de cabecera, internistas y psiquiatras europeos recetan actualmente estos fármacos en cantidades modestas y se ha estimado que la brecha de tratamiento está por encima de un 90 % (Kohn, Saxena, Levav y Saraceno, 2004). El motivo de esto es desconocido, pero con números necesarios a tratar (NNT) globales de aproximadamente 8-14 (Jonas et al., 2014; Soyka y Chick, 2003; Srisurapanont y Jarusuraisin, 2002), los fármacos actualmente en el mercado se pueden percibir de forma incorrecta como inservibles.

Drug and Alcohol Dependence, 133(2): 754-758 (2013) divulga que no hubo diferencias entre los sujetos tratados con vareniclina y placebo en los resultados de consumo de alcohol, pero los sujetos tratados con vareniclina tuvieron tasas disminuidas de necesidad imperiosa de consumir alcohol.

Psychopharmacology, 231(18): 3799-3807 (2014) divulga que vareniclina no redujo los días de consumo de alcohol en exceso u otros parámetros de consumo de alcohol entre los individuos adictos al alcohol que no buscaban tratamiento, pero que redujo la necesidad imperiosa de consumir alcohol.

Biological psychiatry, 66(2): 185-190 (2009) divulga que vareniclina redujo la autoadministración de alcohol en fumadores que consumían alcohol en exceso.

El documento US 2009/0017102 divulga que se puede usar bupropión en un cofármaco para incrementar la biodisponibilidad y el suministro transdérmico de un antagonista o agonista opioideo.

Pharmacology Biochemistry and Behavior, 130: 84-89 (2015) divulga que dosis bajas, pero no altas, de vareniclina aumentaron los efectos de bupropión sobre la autoadministración de nicotina y que dosis altas, pero no bajas, de bupropión aumentaron los efectos de vareniclina sobre la autoadministración de nicotina en ratas.

Existe una clara necesidad de obtener nuevas opciones de tratamiento para el TCA y/o consumo de riesgo de alcohol con magnitudes del efecto considerablemente mayores y menores NNT. Dichas opciones de tratamiento lo más probablemente tengan una mejor posibilidad de ganar aceptación entre los médicos y, por tanto, serían más eficaces en el tratamiento de esta población de pacientes con riesgo elevado.

Breve sumario de la divulgación

Los autores de la invención han estado investigando novedosas pautas de tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol (TCA) y/o consumo de riesgo de alcohol (CRA). En base a su apreciación personal de los medicamentos disponibles, su mecanismo de acción y su interacción con las complejas vías de señalización implicadas en la vía de recompensa, los autores de la invención han identificado una nueva opción de tratamiento para TCA y/o CRA.

La invención se define en la reivindicación independiente. Otros modos de realización de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Se proporciona una novedosa combinación de vareniclina y bupropión para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol y/o consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite.

La invención se concibió debido al excepcional conocimiento traslacional en profundidad de los autores de la invención de tanto la farmacología como de la presentación clínica de la dependencia de tanto la nicotina como del alcohol y de su comprensión mental.

Bupropión ha estado disponible como farmacoterapia durante décadas y para dejar de fumar desde 2000 (Zyban®, EMA). A pesar de esto, no existe ningún ensayo disponible o incluido en los ensayos de investigación gubernamentales que examine si por sí mismo o en combinación con vareniclina (registrada para dejar de fumar en 2006 (Champix®, EMA)) sería beneficioso en el tratamiento del TCA. Además, no existen datos en animales disponibles, además de los proporcionados en el presente documento, que exploren si la combinación de bupropión y vareniclina influye en la ingesta de alcohol.

Los efectos beneficiosos observados en el presente documento cuando se combinan vareniclina y bupropión no son obvios por al menos los siguientes cinco motivos:

1) La dependencia de la nicotina y del etanol son dos entidades distintas, clasificadas como dos trastornos psiquiátricos diferentes de acuerdo con DSM-V e ICD-10. Aunque a menudo asociados en estudios epidemiológicos, también lo son la dependencia de la nicotina y la dependencia de los opiáceos, la dependencia de la nicotina y la dependencia de las anfetaminas, la dependencia de la nicotina y la depresión, la dependencia de la nicotina y la esquizofrenia y la dependencia de la nicotina y el TDAH. A pesar de esto, no se puede esperar que los trastornos asociados, a menudo, en estudios epidemiológicos respondan favorablemente a los mismos medicamentos. Se esperaría, por ejemplo, que la esquizofrenia empeorara al añadir bupropión a la vareniclina. Por el contrario, las farmacoterapias disponibles para tratar el TCA, acamprosato y naltrexona, se han sometido a ensayo sobre la dependencia de la nicotina, pero no muestran ningún efecto sobre esta afección. Por lo tanto, el efecto beneficioso observado en el presente documento cuando se usa bupropión en combinación con vareniclina es inesperado.

2) El etanol y la nicotina son drogas muy diferentes con diferentes mecanismos de acción primarios y producen sus efectos en intervalos de dosis completamente diferentes (nicotina en el intervalo nM y etanol en el intervalo mM). Los efectos farmacodinámicos de la nicotina y el etanol también son muy diferentes. La nicotina se considera un estimulante central suave, mientras que el etanol se clasifica como un sedante. Dependiendo de la dosis, el etanol puede producir embriaguez, intoxicación, sedación, deterioro cognitivo, efectos proagresivos, pérdida del sentido de la realidad, incoordinación motora/ataxia, sueño y, finalmente, fallecimiento por depresión respiratoria, ninguno de los que se observa después de la nicotina. Después del consumo a largo plazo de grandes cantidades de etanol, se puede producir un síndrome de abstinencia potencialmente mortal, lo que no se observa después de la nicotina.

La nicotina produce sus efectos al interferir directamente con una familia de receptores para el neurotransmisor acetilcolina (receptores nicotínicos para acetilcolina (nAChR)) y afecta de forma secundaria a los niveles extracelulares de diversos neurotransmisores en el cerebro. Todos los efectos centrales de la nicotina se pueden contrarrestar eficazmente bloqueando los nAChR centrales por el antagonista del receptor nicotínico inespecífico mecamilamina.

El etanol, por otra parte, no tiene ningún receptor propio, pero interfiere directamente con una serie de proteínas que pueden afectar a la excitabilidad neuronal, entre ellos, los canales iónicos activados por ligando (receptores para GABA^a, receptores para NMDA, receptores para glicina sensibles a estricnina, receptores para 5-HT3 y algunos nAChR) y, además, con canales iónicos de Ca2+ de tipo L y canales de K+ rectificadores de entrada activados por proteínas G. Estas interacciones pueden, a su vez, cambiar los niveles extracelulares de diversos neurotransmisores. Además, no existe ningún agente activo para receptor único que pueda bloquear todos los efectos farmacodinámicos del etanol. Por tanto, la farmacología del etanol es mucho más compleja que la de la nicotina y solo algunas de las acciones farmacodinámicas del etanol se pueden ver influenciadas por antagonistas nicotínicos.

Las teorías predominantes en cuanto a los efectos que producen dependencia y adicción del etanol son que implican la interacción de la droga con los sistemas de GABA (receptores para GABA^a) y glutamato (receptores para NMDA) y que está implicada la corticoliberina (y el receptor CRH1), mientras que otras reivindican que los sistemas de dopamina cerebral pueden estar implicados. Sin embargo, la forma en la que el etanol interactúa con el sistema de dopamina es un asunto de controversia donde una serie de investigadores sostiene que los metabolitos del etanol, en lugar del etanol por sí mismo, interfieren con el sistema de dopamina, y otros afirman que el etanol interfiere con este sistema por medio de la liberación de opioides endógenos. Sin embargo, otros sugieren que la interacción se debe a los efectos mediados por GABA^a del etanol. Los autores de la invención han desarrollado el concepto de que la activación de dopamina del etanol implica nAChR, pero esta no es la teoría predominante en la literatura.

3) Los factores de riesgo genéticos para la dependencia de la nicotina y la dependencia del alcohol son independientes, y, por ejemplo, están relacionados con el metabolismo de fármacos específicos, lo que difiere claramente.

4) Tanto bupropión como vareniclina interactúan con los sistemas de dopamina cerebral, pero sus mecanismos de acción son muy diferentes. Vareniclina interactúa directamente con el nAChR localizado en las neuronas de dopamina, tanto en los pericariones como en las terminaciones neuronales. La interacción con receptores en los pericariones de dopamina incrementará la descarga celular y, de este modo, la liberación de dopamina desencadenada por impulsos desde las terminaciones neuronales. La interacción con los nAChR en las terminaciones también facilitará la liberación de dopamina. Vareniclina es un agonista parcial, lo que significa que no producirá un efecto completo en estos receptores, como lo haría la nicotina, sino que, en su lugar, bloqueará la activación de nAChR adicional por la nicotina, puesto que tiene una mayor afinidad por el receptor que la nicotina. Vareniclina también interactúa con subtipos de nAChR con los que se supone que el etanol interactúa indirectamente y, de acuerdo con algunos estudios, también previene la activación de dopamina y el "subidón" asociado producido por el etanol.

En su lugar, bupropión bloquea los transportadores de recaptación de dopamina (así como los transportadores de noradrenalina) localizados tanto en los pericariones neuronales de dopamina como en las terminaciones neuronales de dopamina. Cuando estos transportadores se bloquean, se prevendrá que la dopamina que se ha liberado de las células de dopamina, tanto en las terminaciones como en los pericariones (la llamada liberación somatodendrítica), se recapte a las neuronas de dopamina. Esto incrementará los niveles extracelulares de dopamina. En la región del pericarion, estos niveles extracelulares potenciados de dopamina activarán los autorreceptores para dopamina localizados de forma somatodendrítica, lo que dará lugar a una descarga neuronal de dopamina reducida y, de este modo, una liberación de dopamina reducida de las terminaciones neuronales.

Cuando se coadministran vareniclina y bupropión, se produce un efecto aditivo sobre los niveles de dopamina extracelulares en la región terminal (véanse los resultados). Esto se explica probablemente por al menos dos mecanismos, 1) que la liberación de dopamina producida por vareniclina por medio de una descarga neuronal incrementada se potencie por la prevención de la recaptación de la dopamina liberada y 2) que la disminución mediada por los autorreceptores para dopamina de la descarga neuronal producida por bupropión se interrumpa por la estimulación inducida por nAChR de la descarga neuronal.

5) La dependencia de la nicotina no se caracteriza en el mismo grado por la pérdida de control y el consumo compulsivo que la dependencia del alcohol y, además, el consumo de nicotina no tiene un impacto importante sobre la calidad de vida y los cambios de comportamiento como lo tiene el consumo de alcohol. Esta diferencia es, por ejemplo, una diferencia importante en el diagnóstico y para las estrategias de tratamiento y un motivo por el que el tratamiento de sustitución con nicotina, muy usado, no se considera de forma natural para el TCA.

En un aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende una cantidad eficaz de vareniclina y una cantidad eficaz de bupropión para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol y/o tratamiento del consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite.

De forma adecuada, se pueden proporcionar vareniclina y bupropión en una forma que sea adecuada para su administración secuencial, separada y/o simultánea.

De forma adecuada, la cantidad eficaz de vareniclina está en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, opcionalmente en la que la cantidad eficaz de vareniclina está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 2 mg/día.

De forma adecuada, la cantidad eficaz de bupropión está en el intervalo de desde aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, opcionalmente en la que la cantidad eficaz de bupropión está en el intervalo de desde aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día.

De forma adecuada, el sujeto es un ser humano.

Por toda la descripción y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprender" y "contener" y sus variaciones significan "incluyendo, pero sin limitarse a", y no se pretende que excluyan (ni tampoco lo hacen) otros restos, aditivos, componentes, números enteros o etapas.

Por toda la descripción y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular engloba el plural a menos que el contexto lo requiera de otro modo. En particular, cuando se usa el artículo indefinido, se debe entender la memoria descriptiva como que contempla la pluralidad, así como la singularidad, a menos que el contexto lo requiera de otro modo.

Los rasgos característicos, números enteros, características, compuestos, restos o grupos químicos descritos junto con un aspecto, modo de realización o ejemplo particular de la invención se deben entender que son aplicables a cualquier otro aspecto, modo de realización o ejemplo descrito en el presente documento a menos que sea incompatible con el mismo.

La patente, literatura científica y técnica a la que se hace referencia en el presente documento establecen el conocimiento que estaba disponible para los expertos en la técnica en el momento de la presentación.

Diversos aspectos de la invención se describen con más detalle a continuación.

Breve descripción de los dibujos

Los modos de realización de la invención se describen además a continuación en el presente documento con referencia al dibujo adjunto, en el que:

La figura 1 demuestra que la adición de bupropión intensifica la producción de dopamina incrementada en el núcleo accumbens en ratas inducida por vareniclina. Se muestran los niveles de dopamina medidos en el dializado expresados como porcentaje de valor de referencia. Se inyectaron i.p. los fármacos (mg/kg) o la solución de control (NaCl) directamente después del punto de tiempo 0.

Las figuras 2 y 3 muestran los resultados de la microdiálisis in vivo en el núcleo accumbens en ratas Wistar macho despiertas con libertad de movimiento después de la inyección de vareniclina (1,5 mg/kg, i.p.) o bupropión (2,5, 5 y 10 mg/kg i.p.). Los niveles de dopamina en el dializado se expresan como porcentaje de valor de referencia. Se inyectaron los fármacos o la solución de control (NaCl) directamente después del punto de tiempo 0.

Las figuras 4 y 5 muestran los efectos aditivos de 1,5 mg/kg de vareniclina y 5 mg/kg de bupropión sobre los niveles de dopamina extracelulares (expresados como porcentaje de valor de referencia) en el núcleo accumbens en ratas. La figura 5 ilustra el área bajo la curva (ABC) a los 0-140 minutos (bup 5 frente a var+bup 5: p <0,001).

La figura 6 muestra el efecto de privación de alcohol (EPA) en la rata Wistar: ingesta de etanol durante las 8 horas después de la reintroducción del frasco de etanol tras la privación de etanol durante dos semanas. Las ratas se expusieron a una elección libre entre etanol (12 % v/v) y agua durante 7 semanas antes del periodo de privación de etanol. La ingesta de etanol antes del periodo de privación de alcohol (PA) se compara con la de después de la reintroducción de etanol en cada grupo de tratamiento. Hubo un claro EPA en todos los grupos excepto en el grupo que recibió la administración combinada de 1,5 mg/kg de vareniclina y 5 mg/kg de bupropión, en el que se suprimió el EPA.

Descripción detallada

Vareniclina es un fármaco para dejar de fumar que recientemente ha demostrado poseer propiedades reductoras del consumo de alcohol en dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), uno realizado por los autores de la invención conjuntamente con la red sueca de ensayos de tratamiento en el campo de la adicción (de Bejczy et al., 2015) y uno realizado en los EE. UU. en un programa del NIAAA para reconvertir fármacos existentes para su uso en el tratamiento del TCA (Litten et al., 2013). La magnitud del efecto fue de aproximadamente 0,35 en el estudio sueco y de 0,4 en el estudio estadounidense. Estos datos son muy prometedores, ya que sugieren que vareniclina superará a los fármacos mencionados previamente que se usan de forma rutinaria en el tratamiento del TCA.

Los autores de la invención han identificado que la magnitud del efecto observado para vareniclina se puede potenciar significativamente administrando una combinación específica de fármacos para tratar TCA y/o CRA en un sujeto. Los autores de la invención han llegado a la conclusión de que combinando vareniclina y bupropión se puede alcanzar una magnitud del efecto de aproximadamente 0,6-0,7. De forma ventajosa, los tratamientos con magnitudes del efecto en este intervalo se perciben como buenos y fiables, como se ejemplifica, por ejemplo, por metilfenidato para el TDAH en adultos (Castells et al., 2011) y los antidepresivos para la depresión (Hieronymus, Nilsson y Eriksson, 2016). La disponibilidad de un tratamiento de este tipo tiene el potencial de marcar una auténtica diferencia en la atención de los pacientes adictos al alcohol y en los individuos con riesgo de consumo de alcohol alto.

Por lo tanto, los autores de la invención han identificado una novedosa opción de tratamiento para TCA y/o CRA que usa una combinación de fármacos bien tolerados que ya están disponibles en el mercado, en la que la novedosa opción de tratamiento logra una magnitud del efecto significativamente potenciada en comparación con los fármacos actualmente en el mercado para el tratamiento del TCA.

La invención se basa en los siguientes principios que se reúnen por primera vez por los autores de la invención para indicar que una combinación de vareniclina y bupropión proporcionará una opción de tratamiento más eficaz para el tratamiento del TCA y/o CRA.

Los estudios pioneros de los autores de la invención y sus compañeros revelaron que, de forma similar a la nicotina, los efectos adictivos y de refuerzo del etanol se median por medio de la interferencia con los receptores nicotínicos para acetilcolina (nAChR) cerebrales en el mesencéfalo, lo que da como resultado una descarga neuronal incrementada de las neuronas de dopamina (DA) mesolímbica y finalmente la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (nAc; estriado ventral) (para revisiones, véanse (Soderpalm y Ericson, 2013; Soderpalm, Ericson, Olausson, Blomqvist, y Engel, 2000). Los subtipos específicos de nAChR implicados pueden diferir entre nicotina y etanol, al menos en la rata (Ericson, Molander, Lof, Engel y Soderpalm, 2003), mientras que la situación es desconocida en el hombre. El mecanismo de acción de estas sustancias que muy a menudo están sujetas a un consumo excesivo conjunto es, por tanto, similar, pero no idéntico y, de hecho, el TCA y la dependencia de la nicotina tienen un componente hereditario subyacente común (True et al., 1999). Este antecedente propició estudios en animales (Steensland, Simms, Holgate, Richards y Bartlett, 2007), estudios experimentales en seres humanos (McKee et al., 2009) y, hasta la fecha, dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre el concepto del uso del agente contra el tabaquismo vareniclina para TCA. Vareniclina es un agonista parcial de nAChR que por sí mismo aumenta ligeramente los niveles de dopamina en el nAc, pero simultáneamente previene la activación de dopamina adicional por la nicotina. Vareniclina es el mejor tratamiento disponible para dejar de fumar y ahora también se ha demostrado eficaz para reducir la ingesta de alcohol en sujetos con TCA, independientemente de si el sujeto aquejado es un consumidor de nicotina o no. En vista de esto, y de la similitud de las interacciones que el etanol y la nicotina tienen con el sistema de dopamina mesolímbica de recompensa, los autores de la invención han llegado a la conclusión de que otro tratamiento para dejar de fumar establecido, es decir, el inhibidor de la recaptación de dopamina/noradrenalina (NA) bupropión, será beneficioso para el TCA y/o CRA y, además, de que la combinación de estos dos fármacos que seleccionan como diana diferentes aspectos de la neurotransmisión de dopamina será incluso más eficaz (véase a continuación).

El estado del sistema de dopamina en sujetos con TCA es otro motivo por el que los autores de la invención han llegado a la conclusión de que bupropión también funcionará para TCA y/o CRA y que un tratamiento combinado con vareniclina y bupropión superará al tratamiento con cualquier fármaco en solitario. Tanto la investigación en animales como en seres humanos indica que ambos aspectos pre- y posinápticos de la neurotransmisión de dopamina basal se reducen en el TCA (Diana, Pistis, Carboni, Gessa y Rossetti, 1993; Martínez et al., 2005). Además, una neurotransmisión de dopamina reducida se ha asociado con una ingesta de fármacos incrementada y recaída incrementada con respecto al consumo de drogas, en estudios en animales y en seres humanos, respectivamente (Ahmed y Koob, 2005; Wang et al., 2012). En otras palabras, el sistema de dopamina comprometido en el TCA, que puede estar determinado genéticamente y/o desarrollarse como una adaptación al consumo de alcohol prolongado, puede desencadenar la ingesta de alcohol. Por tanto, se puede reducir la ingesta de alcohol incrementando los niveles de dopamina. Los autores de la invención consideran los recientes ECA con vareniclina para respaldar esto. Cuando se inició el estudio con vareniclina, se creía que el fármaco funcionaría por una doble acción, 1) estimulando ligeramente las neuronas de dopamina y elevando, de este modo, los niveles de dopamina extracelulares, y 2) bloqueando la activación inducida por etanol de las neuronas de dopamina al ocupar los nAChR a los que de otro modo el etanol se habría unido. Sin embargo, el reciente trabajo en animales indica que el segundo mecanismo puede no ser aplicable (Feduccia, Simms, Mill, Yi y Bartlett, 2014), lo que, a su vez, se puede deber a que vareniclina no interactúa lo suficiente con los subtipos específicos de nAChR a los que se ha unido el etanol. En ese caso, los efectos de vareniclina sobre el TCA observados ahora en los dos ECA analizados anteriormente parecen derivar exclusivamente del efecto de elevación de la dopamina y, como tales, representan una viabilidad de que los niveles de dopamina extracelulares en elevación reducen la ingesta de alcohol. Otro respaldo procede de un estudio donde se sometió a ensayo lo contrario, es decir, la administración intramuscular prolongada de flupentixol, un neuroléptico que bloquea los receptores D2 para dopamina posinápticos. Este tratamiento empeoró la afección al producir recaídas más tempranas y más acusadas con respecto al consumo de alcohol en comparación con el placebo (Wiesbeck et al., 2001).

El uso combinado de vareniclina y bupropión ya se ha investigado para dejar de fumar y los resultados muestran que el tratamiento combinado es superior (Ebbert et al., 2014; Hall, Slade, Wells, Rose y Levin, 2015; Rose y Behm, 2014; Vogeler, McClain y Evoy, 2016). Dadas las similitudes entre la nicotina y el etanol, como se explica anteriormente, y su apreciación personal de los medicamentos disponibles, su mecanismo de acción y su interacción con las complejas vías de señalización implicadas en la vía de recompensa, los autores de la invención llegan a la conclusión de que se observará una superioridad similar de la combinación en el tratamiento del TCA y/o CRA. Esta combinación particular también es atractiva por otros motivos. Bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina/noradrenalina y de ahí que también aumente los niveles de noradrenalina extracelulares en el cerebro, incluyendo la corteza frontal. Los autores de la invención y otros han descubierto que los fármacos que aumentan los niveles de noradrenalina endógena pueden reducir el consumo de alcohol (de Bejczy et al., 2015; Wilens et al., 2008) y que, por ejemplo, la activación de los receptores alfa 2 posinápticos en la corteza frontal puede controlar la impulsividad y, de este modo, reducir la ingesta de alcohol (Fredriksson et al., 2015). Además, cuando se aplican sustancias que bloquean la recaptación de dopamina y noradrenalina, el efecto final en las terminaciones neuronales se contrarrestará parcialmente por la activación de autorreceptores que reducen la descarga neuronal tanto de DA como de NA (Kandel). Vareniclina, por medio de la activación de los nAChR en las neuronas de dopamina, incrementará, en su lugar, la descarga y de ahí que contrarreste el efecto mediado por los autorreceptores, que, a su vez, incrementará la producción neta en las terminaciones neuronales. Por lo tanto, la combinación de vareniclina y bupropión será aditiva o más sobre la producción de dopamina, lo que, dado el estado del sistema de dopamina en sujetos con TCA (véase anteriormente), debería dar como resultado una mayor magnitud del efecto que cuando se administra cualquier sustancia en solitario. De hecho, los resultados por los autores de la invención demuestran este efecto aditivo sobre la producción de dopamina en el sistema de recompensa cerebral en la rata después de la coadministración sistémica de vareniclina y bupropión (figura 1). Además, se ha descubierto que ambos fármacos son seguros de usar con informes muy limitados de desarrollo de adicción a cualquiera de ellos, a pesar de su interacción con los mecanismos para la dopamina. Un motivo importante para esto puede ser su lento inicio de acción. Se requiere un rápido inicio de acción para obtener los efectos de euforia de los fármacos que activan la dopamina (Volkow y Swanson, 2003).

Finalmente, existen algunas pruebas que respaldan que, al menos en seres humanos, vareniclina también bloquea los nAChR de pertinencia para los efectos del alcohol y que esto contribuye a los efectos observados en los ECA sobre el TCA. McKee et al. (2009) han demostrado que vareniclina bloqueaba la estimulación inducida por etanol y la euforia en un estudio experimental en el hombre. En este caso particular, ambos mecanismos de acción, es decir, el bloqueo de la activación de dopamina inducida por etanol y la elevación de los niveles de dopamina basal, podrían estar implicados en el efecto contra el consumo de alcohol de vareniclina y la adición de bupropión intensificaría la parte potenciadora de DA del efecto combinado, proporcionando una opción de tratamiento de combinación mejorada para TCA y/o CRA.

Los autores de la invención han demostrado ahora, en las figuras de 1 a 5, que tanto el inhibidor de la recaptación de DA/NA bupropión como el agonista parcial de nAChR vareniclina incrementan los niveles de DA extracelulares en el nAc de rata. Además, después de la administración combinada fue evidente un efecto aditivo sobre los niveles de DA extracelulares. Esto se explica lo más probablemente porque vareniclina incrementa la actividad neuronal de DA y la liberación de DA al interactuar con los nAChR a4p2 posiblemente localizados tanto en los pericariones neuronales en el ATV como en las terminaciones neuronales de dA en el nAc, simultáneamente con bupropión, lo que previene que la DA liberada se recapte en terminaciones de DA.

De forma interesante, la administración combinada de vareniclina y bupropión bloqueó completamente el EPA (figura 6). Esta medida se considera altamente predictiva para el efecto clínico (Spanagel y Holter, 2000) y, por tanto, los resultados actuales sugieren que la combinación de vareniclina y bupropión puede reducir la ingesta de alcohol en el hombre.

Los signos de neurotransmisión de DA reducida se han asociado con una ingesta de alcohol incrementada y una necesidad imperiosa de consumo incrementada y la reactividad a las indicaciones de etanol en estudios en animales (Weiss et al., 1996; Feltmann et al., 2016) y en seres humanos (Heinz et al., 2004). Además, la investigación en seres humanos indica que tanto los componentes pre- como posinápticos de la neurotransmisión de DA basal se reducen en el TCA (Heinz et al., 2005; Volkow et al., 2007). En otras palabras, un sistema de DA comprometido, que puede estar determinado genéticamente y/o desarrollarse como una adaptación al consumo de alcohol prolongado (Volkow et al., 2006), puede desencadenar la ingesta de alcohol. De ahí que se pueda sugerir que los agentes que incrementan los niveles de DA podrían reducir la ingesta de alcohol. Los recientes e Ca con vareniclina respaldan esta idea. Cuando se iniciaron los estudios con vareniclina, se creía que el fármaco funcionaría por mediante una doble acción, 1) estimulando ligeramente las neuronas de DA y elevando, de este modo, los niveles de DA extracelulares, y 2) bloqueando la activación inducida por etanol de las neuronas de DA al ocupar los nAChR a los que de otro modo el etanol se habría unido. Sin embargo, el reciente trabajo en animales indica que el segundo mecanismo puede no estar implicado (Feduccia et al., 2014), lo que, a su vez, se puede deber a que vareniclina no interactúa lo suficiente con los subtipos específicos de nAChR a los que se ha unido el etanol y las indicaciones relacionadas con etanol (Ericson et al., 2003, Larsson et al., 2002, 2004; Lof et al., 2007). En ese caso, los efectos de vareniclina sobre el TCA observados ahora en tres ECA pueden derivar exclusivamente del efecto de elevación de la DA, lo que proporciona, de este modo, la viabilidad de que los niveles de DA extracelulares en elevación reducen la ingesta de alcohol. Otro respaldo para este punto de vista procede de un estudio donde se sometió a ensayo lo contrario, es decir, la administración i.m. prolongada de flupentixol, un neuroléptico que bloquea los receptores D2 para DA posinápticos. Este tratamiento empeoró la afección al producir recaídas más tempranas y más acusadas con respecto al consumo de alcohol en comparación con el placebo (Wiesbeck et al., 2001).

Como se señala anteriormente, se ha demostrado recientemente que vareniclina reduce el consumo de alcohol en individuos adictos al alcohol, mientras que bupropión nunca se ha sometido a ensayo para esta indicación. Sin embargo, ambos fármacos son agentes para dejar de fumar establecidos, siendo vareniclina ligeramente mejor que bupropión, y se ha investigado el uso combinado de vareniclina y bupropión para dejar de fumar con resultados que muestran que el tratamiento combinado es superior (Ebbert et al., 2014; Rose y Behm, 2014; Vogeler et al., 2016).

La combinación de vareniclina bupropión es atractiva para el tratamiento del TCA/CRA por una serie de motivos. Al ser un inhibidor de la recaptación de DA/NA, bupropión también aumentará los niveles de NA extracelulares en el cerebro. Los autores de la invención y otros investigadores han descubierto que los fármacos que aumentan los niveles de NA endógena pueden reducir el consumo de alcohol en el hombre (Wilens et al., 2008; deBejczy y Soderpalm, 2015). Además, cuando se aplican sustancias que bloquean la recaptación de DA y NA, el efecto final en las terminaciones neuronales se contrarrestará parcialmente por la activación de autorreceptores somatodendríticos que reducen la descarga neuronal tanto de DA como de NA (Einhorn et al., 1988). Vareniclina, por medio de la activación de los nAChR a4p2 en ambos de estos tipos de neuronas, incrementará, en su lugar, la descarga y de ahí que contrarreste el efecto mediado por los autorreceptores, que, a su vez, incrementará la producción neta en las terminaciones neuronales (Coe et al., 2005). Esta acción podría explicar bien el efecto aditivo sobre la producción de DA observado aquí, pero también se podría aplicar al sistema de nA. Además, se ha descubierto que ambos fármacos son eficaces y seguros en diversas poblaciones y también se recomiendan en pacientes con comorbilidad psiquiátrica o adictiva (Aubin et al., 2011), a pesar de su interacción con los mecanismos para la DA. Un motivo de esto puede ser su lentos inicios de acción, puesto que se requiere un rápido inicio de acción para obtener los efectos de euforia de los fármacos que activan la DA (Volkow y Swanson, 2003).

El consumo de nicotina, principalmente en forma de tabaquismo, es considerablemente más común entre los individuos con TCA (Bien y Burge, 1990), y la gravedad de la dependencia de la nicotina se asocia con una mayor necesidad imperiosa de consumo en pacientes adictos al alcohol (Hillemacher et al., 2006). Este consumo excesivo conjunto impone graves problemas de salud y se ha reivindicado que las personas adictas al alcohol fallecen más a menudo debido a enfermedades relacionadas con el tabaquismo que con el alcohol. Existen pruebas en animales que indican que la administración de nicotina como tal por una acción farmacológica incrementa la ingesta de alcohol (Potthoff et al., 1983; Blomqvist et al., 1996; Smith et al., 1999). Por lo tanto, los efectos del tratamiento sobre el consumo de nicotina también podrían reducir potencialmente el consumo de alcohol (véase Prochaska et al., 2004). Además, por este motivo, es de considerable interés explorar el impacto de los tratamientos para dejar de fumar sobre el consumo de alcohol en individuos con TCA, así como si el efecto preliminar está relacionado o no relacionado con la reducción del consumo de nicotina.

En conclusión, la administración combinada de vareniclina y bupropión produjo efectos aditivos sobre la liberación de DA en el nAc y suprimió el EPA en la rata. Estos hallazgos indican que la combinación de estos dos fármacos puede superar al efecto de cualquier fármaco en solitario en el tratamiento del TCA, al igual que cuando se usan estos mismos fármacos para dejar de fumar (Ebbert et al., 2014, Rose y Behm, 2014; Vogeler et al., 2016). Los ensayos clínicos controlados que exploran esta hipótesis en seres humanos aquejados de TCA están altamente justificados. Dichos ensayos podrían proporcionar a los pacientes y médicos una alternativa de tratamiento con una magnitud del efecto considerablemente mayor que las disponibles actualmente.

Definiciones

Para que la presente invención se pueda entender más fácilmente, se definen en el presente documento determinados términos y frases.

Como se usa en el presente documento, "vareniclina" incluye la sustancia farmacéutica originaria (como está disponible comercialmente con el nombre de Chantix o Champix, normalmente en forma de tartrato de vareniclina). Vareniclina y su uso eficaz para dejar de fumar son bien conocidos. Está disponible con receta médica y actúa como un agonista parcial del receptor nicotínico y, por lo tanto, reduce la necesidad imperiosa de consumo de y disminuye los efectos placenteros de los cigarrillos y otros productos del tabaco. A este respecto, es distinto en su mecanismo de acción de los antagonistas nicotínicos, tales como, por ejemplo, bupropión (véase a continuación).

Como se usa en el presente documento, "bupropión" incluye la sustancia farmacéutica originaria (como está disponible comercialmente con el nombre de Wellbutrin, Elontril o Zyban). Bupropión y su uso eficaz como antidepresivo y para dejar de fumar son bien conocidos. Está disponible con receta médica y afecta a varias dianas biológicas diferentes, describiéndose, a menudo, como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina y un antagonista nicotínico. Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "trastorno" se usan de manera intercambiable.

Como se usa en el presente documento, "trastorno por consumo de alcohol" o "TCA" se refiere a problemas con el consumo de alcohol que se vuelven graves. Para ser diagnosticado de un TCA, los individuos deben cumplir determinados criterios explicados en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM). De acuerdo con el DSM-5, la versión actual del DSM, cualquiera que cumpla dos cualquiera de los 11 criterios durante el mismo periodo de 12 meses recibe un diagnóstico de TCA. La gravedad de un TCA —leve, moderado o grave— se basa en el número de criterios cumplidos. De acuerdo con el DSM-5, los individuos que respondan afirmativamente a dos o más de las siguientes preguntas se identifican como que tienen TCA:

En el último año:

• ¿ha tenido momentos en los que terminó bebiendo más o durante más tiempo de lo que pretendía?

• ¿más de una vez quiso reducir su consumo o dejar de beber, o lo intentó, pero no pudo?

• ¿pasó mucho tiempo bebiendo? ¿o sintiéndose mal o recuperándose de los efectos secundarios?

• ¿experimentó una necesidad imperiosa de consumo —una fuerte necesidad o ganas— de beber?

• ¿descubrió que el consumo de alcohol —o sentirse mal tras el consumo de alcohol—, interfería, a menudo, con el cuidado de su hogar o familia? ¿o le causaba problemas laborales? ¿o problemas escolares?

• ¿continuó bebiendo aunque le estaba causando problemas con su familia o amigos?

• ¿renunció o redujo las actividades que eran importantes o interesantes para usted, o que le proporcionaban placer, para beber?

• ¿más de una vez se ha visto en situaciones durante o después del consumo de alcohol que incrementaban sus posibilidades de lastimarse (tales como conducir, nadar, usar maquinaria, caminar en un área peligrosa o tener relaciones sexuales sin protección)?

• ¿continuaba bebiendo aunque le hiciera sentir deprimido o ansioso o agravaba otro problema de salud? ¿o después de haber tenido lagunas mentales?

• ¿tenía que beber mucho más de lo que lo hacía antes para obtener el efecto que quería? ¿o descubrió que su número habitual de bebidas tenía un efecto mucho menor que antes?

• ¿descubrió que cuando los efectos del alcohol desaparecían, tenía síntomas de abstinencia, tales como problemas para dormir, temblores, irritabilidad, ansiedad, depresión, inquietud, náuseas o sudoración? ¿o sentía cosas que no estaban allí?

La invención se puede usar para tratar el consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite. Como se usa en el presente documento, y de acuerdo con la definición proporcionada por el NIAAA (https://www.niaaa.nih.gov/alcohol-health/overview-alcohol-consumption/moderate-binge-drinking), "consumo de riesgo de alcohol" engloba los siguientes: (1) consumo de alcohol por encima de moderado; (2) presentación de un patrón de consumo compulsivo de alcohol; y (3) consumo en exceso de alcohol. Como se usa en el presente documento, "consumo de riesgo de alcohol", por lo tanto, se refiere a al menos uno de (1) a (3).

De acuerdo con las "Pautas alimentarias para estadounidenses 2015-2020" (Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. y Departamento de Agricultura de EE. UU.), el consumo de alcohol moderado es de hasta 1 bebida al día para las mujeres y de hasta 2 bebidas al día para los hombres. En consecuencia, como se usa en el presente documento, "el consumo de alcohol por encima de moderado" se refiere al consumo de alcohol que es más de 1 bebida al día para las mujeres y 2 bebidas al día para los hombres.

De acuerdo con el NIAAA, el "consumo compulsivo de alcohol" es un patrón de consumo de alcohol que lleva los niveles de alcoholemia (A) a 0,08 g/dl. Esto típicamente se produce después de 4 bebidas para las mujeres y 5 bebidas para los hombres, en aproximadamente 2 horas. Además, la Substance Abuse and Menta1 Health Services Administration (SAMHSA), que lleva a cabo la encuesta nacional anual sobre el consumo de drogas y la salud (NSDUH), define el consumo compulsivo de alcohol como 5 o más bebidas alcohólicas para los hombres o 4 o más bebidas alcohólicas para las mujeres en la misma ocasión (es decir, en el mismo momento o con una diferencia de 2 horas entre sí) al menos 1 día en el último mes. En consecuencia, como se usa en el presente documento, "presentación de un patrón de consumo compulsivo de alcohol" se refiere a un sujeto que consume alcohol de una manera que lleva su alcoholemia a 0,08 g/dl en al menos un día en el último mes.

La SAMHSA también define el consumo en exceso de alcohol como el consumo compulsivo de alcohol en 5 días o más en el último mes. En consecuencia, como se usa en el presente documento, "consumo en exceso de alcohol" se refiere a un sujeto que ha presentado un patrón de consumo compulsivo de alcohol (como se define anteriormente) en 5 días o más en el último mes.

Cualquier aspecto de la invención descrita en el presente documento en el contexto de "TCA" se aplica igualmente al consumo de riesgo de alcohol (CRA).

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un individuo, por ejemplo, un ser humano, que tiene o presenta riesgo de tener (es decir, susceptible a desarrollar) TCA y/o CRA. El sujeto puede ser un paciente, es decir, un sujeto que necesite tratamiento de acuerdo con la invención. El sujeto puede haber recibido tratamiento para el trastorno o síntoma. De forma alternativa, el sujeto no se ha tratado antes del tratamiento de acuerdo con la presente invención.

Como se usa en el presente documento, se toman los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" para que incluyan una intervención realizada con la intención de prevenir el desarrollo o alterar la patología de un trastorno o síntoma. En consecuencia, "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) el trastorno o síntoma diana. En consecuencia, el término "tratar" engloba tratar y/o prevenir el desarrollo de un trastorno o síntoma. Por lo tanto, la invención puede ser útil para prevenir el TCA y/o consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que sea susceptible a desarrollar un trastorno por consumo de alcohol (o, de hecho, recaer en el TCA) y/o que sea susceptible al consumo de riesgo de alcohol (o, de hecho, recaer en el consumo de riesgo de alcohol). En consecuencia, la invención puede ser un tratamiento preventivo de la recaída en el TCA y/o consumo de riesgo de alcohol.

Un sujeto se puede tratar de acuerdo con la invención, administrando una combinación de una cantidad eficaz de vareniclina y una cantidad eficaz de bupropión (en la que vareniclina y bupropión están en composiciones separadas/distintas o bien están combinados en la misma composición).

Un sujeto también se puede tratar de acuerdo con la invención administrando una cantidad eficaz de vareniclina al sujeto, en la que el sujeto (ya) se somete al tratamiento con una cantidad eficaz de bupropión.

De forma similar, un sujeto también se puede tratar de acuerdo con la invención administrando una cantidad eficaz de bupropión al sujeto, en la que el sujeto (ya) se somete al tratamiento con una cantidad eficaz de vareniclina.

Como se usa en el presente documento, un sujeto que está "se somete al tratamiento" con un fármaco específico (por ejemplo, vareniclina o bupropión) significa que el sujeto ya ha comenzado el tratamiento con el fármaco especificado (el sujeto puede estar en cualquier fase del tratamiento, por ejemplo, fase de inducción, mantenimiento fase, fase de recuperación, etc.).

De forma adecuada, el sujeto se puede beneficiar de la combinación de vareniclina y bupropión de acuerdo con la invención, además de otros tratamientos apropiados para tratar TCA y/o CRA, incluyendo, pero sin limitarse a TCC, tratamiento psicosocial, breve intervención y farmacoterapias, tales como naltrexona, acamprosato y disulfiram.

De forma adecuada, se puede usar la invención para tratar a sujetos con dependencia concomitante de alcohol y nicotina, en los que ambas dependencias se pueden tratar simultáneamente.

Los compuestos (es decir, vareniclina y/o bupropión), combinaciones y/o composiciones descritos en el presente documento son para su administración en una cantidad eficaz. Una "cantidad eficaz" (o "cantidad terapéuticamente eficaz") es una cantidad que en solitario, o conjuntamente con otras dosis, produce la respuesta (terapéutica) deseada. La cantidad (terapéuticamente) eficaz que se vaya a usar dependerá, por ejemplo, de los objetivos terapéuticos, la vía de administración y la afección del sujeto. Se puede determinar una dosificación adecuada de vareniclina y/o bupropión para un sujeto dado por un médico especialista, teniendo en consideración diversos factores conocidos por modificar la acción de los fármacos, incluyendo la gravedad y tipo de enfermedad, peso corporal, sexo, la alimentación, momento y vía de administración, otros medicamentos y otros factores clínicos pertinentes. En consecuencia, en un ejemplo, se selecciona una dosis adecuada de vareniclina y/o bupropión en base al peso corporal del sujeto. Las dosificaciones y los programas se pueden variar de acuerdo con la enfermedad particular y el estado global del paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes del tratamiento de combinación para reducir la toxicidad. También se pueden determinar dosis adecuadas en base a los niveles de consumo de alcohol del sujeto (por ejemplo, como se mide por las concentraciones de PEth en la sangre). También se pueden determinar dosis adecuadas para subgrupos de sujetos, por ejemplo, en base a su componente hereditario y/o perfil(es) farmacogenético(s).

Se pueden determinar dosificaciones terapéuticamente eficaces por procedimientos in vitro o bien in vivo.

En un modo de realización, la cantidad eficaz de vareniclina puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, opcionalmente en la que la cantidad eficaz de vareniclina está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 2 mg/día. La cantidad eficaz puede diferir dependiendo de la fase del tratamiento. Por ejemplo, para los procedimientos de tratamiento que incluyan una pauta de dosis variables (véase a continuación), pueden ser eficaces dosis diferentes durante la(s) fase(s) de inducción y la fase de tratamiento (o de mantenimiento). A modo de ejemplo, una primera fase de inducción puede usar una dosis inicial de vareniclina de aproximadamente 0,5 mg/día. En consecuencia, aproximadamente 0,5 mg/día se pueden considerar una cantidad eficaz de vareniclina para su uso durante la primera fase de inducción. Posteriormente, una segunda fase de inducción puede usar una dosis incrementada de vareniclina de aproximadamente 1 mg/día. En consecuencia, aproximadamente 1 mg/día se puede considerar una cantidad eficaz de vareniclina para su uso durante la segunda fase de inducción. Finalmente, una fase de mantenimiento/tratamiento puede usar una dosis de vareniclina de aproximadamente 2 mg/día. En consecuencia, aproximadamente 2 mg/día se pueden considerar una cantidad eficaz de vareniclina para su uso durante la fase de tratamiento.

De forma similar, la cantidad eficaz de bupropión puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, opcionalmente la cantidad eficaz de bupropión puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día. La cantidad eficaz puede diferir dependiendo de la fase del tratamiento. Por ejemplo, para los procedimientos de tratamiento que incluyan una pauta de dosis variables (véase a continuación), pueden ser eficaces dosis diferentes durante la(s) fase(s) de inducción y la fase de tratamiento (o de mantenimiento). A modo de ejemplo, una (primera) fase de inducción puede usar una dosis inicial de bupropión de aproximadamente 150 mg/día. En consecuencia, aproximadamente 150 mg/día se pueden considerar una cantidad eficaz de bupropión para su uso durante la (primera) fase de inducción. Posteriormente, una fase de mantenimiento/tratamiento puede usar una dosis de bupropión de aproximadamente 300 mg/día. En consecuencia, aproximadamente 300 mg/día se pueden considerar una cantidad eficaz de bupropión para su uso durante la fase de tratamiento.

Por lo tanto, los compuestos, combinaciones y/o composiciones descritos en el presente documento se administran a un sujeto en una cantidad eficaz para producir la respuesta deseada. Los ejemplos de dichas respuestas incluyen, pero no se limitan a, una reducción del consumo de alcohol a menores niveles de riesgo, una reducción de la severidad del TCA (como se diagnostica por los 11 criterios expuestos anteriormente) y un incremento de la tasa de supervivencia. Los procedimientos para medir la respuesta al tratamiento son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, medir la ingesta de alcohol del sujeto. Los procedimientos adecuados para medir la ingesta de alcohol son bien conocidos en la técnica e incluyen medir el fosfatidiletanol (PEth) y/u otros marcadores para el alcohol en una muestra de sangre del sujeto (Hashimoto et al., 2013; Walther et al., 2015), realizar una evaluación retrospectiva de consumo de alcohol (TLFB) (Sobell y Sobell, 1992) en el sujeto, el cuestionario AUDIT (Saunders, Aasland, Amundsen y Grant, 1993) que evalúa la necesidad imperiosa de consumo de alcohol del sujeto y/o determinar la puntuación de consumo de alcohol obsesivo-compulsivo del individuo (OCDS) (Anton, Moak y Latham, 1995).

Preferentemente, la(s) combinación/combinaciones y/o composición/composiciones descrita(s) en el presente documento proporcionarán un efecto beneficioso o sinérgico sobre el tratamiento del TCA y/o CRA en un sujeto que lo necesite. Un tratamiento de combinación se define como que proporciona un "efecto sinérgico" o un "tratamiento sinérgico" si el efecto es terapéuticamente superior, como se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o el periodo de supervivencia, al que se puede lograr al dosificar uno u otro de los componentes del tratamiento de combinación en su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede lograr con vareniclina en solitario o bupropión en solitario. Además, el efecto de la combinación es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de sujetos que no responde (o responde mal) a vareniclina o bupropión en solitario. Además, el efecto del tratamiento de combinación se define como que proporciona un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica en su dosis convencional y el otro componente se dosifica en una dosis reducida y el efecto terapéutico, como se mide, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad o el periodo de supervivencia es equivalente a o mejor que el que se puede lograr al dosificar cantidades convencionales de uno cualquiera de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se estima que hay sinergia si la dosis convencional de vareniclina o bupropión se puede reducir sin perjuicio a uno o más del grado de respuesta, la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular, sin perjuicio a la duración de la respuesta, pero con menores menos efectos secundarios y/o menos molestos que los que se producen cuando se usan dosis convencionales de cada componente.

En consecuencia, la cantidad eficaz de vareniclina puede ser menor cuando se usa en combinación con bupropión que los ejemplos dados anteriormente de aproximadamente 0,5 mg/día para la primera dosis de inducción, de aproximadamente 1 mg/día para la segunda dosis de inducción y de aproximadamente 2 mg/día para la dosis de mantenimiento. En consecuencia, la dosis eficaz puede ser menor que o igual a aproximadamente 2 mg/día para una dosis de mantenimiento (por ejemplo, menor que o igual a 2 mg/día, menor que o igual a 1,8 mg/día, menor que o igual a 1,6 mg/día, menor que o igual a 1,4 mg/día, menor que o igual a 1,2 mg/día, menor que o igual a 1 mg/día), menor que o igual a aproximadamente 1 mg/día para una segunda dosis de inducción (por ejemplo, menor que o igual a 1 mg/día, menor que o igual a 0,9 mg/día, menor que o igual a 0,8 mg/día, menor que o igual a 0,7 mg/día, menor que o igual a 0,6 mg/día, menor que o igual a 0,5 mg/día) y menor que o igual a aproximadamente 0,5 mg/día para una primera dosis de inducción (por ejemplo, menor que o igual a 0,5 mg/día, menor que o igual a 0,4 mg/día, menor que o igual a 0,3 mg/día, menor que o igual a 0,2 mg/día, menor que o igual a menor que 0,1 mg/día).

De forma similar, la cantidad eficaz de bupropión puede ser menor cuando se usa en combinación con vareniclina que los ejemplos dados anteriormente de aproximadamente 150 mg/día para la (primera) dosis de inducción y de aproximadamente 300 mg/día para la dosis de mantenimiento. En consecuencia, la dosis eficaz puede ser menor que o igual a aproximadamente 300 mg/día para una dosis de mantenimiento (por ejemplo, menor que o igual a 300 mg/día, menor que o igual a 250 mg/día, menor que o igual a 200 mg/día, menor que o igual a 150 mg/día) y menor que o igual a aproximadamente 150 mg/día para una (primera) dosis de inducción (por ejemplo, menor que o igual a 150 mg/día, menor que o igual a 125 mg/día, menor que o igual a 100 mg/día, menor que o igual a 75 mg/día, menor que o igual a 50 mg/día, menor que o igual a 25 mg/día).

Como se usa en el presente documento, una "combinación" que comprende vareniclina y bupropión engloba una forma farmacéutica de vareniclina para su uso en combinación con una forma farmacéutica distinta de bupropión, así como una forma farmacéutica que comprende tanto vareniclina como bupropión. Por lo tanto, "uso combinado" y "combinación" en el contexto de la invención también incluye un producto que comprenda tanto vareniclina como bupropión, como formas farmacéuticas separadas discretas, en envases separados o, por ejemplo, en envases alveolados que contengan ambos tipos de fármacos en unidades de dosificación sólidas discretas, por ejemplo, en una forma en la que las unidades de dosificación que se tienen que tomar conjuntamente o que se tienen que tomar en el plazo de un día se agrupen entre sí de una manera que sea conveniente para el sujeto. Dicho producto por sí mismo o como parte de un kit puede contener instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las unidades de dosificación separadas discretas a un sujeto. En consecuencia, el producto puede comprender al menos dos compuestos (por ejemplo, vareniclina y bupropión) como formas farmacéuticas separadas discretas, en una forma que sea adecuada para su administración secuencial, separada y/o simultánea.

Los compuestos, combinaciones y/o composiciones se pueden proporcionar en una forma que sea adecuada para su administración secuencial (consecutiva), separada y/o simultánea (concurrente) al sujeto, en cualquier orden. Por ejemplo, se puede proporcionar vareniclina en una forma que sea adecuada para su administración secuencial, separada y/o simultánea a bupropión. En consecuencia, se puede administrar vareniclina al sujeto en el mismo momento o en un momento diferente (antes o después) en comparación como cuando se administra bupropión. En los casos donde se administran simultáneamente vareniclina y bupropión, se pueden administrar vareniclina y bupropión como composiciones separadas que se administran en el mismo momento, o se pueden administrar como una composición combinada que incluya tanto vareniclina como bupropión.

Los compuestos, combinaciones y/o composiciones descritos en el presente documento se pueden administrar al sujeto por cualquier vía convencional, incluyendo administración oral (por ejemplo, en forma de comprimido), inyección o por infusión gradual a lo largo del tiempo. La administración puede ser, por ejemplo, tópica, oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravascular, intracavitaria, intranasal, intracerebral, intratraqueal, intralesional, intraperitoneal, rectal, subcutánea, transdérmica, epidural, percutánea o por infusión. A modo de ejemplo, se puede administrar vareniclina por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimido o como una composición en chicle; véase el documento EP1863442), por vía transdérmica (véase el documento EP1909773), por medio de liberación controlada (véase el documento WO2009034431) o se puede formular para su administración intranasal, bucal, sublingual y pulmonar (véase el documento EP1802276). También son bien conocidos varios medios adecuados para administrar bupropión (véanse, por ejemplo, los documentos EP1575565 (administración oral usando una forma de comprimido); y WO2007117581 (administración transdérmica)). En un ejemplo, se proporcionan vareniclina y bupropión en composiciones distintas que son adecuadas, por ejemplo, para su administración sublingual, administración por pulverización nasal, implante y/o administración por bomba.

Por lo tanto, los compuestos, combinaciones y/o composiciones descritos en el presente documento pueden estar en una forma adecuada para los modos de administración anteriores. Por ejemplo, las formas adecuadas para su administración oral incluyen un comprimido o cápsula; las formas adecuadas para su administración nasal o administración por inhalación incluyen un polvo o solución; las formas adecuadas para su inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) incluyen una solución, suspensión o emulsión estéril; las formas adecuadas para su administración tópica incluyen un parche, una pomada o crema; y las formas adecuadas para su administración rectal incluyen un supositorio. De forma alternativa, la vía de administración puede ser por inyección.

Las composiciones de la presente invención se presentan de forma ventajosa en forma farmacéutica unitaria. Las formas farmacéuticas (también llamadas dosis unitarias) son productos farmacéuticos en la forma en que se comercializan para su uso con una mezcla específica de ingredientes activos y componentes inactivos (excipientes), en una configuración particular (tal como una cubierta de cápsula, por ejemplo), y se reparten en una dosis particular. Dependiendo de la vía de administración, las formas farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas líquidas, sólidas y semisólidas. Las formas farmacéuticas comunes incluyen pastillas, comprimidos, cápsulas, bebidas o jarabes.

En un ejemplo, se proporciona la combinación de vareniclina y bupropión en forma de preparación de liberación retardada, en la que vareniclina y bupropión se han formulado para que tengan tasas de liberación iguales o diferentes. Como se usa en el presente documento, una "preparación liberación retardada" se refiere a una formulación específica de los compuestos vareniclina y bupropión que se administra por inyección, en la que los medicamentos se liberan lentamente en el cuerpo del sujeto durante una serie de días o semanas.

En un ejemplo, se puede combinar una dosis eficaz de vareniclina con la correspondiente dosis eficaz de bupropión en una forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, un comprimido) para su administración oral diaria por el sujeto.

Cuando la administración de las formulaciones separadas de vareniclina y bupropión sea secuencial o separada, el retraso en la administración de la segunda formulación no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la politerapia.

Vareniclina y/o bupropión pueden ser parte de una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprenda el compuesto (es decir, vareniclina y/o bupropión) y uno o más de otros componentes. Una composición puede ser una composición farmacéutica que comprenda vareniclina y/o bupropión y un excipiente, adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden contener de forma rutinaria concentraciones farmacéuticamente aceptables de sal, agentes de tamponamiento, conservantes, vehículos compatibles, agentes inmunopotenciadores complementarios, tales como adyuvantes y citocinas y opcionalmente otros agentes o compuestos terapéuticos.

Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto seleccionado sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perniciosa con cualquiera de los demás componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.

Los excipientes son sustancias naturales o sintéticas formuladas junto con un ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la invención) incluidas con el propósito de incrementar el volumen de la formulación o para conferir una potenciación terapéutica del ingrediente activo en la forma farmacéutica final, tal como facilitar la absorción o solubilidad del fármaco. Los excipientes también pueden ser útiles en el proceso de fabricación para ayudar a la manipulación de la sustancia activa en cuestión, tal como facilitando la fluidez del polvo o las propiedades antiadherentes, además de ayudar a la estabilidad in vitro, tal como la prevención de la desnaturalización durante el tiempo de conservación esperado. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, un excipiente adecuado es fácilmente identificable por un experto en la técnica. A modo de ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares.

Los adyuvantes son agentes farmacológicos y/o inmunológicos que modifican el efecto de otros agentes en una formulación. Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, un adyuvante adecuado es fácilmente identificable por un experto en la técnica.

Los diluyentes son agentes de dilución. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, un diluyente adecuado es fácilmente identificable por un experto en la técnica.

Los vehículos son no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas y son compatibles con otros ingredientes de la formulación. El término "vehículo" indica un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, un vehículo adecuado es fácilmente identificable por un experto en la técnica.

Los compuestos, composiciones y/o combinaciones de la invención se pueden administrar usando cualquier procedimiento y forma farmacéutica adecuados, como se describe en detalle anteriormente.

A modo de ejemplo, se puede administrar vareniclina a un sujeto que lo necesite usando un procedimiento de dosis variables para tratar TCA y/o CRA, en el que el procedimiento comprende al menos una dosis de inducción, con una dosis de tratamiento posterior (también conocida como dosis de mantenimiento). Los procedimientos de dosis variables apropiados para la administración de vareniclina a seres humanos son bien conocidos. Como ejemplo, se puede administrar vareniclina en las siguientes dosis: primera dosis de inducción (días de 1 a 3) de 0,5 mg/día; segunda dosis de inducción (días de 4 a 7) de 1 mg/día (por ejemplo, en formas farmacéuticas de 2x0,5 mg); dosis de mantenimiento (del día 8 al 98) de 2 mg/día (por ejemplo, en formas farmacéuticas de 4x0,5 mg). Esta pauta de tratamiento de ejemplo es durante un total de 14 semanas, incluyendo 12 semanas de tratamiento en equilibrio.

La dosis de inducción y/o mantenimiento diaria de vareniclina se puede administrar como una única dosis o como una serie de dosis (en la que la serie de dosis se debe tomar simultáneamente o se toma secuencialmente, por ejemplo, distribuida durante el día). Por ejemplo, si la segunda dosis de inducción diaria de vareniclina es de 1 mg/día, esta se puede administrar como 1 mg una vez al día (por ejemplo, dos comprimidos de 0,5 mg, tomados simultáneamente) o bien como 0,5 mg dos veces al día (por ejemplo, un comprimido de 0,5 mg por la mañana y un comprimido de 0,5 mg por la noche).

Aunque anteriormente se proporciona una pauta de dosis variables específica para vareniclina, la invención no se limita a esta pauta de dosis variables; las dosificaciones específicas, el número de días para cada dosis y la concentración de cada forma farmacéutica pueden variar dependiendo de varios factores, tales como la gravedad del TCA y/o CRA, sexo, peso, edad, etc. del sujeto. La identificación de pautas posológicas apropiadas para la administración de vareniclina para tratar TCA y/o CRA en sujetos que lo necesiten está dentro de las habilidades rutinarias de un experto en la técnica.

A modo de otro ejemplo, se puede administrar bupropión a un sujeto que lo necesite usando un procedimiento de dosis variables para tratar TCA y/o CRA, en el que el procedimiento comprende al menos una dosis de inducción, con una dosis de tratamiento posterior (también conocida como dosis de mantenimiento). Los procedimientos de dosis variables apropiados para la administración de bupropión a seres humanos son bien conocidos. Como ejemplo, se puede administrar bupropión en las siguientes dosis: primera dosis de inducción (días de 1 a 7) de 150 mg/día; dosis de mantenimiento (del día 8 al 98) de 300 mg/día (por ejemplo, en formas farmacéuticas de 2x150 mg). Esta pauta de tratamiento de ejemplo es para un total de 14 semanas, incluyendo 12 semanas de tratamiento en equilibrio.

Como se describe anteriormente con respecto a vareniclina, la dosis de inducción y/o mantenimiento diaria de bupropión se puede administrar como una única dosis, o como una serie de dosis (en la que la serie de dosis se debe tomar simultáneamente o se toma secuencialmente, por ejemplo, distribuida durante el día). Por ejemplo, si la dosis de mantenimiento diaria de bupropión es de 300 mg/día, esta se puede administrar como 300 mg una vez al día (por ejemplo, dos comprimidos de 150 mg, tomados simultáneamente) o bien como 150 mg dos veces al día (por ejemplo, un comprimido de 150 mg por la mañana y un comprimido de 150 mg por la noche).

Aunque anteriormente se proporciona una pauta de dosis variables específica para bupropión, la invención no se limita a esta pauta; las dosificaciones específicas, el número de días para cada dosis y la concentración de cada forma farmacéutica pueden variar dependiendo de varios factores, tales como la gravedad del TCA y/o CRA, sexo, peso, edad, etc. del sujeto. La identificación de pautas posológicas apropiadas para la administración de bupropión para tratar TCA y/o c Ra en sujetos que lo necesiten está dentro de las habilidades rutinarias de un experto en la técnica.

Para evitar cualquier duda, la invención se dirige al uso combinado de vareniclina y bupropión para tratar TCA y/o CRA y, por tanto, la invención se puede lograr combinando las dos pautas de dosis variables específicas para vareniclina y bupropión proporcionadas anteriormente. Como se menciona previamente, las formas farmacéuticas para vareniclina y bupropión pueden ser adecuadas para su administración separada, simultánea o secuencial.

Preferentemente, las cantidades de dosis diarias de vareniclina (o bupropión) se administran al sujeto como una única dosis o, de forma alternativa, se administran como múltiples dosis. Como se usa en el presente documento, el término "dosis" se refiere a una cantidad del fármaco (vareniclina o bupropión) que se administra al sujeto.

Como se usa en el presente documento, el término "dosis variable" incluye dosis diferentes del compuesto (vareniclina y/o bupropión) que se administran a un sujeto para su tratamiento terapéutico. "Pauta de dosis variables" o "tratamiento de dosis variables" describen un programa de tratamiento que se basa en la administración de diferentes cantidades del compuesto (por ejemplo, vareniclina y/o bupropión) en varios puntos de tiempo por todo el curso del tratamiento. En un modo de realización, la invención describe un procedimiento de tratamiento de dosis variables que comprende una fase de inducción y una fase de tratamiento, en el que el compuesto (vareniclina y/o bupropión) se administra en una menor dosis durante la fase de inducción que la fase de tratamiento. Como se usa en el presente documento, los términos "fase de mantenimiento" y "fase de tratamiento" se usan de manera intercambiable. De forma similar, "dosis de mantenimiento" y "dosis de tratamiento" se usan de manera intercambiable.

El término "fase de inducción" se refiere a un periodo de tratamiento que comprende la administración del compuesto (vareniclina y/o bupropión) a un sujeto para conseguir un nivel umbral. Durante la fase de inducción, se administra al menos una dosis de inducción del compuesto (vareniclina y/o bupropión) a un sujeto que padece TCA y/o CRA.

La fase de inducción puede variar en duración (por ejemplo, al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días). Típicamente, la fase de inducción es de 5 a 8 días (normalmente 7 días) en el tratamiento del TCA y/o CRA de acuerdo con la invención. La fase de inducción se puede dividir, por ejemplo, en una primera fase de inducción y una segunda fase de inducción si se va a usar más de una dosis de inducción. En este caso, la primera fase de inducción puede ser de aproximadamente 1 a 3 días y la segunda fase de inducción puede ser posteriormente de 1 a 4 días adicionales (por ejemplo, primera fase de inducción: día de 1 a 3, segunda fase de inducción: día de 4 a 7, fase de tratamiento: día 8 en adelante).

El término "nivel umbral" se refiere al nivel terapéuticamente eficaz del compuesto (vareniclina y/o bupropión) en un sujeto. Se logra un nivel umbral administrando al menos una dosis de inducción durante la fase de inducción del tratamiento. Se puede administrar cualquier número de dosis de inducción para lograr un nivel umbral del compuesto (vareniclina y/o bupropión).

Una vez que se logra un nivel umbral, se inicia la fase de tratamiento.

El término "dosis de inducción" se refiere a la primera dosis del compuesto (vareniclina y/o bupropión), que es más pequeña en comparación con la dosis de mantenimiento o de tratamiento. La dosis de inducción puede ser una única dosis o, de forma alternativa, un conjunto de dosis.

La dosis de inducción se usa a menudo para llevar el fármaco en el cuerpo a una cantidad en equilibrio. La dosis de inducción se administra durante la fase de inducción del tratamiento. La dosis de inducción se puede incrementar durante la fase de inducción. Por ejemplo, la fase de inducción para la administración de vareniclina se puede dividir en una primera fase de inducción (en la que se administra una primera dosis de inducción, por ejemplo, de 0,5 mg de vareniclina/día) y una segunda fase de inducción (en la que se administra una segunda dosis de inducción, por ejemplo, de 1 mg/día). De forma alternativa, la dosis de inducción puede permanecer constante durante la fase de inducción (por ejemplo, una dosis de inducción de aproximadamente 150 mg/día de bupropión).

La "fase de tratamiento" o "fase de mantenimiento" se refiere a un periodo de tratamiento que comprende la administración de un compuesto (vareniclina y/o bupropión) a un sujeto para lograr y mantener un efecto terapéutico deseado. La fase de tratamiento sigue a la fase de inducción y, por lo tanto, se inicia una vez que se logra un nivel umbral.

El término "dosis de tratamiento" o "dosis de mantenimiento" es la cantidad de compuesto (vareniclina y/o bupropión) tomada por un sujeto para lograr y mantener un efecto terapéutico deseado. Se administra una dosis de tratamiento posterior a la dosis de inducción. Una dosis de tratamiento puede ser una única dosis o, de forma alternativa, un conjunto de dosis. Se administra una dosis de tratamiento durante la fase de tratamiento del tratamiento. Las dosis de tratamiento mayores que la dosis de inducción y pueden ser iguales entre sí cuando se administran sucesivamente. Típicamente, la dosis de mantenimiento permanece constante por toda la fase de tratamiento del tratamiento (por ejemplo, aproximadamente 300 mg/día para bupropión; aproximadamente 2 mg/día para vareniclina), sin embargo, la dosis de mantenimiento también se puede variar (por ejemplo, reducir) durante la fase de tratamiento, siempre que se mantenga el efecto terapéutico deseado.

La fase de tratamiento del tratamiento puede tener cualquier duración apropiada. A modo de ejemplo, la fase de tratamiento puede ser de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas, al menos 9 semanas, al menos 10 semanas, al menos 11 semanas, al menos 12 semanas, al menos 13 semanas, al menos 14 semanas. Típicamente, la fase de tratamiento para TCA y/o CRA es de al menos 12 semanas.

Los aspectos de la invención se demuestran por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS

Una gran cantidad de pruebas obtenidas en ratas y ratones demuestra que el etanol y la nicotina interactúan con el sistema de recompensa cerebral por mecanismos farmacológicos similares, pero no idénticos (véase Soderpalm et al., 2000; Soderpalm y Ericson, 2013). Por tanto, la activación del etanol del sistema de dopamina (DA) mesolímbica que da como resultado la elevación de los niveles de DA extracelulares en el núcleo accumbens (nAc; estriado ventral) implica a los receptores nicotínicos para acetilcolina (nAChR) en el área tegmentaria ventral (ATV) anterior (Blomqvist et al. 1997; Ericson et al., 2008). Además, el bloqueo inespecífico de estos receptores por administración sistémica de mecamilamina o bien por inyecciones dirigidas a sitio en el ATV reduce la ingesta y preferencia de etanol en la rata (Blomqvist et al., 1996; Ericson et al., 1998). Originalmente se creía que el etanol producía estos efectos por interferencia directa con los nAChR, puesto que el etanol, de hecho, puede interactuar con los nAChR (Cardoso et al., 1999), pero los estudios posteriores demostraron que la implicación, en su lugar, lo más probablemente sea indirecta y se deba a la liberación de acetilcolina en el ATV (Ericson et al., 2003; Larsson et al., 2005). Además, los subtipos de nAChR implicados en el ATV parecen ser los subtipos que contienen a3, p3 o a6 (Larsson et al., 2004) y no el a4p2 por el que la nicotina activa el sistema de DA mesolímbica (Corrigall et al., 1994; Picciotto et al., 1998; Larsson et al., 2002; Ericson et al., 2003). De forma interesante, los mismos subtipos de nAChR implicados en la acción farmacológica del etanol también parecen estar implicados en la liberación de DA inducida por indicaciones de etanol en el nAc, así como en el comportamiento reforzado por indicaciones de etanol (Lof et al., 2007).

Los estudios anteriores dieron lugar a la hipótesis de que vareniclina, un agonista parcial en nAChR y el agente para dejar de fumar más eficaz disponible (Aubin et al., 2011), puede reducir la ingesta de etanol. Esto se demostró en varios modelos de ingesta de etanol en la rata (Steensland et al., 2007) y los estudios experimentales en fumadores que consumían grandes cantidades de alcohol también demostraron un efecto de vareniclina sobre la necesidad imperiosa de consumir alcohol, el "subidón" inducido por alcohol y la ingesta de alcohol en el hombre. (McKee et al., 2009). Estos hallazgos dieron lugar a dos ensayos controlados aleatorizados (ECA), uno estadounidense y otro sueco, que se iniciaron casi simultáneamente, pero independientemente entre sí, para someter a prueba esta hipótesis en individuos adictos al alcohol. El estudio estadounidense (Litten et al., 2013) demostró una reducción significativa de la ingesta de alcohol medida por el procedimiento de retrospección de consumo (magnitud del efecto de aprox. 0,4 (d de Cohen)), mientras que el estudio sueco (deBejczy et al., 2015) descubrió reducciones significativas de los niveles en sangre del marcador para el consumo de alcohol específico fosfatidiletanol (d de Cohen=0,35), así como de AUDIT (prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol) y puntuaciones OCRS (la escala de clasificación obsesiva-compulsiva). Recientemente, aún se publicó otro ECA en forma electrónica que mostraba una magnitud del efecto de 0,45 para vareniclina en hombres alcohólicos, pero ningún efecto en mujeres (O'Malley et al., 2017). Por tanto, las magnitudes del efecto en estos tres estudios son mayores que las observadas en los metaanálisis de estudios realizados sobre las farmacoterapias contra la recaída por alcohol actualmente aprobadas naltrexona y acamprosato (0,2-0,3) (Srisurapanont y Jarusuraisin, 2002; Soyka y Chick, 2003; Jonas et al., 2014).

Tanto vareniclina como el inhibidor de la recaptación de DA/noradrenalina (NA) bupropión, son agentes para dejar de fumar eficaces (Aubin et al., 2011). De forma interesante, la administración combinada de estos fármacos produce efectos aditivos para dejar de fumar (Ebbert et al., 2014; Rose y Behm, 2014; Vogeler et al., 2016). Este efecto aditivo probablemente está relacionado al menos parcialmente con los medios complementarios de estos fármacos para potenciar los niveles de DA extracelulares en el estriado ventral: vareniclina estimulando la descarga neuronal y la liberación de DA y bupropión inhibiendo la recaptación de DA. Los estudios en animales y estudios con formación de imágenes cerebrales en seres humanos indican que los sistemas de DA comprometidos después de la exposición prolongada a drogas de consumo excesivo están relacionados con una ingesta de fármacos y recaída incrementadas, respectivamente (Weiss et al., 1996; Wang et al., 2012; Feltmann et al., 2016). Por lo tanto, la creciente actividad de DA basal puede reducir la ingesta de fármacos.

La intensificación del efecto reductor de la ingesta de alcohol ya demostrado para vareniclina con bupropión sería una opción altamente deseable en el tratamiento del TCA que produce de forma preliminar una magnitud del efecto >0,5. Por lo tanto, en el presente estudio se exploró la acción combinada de vareniclina y bupropión sobre los niveles de DA en el nAc, usando microdiálisis in vivo en ratas despiertas con libertad de movimiento, y sobre el efecto de privación de alcohol (EPA), un modelo animal con un alto valor predictivo para el resultado clínico en el hombre (Spanagel y Holter, 2000).

Los siguientes ejemplos evalúan la eficacia y seguridad de una pauta de tratamiento que combina vareniclina y bupropión en un modelo animal para TCA (ejemplo 1) y sujetos humanos con TCA (ejemplo 2).

EJEMPLO 1

A) . Han comenzado los experimentos que examinan los efectos de vareniclina y bupropión (por separado y en combinación) sobre la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (nAc; una parte central del sistema de recompensa cerebral) usando microdiálisis in vivo en ratas despiertas con libertad de movimiento. Los datos preliminares indican que la adición de bupropión intensifica la producción de dopamina incrementada inducida por vareniclina. A las ratas se les implantó quirúrgicamente una sonda de microdiálisis en el nAc, que dos días más tarde se acopló a una bomba de perfusión que permitía tomar muestras de líquido del espacio extracelular. Después de que se obtuvo un valor de referencia estable, se administró vareniclina (1,5 mg/kg, s.c.), bupropión (2,5 mg/kg, i.p.) o solución de control y se continuó con la toma de muestras durante 140 minutos. Como se ve en la figura 1, tanto vareniclina como bupropión aumentan los niveles de dopamina extracelulares en el dializado. Además, siempre que bupropión produzca un efecto, este efecto se añade al efecto de vareniclina cuando los dos fármacos se administran en combinación. Los autores de la invención esperan que mayores dosis de bupropión tengan una duración de acción más duradera y que el efecto aditivo sobre el efecto de vareniclina se prolongue de forma correspondiente.

B) . Se realizará un modelo de acceso intermitente de prueba de elección entre dos botellas (agua frente a etanol) en la rata. Se seleccionarán animales con una alta ingesta y preferencia de etanol (sobre agua). Estas ratas que prefieren grandes cantidades de etanol se aleatorizarán en cuatro grupos de tratamiento (control+control, vareniclina+control, control+bupropión, vareniclina+bupropión) para el tratamiento subprolongado (14 días) usando dosis seleccionadas de los experimentos de microdiálisis in vivo (A anterior) y que han mostrado un efecto aditivo o potenciador sobre la producción de dopamina. Se determinarán los efectos tanto en el consumo de alcohol ininterrumpido como en la ingesta de alcohol potenciada observados después de dos semanas de abstinencia (el efecto de privación de alcohol, un modelo animal de recaída). Ambas medidas se consideran predictivas para el resultado clínico en seres humanos.

EJEMPLO 2

Se usará un ensayo multicéntrico de cuatro grupos con enmascaramiento doble aleatorizado controlado con placebo para evaluar la eficacia de vareniclina y bupropión (por separado) y la combinación de vareniclina y bupropión frente a placebo en el TCA.

Duración: 2 semanas de valoración y 12 semanas de periodo en equilibrio con una dosis de mantenimiento del fármaco de estudio.

Grupo 1: los sujetos se aleatorizan para recibir vareniclina placebo.

Grupo 2: los sujetos se aleatorizan para recibir bupropión placebo.

Grupo 3: los sujetos se aleatorizan para recibir vareniclina bupropión.

Grupo 4: los sujetos se aleatorizan para recibir placebo placebo.

Se administrará vareniclina en las siguientes dosis; día 1-3; 0,5 mg x1, día 4-7; 0,5 mg x2, desde el día 8; 0,5 mg x4. De ahí una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg.

Se administrará bupropión en las siguientes dosis; día 1-7; 150 mg x1, desde el día 8; 150 mg x2. De ahí una dosis de mantenimiento diaria de 300 mg.

Para los sujetos que reciben vareniclina y bupropión, la combinación de fármacos se administrará en el mismo momento.

Criterios de inclusión:

Edad entre 25-75 años, hombres y mujeres

Dependencia del alcohol de acuerdo con los criterios del DSM con un mínimo de 5 criterios

Consumo de alcohol actual, como se mide por el análisis de PEth positivo (por ejemplo, por encima de 0,5, lo que es equivalente a aprox. a 60 g de alcohol al día) en el cribado y aleatorización

Criterios de exclusión:

Enfermedad somática o psiquiátrica grave actual

Incluyendo hipertensión inestable (>140/90)

Derivación gástrica u otro tratamiento para la obesidad invasivo

IMC>30

Medicamentos concomitantes que posiblemente influyan en los resultados del estudio

Depresión actual, síndrome de ansiedad,

Diagnóstico neuropsiquiátrico

Suicidio

Convulsiones por abstinencia durante los últimos cinco años

Delirium tremens, de por vida

Diagnóstico de TCS distinto de alcohol y nicotina

Consumo de drogas actual

Valores de enzimas hepáticas (AST, ALT) >3 veces los límites superiores

Medidas de resultados primarios:

Niveles en sangre del marcador para el alcohol específico fosfatidiletanol (PEth)

Medidas de resultados secundarios:

Consumo de alcohol informado por el paciente, medido por la retrospección de consumo (TLFB) y cuestionario de autoinforme AUDIT

Necesidad imperiosa de consumir alcohol, medida por la escala visual analógica (EVA)

Marcadores para el alcohol adicionales transferrina deficiente en carbohidratos (CDT) y gamma-glutamil transferasa (GGT), medidos por los niveles en sangre

Funciones cognitivas, medidas por la batería de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB), uso de nicotina, medido por los niveles de cotinina en sangre

Variables inflamatorias medidas por la proteína C-reactiva ultrasensible (hsCRP)

A menos que se defina de otro modo en el presente documento, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Por ejemplo, Singleton y Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2.a ed., John Wiley and Sons, NY (194); y Hale y Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology, Harper Perennial, NY (1991) proporcionan a los expertos en la técnica un diccionario general de muchos de los términos usados en la invención.

Todos los rasgos característicos divulgados en esta memoria descriptiva (incluyendo cualquier reivindicación, resumen y dibujos adjuntos) y/o todas las etapas de cualquier procedimiento o proceso así divulgadas, se pueden combinar en cualquier combinación, excepto combinaciones donde al menos algunos de dichos rasgos característicos y/o etapas sean mutuamente excluyentes.

REFERENCIAS

Ahmed, S. H. y Koob, G. F. (2005). Transition to drug addiction: a negative reinforcement model based on an allostatic decrease in reward function. Psychopharmacology (Berl), 180(3), 473-490. doi:10.1007/s00213-005-2180-z

Anton, R. F., Moak, D. H. y Latham, P. (1995). The Obsessive Compulsive Drinking Scale: a self-rated instrument for the quantification of thoughts about alcohol and drinking behavior. Alcoholism, clinical and experimental research, 19(1), 92-99.

CAN. (2014). Drogutvecklingen i Sverige 2014. Rapport 144.

Castells, X., Ramos-Quiroga, J. A., Rigau, D., Bosch, R., Nogueira, M., Vidal, X. y Casas, M. (2011). Efficacy of methylphenidate for adults with attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-regression analysis. CNS Drugs, 25(2), 157-169. doi:10.2165/11539440-000000000-00000

de Bejczy, A., Lof, E., Walther, L., Guterstam, J., Hammarberg, A., Asanovska, G., ... Soderpalm, B. (2015). Varenicline for treatment of alcohol dependence: a randomized, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res, 39(11), 2189-2199. doi:10.1111/acer.12854

Diana, M., Pistis, M., Carboni, S., Gessa, G. L. y Rossetti, Z. L. (1993). Profound decrement of mesolimbic dopaminergic neuronal activity during ethanol withdrawal syndrome in rats: electrophysiological and biochemical evidence. Proc Natl Acad Sci U S A, 90(17), 7966-7969.

Diehl, A., Ulmer, L., Mutschler, J., Herre, H., Krumm, B., Croissant, B., ... Kiefer, F. (2010). Why is disulfiram superior to acamprosate in the routine clinical setting? A retrospective long-term study in 353 alcohol-dependent patients. Alcohol, 45(3), 271-277. doi:10.1093/alcalc/agq017

Donoghue, K., Elzerbi, C., Saunders, R., Whittington, C., Pilling, S. y Drummond, C. (2015). The efficacy of acamprosate and naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Europe versus the rest of the world: a meta-analysis. Addiction, 110(6), 920-930. doi:10.1111/add.12875

Ebbert, J. O., Hatsukami, D. K., Croghan, I. T., Schroeder, D. R., Allen, S. S., Hays, J. T. y Hurt, R. D. (2014). Combination varenicline and bupropion SR for tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a randomized trial. JAMA, 311(2), 155-163. doi:10.1001/jama.2013.283185

Ericson, M., Molander, A., Lof, E., Engel, J. A. y Soderpalm, B. (2003). Ethanol elevates accumbal dopamine levels via indirect activation of ventral tegmental nicotinic acetylcholine receptors. Eur J Pharmacol, 467(1-3), 85-93.

Feduccia, A. A., Simms, J. A., Mill, D., Yi, H. Y. y Bartlett, S. E. (2014). Varenicline decreases ethanol intake and increases dopamine release via neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the nucleus accumbens. Br J Pharmacol, 171(14), 3420-3431. doi:10.1111/bph.12690

Fredriksson, I., Jayaram-Lindstrom, N., Wirf, M., Nylander, E., Nystrom, E., Jardemark, K. y Steensland, P. (2015). Evaluation of guanfacine as a potential medication for alcohol use disorder in long-term drinking rats: behavioral and electrophysiological findings. Neuropsychopharmacology, 40(5), 1130-1140. doi:10.1038/npp.2014.294

Hall, B. J., Slade, S., Wells, C., Rose, J. E. y Levin, E. D. (2015). Bupropion-varenicline interactions and nicotine self-administration behavior in rats. Pharmacol Biochem Behav, 130, 84-89. doi:10.1016/j.pbb.2015.01.009 Hashimoto, E., Riederer, P. F., Hesselbrock, V. M., Hesselbrock, M. N., Mann, K., Ukai, W., . .. Saito, T. (2013). Consensus paper of the WFSBP task force on biological markers: biological markers for alcoholism. World J Biol Psychiatry, 14(8), 549-564. doi:10.3109/15622975.2013.838302

Heather, N., Adamson, S. J., Raistrick, D., Slegg, G. P. y equipo, U. R. (2010). Initial preference for drinking goal in the treatment of alcohol problems: I. Baseline differences between abstinence and non-abstinence groups. Alcohol Alcohol, 45(2), 128-135. doi:10.1093/alcalc/agp096

Hieronymus, F., Nilsson, S. y Eriksson, E. (2016). A mega-analysis of fixed-dose trials reveals dose-dependency and a rapid onset of action for the antidepressant effect of three selective serotonin reuptake inhibitors. Transl Psychiatry, 6(6), e834. doi:10.1038/tp.2016.104

Hodgins, D. C., Leigh, G., Milne, R. y Gerrish, R. (1997). Drinking goal selection in behavioral self-management treatment of chronic alcoholics. Addict Behav, 22(2), 247-255. Johnson, A. (2000). Hur mycket kostar supen? : om alkohol och samhallsekonomi.

Jonas, D. E., Amick, H. R., Feltner, C., Bobashev, G., Thomas, K., Wines, R., ... Garbutt, J. C. (2014). Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 311(18), 1889-1900. doi:10.1001/jama.2014.3628

Jorgensen, C. H., Pedersen, B. y Tonnesen, H. (2011). The efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol use disorder. Alcoholism, clinical and experimental research, 35(10), 1749-1758. doi:10.1111/j.1530-0277.2011.01523.x Kandel, E. R. Principals of neuoral science.

Kohn, R., Saxena, S., Levav, I. y Saraceno, B. (2004). The treatment gap in mental health care. Bull World Health Organ, 82(11), 858-866. doi:/S0042-96862004001100011

Laaksonen, E., Koski-Jannes, A., Salaspuro, M., Ahtinen, H. y Alho, H. (2008). A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol, 43(1), 53-61. doi:10.1093/alcalc/agm136

Lesch, O. M., Lesch, E., Dietzel, M., Mader, R., Musalek, M., Walter, H. y Zeiler, K. (1986). [Chronic alcoholism--alcohol sequelae--causes of death]. Wien Med Wochenschr, 136(19-20), 505-515.

Lido, H. H., Marston, H., Ericson, M. y Soderpalm, B. (2012). The glycine reuptake inhibitor Org24598 and acamprosate reduce ethanol intake in the rat; tolerance development to acamprosate but not to Org24598. Addiction biology, 17(5), 897-907. doi:10.1111/j.1369-1600.2011.00367.x

Litten, R. Z., Ryan, M. L., Fertig, J. B., Falk, D. E., Johnson, B., Dunn, K. E., ... Stout, R. (2013). A double-blind, placebo-controlled trial assessing the efficacy of varenicline tartrate for alcohol dependence. J Addict Med, 7(4), 277-286. doi:10.1097/ADM.0b013e31829623f4 Maisel, N. C., Blodgett, J. C., Wilbourne, P. L., Humphreys, K. y Finney, J. W. (2013). Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction, 108(2), 275-293. doi:10.1111/j.1360-0443.2012.04054.x

Martinez, D., Gil, R., Slifstein, M., Hwang, D. R., Huang, Y., Perez, A., ... Abi-Dargham, A. (2005). Alcohol dependence is associated with blunted dopamine transmission in the ventral striatum. Biol Psychiatry, 58(10), 779-786. doi:10.1016/j. biopsych.2005.04.044

McKee, S. A., Harrison, E. L., O'Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Shi, J., Tetrault, J. M., ... Balchunas, E. (2009). Varenicline reduces alcohol self-administration in heavy-drinking smokers. Biological psychiatry, 66(2), 185-190. doi:10.1016/j. biopsych.2009.01.029

Nutt, D. J. y Rehm, J. (2014). Doing it by numbers: a simple approach to reducing the harms of alcohol. J Psychopharmacol, 28(1), 3-7. doi:10.1177/0269881113512038

Palpacuer, C., Laviolle, B., Boussageon, R., Reymann, J. M., Bellissant, E. y Naudet, F. (2015). Risks and Benefits of Nalmefene in the Treatment of Adult Alcohol Dependence: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Published and Unpublished Double-Blind Randomized Controlled Trials. PLoS Med, 12(12), e1001924. doi:10.1371/journal.pmed.1001924

Rehm, J. (2011). The risks associated with alcohol use and alcoholism. Alcohol Res Health, 34(2), 135-143. doi:Fea-ARyamp;H-65 Fea-ARyH-65

Rehm, J. y Roerecke, M. (2013). Reduction of drinking in problem drinkers and all-cause mortality. Alcohol Alcohol, 48(4), 509-513. doi:10.1093/alcalc/agt021

Rose, J. E. y Behm, F. M. (2014). Combination treatment with varenicline and bupropion in an adaptive smoking cessation paradigm. Am J Psychiatry, 171(11), 1199-1205. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13050595

Saunders, J. B., Aasland, O. G., Amundsen, A. y Grant, M. (1993). Alcohol consumption and related problems among primary health care patients: WHO collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol consumption--I. Addiction, 88(3), 349-362.

Sobell, L. C. y Sobell, M. B. (1992). Timeline followback: a technique for assessing self-reported alcohol consumption, in Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods (Litten RZ, Allen JP eds.). Human Press, Totowa, NJ, 31.

Socialstyrelsen. (2015). Nationella riktlinjer for várd och stod vid missbruk och beroende. Artikelnummer 2015-4-2 Social styrelsen Riktlinjer. Retrieved from https://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19770/2015-4-2.pdf

Soderpalm, B. y Ericson, M. (2013). Neurocircuitry involved in the development of alcohol addiction: the dopamine system and its access points. Curr Top Behav Neurosci, 13, 127-161. doi:10.1007/7854_2011_170

Soderpalm, B., Ericson, M., Olausson, P., Blomqvist, O. y Engel, J. A. (2000). Nicotinic mechanisms involved in the dopamine activating and reinforcing properties of ethanol. Behav Brain Res, 113(1-2), 85-96.

Soyka, M. y Chick, J. (2003). Use of acamprosate and opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: a European perspective. Am J Addict, 12 Suppl 1, S69-80.

Spagnolo, P. A., Ramchandani, V. A., Schwandt, M. L., Zhang, L., Blaine, S. K., Usala, J. M., ... Heilig, M. (2014). Effects of naltrexone on neural and subjective response to alcohol in treatment-seeking alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res, 38(12), 3024-3032. doi:10.1111/acer.12581

Srisurapanont, M. y Jarusuraisin, N. (2002). Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev(2), CD001867. doi:10.1002/14651858.CD001867 Steensland, P., Simms, J. A., Holgate, J., Richards, J. K. y Bartlett, S. E. (2007). Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively decreases ethanol consumption and seeking. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(30), 12518-12523. doi:10.1073/pnas.0705368104

True, W. R., Xian, H., Scherrer, J. F., Madden, P. A., Bucholz, K. K., Heath, A. C., ...

Tsuang, M. (1999). Common genetic vulnerability for nicotine and alcohol dependence in men. Arch Gen Psychiatry, 56(7), 655-661.

Vogeler, T., McClain, C. y Evoy, K. E. (2016). Combination bupropion SR and varenicline for smoking cessation: a systematic review. Am J Drug Alcohol Abuse, 42(2), 129-139. doi:10.3109/00952990.2015.1117480

Volkow, N. D. y Swanson, J. M. (2003). Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry, 160(11), 1909-1918. doi:10.1176/appi.ajp.160.11.1909

Walther, L., de Bejczy, A., Lof, E., Hansson, T., Andersson, A., Guterstam, J., ... Isaksson, A. (2015). Phosphatidylethanol is superior to carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyltransferase as an alcohol marker and is a reliable estimate of alcohol consumption level. Alcohol Clin Exp Res, 39(11), 2200-2208.doi: 10.1111/acer.12883

Wang, G. J., Smith, L., Volkow, N. D., Telang, F., Logan, J., Tomasi, D., ... Fowler, J. S. (2012). Decreased dopamine activity predicts relapse in methamphetamine abusers. Mol Psychiatry, 17(9), 918-925. doi:10.1038/mp.2011.86 WHO, W. H. o. (2014). Global Sataus Report on Alcohol and Health.

Wiesbeck, G. A., Weijers, H. G., Lesch, O. M., Glaser, T., Toennes, P. J. y Boening, J. (2001). Flupenthixol decanoate and relapse prevention in alcoholics: results from a placebo-controlled study. Alcohol Alcohol, 36(4), 329-334.

Wilens, T. E., Adler, L. A., Weiss, M. D., Michelson, D., Ramsey, J. L., Moore, R. J., ... Atomoxetine, A. S. U. D. S. G. (2008). Atomoxetine treatment of adults with ADHD and comorbid alcohol use disorders. Drug Alcohol Depend, 96(1-2), 145-154. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.02.009

Zindel, L. R. y Kranzler, H. R. (2014). Pharmacotherapy of alcohol use disorders: seventy-five years of progress. J Stud Alcohol Drugs Suppl, 75 Suppl 17, 79-88.

Aubin, H.J., L. Karila y M. Reynaud, Pharmacotherapy for smoking cessation: present and future. Curr Pharm Des, 2011. 17(14): p. 1343-50. Review.

Bien, T.H. y R. Burge, Smoking and drinking: a review of the literature. Int J Addict, 1990. 25(12): p.1429-54.

Blomqvist O, Ericson M, Engel JA, Soderpalm B (1997) Accumbal dopamine overflow after ethanol: Localization of the antagonizing effect of mecamylamine. Eur J Pharmacol 334:149-156.

Blomqvist, O., et al., Voluntary ethanol intake in the rat: effects of nicotinic acetylcholine receptor blockade or subchronic nicotine treatment. Eur J Pharmacol, 1996. 314(3): p. 257-67.

Cardoso RA, Brozowski SJ, Chavez-Noriega LE, Harpold M, Valenzuela CF, Harris RA (1999) Effects of ethanol on recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes. J Pharmacol Exp Ther 289:774-780.

Coe, J.W., et al., Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem, 2005. 48(10): p. 3474-7.

Corrigall WA, Coen KM, Adamson KL (1994) Self-administered nicotine activates the mesolimbic dopamine system through the ventral tegmental area. Brain Res 1653:278-84. de Bejczy, A. y B. Soderpalm, The effects of mirtazapine versus placebo on alcohol consumption in male high consumers of alcohol: a randomized, controlled trial. J Clin Psychopharmacol, 2015. 35(1): p. 43-50. Dec;189(2):201-10.

Einhorn, L.C., P.A. Johansen y F.J. White, Electrophysiological effects of cocaine in the mesoaccumbens dopamine system: studies in the ventral tegmental area. J Neurosci, 1988. 8(1): p. 100-12.

Ericson M, Blomqvist O, Engel JA, Soderpalm B (1998) Voluntary ethanol intake in the rat and the associated accumbal dopamine overflow are blocked by ventral tegmental mecamylamine. Eur J Pharmacol 358:189-196.

Ericson M, Lof E, Stomberg R, Chau P, Soderpalm B (2008) Nicotinic acetylcholine receptors in the anterior, but not posterior, ventral tegmental area mediate ethanol-induced elevation of accumbal dopamine levels. J Pharmacol Exp Ther 326:76-82.

Ericson, M., et al., Ethanol elevates accumbal dopamine levels via indirect activation of ventral tegmental nicotinic acetylcholine receptors. Eur J Pharmacol, 2003. 467: p. 85-93.

Feltmann, K., et al., The monoamine stabilizer (-)-OSU6162 counteracts downregulated dopamine output in the nucleus accumbens of long-term drinking Wistar rats. Addict Biol, 2016. 21: p. 438-49.

Heinz, A., et al., Correlation between dopamine D(2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and craving. Am J Psychiatry, 2004. 161(10): p. 1783-9.

Heinz, A., et al., Correlation of alcohol craving with striatal dopamine synthesis capacity and D2/3 receptor availability: a combined [18F]DOPA and [18F]DMFP PET study in detoxified alcoholic patients. Am J Psychiatry, 2005. 162(8): p.

1515-20.

Heinz, A., et al., Correlation of alcohol craving with striatal dopamine synthesis capacity and D2/3 receptor availability: a combined [18F]DOPA and [18F]DMFP PET study in detoxified alcoholic patients. Am J Psychiatry, 2005. 162(8): p.

1515-20.

Hillemacher, T., et al., Nicotine dependence is associated with compulsive alcohol craving. Addiction, 2006. 101(6): p.

892-7.

Larsson A, Edstrom L, Svensson L, Soderpalm B, Engel JA. Voluntary ethanol intake increases extracellular acetylcholine levels in the ventral tegmental area in the rat. Alcohol Alcohol. 2005 septiembre-octubre;40(5):349-58. Larsson A, Jerlhag E, Svensson L, Soderpalm B, Engel JA. Is an alpha-conotoxin MII-sensitive mechanism involved in the neurochemical, stimulatory, and rewarding effects of ethanol? Alcohol. 2004 octubre-noviembre;34(2-3):239-50. Larsson A, Svensson L, Soderpalm B, Engel JA. Role of different nicotinic acetylcholine receptors in mediating behavioral and neurochemical effects of ethanol in mice. Alcohol. 2002 noviembre;28(3):157-67.

Lof, E., et al., Nicotinic acetylcholine receptors in the ventral tegmental area mediate the dopamine activating and reinforcing properties of ethanol cues. Psychopharmacology, 2007. (Berl) 195: p. 333-343.

O'Malley SS, Zweben A, Fucito LM, Wu R, Piepmeier ME, Ockert DM, Bold KW, Petrakis I, Muvvala S, Jatlow P, Gueorguieva R. Effect of Varenicline Combined With Medical Management on Alcohol Use Disorder With Comorbid Cigarette Smoking: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 20 de diciembre de 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.3544. [Epub ahead of print] PubMed p M iD: 29261824.

Picciotto MR, Zoli M, Rimondini R, Léna C, Marubio LM, Pich EM, Fuxe K, Changeux JP. Acetylcholine receptors containing the beta2 subunit are involved in the reinforcing properties of nicotine. Nature. 8 enero de 1998;391(6663):173-7.

Potthoff, A.D., G. Ellison y L. Nelson, Ethanol intake increases during continuous administration of amphetamine and nicotine, but not several other drugs. Pharmacol Biochem Behav, 1983. 18(4): p. 489-93.

Prochaska, J.J., K. Delucchi y S.M. Hall, A meta-analysis of smoking cessation interventions with individuals in substance abuse treatment or recovery. J Consult Clin Psychol, 2004. 72(6): p. 1144-56.

Rose, J.E. y F.M. Behm, Combination treatment with varenicline and bupropion in an adaptive smoking cessation paradigm. Am J Psychiatry, 2014. 171(11): p. 1199-205.

Smith, B.R., et al., Exposure to nicotine enhances acquisition of ethanol drinking by laboratory rats in a limited access paradigm. Psychopharmacology (Berl), 1999. 142(4): p. 408-12.

Spanagel, R. y S.M. Holter, Pharmacological validation of a new animal model of alcoholism. J Neural Transm (Vienna), 2000. 107(6): p. 669-80.

Volkow, N.D., et al., High levels of dopamine D2 receptors in unaffected members of alcoholic families: possible protective factors. Arch Gen Psychiatry, 2006. 63(9): p. 999-1008.

Volkow, N.D., et al., Profound decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: possible orbitofrontal involvement. J Neurosci, 2007. 27(46): p. 12700-6.

Weiss, F., et al., Ethanol self-administration restores withdrawal-associated deficiencies in accumbal dopamine and 5-hydroxytryptamine release in dependent rats. J Neurosci, 1996. 16(10): p. 3474-85.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende una cantidad eficaz de vareniclina y una cantidad eficaz de bupropión para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol y/o tratamiento del consumo de riesgo de alcohol en un sujeto que lo necesite.

2. La combinación para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que se proporcionan vareniclina y bupropión en una forma que sea adecuada para su administración secuencial, separada y/o simultánea.

3. La combinación para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la cantidad eficaz de vareniclina está en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 5 mg/día.

4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la cantidad eficaz de vareniclina está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 2 mg/día.

5. La combinación para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la cantidad eficaz de bupropión está en el intervalo de desde aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 600 mg/día.

6. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad eficaz de bupropión está en el intervalo de desde aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día.

7. La combinación para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el sujeto es un ser humano.