ES2878699T3

ES2878699T3 - Composiciones biocidas que comprenden quelantes de hierro

Info

Publication number: ES2878699T3
Application number: ES13783769T
Authority: ES
Inventors: George Polson; Jody Jourden; Zheng Qi; Regina M Prioli; Diana Ciccognani; Sungmee Choi
Original assignee: Arch Chemicals Inc
Current assignee: Arch Chemicals Inc
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-14
Publication date: 2021-11-19
Anticipated expiration: 2033-10-14
Also published as: US20200170249A1; PH12015500766A1; CA2887240A1; JP6444875B2; EP2906038A1; AU2017202791A1; US20140154189A1; EP2906038B1; EP3847889A1; MX2015004435A; AU2017202791B2; AU2013328924A1; HK1212553A1; CA2887240C; WO2014059417A1; US10433548B2; AU2017202791B9; AU2013328924B2; JP2016500680A; BR112015008046A2

Abstract

Una composición antimicrobiana que comprende: a) al menos un agente antimicrobiano; y b) un quelante de hierro, en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:1.000 a aproximadamente 1.000:1, en donde el agente antimicrobiano es piritiona de zinc; y en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina- N,N' diacético (HBED); y 2-hidroxipiridin-1-óxido (2-HPNO); o seleccionado de un grupo que consiste en una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, cobre y zinc del ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2- hidroxipiridin-1-óxido.

Description

d e s c r ip c ió n

Composiciones biocidas que comprenden quelantes de hierro

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de presentación de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Núm. de serie 61/713.283, presentada el 12 de Octubre de 2012.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a composiciones antimicrobianas para su uso en la prevención o mitigación de la contaminación por moho, mildew, bacterias o algas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas que comprenden ciertos quelantes de hierro que mejoran la actividad de la piritiona de zinc en la composición.

Antecedentes de la invención

La contaminación por moho, mildew y bacterias no son deseable en los bienes de consumo y en muchos tipos de superficies. El control de tal contaminación biológica se ha basado en gran medida en el uso de biocidas. El uso de biocidas sintéticos o naturales o derivados de los mismos de manera eficaz y ambientalmente aceptable es cada vez más deseable y necesario.

Se ha descubierto que los iones metálicos tales como los iones de plata, cobre y oro poseen propiedades antimicrobianas, y se han utilizado composiciones que incluyen estos iones metálicos para prevenir o inhibir el crecimiento de microorganismos. Se han utilizado iones metálicos, sales de metales o composiciones que incluyen estos iones de metales para prevenir el secuestro de iones transmetálicos de enfermedades infecciosas y para destruir bacterias dañinas tales como Staphylococcus aureus y Salmonella spp. Si bien los metales pueden ser tóxicos para los microorganismos, se ha descubierto que tienen un papel importante en varios procesos biológicos a concentraciones más bajas. Por ejemplo, los iones metálicos juegan un papel crucial en el transporte de oxígeno en los sistemas vivos, regulan la función de los genes y la replicación en muchos sistemas celulares y están involucrados en el metabolismo y los procesos enzimáticos. Como resultado, la biodisponibilidad de los iones metálicos en ambientes aeróbicos es un factor importante para determinar la abundancia, la tasa de crecimiento y la salud de las poblaciones de plantas, animales y microorganismos.

El hierro es un oligoelemento esencial para prácticamente todos los organismos vivos, porque el hierro es un componente esencial para el correcto funcionamiento de muchas enzimas y proteínas celulares. Aunque el hierro es uno de los elementos más abundantes en la corteza terrestre, no está fácilmente disponible para su uso por organismos vivos. La biodisponibilidad del hierro es limitada porque los compuestos de Fe (III), que es la forma más estable de hierro en el aire, son insolubles en ambientes aeróbicos. Como resultado, los microorganismos utilizan mecanismos especializados de absorción de hierro para obtener este elemento esencial. Uno de tales mecanismos implica la producción de sideróforos, tales como hidroxamatos, catecoles o carboxilatos, que forman complejos hidrosolubles de Fe (III). Estos complejos de Fe (MI)-sideróforo de se reducen a continuación a Fe (II) dentro de los microorganismos para liberar el hierro para las funciones metabólicas dentro de los microorganismos. De ese modo, la disminución de la biodisponibilidad del hierro de un ambiente aeróbico puede inhibir el crecimiento de tales microorganismos. Se han desarrollado varios productos conjugados de sideróforo-antibiótico para su uso como agentes antibacterianos. Estos productos conjugados compiten con los sideróforos al quelar selectivamente con el hierro, privando así al microorganismo del hierro esencial para su crecimiento y actividad metabólica. Sin embargo, estos productos conjugados no han sido eficaces y no han producido resultados prometedores en el control o erradicación de contaminaciones microbianas.

El documento US 5.160.527 describe una composición que comprende una isotiazolinona y una sal de metal que tiene un catión seleccionado entre cobre, zinc, manganeso, ferroso o férrico y un lugar a proteger de algas y microorganismos, que puede ser una formulación cosmética pero también una película decorativa o un fluido para trabajar metales.

El documento GB 2459691 describe composiciones Antisaptain que comprenden un compuesto de haloalquinilo, un azol y un ácido carboxílico o sulfónico insaturado y métodos para tratar madera y otros sustratos celulósicos con dichas composiciones.

El documento US 2005/0129929 describe un medio que contiene una combinación de agentes secuestrantes de hierro y materiales antimicrobianos que puede limitar el crecimiento de microorganismos dañinos y prevenir la contaminación microbiana.

El documento WO 2012/167368 describe composiciones quelantes de metales que son solubles en medios acuosos y métodos para controlar el crecimiento o las actividades de una célula u organismo vivos.

El documento WO 02/069716 describe ácidos cetónicos cíclicos y acíclicos y sales de los mismos así como un ácido carboxílico aromático y sales del mismo o una mezcla de los mismos para mejorar el rendimiento de biocidas que contienen yodo como agentes antimicrobianos y conservantes.

La patente europea EP 1992227 describe una composición fluida que comprende 3-isotiazolona no clorada, una o más alcanolaminas primarias, una o más alcanolaminas terciarias y un estabilizador con una razón molar específica de dicho estabilizador con respecto a la 3-isotiazolona no clorada.

El documento WO 2012/058557 describe un producto de cuidado personal con una mejor actividad anticaspa que comprende una sal de piritiona y un quelante sin hierro.

El documento WO 90/10046 describe el uso de ácido 1-hidroxietano-1,1-difosfónico como quelante de hierro para añadir a una composición que comprende piritiona de zinc (HEDP) y hierro (II) con el fin de eliminar la coloración azul de la pintura.

El documento WO 2014/022369 describe un método para reducir la decoloración de composiciones que comprenden compuestos de piritiona mediante la adición de compuestos de piranona y opcionalmente un co-quelante, que es preferiblemente HEDP, EDTA, sus sales o mezclas de los mismos.

Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad muy real y sustancial de composiciones antimicrobianas capaces de controlar y/o inhibir eficazmente el crecimiento microbiano en sistemas acuosos industriales y en artículos fabricados. Debido al aumento de las regulaciones medioambientales, existe todavía una necesidad adicional de proporcionar composiciones biocidas que tengan un mejor efecto antimicrobiano, que sean eficaces a dosis más bajas que las utilizadas históricamente. El uso de cantidades más bajas de biocidas tiene un impacto favorable en el medio ambiente y permite a los usuarios obtener importantes ahorros de coste. La presente invención busca satisfacer estas necesidades y proporciona adicionalmente ventajas relacionadas.

Compendio de la invención

La presente invención, por lo tanto, está dirigida a composiciones antimicrobianas que disminuyen la biodisponibilidad de hierro mediante la introducción de un agente quelante selectivo de hierro de mayor afinidad capaz de competir con los sideróforos microbianos. Debido a que el quelante de hierro competirá con los sideróforos y formará selectivamente un complejo con el hierro, privará a los microorganismos de un nutriente esencial para producir estrés al microorganismo. Los microorganismos estresados se volverán vulnerables a los activos antimicrobianos en la composición, mejorando así la actividad de la composición antimicrobiana. En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas que incluyen cantidades eficaces de quelante de hierro y un agente antimicrobiano. Estos y otros aspectos resultarán evidentes al leer la siguiente descripción detallada de la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra un mecanismo ilustrativo mediante el cual los quelantes se pueden permeabilizar en una célula microbiana y capturar selectivamente el hierro de la célula microbiana.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a una composición antimicrobiana que disminuye la biodisponibilidad de hierro mediante la introducción de un agente quelante selectivo de hierro de alta afinidad capaz de competir con los sideróforos microbianos.

Como se emplean en la presente memoria, los términos "quelante" y "agente quelante" se refieren a una molécula que comprende átomos no metálicos, dos o más de cuyos átomos son capaces de conectarse o unirse con un ión metálico para formar un anillo heterocíclico que incluye el ión metálico.

Como se emplean en la presente memoria, los términos "antimicrobiano", "biocida" e "que inhibe el crecimiento microbiano" se refieren a la destrucción, la inhibición o el control del crecimiento de bacterias, levaduras, mohos y/o algas.

Como se emplea en la presente memoria, el término "potenciar" significa mejorar o aumentar al menos un efecto biológico o actividad de un agente biológicamente y/o farmacológicamente activo de modo que (i) una concentración o cantidad proporcionados del agente dan como resultado un efecto o actividad biológicos mayores cuando el agente está potenciado que el efecto o actividad biológicos que resultarían de la misma concentración o cantidad del agente cuando no está potenciado; o (ii) se requieren una concentración o cantidad más bajas del agente para lograr un efecto o actividad biológicos concretos cuando el agente está potenciado que cuando el agente no está potenciado; o (iii) tanto (i) como (ii). El efecto o actividad biológicos pueden ser, por ejemplo, la capacidad de catalizar o inhibir una o más reacciones químicas, la capacidad de activar o inhibir una ruta biológica o bioquímica, la capacidad de reducir o inhibir la proliferación microbiana, la capacidad de destruir un microorganismo, etc. Un agente cuya presencia potencia otro agente se puede denominar "agente potenciador". Un agente potenciador puede mostrar actividad biológica por sí mismo, o puede mostrar actividad biológica solo cuando se utiliza combinado con un agente biológicamente y/o farmacológicamente activo.

Un aspecto de la presente invención está dirigido a una composición antimicrobiana que incluye uno o más agentes antimicrobianos y un quelante de hierro, en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:1.000 a aproximadamente 1.000:1, en donde el agente antimicrobiano es piritiona de zinc, en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético (HBED); y 2-hidroxipiridin-1 -óxido (2-HPNO) o seleccionado de un grupo que consiste en una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, cobre y zinc de ácido N,N'-bis(ohidroxibencil)etilendiamina-N,N’ diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido. El agente o los agentes antimicrobianos se pueden seleccionar después de determinar la composición y el espectro de resistencia a los antibióticos de la población microbiana invasora. El agente quelante tendrá un efecto potenciador sobre la capacidad de la composición para inhibir el crecimiento de microorganismos. En particular, el agente quelante potenciará la actividad del agente antimicrobiano, reduciendo así la concentración biodisponible de iones metálicos a un nivel por debajo de un nivel umbral necesario para soportar la supervivencia del microorganismo. Los papeles de los iones metálicos en los procesos biológicos dentro de las especies microbianas son generalmente numerosos e incluyen procesos de nutrición y reproducción tal como la replicación del ADN, la división celular, la síntesis de proteínas y la síntesis de ARN. Los iones metálicos ilustrativos requeridos por varios procesos biológicos dentro de los microorganismos incluyen Zn2+, Mg2+, Mn2+, Co2+, Fe2+, y similares.

Una característica particularmente importante de la composición antimicrobiana de la presente invención es su capacidad para disminuir la biodisponibilidad del hierro mediante la introducción de un agente quelante selectivo de hierro de alta afinidad capaz de competir con los sideróforos microbianos. Si bien no se pretende estar sujeto a ninguna teoría de acción en particular, se cree que esta capacidad para disminuir la biodisponibilidad de hierro es el resultado de que el quelante de hierro compite con los sideróforos y forma selectivamente un complejo con el hierro, privando así a los microorganismos de un nutriente esencial y produciendo estrés al microorganismo. Los microorganismos estresados se volverán vulnerables a los activos antimicrobianos en la composición, potenciando así la actividad de la composición antimicrobiana. La Figura 1 ilustra gráficamente un mecanismo ilustrativo por el cual los quelantes de Zn lipófilos se pueden permeabilizar dentro de una célula microbiana, intercambiar Zn2+ por Fe3+, y sacar el Fe3+ quelado fuera de la célula.

Los quelantes de hierro se seleccionan de un grupo que consiste en ácido N, N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N, N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido; o se seleccionan de un grupo que consiste en una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, cobre y zinc del ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido.

El agente antimicrobiano es piritiona de zinc.

En la composición antimicrobiana de la invención, el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro tienen una razón en peso del agente antimicrobiano con respecto al quelante en un intervalo de aproximadamente 1:1.000 a 1.000:1. La presente invención está dirigida adicionalmente a un método no terapéutico para inhibir el crecimiento microbiano sobre una superficie de un artículo de fabricación propenso a tal crecimiento, cuyo método comprende tratar dicho artículo con una cantidad eficaz de una combinación antimicrobiana de un agente antimicrobiano y un quelante de hierro, como se ha definido anteriormente, en donde la razón en peso del agente antimicrobiano con respecto al quelante de hierro varía de aproximadamente 1 :.1000 a 1.000:1.

De acuerdo con la presente invención, la razón en peso de los dos componentes - piritiona de zinc y quelante de hierro - de la combinación potenciadora viene dictada por los niveles de dosificación de cada componente que demuestra potenciación, basándose en el 100% de ingrediente activo, con respecto a cada aplicación de uso final. Normalmente, la razón en peso de dicho agente antimicrobiano y dicho quelante de hierro varía de aproximadamente 1:1.000 a aproximadamente 1.000:1 sobre una base activa, tal como de aproximadamente 1:500 a aproximadamente 100:1, tal como de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, tal como de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 10:1, tal como de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10: 1, tal como de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1 o tal como de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, tal como de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1. Sin embargo, como entenderá un experto en la técnica, la razón en peso potenciadora de los dos componentes varía generalmente hasta cierto punto dependiendo de la aplicación y del organismo que se esté controlando.

Una realización de la presente invención está dirigida a una composición antimicrobiana potenciadora que incluye (a) uno o más agentes antimicrobianos seleccionados entre piritiona de zinc (ZPT); y (b) un quelante de hierro seleccionado entre ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético y 2-hidroxipiridin-1 -óxido (2-HPNO). La razón en peso del agente antimicrobiano con respecto al quelante es de aproximadamente 1:1.000 a aproximadamente 1.000:1 sobre una base activa, tal como de aproximadamente 1:500 a aproximadamente 100:1, tal como de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, tal como de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 10:1, tal como de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, tal como de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, tal como de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1.

Se puede aplicar una cantidad eficaz de una combinación potenciadora de un agente antimicrobiano y un quelante de hierro como se definió anteriormente al artículo de fabricación que se esté tratando. Generalmente, una solución de la combinación antimicrobiana potenciadora descrita anteriormente que tiene una concentración de al menos 0,1 ppm se incorpora, se pulveriza, se utiliza para sumergir o se aplica de otro modo al sustrato que se está tratando con el fin de prevenir el crecimiento de bacterias, moho, levadura y algas. De nuevo, está dentro del conocimiento práctico de un experto en la técnica determinar la cantidad eficaz de biocida que se va a aplicar sobre un artículo de fabricación proporcionado que esté siendo tratado.

Los ingredientes activos de las composiciones antimicrobianas potenciadoras de la presente invención se pueden utilizar en diversas formulaciones: sólidos, que incluyen polvos finamente divididos y materiales granulares; así como líquidos, tales como soluciones, emulsiones, suspensiones, productos concentrados, productos concentrados emulsionables, suspensiones y similares, dependiendo de la aplicación pretendida y del medio de formulación deseado. Adicionalmente, cuando las combinaciones antimicrobianas potenciadoras son líquidas, se pueden emplear puras o se pueden incorporar a diversas formulaciones, tanto sólidas como líquidas, en forma de un producto absorbido sobre portadores inertes adecuados tales como talco, arcillas, tierra de diatomeas y similares, o agua y varios líquidos orgánicos tales como alcanoles inferiores, queroseno, benceno, tolueno y otras fracciones de destilados de petróleo o mezclas de los mismos.

Un experto en la técnica también entenderá que la combinación antimicrobiana potenciadora descrita en la presente memoria se puede utilizar combinada con otros materiales antimicrobianos. Por ejemplo, la combinación se puede combinar con otros fungicidas y bactericidas a concentraciones apropiadas y en casos apropiados para combinar la acción de cada uno para obtener resultados particularmente útiles. Tales combinaciones pueden encontrar una aplicación particular en la preparación de jabones germicidas, en la producción de cosméticos y recubrimientos acuosos y en la lucha contra las acumulaciones de lodo de los fluidos para el trabajo con metales. La combinación antimicrobiana potenciadora de la presente invención también se puede combinar con otros agentes algicidas.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona adicionalmente un método para inhibir el crecimiento de al menos uno de: bacterias, levaduras, mohos y algas. De acuerdo con los métodos de la presente invención, este crecimiento se inhibe en artículos o productos fabricados propensos a tal crecimiento. Estos métodos comprenden el tratamiento del artículo o producto que contiene dichas bacterias, levaduras, mohos y/o algas con una cantidad eficaz de una combinación potenciadora de un agente antimicrobiano y un quelante de hierro como se define en la presente memoria. Esta adición se puede lograr mediante la simple adición del agente antimicrobiano y el quelante juntos como una sola mezcla, o mediante la adición de los dos componentes por separado. Tal administración separada puede ser al mismo tiempo o en momentos diferentes.

Como se señaló anteriormente, la presente invención se basa en el descubrimiento de que el uso de un agente antimicrobiano junto con un quelante de hierro como se define en la presente memoria produce resultados potenciadores y es eficaz para controlar el crecimiento de bacterias, levaduras, mohos y algas en una variedad de aplicaciones industriales y de otro tipo. La utilidad de la combinación antimicrobiana potenciadora descrita en la presente memoria deriva de su versatilidad tanto en las numerosas industrias en las que se puede aplicar, como en los numerosos microorganismos contra los que es eficaz.

Por ejemplo, la composición de la presente invención puede proporcionar utilidad como fluido para el trabajo con metales, para la conservación de polímeros, para formulaciones de cuidado personal y para la protección de materiales. La composición de la presente invención también puede proporcionar utilidad en un recubrimiento a base de agua, una pintura a base de agua, un ingrediente a base de agua para pintura, formulaciones plaguicidas, adhesivos, productos de limpieza domésticos, dispersiones acuosas, selladores y masillas, tintas y similares.

La actividad antimicrobiana superior de la combinación antimicrobiana potenciadora de un agente antimicrobiano y un quelante de hierro como se define en la presente memoria se ha confirmado utilizando técnicas de laboratorio convencionales. Se ha encontrado que la combinación antimicrobiana es eficaz, por ejemplo, para inhibir el crecimiento microbiano, incluyendo, pero sin limitarse a, las bacterias. S. aureus, B. subtilis, S. epidermidis, E. hirae, E. coli, P. aeruginosa, C. albicans, M. furfur, S. cerevisie, A. brasiliensis, A. pullulans, T. mentagrophytes, C. pyrenoidosa, R. subcapitata, P. acnes, y P. faveolarum. También se cree que la combinación es eficaz contra otras especies microbianas que incluyen, pero no se limitan a, Aerobacter aerongenes, Aeromonas spp., Bacillus spp., Bordetella spp, Campylobacter spp., Chlamydia spp., Corynebacterium spp., Desulfovibrio spp., E. coli enteropatógena, E. coli productora de enterotoxinas , Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Leptospira spp., Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Nocardia spp., Proteus mirabilis, P. vulgaris, Rhodococcus equi, Salmonella enteridis, S. typhimurium, S. typhosa, Shigella sonnei, S. dysenterae, Streptococcus anginosus, S. mutans, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Y. pseudotuberculosis, Actinomycetes spp., y Streptomyces spp.

La composición antimicrobiana potenciadora divulgada en la presente invención también es aplicable al control del crecimiento bacteriano y fúngico en productos cosméticos y de cuidado personal. Tales productos incluyen, pero no se limitan a, cremas, lociones, champús, acondicionadores, protectores solares, limpiadores de manos, formulaciones para el control del acné, jabones, jabones líquidos para manos, detergentes, uniformes hospitalarios, lavados bactericidas, desodorantes y similares. Los productos cosméticos y de cuidado personal sujetos a ataque microbiológico pueden experimentar separación de emulsiones, decoloración, colonias visibles antiestéticas, mal olor y cambio de pH; el crecimiento microbiano en estos productos también puede provocar riesgos potenciales para la salud.

La piel humana es un órgano complejo que proporciona muchas funciones y sirve como barrera principal para prevenir infecciones y, al mismo tiempo, acoge a muchos organismos microbianos comensales. Los microorganismos que se pueden aislar regularmente de la piel incluyen Staphylococcus, y Corynebacterium, Micrococcus, Propionibacterium, y Trichophyton y levaduras Malassezia. Otras bacterias como E. coli y P. aeruginosa también colonizan la piel humana y son responsables de diversas afecciones humanas. Si bien se ha identificado que algunos quelantes de hierro reducen las bacterias que causan el mal olor corporal, se ha demostrado que otros mejoran la eficacia de los activos anticaspa así como de ciertos antibióticos.

Ejemplos

Se puede obtener una comprensión más completa de la presente invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos de la práctica de la invención. Se apreciará que los ejemplos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y se proporcionan simplemente con fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Eficacia de los agentes antimicrobianos con y sin quelantes contra microorganismos in vitro.

Las actividades de las composiciones antimicrobianas de la presente invención se sometieron a prueba contra a una variedad de microorganismos de la piel típicos en una prueba de Concentración Inhibidora Mínima (CIM). Las CIM para los organismos se determinaron en un ensayo de placa de microtitulación de 96 pocillos convencional en Caldo Infusión Cerebro Corazón (BHI) para P. acnes; Caldo de Soja Tríptico (TSB) para las bacterias restantes; Caldo Ushijima para M. furfur; Caldo Sabouraud Dextrosa (SDB) para otros hongos. Las muestras se sometieron a prueba por duplicado en placas separadas. Para las placas de bacterias y hongos, las muestras se diluyeron en serie en medios de doble concentración en las placas de microtitulación. A continuación se añadieron inóculos bacterianos o fúngicos, suspendidos en agua desionizada estéril, a los pocillos a una razón de 1:1 con respecto al medio. La concentración final de bacterias en los pocillos fue de 5x105 UFC/mL, la concentración final de hongos fue de 5 x 104 células o esporas/mL. Las placas se incubaron: anaeróbicamente a 35°C durante 7 días para P. acnes; aeróbicamente a 35°C durante 2 días para las bacterias restantes y aeróbicamente a 35°C durante 7 días para M. furfur; aeróbicamente a 28°C durante 7 días para T. mentagrophytes. Después de la incubación, se determinó visualmente la concentración mínima de activos observada para inhibir completamente el crecimiento (CIM).

Las tablas 1-5 muestran la concentración mínima de agentes antimicrobianos, con y sin quelantes, requerida para un efecto inhibidor contra una amplia gama de bacterias de la piel. Al evaluar los efectos de potenciación de los propios quelantes de hierro por CIM, se observa poca potenciación de los activos antimicrobianos. Sin embargo, cuando estos quelantes de hierro están presentes en forma de sus complejos de zinc, se observa una mejora en su capacidad para mejorar la actividad de los antimicrobianos. La Tabla 6 destaca esta teoría con datos para ZPT más quelantes y sus sales de Zn. La naturaleza lipófila de los quelatos de zinc hace que sean permeables a la membrana y, una vez dentro de la célula, pueden intercambiar hierro por zinc, privando así al organismo del Fe esencial necesario para las funciones metabólicas. Esta privación de hierro intercelular hace que los microorganismos sean más vulnerables a los antimicrobianos y, por tanto, proporciona una estrategia atractiva para mejorar la eficacia de los tratamientos tópicos. Todos los quelantes enumerados mostraron una mejora significativa de la actividad del ácido salicílico y el peróxido de benzoílo contra P. acnes. La Tabla 7 muestra los valores de CIM (ppm) de ácido salicílico y peróxido de benzoílo con y sin quelantes sometidos a prueba contra P. acnes.

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Ejemplo 2: Experimentos de reducción microbiana

Se realizaron pruebas de tiempo-destrucción para evaluar la reducción microbiana por agentes antimicrobianos, con y sin quelantes, contra S. aureus, P. aeruginosa, y E. coli. Los agentes antimicrobianos y/o quelantes utilizados para la prueba incluyen piritiona de zinc (ZPT), 2-HPNO, 8-HQ, HBED, ZPT/2-HPNO, ZPT/8-HQ y ZPT/HBED.

Se cargaron 100pL de muestra y 100 pL de suspensión bacteriana a 5x105 células/mL en el primer pocillo de cada fila en una placa de 96 pocillos, se mezclaron y después de un tiempo de contacto específico, se hicieron diluciones en serie de 1:10 utilizando una pipeta multicanal transfiriendo 20 pL a 180 pL de caldo Letheen, mezclando 10 veces. Se repitió el proceso. A continuación, se cultivaron tres réplicas de 10 pL de cada una de las seis diluciones seleccionadas en Agar de Soja T ríptico utilizando una pipeta monocanal de 2-20 pL. Las placas se dejaron secar y a continuación se colocaron en una incubadora a 352C durante 24 horas. Se enumeraron las colonias (0,5-1 mm) utilizando un contador de colonias. Las tablas 8-10 muestran reducciones logarítmicas (UFC/mL) de una población microbiana inicial.

La evaluación de los quelantes de hierro combinados con ZPT en estudios de tiempo-destrucción mostró una reducción significativa en las UFC en comparación con ZPT y el propio quelante. Se descubrió que HBED era el mejor quelante.

Tabla 8

Tabla 9 *

Tabla 10

Claims

r e iv in d ic a c io n e s

1. Una composición antimicrobiana que comprende:

a) al menos un agente antimicrobiano; y

b) un quelante de hierro,

en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:1.000 a aproximadamente 1.000:1,

en donde el agente antimicrobiano es piritiona de zinc; y

en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético (HBED); y 2-hidroxipiridin-1 -óxido (2-HPNO); o seleccionado de un grupo que consiste en una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, cobre y zinc del ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido.

2. La composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en una sal de zinc de ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1-óxido.

3. La composición antimicrobiana según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1.

4. La composición antimicrobiana según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1.

5. La composición antimicrobiana según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el al menos un agente antimicrobiano está presente en una cantidad de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 10.000 ppm y en donde el quelante de hierro está presente en una cantidad de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 2.000 ppm, basándose en el peso de agua en el sistema que está siendo tratando.

6. Una composición para el cuidado personal que comprende la composición antimicrobiana según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, la composición para el cuidado personal seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una loción, un champú, un acondicionador, un protector solar, un desodorante, un jabón, un limpiador de manos, un detergente, un exfoliante, un lavado bactericida y una formulación para el acné.

7. Un método no terapéutico para inhibir el crecimiento microbiano en una superficie de un artículo que comprende aplicar a dicha superficie una cantidad eficaz de una composición antimicrobiana que comprende:

a) al menos un agente antimicrobiano; y

b) un quelante de hierro,

en donde el al menos un agente antimicrobiano está presente en una cantidad de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 10.000 ppm y en donde el quelante está presente en una cantidad de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 2.000 ppm, basándose en el peso de agua en el sistema que está siendo tratado, y

en donde el agente antimicrobiano es piritiona de zinc, y

en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil) etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido o se selecciona de un grupo que consiste en una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, cobre y zinc de ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1 -óxido.

8. El método según la reivindicación 7, en donde el quelante de hierro se selecciona de un grupo que consiste en una sal de zinc de ácido N,N'-bis(o-hidroxibencil)etilendiamina-N,N' diacético; y 2-hidroxipiridin-1-óxido.

9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en donde el al menos un agente antimicrobiano está presente en una cantidad de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 1.000 ppm y en donde el quelante está presente en una cantidad de aproximadamente 100 ppm a aproximadamente 500 ppm, basándose en el peso de agua en el sistema que está siendo tratando.

10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde el al menos un agente antimicrobiano está presente en una cantidad de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 1.000 ppm y en donde el quelante está presente en una cantidad de aproximadamente 100 ppm a aproximadamente 500 ppm, basándose en el peso de agua en el sistema que está siendo tratando.

11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el al menos un agente antimicrobiano y el quelante de hierro están presentes a una razón en peso de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1.