CN110325181B

CN110325181B - 酒精使用障碍的治疗

Info

Publication number: CN110325181B
Application number: CN201880012431.6A
Authority: CN
Inventors: B·苏得庞穆; A·德贝杰齐
Original assignee: A Debeijieqi; B Sudepangmu
Current assignee: A Debeijieqi; B Sudepangmu
Priority date: 2017-02-17
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2022-10-04
Anticipated expiration: 2038-02-16
Also published as: JP6877012B2; EP3582764B1; WO2018149979A1; JP2020507609A; GB201702590D0; GB2561333B; EP3582764A1; PT3582764T; HUE054756T2; ES2880005T3; CN110325181A; GB2561333A; DK3582764T3; PL3582764T3; US20200009153A1; US11318143B2

Abstract

本发明涉及一种伐伦克林和安非他酮的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍(AUD)和/或治疗酒精风险消耗。还提供了相应组合物、用途和治疗方法。

Description

酒精使用障碍的治疗

本发明涉及一种伐伦克林(varenicline)和安非他酮(bupropion)的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍(AUD)和/或治疗酒精风险消耗。还提供了相应组合物、用途和治疗方法。

背景技术

根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)，酒精使用障碍(AUD)是全球疾病负担的第四大贡献者，为总疾病负担贡献约8％(WHO,2014)。在瑞典，据估计有330000名酗酒者和约700000名具有风险酒精消耗水平的个体(CAN,2014)。因此，仅瑞典有一百万人由于其酒精消耗而处于增加的医疗风险下，据估计瑞典社会的总年度财务成本是260-1000亿瑞典克朗(Johnson,2000)。罹患AUD的个体的寿命期望值缩短约20年(Lesch等,1986)，并且因酒精相关原因(例如事故和疾病)所致的寿命期死亡风险随着酒精消耗成指数地增加(Nutt和Rehm,2014；Rehm,2011)。酒精摄入的适度减少因此可以显著降低最重度消费者的死亡风险(Nutt和Rehm,2014；Rehm和Roerecke,2013)。出于这个原因，AUD治疗的目的最近已经从戒酒转变至将酒精消耗降至更低风险水平。这种焦点转变考虑到许多AUD患者并无动力戒断酒精，但可能愿意减少酒精摄入(Heather,Adamson,Raistrick,Slegg和Team,2010；Hodgins,Leigh,Milne和Gerrish,1997)。实际上，许多AUD患者表现出能够以受控、消遣的方式饮酒的意愿，等同于未患AUD的人。

心理学与药理学治疗选项可用于AUD(Socialstyrelsen,2015)。然而，在患者、医生和重要他人当中当试图对抗这种障碍时效应量很小并且挫败很大。四种药物在瑞典市场上是可用的-双硫仑(disulfiram，

)、阿坎酸(acamprosate)、纳曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene)，其中后者是不报销的。双硫仑具有良好的短期作用，但仅对于接受戒酒目标的患者，这是因为其作用建立在双硫仑-酒精作用上，这个作用会引起因乙醛中毒所致的令人厌恶和潜在有害的身体反应。然而，双硫仑对于酒精渴求无作用，并且对无监督治疗的依从性很低。另外，双硫仑是肝毒性的并且不能施用于具有肝损伤的酒精依赖性受试者(约占酒精依赖性受试者的30％)(Diehl等,2010；Jorgensen,Pedersen和Tonnesen,2011；Laaksonen,Koski-Jannes,Salaspuro,Ahtinen和Alho,2008)。1990年代获批准的纳曲酮对酒精渴求和预防重度饮酒具有其主要作用。计算需要治疗数(NNT)是8.6并且针对科恩氏D(Cohen's D)的效应量是0.2(Maisel,Blodgett,Wilbourne,Humphreys和Finney,2013；Spagnolo等,2014；Zindel和Kranzler,2014)。2004年获批准的阿坎酸主要对酒精渴求和预防伴有0.32的科恩氏D效应量和计算为7.5的NNT的复发也展现其作用(Maisel等,2013；Zindel和Kranzler,2014)。不幸的是，有发展对阿坎酸的酒精减少作用的耐受性的趋势(Lido,Marston,Ericson和Soderpalm,2012)。第四个药理学治疗选项是纳美芬，一种与纳曲酮密切相关的物质。纳美芬可以用于按需策略中并且获批准用于成年高度消耗型(对于男性超过60克/天并且对于女性超过40克/天)酒精依赖性患者。并无关于功效数值的图式，但认为其在与纳曲酮相同的范围内(Donoghue等,2015；Palpacuer等,2015)。

欧洲GP、内科医生和精神病医生当前开出适量的这些药物并且据估计治疗缺口已经超过90％(Kohn,Saxena,Levav和Saraceno,2004)。对此原因是未知的，但总体需要治疗数(NNT)约为8-14(Jonas等,2014；Soyka和Chick,2003；Srisurapanont和Jarusuraisin,2002)，当前市场上的药物可能被错误地认为是无用的。

明确需要用于AUD和/或酒精风险消耗的新治疗选项，其具有明显更大的效应量和更低的NNT。此类治疗选项将最可能有更好的机会在从业者当中获得认可并且因此将更有效治疗如此大的风险下患者群体。

发明内容

本发明者已经在研究用于酒精使用障碍(AUD)和/或酒精风险消耗(ARC)的新颖治疗方案。基于对可用药物、其作用机制和其与奖赏路径中所涉及的复杂信号传导路径的相互作用的个人见解，本发明者已经鉴别出用于AUD和/或ARC的新治疗选项。

提供了伐伦克林和安非他酮的新颖组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或酒精风险消耗。还提供了相应组合物、用途和方法。

本发明是归因于本发明者对尼古丁与酒精依赖的药理学与临床表现的独特深入转化的知识和思想的飞跃构想而成。

安非他酮数十年来已经可作为药物疗法使用，并且自2000年以来可用于戒烟(

EMA)。尽管如此，并不存在可用的或政府研究试验(Government ResearchTrials)中列出的试验来检查其本身或与伐伦克林(2006年注册用于戒烟(

EMA))组合是否将有益于治疗AUD。此外，除了本文所提供的以外，并不存在可用的动物数据来探索安非他酮和伐伦克林的组合是否影响酒精摄入。

在本文中当伐伦克林和安非他酮组合时所观测到的有益作用出于至少以下五个原因而并不明显：

1)尼古丁和酒精依赖是两个截然不同的实体，根据DSM-V和ICD-10归类为两种不同的精神障碍。虽然在流行病学研究中常常相关联，但尼古丁依赖和鸦片剂依赖、尼古丁依赖和安非他明(amphetamine)依赖、尼古丁依赖和抑郁症、尼古丁依赖和精神分裂症以及尼古丁依赖和ADHD也相关联。尽管如此，不能预期在流行病学研究中常常相关联的病症对相同药物起有利反应。举例来说，将预期精神分裂症通过添加安非他酮至伐伦克林中而恶化。相反地，可用于治疗AUD的药物疗法阿坎酸和纳曲酮已经在尼古丁依赖上进行尝试，但对这种疾患未显示有作用。在本文中当安非他酮与伐伦克林组合使用时所观测到的有益作用因此是意想不到的。

2)酒精和尼古丁是具有不同主要作用机制的极为不同的药物并且在完全不同的剂量范围内产生其作用(尼古丁在nM范围内并且酒精在mM范围内)。尼古丁和酒精的药效学作用也极为不同。尼古丁被视为轻度中枢兴奋剂，而酒精被归类为镇静剂。取决于剂量，酒精可能产生酒醉、中毒、镇静、认知损害、促攻击作用、缺乏判断力、运动不协调/共济失调、睡眠以及最终因呼吸窘迫而死亡，其中无一现象在尼古丁之后观测到。在长期消耗大量酒精之后，威胁生命的戒断综合征可能出现，这在尼古丁之后未观测到。

尼古丁通过直接干扰神经递质乙酰胆碱的受体家族(尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR))而产生其作用，并且后续影响脑中各种神经递质的细胞外水平。尼古丁的所有中枢作用可以通过由非特异性尼古丁受体拮抗剂美卡拉明(mecamylamine)阻断中枢nAChR而有效地抵消。

另一方面，酒精不具有其自身的受体，但直接干扰可以影响神经元兴奋性的许多蛋白质，其中有配体门控离子通道(GABA_A-受体、NMDA受体、士的宁敏感性甘氨酸受体(strychnine-sensitive glycine receptor)、5-HT₃受体和一些nAChR)，并且加上L型Ca²⁺离子通道和G蛋白活化的内向整流K⁺通道。这些相互作用继而可以改变各种神经递质的细胞外水平。此外，不存在可以阻断酒精的所有药效学作用的单一受体活性剂。因此，酒精的药理学比尼古丁复杂得多并且只有一些酒精的药效学作用可能受尼古丁拮抗剂影响。

关于酒精的依赖产生和成瘾作用的主导理论是其涉及药物与GABA(GABA_A受体)和谷氨酸系统(NMDA受体)的相互作用并且涉及到肾上腺皮质激素释放激素(和CRH1受体)，而其他人声称可能涉及到脑多巴胺系统。然而，酒精如何与多巴胺系统相互作用是有争议的问题，其中许多研究者主张酒精代谢物而非酒精本身干扰多巴胺系统，并且其他人声明酒精经由内源性类鸦片物质的释放而干扰这个系统。还有其他人提出相互作用是归因于酒精的GABA_A介导的作用。本发明者已经开发出酒精的多巴胺活化涉及nAChR的概念，但这不是文献中的主导理论。

3)尼古丁依赖和酒精依赖的遗传风险因素是单独的，并且例如与特定药物的代谢有关，所述代谢是截然不同的。

4)安非他酮和伐伦克林都与脑多巴胺系统相互作用，但其作用机制极为不同。伐伦克林直接与位于多巴胺神经元上(细胞体上与神经元末梢上)的nAChR相互作用。与多巴胺细胞体上的受体的相互作用将增加细胞放电并且从而增加冲动驱使的多巴胺从神经元末梢释放。与末梢上的nAChR的相互作用也将有助于多巴胺释放。伐伦克林是部分激动剂，意味着其不会在这些受体中产生全部作用，尼古丁也将如此，但取而代之地将阻断由尼古丁引起的进一步nAChR活化，这是因为伐伦克林对受体具有比尼古丁更高的亲和力。伐伦克林也与据推测酒精间接相互作用的nAChR亚型相互作用，并且根据一些研究，其因此也防止多巴胺活化和由酒精产生的相关的“亢奋”。

安非他酮取而代之地阻断位于多巴胺神经元细胞体上与多巴胺神经元末梢上的多巴胺再摄取转运体(以及去甲肾上腺素转运体)。当阻断这些转运体时，将防止已经在末梢处与细胞体处从多巴胺细胞释放(所谓的胞体树突释放)的多巴胺再摄取至多巴胺神经元。这将增加多巴胺的细胞外水平。在细胞体区域中，这些提高的多巴胺细胞外水平将活化位于胞体树突的多巴胺自受体，这将会减少多巴胺神经元放电并且从而减少多巴胺从神经元末梢释放。

当共同施用伐伦克林和安非他酮时，对末梢区域中的细胞外多巴胺水平产生相加作用(参见结果)。这可能由至少两个机制解释：1)由伐伦克林经由增加的神经元放电而产生的多巴胺释放是通过防止所释放的多巴胺的再摄取来增强，以及2)多巴胺自受体介导的由安非他酮产生的神经元放电减少是通过nAChR诱导的刺激神经元放电来克服。

5)尼古丁依赖并未达到与酒精依赖一样由失控和狂热消耗表征的程度，并且尼古丁消耗也不如酒精消耗一样对生活质量和行为变化具有重大影响。这种差异是例如诊断学中和对于治疗策略的主要差异以及充分使用的尼古丁替代疗法自然地不考虑用于AUD的原因。

在一个方面，本发明提供了一种包含有效量的伐伦克林和有效量的安非他酮的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗。

在另一个方面，本发明提供了一种包含有效量的伐伦克林的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗，所述组合物与包含有效量的安非他酮的组合物组合。

在另一个方面，本发明提供了一种包含有效量的安非他酮的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗，所述组合物与包含有效量的伐伦克林的组合物组合。

在另一个方面，本发明提供了包含有效量的伐伦克林和有效量的安非他酮的组合在制造用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗的药剂中的用途。

适当地，伐伦克林和安非他酮可以按适合于依序、单独和/或同时施用的形式提供。

在另一个方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗的方法，其包括向所述受试者施用有效量的伐伦克林和有效量的安非他酮的组合。

在另一个方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗的方法，其包括向所述受试者施用有效量的伐伦克林，其中受试者正在经历有效量的安非他酮治疗。

在另一个方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗酒精障碍和/或治疗酒精风险消耗的方法，其包括向所述受试者施用有效量的安非他酮，其中受试者正在经历有效量的伐伦克林治疗。

适当地，伐伦克林和安非他酮依序、单独和/或同时施用。

适当地，伐伦克林的有效量在约0.1毫克/天至约5毫克/天的范围内，任选地其中伐伦克林的有效量在约0.5毫克/天至约2毫克/天的范围内。

适当地，安非他酮的有效量在约25毫克/天至约600毫克/天的范围内，任选地其中安非他酮的有效量在约150毫克/天至约300毫克/天的范围内。

适当地，受试者是人类。

在本说明书的描述和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及其变型意指“包括但不限于”，并且这些术语并不打算(并且不会)排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。

在本说明书的描述和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则本说明书应理解为涵盖复数以及单数。

结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可应用于本文所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。

本文所提及的专利、科学和技术文献确立了在提交当时为本领域技术人员可用的知识。本文所引用的授权专利、已公布和待审批的专利申请以及其它出版物的完整公开内容特此以引用的方式并入，程度如同每一者特定和个别地指示以引用的方式并入一样。在有任何不一致的情况下，将以本公开为准。

下文进一步详细描述本发明的各个方面。

附图说明

下文参考附图进一步描述本发明的实施方案，在附图中：

图1展示了安非他酮的添加加强由伐伦克林诱导的大鼠伏核中增加的多巴胺输出。示出了在透析液中测量的以基线的百分比表示的多巴胺水平。在时间点0之后直接腹膜内(i.p.)注射药物(mg/kg)或对照溶液(NaCl)。

图2和3示出了在注射伐伦克林(1.5mg/kg，腹膜内)或安非他酮(2.5、5和10mg/kg，腹膜内)之后在清醒的自由活动雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)的伏核中体内微透析的结果。透析液中的多巴胺水平以基线的百分比表示。在时间点0之后直接注射药物或对照溶液(NaCl)。

图4和5示出了1.5mg/kg伐伦克林和5mg/kg安非他酮对大鼠伏核中的细胞外多巴胺水平(以基线的百分比表示)的相加作用。图5图解了0-140分钟的曲线下面积(AUC)(安非他酮5对比伐伦克林+安非他酮5：p<0.001)。

图6示出了威斯塔大鼠中的酒精剥夺作用(ADE)-在酒精剥夺两周之后再引入酒精瓶后的8小时期间的酒精摄入。在酒精剥夺时段之前使大鼠在酒精(12％v/v)与水之间自由选择7周。在每个处理组中将酒精剥夺(AD)时段之前的酒精摄入与再引入酒精之后的酒精摄入相比较。在所有组中存在明显的ADE，例外的是接受1.5mg/kg伐伦克林和5mg/kg安非他酮的组合施用的组，其中ADE得以消除。

具体实施方式

伐伦克林是戒烟药，其最近已经显示在两个随机化临床试验(RCT)中具有减少酒精消耗的特性，一个试验是由本发明者结合成瘾领域中的瑞典治疗试验网络(SwedishNetwork for Treatment Trials in the Addiction field)(de Bejczy等,2015)进行，并且一个试验是在美国在重新定位现有药物用于治疗AUD的NIAAA程序中进行(Litten等,2013)。效应量在瑞典研究中约为0.35并且在美国研究中为0.4。这些数据是极有前景的，因为其表明伐伦克林将优于常规用于治疗AUD的先前所提及的药物。

本发明者已经鉴别到对于伐伦克林所观测到的效应量可以通过施用药物的特征组合以在受试者中治疗AUD和/或ARC而显著提高。本发明者已经推断出通过组合伐伦克林和安非他酮，可以达到约0.6-0.7的效应量。有利地，以这个范围内的效应量治疗被认为是良好和可靠的，如由例如用于成人ADHD的哌醋甲酯(methylphenidate)(Castells等,2011)和用于抑郁症的抗抑郁剂(Hieronymus,Nilsson和Eriksson,2016)例示。此种治疗的可用性具有在酒精依赖性患者的护理中和具有高风险饮酒的个体中产生巨大影响的潜力。

本发明者因此已经鉴别出用于AUD和/或ARC的新颖治疗选项，其使用已经在市场上可用的良好耐受的药物的组合，其中所述新颖治疗选项达成与当前在市场上用于治疗AUD的药物相比显著提高的效应量。

本发明是基于以下原理，其首次由本发明者汇合在一起以指示伐伦克林和安非他酮的组合将提供用于治疗AUD和/或ARC的更有效治疗选项。

本发明者和其同事的开创性研究揭示，类似于尼古丁，酒精的奖赏和强化作用是经由干扰中脑的脑尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)而介导，使得中脑边缘多巴胺(DA)神经元的神经元放电增加并且最终伏核(nAc；腹侧纹状体)中的多巴胺释放(对于评述，参见(Soderpalm和Ericson,2013；Soderpalm,Ericson,Olausson,Blomqvist和Engel,2000))。所涉及的nAChR的特定亚型至少在大鼠中在尼古丁与酒精之间可能不同(Ericson,Molander,Lof,Engel和Soderpalm,2003)，而在人类中的情况是未知的。这些极常共同滥用的物质的作用机制因此是类似但不同的，并且AUD和尼古丁依赖的确具有共同的潜在遗传性(True等,1999)。这个背景推动了在使用抗吸烟剂伐伦克林用于AUD的概念上的动物研究(Steensland,Simms,Holgate,Richards和Bartlett,2007)、人类实验研究(McKee等,2009)和迄今为止的两个随机化临床试验(RCT)。伐伦克林是部分nAChR激动剂，其本身略升高nAc中的多巴胺水平，但同时防止由尼古丁引起的进一步多巴胺活化。伐伦克林是可用于戒烟的最佳治疗并且现在已经证实有效减少AUD受试者中的酒精摄入，而与罹病受试者是否是尼古丁使用者无关。鉴于此以及酒精和尼古丁与奖赏性中脑边缘多巴胺系统的相互作用的类似性，本发明者已经推断出另一种已确立的戒烟治疗，即，多巴胺/去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂安非他酮，将对AUD和/或ARC有利，并且进一步，靶向多巴胺神经传递的不同方面的这两种药物的组合将甚至更有效(参见下文)。

AUD受试者中多巴胺系统的状况是本发明者已经推断出安非他酮也将对AUD和/或ARC起作用并且用伐伦克林和安非他酮的组合治疗将优于用单独任一种药物的治疗的另一个原因。动物与人类研究指示基底多巴胺神经传递的突触前与突触后方面在AUD中减少(Diana,Pistis,Carboni,Gessa和Rossetti,1993；Martinez等,2005)。此外，减少的多巴胺神经传递已经在动物和人类研究中分别与增加的药物摄入和增加的药物复用相关联(Ahmed和Koob,2005；Wang等,2012)。换句话说，可能由遗传决定和/或发展成适应于长期酒精的AUD中受损的多巴胺系统可以驱使酒精摄入。因此，酒精摄入可以通过增加多巴胺水平来减少。本发明者认为使用伐伦克林的新近RCT支持这一观点。当发起伐伦克林研究时，据信这种药物将通过双重作用而起作用：1)通过轻微刺激多巴胺神经元并且从而升高细胞外多巴胺水平，以及2)通过占据酒精否则将啮合的nAChR来阻断酒精诱导的多巴胺神经元活化。然而，新近动物工作指示第二种机制可能不起作用(Feduccia,Simms,Mill,Yi和Bartlett,2014)，这反过来可能归因于伐伦克林未能充分地与由酒精啮合的nAChR的特定亚型相互作用。在那种情况下，现在在上文所论述的两个RCT中所观测到的伐伦克林对AUD的作用似乎仅仅来源于升高多巴胺的作用并且因而代表升高细胞外多巴胺水平会减少酒精摄入的原理论证。进一步支持来自于相反尝试的研究，即，长期肌肉内施用氟哌噻吨(fluphentixole)，一种神经安定性阻断突触后多巴胺D2受体。这种处理通过产生与安慰剂相比更早和更重的饮酒复发而使疾患恶化(Wiesbeck等,2001)。

伐伦克林和安非他酮的组合使用已经研究用于戒烟，结果显示组合治疗是优越的(Ebbert等,2014；Hall,Slade,Wells,Rose和Levin,2015；Rose和Behm,2014；Vogeler,McClain和Evoy,2016)。给出如上文所概述的尼古丁与酒精之间的类似性以及对可用药物、其作用机制和其与奖赏路径中所涉及的复杂信号传导路径的相互作用的个人见解，本发明者推断出将观测到所述组合在治疗AUD和/或ARC中的类似优越性。这种特定组合出于其他原因也有吸引力。安非他酮是多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂并且因此也将升高脑中，包括额叶皮质中的细胞外去甲肾上腺素水平。本发明者和其他人已经发现，升高内源性去甲肾上腺素水平的药物可以减少酒精消耗(de Bejczy等,2015；Wilens等,2008)并且例如额叶皮质中突触后α2-受体的活化可以控制冲动性并且从而减少酒精摄入(Fredriksson等,2015)。此外，当施加阻断多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的物质时，在神经元末梢处的末端效应将部分地通过减少DA与NA神经元放电的自受体的活化而抵消(Kandel)。伐伦克林经由活化多巴胺神经元上的nAChR将取而代之地增加放电并且因此抵消由自受体介导的效应，继而将增加神经元末梢处的净输出。伐伦克林和安非他酮的组合因此将对多巴胺输出具有相加或更多作用，给出AUD受试者中多巴胺系统的状况(参见上文)，所述组合应产生比给予单独任一种物质更大的效应量。由本发明者提供的结果的确证明在全身共同施用伐伦克林和安非他酮之后对大鼠的脑奖赏系统中的多巴胺输出的这种相加作用(图1)。此外，已经发现两种药物使用是安全的，有极其有限的报道称发展出对其中任一种药物成瘾，不论其与多巴胺机制的相互作用如何。此主要原因可能是其作用的缓慢发作。需要作用的快速发作以获得多巴胺活化药物的欣快作用(Volkow和Swanson,2003)。

最后，有一些证据支持至少在人类中，伐伦克林也阻断酒精作用相关的nAChR并且这促成RCT中所观测到的对AUD的作用。McKee等(2009)已经证明，伐伦克林在人类的实验研究中阻断酒精诱导的刺激和欣快。在这种特定情况下，两种作用机制，即，阻断酒精诱导的多巴胺活化和升高基底多巴胺水平，可以涉及到伐伦克林的抗饮酒作用中并且安非他酮的添加将加强组合作用的DA增强部分，为AUD和/或ARC提供改善的组合治疗选项。

本发明者现在已经在图1至5中显示，DA/NA再摄取抑制剂安非他酮与部分nAChR激动剂伐伦克林都增加大鼠nAc中的细胞外DA水平。此外，在组合施用之后，对细胞外DA水平的相加作用显而易见。这最有可能由以下来解释：伐伦克林通过与可能位于VTA中的神经元细胞体上与nAc中的DA神经元末梢上的α4β2nAChR相互作用而增加DA神经元活性和DA释放，同时与安非他酮一起防止所释放的DA在DA末梢处再摄取。

有趣的是，伐伦克林和安非他酮的组合施用完全阻断ADE(图6)。这一量度被视为高度预测临床作用(Spanagel和

2000)并且因此呈现的结果表明伐伦克林和安非他酮的组合可以减少人类的酒精摄入。

减少的DA神经传递的征象已经在动物(Weiss等,1996；Feltmann等,2016)和人类研究(Heinz等,2004)中与增加的酒精摄入以及增加的渴求和酒精-线索反应性相关联。此外，人类研究指示基底DA神经传递的突触前与突触后组分在AUD中减少(Heinz等,2005；Volkow等,2007)。换句话说，可能由遗传决定和/或发展成适应于长期酒精的受损的DA系统(Volkow等,2006)可以驱使酒精摄入。因此，可以提出增加DA水平的剂可能减少酒精摄入。使用伐伦克林的新近RCT支持这一观点。当发起伐伦克林研究时，据信这种药物将通过双重作用而起作用：1)通过轻微刺激DA神经元并且从而升高细胞外DA水平，以及2)通过占据酒精否则将啮合的nAChR来阻断酒精诱导的DA神经元活化。然而，新近动物工作指示可能不涉及第二种机制(Feduccia等,2014)，这反过来可能归因于伐伦克林未能充分地与由酒精和酒精相关线索啮合的nAChR的特定亚型相互作用(Ericson等,2003；Larsson等,2002,2004；

等,2007)。在那种情况下，现在在三个RCT中所观测到的伐伦克林对AUD的作用可能仅仅来源于升高DA的作用，从而提供升高细胞外DA水平会减少酒精摄入的原理论证。对这一论点的进一步支持来自于相反尝试的研究，即，长期肌肉内(i.m.)施用氟哌噻吨，一种神经安定性阻断突触后DA D2受体。这种处理通过产生与安慰剂相比更早和更重的饮酒复发而使疾患恶化(Wiesbeck等,2001)。

如上文所指出，最近已经证明伐伦克林减少酒精依赖性个体的酒精消耗，而安非他酮从未尝试用于这种适应症。然而，两种药物是已确立的戒烟剂，其中伐伦克林稍优于安非他酮，并且伐伦克林和安非他酮的组合使用已经研究用于戒烟，结果显示组合治疗是优越的(Ebbert等,2014；Rose和Behm,2014；Vogeler等,2016)。

伐伦克林+安非他酮组合出于许多原因对于AUD/ARC的治疗是有吸引力的。作为DA/NA再摄取抑制剂的安非他酮也将升高脑中的细胞外NA水平。本发明者和其他研究者已经发现，升高内源性NA水平的药物可以减少人类的酒精消耗(Wilens等,2008；deBejczy和

2015)。此外，当施加阻断DA和NA再摄取的物质时，在神经元末梢处的末端效应将部分地通过减少DA与NA神经元放电的胞体树突自受体的活化而抵消(Einhorn等,1988)。伐伦克林经由活化这两种类型的神经元上的α4β2nAChR将取而代之地增加放电并且因此抵消由自受体介导的效应，继而将增加神经元末梢处的净输出(Coe等,2005)。这种作用可以充分解释此处所观测到的对DA输出的相加作用，但也可以适用于NA系统。此外，已经发现两种药物跨越各种群体是有效和安全的并且也推荐用于患有精神病或成瘾合并症的患者中(Aubin等,2011)，不论其与DA机制的相互作用如何。对此一个原因可能是其作用的缓慢发作，这是因为需要作用的快速发作以获得DA活化药物的欣快作用(Volkow和Swanson,2003)。

主要呈吸烟形式的尼古丁使用在AUD个体当中是明显更常见的(Bien和Burge,1990)，并且尼古丁依赖的严重性与酒精依赖性患者的更高渴求相关联(Hillemacher等,2006)。这种共同滥用造成严重的健康问题并且已经声称酒精依赖性人员相比酒精相关疾病更常死于吸烟。有动物证据指示尼古丁施用因而通过药理学作用增加酒精摄入(Potthoff等,1983；Blomqvist等,1996；Smith等,1999)。因此，对尼古丁摄入的治疗作用可以潜在地也减少酒精消耗(参见Prochaska等,2004)。而且出于这个原因，有相当大的兴趣来探索戒烟治疗对AUD个体的酒精消耗的影响，以及试验性作用与尼古丁摄入的减少有关还是无关。

总之，伐伦克林和安非他酮的组合施用对nAc中的DA释放产生相加作用并且消除大鼠中的ADE。这些发现指示这两种药物的组合可以优于单独任一种药物在治疗AUD中的作用，正如使用这些相同药物用于戒烟的情况一样(Ebbert等,2014；Rose和Behm,2014；Vogeler等,2016)。在罹患AUD的人类中探索这种假设的对照临床试验是得到高度保证的。此类试验可以为患者和从业者提供具有比目前可用的那些明显更大的效应量的治疗替代方案。

定义

为了可以更容易地理解本发明，本文中定义某些术语和短语。

如本文所用的“伐伦克林”包括原料药物质(如以名称Chantix或Champix可商购，通常呈酒石酸伐伦克林(varenicline tartrate)的形式)和其改性衍生物。伐伦克林和其在戒烟中的有效用途是众所周知的。伐伦克林按处方可用并且充当尼古丁受体部分激动剂，并且因此减少对香烟和其它烟草产品的渴求并减轻其愉悦作用。在这方面，其作用机制与尼古丁拮抗剂，例如安非他酮(参见下文)是截然不同的。

如本文所用的“安非他酮”包括原料药物质(如以名称Wellbutrin、Elontril或Zyban可商购)和其改性衍生物。安非他酮和作为抗抑郁剂和戒烟助剂的有效用途是众所周知的。安非他酮按处方可用并且影响若干不同生物标靶，常常被描述为去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂和尼古丁拮抗剂。

如本文所用的术语“疾病”和“病症”可互换使用。

如本文所用的“酒精使用障碍”或“AUD”是指变得严重的问题饮酒。对于诊断患有AUD，个体必须满足精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM)中所概述的某些标准。依据DSM的当前版本DSM-5，在相同的12个月时段期间满足11个标准中的任两项的任何人接受AUD的诊断。AUD的严重性-轻度、中度或重度-是基于所满足的标准数。依据DSM-5，对以下问题中的两项或两项以上回答是的个体被鉴别为患有AUD：

在过去一年中，你是否：

·有时候最后饮酒过多，或比你预期的时间更长？

·不止一次想要减少或停止饮酒，或如此尝试，但无法办到？

·花费很多时间饮酒？或者正处于不适中或从后效应中恢复过来？

·经历渴求-强烈需要或迫切要饮酒？

·发现饮酒-或因饮酒而不适-常常妨碍照顾你的家庭或家人？或者造成工作上的麻烦？或者学校问题？

·即使正在对你的家人或朋友造成麻烦仍然继续饮酒？

·为了饮酒而放弃或减少对你来说重要的或感兴趣的或者使你愉快的活动？

·不止一次陷入在饮酒同时或之后增加你受伤机会的情形(例如驾驶、游泳、使用机器、在危险区域行走或有不安全的性行为)？

·即使使你感到抑郁或焦虑或者增添另一个健康问题仍然继续饮酒？或者在饮酒之后有短暂记忆丧失？

·必须饮酒比你曾经多得多来获得你想要的效果？或者发现你通常的饮酒数量具有比之前少得多的效果？

·发现当酒精作用消退时，你具有戒断症状，例如无法入眠、颤抖、易怒、焦虑、抑郁、烦躁、恶心或发汗？或者感觉到不存在的事物？

本发明可以用于在有需要的受试者中治疗酒精风险消耗。如本文所用并且根据NIAAA(https://www.niaaa.nih.gov/alcohol-health/overvi ew-alcohol-consumption/moderate-binge-drinking)所提供的定义，“酒精风险消耗”涵盖以下：(1)高于适度饮酒；(2)展现狂饮模式；以及(3)重度酒精使用。如本文所用的“酒精风险消耗”因此涉及(1)至(3)中的至少一项。

根据“美国膳食指南2015-2020(Dietary Guidelines for Americans2015-2020)”(美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)和美国农业部(U.S.Department of Agriculture))，适度饮酒对于女性是每天至多1杯并且对于男性是每天至多2杯。因此，如本文所用的“高于适度饮酒”是指对于女性每天超过1杯并且对于男性每天超过2杯的酒精消耗。

根据NIAAA，“狂饮”是使血液酒精浓度(BAC)水平达到0.08g/dL的饮酒模式。这通常在约2小时内对于女性在4杯之后并且对于男性在5杯之后发生。此外，进行年度全国药物使用和健康调查(National Survey on Drug Use and Health，NSDUH)的物质滥用和精神健康服务管理局(Substance Abuse and Mental Health Services Administration，SAMHSA)将狂饮定义为在过去一个月内的至少一天，在同一场合(即，在同一时间或彼此在2小时内)对于男性5杯或5杯以上酒精饮品或者对于女性4杯或4杯以上酒精饮品。因此，如本文所用的“展现狂饮模式”是指在过去一个月内的至少一天，受试者以使其血液酒精浓度达到0.08g/dL的方式消耗酒精。

SAMHSA还将重度酒精使用定义为在过去一个月内5天或5天以上的狂饮。因此，如本文所用的“重度酒精使用”是指受试者已经在过去一个月内5天或5天以上展现狂饮模式(如上文所定义)。

本文在“AUD”的情形中所描述的本发明的任何方面同样适用于酒精风险消耗(ARC)。

如本文所用的术语“受试者”是指患有AUD和/或ARC或处于患有AUD和/或ARC的风险下(即，易于发展成AUD和/或ARC)的个体，例如人类。受试者可以是患者，即，需要根据本发明治疗的受试者。受试者可能已经接受病症或症状的治疗。或者，受试者在根据本发明治疗之前尚未进行治疗。

如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”被视为包括旨在预防病症或症状的发展或者改变病症或症状的病理而进行的干预。因此，“治疗”是指治疗处理与防御或预防措施，其中目的在于预防或减缓(减轻)所靶向的病症或症状。因此，术语“治疗”涵盖治疗和/或预防病症或症状的发展。本发明因此可以适用于在易于发展成酒精使用障碍(或的确AUD复发)和/或易患上酒精风险消耗(或的确酒精风险消耗复发)的受试者中预防AUD和/或酒精风险消耗。因此，本发明可以是AUD和/或酒精风险消耗复发的预防处理。

受试者可以根据本发明通过施用有效量的伐伦克林和有效量的安非他酮的组合(其中伐伦克林和安非他酮在单独/不同组合物中或在相同组合物中组合)来治疗。

受试者还可以根据本发明通过将有效量的伐伦克林施用于受试者来治疗，其中受试者正在(已经)经历有效量的安非他酮治疗。

类似地，受试者还可以根据本发明通过将有效量的安非他酮施用于受试者来治疗，其中受试者正在(已经)经历有效量的伐伦克林治疗。

如本文所用的“经历指定药物(例如伐伦克林或安非他酮)治疗”的受试者意味着受试者已经开始指定药物治疗(受试者可以处于任何治疗期，例如诱导期、维持期、恢复期等等)。

适当地，受试者可以受益于根据本发明的伐伦克林和安非他酮的组合，加上用于治疗AUD和/或ARC的其它适当疗法，包括但不限于KBT、社会心理疗法、简短干预以及药物疗法，如纳曲酮、阿坎酸和双硫仑。

适当地，本发明可以用于治疗伴有酒精和尼古丁依赖的受试者，其中两种依赖可以同时治疗。

本文所描述的化合物(即，伐伦克林和/或安非他酮)、组合和/或组合物用于以有效量施用。“有效量”(或“治疗有效量”)是单独或与其它剂量一起产生所需(治疗)反应的量。有待使用的(治疗)有效量将取决于例如治疗目的、施用途径和受试者的状况。伐伦克林和/或安非他酮用于给定受试者的适合剂量可以由主治医生考虑到据知修改药物作用的各种因素来确定，所述因素包括疾病的严重性和类型、体重、性别、饮食、施用时间和途径、其它药物和其它相关临床因素。因此，在一个实例中，伐伦克林和/或安非他酮的适合剂量是基于受试者的体重来选择。剂量和时程可以根据特定疾病病况和患者的总体状况而改变。举例来说，可能有必要或需要减少组合治疗的组分的上述剂量以降低毒性。适合剂量还可以基于受试者的酒精消耗水平(例如由血液中的PEth浓度测量)来确定。适合剂量还可以针对受试者的子组，例如基于其遗传性和/或遗传药理学型态来确定。

治疗有效剂量可以通过体外或体内方法确定。

在一个实施方案中，伐伦克林的有效量可以在约0.1毫克/天至约5毫克/天的范围内，任选地其中伐伦克林的有效量在约0.5毫克/天至约2毫克/天的范围内。有效量可以视治疗阶段而不同。举例来说，对于包括可变剂量方案(参见下文)的治疗方法，不同剂量在诱导期和治疗(或维持)期期间可以是有效的。举例来说，第一诱导期可以使用约0.5毫克/天的伐伦克林的初始剂量。因此，约0.5毫克/天可以被视为用于在第一诱导期期间使用的伐伦克林的有效量。随后，第二诱导期可以使用约1毫克/天的伐伦克林的增加剂量。因此，约1毫克/天可以被视为用于在第二诱导期期间使用的伐伦克林的有效量。最后，维持/治疗期可以使用约2毫克/天的伐伦克林的剂量。因此，约2毫克/天可以被视为用于在治疗期期间使用的伐伦克林的有效量。

类似地，安非他酮的有效量可以在约25毫克/天至约600毫克/天的范围内，任选地安非他酮的有效量可以在约150毫克/天至约300毫克/天的范围内。有效量可以视治疗阶段而不同。举例来说，对于包括可变剂量方案(参见下文)的治疗方法，不同剂量在诱导期和治疗(或维持)期期间可以是有效的。举例来说，(第一)诱导期可以使用约150毫克/天的安非他酮的初始剂量。因此，约150毫克/天可以被视为用于在(第一)诱导期期间使用的安非他酮的有效量。随后，维持/治疗期可以使用约300毫克/天的安非他酮的剂量。因此，约300毫克/天可以被视为用于在治疗期期间使用的安非他酮的有效量。

因此将本文所描述的化合物、组合和/或组合物以有效量施用于受试者以产生所需反应。此类反应的实例包括但不限于酒精消耗降至较低风险水平、AUD严重性减轻(如由上文所陈述的11个标准诊断)以及存活率增加。用于测量对治疗的反应的方法是众所周知的，并且包括例如测量受试者的酒精摄入。用于测量酒精摄入的适合方法在本领域中是众所周知的，并且包括测量受试者的血液样品中的磷脂酰乙醇(PEth)和/或其它酒精标记物(Hashimoto等,2013；Walther等,2015)，对受试者进行酒精时间线回溯(timelinefollowback，TLFB)(Sobell和Sobell,1992)评估，AUDIT问卷(Saunders,Aasland,Amundsen和Grant,1993)，评估受试者对酒精的渴求，和/或确定个体的强迫性冲动饮酒评分(OCDS)(Anton,Moak和Latham,1995)。

优选地，本文所描述的组合和/或组合物将在有需要的受试者中对AUD和/或ARC的治疗提供有益或协同作用。将组合治疗定义为提供“协同作用”或“协同治疗”，条件是如由例如反应程度、反应率、疾病进展时间或存活时段所测量，所述作用在治疗上优于以常规剂量给予组合治疗的组分中的一种或另一种可达成的作用。举例来说，组合治疗的作用是协同的，条件是所述作用在治疗上优于单独伐伦克林或单独安非他酮可达成的作用。此外，组合的作用是协同的，条件是在对单独伐伦克林或安非他酮不起反应(或反应欠佳)的一组受试者中获得有益作用。另外，将组合治疗的作用定义为提供协同作用，条件是以常规剂量给予一种组分并且以减少的剂量给予另一种组分，并且如由例如反应程度、反应率、疾病进展时间或存活时段所测量的治疗作用等效于或好于给予组合治疗的组分中的任一种的常规量可达成的作用。特别地，认为协同性存在，条件是可以减少伐伦克林或安非他酮的常规剂量，而不会损害反应程度、反应率、疾病进展时间和存活数据中的一或多项，特别是不会损害反应的持续时间，但令人烦扰的副作用比使用每种组分的常规剂量时出现的副作用更少和/或更小。

因此，当与安非他酮组合使用时伐伦克林的有效量可以低于上文所给出的对于第一诱导剂量约0.5毫克/天、对于第二诱导剂量约1毫克/天和对于维持剂量约2毫克/天的实例。因此，有效剂量对于维持剂量可以小于或等于约2毫克/天(例如，小于或等于2毫克/天、小于或等于1.8毫克/天、小于或等于1.6毫克/天、小于或等于1.4毫克/天、小于或等于1.2毫克/天、小于或等于1毫克/天)，对于第二诱导剂量可以小于或等于约1毫克/天(例如，小于或等于1毫克/天、小于或等于0.9毫克/天、小于或等于0.8毫克/天、小于或等于0.7毫克/天、小于或等于0.6毫克/天、小于或等于0.5毫克/天)，并且对于第一诱导剂量可以小于或等于约0.5毫克/天(例如，小于或等于0.5毫克/天、小于或等于0.4毫克/天、小于或等于0.3毫克/天、小于或等于0.2毫克/天、小于或等于0.1毫克/天)。

类似地，当与伐伦克林组合使用时安非他酮的有效量可以低于上文所给出的对于(第一)诱导剂量约150毫克/天和对于维持剂量约300毫克/天的实例。因此，有效剂量对于维持剂量可以小于或等于约300毫克/天(例如，小于或等于300毫克/天、小于或等于250毫克/天、小于或等于200毫克/天、小于或等于150毫克/天)，并且对于(第一)诱导剂量可以小于或等于约150毫克/天(例如，小于或等于150毫克/天、小于或等于125毫克/天、小于或等于100毫克/天、小于或等于75毫克/天、小于或等于50毫克/天、小于或等于25毫克/天)。

如本文所用的包含伐伦克林和安非他酮的“组合”涵盖与不同安非他酮剂型组合使用的伐伦克林剂型，以及包含伐伦克林与安非他酮的剂型。“组合使用”和“组合”在本发明的情形中因此还包括包含呈离散的单独剂型的伐伦克林与安非他酮的产品，所述剂型在单独的容器中或例如在含有呈离散的固体剂量单位的两种类型药物的泡罩包装中，例如，呈必须一起采用或必须在一天内采用的剂量单位以对于受试者便利的方式集合在一起的形式。所述产品本身或作为试剂盒的一部分可以含有用于将离散的单独剂量单位同时、依序或单独施用于受试者的说明书。因此，产品可以包含呈离散的单独剂型的至少两种化合物(例如伐伦克林和安非他酮)，所述剂型呈适合于依序、单独和/或同时施用的形式。

化合物、组合和/或组合物可以呈适合于以任何次序依序(相继)、单独和/或同时(并行)施用于受试者的形式提供。举例来说，伐伦克林可以呈适合于与安非他酮依序、单独和/或同时施用的形式提供。因此，伐伦克林可以相较于施用安非他酮的时间在相同时间或在不同时间(之前或之后)施用于受试者。在同时施用伐伦克林和安非他酮的情况下，伐伦克林和安非他酮可以作为在相同时间施用的单独组合物施用，或可以作为包括伐伦克林与安非他酮的经过组合的组合物施用。

本文所描述的化合物、组合和/或组合物可以通过任何常规途径施用于受试者，包括经口施用(例如以片剂形式)、注射或通过随时间逐步输注。举例来说，施用可以是局部、经口、肠道外、静脉内、腹膜内、肌肉内、血管内、腔内、鼻内、脑内、气管内、病灶内、腹膜内、经直肠、皮下、透皮、硬膜外、经皮或通过输注。举例来说，伐伦克林可以经口(例如以片剂形式或作为口香糖组合物-参见EP1863442)、透皮(参见EP1909773)、经由控制释放(参见WO2009034431)施用，或可以配制用于鼻内、经颊、舌下和肺部递送(参见EP1802276)。施用安非他酮的若干适合的方式也是众所周知的(参见例如EP1575565(使用片剂形式经口施用)；和WO2007117581(透皮施用))。在一个实例中，伐伦克林和安非他酮在不同组合物中提供，所述组合物适合于例如舌下施用、通过鼻喷雾施用、植入和或用泵施用。

本文所描述的化合物、组合和/或组合物因此可以呈适合于上述施用模式的形式。举例来说，适合于经口施用的形式包括片剂或胶囊；适合于经鼻施用或通过吸入施用的形式包括粉末或溶液；适合于肠道外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)的形式包括无菌溶液、悬浮液或乳液；适合于局部施用的形式包括贴片、软膏或乳膏；并且适合于经直肠施用的形式包括栓剂。或者，施用途径可以是通过注射。

本发明的组合物有利地以单位剂型呈现。剂型(也称为单位剂量)是呈如下形式的制药药物产品：其以特定构造(例如胶囊外壳)中的活性成分与非活性组分(赋形剂)的特定混合物供销售使用，并且分配成特定剂量。取决于施用途径，剂型包括液体、固体和半固体剂型。常用剂型包括丸剂、片剂、胶囊、饮品或糖浆。

在一个实例中，伐伦克林和安非他酮的组合以积存制剂的形式提供，其中伐伦克林和安非他酮已经被配制成具有相同或不同的释放速率。如本文所用的“积存制剂”是指通过注射给予的伐伦克林和安非他酮化合物的特定配方，其中药物经过数天或数周缓慢释放至受试者的体内。

在一个实例中，有效剂量的伐伦克林可以与相应有效剂量的安非他酮在单位剂型(例如片剂)中组合以供受试者每日经口施用。

在依序或单独施用伐伦克林和安非他酮的单独配方的情况下，施用第二配方的延迟不应损失组合疗法的有益作用。

伐伦克林和/或安非他酮可以是包含化合物(即，伐伦克林和/或安非他酮)和一或多种其它组分的组合物(例如药物组合物)的一部分。组合物可以是包含伐伦克林和/或安非他酮和药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体的药物组合物。药物组合物可以常规地含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容载体、补充性免疫增强剂(例如佐剂和细胞因子)和任选的其它治疗剂或化合物。

如本文所用的“药学上可接受”是指物质在生物学上或其它方面是合乎需要的，即，物质可以与所选化合物一起施用于个体而不会引起任何不合需要的生物作用或以有害方式与含有其的药物组合物的其它组分中的任一种相互作用。

赋形剂是与活性成分(例如本发明的化合物)一起配制的天然或合成物质，其出于使配方体积增大或向最终剂型中的活性成分赋予治疗性增强，例如促进药物吸收或溶解度的目的包括在内。赋形剂还可以适用于制造工艺，以有助于处理有关的活性物质，例如通过促进粉末可流动性或不粘特性，另外有助于体外稳定性，例如防止在整个预期保存期内变性。药学上可接受的赋形剂在本领域中是众所周知的。适合的赋形剂因此由本领域普通技术人员可容易地鉴别。举例来说，适合的药学上可接受的赋形剂包括水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等等。

佐剂是修改配方中其它剂的作用的药理学和/或免疫学剂。药学上可接受的佐剂在本领域中是众所周知的。适合的佐剂因此由本领域普通技术人员可容易地鉴别。

稀释剂是稀释用剂。药学上可接受的稀释剂在本领域中是众所周知的。适合的稀释剂因此由本领域普通技术人员可容易地鉴别。

载体在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的并且与配方的其它成分相容。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以有助于应用。药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的。适合的载体因此由本领域普通技术人员可容易地鉴别。

如上文详细描述，可以使用任何适合的方法和剂型施用本发明的化合物、组合物和/或组合。

举例来说，可以使用用于治疗AUD和/或ARC的可变剂量方法将伐伦克林施用于有需要的受试者，其中所述方法包括至少一个诱导剂量，后续有治疗剂量(也称为维持剂量)。用于将伐伦克林施用于人类的适当可变剂量方法是众所周知的。作为一个实例，伐伦克林可以按以下剂量施用：0.5毫克/天的第一诱导剂量(第1天至第3天)；1毫克/天(例如呈2x0.5mg剂型)的第二诱导剂量(第4天至第7天)；2毫克/天(例如呈4x0.5mg剂型)的维持剂量(第8天至第98天)。这个例示性治疗方案持续总共14周，包括12周的稳态治疗。

伐伦克林的每日诱导和/或维持剂量可以作为单次剂量或作为一系列剂量施用(其中这一系列剂量同时采用，或依序采用，例如分散在一天当中)。举例来说，如果伐伦克林的每日第二诱导剂量是1毫克/天，那么其可以每天一次施用1mg(例如同时采用两个0.5mg片剂)，或每天两次施用0.5mg(例如早间一个0.5mg片剂和晚间一个0.5mg片剂)。

虽然上文提供了用于伐伦克林的特定可变剂量方案，但本发明并不限于这个可变剂量方案；特定剂量、对于每个剂量的天数和每个剂型的浓度可以取决于若干因素而变化，例如AUD和/或ARC的严重性、受试者的性别、体重、年龄等等。鉴别用于施用伐伦克林以在有需要的受试者中治疗AUD和/或ARC的适当剂量方案在本领域技术人员的常规能力范围内。

另举一例，可以使用用于治疗AUD和/或ARC的可变剂量方法将安非他酮施用于有需要的受试者，其中所述方法包括至少一个诱导剂量，后续有治疗剂量(也称为维持剂量)。用于将安非他酮施用于人类的适当可变剂量方法是众所周知的。作为一个实例，安非他酮可以按以下剂量施用：150毫克/天的第一诱导剂量(第1天至第7天)；300毫克/天(例如呈2x150mg剂型)的维持剂量(第8天至第98天)。这个例示性治疗方案持续总共14周，包括12周的稳态治疗。

如上文关于伐伦克林所描述，安非他酮的每日诱导和/或维持剂量可以作为单次剂量或作为一系列剂量施用(其中这一系列剂量同时采用，或依序采用，例如分散在一天当中)。举例来说，如果安非他酮的每日维持剂量是300毫克/天，那么其可以每天一次施用300mg(例如同时采用两个150mg片剂)，或每天两次施用150mg(例如早间一个150mg片剂和晚间一个150mg片剂)。

虽然上文提供了用于安非他酮的特定可变剂量方案，但本发明并不限于这个方案；特定剂量、对于每个剂量的天数和每个剂型的浓度可以取决于若干因素而变化，例如AUD和/或ARC的严重性、受试者的性别、体重、年龄等等。鉴别用于施用安非他酮以在有需要的受试者中治疗AUD和/或ARC的适当剂量方案在本领域技术人员的常规能力范围内。

为避免疑义，本发明涉及组合使用伐伦克林和安非他酮用于治疗AUD和/或ARC，并且因此本发明可以通过组合上文所提供的用于伐伦克林和安非他酮的两个特定可变剂量方案来达成。如先前所提及，伐伦克林和安非他酮的剂型可能适合于单独、同时或依序施用。

优选地，伐伦克林(或安非他酮)的每日剂量作为单次剂量施用于受试者，或者作为多次剂量施用。如本文所用的术语“剂量”是指施用于受试者的药物(伐伦克林或安非他酮)的量。

如本文所用的术语“可变剂量”包括施用于受试者用于治疗处理的化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的不同剂量。“可变剂量方案”或“可变剂量疗法”描述了基于在整个治疗过程中的各个时间点施用不同量的化合物(例如伐伦克林和/或安非他酮)的治疗时程。在一个实施方案中，本发明描述了包括诱导期和治疗期的可变剂量治疗方法，其中在诱导期期间以比治疗期更低的剂量施用化合物(伐伦克林和/或安非他酮)。如本文所用的术语“维持期”和“治疗期”可互换使用。类似地，“维持剂量”和“治疗剂量”可互换使用。

术语“诱导期”是指包括将化合物(伐伦克林和/或安非他酮)施用于受试者以达到临界值水平的治疗时段。在诱导期期间，将化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的至少一个诱导剂量施用于罹患AUD和/或ARC的受试者。

诱导期的时长可以改变(例如至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天)。通常，在根据本发明治疗AUD和/或ARC中诱导期为5至8天(通常7天)。如果将要使用超过一个诱导剂量，那么诱导期可以分成例如第一诱导期和第二诱导期。在这种情况下，第一诱导期可以为约1至3天，并且第二诱导期随后可以再持续1至4天(例如第一诱导期-第1天至第3天，第二诱导期-第4天至第7天，治疗期-第8天起).

术语“临界值水平”是指受试者中化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的治疗有效水平。临界值水平是通过在治疗的诱导期期间施用至少一个诱导剂量来达成。可以施用多个诱导剂量以达成化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的临界值水平。

一旦达成临界值水平，即起始治疗期。

术语“诱导剂量”是指化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的第一剂量，其与维持或治疗剂量相比较小。诱导剂量可以是单次剂量或者一组剂量。

诱导剂量常常用于使体内的药物达到稳态量。在疗法的诱导期期间施用诱导剂量。在诱导期期间可以增加诱导剂量。举例来说，对于伐伦克林施用的诱导期可以分成第一诱导期(其中施用例如0.5毫克伐伦克林/天的第一诱导剂量)和第二诱导期(其中施用例如1毫克/天的第二诱导剂量)。或者，在诱导期期间诱导剂量可以保持恒定(例如约150毫克安非他酮/天的诱导剂量)。

“治疗期”或“维持期”是指包括将化合物(伐伦克林和/或安非他酮)施用于受试者以达成并维持所需治疗作用的治疗时段。治疗期在诱导期之后，并且因此一旦达成临界值水平即起始。

术语“治疗剂量”或“维持剂量”是由受试者采用以达成并维持所需治疗作用的化合物(伐伦克林和/或安非他酮)的量。治疗剂量在诱导剂量之后施用。治疗剂量可以是单次剂量或者一组剂量。治疗剂量是在疗法的治疗期期间施用。治疗剂量高于诱导剂量并且当相继施用时可以彼此相等。通常，维持剂量在疗法的整个治疗期期间保持恒定(例如对于安非他酮约300毫克/天；对于伐伦克林约2毫克/天)，然而，在治疗期期间也可以改变(例如减小)维持剂量，只要维持所需治疗作用即可。

疗法的治疗期可以具有任何适当的时长。举例来说，治疗期可以为至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周。通常，AUD和/或ARC的治疗期为至少12周。

在一个方面，本发明还提供了一种包含有效量的伐伦克林和有效量的具有多巴胺能作用的额外药物的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗。在一个方面，具有多巴胺能作用的额外药物是安非他酮。

在一个方面，本发明还提供了一种包含有效量的安非他酮和有效量的具有烟碱能作用的额外药物的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗。在一个方面，具有烟碱能作用的额外药物是伐伦克林。

在一个方面，本发明还提供了一种包含有效量的具有烟碱能作用的药物和有效量的具有多巴胺能作用的额外药物的组合，其用于在有需要的受试者中治疗酒精使用障碍和/或治疗酒精风险消耗。

本发明的方面通过以下非限制性实施例来展示。

实施例

在大鼠和小鼠中获得的大量证据证明，酒精和尼古丁通过类似但不同的药理学机制与脑奖赏系统相互作用(参见

等,2000；

和Ericson,2013)。因此，使得伏核(nAc；腹侧纹状体)中的细胞外DA水平升高的中脑边缘多巴胺(DA)系统的酒精活化涉及前腹侧被盖区(VTA)中的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)(Blomqvist等1997；Ericson等,2008)。此外，通过美卡拉明的全身施用或通过VTA中的定点注射对这些受体的非特异性阻断会减少大鼠的酒精摄入和偏好(Blomqvist等,1996；Ericson等,1998)。最初据信酒精通过直接干扰nAChR而产生这些作用，这是因为酒精的确可以与nAChR相互作用(Cardoso等,1999)，但随后的研究显示涉及取而代之地最有可能是间接的并且是归因于VTA中乙酰胆碱的释放(Ericson等,2003；Larsson等,2005)。此外，VTA中所涉及的nAChR亚型似乎是含α3、β3或α6的亚型(Larsson等,2004)并且不是尼古丁活化中脑边缘DA系统所利用的α4β2(Corrigall等,1994；Picciotto等,1998；Larsson等,2002；Ericson等,2003)。有趣的是，酒精的药理学作用中所涉及的相同nAChR亚型似乎也涉及到nAc中的酒精线索诱导的DA释放以及酒精线索强化的行为(

等,2007)。

上述研究得出假设：伐伦克林，一种针对nAChR的部分激动剂和可用的最有效戒烟剂(Aubin等,2011)可以减少酒精摄入。这在大鼠的若干酒精摄入模型中得到证明(Steensland等,2007)，并且高酒精消耗吸烟者中的实验研究也在人类中证明伐伦克林对酒精渴求、酒精诱导的“亢奋”和酒精摄入的作用(McKee等,2009)。这些发现促成两个随机化对照试验(RCT)，一个是美国的并且一个是瑞典的，这两个试验几乎同时发起但相互独立，以在酒精依赖性个体中测试这种假设。美国研究(Litten等,2013)显示通过时间线回溯法(TimeLineFollowBack Method)测量的酒精摄入的显著减少(效应量约0.4(科恩氏d))，而瑞典研究(deBejczy等,2015)发现特异性酒精消耗标记物磷脂酰乙醇的血液水平的显著降低(科恩氏d＝0.35)以及酒精使用障碍鉴别测试(AUDIT，Alcohol Use DisorderIdentification Test)和强迫症状评定量表(OCRS，Obsessive Compulsive RatingScale)评分的显著降低。最近以电子形式公布了另一个RCT，其显示在男性酗酒者中伐伦克林的效应量为0.45但在女性中无作用(O'Malley等,2017)。这三个研究中的效应量因此大于对当前获批准的酒精抗复发药物疗法纳曲酮和阿坎酸进行的研究的元分析中所观测到的那些(0.2-0.3)(Srisurapanont和Jarusuraisin,2002；Soyka和Chick,2003；Jonas等,2014)。

伐伦克林与DA/去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂安非他酮都是有效的戒烟剂(Aubin等,2011)。有趣的是，这些药物的组合施用对戒烟产生相加作用(Ebbert等,2014；Rose和Behm,2014；Vogeler等,2016)。这种相加作用可能至少部分地与这些药物用以增强腹侧纹状体中的细胞外DA水平的互补方式相关-伐伦克林是通过刺激神经元放电和DA释放并且安非他酮是通过抑制DA再摄取。动物研究和人类脑成像研究指示在长期暴露于滥用的药物之后受损的DA系统分别与增加的药物摄入和复发相关(Weiss等,1996；Wang等,2012；Feltmann等,2016)。因此，增加基底DA活性可以减少药物摄入。

对于伐伦克林与安非他酮已经展示的酒精摄入减少作用的加强将是AUD治疗中高度需要的选项，其试验性地产生>0.5的效应量。在本发明研究中，我们因此使用在清醒的自由活动大鼠中的体内微透析对nAc中的DA水平以及使用在人类中的临床结果具有高预测值的动物模型对酒精剥夺作用(ADE)来探索伐伦克林和安非他酮的组合作用(Spanagel和

2000)。

以下实施例在AUD的动物模型(实施例1)和患有AUD的人类受试者(实施例2)中评价组合伐伦克林和安非他酮的治疗方案的功效和安全性。

实施例1

A).使用在清醒的自由活动大鼠中的体内微透析来检查伐伦克林和安非他酮(单独和组合)对伏核(nAc；脑奖赏系统的中枢部分)中的多巴胺释放的作用的实验已经开始进行。初步数据指示安非他酮的添加加强由伐伦克林诱导的增加的多巴胺输出。向大鼠手术植入微透析探针至nAc中，其在两天后耦接至灌注泵以允许从细胞外间隙进行液体取样。在获得稳定基线之后，施用伐伦克林(1.5mg/kg，皮下(s.c.))、安非他酮(2.5mg/kg，腹膜内)或对照溶液并且持续取样140分钟。如图1中所见，伐伦克林与安非他酮都升高透析液中的细胞外多巴胺水平。此外，当组合给予两种药物时，只要安非他酮产生作用，这种作用即与伐伦克林作用相加。本发明者预期更高剂量的安非他酮具有更长的作用持续时间并且将相应地延长对伐伦克林作用的相加作用。

B).将在大鼠中进行两瓶选择测试(水对比酒精)间歇取用模型。将选择具有高酒精摄入和偏好(超过水)的动物。这些酒精高度偏好大鼠将随机分成四个处理组(对照+对照、伐伦克林+对照、对照+安非他酮、伐伦克林+安非他酮)用于使用选自体内微透析实验(上述A)的剂量进行亚慢性处理(14天)并且已经显示对多巴胺输出的相加或加强作用。将确定对持续饮酒的作用和对戒酒两周后观测到的增强的酒精摄入的作用(酒精剥夺作用，动物复发模型)。这两个量度被视为预测人类中的临床结果。

实施例2

随机化安慰剂对照双盲四臂多中心试验将用于评价伐伦克林和安非他酮(单独)以及伐伦克林和安非他酮的组合对比安慰剂对AUD的功效。

持续时间：2周滴定和12周使用研究药物的维持剂量的稳态时段。

臂1：将受试者随机分配以接受伐伦克林+安慰剂，

臂2：将受试者随机分配以接受安非他酮+安慰剂，

臂3：将受试者随机分配以接受伐伦克林+安非他酮，

臂4：将受试者随机分配以接受安慰剂+安慰剂

伐伦克林将按以下剂量施用：第1天至第3天，0.5mg x1；第4天至第7天，0.5mg x2；自第8天，0.5mg x4。因此，每日维持剂量为2mg。

安非他酮将按以下剂量施用：第1天至第7天，150mg x1；自第8天，150mg x2。因此，每日维持剂量为300mg。

对于接受伐伦克林和安非他酮的受试者，将同时施用药物的组合。

纳入标准：

年龄25岁至75岁的男性和女性

根据DSM标准的酒精依赖具有最少5个标准

在筛选时和随机分配时如通过阳性PEth分析测量的当前酒精消耗(例如超过0.5，这等效于每天约60g酒精)

排除标准：

当前严重的身体或精神疾病

包括不稳定的高血压病(>140/90)

胃旁路术或其它侵入性肥胖治疗

BMI>30

伴有可能影响研究结果的药物

当前抑郁症、焦虑综合征

神经精神病诊断

自杀倾向

在过去五年期间戒断症状发作

终生震颤性谵妄

除酒精和尼古丁以外的SUD诊断

当前使用药物

肝酶(AST、ALT)值>上限的3倍

主要结果量度：

血液中的特异性酒精标记物磷脂酰乙醇(PEth)水平

次要结果量度：

通过时间线回溯(TLFB)和自述问卷AUDIT测量的自述酒精消耗

通过视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)测量的酒精渴求

通过血液中的水平测量的额外酒精标记物碳水化合物缺乏转铁蛋白(CDT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)

通过剑桥神经心理成套测试(Cambridge Neuropsychological Test Battery，CANTAB)测量的认知功能

通过血液中的可替宁(cotinine)水平测量的尼古丁使用

通过高敏C反应蛋白(hsCRP)测量的炎性变量

除非本文另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。举例来说，Singleton和Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology,第2版,John Wiley and Sons,NY(1 94)；以及Hale和Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology,HarperPerennial,NY(1991)为本领域技术人员提供本发明中所用的许多术语的通用词典。虽然类似或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料可用于本发明的实施，但本文描述优选的方法和材料。因此，通过作为整体参考本说明书来更全面地描述下文紧接着定义的术语。而且，除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数术语“一(a/an)”和“所述”包括复数参考物。分别地，除非另有指示，否则核酸从左至右以5'至3'的方向书写；氨基酸序列从左至右以氨基至羧基的方向书写。应了解，本发明并不限于所描述的特定方法、方案和试剂，因为这些可以取决于本领域技术人员使用其的情形而改变。

读者的注意力贯注于与本申请相结合的与本说明书同时或在其之前提交并且与本说明书一起公开供公众查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容以引用的方式并入本文中。

本说明书(包括任何随附权利要求书、摘要和图式)中公开的所有特征和/或所公开的任何方法或工艺的所有步骤可以按任何组合形式组合，但此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。

除非另有明确规定，否则本说明书(包括任何随附权利要求书、摘要和图式)中公开的每个特征可以用达到相同、等效或类似目的的替代性特征替换。因此，除非另有明确规定，否则所公开的每个特征仅仅是一系列通用的等效或类似特征的一个实例。

本发明并不局限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何随附权利要求书、摘要和图式)中公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或延伸至所公开的任何方法或工艺的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。

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Claims

1.一种包含有效量的伐伦克林和有效量的安非他酮的组合在制造用于治疗有需要的受试者中的酒精使用障碍和/或酒精风险消耗的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中伐伦克林和安非他酮以适合于依序、单独和/或同时施用的形式提供。

3.根据权利要求1所述的用途，其中伐伦克林的所述有效量在0.1毫克/天至5毫克/天的范围内。

4.根据权利要求3所述的用途，其中伐伦克林的所述有效量在0.5毫克/天至2毫克/天的范围内。

5.根据权利要求2所述的用途，其中伐伦克林的所述有效量在0.1毫克/天至5毫克/天的范围内。

6.根据权利要求5所述的用途，其中伐伦克林的所述有效量在0.5毫克/天至2毫克/天的范围内。

7.根据权利要求1所述的用途，其中安非他酮的所述有效量在25毫克/天至600毫克/天的范围内。

8.根据权利要求7所述的用途，其中安非他酮的所述有效量在150毫克/天至300毫克/天的范围内。

9.根据权利要求2所述的用途，其中安非他酮的所述有效量在25毫克/天至600毫克/天的范围内。

10.根据权利要求9所述的用途，其中安非他酮的所述有效量在150毫克/天至300毫克/天的范围内。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类。