ES2868627T3 - Secuencias genómicas que codifican un virus de Zika mutante atenuado - Google Patents
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Abstract
Una secuencia genómica caracterizada por SEQ ID NO:1 en la que se restaura al menos un sitio de fijación para miR-4279, con lo que la secuencia genómica codifica un virus de Zika atenuado en comparación con la cepa epidémica codificada por SeqIdNo.1.
Description
DESCRIPCIÓN
Secuencias genómicas que codifican un virus de Zika muíante atenuado
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a una secuencia genómica que codifica un virus de Zika muíante atenuado.
Antecedentes de la invención:
El virus de Zika es un flavivirus transmitido por mosquitos que se identificó por primera vez en Uganda en 1947 en monos a través de una red que monitorizaba la fiebre amarilla. Posteriormente se identificó en seres humanos en 1952 en Uganda y la República Unida de Tanzania. Se han registrado brotes de la enfermedad por el virus de Zika en África, América, Asia y el Pacífico. Desde los años 60 hasta los 80, se encontraron infecciones en humanos en África y Asia, típicamente acompañadas de una enfermedad leve. El primer gran brote de enfermedad causado por la infección por el virus de Zika se informó en la isla de Yap (Estados Federados de Micronesia) en 2007. En julio de 2015, Brasil informó de una asociación entre la infección por el virus de Zika y el síndrome de Guillain-Barré. En octubre de 2015, Brasil informó de una asociación entre la infección por el virus de Zika y la microcefalia. El virus de Zika se transmite a las personas principalmente a través de la picadura de un mosquito infectado del género Aedes, principalmente Aedes aegypti, en regiones tropicales. Los mosquitos Aedes pican normalmente durante el día, alcanzando su punto máximo durante las primeras horas de la mañana y al final de la tarde/noche. Este es el mismo mosquito que transmite el virus de Zika, la chikungunya y la fiebre amarilla. También es posible la transmisión sexual del virus de Zika. Se están investigando otros modos de transmisión, tales como las transfusiones de sangre. La enfermedad por el virus de Zika es normalmente leve y no requiere un tratamiento específico. Las personas enfermas por el virus de Zika deben descansar mucho, beber suficientes líquidos y tratar el dolor y la fiebre con medicamentos comunes. Si los síntomas empeoran, deben buscar atención y asesoramiento médico. Actualmente no existe ninguna vacuna disponible. El documento de Weaver S et al. (2016), Antiviral Research, vol. 130 págs. 69-80 y los expertos de la OMS han sugerido que la prioridad debería ser desarrollar vacunas atenuadas y otras vacunas no vivas, que sean seguras de su uso en mujeres embarazadas y en edad fértil.
Sumario de la invención:
La presente invención se refiere a una secuencia genómica que codifica un virus de Zika mutante atenuado. La presente invención se define por las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención:
La invención es como se define en las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a una secuencia genómica que codifica un virus de Zika mutante atenuado que proporciona las ventajas de ser segura, en particular para la vacunación de mujeres embarazadas. En particular, los autores de la invención han introducido algunas sustituciones específicas en posiciones muy específicas de la secuencia genómica epidémica para restaurar algunos sitios de fijación para miR-4279 que estaban presentes originalmente en la secuencia genómica endémica. Además, los autores de la invención han introducido adicionalmente una mutación que da lugar a la anulación del sitio de N-glucosilación en la proteína E que evitará la generación de autoanticuerpos responsables del síndrome de Guillain-Barré. Los autores de la invención han producido mutaciones adicionales del virus que dan como resultado una reducción drástica de los efectos citopáticos sin afectar la capacidad de producir altos valores de virus.
En consecuencia, el primer objetivo de la presente invención se refiere a la secuencia genómica SeqIdNo.1 de la cepa epidémica en la que se restaura al menos un sitio de fijación para miR-4279.
Como se usa en el presente documento, el término "virus de Zika" tiene su significado general en la técnica. El virus de Zika es una molécula de ARN monocatenario de sentido positivo de 10794 bases de longitud con dos regiones flanqueantes de regiones no codificantes conocidas como NCR 5' y NCR 3'. El marco de lectura abierto del virus de Zika codifica una poliproteína que posteriormente se escinde en proteínas de cápside (C), membrana precursora (prM), envoltura (E) y no estructurales (NS). La proteína E compone la mayor parte de la superficie del virión y está involucrada en aspectos de la replicación tales como la unión de la célula huésped y la fusión de la membrana. Las proteínas nS1, NS3 y NS5 son proteínas grandes altamente conservadas, mientras que las proteínas NS2A, NS2B, NS4A y NS4B son proteínas hidrófobas más pequeñas. En la NCR 3' se localizan 428 nucleótidos que pueden desempeñar un papel en la traducción, el empaquetamiento de ARN, la ciclación, la estabilización del genoma y el reconocimiento. La NCR 3' forma una estructura de bucle y la NCR 5' permite la traducción por medio de una caperuza nucleotídica metilada o una proteína ligada al genoma.
El término "cepa epidémica" se refiere a la cepa del virus de Zika responsable de las infecciones epidémicas.
En particular, la cepa epidémica se caracteriza por la secuencia genómica representada por SEQ ID NO:1. En algunas realizaciones, la cepa epidémica del virus de Zika se refiere a la cepa BeH819015 del virus de Zika (Genbank n.° KU365778).
Como se usa en el presente documento, el término "miR" tiene su significado general en la técnica y se refiere a la secuencia de miARN disponible públicamente en la base de datos http://microrna.sanger.ac.uk/sequences/ con el número de acceso a miRBase miR-4279, conocido por tanto como tal.
En algunas realizaciones, se restaura un primer sitio de fijación sustituyendo la adenosina (A) en la posición 2707 por una timina (T), la guanina (G) en la posición 2713 por una adenosina (A) y la adenosina (A) en la posición 2716 por una guanina (G).
En algunas realizaciones, se restaura un segundo sitio de fijación sustituyendo la citidina (C) en la posición 3331 por una timina (T), la citidina (C) en la posición 3332 por una timina (T) y la citidina (C) en la posición 3343 por una guanina (G).
En algunas realizaciones, se restaura un tercer sitio de fijación sustituyendo la guanina (G) en la posición 5106 por una adenosina (A), la adenosina (A) en la posición 5113 por una guanina (G) y la adenosina (A) en la posición 5116 por una guanina (G).
En algunas realizaciones, se restaura un cuarto sitio de fijación sustituyendo la citosina (C) en la posición 5962 por una timina (T) y la guanina (G) en la posición 5971 por una adenosina (A).
En algunas realizaciones, se restaura un quinto sitio de fijación sustituyendo la adenosina (A) en la posición 6211 por una guanina (G) y la timina (T) en la posición 6220 por una citidina (C).
En algunas realizaciones, se restauran 1, 2, 3, 4 o 5 sitios de fijación en la secuencia genómica de la cepa epidémica.
En algunas realizaciones, la secuencia genómica consiste en la secuencia representada por SEQ ID NO:2.
En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la cepa epidémica comprende además al menos una mutación que da lugar a la anulación del sitio de N-glucosilación en la proteína E. En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la presente invención codifica una proteína E en la que en al menos un residuo de aminoácido en la posición 152, 156 o 158 está mutado. En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la presente invención codifica una proteína E en la que el residuo de isoleucina (I) en la posición 152 se sustituye por un residuo de treonina (T). En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la presente invención codifica una proteína E en la que el residuo de treonina (T) en la posición 156 se sustituye por un residuo de isoleucina (I). En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la presente invención codifica una proteína E en la que el residuo de histidina (H) se sustituye por un residuo de tirosina (Y). En algunas realizaciones, la secuencia genómica de la presente invención codifica una proteína E en la que el residuo de isoleucina (I) en la posición 152 se sustituye por un residuo de treonina (T), el residuo de treonina (T) en la posición 156 se sustituye por un residuo de isoleucina (I) y el residuo de histidina (H) se sustituye por un residuo de tirosina (Y).
En algunas realizaciones, la secuencia genómica consiste en la secuencia representada por SEQ ID NO:3.
La secuencia genómica de la presente invención es en particular adecuada para la producción de un virus de Zika atenuado. Como se usa en el presente documento, el término "atenuado" tiene su significado general en la técnica y, en particular, se refiere a un virus que se vuelve menos virulento. En particular, el virus de Zika mutante atenuado de la presente invención no es patógeno. Como se usa en el presente documento, el término "no patógeno" se usa en el presente documento para significar no virulento o incapaz de inducir una enfermedad, en particular el síndrome de Guillain-Barré.
Por tanto, otro objetivo de la presente invención se refiere a un virus de Zika atenuado codificado por la secuencia genómica de la presente invención.
En algunas realizaciones, el virus de Zika mutante atenuado de la presente invención se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en la que la secuencia genómica de la presente invención se clona en vectores de expresión de proteínas estándar y se usa para infectar células huésped apropiadas. A continuación, las células huésped se cultivan, expresando por tanto el virus deseado, que se puede purificar en la medida deseada y formular en un producto de vacuna adecuado.
En consecuencia, otro objetivo de la presente invención se refiere a una célula huésped que comprende la secuencia genómica de la presente invención. La célula huésped es típicamente una línea celular adecuada para propagar el virus. Las líneas celulares adecuadas incluyen células de mamíferos, tales como células Vero, células AGMK, células BHK-21, células COS-1 o COS-7, células MDCK, células CV-1, células LLC-MK2, líneas
celulares primarias tales como células fetales de pulmón de macaco de la India (FRhL-2), células BSC-1 y células MRC-5, o fibroblastos diploides humanos, así como células aviares, líneas celulares derivadas de embriones de pollo o pato, por ejemplo, células AGE1 y fibroblastos primarios de embriones de pollo, y líneas celulares de mosquitos, tales como C6/36. Los cultivos se alimentan con medio que puede soportar el crecimiento de las células. Las células huésped se mantienen en cultivo durante varios días hasta que se logra el valor de virus deseado. Opcionalmente, las células se mantienen en un sistema de perfusión continua del que se puede obtener virus de forma intermitente o continua durante el transcurso de varios días o más. En condiciones de cultivo no continuo, es deseable lograr un valor de virus de al menos aproximadamente 106 a 107 UFP/ml 3-7 días después de la infección. Para recuperar el virus, el virus se obtiene mediante procedimientos comunes conocidos en la técnica que incluyen centrifugación a baja velocidad o mediante filtración. Los procedimientos para concentrar dicho(s) virus están dentro del alcance de un experto en la técnica e incluyen, por ejemplo, ultrafiltración o precipitación con polietilenglicol (PEG). Los procedimientos para purificar virus son conocidos por un experto en la técnica e incluyen típicamente gradientes de sacarosa continuos o multietapa, purificación por cromatografía en columna usando columnas de exclusión por tamaño, intercambio iónico, adsorción o afinidad, o purificación por reparto en sistemas bifásicos o multifásicos de polímero, y cualquier combinación de los mismos. Los procedimientos para analizar las fracciones con virus incluyen análisis en placas de Petri, prueba de inhibición de la hemaglutinación (HA) y/o ensayos de antígenos tales como inmunoanálisis.
En algunas realizaciones, el virus de Zika mutante atenuado obtenido de la presente invención se vuelve inactivo. Como se usa en el presente documento, el término "inactivo" engloba un virus que se ha replicado, por ejemplo, in vitro, y a continuación se ha destruido usando medios químicos o físicos de modo que ya no se puede replicar. Por ejemplo, el virus vivo atenuado se puede inactivar usando agentes químicos tales como formaldehído, betapropiolactona (BPL) o peróxido de hidrógeno o usando radiación ultravioleta o usando una combinación de dos o más etapas de inactivación (que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, formaldehído y BPL, formaldehído y radiación UV, BPL y radiación UV, peróxido de hidrógeno y BPL, peróxido de hidrógeno y radiación UV, etc., en cualquier combinación).
Otro objetivo de la presente invención se refiere a una composición de vacuna que comprende el virus de Zika atenuado de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "composición de vacuna" es una composición adecuada para su administración a un ser humano que puede desencadenar una respuesta inmunitaria específica contra un patógeno, tal como el virus de Zika.
La composición de vacuna de la presente invención comprende una cantidad de virus de Zika vivo atenuado de la presente invención o una cantidad de virus de Zika atenuado inactivo de la presente invención.
La composición de vacuna de la presente invención también puede incluir uno o más componentes adicionales que pueden desencadenar o potenciar una respuesta inmunitaria, tal como un excipiente, vehículo y/o adyuvante. Un "adyuvante" es un agente que potencia la producción de una respuesta inmunitaria específica de antígeno en comparación con la administración del antígeno en ausencia del agente. Los adyuvantes comunes incluyen adyuvantes que contienen aluminio que incluyen una suspensión de minerales (o sales minerales, tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, hidroxifosfato de aluminio) sobre las que se adsorbe el antígeno. En el contexto de la presente divulgación, los adyuvantes son adyuvantes sin aluminio (alumbre), que se formulan en ausencia de cualquiera de dichas sales de aluminio. Los adyuvantes sin alumbre incluyen emulsiones de aceite y agua, tales como agua en aceite y aceite en agua (y variantes de las mismas, incluyendo emulsiones dobles y emulsiones reversibles), liposacáridos, lipopolisacáridos, ácidos nucleicos inmunoestimuladores (tales como oligonucleótidos CpG), liposomas, agonistas de receptores de tipo Toll (en particular, agonistas de TLR2, TLR4, TLR7/8 y TLR9) y diversas combinaciones de dichos componentes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos y los expertos en la técnica pueden seleccionarlos. Por ejemplo, el vehículo o excipiente puede incluir favorablemente un tampón. Opcionalmente, el vehículo o excipiente también contiene al menos un componente que estabiliza la solubilidad y/o estabilidad. Los ejemplos de agentes solubilizantes/estabilizantes incluyen detergentes, por ejemplo, lauroilsarcosina y/o monooleato de sorbitán polioxietilenado. Agentes solubilizantes/estabilizantes alternativos incluyen arginina y polioles formadores de cristales (tales como sacarosa, trehalosa y similares). Se conocen en la técnica numerosos vehículos farmacéuticamente aceptables y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, por E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 5.a edición (1975). En consecuencia, los expertos en la técnica pueden seleccionar excipientes y vehículos adecuados para producir una formulación adecuada para la administración a un sujeto mediante una vía de administración seleccionada. Los excipientes adecuados incluyen, sin limitación: glicerol, polietilenglicol (PEG), sorbitol, trehalosa, sal sódica de N-lauroilsarcosina, L-prolina, sulfobetaína no detergente, clorhidrato de guanidina, urea, óxido de trimetilamina, KCl, sales de Cat2+, Mg2+, Mn2+, Zn2+ y otras sales relacionadas con cationes divalentes, ditiotreitol, ditioeritrol y p-mercaptoetanol. Otros excipientes pueden ser detergentes (incluyendo: monooleato de sorbitán polioxietilenado, Triton X-00, NP-40, Empigen BB, octilglucósido, lauroilmaltósido, Zwittergent 3-08, Zwittergent 3-0, Zwittergent 3-2, Zwittergent 3-4, Zwittergent 3-6, CHAPS,
desoxicolato de sodio, dodecilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio). La preparación de composiciones de vacuna, incluyendo aquellas para la administración a sujetos humanos, se describe en general en Pharmaceutical Biotechnology, vol. 61 Vaccine Design-the subunit and adjuvant approach, editado por Powell y Newman, Plenum Press, 1995. New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller et al., University Park Press, Baltimore, Md., EE. UU., 1978. La encapsulación dentro de liposomas se describe, por ejemplo, en Fullerton, patente de EE. UU. n.° 4.235.877. La conjugación de proteínas con macromoléculas se divulga, por ejemplo, por Likhite, patente de EE. UU. n.° 4.372.945 y por Armor et al., patente de EE. UU. n.° 4.474.757. Típicamente, la cantidad de antígeno en cada dosis de la composición de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en el sujeto típico. En este contexto, inmunoprotector no significa necesariamente que proteja completamente contra la infección; significa protección contra síntomas o enfermedades, especialmente enfermedades graves asociadas con el virus. La cantidad de antígeno puede variar dependiendo de qué inmunógeno específico se emplee. En general, se espera que cada dosis humana comprenderá 0,05-100 pg de virus inactivado, tal como de aproximadamente 0,1 pg (por ejemplo, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 o 0,5 pg) a aproximadamente 50 pg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 pg a aproximadamente 30 pg, tal como aproximadamente 1 pg, aproximadamente 2 pg, aproximadamente 3 pg, aproximadamente 4 pg, aproximadamente 5 pg, aproximadamente 10 pg, aproximadamente 15 pg, aproximadamente 20 pg o aproximadamente 25 pg, de cada cepa de virus de Zika inactivado. Típicamente, la composición de vacuna se prepara como inyectable, ya sea como solución o suspensión líquida; también se puede preparar una forma sólida adecuada para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a un procedimiento para desencadenar una respuesta inmunitaria contra el virus de Zika en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de vacuna de la presente invención.
En algunas realizaciones, la composición de vacuna de la presente invención se administra a seres humanos adultos o lactantes. En algunas realizaciones, la composición de vacuna de la presente invención se administra a una mujer embarazada. En algunas realizaciones, la composición de vacuna de la presente invención se administra a una mujer en edad fértil. En algunas realizaciones, el sujeto estuvo expuesto previamente al virus de Zika.
En algunas realizaciones, la composición de vacuna de la presente invención es en particular adecuada para la prevención, mejora o tratamiento de la infección por el virus de Zika y/o la enfermedad inducida por el virus de Zika.
Aunque la composición de vacuna se puede administrar mediante una variedad de vías diferentes, lo más común es que la composición de vacuna se administre mediante una vía de administración intramuscular, subcutánea o intradérmica. En general, la composición de vacuna se puede administrar por vía subcutánea, intradérmica o intramuscular en una dosis eficaz para la producción de anticuerpos neutralizantes y protección. Las vacunas se administran de manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea profiláctica y/o terapéuticamente eficaz. La cantidad a administrar, que en general está en el intervalo de 0,05 a 100 pg de virus por dosis, depende del sujeto que se va a tratar, la capacidad del sistema inmunitario del sujeto para sintetizar anticuerpos y el grado de protección deseado. Las cantidades precisas de la vacuna que se va a administrar pueden depender del criterio del médico y pueden ser peculiares para cada sujeto.
La composición de vacuna se puede administrar en un programa de dosis única, o preferentemente en un programa de dosis múltiple en el que un ciclo primario de vacunación puede ser de 1-10 dosis separadas, seguido de otras dosis administradas a intervalos de tiempo posteriores requeridos para mantener o reforzar la respuesta inmunitaria, por ejemplo, a los 1-4 meses para una segunda dosis, y si es necesario, dosis posterior(es) después de varios meses o años. La pauta posológica también estará determinada, al menos en parte, por la necesidad del sujeto y dependerá del criterio del médico. Los ejemplos de programas de inmunización adecuados incluyen: una primera dosis, seguida de una segunda dosis entre 7 días y 6 meses, y una tercera dosis opcional entre 1 mes y dos años después de la inmunización inicial, u otros programas suficientes para desencadenar la obtención de los valores de anticuerpos neutralizantes de virus esperados para conferir inmunidad protectora. Cabe esperar razonablemente que la generación de inmunidad protectora contra el virus de Zika con la composición de vacuna se alcance después de un ciclo primario de inmunización que consista en 1 a 3 inoculaciones. Estas se podrían complementar con vacunas de refuerzo a intervalos (por ejemplo, cada dos años) diseñados para mantener un nivel satisfactorio de inmunidad protectora.
La invención se ilustrará además por las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.
Figuras:
La figura 1 muestra los detalles del clon ZIKAmir.
Ejemplo:
Los autores de la invención han introducido algunas sustituciones en posiciones muy específicas de la secuencia genómica epidémica para restaurar algunos sitios de fijación para miR-4279 que estaban presentes originalmente en la secuencia genómica endémica (figura 1). El clon (denominado "ZIKAmir") se comparó a continuación con el clon epidémico en un ensayo de producción de descendencia. En resumen, se sembraron células Vero (105/pocillo) en placas de cultivo de 48 pocillos. Se prepararon diluciones en serie 1:10 de muestras de virus por duplicado en medio de cultivo complementado con FBS al 5 % inactivado por calor y se añadieron a las células 0,1 ml de cada dilución. Las placas se incubaron durante 2 h a 37 °C. Se añadieron a cada pocillo 0,1 ml de medio de cultivo complementado con carboximetilcelulosa (CMC) al 0,8 %, seguido de una incubación a 37 °C durante 4 días. Se eliminó la capa de CMC y las células se fijaron primero con PFA al 3,7 % durante 10 min y a continuación se tiñeron con violeta cristal al 0,5 % en etanol al 20 %. Se realizó un recuento de las placas y los valores se expresaron como unidades formadoras de placas por ml (UFP.ml-1). Como se muestra en la tabla 1, la producción de descendencia disminuye en comparación con la producción observada con el virus epidémico y endémico.
Tabla 1: Producción de descendencia de ZIKV en células Vero ase 2 lo UFP.ml-1 de los diferentes clones
Secuencias:
SEQ ID NO:1: Secuencia genómica del BcH819015 Z1KVBR15-MC original (10.727 nt)
TGTGAATCAGACTGCGACAGTTCGAGTTTGAAGCGAAAGCTAGCAACAGT
ATCAACAGGTTTTATTTTGGATTTGGAAACGAGAGTTTCTGGTCATGAAAAACCC
AAAAAAGAAATCCGGAGGATTCCGGATTGTCAATATGCTAAAACGCGGAGTAGC CCGTGTGAGCCCCTTTGGGGGCTTGAAGAGGCTGCCAGCCGGACTTCTGCTGGGT CAT GGGCCCAT C AGGATGGT CTTGGCGATT CT AGCCTTTTTGAGATT CACGGC AA TCAAGCCATCACTGGGTCTCATCAATAGATGGGGTTCAGTTGGGAAAAAAGAGG CT AT GG AAATAAT AAAG AAGTT C AAGAAAGAT CTGGCT GCC AT GCT GAGAAT AA T C AAT GCT AGGAAGGAG AAGAAGAGAC G AGGCGC AGAT ACT AGT GTCGGAATT G TTGGCCTCCTGCTGACCACAGCTATGGCAGCGGAGGTCACTAGACGTGGGAGTGC AT ACT AT ATGT ACTT GGAC AGAAACG ATGCTGGGGAGGCC AT ATCTTTTCC AACC AC ATT GGGGAT GAAT AAGTGTT AT AT AC AG AT CAT GGATCTT GGAC AC AT GT GTG ATGCCACCATGAGCTATGAATGCCCTATGCTGGATGAGGGGGTGGAACCAGATG ACGTCGATTGTTGGTGCAACACGACGTCAACTTGGGTTGTGTACGGAACCTGCCA T C AC AAAAAAGGT GAAGC ACGGAG AT CT AGAAGAGCTGT G AC GCT CCC CTCCC A TTCCACTAGGAAGCTGCAAACGCGGTCGCAAACCTGGTTGGAATCAAGAGAATA CACAAAGCACTTGATTAGAGTCGAAAATTGGATATTCAGGAACCCTGGCTTCGCG TTAGCAGCAGCTGCCATCGCTTGGCTTTTGGGAAGCTCAACGAGCCAAAAAGTCA T AT ACTT GGT CAT GAT ACTGCT GATT GC CCC GGC AT AC AGC AT C AGGT GC AT AGG AGT C AGC AAT AGGGACTTT GTGGAAGGT AT GT C AGGT GGG ACTT GGGTT GATGTT GT CTT GGAAC AT GG AGGTT GT GT C AC CGT AAT GGC AC AGG ACAAAC CG ACT GTCG AC AT AGAGCT GGTT AC AAC AAC AGTC AGC AAC AT GGCGG AGGT AAGAT C CT ACT GCT AT G AGGC AT C AAT AT C AGAC AT GGCTTC GGAC AGCCGCT GCCC AAC AC AAG GTGAAGCCTACCTTGACAAGCAATCAGACACTCAATATGTCTGCAAAAGAACGTT AGTGGACAGAGGCTGGGGAAATGGATGTGGACTTTTTGGCAAAGGGAGCCTGGT GACATGCGCTAAGTTTGCATGCTCCAAGAAAATGACCGGGAAGAGCATCCAGCC AGAGAAT CT GG AGT ACCGG ATAAT GCTGT C AGTT CAT GGCTCC C AGC AC AGT GGG AT GAT C GTT AATG AC AC AGGAC AT GAAACT GAT GAGAAT AG AGCGAAAGTT G AG ATAACGCCCAATTCACCAAGAGCCGAAGCCACCCTGGGGGGTTTTGGAAGCCTA GGACTTGATTGTGAACCGAGGACAGGCCTTGACTTTTCAGATTTGTATTACTTGAC T ATGAAT AAC AAGCACTGGTTGGTT CAC AAGGAGT GGTT CC ACGAC ATTCC ATT A CCTTGGCACGCTGGGGCAGACACCGGAACTCCACACTGGAACAACAAAGAAGCA CT GGT AGAGTT CAAGG ACGC AC AT GC C AAAAGGC AAACT GT CGT GGTT CT AGGG AGTCAAGAAGGAGCAGTTC AC ACGGCCCTT GCT GGAGCT CT GGAGGCT GAGATG GATGGTGCAAAGGGAAGGCTGTCCTCTGGCCACTTGAAATGTCGCCTGAAAATGG ATAAACTTAGATTGAAGGGCGTGTCATACTCCTTGTGTACTGCAGCGTTCACATTC ACCAAGATCCCGGCTGAAACACTGCACGGGACAGTCACAGTGGAGGTACAGTAC
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SEQ ID NG:2: Secuencia geno mica de m i R4279 mulante ZIKVE3R15-MC quimérico (10.807 rjJ) AGTTGTTGATCTGTGTGAGTCAGACTGCGACAGTTCGAGTCTGAAGGGAGAGCTAACA
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GCCGTCTCTGCTGATGTGGGGTGCTCGGTGGACTTCTCAAAGAAGGAGACGAGATGCGGTAC AGGGGTGTTCGTCTATAACGACGTTGAAGCCTGGAGGGACAGGTACAAGTACCATCCTGACT CCCCCCGTAGATTGGCAGCAGCAGTCAAGCAAGCCTGGGAAGATGGTATCTGCGGGATCTCC TCTGTTTCAAGAATGGAAAACATCATGTGGAGATCAGTAGAAGGGGAGCTCAACGCtATCCT aGAgGAGAATGGAGTTCAACTGACGGTCGTTGTGGGATCTGTAAAAAACCCCATGTGGAGAG GTCCACAGAGATTGCCCGTGCCTGTGAACGAGCTGCCCCACGGCTGGAAGGCTTGGGGGAAA TCGTACTTCGTCAGAGCAGCAAAGACAAATAACAGCTTTGTCGTGGATGGTGACACACTGAA GGAATGCCCACTCAAACATAGAGCATGGAACAGCTTTCTTGTGGAGGATCATGGGTTCGGGG TATTTCACACTAGTGTCTGGCTCAAGGTTAGAGAAGATTATTCATTAGAGTGTGATCCAGCC GTTATTGGAACAGCTGTTAAGGGAAAGGAGGCTGTACACAGTGATCTAGGCTACTGGATTGA GAGTGAGAAGAATGACACATGGAGGCTGAAGAGGGCCCATCTGATCGAGATGAAAACATGTG AATGGCCAAAGTCCCACACATTGTGGACAGATGGAATAGAAGAGAGTGATCTGATCATACCC AAGTCTTTAGCTGGGCCACTCAGCCATCACAATACCAGAGAGGGCTACAGGACCCAAATGAA AGGGCCATGGCACAGTGAAGAGCTTGAAATTCGGTTTGAGGAATGCCCAGGCACTAAGGTtt ACGTGGAGGAgACATGTGGAACAAGAGGACCATCTCTGAGATCAACCACTGCAAGCGGAAGG GTGATCGAGGAATGGTGCTGCAGGGAGTGCACAATGCCCCCACTGTCGTTCCGGGCTAAAGA TGGCTGTTGGTATGGAATGGAGATAAGGCCCAGGAAAGAACCAGAAAGCAACTTAGTAAGGT CAATGGTGACTGCAGGATCAACTGATCACATGGACCACTTCTCCCTTGGAGTGCTTGTGATC CTGCTCATGGTGCAGGAAGGGCTGAAGAAGAGAATGACCACAAAGATCATCATAAGCACATC AATGGCAGTGCTGGTAGCTATGATCCTGGGAGGATTTTCAATGAGTGACCTGGCTAAGCTTG CAATTTTGATGGGTGCCACCTTCGCGGAAATGAACACTGGAGGAGATGTAGCTCATCTGGCG CTGATAGCGGCATTCAAAGTCAGACCAGCGTTGCTGGTATCTTTCATCTTCAGAGCTAATTG GACACCCCGTGAAAGCATGCTGCTGGCCTTGGCCTCGTGTCTTTTGCAAACTGCGATCTCCG CCTTGGAAGGCGACCTGATGGTTCTCATCAATGGTTTTGCTTTGGCCTGGTTGGCAATACGA GCGATGGTTGTTCCACGCACTGATAACATCACCTTGGCAATCCTGGCTGCTCTGACACCACT GGCCCGGGGCACACTGCTTGTGGCGTGGAGAGCAGGCCTTGCTACTTGCGGGGGGTTTATGC TCCTCTCTCTGAAGGGAAAAGGCAGTGTGAAGAAGAACTTACCATTTGTCATGGCCCTGGGA CTAACCGCTGTGAGGCTGGTCGACCCCATCAACGTGGTGGGACTGCTGTTACTCACAAGGAG TGGGAAGCGGAGCTGGCCCCCTAGCGAAGTACTCACAGCTGTTGGCCTGATATGCGCATTGG CTGGAGGGTTCGCCAAGGCAGATATAGAGATGGCTGGGCCCATGGCCGCGGTCGGTCTGCTA ATTGTCAGTTACGTGGTCTCAGGAAAGAGTGTGGACATGTACATTGAAAGAGCAGGTGACAT CACATGGGAAAAAGATGCGGAAGTCACTGGAAACAGTCCCCGGCTCGATGTGGCGCTAGATG AGAGTGGTGATTTCTCCCTGGTGGAGGATGACGGTCCCCCCATGAGAGAGATCATACTCAAG GTGGTCCTGATGACCATCTGTGGCATGAATCCAATAGCCATACCCTTTGCAGCTGGAGCGTG
GTACGTATACGTGAAGACTGGAAAAAGGAGTGGTGCTCTATGGGATGTGCCTGCTCCCAAGG AAGTAAAAAAGGGGGAGACCACAGATGGAGTGTACAGAGTAATGACTCGTAGACTGCTAGGT TCAACACAAGTTGGAGTGGGAGTTATGCAAGAGGGGGTCTTTCACACTATGTGGCACGTCAC AAAAGGATCCGCGCTGAGAAGCGGTGAAGGGAGACTTGATCCATACTGGGGAGATGTCAAGC AGGATCTGGTGTCATACTGTGGTCCATGGAAGCTAGATGCCGCCTGGGACGGGCACAGCGAG GTGCAGCTCTTGGCCGTGCCCCCCGGAGAGAGAGCGAGGAACATCCAGACTCTGCCCGGAAT ATTTAAGACAAAGGATGGGGACATTGGAGCGGTTGCGCTGGATTACCCAGCAGGAACTTCAG GATCTCCAATCCTAGACAAGTGTGGGAGAGTGATAGGACTTTATGGCAATGGGGTCGTGATC AAAAATGGGAGTTATGTTAGTGCCATCACCCAAGGGAaGAGGGAgGAgGAGACTCCTGTTGA GTGCTTCGAGCCCTCGATGCTGAAGAAGAAGCAGCTAACTGTCTTAGACTTGCATCCTGGAG CTGGGAAAACCAGGAGAGTTCTTCCTGAAATAGTCCGTGAAGCCATAAAAACAAGACTCCGT ACTGTGATCTTAGCTCCAACCAGGGTTGTCGCTGCTGAAATGGAGGAGGCCCTTAGAGGGCT TCCAGTGCGTTATATGACAACAGCAGTCAATGTCACCCACTCTGGAACAGAAATCGTCGACT TAATGTGCCATGCCACCTTCACTTCACGTCTACTACAGCCAATCAGAGTCCCCAACTATAAT CTGTATATTATGGATGAGGCCCACTTCACAGATCCCTCAAGTATAGCAGCAAGAGGATACAT TTCAACAAGGGTTGAGATGGGCGAGGCGGCTGCCATCTTCATGACCGCCACGCCACCAGGAA CCCGTGACGCATTTCCGGACTCCAACTCACCAATTATGGACACCGAAGTGGAAGTCCCAGAG AGAGCCTGGAGCTCAGGCTTTGATTGGGTGACGGATCATTCTGGAAAAACAGTTTGGTTTGT TCCAAGCGTGAGGAACGGCAATGAGATCGCAGCTTGTCTGACAAAGGCTGGAAAACGGGTCA TACAGC TCAGCAGAAAGACT TTTGAGACAGAGT TCCAGAAAACAAAACAT CAAGAGT GGGAC TTTGTCGTGACAACTGACATTTCAGAGATGGGCGCCAACTTTAAAGCTGACCGTGTCATAGA TTCCAGGAGATGCCTAAAGCCGGTCATACTTGATGGCGAGAGAGTCATTCTGGCTGGACCCA TGCCTGTCACACATGCCAGCGCTGCtCAGAGGAGaGGGCGCATAGGCAGGAATCCCAACAAA CCTGGAGATGAGTATCTGTATGGAGGTGGGTGCGCAGAGACTGACGAAGACCATGCACACTG GCTTGAAGCAAGAATGCTCCTTGACAATATTTACCTCCAAGATGGCCTCATAGCCTCGCTCT ATCGACCTGAGGCCGACAAAGTAGCAGCCATTGAGGGAGAGTTCAAGCTTAGGACGGAGCAA AGGAAGACCTTTGTGGAACTCATGAAgAGAGGAGAcCTTCCTGTTTGGCTGGCCTATCAGGT TGCATCTGCCGGAATAACCTACACAGATAGAAGATGGTGCTTTGATGGCACGACCAACAACA CCATAATGGAAGATAGTGTGCCGGCAGAGGTGTGGACCAGACACGGAGAGAAAAGAGTGCTC AAACCGAGGTGGATGGACGCCAGAGTTTGTTCAGATCATGCGGCCCTGAAGTCATTCAAGGA GTTTGCCGCTGGGAAAAGAGGAGCGGCTTTTGGAGTGATGGAAGCCCTGGGAACACTGCCAG GACACATGACAGAGAGATTCCAGGAAGCCATTGACAACCTCGCTGTGCTCATGCGGGCAGAG ACTGGAAGCAGGCCTTACAAAGCCGCGGCGGCCCAATTGCCGGAGACCCTAGAGACCATAAT GCTTTTGGGGTTGCTGGGAACAGTCTCGCTGGGAATCTTCTTCGTCTTGATGAGGAACAAGG
GCATAGGGAAGATGGGCTTTGGAATGGTGACTCTTGGGGCCAGCGCATGGCTCATGTGGCTC TCGGAAATTGAGCCAGCCAGAATTGCATGTGTCCTCATTGTTGTGTTCCTATTGCTGGTGGT GCTCATACCTGAGCCAGAAAAGCAAAGATCTCCCCAGGACAACCAAATGGCAATCATCATCA TGGTAGCAGTAGGTCTTCTGGGCTTGATTACCGCCAATGAACTCGGATGGTTGGAGAGAACA AAGAGTGACCTAAGCCATCTAATGGGAAGGAGAGAGGAGGGGGCAACCATAGGATTCTCAAT GGACATTGACCTGCGGCCAGCCTCAGCTTGGGCCATCTATGCTGCCTTGACAACTTTCATTA CCCCAGCCGTCCAACATGCAGTGACCACTTCATACAACAACTACTCCTTAATGGCGATGGCC ACGCAAGCTGGAGTGTTGTTTGGTATGGGCAAAGGGATGCCATTCTACGCATGGGACTTTGG AGTCCCGCTGCTAATGATAGGTTGCTACTCACAATTAACACCCCTGACCCTAATAGTGGCCA TCATTTTGCTCGTGGCGCACTACATGTACTTGATCCCAGGGCTGCAGGCAGCAGCTGCGCGT GCTGCCCAGAAGAGAACGGCAGCTGGCATCATGAAGAACCCTGTTGTGGATGGAATAGTGGT GACTGACATTGACACAATGACAATTGACCCCCAAGTGGAGAAAAAGATGGGACAGGTGCTAC TCATAGCAGTAGCCGTCTCCAGCGCCATACTGTCGCGGACCGCCTGGGGGTGGGGGGAGGCT GGGGCCCTGATCACAGCCGCAACTTCCACTTTGTGGGAAGGCTCTCCGAACAAGTACTGGAA CTCCTCTACAGCCACTTCACTGTGTAACATTTTTAGGGGAAGTTACTTGGCTGGAGCTTCTC TAATCTACACAGTAACAAGAAACGCTGGCTTGGTCAAGAGACGTGGGGGTGGAACAGGAGAG ACCCTGGGAGAGAAATGGAAGGCCCGCTTGAACCAGATGTCGGCCCTGGAGTTCTACTCCTA CAAAAAGTCAGGCATCACCGAGGTGTGCAGAGAAGAGGCCCGCCGCGCCCTCAAGGACGGTG TGGCAACGGGAGGCCATGCTGTGTCCCGAGGAAGTGCAAAGCTGAGATGGTTGGTGGAGCGG GGATACCTGCAGCCCTATGGAAAGGTCATTGATCTTGGATGTGGCAGAGGGGGCTGGAGTTA CTACGCCGCCACCATCCGCAAAGTTCAAGAAGTGAAAGGATACACAAAAGGAGGCCCTGGTC ATGAAGAACCCGTGTTGGTGCAAAGCTATGGGTGGAACATAGTCCGTCTTAAGAGTGGGGTG GACGTCTTTCATATGGCGGCTGAGCCGTGTGACACGCTGCTGTGTGACATAGGTGAGTCATC ATCTAGTCCTGAAGTGGAAGAAGCACGGACGCTCAGAGTCCTCTCCATGGTGGGGGATTGGC TTGAAAAAAGACCAGGAGCCTTTTGTATAAAAGTGTTGTGCCCATACACCAGCACTATGATG GAAACCCTGGAGCGACTGCAGCGTAGGTATGGGGGAGGACTGGTCAGAGTGCCACTCTCCCG CAACTCTACACATGAGATGTACTGGGTCTCTGGAGCGAAAAGCAACACCATAAAAAGTGTGT CCACCACGAGCCAGCTCCTCTTGGGGCGCATGGACGGGCCTAGGAGGCCAGTGAAATATGAG GAGGATGTGAATCTCGGCTCTGGCACGCGGGCTGTGGTAAGCTGCGCTGAAGCTCCCAACAT GAAGATCATTGGTAACCGCATTGAAAGGATCCGCAGTGAGCACGCGGAAACGTGGTTCTTTG ACGAGAACCACCCATATAGGACATGGGCTTACCATGGAAGCTATGAGGCCCCCACACAAGGG TCAGCGTCCTCTCTAATAAACGGGGTTGTCAGGCTCCTGTCAAAACCCTGGGATGTGGTGAC TGGAGTCACAGGAATAGCCATGACCGACACCACACCGTATGGTCAGCAAAGAGTTTTCAAGG AAAAAGTGGACACTAGGGTGCCAGACCCCCAAGAAGGCACTCGTCAGGTTATGAGCATGGTC
TCTTCCTGGTTGTGGAAAGAGCTAGGCAAACACAAACGGCCACGAGTCTGTACCAAAGAAGA GTTCATCAACAAGGTTCGTAGCAATGCAGCATTAGGGGCAATATTTGAAGAGGAAAAAGAGT GGAAGACTGCAGTGGAAGCTGTGAACGATCCAAGGTTCTGGGCTCTAGTGGACAAGGAAAGA GAGCACCACCTGAGAGGAGAGTGCCAGAGTTGTGTGTATAACATGATGGGAAAAAGAGAAAA GAAACAAGGGGAATTTGGAAAGGCCAAGGGCAGCCGCGCCATCTGGTATATGTGGCTAGGGG CTAGATTTCTAGAGTTCGAAGCCCTTGGATTCTTGAACGAGGATCACTGGATGGGGAGAGAG AACTCAGGAGGTGGTGTTGAAGGGCTGGGATTACAAAGACTCGGATATGTCCTAGAAGAGAT GAGTCGTATACCAGGAGGAAGGATGTATGCAGATGACACTGCTGGCTGGGACACCCGCATTA GCAGGTTTGATCTGGAGAATGAAGCTCTAATCACCAACCAAATGGAGAAAGGGCACAGGGCC TTGGCATTGGCCATAATCAAGTACACATACCAAAACAAAGTGGTAAAGGTCCTTAGACCAGC TGAAAAAGGGAAAACAGTTATGGACATTATTTCGAGACAAGACCAAAGGGGGAGCGGACAAG TTGTCACTTACGCTCTTAACACATTTACCAACCTAGTGGTGCAACTCATTCGGAATATGGAG GCTGAGGAAGTTCTAGAGATGCAAGACTTGTGGCTGCTGCGGAGGTCAGAGAAAGTGACCAA CTGGTTGCAGAGCAACGGATGGGATAGGCTCAAACGAATGGCAGTCAGTGGAGATGATTGCG TTGTGAAGCCAATTGATGATAGGTTTGCACATGCCCTCAGGTTCTTGAATGATATGGGAAAA GTTAGAAAGGACACACAAGAGTGGAAACCCTCAACTGGATGGGACAACTGGGAAGAAGTTCC GTTTTGCTCCCACCACTTCAACAAGCTCCATCTCAAGGACGGGAGGTCCATTGTGGTTCCCT GCCGCCACCAAGATGAACTGATTGGCCGGGCCCGCGTCTCTCCAGGGGCGGGATGGAGCATC CGGGAGACTGCTTGCCTAGCAAAATCATATGCGCAGATGTGGCAGCTCCTTTATTTCCACAG AAGGGACCTCCGACTGATGGCCAATGCCATTTGTTCATCTGTGCCAGTTGACTGGGTTCCAA CTGGGAGAACTACCTGGTCAATCCATGGAAAGGGAGAATGGATGACCACTGAAGACATGCTT GTGGTGTGGAACAGAGTGTGGATTGAGGAGAACGACCACATGGAAGACAAGACCCCAGTTAC GAAATGGACAGACATTCCCTATTTGGGAAAAAGGGAAGACTTGTGGTGTGGATCTCTCATAG GGCACAGACCGCGCACCACCTGGGCTGAGAACATTAAAAACACAGTCAACATGGTGCGCAGG ATCATAGGTGATGAAGAAAAGTACATGGACTACCTATCCACCCAAGTTCGCTACTTGGGTGA AGAAGGGTCTACACCTGGAGTGCTGTAAGCACCAATTTTAGTGTTGTCAGGCCTGCTAGTCA GCCACAGTTTGGGGAAAGCTGTGCAGCCTGTAACCCCCCCAGGAGAAGCTGGGAAACCAAGC TCATAGTCAGGCCGAGAACGCCATGGCACGGAAGAAGCCATGCTGCCTGTGAGCCCCTCAGA GGACACTGAGTCAAAAAACCCCACGCGCTTGGAAGCGCAGGATGGGAAAAGAAGGTGGCGAC CTTCCCCACCCTTCAATCTGGGGCCTGAACTGGAGACTAGCTGTGAATCTCCAGCAGAGGGA CTAGTGGTTAGAGGAGACCCCCCGGAAAACGCAAAACAGCATATTGACGCTGGGAAAGACCA GAGACTCCATGAGTTTCCACCACGCTGGCCGCCAGGCACAGATCGCCGAACAGCGGCGGCCG GTGTGGGGAAATCCATGGTTTCT
SEQ ID NQ:3: Secuencia genómiica de m¡R4279 mutante ZIKVBR15-MC quimérico (10.307ni). Secuencias dirigidas a m¡R en negrita y subrayadas; sitio de glucosilación en negrita y cursiva
AGTTGTTGATCTGTGTGAGTCAGACTGCGACAGTTCGAGTCTGAAGCGAGAGCTAACA
ACAGTATCAACAGGTTTAATTTGGATTTGGAAACGAGAGTTTCTGGTCATGAAAAACCCAAA AAAGAAATCCGGAGGATTCCGGATTGTCAATATGCTAAAACGCGGAGTAGCCCGTGTGAGCC CCTTTGGGGGCTTGAAGAGGCTGCCAGCCGGACTTCTGCTGGGTCATGGGCCCATCAGGATG GTCTTGGCGATTCTAGCCTTTTTGAGATTCACGGCAATCAAGCCATCACTGGGTCTCATCAA TAGATGGGGTTCAGTTGGGAAAAAAGAGGCTATGGAAADAATAAAGAAGTTCAAGAAAGATC TGGCTGCCATGCTGAGAATAATCAATGCTAGGAAGGAGAAGAAGAGACGAGGCGCAGATACT AGTGTCGGAATTGTTGGCCTCCTGCTGACCACAGCTATGGCAGCGGAG3TCACTAGACGTGG G AGTGC ATAC CATA TGT ACTTGGACAGAAACGATGCTGGGGAGOCCAT AT CTTT TCCAACCA CATTGGGGATGAATA-AGTGTTATATACAGATCATGGATCTTGGACACATGTGTGATGCCACC ATGAGCTATGAATGCCCTAT3CTGGATGAGGGGGTGGAACCAGATGACGTCGATTGTTGGTG CAACACGACGT CAAC TTGGG TT GTG TACGGAAC CTGCCATCACAAAAAAGGTGAAGCACGGA GAT CTAGAAGAGCTGTGACGCTCCCCTCCCATTCCACTAGGAAGCTGC AAACGCGGTCGCAA ACCTGGTTGGAATCAAGAGAATACACAAAGCACTTGATTAGAGTCGAAAATTGGATATTCAG GAACCCTGGCTTCGCGTTAGCAGCAGCTGCCATC3CTTGGCTTTTGGGAAGCCCAACGAGCC AAAAAGTCATATACTTGGTCATGATACTGCTGATTGCCCCGGCATACAGCATCAGGTGCATA GGAGTCAGCAATAGGGACTTTGTGGAAGGTATGTCAGGTGGGACTTGGGTTGATGTTGTCTT GGAACATGGAGGTTGTGTCACCGTAATGGCACAGGACAAACCGACTGTCGACATAGAGCTGG TTACAACAACAGTCAGCAACATGGCGGAGGTACGATCGTACTGCTATGAGGCATCAATATCA GACATGGCTTCGGACAGCCGCTGCCCAACACAAG3TGAAGCCTACCTT3ACAAGCAATCAGA CACTCAATATGTCTGCAAAAGAACGTTAGTGGACAGAGGCTGGGGAAATGGACGTGGACTTT TTGGCAAAGGGAGCCTGGTGACATGCGCTAAGTTTGCACGCTCCAAGAAAATGACCGGGAAG AGCATCCAGCCAGAGAATCT3GAGTACCGGATAATGCTGTCAGTTCATGGCTCCCAGCACAG TGGGATGAetGTcAATGAtAfcAGGAtATCAAACTGATGAGAATAGAGCGAAAGTTGAGATAA CGCCCAATTCACCAAGAGCC3AAGCCACCCTGGG3GGTTTTGGAAGCCTAGGACTTGATTGT GAACCGAGGACAGGCCTTGACTTTTCAGATTTGTATTACTTGACTATGAATAACAAGCACTG GTTGGTTCACAAGGAGTGGTTCCACGACATTCCATTACCTTGGCACGCTGGGGCAGACACCG GAACTCCACACTGGAACAACAAAGAAGCACTGGTAGAGTTCAAGGACGCACATGCCAAAAGG CAAACTGTCGTGGTTCTAGGGAGTCAAGAAGGAGCAGTTCACACGGCCCTTGCTGGAGCTCT GGAGGCTGAGATGGATGGTGCAAAGGGAAGGCTGTCCTCTGGCCACTTGAAACGTCGCCTGA AAATG G ATAAACT TAGAT TGAAGGGC GTG TCATAC TCCCTG TGTAC TGCAGC G TTCACAT TC ACCAAGATCCCGGCTGAAACACTGCACGGGACAGTCACAGTGGAGGTACAGTACGCAGGGAC AGATGGACCTTGCAAGGTTCCAGCTCAGATGGCGGTGGACATGCAAACTCTGACCCCAGTTG GGAGGTTGATAACCGCTAACCCCGTAATCACTGAAAGCACTGAGAACTCTAAGATGATGCTG GAACTTGATCCACCATTTGGGGACTCTTACATTGTCATAGGAGTCGGGGAGAAGAAGATCAC CCACCACTGGCACAGGAGTGGCAGCACCATTGGAAAAGCATTTGAGGCCACTGTGAGAGGCG CCAAGAGAATGGCAGTCCTGGGGGACACAGCCTGGGACTTTGGATCAGTTGGAGGCGCTCTC AACTCATTGGGCAAGGGCATCCATCAAATTTTTGGAGCAGCTTTCAAATCATTGTTTGGAGG AATGTCCTGGTTCTCACAAATTCTCATTGGAACGTTGCTGATGTGGTTGGGTCTGAACACAA AGAATGGATCTATTTCCCTTATGTGCTTGGCCTTAGGGGGGGTGTTGATCTTCTTATCCACA GCCGTCTCTGCTGATGTGGGGTGCTCGGTGGACTTCTCAAAGAAGGAGACGAGATGCGGTAC AGGGGTGTTCGTCTATAACGACGTTGAAGCCTGGAGGGACAGGTACAAGTACCATCCTGACT CCCCCCGTAGATTGGCAGCAGCAGTCAAGCAAGCCTGGGAAGATGGTATCTGCGGGATCTCC TCTGTTTCAAGAATGGAAAACATCATGTGGAGATCAGTAGAAGGGGAGCTCAACGCtATCCT aGAgGAGAATGGAGTTCAACTGACGGTCGTTGTGGGATCTGTAAAAAACCCCATGTGGAGAG GTCCACAGAGATTGCCCGTGCCTGTGAACGAGCTGCCCCACGGCTGGAAGGCTTGGGGGAAA 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CTGATAGCGGCATTCAAAGTCAGACCAGCGTTGCTGGTATCTTTCATCTTCAGAGCTAATTG GACACCCCGTGAAAGCATGCTGCTGGCCTTGGCCTCGTGTCTTTTGCAAACTGCGATCTCCG CCTTGGAAGGCGACCTGATGGTTCTCATCAATGGTTTTGCTTTGGCCTGGTTGGCAATACGA GCGATGGTTGTTCCACGCACTGATAACATCACCTTGGCAATCCTGGCTGCTCTGACACCACT GGCCCGGGGCACACTGCTTGTGGCGTGGAGAGCAGGCCTTGCTACTTGCGGGGGGTTTATGC TCCTCTCTCTGAAGGGAAAAGGCAGTGTGAAGAAGAACTTACCATTTGTCATGGCCCTGGGA CTAACCGCTGTGAGGCTGGTCGACCCCATCAACGTGGTGGGACTGCTGTTACTCACAAGGAG TGGGAAGCGGAGCTGGCCCCCTAGCGAAGTACTCACAGCTGTTGGCCTGATATGCGCATTGG CTGGAGGGTTCGCCAAGGCAGATATAGAGATGGCTGGGCCCATGGCCGCGGTCGGTCTGCTA ATTGTCAGTTACGTGGTCTCAGGAAAGAGTGTGGACATGTACATTGAAAGAGCAGGTGACAT CACATGGGAAAAAGATGCGGAAGTCACTGGAAACAGTCCCCGGCTCGATGTGGCGCTAGATG AGAGTGGTGATTTCTCCCTGGTGGAGGATGACGGTCCCCCCATGAGAGAGATCATACTCAAG GTGGTCCTGATGACCATCTGTGGCATGAATCCAATAGCCATACCCTTTGCAGCTGGAGCGTG GTACGTATACGTGAAGACTGGAAAAAGGAGTGGTGCTCTATGGGATGTGCCTGCTCCCAAGG AAGTAAAAAAGGGGGAGACCACAGATGGAGTGTACAGAGTAATGACTCGTAGACTGCTAGGT TCAACACAAGTTGGAGTGGGAGTTATGCAAGAGGGGGTCTTTCACACTATGTGGCACGTCAC AAAAGGATCCGCGCTGAGAAGCGGTGAAGGGAGACTTGATCCATACTGGGGAGATGTCAAGC AGGATCTGGTGTCATACTGTGGTCCATGGAAGCTAGATGCCGCCTGGGACGGGCACAGCGAG GTGCAGCTCTTGGCCGTGCCCCCCGGAGAGAGAGCGAGGAACATCCAGACTCTGCCCGGAAT ATTTAAGACAAAGGATGGGGACATTGGAGCGGTTGCGCTGGATTACCCAGCAGGAACTTCAG GATCTCCAATCCTAGACAAGTGTGGGAGAGTGATAGGACTTTATGGCAATGGGGTCGTGATC AAAAATGGGAGTTATGTTAGTGCCATCACCCAAGGGAaGAGGGAgGAgGAGACTCCTGTTGA GTGCTTCGAGCCCTCGATGCTGAAGAAGAAGCAGCTAACTGTCTTAGACTTGCATCCTGGAG CTGGGAAAACCAGGAGAGTTCTTCCTGAAATAGTCCGTGAAGCCATAAAAACAAGACTCCGT ACTGTGATCTTAGCTCCAACCAGGGTTGTCGCTGCTGAAATGGAGGAGGCCCTTAGAGGGCT TCCAGTGCGTTATATGACAACAGCAGTCAATGTCACCCACTCTGGAACAGAAATCGTCGACT TAATGTGCCATGCCACCTTCACTTCACGTCTACTACAGCCAATCAGAGTCCCCAACTATAAT CTGTATATTATGGATGAGGCCCACTTCACAGATCCCTCAAGTATAGCAGCAAGAGGATACAT TTCAACAAGGGTTGAGATGGGCGAGGCGGCTGCCATCTTCATGACCGCCACGCCACCAGGAA CCCGTGACGCATTTCCGGACTCCAACTCACCAATTATGGACACCGAAGTGGAAGTCCCAGAG AGAGCCTGGAGCTCAGGCTTTGATTGGGTGACGGATCATTCTGGAAAAACAGTTTGGTTTGT TCCAAGCGTGAGGAACGGCAATGAGATCGCAGCTTGTCTGACAAAGGCTGGAAAACGGGTCA TACAGC TCAGCAGAAAGACT TT TGAGACAGAGT TCCAGAAAACAAAACAT CAAGAGT GGGAC TTTGTCGTGACAACTGACATTTCAGAGATGGGCGCCAACTTTAAAGCTGACCGTGTCATAGA TTCCAGGAGATGCCTAAAGCCGGTCATACTTGATGGCGAGAGAGTCATTCTGGCTGGACCCA TGCCTGTCACACATGCCAGCGCTGCtCAGAGGAGaGGGCGCATAGGCAGGAATCCCAACAAA CCTGGAGATGAGTATCTGTATGGAGGTGGGTGCGCAGAGACTGACGAAGACCATGCACACTG GCTTGAAGCAAGAATGCTCCTTGACAATATTTACCTCCAAGATGGCCTCATAGCCTCGCTCT ATCGACCTGAGGCCGACAAAGTAGCAGCCATTGAGGGAGAGTTCAAGCTTAGGACGGAGCAA AGGAAGACCTTTGTGGAACTCATGAAgAGAGGAGAcCTTCCTGTTTGGCTGGCCTATCAGGT TGCATCTGCCGGAATAACCTACACAGATAGAAGATGGTGCTTTGATGGCACGACCAACAACA CCATAATGGAAGATAGTGTGCCGGCAGAGGTGTGGACCAGACACGGAGAGAAAAGAGTGCTC AAACCGAGGTGGATGGACGCCAGAGTTTGTTCAGATCATGCGGCCCTGAAGTCATTCAAGGA GTTTGCCGCTGGGAAAAGAGGAGCGGCTTTTGGAGTGATGGAAGCCCTGGGAACACTGCCAG GACACATGACAGAGAGATTCCAGGAAGCCATTGACAACCTCGCTGTGCTCATGCGGGCAGAG ACTGGAAGCAGGCCTTACAAAGCCGCGGCGGCCCAATTGCCGGAGACCCTAGAGACCATAAT GCTTTTGGGGTTGCTGGGAACAGTCTCGCTGGGAATCTTCTTCGTCTTGATGAGGAACAAGG GCATAGGGAAGATGGGCTTTGGAATGGTGACTCTTGGGGCCAGCGCATGGCTCATGTGGCTC TCGGAAATTGAGCCAGCCAGAATTGCATGTGTCCTCATTGTTGTGTTCCTATTGCTGGTGGT GCTCATACCTGAGCCAGAAAAGCAAAGATCTCCCCAGGACAACCAAATGGCAATCATCATCA TGGTAGCAGTAGGTCTTCTGGGCTTGATTACCGCCAATGAACTCGGATGGTTGGAGAGAACA AAGAGTGACCTAAGCCATCTAATGGGAAGGAGAGAGGAGGGGGCAACCATAGGATTCTCAAT GGACATTGACCTGCGGCCAGCCTCAGCTTGGGCCATCTATGCTGCCTTGACAACTTTCATTA CCCCAGCCGTCCAACATGCAGTGACCACTTCATACAACAACTACTCCTTAATGGCGATGGCC ACGCAAGCTGGAGTGTTGTTTGGTATGGGCAAAGGGATGCCATTCTACGCATGGGACTTTGG AGTCCCGCTGCTAATGATAGGTTGCTACTCACAATTAACACCCCTGACCCTAATAGTGGCCA TCATTTTGCTCGTGGCGCACTACATGTACTTGATCCCAGGGCTGCAGGCAGCAGCTGCGCGT GCTGCCCAGAAGAGAACGGCAGCTGGCATCATGAAGAACCCTGTTGTGGATGGAATAGTGGT GACTGACATTGACACAATGACAATTGACCCCCAAGTGGAGAAAAAGATGGGACAGGTGCTAC TCATAGCAGTAGCCGTCTCCAGCGCCATACTGTCGCGGACCGCCTGGGGGTGGGGGGAGGCT GGGGCCCTGATCACAGCCGCAACTTCCACTTTGTGGGAAGGCTCTCCGAACAAGTACTGGAA CTCCTCTACAGCCACTTCACTGTGTAACATTTTTAGGGGAAGTTACTTGGCTGGAGCTTCTC TAATCTACACAGTAACAAGAAACGCTGGCTTGGTCAAGAGACGTGGGGGTGGAACAGGAGAG ACCCTGGGAGAGAAATGGAAGGCCCGCTTGAACCAGATGTCGGCCCTGGAGTTCTACTCCTA CAAAAAGTCAGGCATCACCGAGGTGTGCAGAGAAGAGGCCCGCCGCGCCCTCAAGGACGGTG TGGCAACGGGAGGCCATGCTGTGTCCCGAGGAAGTGCAAAGCTGAGATGGTTGGTGGAGCGG GGATACCTGCAGCCCTATGGAAAGGTCATTGATCTTGGATGTGGCAGAGGGGGCTGGAGTTA CTACGCCGCCACCATCCGCAAAGTTCAAGAAGTGAAAGGATACACAAAAGGAGGCCCTGGTC ATGAAGAACCCGTGTTGGTGCAAAGCTATGGGTGGAACATAGTCCGTCTTAAGAGTGGGGTG GACGTCTTTCATATGGCGGCTGAGCCGTGTGACACGCTGCTGTGTGACATAGGTGAGTCATC ATCTAGTCCTGAAGTGGAAGAAGCACGGACGCTCAGAGTCCTCTCCATGGTGGGGGATTGGC TTGAAAAAAGACCAGGAGCCTTTTGTATAAAAGTGTTGTGCCCATACACCAGCACTATGATG GAAACCCTGGAGCGACTGCAGCGTAGGTATGGGGGAGGACTGGTCAGAGTGCCACTCTCCCG CAACTCTACACATGAGATGTACTGGGTCTCTGGAGCGAAAAGCAACACCATAAAAAGTGTGT CCACCACGAGCCAGCTCCTCTTGGGGCGCATGGACGGGCCTAGGAGGCCAGTGAAATATGAG GAGGATGTGAATCTCGGCTCTGGCACGCGGGCTGTGGTAAGCTGCGCTGAAGCTCCCAACAT GAAGATCATTGGTAACCGCATTGAAAGGATCCGCAGTGAGCACGCGGAAACGTGGTTCTTTG ACGAGAACCACCCATATAGGACATGGGCTTACCATGGAAGCTATGAGGCCCCCACACAAGGG TCAGCGTCCTCTCTAATAAACGGGGTTGTCAGGCTCCTGTCAAAACCCTGGGATGTGGTGAC TGGAGTCACAGGAATAGCCATGACCGACACCACACCGTATGGTCAGCAAAGAGTTTTCAAGG AAAAAGTGGACACTAGGGTGCCAGACCCCCAAGAAGGCACTCGTCAGGTTATGAGCATGGTC TCTTCCTGGTTGTGGAAAGAGCTAGGCAAACACAAACGGCCACGAGTCTGTACCAAAGAAGA GTTCATCAACAAGGTTCGTAGCAATGCAGCATTAGGGGCAATATTTGAAGAGGAAAAAGAGT GGAAGACTGCAGTGGAAGCTGTGAACGATCCAAGGTTCTGGGCTCTAGTGGACAAGGAAAGA GAGCACCACCTGAGAGGAGAGTGCCAGAGTTGTGTGTATAACATGATGGGAAAAAGAGAAAA GAAACAAGGGGAATTTGGAAAGGCCAAGGGCAGCCGCGCCATCTGGTATATGTGGCTAGGGG CTAGATTTCTAGAGTTCGAAGCCCTTGGATTCTTGAACGAGGATCACTGGATGGGGAGAGAG AACTCAGGAGGTGGTGTTGAAGGGCTGGGATTACAAAGACTCGGATATGTCCTAGAAGAGAT GAGTCGTATACCAGGAGGAAGGATGTATGCAGATGACACTGCTGGCTGGGACACCCGCATTA GCAGGTTTGATCTGGAGAATGAAGCTCTAATCACCAACCAAATGGAGAAAGGGCACAGGGCC TTGGCATTGGCCATAATCAAGTACACATACCAAAACAAAGTGGTAAAGGTCCTTAGACCAGC TGAAAAAGGGAAAACAGTTATGGACATTATTTCGAGACAAGACCAAAGGGGGAGCGGACAAG TTGTCACTTACGCTCTTAACACATTTACCAACCTAGTGGTGCAACTCATTCGGAATATGGAG GCTGAGGAAGTTCTAGAGATGCAAGACTTGTGGCTGCTGCGGAGGTCAGAGAAAGTGACCAA CTGGTTGCAGAGCAACGGATGGGATAGGCTCAAACGAATGGCAGTCAGTGGAGATGATTGCG TTGTGAAGCCAATTGATGATAGGTTTGCACATGCCCTCAGGTTCTTGAATGATATGGGAAAA GTTAGAAAGGACACACAAGAGTGGAAACCCTCAACTGGATGGGACAACTGGGAAGAAGTTCC GTTTTGCTCCCACCACTTCAACAAGCTCCATCTCAAGGACGGGAGGTCCATTGTGGTTCCCT GCCGCCACCAAGATGAACTGATTGGCCGGGCCCGCGTCTCTCCAGGGGCGGGATGGAGCATC CGGGAGACTGCTTGCCTAGCAAAATCATATGCGCAGATGTGGCAGCTCCTTTATTTCCACAG AAGGGACCTCCGACTGATGGCCAATGCCATTTGTTCATCTGTGCCAGTTGACTGGGTTCCAA CTGGGAGAACTACCTGGTCAATCCATGGAAAGGGAGAATGGATGACCACTGAAGACATGCTT GTGGTGTGGAACAGAGTGTGGATTGAGGAGAACGACCACATGGAAGACAAGACCCCAGTTAC GAAATGGACAGACATTCCCTATTTGGGAAAAAGGGAAGACTTGTGGTGTGGATCTCTCATAG GGCACAGACCGCGCACCACCTGGGCTGAGAACATTAAAAACACAGTCAACATGGTGCGCAGG ATCATAGGTGATGAAGAAAAGTACATGGACTACCTATCCACCCAAGTTCGCTACTTGGGTGA AGAAGGGTCTACACCTGGAGTGCTGTAAGCACCAATTTTAGTGTTGTCAGGCCTGCTAGTCA GCCACAGTTTGGGGAAAGCTGTGCAGCCTGTAACCCCCCCAGGAGAAGCTGGGAAACCAAGC TCATAGTCAGGCCGAGAACGCCATGGCACGGAAGAAGCCATGCTGCCTGTGAGCCCCTCAGA GGACACTGAGTCAAAAAACCCCACGCGCTTGGAAGCGCAGGATGGGAAAAGAAGGTGGCGAC CTTCCCCACCCTTCAATCTGGGGCCTGAACTGGAGACTAGCTGTGAATCTCCAGCAGAGGGA CTAGTGGTTAGAGGAGACCCCCCGGAAAACGCAAAACAGCATATTGACGCTGGGAAAGACCA GAGACTCCATGAGTTTCCACCACGCTGGCCGCCAGGCACAGATCGCCGAACAGCGGCGGCCG GTGTGGGGAAATCCATGGTTTCT
Claims (15)
- REIVINDICACIONESi . Una secuencia genómica caracterizada por SEQ ID NO:1 en la que se restaura al menos un sitio de fijación para miR-4279, con lo que la secuencia genómica codifica un virus de Zika atenuado en comparación con la cepa epidémica codificada por SeqIdNo.1.
- 2. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restaura un primer sitio de fijación sustituyendo la adenosina (A) en la posición 2707 por una timina (T), la guanina (G) en la posición 2713 por una adenosina (A) y la adenosina (A) en la posición 2716 por una guanina (G).
- 3. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restaura un segundo sitio de fijación sustituyendo la citidina (C) en la posición 3331 por una timina (T), la citidina (C) en la posición 3332 por una timina (T) y la citidina (C) en la posición 3343 por una guanina (G).
- 4. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restaura un tercer sitio de fijación sustituyendo la guanina (G) en la posición 5106 por una adenosina (A), la adenosina (A) en la posición 5113 por una guanina (G) y la adenosina (A) en la posición 5116 por una guanina (G).
- 5. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restaura un cuarto sitio de fijación sustituyendo la citosina (C) en la posición 5962 por una timina (T) y la guanina (G) en la posición 5971 por una adenosina (A).
- 6. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restaura un quinto sitio de fijación sustituyendo la adenosina (A) en la posición 6211 por una guanina (G) y la timina (T) en la posición 6220 por una citidina (C).
- 7. La secuencia genómica de la reivindicación 1, en la que se restauran 1, 2, 3, 4 o 5 sitios de fijación en la secuencia genómica de la cepa epidémica.
- 8. La secuencia genómica de la reivindicación 1 que consiste en la secuencia representada por SEQ ID NO:2.
- 9. La secuencia genómica de la reivindicación 1 que codifica una proteína E en la que en al menos un residuo de aminoácido en la posición 152, 156 o 158 está mutado, dando lugar dicha mutación a la anulación de un sitio de N-glucosilación en la proteína E en comparación con la proteína E codificada por SeqIdNo.1.
- 10. La secuencia genómica de la reivindicación 1 que codifica una proteína E en la que el residuo de isoleucina (I) en la posición 152 se sustituye por un residuo de treonina (T), el residuo de treonina (T) en la posición 156 se sustituye por un residuo de isoleucina (I) y/o el residuo de histidina (H) en la posición 158 se sustituye por un residuo de tirosina (Y).
- 11. La secuencia genómica de la reivindicación 1 que consiste en la secuencia representada por SEQ ID NO:3.
- 12. Una célula huésped que comprende la secuencia genómica de la reivindicación 1.
- 13. Un virus de Zika atenuado codificado por la secuencia genómica de la reivindicación 1.
- 14. Una composición de vacuna que comprende el virus de Zika atenuado de la reivindicación 13.
- 15. Una composición de vacuna que comprende el virus de Zika atenuado de la reivindicación 13 para su uso en un procedimiento para desencadenar una respuesta inmunitaria contra el virus de Zika en un sujeto.
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