ES2862600T3 - Composiciones para inhalación que comprenden antagonista del receptor muscarínico - Google Patents

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Ali Türkyilmaz
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Abstract

Una composición de inhalación de polvo seco que comprende, - al menos un antagonista del receptor muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, - lactosa de partículas finas en la relación de 1-20 % en peso de dicha composición y que tiene un tamaño de partícula d50 en el intervalo de 4 - 10 μm y manitol de partículas gruesas en una relación de 80-99 % en peso de dicha composición y que tiene un tamaño de partícula d50 en el intervalo de 50 - 120 μm.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para inhalación que comprenden antagonista del receptor muscarínico
Campo técnico
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo administradas por medio de dispositivos inhaladores. Más particularmente, se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo que tienen la uniformidad de contenido y la estabilidad deseada usadas en dispositivos inhaladores.
Antecedentes de la invención
Broncodilatador anticolinérgico con bromuro de tiotropio usado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su nombre químico es (1R, 2R, 4S, 5S, 7s)-7-[2-Hidroxi-2,2-di (2-tienil)acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9 azoniatriciclo[3.3.1.02,4] bromuro de nonano y su fórmula química es la que se muestra en la fórmula I:
Figure imgf000002_0001
La molécula de tiotropio se describió por primera vez en la EP418716.
El bromuro de ipratropio es un broncodilatador anticolinérgico usado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma aguda. Su nombre químico es (1 R,3r,5S-,8r)-8-Isopropil-3-((+/-)-tropoiloxi) bromuro de tropanio. Su estructura química es como se muestra en la fórmula 2.
Figure imgf000002_0002
La US3505337 es la primera patente en revelar una molécula de ipratropio.
El bromuro de glicopirronio es un anticolinérgico. Su nombre químico es bromuro de 3-(alfa-ciclopentilmandeloiloxi)-1,1-dimetilpirrolidinio. Su estructura química es como se muestra en la fórmula 3.
Figure imgf000003_0001
La molécula de glicopirronio se describió por primera vez en la patente US2956062.
La patente US 2002/110529 A1 describe preparaciones en polvo para inhalación que contiene tiotropio mezclado con un excipiente fisiológicamente aceptable que consiste de una mezcla de excipiente más grueso con un tamaño promedio de partícula de 15 a 80 pm y un excipiente más fino con un tamaño promedio de partícula de 1 a 9 pm, la proporción del excipiente más fino que constituye del 1 al 20 % de la cantidad total de excipiente. El documento describe además ejemplos en los que el excipiente más grueso y el excipiente más fino se seleccionan ambos de la lactosa.
El bromuro de oxitropio es un fármaco anticolinérgico. Su nombre químico es (8r)-6beta, 7beta-Epoxi-8-etil-3alfa-hidroxi-1alfaH, 5alfaH-bromuro de tropanio(-)-tropato. Su estructura química es como se muestra en la fórmula 4.
Figure imgf000003_0002
La molécula de oxitropio se describió por primera vez en la patente de EE. UU. US3472861
El bromuro de aclidinio es un antagonista muscarínico. Su nombre químico es [(3R)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo [2.2.2] octan-3-il]2-hidroxi-2,2-ditiofen-2 ilacetato, bromuro. Su estructura química es como se muestra en la fórmula 5.
Figure imgf000003_0003
El daratropio es un antagonista muscarínico usado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Su nombre químico es 3-[(1R, 5S)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1]octan-3-il]-2,2-difenilpropanonitrilo; bromuro. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 6.
Figure imgf000004_0001
Las composiciones para inhalación muestran actividad al llegar directamente al sistema respiratorio. El control de las composiciones se basa en contener el ingrediente activo junto con el portador y el extensor que tienen los tamaños de partícula capaces de transportar dicho ingrediente activo al sistema respiratorio. Por otro lado, el tamaño de partícula del portador que permita transportar el ingrediente activo al sistema respiratorio en los niveles deseados también es crítico. Lo que fluye y el llenado de los componentes que constituyen la composición también dependen del tamaño de partícula y las relaciones intermedias se determinan en consecuencia. Dicha relación para estar en los niveles deseados es sustancialmente crítica y la velocidad del proceso de llenado y la cantidad de formulación a llenar dependen de esto. Conseguir la mezcla homogénea y realizar el llenado de dicha mezcla de forma económicamente ventajosa en términos de velocidad de proceso es una condición preferida.
Es una condición previa para que el medicamento posea uniformidad de contenido, en términos de seguridad para el usuario y eficacia del tratamiento. La diferencia de tamaños de partículas entre el portador y el diluyente usado es importante para garantizar la uniformidad del contenido. Esta diferencia de estar más allá de toda medida dificulta lograr la uniformidad de contenido deseada. Otro problema potencial es no poder lograr la precisión de la dosis presente en cada cavidad o cápsula. Y esto es de vital importancia en términos de eficacia del tratamiento.
Para cumplir con todos estos requisitos, los inhaladores de polvo seco (DPI) deben cumplir una serie de criterios teniendo particularmente en cuenta las siguientes circunstancias:
Uniformidad de contenido del fármaco activo:
Cada cápsula o blíster debe contener la misma cantidad de fármaco en el sistema de dosis única. Mientras que, en un sistema de dosis múltiples, se debe liberar la misma cantidad de medicamento en cada aplicación para garantizar que el paciente administre la misma dosis en cada momento. La presencia del portador debe soportar la uniformidad del contenido incluso en un fármaco de dosis baja.
Fluidez:
El diseño del dispositivo, las características del ingrediente activo y la plataforma de llenado usada definen las propiedades requeridas del portador necesario. Las características de flujo de la formulación son importantes para asegurar que el dispositivo lleve a cabo todas las funciones correctamente y proporcione un rendimiento continuo. La elección del portador es de gran importancia porque asegura que el dispositivo funcione correctamente y lleve una cantidad precisa de ingrediente activo al paciente. Por lo tanto, es muy importante emplear manitol como portador, en dos tamaños de partículas diferentes (fino y grueso).
Consistencia de la dosis:
Para que todas las dosis que salen del dispositivo contengan la cantidad exacta de ingrediente activo, los dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI) deben exhibir una uniformidad de dosis consistente. Independientemente de la capacidad de inhalación de un paciente, es de importancia sustancial que la dosis liberada por el dispositivo inhalador de polvo seco sea la misma en cada momento. Por esta razón, el empleo de manitol como portador que posee características adecuadas en la formulación ayuda a que la dosis se administre consistentemente.
Es probable que se aglomeren pequeñas partículas de fármaco. Dicha coagulación puede evitarse empleando un portador o mezclas de portadores adecuados. También ayuda a controlar la fluidez del fármaco que sale del dispositivo portador y asegura que el ingrediente activo que llega a los pulmones sea preciso y consistente.
En adición a esto, la mezcla de partículas de fármaco adheridas al portador debe ser homogénea. La adhesión debe ser bastante fuerte ya que el fármaco no se puede desprender de la partícula portadora. Además, también se deben llenar dosis más bajas de polvo en el dispositivo y el medicamento siempre debe liberarse de la misma manera. Uno de los principales parámetros de la formulación es el tamaño de partícula. Por lo tanto, se ha encontrado que es muy importante emplear las partículas finas (pequeñas) y gruesas (grandes) del portador seleccionado en las formulaciones de la presente invención en una relación precisa.
Para cumplir con todos estos requisitos, las formulaciones de inhaladores de polvo seco (DPI) deben adaptarse especialmente eligiendo cuidadosamente los portadores empleados. Para cumplir estos requisitos, las partículas inhalables, finas o microfinas de los compuestos activos se mezclan con portadores. Por medio de un proceso de mezclado, el tamaño de partícula del portador se puede cambiar para que una cierta cantidad de este se vuelva inhalable. El tamaño de partícula del portador empleado depende de los requisitos y especificaciones del inhalador de polvo usado para la aplicación de la formulación. En esta mezcla, no debe ocurrir disociación durante todos los procedimientos requeridos, transporte, almacenamiento y dosificación, es decir, el compuesto activo no debe disociarse de sus partículas portadoras. Sin embargo, durante la disociación en el inhalador inducida por la inhalación del paciente, las partículas de compuesto activo deben disociarse lo más efectivo posible, es decir, tanto como sea posible.
Además, en los ingredientes activos administrados por inhalación, uno encuentra ciertos problemas relacionados con la estabilidad debido a las condiciones ambientales y físicas. Las sustancias activas mencionadas están influenciadas sustancialmente por las condiciones de temperatura, aire y humedad. La exposición al aire y a la humedad provoca la destrucción estructural de dichas sustancias activas y las lleva a acumular un cambio en el comportamiento químico. La estabilidad de los productos desarrollados no se encuentra en los niveles deseados y su vida útil se está acortando. Además, estas sustancias activas pueden reaccionar con sustancias auxiliares usadas junto con ellas en la etapa de desarrollo de la formulación. Esto, por otro lado, conduce a impurezas en las formulaciones y a que las composiciones no deseadas se involucren en las formulaciones. Es de vital importancia para la formulación emplear sustancias auxiliares y métodos que no traigan consigo los problemas mencionados. El contenido de humedad y aire de los ingredientes activos guardados en el blíster o cápsula puede ser determinante para la estabilidad. Es decir, el aire y el contenido de humedad dentro del blíster y la cápsula cerrados son muy importantes para este tipo de formas farmacéuticas.
Por esta razón, todavía existe la necesidad de portadores capaces de superar los problemas antes mencionados, problemas relacionados con la interacción entre el ingrediente activo y el portador y, además, problemas relacionados con la aplicación pulmonar de los fármacos. La presente invención permite también obtener diferentes composiciones y composiciones de combinaciones que tengan características satisfactorias de manera segura y efectiva, en términos de aumentar el almacenamiento del fármaco para aplicación pulmonar o aumentar las velocidades de liberación del fármaco.
Como resultado, existe la necesidad de una novedad en el campo relacionado con las composiciones administrables por los pacientes que padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma.
Objetivo y breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para inhalación de fácil aplicación que superan todos los problemas antes mencionados y aportan ventajas adicionales al campo técnico.
Partiendo del estado de la técnica, el objeto principal de la invención es obtener una composición efectiva y estable aplicable en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma.
Otro objeto de la invención es permitir una composición en la que se logre la velocidad de llenado y uniformidad de contenido deseadas.
Otro objeto más de la invención es obtener composiciones de inhalación que tengan un tamaño de partícula y unas proporciones apropiadas que aseguren facilitar el proceso de empaque en el envase blíster o la cápsula y que, por otro lado, permitan realizar una mezcla homogénea.
Las composiciones de inhalación de polvo seco se desarrollan con la intención de lograr los propósitos antes mencionados y todos los objetivos que podrían surgir de la descripción detallada más abajo.
En una modalidad preferida de la invención, la novedad se logra mediante,
— al menos un antagonista del receptor muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
— lactosa de partículas finas en la relación de 1-20 % en peso de dicha composición y que tiene un tamaño de partícula y que tiene (d50) un tamaño de partícula en el intervalo de 50 - 120 pm.
En una modalidad preferida de la invención, (d50) el tamaño de partícula de dicha lactosa de partículas finas es preferentemente de 4 a 7 pm.
En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula de dicha lactosa de partículas finas (d10) es de 1 a 5 pm, preferentemente de 1 a 4 pm.
En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula de dicha lactosa de partículas finas (d90) es de 7 a 20 pm, preferentemente de 7 a 15 pm.
En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula de dicho manitol de partículas gruesas (d50) es preferentemente 50 a 75 pm.
En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula de dicho manitol de partícula gruesa (d10) es preferentemente de 10 a 50 pm.
En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula de dicho manitol de partícula gruesa (d90) es de 120 a 300 pm, preferentemente de 75 a 250 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además lactosa de partículas gruesas de (d50) tamaño de partícula de 50 a 80 pm, preferentemente de 50 a 75 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además lactosa de partículas gruesas (d10) que tienen un tamaño de partículas de 10 a 50 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además lactosa de partículas gruesas (d90) que tiene un tamaño de partícula de 120 a 300 pm, preferentemente de 75 a 250 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además manitol de partículas finas con un tamaño de partícula (d50) de 4 a 7 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además manitol de partículas finas (d10) que tiene un tamaño de partícula de 1 a 5 pm, preferentemente de 1 a 4 pm.
Una modalidad preferida de la invención comprende además manitol de partículas finas (d90) que tiene un tamaño de partícula de 10 a 20 pm, preferentemente de 7 a 10 pm.
En una modalidad preferida de la invención, dicha cantidad de lactosa está preferentemente en el intervalo de 1-15 %, con mayor preferencia del 1-10 % en peso.
En una modalidad preferida de la invención, dicha cantidad de manitol está preferentemente en el intervalo de 85-99 %, con mayor preferencia de 90-99 % en peso de la composición.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de tiotropio, glicopirronio, aclidinio, darotropio e ipratropio.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es tiotropio.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es glicopirronio. En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es aclinidio.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es oxitropio.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es ipratropio.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho antagonista del receptor muscarínico retardado es darotropio.
Otra modalidad preferida de la invención comprende además uno o una combinación de dos o más seleccionados de corticosteroide y agonista p2-adrenérgico.
En una modalidad preferida de la invención, dicho corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de ciclesonida, budesonida, fluticasona, aldosterona, beklometazona, betametazona, cloprednol, cortisona, cortivasol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluquinolona, fluquinonida, flurocortisona, fluorocortolona, flurometolona, flurandrenolona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, tixocortol, triamcinolondano o es una de sus combinaciones.
En una modalidad preferida de la invención, dicho corticosteroide es ciclesonida.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho corticosteroide es budesonida.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho corticosteroide es fluticasona.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho corticosteroide es mometasona. En una modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de salmeterol, ormoterol, arformoterol, salbutamol, indacaterol, terbutalina, metaproterenol, vilanterol, carmoterol, olodaterol, bambuterol, clenbuterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es salmeterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es formoterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es arformoterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es salbutamol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es bambuterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es carmoterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es olodaterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es vilanterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicho agonista beta-2 adrenérgico es indacaterol.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende antagonista del receptor muscarínico y corticosteroide.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende agonista beta-2 adrenérgico y antagonista muscarínico.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende corticosteroide, agonista p2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico.
Otra modalidad preferida de la invención comprende además uno o una mezcla de los excipientes de glucosa, glucosa anhidra, trehalosa, celobiosa.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende una de las siguientes combinaciones terapéuticamente activas:
i. Aclidinio y tiotropio
ii. Aclidinio y glicopirronio
iii. Aclidinio y darotropio
iv. Aclidinio y oxitropio
v. Aclidinio y ipratropio
vi. Aclidinio y ciclesonida
vii. Aclidinio y budesonida
viii. Aclidinio y fluticasona
ix. Aclidinio y mometazona
x. Tiotropio y glicopirronio
xi. Tiotropio y darotropio
xii. Tiotropio y oxitropio
xiii. Tiotropio y ipratropio
xiv. Tiotropio y ciclesonida
xv. Tiotropio y budesonida
xvi. Tiotropio y fluticasona
xvii. Tiotropio y mometazona
xviii. Glicopirronio y tiotropio
xix. Glicopirronio y glicopirronio
xx. Glicopirronio y darotropio
xxi. Glicopirronio y oxitropio
xxii. Glicopirronio y ipratropio
xxiii. Glicopirronio y ciclesonida
xxiv. Glicopirronio y budesonida
xxv. Glicopirronio y fluticasona
xxvi. Glicopirronio y mometazona
xxvii. Oxitropio y tiotropio
xxviii. Oxitropio y darotropio
xxix. Oxitropio y aclidinio
xxx. Oxitropio y ipratropio
xxxi. Oxitropio y ciclesonida
xxxii. Oxitropio y budesonida
xxxiii. Oxitropio y fluticasona
xxxiv. Oxitropio y mometazona
xxxv. Darotropio y tiotropio
xxxvi. Darotropio y aclidinio
xxxvii. Darotropio y oxitropio
xxxviii. Darotropio y ipratropio
xxxix. Darotropio y ciclesonida
xl. Darotropio y budesonida
xli. Darotropio y fluticasona
xlii. Darotropio y mometazona
en donde los agentes terapéuticos anteriores pueden estar presentes como una sal o éster farmacéuticamente aceptable de estos, o en una forma enantioméricamente pura o como una mezcla racémica.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende una de las siguientes combinaciones terapéuticamente activas:
i. Aclidinio y salmeterol
ii. Aclidinio y formoterol
iii. Aclidinio y arformoterol
iv. Aclidinio y salbutamol
v. Aclidinio e indacaterol
vi. Aclidinio y vilanterol
vii. Aclidinio y carmoterol
viii. Aclidinio y olodaterol
ix. Aclidinio y bambuterol
x. Tiotropio y salmeterol
xi. Tiotropio y formoterol
xii. Tiotropio y arformoterol
xiii. Tiotropio y salbutamol
xiv. Tiotropio e indacaterol
xv. Tiotropio y vilanterol
xvi. Tiotropio y carmoterol
xvii. Tiotropio y olodaterol
xviii. Tiotropio y bambuterol
xix. Glicopirronio y salmeterol
xx. Glicopirronio y formoterol
xxi. Glicopirronio y arformoterol
xxii. Glicopirronio y salbutamol
xxiii. Glicopirronio e indacaterol
xxiv. Glicopirronio y vilanterol
xxv. Glicopirronio y carmoterol
xxvi. Glicopirronio y olodaterol
xxvii. Glicopirronio y bambuterol
xxviii. Oxitropio y salmeterol
xxix. Oxitropio y formoterol
xxx. Oxitropio y arformoterol
xxxi. Oxitropio y salbutamol
xxxii. Oxitropio e indacaterol
xxxiii. Oxitropio y vilanterol
xxxiv. Oxitropio y carmoterol
xxxv. Oxitropio y olodaterol
xxxvi. Oxitropio y bambuterol
xxxvii. Darotropio y salmeterol
xxxviii. Darotropio y formoterol
xxxix. Darotropio y arformoterol
xl. Darotropio y salbutamol
xli. Darotropio e indacaterol
xlii. Darotropio y vilanterol
xliii. Darotropio y carmoterol
xliv. Darotropio y olodaterol
xlv. Darotropio y bambuterol
en donde los agentes terapéuticos anteriores pueden estar presentes como una sal o éster farmacéuticamente aceptable de estos, o en una forma enantioméricamente pura o como una mezcla racémica.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende una de las siguientes combinaciones terapéuticamente activas:
i. Aclidinio, tiotropio y salmeterol
ii. Aclidinio, tiotropio y formoterol
iii. Aclidinio, tiotropio y arformoterol
iv. Aclidinio, tiotropio e indacaterol
v. Aclidinio, tiotropio y olodaterol
vi. Aclidinio, tiotropio y vilanterol
vii. Aclidinio, tiotropio y carmoterol
viii. Aclidinio, tiotropio y bambuterol
ix. Aclidinio, glicopirronio y salmeterol
x. Aclidinio, glicopirronio y formoterol
xi. Aclidinio, glicopirronio y arformoterol
xii. Aclidinio, glicopirronio e indacaterol
xiii. Aclidinio, glicopirronio y olodaterol
xiv. Aclidinio, glicopirronio y vilanterol
xv. Aclidinio, glicopirronio y carmoterol
xvi. Aclidinio, glicopirronio y bambuterol
xvii. Aclidinio, oxitropio y salmeterol
xviii. Aclidinio, oxitropio y formoterol
xix. Aclidinio, oxitropio y arformoterol
xx. Aclidinio, oxitropio e indacaterol
xxi. Aclidinio, oxitropio y olodaterol
xxii. Aclidinio, oxitropio y vilanterol
xxiii. Aclidinio, oxitropio y carmoterol
xxiv. Aclidinio, oxitropio y bambuterol
xxv. Glicopirronio, tiotropio y salmeterol
xxvi. Glicopirronio, tiotropio y formoterol
xxvii. Glicopirronio, tiotropio y arformoterol
xxviii. Glicopirronio, tiotropio e indacaterol
xxix. Glicopirronio, tiotropio y olodaterol
xxx. Glicopirronio, tiotropio y vilanterol
xxxi. Glicopirronio, tiotropio y carmoterol
xxxii. Glicopirronio, tiotropio y bambuterol
xxxiii. Glicopirronio, oxitropio y salmeterol
xxxiv. Glicopirronio, oxitropio y formoterol
xxxv. Glicopirronio, oxitropio y arformoterol
xxxvi. Glicopirronio, oxitropio e indacaterol
xxxvii. Glicopirronio, oxitropio y olodaterol
xxxviii. Glicopirronio, oxitropio y vilanterol
xxxix. Glicopirronio, oxitropio y carmoterol
xl. Glicopirronio, oxitropio y bambuterol
xli. Daratropio, tiotropio y salmeterol
xlii. Daratropio, tiotropio y formoterol
xliii. Daratropio, tiotropio y arformoterol
xliv. Daratropio, tiotropio e indacaterol
xlv. Daratropio, tiotropio y olodaterol
xlvi. Daratropio, tiotropio y vilanterol
xlvii. Daratropio, tiotropio y carmoterol
xlviii. Daratropio, tiotropio y bambuterol
xlix. Daratropio, glicopirronio y salmeterol
l. Daratropio, gikopironio y formoterol
li. Daratropio, glicopirronio y arformoterol
lii. Daratropio, glicopirronio e indacaterol liii. Daratropio, glicopirronio y olodaterol liv. Daratropio, glicopirronio y vilanterol lv. Daratropio, glicopirronio y carmoterol lvi. Daratropio, glicopirronio y bambuterol lvii. Daratropio, aclidinio y salmeterol
lviii. Daratropio, aclidinio y formoterol
lix. Daratropio, aclidinio y arformoterol
lx. Daratropio, aclidinio e indacaterol
lxi. Daratropio, aclidinio y olodaterol
lxii. Daratropio, aclidinio y vilanterol
lxiii. Daratropio, aclidinio y carmoterol
lxiv. Daratropio, aclidinio y bambuterol lxv. Daratropio, oxitropio y salmeterol
lIxvi. Daratropio, oxitropio y formoterol lxvii. Daratropio, oxitropio y arformoterol lxviii. Daratropio, oxitropio e indacaterol lxix. Daratropio, oxitropio y olodaterol
lxx. Daratropio, oxitropio y vilanterol
lIxxi. Daratropio, oxitropio y carmoterol lxxii. Daratropio, oxitropio y bambuterol lxxiii. indacaterol, tirotropio y salmeterol lxxiv. indacaterol, tirotropio y formoterol lxxv. indacaterol, tirotropio y arformoterol lxxvi. indacaterol, tirotropio y olodaterol lxxvii. indacaterol, tirotropio y vilanterol lxxviii. indacaterol, tirotropio y carmoterol lxxix. indacaterol, tirotropio y bambuterol lxxx. indacaterol, glicopirronio y salmeterol lxxxi. indacaterol, glicopirronio y formoterol lxxxii. indacaterol, glicopirronio y arformoterol lxxxiii. indacaterol, glicopirronio y olodaterol lxxxiv. indacaterol, glicopirronio y vilanterol lxxxv. indacaterol, glicopirronio y carmoterol lxxxvi. indacaterol, glicopirronio y bambuterol lxxxvii. indacaterol, aclidinio y salmeterol lxxxviii. indacaterol, aclidinio y formoterol lxxxix. indacaterol, aclidinio y arformoterol xc. indacaterol, aclidinio y olodaterol
xci. indacaterol, aclidinio y vilanterol
xcii. indacaterol, aclidinio y carmoterol xciii. indacaterol, aclidinio y bambuterol xciv. indacaterol, oxitropio y salmeterol xcv. indacaterol, oxitropio y formoterol xcvi. indacaterol, oxitropio y arformoterol xcvii. indacaterol, oxitropio y olodaterol xcviii. indacaterol, oxitropio y vilanterol xcix. indacaterol, oxitropio y carmoterol c. indacaterol, oxitropio y bambuterol
ci. Vilanterol, tiotropio y salmeterol
cii. Vilanterol, tiotropio y formoterol
ciii. Vilanterol, tiotropio y arformoterol
civ. Vilanterol, tiotropio e indacaterol
cv. Vilanterol, tiotropio y olodaterol
cvi. Vilanterol, tiotropio y carmoterol
cvii. Vilanterol, tiotropio y bambuterol cviii. Vilanterol, glicopirronio y salmeterol cix. Vilanterol, glicopirronio y formoterol cx. Vilanterol, glicopirronio y arformoterol cxi. Vilanterol, glicopirronio e indacaterol cxii. Vilanterol, glicopirronio y olodaterol cxiii. Vilanterol, glicopirronio y carmoterol cxiv. Vilanterol, glicopirronio y bambuterol cxv. Vilanterol, aclidinio y salmeterol
cxvi. Vilanterol, aclidinio y formoterol cxvii. Vilanterol, aclidinio y arformoterol cxviii. Vilanterol, aclidinio e indacaterol
cxix. Vilanterol, aclidinio y olodaterol
cxx. Vilanterol, aclidinio y carmoterol
cxxi. Vilanterol, aclidinio y bambuterol
cxxii. Vilanterol, oxitropio y salmeterol
cxxiii. Vilanterol, oxitropio y formoterol
cxxiv. Vilanterol, oxitropio y arformoterol
cxxv. Vilanterol, oxitropio e indacaterol
cxxvi. Vilanterol, oxitropio y olodaterol
cxxvii. Vilanterol, oxitropio y carmoterol
cxxviii. Vilanterol, oxitropio y bambuterol
cxxix. Carmoterol, tiotropio y salmeterol
cxxx. Carmoterol, tiotropio y formoterol
cxxxi. Carmoterol, tiotropio y arformoterol
cxxxii. Carmoterol, tiotropio e indacaterol
cxxxiii. Carmoterol, tiotropio y olodaterol
cxxxiv. Carmoterol, tiotropio y vilanterol
cxxxv. Carmoterol, tiotropio y bambuterol
cxxxvi. Carmoterol, glicopirronio y salmeterol
cxxxvii. Carmoterol, glicopirronio y formoterol
cxxxviii. Carmoterol, glicopirronio y arformoterol
cxxxix. Carmoterol, glicopirronio e indacaterol
cxl. Carmoterol, glicopirronio y olodaterol
cxli. Carmoterol, glicopirronio y vilanterol
cxlii. Carmoterol, glicopirronio y bambuterol
cxliii. Carmoterol, aclidinio y salmeterol
cxliv. Carmoterol, aclidinio y formoterol
cxlv. Carmoterol, aclidinio y arformoterol
cxlvi. Carmoterol, aclidinio e indacaterol
cxlvii. Carmoterol, aclidinio y olodaterol
cxlviii. Carmoterol, aclidinio y vilanterol
cxlix. Carmoterol, aclidinio y bambuterol
cl. Carmoterol, oxitropio y salmeterol
cli. Carmoterol, oxitropio y formoterol
clii. Carmoterol, oxitropio y arformoterol
cliii. Carmoterol, oxitropio e indacaterol
cliv. Carmoterol, oxitropio y olodaterol
clv. Carmoterol, oxitropio y vilanterol
clvi. Carmoterol, oxitropio y bambuterol
clvii. Olodaterol, tiotropio y salmeterol
clviii. Olodaterol, tiotropio y formoterol
clix. Olodaterol, tiotropio y arformoterol
clx. Olodaterol, tiotropio e indacaterol
clxi. Olodaterol, tiotropio y vilanterol
clxii. Olodaterol, tiotropio y bambuterol
clxiii. Olodaterol, glicopirronio y salmeterol
clxiv. Olodaterol, glicopirronio y formoterol
clxv. Olodaterol, glicopirronio y arformoterol
clxvi. Olodaterol, glicopirronio e indacaterol
clxvii. Olodaterol, glicopirronio y vilanterol
clxviii. Olodaterol, glicopirronio y bambuterol
clxix. Olodaterol, aclidinio y salmeterol
clxx. Olodaterol, aclidinio y formoterol
clxxi. Olodaterol, aclidinio y arformoterol
clxxii. Olodaterol, aclidinio e indacaterol
clxxiii. Olodaterol, aclidinio y vilanterol
clxxiv. Olodaterol, aclidinio y bambuterol
clxxv. Olodaterol, oxitropio y salmeterol
clxxvi. Olodaterol, oxitropio y formoterol
clxxvii. Olodaterol, oxitropio y arformoterol
clxxviii. Olodaterol, oxitropio e indacaterol
clxxix. Olodaterol, oxitropio y vilanterol
clxxx. Olodaterol, oxitropio y bambuterol
en donde los agentes terapéuticos anteriores pueden estar presentes como una sal o éster farmacéuticamente aceptable de estos, o en una forma enantioméricamente pura o como una mezcla racémica.
Dichas composiciones son usadas para la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma en mamíferos, especialmente en humanos.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende un blíster que tiene propiedad de barrera contra el aire y la humedad, lo que permite una aplicación simultánea, respectiva y sincrónica.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para su aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en un blíster y que tiene al menos un mecanismo de bloqueo que asegura que el dispositivo se mantenga bloqueado en ambas posiciones en las que se encuentra listo para la inhalación y su tapa esté cerrada y asegurando que el dispositivo se reajuste automáticamente una vez que la tapa esté cerrada.
En otra modalidad preferida de la invención, dicha composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en un blíster.
En otra modalidad preferida de la invención, se administra una cantidad farmacéuticamente aceptable de dicha composición una al día.
En otra modalidad preferida de la invención, se administra una cantidad farmacéuticamente aceptable de dicha composición dos veces al día.
Descripción detallada de la invención
Ejemplos - A
a)
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b)
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c)
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Ejemplos B
a)
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Ejemplos - C
a)
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Ejemplos - D
a)
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Ejemplos - E
a)
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Ejemplo - F
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Ejemplo - G
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1 -
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Ejemplos - F
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1 -
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Las composiciones de acuerdo con la invención se fabrican mediante los procesos del estado de la técnica de tal manera que incluyen mezclas de lactosa de partículas finas - manitol de partículas gruesas, manitol de partículas finas -lactosa de partículas gruesas y los ingredientes activos.
Para los portadores de partículas finas (lactosa o manitol) puede estar en el intervalo de:
d10; 1,0 a 5,0 pm o d10; 1,0 a 4,0 pm,
d50; 4,0 a 10,0 pm o d50; 4,0 a 7,0 pm,
d90; 7,0 a 20,0 pm o d90; 7,0 a 15,0 pm
Para los portadores de partículas gruesas (lactosa o manitol) puede estar en el intervalo de:
d10; 10,0 a 50,0 pm
d50; 50,0 a 120,0 pm o d50; 50,0 a 75,0 pm,
d90; 120,0 a 300,0 pm o d90; 75,0 a 250,0 pm.
Dichas composiciones pueden formarse como:
i. Ingrediente activo lactosa en partículas finas manitol en partícula gruesa,
ii. Ingrediente activo lactosa en partículas finas lactosa en partículas gruesas,
iii. Ingrediente activo lactosa en partículas finas manitol en partículas finas manitol en partículas gruesas, iv. Ingrediente activo lactosa en partículas finas manitol en partículas finas lactosa en partículas gruesas, v. Ingrediente activo lactosa en partículas finas manitol en partículas gruesas lactosa en partículas gruesas, vi. Ingrediente activo lactosa en partículas finas manitol en partículas finas manitol en partículas gruesas lactosa en partículas gruesas.
Sorprendentemente, dicho manitol en la invención aumenta la estabilidad absorbiendo la humedad contenida en los ingredientes activos dentro del blíster que tiene barreras de aire y humedad o la cápsula hermética al aire y a la humedad. La deshumidificación del ingrediente o ingredientes activos lleva los valores de estabilidad al nivel deseado. Además, por medio de la relación ideal de lactosa y manitol y sus tamaños de partícula determinados, se desarrollan composiciones con uniformidad de contenido. En adición a esto, también se garantiza la precisión de la dosis presente en cada cavidad o cápsula. Estos valores preferidos también facilitan el flujo y el llenado de los componentes durante el proceso. Se asegura que se obtiene una mezcla homogénea y este llenado es económico y rápido.
Las partículas gruesas de portador son usadas para evitar la aglomeración (de nuevo) de las partículas finas del ingrediente activo. Para obtener este efecto, se usa un portador cuyo tamaño de partícula es 10 veces mayor que el del ingrediente activo. En general, se forma una capa única compuesta por las partículas del ingrediente activo sobre las partículas portadoras grandes. Durante la inhalación, como el ingrediente activo y la sustancia portadora necesitan separarse entre sí, la forma y la rugosidad de la superficie de las partículas portadoras son especialmente importantes. Las partículas de superficie lisa se separarán mucho más fácilmente del ingrediente activo en comparación con las partículas del mismo tamaño, pero de alta porosidad.
Son usadas partículas finas de portador para ayudar al ingrediente activo a llegar a los pulmones de forma más segura y en dosis altas. El ingrediente activo tenderá a concentrarse en las regiones que tienen mayor energía ya que la energía superficial normalmente no se disipa uniformemente sobre la partícula portadora. Esto podría obstruir la separación del ingrediente activo del portador después de la administración pulmonar, especialmente en formulaciones de dosis bajas. Como las regiones de alta energía estarán recubiertas por partículas portadoras finas y, por lo tanto, el ingrediente activo tenderá a unirse a regiones de baja energía, el uso de partículas portadoras finas pequeñas, cuyo tamaño sea inferior a 10,0 micras o a 5,0 micras ayudará a prevenir esta situación. Se ha descubierto que, al aumentar la fracción de partículas portadoras finas, también aumentará la entrada a los pulmones. De acuerdo con esto, una disminución del tamaño de partícula (al tener partículas más finas) aumenta la energía fluidificante y esto, a cambio, aumenta la cantidad de fármaco que llega a los pulmones.
Las partículas de fármaco se adherirán entonces a regiones de adhesión débil y se liberarán más fácilmente durante la inhalación. El área superficial aumentará significativamente con la adición de partículas finas y la capacidad de carga disminuirá. El hecho de que las partículas finas del portador sean ligeramente más gruesas que las partículas del fármaco, es suficiente para eliminar las fuerzas de fricción entre el fármaco y el portador durante el proceso de mezcla.
Otro objeto de la invención es ajustar la fluidez de las formulaciones con precisión con el fin de garantizar que los dispositivos adecuados proporcionen cantidades correctas de ingrediente activo a los DPI. En otras palabras, la presente invención proporciona formulaciones que fluyen libremente eligiendo los portadores correctos para asegurar la producción continua de formulaciones, el llenado mecánico del inhalador de polvo, la dosis y liberación correctas con el inhalador de polvo.
Otro objeto de la invención es evitar la aglomeración mediante el uso de un portador adecuado, excepto lactosa. Las partículas activas tienen partículas finas o, a veces, microfinas para poder penetrar profundamente en los pulmones. Por esta razón, estas pequeñas partículas de fármaco tienden a aglomerarse.
En un sistema de portador de fármacos ideal, la unión del ingrediente activo al portador debe ser tan fuerte como para evitar la descomposición de la mezcla, pero debe ser tan fuerte como para que el ingrediente activo y el portador tengan que separarse durante la inhalación. En consecuencia, la forma de las partículas portadoras y la rugosidad de la superficie son de particular importancia. Se observa que las partículas de manitol secadas por pulverización se desprenden del ingrediente activo más fácilmente en comparación con las partículas de alta porosidad del mismo tamaño. Dado que, el manitol secado por aspersión forma más partículas de forma esférica y una superficie lisa. La característica de tales partículas es que tienen un área de contacto más pequeña y una distribución de tamaño de partículas más pequeña y homogénea, lo que hace que las partículas inhalables sean más, en comparación con los portadores cuyos diámetros están disminuidos mecánicamente. Una ventaja mediante el uso de manitol secado por atomización es obtener partículas en las que la distribución del tamaño de partículas es estrecha y los diámetros son de unos pocos micrómetros. Y esto asegura que el fármaco incrustado en las regiones tráquea-bronquial y alvéolos profundos se almacene en las relaciones máximas por la velocidad de inhalación normal, una vez que se obtiene el tamaño de partícula adecuado. Además, el manitol secado por pulverización presenta un tamaño de partícula estrecho, es decir, la relación entre el tamaño de partícula (d50) y (d90) es igual a 0,40 o mayor. La relación entre el tamaño de partícula d50 y d90 está preferentemente entre 0,45 y 0,50, con mayor preferencia entre 0,50 y 0,70.
En adición a esto, esta estrecha distribución de tamaño de partícula que es igual a 0,40 o mayor se aplica también al manitol contenido en las composiciones de la presente invención. Preferentemente, la distribución estrecha del tamaño de partícula está entre 0,45 y 0,50, con mayor preferencia entre 0,50 y 0,70.
El análisis del tamaño de partículas se realiza mediante un dispositivo Malvern Mastersizer 2000 con la técnica de difracción láser. Según el ingrediente activo seleccionado, se pueden preferir las técnicas de caracterización de partículas que pueden ser dispersión húmeda (partículas dispersas en un líquido) o dispersión seca (partículas dispersas en un gas (generalmente aire)). Distribución del tamaño de partícula volumen medido - base.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la cantidad terapéuticamente activa de dichas composiciones farmacéuticas se administra una vez al día y/o dos veces al día.
De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas son usadas en el tratamiento de las enfermedades respiratorias seleccionadas entre el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras enfermedades respiratorias obstructivas. Las combinaciones de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios que incluyen asma, insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y silicosis o enfermedades y trastornos inmunitarios que incluyen rinitis alérgica o sinusitis crónica.
De acuerdo con otra aplicación, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración separada, respectiva o simultánea con un blíster resistente a la humedad y encapsulado con una barrera segura o con una cápsula.
El blíster contiene especialmente aluminio para evitar la ingesta de humedad y, de esta manera, se mantiene la fracción de partículas finas (FPF) de la dosis de la composición farmacéutica. El blíster está encapsulado además con una barrera segura resistente a la humedad. De este modo, la ampolla evita la penetración de agua en la dosis de fármaco y se evita la entrada de humedad del exterior al contenedor.
En otra modalidad preferida de la invención, el polvo seco está dentro de una cápsula y esta cápsula puede ser una gelatina o un polímero farmacéuticamente aceptable natural o sintético tal como hidroxipropil metilcelulosa.
Las cantidades de dosis de 25 mg se almacenan dentro de cápsulas herméticas al aire y a la humedad, mientras que las cantidades de dosis de 5 mg se almacenan dentro de ampollas.
Además, como dichas fórmulas pueden contener ingrediente activo en cantidades de 3 o 5 mg solo o también en cantidades que son múltiplos de 3 o 5 mg, también es posible fabricar combinaciones de dicho ingrediente activo que comprendan las cantidades de 3 o 5 mg o que sean múltiplos de 3 o 5 mg.
También puede usarse una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo.
Dicha ciclesonida puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de estos.
Dicha budesonida puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de estos.
Como dicha fluticasona puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de estos, es preferentemente propionato o furoato de fluticasona.
Como dicha mometasona puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de estos, es preferentemente furoato de mometasona o furoato de mometasona anhidrato.
Como dicho tiotropio puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptables de estos, es preferentemente bromuro de tiotropio.
Como dicho glicopirronio puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos, es preferentemente bromuro de glicopirronio.
Dicho aclinidio puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos. Como dicho darotropio puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos, es preferentemente bromuro de darotropio.
Como dicho salmaterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos, es preferentemente xinafoato de salmeterol.
Como dicho formoterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos, es preferiblemente fumarato de formoterol.
Como dicho arfomoterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de los mismos, es preferentemente tartarrato de arfomoterol.
Como dicho indacaterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos, es preferentemente maleato de indaceterol.
Dicho salbutamol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos. Dicho vilanterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos. Dicho carmoterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos. Dicho olodaterol puede contener una sal, solvato, polimorfo o mezcla racémica farmacéuticamente aceptable de estos. Dichas composiciones se insertan en un dispositivo inhalador de polvo seco que contiene un blíster y un tapón. Dicho dispositivo tiene al menos un mecanismo de bloqueo que asegura que el dispositivo se mantenga bloqueado en las dos posiciones en las que está listo para la inhalación y su tapón está cerrado y asegure que el dispositivo se reajuste automáticamente una vez que el tapón esté cerrado.
Después de la abertura de la tapa del dispositivo, el usuario ejerce una fuerza sobre la llave del dispositivo. Posteriormente, el grifo se atornilla al ser guiado por las pistas dentro del cuerpo del dispositivo y las pistas sobre sí mismo. Se asegura que el mecanismo funcione a través de esta acción. Al final del atornillado, el grifo se bloquea al apretar y se permite administrar una dosis única del fármaco que sale del blíster. El usuario empuja la llave completamente hasta que la posición de bloqueo asegura que el blíster se despegue por completo y que la dosis se administre con precisión. Como resultado, este grifo de bloqueo se inmoviliza y se desactiva durante un breve período de tiempo. Esta acción de empuje provoca además que el resorte dentro del mecanismo se comprima entre el grifo y el cuerpo interno del dispositivo. Dicho dispositivo queda listo para su reutilización tras el cierre del tapón por parte del usuario tras la administración de la composición en polvo, sin necesidad de volver a colocarlo, gracias al mecanismo implicado.
Cuando dichas composiciones son usadas en un inhalador de polvo seco que comprende una cápsula, dicha cápsula se coloca una a una en el dispositivo y es usada por medio de la explosión de la cápsula.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de inhalación de polvo seco que comprende,
- al menos un antagonista del receptor muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
- lactosa de partículas finas en la relación de 1-20 % en peso de dicha composición y que tiene un tamaño de partícula d50 en el intervalo de 4 - 10 pm y manitol de partículas gruesas en una relación de 80-99 % en peso de dicha composición y que tiene un tamaño de partícula d50 en el intervalo de 50 - 120 pm.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tamaño de partícula d50 de dicha lactosa de partículas finas es preferentemente de 4 - 7 pm.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el tamaño de partícula d10 de dicha lactosa de partículas finas es de 1 - 5 pm, preferentemente de 1 - 4 pm.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tamaño de partícula d90 de dicha lactosa de partículas finas es de 7 - 20 pm, preferentemente de 7 - 15 pm.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tamaño de partícula d50 de dicho manitol de partículas gruesas es preferentemente de 50 - 75 pm.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tamaño de partícula d10 de dicho manitol de partículas gruesas es preferentemente de 10 - 50 pm.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tamaño de partícula d90 de dicho manitol de partículas gruesas es de 120 - 300 pm, preferentemente de 75 - 250 pm.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde comprende además lactosa de partículas gruesas con un tamaño de partícula d50 de 50 - 80 pm, preferentemente de 50 - 75 pm.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde comprende además lactosa de partículas gruesas, cuyo tamaño de partícula d10 es preferentemente de 10 - 50 pm.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, comprende lactosa de partículas gruesas, cuyo tamaño de partícula d90 es de 120 - 300 pm, preferentemente de 75 - 250 pm.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, comprende además manitol de partículas finas, cuyo tamaño de partícula d50 es de 4 - 7 pm.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde comprende además manitol de partículas finas, cuyo tamaño de partícula d10 es de 1 - 5 pm, preferentemente de 1 - 4 pm.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde comprende además manitol de partículas finas, cuyo tamaño de partícula d90 es de 10 - 20 pm, preferentemente de 7 - 10 pm.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha cantidad de lactosa está preferentemente en el intervalo de 1-15 %, con mayor preferencia de 1-10 % en peso.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha cantidad de manitol está preferentemente en el intervalo de 85-99 %, con mayor preferencia de 90-99 % en peso de la composición.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho antagonista del receptor muscarínico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de tiotropio, glcopironio, aclidinio, darotropio, oxitropio e ipratropio.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende además corticosteroide y agonista p2-adrenérgico.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de ciclesonida, budesonida, fluticasona, aldosterona, beclometazona, betametazona, cloprednol, cortisona, cortivasol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluquinolona, fluquinonida, flurocortisona, flurocortolona, flurometolona, flurandrenolona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, tiksocortol, triamcinolondano.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agonista beta-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de salmeterol, ormoterol, arformoterol, salbutamol, indacaterol, terbutalina, metaproterenol, vilanterol, carmoterol, olodaterol, bambuterol, clenbuterol.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende corticosteroide y agonista del receptor muscarínico.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende agonista p2-adrenérgico y agonista del receptor muscarínico.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende corticosteroide, agonista p2-adrenérgico y agonista del receptor muscarínico.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además excipiente, que se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de glucosa, glucosa anhidra, trehalosa, celobiosa, sorbitol.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende un blíster que tiene propiedad de barrera contra el aire y la humedad, lo que permite una aplicación simultánea, respectiva y sincrónica.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende un blíster que tiene propiedades de hermeticidad al aire y a la humedad, que permite una aplicación simultánea, respectiva y sincrónica.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para una aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en un blíster y que tiene al menos un mecanismo de bloqueo que asegura que el dispositivo se mantenga bloqueado en ambas posiciones en las que está listo para la inhalación y su tapa esté cerrada y que asegura que el dispositivo se reajuste automáticamente una vez que la tapa esté cerrada.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para la aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en una cápsula.
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