ES2856682T3 - Composición y métodos de tratamiento - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende nanopartículas formadas de un polímero y terbinafina, en donde las nanopartículas comprenden partículas en al menos dos grupos distintos de tamaños de partículas que comprenden: a) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y b) una segunda especie en el intervalo de 150 a 250 nm.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición y métodos de tratamiento
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a una composición (y métodos de producción de dichas composiciones) que comprende nanopartículas formadas de un polímero y terbinafina, en donde las nanopartículas comprenden partículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y/o en el intervalo de 150 a 250 nm. Dichas composiciones son particularmente aptas, pero no están limitadas, para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas.
Antecedentes de la invención
Las infecciones fúngicas son cada vez más comunes en tanto los humanos como los animales, pero el tratamiento de dichas infecciones sigue siendo problemático debido a la toxicidad de las composiciones antifúngicas, poca solubilidad de estas composiciones y la ubicación remota de algunas infecciones a las que puede ser difícil llegar usando formulaciones medicinales tradicionales.
En los años 60 se descubrió un amplio espectro de antifúngicos, tales como anfotericina B, hamicina, filipina y nistatina. Pero debido a su toxicidad, solo se usan la hamicina y la nistatina por vía tópica y la anfotericina B por vía sistémica. Un gran avance en la terapia antifúngica fue la introducción de los azoles, especialmente el ketoconazol. Las principales clases de antifúngicos usados actualmente son los polienos, los azoles, las alilaminas, los lipopéptidos y las pirimidinas. Sin embargo, los polienos son tóxicos para las células de mamífero. Los azoles son bien tolerados por vía tópica, pero tienen efectos secundarios cuando se administran por vía sistémica y hay varios casos de resistencia a los azoles. La flucitosina es la pirimidina más común usada. Aunque tiene excelente penetración tisular, rápidamente se puede desarrollar resistencia contra la flucitosina y producir efectos secundarios gastrointestinales. Los lipopéptidos muestran baja toxicidad y aún están en curso varios ensayos para probar la eficacia.
El desarrollo de nuevos antifúngicos es limitado debido a que los hongos son eucariotas y las dianas celulares, si se alteran, también pueden dañar a las células hospedadoras. El aumento en las infecciones fúngicas y el aumento en el uso de antifúngicos ha producido la emergencia de resistencia entre los hongos. La resistencia antifúngica tiene un alto impacto clínico, ya que las enfermedades fúngicas están causando un aumento en la morbilidad y la mortalidad de pacientes inmunodeprimidos.
Se estima que aproximadamente el 40 % de los fármacos recién descubiertos fracasan debido a la ausencia de una administración apropiada debido a problemas de solubilidad acuosa. En el caso de la administración tópica de fármacos, las propiedades de barrera de la piel requieren frecuentemente potenciadores de la permeación para lograr la dosis requerida de fármacos.
La onicomicosis (más comúnmente conocida como la infección fúngica de las uñas) hace que las uñas se engrosen, cambien de color, se desfiguren y se rompan. Sin tratamiento, las uñas pueden volverse tan gruesas que presionan contra el interior de los zapatos, causando presión, irritación y dolor. Existen riesgos de complicaciones adicionales, especialmente en pacientes con diabetes, aquellos con enfermedad vascular periférica y el paciente inmunodeprimido. La infección fúngica de las uñas puede causar problemas psicológicos y sociales. La incidencia de la infección fúngica de las uñas aumenta con la edad y tiene una prevalencia de ~30 % en los mayores de 60 años con una significativa incidencia en Europa, con niveles incluso más altos en Asia. La infección fúngica de las uñas puede afectar a una o más uñas de los pies y/o uñas de las manos y puede destruir completamente la uña si no se trata.
El actual tratamiento para la infección fúngica de las uñas es como laca de uñas/pintauñas tópico (tal como amorolfina) 1-2 veces por semana durante 6-12 meses y/o antifúngicos orales (tales como terbinafina o itraconazol). Los antifúngicos orales pueden tener efectos secundarios intensos tales como molestias digestivas y pueden incluso producir insuficiencia hepática. La recaída se informa comúnmente en 25-50 % de los casos y muchos pacientes no se comprometerán con el curso del tratamiento debido a efectos secundarios predichos y la duración del tiempo de tratamiento y frecuentemente solo empezarán con el tratamiento cuando la enfermedad se vuelva más agresiva. Los actuales tratamientos orales o tópicos pueden necesitar 6-12 meses para que funcionen. Los tratamientos orales tienen que saturar la circulación sistémica para llegar a los dedos de los pies y el aumento de la dosis aumenta el riesgo de complicaciones gastrointestinales y hepáticas. Los tratamientos tópicos son ineficaces en penetrar en la uña engrosada y nuevamente requieren altas dosis.
El pie de atleta (conocido de otro modo como tiña del pie, Tinea pedis o pie de mocasín) es una infección fúngica de la piel provocada, en general, por hongos del género Trichophyton (los más comunes T. rubrum o T. mentagrophytes). Los diversos hongos parasíticos que provocan el pie de atleta también pueden provocar otra infección de la piel tal como onicomicosis y tinea cruris. Aunque es distinta de la infección fúngica de las uñas, el pie de atleta también tiene problemas con el cumplimiento y la duración del tratamiento.
La queratitis fúngica es la inflamación de la córnea provocada por una infección fúngica. Se usa frecuentemente suspensión oftálmica de natamicina para la infección fúngica filamentosa, mientras que se recomienda la disolución
oftálmica de fluconazol para infecciones por Candida. Se usan colirios de anfotericina B para casos difíciles de tratar, sin embargo, estos colirios pueden ser tóxicos en un individuo.
La candidiasis oral es una infección fúngica de las membranas mucosas de la boca por especies de Candida. Puede ser particularmente problemática en pacientes inmunodeficientes donde es frecuentemente difícil de tratar satisfactoriamente.
El documento de patente WO2015044669 desvela una composición tópica (y métodos de producción de dichas composiciones) para el tratamiento de una infección fúngica que comprende un polímero capaz de formar nanopartículas y un agente antifúngico.
Es un objeto de la presente invención tratar uno o más de los problemas anteriores asociados a los actuales tratamientos antifúngicos. También es un objeto de la presente invención proporcionar un tratamiento antifúngico tópico. Es además un objeto de la presente invención proporcionar un tratamiento que permita una mejor penetración del agente antifúngico a través de varios tejidos corporales, tales como la uña y/o la dermis, las membranas mucosas y la córnea y/o la esclerótica.
Sumario de la invención
Según un aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas formadas de un polímero y terbinafina, en donde las nanopartículas están presentes en al menos dos grupos distintos de tamaños de partículas que comprenden:
a) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y
b) una segunda especie en el intervalo de 150 a 250 nm.
Preferentemente, las partículas en la primera especie están en el intervalo de 0,5 a 3 nm. Más preferentemente, las partículas en la primera especie están en el intervalo de 0,5 a 2,5 nm. Lo más preferentemente, las partículas en la primera especie están en el intervalo de 0,5 a 2 nm. Preferentemente, las partículas en la segunda especie están en el intervalo de 150 a 225 nm. Más preferentemente, las partículas en la segunda especie están en el intervalo de 150 a 220 nm. Lo más preferentemente, las partículas en la segunda especie están en el intervalo de 150 a 215 nm.
Preferentemente, el tamaño promedio de las partículas en la primera especie estará en el intervalo de 0,5 a 1,5 nm. Más preferentemente, el tamaño promedio de las partículas en la primera especie estará en el intervalo de 0,6 a 1,4 nm. Incluso más preferentemente, el tamaño promedio de las partículas en la primera especie estará en el intervalo de 0,7 a 1,2 nm. Lo más preferentemente, el tamaño promedio de las partículas en la primera especie estará en la región de aproximadamente 0,9 nm.
Preferentemente, el tamaño promedio de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 150 a 225 nm. Más preferentemente, el tamaño promedio de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 155 a 220 nm. Incluso más preferentemente, el tamaño promedio de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 160 a 215 nm. Lo más preferentemente, el tamaño promedio de la segunda especie de partículas estará en la región de aproximadamente 160 a aproximadamente 176 nm.
Preferentemente, el tamaño promedio modal de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 150 a 225 nm. Más preferentemente, el tamaño promedio modal de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 155 a 220 nm. Incluso más preferentemente, el tamaño promedio modal de la segunda especie de partículas estará en el intervalo de 160 a 215 nm. Lo más preferentemente, el tamaño promedio modal de la segunda especie de partículas estará en la región de aproximadamente 164 a aproximadamente 211 nm.
Formando nanopartículas de, en general, dos (o más) grupos distintos de tamaños de partículas, los inventores han encontrado ventajosamente que la terbinafina es capaz de penetrar en las células mucho más eficientemente. Los inventores han encontrado además que las formulaciones de nanopartículas potencian la penetración de terbinafina a través de la uña humana. Por tanto, la terbinafina se puede formular en un medicamento que tiene no solo un perfil de liberación prolongada, sino que también emplea una dosis terapéutica reducida que se puede administrar eficazmente de forma local en vez de por vía sistémica, eliminando así el peligro de algunos agentes antifúngicos administrados por vía oral. Combinando un sistema de administración de nanopolímeros seguro con un agente antifúngico potente, se prevé que se pueda proporcionar un tratamiento tópico que pueda mejorar la eficacia y reducir posiblemente los actuales plazos de tratamiento para infecciones desde los 6 meses hasta las 6 semanas.
El término "tópico" pretende significar una superficie exterior de la superficie del cuerpo, tal como la piel, las uñas, los ojos, los bronquiolos, las membranas mucosas, la boca y el tubo gastrointestinal.
El término "terbinafina" pretende significar la sustancia farmacéuticamente activa el clorhidrato de terbinafina, que es un antifúngico sintético de alilamina comercializado originalmente con el nombre comercial Lamisil®. El término también pretende incluir variaciones farmacéuticas del clorhidrato de terbinafina, tales como ácido orgánico, o inorgánico, no tóxico, o base, sal de adición, en una forma farmacéuticamente aceptable.
La medición del tamaño/diámetro de las nanopartículas se realiza preferentemente usando análisis de dispersión dinámica de luz.
Según un aspecto adicional, se proporciona una composición que comprende nanopartículas formadas de un polímero y un agente antifúngico, en donde las nanopartículas están presentes como:
a) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y
b) una segunda especie en el intervalo de 150 a 250 nm.
El término "agente antifúngico" con respecto a este aspecto pretende cubrir un intervalo de compuestos y moléculas que son capaces de inhibir el crecimiento y/o la supervivencia de los hongos que provocan una infección fúngica. El agente antifúngico empleado junto con este aspecto estará, por supuesto, gobernado en gran medida por su eficacia contra los hongos que causan la infección. El agente antifúngico puede comprender uno o más agentes seleccionados del siguiente grupo: nistatina, terbinafina, ketoconazol, anfotericina B, itraconazol o berberina. Se prefiere que el agente antifúngico comprenda terbinafina.
En todos los aspectos, se prefiere que el polímero comprenda una polimonoguanida/poliguanidina lineal y/o ramificada o cíclica, polibiguanida, análogo o derivado de las mismas. La polimonoguanida/poliguanidina lineal y/o ramificada o cíclica, polibiguanida, análogo o derivado de las mismas puede ser según la siguiente fórmula 1a o fórmula 1b, con ejemplos proporcionados en las Tablas A y B a continuación:
Fórmula 1a
en donde:
"n", se refiere al número de unidades repetidas en el polímero, y n puede variar desde 2 hasta 1000, por ejemplo desde 2 o 5 hasta 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 o 900;
G1 y G2 representan independientemente un grupo catiónico que comprende biguanida o guanidina, en donde L1 y L2 se unen directamente a un átomo de nitrógeno de la guanida. Así, los grupos biguanida o guanidina son integrantes del esqueleto de polímero. Los grupos biguanida o guanidina no son restos de cadena lateral en la fórmula 1a.
Ejemplo de grupos catiónicos: Biguanida
(como en PHMB) o guanidina
(como en PHMG)
En la presente invención, Li y L2 son los grupos de enlace entre los grupos catiónicos G i y G2 en el pueden representar independientemente un grupo alifático que contiene C1-C140 átomos de carbono, por ejemplo un
grupo alquilo tal como metileno, etileno, propileno, C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 o C10; alquilo C1-C10, -C20, -C30 , -C40, -C50 -C60 , -C70 , -C80, -C90, - C100, -C110, -C120, -C130 o -C140; o L1 y L2 pueden ser (independientemente) radicales C1-C140 (por ejemplo C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 o C10; C1-C10, -C20, -C30, -C40, -C50 -C60, -C70, -C130 o -C140), cicloalifáticos, heterocíclicos, aromáticos, arilo, alquilarilo, arilalquilo, oxialquileno, o L1 y L2 pueden ser (independientemente) un radical polialquileno opcionalmente interrumpido por uno o más átomos, preferentemente
uno, de oxígeno, nitrógeno o de azufre, grupos funcionales, así como resto cíclico saturado o insaturado. Los ejemplos
de L1 y L2 adecuados son los grupos enumerados en la Tabla A.
L1, L2 , G1 y G2 se pueden haber modificado usando radicales alifáticos, cicloalifáticos, heterocíclicos, arilo, alcarilo y oxialquileno.
N y G3 son preferentemente grupos terminales. Normalmente, los polímeros de uso en la invención tienen grupos terminales amino (N) terminal y cianoguanidina (G3) o guanidina (G3). Dichos grupos terminales se pueden modificar
(por ejemplo, con 1,6-diaminohexano, 1,6 di(cianoguanidino)hexano, 1,6-diguanidinohexano, ácido 4-guanidinobutírico) por enlace a radicales alifáticos, heterocíclicos cicloalifáticos, heterocíclicos, arilo, alquilarilo, arilalquilo, oxialquileno. Además, los grupos terminales se pueden modificar por enlace a ligandos de receptor, dextranos, ciclodextrinas, ácidos grasos o derivados de ácido graso, colesterol o derivados de colesterol o polietilenglicol (PEG). Opcionalmente, el polímero puede terminar con guanidina o biguanida o cianoamina o amina o cianoguanidina en las posiciones N y G3 o cianoamina en la posición N y cianoguanidina en G3 o guanidina en las posiciones N y cianoguanida en G3 o L1 amina en G3 y cianoguanidina en N. G3 puede ser L1-amina, L2-cianoguanidina
o L2-guanidina. Dependiendo del índice de polimerización (n) o la rotura de cadenas de polímero y las reacciones secundarias durante la síntesis, puede surgir la mezcla heterogénea de grupos terminales como se ha descrito anteriormente como un ejemplo. Así, los grupos N y G3 pueden estar intercambiados/presentes como una mezcla heterogénea, como se observa anteriormente. Alternativamente, N y G3 pueden estar ausentes y el polímero puede
ser cíclico, en cuyo caso los grupos L1 y G2 terminales respectivos se unen directamente entre sí.
En la fórmula 1b, X puede estar tanto presente como ausente. L3 , L4 y X son como se observa anteriormente para "L1 o L2". Así, L3 y L4 y X son los grupos de enlace entre los grupos catiónicos G4 y G5 en el polímero. L3 y L4 y X pueden representar independientemente un grupo alifático que contiene C1-C140 átomos de carbono, por ejemplo un grupo
alquilo tal como metileno, etileno, propileno, C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 o C10; alquilo C1-C10, -C20, -C30, -C40 , -C50 -C60, -C70,
-C80, -C90, -C100, -C110, -C120, -C130 o -C140; o L3 y L4 y X pueden ser independientemente radicales C1-C140 (por ejemplo
C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 o C10; C1-C10, -C20 , -C30, -C40 , -C50 -C60 , -C70, - C80, C140), cicloalifáticos, heterocíclicos, aromáticos, arilo, alquilarilo, arilalquilo, oxialquileno, o L3 y L4 y X pueden ser independientemente un radical polialquileno opcionalmente interrumpido por uno o más átomos, preferentemente uno, de oxígeno, nitrógeno o de azufre, grupos funcionales así como resto cíclico saturado o insaturado. Los ejemplos de
L3 y L4 y X adecuados son los grupos enumerados en la Tabla B.
"G4" y "G5" son restos catiónicos y pueden ser iguales o diferentes. Al menos uno de ellos es un resto de biguanidina
o carbamoilguanidina, y el otro resto puede ser como antes (biguanidina o carbamoilguanidina) o amina. Para evitar dudas, en la fórmula 1 b, el resto catiónico G4 y G5 no contienen solo grupos guanidina individuales. Por ejemplo, G4 y
G5 normalmente no contienen grupos guanidina individuales. Los ejemplos de dichos compuestos son polialilbiguanida, poli(alilbiguanidino-co-alilamina), poli(alilcarbamoilguanidino-co-alilamina), polivinilbiguanida, como
se enumera en la Tabla B.
El ejemplo de polialilbiguanida es como se muestra a continuación:
-(C H 2-CH^----------------------------(CH2-C H r
C 1H ^ C 1H 2
NH-C-NH-C-NH2 N H -C -NH -C-N H 2
NH NH HCI NH NH HCI
En caso de polialilbiguanidina, L3 y L4 son idénticos, G4 y G5 son similares, así la polialilbiguanida se puede simplificar como sigue.
-{C H 2-C H r
V H2
N H -C -N H -C -N H 2
NH NH HCI
El ejemplo de poli(alilcarbamoilguanidino-co-alilamina) es como se muestra a continuación
— ( 
Los polímeros para su uso en la invención tendrán, en general, contraiones asociados a ellos. Los contraiones adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: haluro (por ejemplo cloruro), fosfato, lactato, fosfonato, sulfonato, amino carboxilato, carboxilato, hidroxi carboxilato, organofosfato, organofosfonato, organosulfonato y organosulfato.
Los polímeros para su uso en la invención pueden ser o bien mezclas heterogéneas de polímeros de diferente índice "n" o bien fracciones homogéneas que comprenden "n" especificados purificados por métodos de purificación convencionales. Como se indica anteriormente, los polímeros también pueden ser cíclicos y además pueden estar ramificados.
Los índices preferidos para "n" incluyen 2-250, 2-100, 2-80 y 2-50.
Tabla A. Los ejemplos de análogos de polímero que surgen de la fórmula 1 a.
Los números CAS para los compuestos de ejemplo que surgen de la fórmula 1 a
Tabla B. Los ejemplos de análogos de polímero que surgen de la fórmula 1b.
El polímero usado puede comprender moléculas lineales, ramificadas o dendrímeras. El polímero puede comprender una combinación de moléculas lineales, ramificadas o dendrímeras. El polímero puede comprender una molécula o cualquier combinación de moléculas de la fórmula 1a o la fórmula 1 b, por ejemplo como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el polímero puede comprender uno o más de polihexametilenbiguanida (PHMB), polihexametilenmonoguanida (PHMG), polietilenbiguanida (PEB), politetrametilenbiguanida (PTMB) o polietilenhexametilenbiguanida (PEHMB). Algunos ejemplos se enumeran en la Tabla A y B.
Así, el polímero puede comprender mezclas homogéneas o heterogéneas de uno o más de polihexametilenbiguanida (PHMB), polihexametilenmonoguanida (PHMG), polietilenbiguanida (PEB), politetrametilenbiguanida (PTMB), polietilenhexametilenbiguanida (PEHMB), polimetilenbiguanidas (PMB), poli(alilbiguanidino-co-alilamina), poli(N-vinilbiguanida), polialmentebiguanida.
El polímero más preferido comprende polihexametilenbiguanida (PHMB).
Las cantidades relativas de la primera especie con respecto a la segunda especie pueden ser, en general, iguales entre sí, o una especie puede ser la especie más destacada dentro de la composición.
Se pueden usar diversos métodos para formar las nanopartículas y se prevé que las nanopartículas se formen como un complejo de polímero y agente antifúngico. Sin embargo, las nanopartículas de polímero se pueden forman independientemente y luego se incuban con el agente antifúngico conjuntamente o por separado en cualquier orden. El agente antifúngico se puede absorber o unir a las nanopartículas de tal forma que se retenga la eficacia del agente antifúngico contra los hongos y los efectos potenciadores de la penetración de las nanopartículas.
En una realización de la presente invención, un agente antifúngico normalmente administrado por vía sistémica está presente en una cantidad de dosis dentro de la composición que es inferior a la dosis sistémica terapéuticamente eficaz del agente antifúngico. El agente antifúngico puede comprender agentes que se administran comúnmente por vía oral. Como la composición puede administrar más eficazmente el agente antifúngico al sitio de infección, se puede reducir la dosis y esto puede reducir los posibles problemas toxicológicos con algunos agentes antifúngicos.
Será evidente para el destinatario experto que la composición puede comprender además uno o más de los siguientes componentes: tampones, excipientes, aglutinantes, aceites, disolventes, agua, emulsionantes, glicerina, antioxidantes, conservantes y fragancias o cualquier componente adicional normalmente encontrado en medicamentos, y en particular cremas tópicas y pomadas. Además, la composición podría estar en varias formas, tales como una pasta o una suspensión. La composición se puede formular para su uso con un dispositivo de pulverización o para su uso junto con un sistema de administración de matrices de microagujas. Si se emplea una matriz de microagujas, entonces se puede incorporar en un parche adhesivo.
Para ciertas aplicaciones, la composición puede comprender además un agente de permeación para permitir la administración del agente antifúngico al área infectada. Por ejemplo, se puede usar urea para permitir que las nanopartículas blanqueen la uña de un individuo que padece una infección fúngica de las uñas donde la infección está debajo o en la propia uña. Además, se pueden emplear disolventes tales como etanol para permitir la disolución de uno o más componentes de la composición, tales como el agente antifúngico, en disolución.
La composición de la invención también se puede administrar por vía intranasal o por inhalación y se puede administrar convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de espray en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, espray o nebulizador con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA3), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de administración se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado, bomba, espray o nebulizador puede contener una disolución o suspensión de la composición, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que además puede contener un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de la composición de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o en polvo seco están dispuestas preferentemente de manera que cada dosis medida o "descarga" contenga al menos 1 pg de la composición para administración al paciente. Se apreciará que la dosis diaria total con un aerosol variará de paciente a paciente, y se puede administrar en una dosis única o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Alternativamente, la composición de la invención se puede administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, disolución, crema, pomada o polvo para extender. La composición de la invención también se puede administrar por vía transdérmica, por ejemplo, usando un parche para la piel. También se pueden administrar por vía ocular, particularmente para tratar enfermedades del ojo.
Para uso oftálmico, la composición de la invención se puede formular usando sistemas de nanopartículas o como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferentemente, como disoluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante, tal como un cloruro de bencilalconio. Alternativamente, se pueden formular en una pomada, tal como vaselina.
Para administración por vía tópica a la piel, la composición de la invención se puede formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspenso o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, compuesto de polioxietilenopolioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspensa o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La composición tópica como se describe anteriormente en el presente documento se puede usar para tratar varias infecciones fúngicas. Sin embargo, es particularmente apta para tratar infección fúngica de las uñas, pie de atleta u otros tipos de infección fúngica de la piel / infecciones por dermatofitos (tales como tiña de la ingle (Tinea cruris), tiña del cuerpo (Tinea corporis), tiña del cuero cabelludo (Tinea capitis), otras infecciones de tipo "tiña"). La invención
también será apta para tratar infecciones por levaduras tales como, pero no se limitan a, intertrigo, pitiriasis versicolor y candidiasis (Candida albicans). La infección fúngica puede comprender una infección dermatofítica. Sin embargo, la presente invención también se puede usar para tratar o modular infecciones y/o colonización por levaduras.
La composición como se describe anteriormente en el presente documento puede ser para su uso en el tratamiento o la gestión de una infección fúngica. El tratamiento puede ser un tratamiento tópico.
La composición puede comprender polihexametilenbiguanida y terbinafina. Preferentemente, la composición comprende polihexametilenbiguanida en el intervalo de 0,1 a 0,5 mg/mL y terbinafina en el intervalo de 0,06 a 60 mg/mL. Más preferentemente, la composición comprende polihexametilenbiguanida en el intervalo de 0,2 a 0,4 mg/mL y terbinafina en el intervalo de 0,06 a 6 mg/mL. Lo más preferentemente, la composición comprende hasta aproximadamente 0,3 mg/mL de polihexametilenbiguanida y hasta aproximadamente 0,1 mg/mL de terbinafina.
En una realización de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un complejo de nanopartículas de polihexametilenbiguanida y terbinafina para el tratamiento de una infección fúngica.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una combinación de nanopartículas de polihexametilenbiguanida, un agente antifúngico para el tratamiento de una infección fúngica.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición tópica que comprende una combinación en nanopartículas de complejo de polihexametilenbiguanida, nanopartículas de terbinafina para el tratamiento de una infección fúngica.
Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de producción de una composición para el tratamiento de una infección fúngica que comprende mezclar un polímero capaz de formar nanopartículas con terbinafina en condiciones adecuadas para permitir la formación de nanopartículas, en donde las nanopartículas comprenden partículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y/o 150 a 250nm.
El método puede implicar la formación de nanopartículas en al menos dos grupos distintos de tamaños de partículas que comprenden:
a) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y
b) una segunda especie en el intervalo de 150 a 250 nm.
El método también puede implicar la etapa de formar las nanopartículas en condiciones adecuadas para formar partículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y/o en el intervalo de 150 a 250 nm, o alternativamente procesar adicionalmente la mezcla para seleccionar solo nanopartículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y/o en el intervalo de 150 a 250 nm. El método también puede implicar la etapa de formar las nanopartículas en condiciones adecuadas para formar nanopartículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y en el intervalo de 150 a 250 nm, o alternativamente procesar adicionalmente la mezcla para seleccionar nanopartículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y en el intervalo de 150 a 250 nm. Se pueden emplear varias técnicas para procesar adicionalmente la mezcla para seleccionar las nanopartículas en los intervalos de tamaño requeridos, tales como métodos de centrifugación, electroforéticos, cromatográficos o de filtración. La medición del tamaño/diámetro de las nanopartículas se realiza preferentemente usando análisis de dispersión dinámica de luz.
El método puede comprender además formular la composición en un medicamento tópico.
Nuevamente, será evidente que el método se empleará para producir una composición como se describe anteriormente en el presente documento.
En aún un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación de una composición que comprende un polímero capaz de formar nanopartículas y un agente antifúngico y una matriz de microagujas para su uso en el tratamiento de una infección fúngica de las uñas. La matriz de microagujas se puede incorporar en un parche adhesivo. Las microagujas pueden tener menos de 2 mm de longitud. Más preferentemente, las microagujas tienen menos de 1,5 mm de longitud. Lo más preferentemente, las microagujas tienen menos de 1 mm de longitud. Preferentemente, menos de 500 gm de las microagujas se insertan en la piel. Más preferentemente, menos de 400 gm de las microagujas se insertan en la piel. Lo más preferentemente, aproximadamente 300 a 200 gm de las microagujas se insertan en la piel. Preferentemente, las microagujas administran la composición a la dermis y/o epidermis.
Descripción detallada de la invención
Ahora se describirán las realizaciones de la presente invención, a modo de ejemplo solo, con referencia a los siguientes experimentos y figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1A es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de partículas formadas mezclando 0,1 mg/mL de terbinafina en 30 % de etanol e incubando a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Se midió la
distribución del tamaño de partículas usando Nanosight LM10 de Malvern Instruments (intervalo de tamaños de partícula = 50-800 nm, número de partículas = 0,5x108 partículas/mL);
la Figura 1B es una imagen de fotogramas de vídeo de partículas formadas mezclando 0,1 mg/mL de terbinafina en 30 % de etanol e incubando a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Las partículas se visualizaron usando Nanosight LM10 de Malvern Instruments;
la Figura 2A es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de partículas formadas mezclando 0,1 mg/mL de terbinafina y 0,3 mg/mL de PHMB en 30 % de etanol e incubando a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Se midió la distribución del tamaño de partículas usando Nanosight LM10 de Malvern Instruments (intervalo de tamaños de partícula = 100-300 nm, moda del tamaño = 195 nm, número de partículas = 12x108 partículas/mL);
la Figura 2B es una imagen de fotogramas de vídeo de partículas formadas mezclando 0,1 mg/mL de terbinafina y 0,3 mg/mL de PHMB en 30 % de etanol e incubando a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Las partículas se visualizaron usando Nanosight LM10 de Malvern Instruments;
la Figura 3 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño por intensidad de las nanopartículas formadas de 0,3 mg/mL de PHMB/0,1 mg/mL de nanopartículas de terbinafina medida en un Zetasizer de Malvern instruments;
la Figura 4 es un gráfico que muestra la cantidad total de terbinafina que pasa a través y que queda asociada a las uñas después de 7 días incubación en celdas de Franz a 32 °C en una atmósfera húmeda después de la aplicación de 40 pL de 0,3 mg/mL de PHMB 0,1 mg/mL de terbinafina a las cámaras superiores de las celdas de Franz. Las pruebas se realizaron por duplicado;
la Figura 5 es un gráfico que muestra la cantidad total de terbinafina que pasa a través de las uñas contenida en las celdas de Franz incubada a 32 °C en una atmósfera húmeda durante 7 días. Se aplicaron las siguientes formulaciones (40 pL) diariamente a la cámara superior de las celdas de Franz: 0,3 mg/mL de PHMB 0,1 mg/mL de terbinafina o 10 mg/mL de terbinafina. La dosis total de terbinafina usada en cada experimento fue 4 pg o 400 pg, respectivamente. La cantidad total de terbinafina que pasa a través de la uña combina la cantidad de terbinafina que pasa a través de las uñas en un cámara de recogida inferior llena de agua de las celdas de Franz y la cantidad de terbinafina en los lavados con etanol de la parte inferior de las uñas. La cantidad total de terbinafina que pasa a través de las presentó se calculó como el porcentaje de dosis total aplicada a la cámara superior. Las pruebas se realizaron por triplicado;
la Figura 6 es una fotografía de una muestra histológica de un recorte de uña de un voluntario humano sano que se impregnó durante 24 horas a 32 °C en una disolución de 0,25 mg/mL de PHMB, 0,05 mg/mL de PHMb marcada con FITC (1 de cada 5 picos de PHMB marcada fluorescentemente) y 0,1 mg/mL de terbinafina;
las Figuras 7A-7E son imágenes fotográficas de placas de agar con extracto de levadura peptona dextrosa (YEPD) con Trychophyton mentagrophytes después de la incubación durante 4 días a 30 °C. Cada placa tuvo un disco de papel estéril de 10 mm dispuesto en el centro del césped de T. mentagrophytes. Se aplicaron 40 pL de agua bidestilada o disolución de terbinafina de concentración variable sobre cada disco de papel. La concentración de las disoluciones de terbinafina usada fue: 0 pg/mL (control, Fig. 7A), 0,06 pg/mL (Fig. 7B), 0,6 pg/mL (Fig. 7C), 6,00 pg/mL (Fig. 7D) y 60,0 pg/mL. La Figura 8 es un diagrama en vista en planta de un dedo con una uña que sea va a tratar con un parche de microagujas para administrar la composición de la presente invención;
la Figura 8A es un gráfico que muestra la moda del tamaño de partículas de la composición en nanopartículas de terbinafina y de PHMB durante 120 días de almacenamiento;
la Figura 8B es un gráfico que muestra el número de terbinafina y nanopartículas de PHMB por mL durante 120 días de almacenamiento.
la Figura 9 son imágenes fotográficas de discos de filtro estériles impregnados en 100 a 3 pg de terbinafina sobre céspedes de Candida albicans crecidos sobre placas de agar con YEPD en el día 1 y 80 para confirmar que la composición en nanopartículas de PHMB era todavía eficaz incluso después del almacenamiento;
la Figura 10 es una vista en planta de un dedo con una uña que se va a tratar con un parche de microagujas para administrar la composición de la invención;
la Figura 11 es un diagrama en sección transversal de un dedo como se muestra en la Figura 10; y
la Figura 12 es un diagrama en sección transversal de un parche de microagujas.
El objetivo de los siguientes experimentos fue investigar si se podría potenciar la administración celular de antifúngicos usando un sistema de administración basado en nanotecnología con el polímero catiónico polihexametilenbiguanida (PHMB). La PHMB es un desinfectante y antiséptico barato fácilmente disponible usado comúnmente en apósitos,
piscinas y disoluciones para lentillas. Se cree que su acción antiséptica funciona rompiendo las membranas celulares de organismos y provocando así la fuga del contenido celular. Los experimentos también evaluaron los efectos de diferentes concentraciones de un agente antifúngico sobre especies fúngicas para permitir la determinación de niveles de dosis adecuados.
Formación de nanopartículas con terbinafina y PHMB
Los experimentos se realizaron para formar nanopartículas con terbinafina y PHMB.
Se mezcló terbinafina a 0,1 mg/mL en 30 % de etanol y se incubó a temperatura ambiente durante al menos 24 horas hasta un máximo de 47 días. Se preparó otra formulación mezclando terbinafina a 0,1 mg/mL en 30 % de etanol y luego añadiendo PHMB a 0,3 mg/mL. La formulación se incubó a temperatura ambiente durante al menos 24 horas hasta un máximo de 112 días. Se midió el número y el tamaño de las nanopartículas formadas usando un Nanosight LM10 de Malvern Instruments.
Se formaron aproximadamente 0,5x108 partículas/mL cuando la terbinafina sola se mezcló en 30 % de etanol. Como se muestra en la Figura 1A, el tamaño de partículas varió desde 50 hasta 800 nm. Se formaron aproximadamente 12x108 partículas/mL cuando la terbinafina y la PHMB se mezclaron en 30 % de etanol. Como se muestra en la Figura 2A, el tamaño de partículas varió desde 100 hasta 300nm y tuvo una moda del tamaño de 195 nm. Las Figuras 1B y 2B son fotogramas de vídeo del Nanosight LM10 que visualizan la densidad y el tamaño de nanopartículas formadas cuando la terbinafina sola se mezcló con 30 % de etanol y cuando la terbinafina y la PHMB se mezclaron con 30 % de etanol, respectivamente. Los fotogramas de vídeo muestran que la adición de PHMB a terbinafina y etanol aumentó el número de partículas formadas y provocó la formación de nanopartículas más pequeñas.
La formulación de terbinafina con PHMB en 30 % de etanol aumentó significativamente el número de nanopartículas formadas y produjo la formación de nanopartículas más monodispersas que las partículas formadas con terbinafina sola en 30 % de etanol. Los resultados mostraron que se podría usar PHMB para formar nanopartículas monodispersas con un agente antifúngico que luego se usarían en la preparación de un medicamento tópico para el tratamiento posterior de una variedad de posibles infecciones fúngicas.
Análisis de las nanopartículas
La instrumentación LM10 tiene un límite inferior de detección de 20 nm de diámetro. Así, las formulaciones usadas en los experimentos de administración de fármacos se analizaron usando un Zetasizer de Malvern Instruments, que es capaz de detectar las nanopartículas más pequeñas formadas. La Figura 3 muestra el análisis de 0,3 mg/mL de PHMB/0,1 mg/mL de nanopartículas de terbinafina en un Zetasizer de Malvern Instruments. Este instrumento usa dispersión dinámica de luz y puede medir tamaños de partículas de hasta 0,1 nm de diámetro. Obsérvese la aparición de la segunda especie de nanopartículas alrededor del intervalo de 0,3-3 nm en este análisis. La siguiente tabla muestra los resultados (los identificadores de Muestra se refieren a los trazados en la Figura 3). Se usó un umbral del índice de polidispersidad de <0,4. El promedio de Z (diámetro de partículas) del pico principal está de acuerdo con el observado en el instrumento LM10.
Como se puede apreciar, se forman dos especies distintas de nanopartículas: i) en el intervalo de 0,5-3 nm; y ii) aproximadamente 170 nm.
Celdas de Franz
Se impregnaron recortes de uña en agua durante la noche a 30 °C y se secaron brevemente. Se usó un punzón de 3 mm de diámetro para tomar biopsias de disco de los recortes de uña. Cada disco de uña se añadió a una celda de Franz y se fijó una cámara superior de la célula. Se añadió 40 pL de las siguientes formulaciones a las cámaras superiores: 0,3 mg/mL de PHMB 0,1 mg/mL de terbinafina; o 10 mg/mL de terbinafina. Se llenaron las cámaras inferiores de recogida de las celdas de Franz con agua (aproximadamente 600 pL). Las celdas de Franz se incubaron a 32 °C en una atmósfera húmeda durante 7 días. En el día 7, se retiró el contenido de las cámaras inferiores y se lavaron 5 veces las caras inferiores de las uñas con 10 pL de etanol al 100 %. Se guardaron los lavados de etanol para el análisis.
Se determinó la penetración total de terbinafina a través de las uñas midiendo la concentración de terbinafina en el agua de las cámaras inferiores y la concentración de terbinafina en los lavados de etanol de las uñas. La Figura 4
compara la cantidad total de terbinafina que pasa a través de las uñas y la que queda dentro de las uñas cuando se aplicó una formulación de 0,3 mg/mL de PHMB:0,1 mg/mL de terbinafina. La concentración total de terbinafina que pasa a través de la uña después de 7 días de la administración fue aproximadamente 0,6 pg/mL. La Figura 5 muestra que una formulación de 0,3 mg/mL de PHMB:0,1 mg/mL de terbinafina produjo un aumento significativo y sustancial en la penetración de terbinafina a través de la uña, siendo aproximadamente el 10 % de la dosis recuperada en la cámara inferior y los lavados de etanol de la parte inferior de la uña. Los resultados demuestran las ventajas de uso de PHMB en combinación con terbinafina para potenciar la penetración del agente antifúngico a través de las uñas.
La Figura 6 muestra un recorte de uña de muestra de un voluntario humano sano que se impregnó durante 24 horas a 32 °C en una disolución de 0,25 mg/mL de PHMB, 0,05 mg/mL de PHMB marcada con FITC (1 de cada 5 picos de PHMB fluorescentemente marcada) y 0,1 mg/mL de terbinafina. Se cortaron las uñas y luego se midió la fluorescencia en un microscopio fluorescente. Como se puede apreciar de la imagen, el polímero fluorescentemente marcado se puede detectar dentro de la sección de la uña, que indica que ha penetrado satisfactoriamente en la muestra de uña.
Evaluación de la actividad antifúngica
Se probó la actividad antifúngica de un intervalo de concentraciones de terbinafina, que engloba el intervalo de concentraciones que pasa a través de las uñas en las celdas de Franz. Se diluyó terbinafina hasta las siguientes concentraciones en agua bidestilada: 60, 6, 0,6 y 0,06 pg/mL. Se aplicaron 40 pL de cada disolución de terbinafina y agua bidestilada sola sobre un disco de papel de 3MM estéril de 10 mm. Cada disco se dispuso sobre un césped de Trychophyton mentagrophytes sembrado en placas de agar con extracto de levadura peptona dextrosa (YEPD). Se usó T. mentagrophytes como cepa fúngica de laboratorio debido a su relevancia para especies de patógenos clave en onicomicosis (infección fúngica de las uñas). Se invirtieron las placas de agar placas y se incubaron a 30 °C durante 4 días. Se fotografiaron las placas y se analizaron para zonas de eliminación, que indican la actividad antifúngica.
Las Figuras 7A a 7E son imágenes fotográficas que muestran el crecimiento de T. mentagrophytes sobre las placas crecimiento de agar. La Figura 7A muestra T. mentagrophytes en una placa de control en ausencia de terbinafina. La Figura 7B muestra T. mentagrophytes en presencia de un disco de papel empapado con 40 pL de una disolución de 0,06 pg/mL de terbinafina. No parece que haya zona de eliminación que rodee el disco y, por tanto, inhibición mínima o ninguna de T. mentagrophytes. Las Figuras 7C-E muestran T. mentagrophytes en presencia de discos de papel empapados con 40 pL a 0,6 pg/mL, 6 pg/mL y 60 pg/mL de disolución de terbinafina, respectivamente. Hay zonas claras de eliminación que rodean los discos de papel, que indican que se ha inhibido el crecimiento de T. mentagrophytes por terbinafina a estas concentraciones.
El tamaño de la zona de eliminación que rodea los discos de papel muestra dependencia de la concentración de terbinafina aplicada a cada disco. La mayor zona de eliminación se observa para 60 pg/mL de disolución de terbinafina. Se observan zonas de eliminación progresivamente más pequeñas para 6 pg/mL y 0,6 pg/mL de disoluciones de terbinafina.
Este experimento muestra que la cantidad de terbinafina que penetra a través de las uñas durante 7 días cuando se aplica una formulación de 0,3 mg/mL de PHMB:0,1 mg/mL de terbinafina, que es aproximadamente 0,6 pg/mL, es suficiente para proporcionar acción antifúngica eficaz.
Efecto del almacenamiento sobre el tamaño y número de nanopartículas
Se preparó una disolución de terbinafina (100 ug/mL) y PHMB (300 ug/mL) en 30 % (v/v) de etanol y se guardó en un tubo de plástico de polipropileno claro en condiciones ambientales de temperatura y luz del laboratorio. Se tomaron muestras de esta disolución en los días 1,7, 14, 21, 32, 39, 45, 53, 67, 99 y 112 y luego se analizaron en LM10 para el tamaño y número de nanopartículas.
Los resultados para la moda del tamaño y número de partículas están en la siguiente tabla:
También se representaron la moda de los números de partículas y los números de partículas por mL frente al día de muestreo y se muestran en los gráficos de las Figuras 8A y 8B.
En estos experimentos se demostró que con el tiempo la moda del tamaño de partículas no era constante, sino que variaba, pero, en general, estaba dentro del intervalo de 150-200 nm. Con más precisión, se encontró que los tamaños de partículas modales promedio de las especies más grandes estaban en el intervalo de aproximadamente 164 nm y aproximadamente 211 nm desde el día 1 hasta el día 112. Después de una disminución inicial, los números de partículas se mantuvieron aproximadamente constantes.
Efecto del almacenamiento sobre la eficacia de nanopartículas en C. albicans
Se impregnaron discos de papel de filtro estériles de 10 mm en las diluciones de la disolución madre usadas para la prueba de estabilidad hecha en el día 1 o cuando se había almacenado en condiciones de luz y temperatura ambiente durante 80 días (día 80). Las concentraciones se refieren a la concentración de terbinafina en las disoluciones diluidas (100 pg/mL; 50 pg/mL; 25 pg/mL; 12 pg/mL; 6 pg/mL; y 3 pg/mL). Se dispusieron los discos sobre céspedes de Candida albicans cultivados en placas de agar con YEPD. Se visualizaron directamente los efectos antimicrobianos como zonas de eliminación alrededor de los discos de papel y se muestran en la Figura 9. La concentración inhibidora mínima (CIM) en este ensayo se definió como la concentración mínima de disolución en la que era visible una zona clara de eliminación. La rejilla debajo de las imágenes de los discos indica dónde se observaron zonas de eliminación (gris oscuro = zona de eliminación (100 pg/mL a 12 pg/mL en el día 1 y día 80), gris claro = zona de eliminación no claramente definida (6 pg/mL a 3 pg/mL en el día 1 y día 80). Las CIM calculadas en el día 1 y día 80 fueron las mismas a 12 pg/mL.
Los resultados de este ensayo muestran que las nanopartículas de PHMB y de terbinafina retuvieron la eficacia después de un almacenamiento de hasta 80 días.
Parches de microagujas
Se han usado desde hace tiempo parches transdérmicos para la administración de fármacos lipófilos de molécula pequeña que pueden ser fácilmente absorbidos a través de la piel. Esta vía de administración no invasiva es ventajosa para la administración de muchos fármacos incompatibles con la administración oral, ya que permite la absorción directa del fármaco en la circulación sistémica, atravesando tanto los sistemas digestivo como portal hepático que también pueden reducir espectacularmente la biodisponibilidad de muchos fármacos. La administración transdérmica también vence muchos de los retos asociados a la inyección subcutánea, reduciendo enormemente la molestia del paciente, ansiedad a las agujas, riesgo de lesión accidental por pinchazos con aguja al administrador y problemas relacionados con la eliminación de objetos punzocortantes.
A pesar de estas muchas ventajas, la administración transdérmica de fármacos se limita a las clases de moléculas compatibles con la absorción a través de la piel. La administración de sales de molécula pequeña y proteínas terapéuticas no son normalmente viables con la administración transdérmica tradicional, ya que la piel proporciona una barrera protectora eficaz a estas moléculas, incluso en presencia de excipientes potenciadores de la absorción. Sin embargo, se puede emplear la tecnología de microagujas para administrar las nanopartículas que contienen agentes antifúngicos directamente a la epidermis, la dermis y la matriz ungueal (donde la uña y la piel se encuentran en el eponiquio). Administrando la composición de la invención de esta forma, las nanopartículas entrarán en la matriz ungueal y el sistema capilar y administrarán la composición antifúngica de nanopartículas al lecho ungueal, debajo la placa ungueal dura, y dentro de los hongos. De esta forma, los potentes agentes antifúngicos pueden ser directamente administrados al sitio de acción, reduciéndose así el tiempo de tratamiento y potenciando la potencia.
Las Figuras 10 y 11 muestran diagramas de un dedo 10 al que se puede aplicar un parche de microagujas (ilustrado en la Figura 12) a un dedo dentro del área de tratamiento 12 mostrada por una línea de puntos. El área de tratamiento 12 está formada de la dermis detrás de la uña 14 y también en la matriz ungueal (eponiquio) 16 donde se encuentran la uña y la piel. La raíz de la uña 18 se localiza en el área debajo de la dermis detrás de la uña y, por tanto, se va a tratar eficazmente aplicando un parche de microagujas para administrar la composición de la presente invención. Por supuesto, el parche de micro-agujas se podría usar para las uñas del pie, además de las uñas de las manos.
La Figura 12 muestra un diagrama de un parche de microagujas que se puede usar para aplicar la composición de la presente invención a un individuo que padece una infección fúngica de las uñas. El parche de microagujas 20 está formado de una banda flexible de material 22 que tiene un adhesivo 24 aplicado en su cara inferior. Centralmente situada en la cara inferior de la banda flexible está una matriz de microagujas 26 que se extienden hacia abajo que tienen una pluralidad de puntos 30. Los puntos se pueden formar como agujas que tienen conductos que están conectados a un depósito 28 que contiene la composición o simplemente tienen sus puntos recubiertos en la composición. En una configuración alternativa, un depósito 28 puede expulsar la composición a través de orificios dispuestos alrededor de las matrices de microagujas tal que la composición pueda recubrir continuamente los puntos de la matriz durante un periodo de tiempo predeterminado. Será evidente para el destinatario experto que actualmente están disponibles varios parches de microagujas diferentes y que la composición de la presente invención se podría adaptar para su uso con una variedad de ellas.
Las microagujas pueden tener menos de 2 mm de longitud, y preferentemente se insertarán aproximadamente 250 pm en la piel con molestia mínima para el paciente y, dado el pequeño orificio creado, con riesgo mínimo de infección post-inyección, hemorragia, o riesgo de inyección IV involuntaria para una administración intradérmica. Además, las microagujas reducen el riesgo para el administrador de la inyección, ya que la punción accidental de la piel es casi imposible con estas pequeñas proyecciones.
Se prevé que el parche de microagujas se pueda usar para un único tratamiento donde todo lo que tiene que hacer el paciente es sacar el parche de un envoltorio y aplicarlo a la parte apropiada del dedo de la mano o del pie durante un periodo de tiempo dado. Alternativamente, el parche de microagujas se podría vender en combinación con la composición y el paciente recubriría una cantidad de la composición sobre la superficie de las microagujas y aplicaría el parche al cuerpo en el modo prescrito. El parche podría venir con marcas en su exterior de manera que ayuden al paciente o médico a alinear correctamente las microagujas con la localización correcta sobre el dedo de la mano o del pie a tratar.
Claims (15)
1. Una composición que comprende nanopartículas formadas de un polímero y terbinafina, en donde las nanopartículas comprenden partículas en al menos dos grupos distintos de tamaños de partículas que comprenden:
a) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y
b) una segunda especie en el intervalo de 150 a 250 nm.
2. Una composición según la reivindicación 1, en donde el polímero comprende polihexametilenbiguanida.
3. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en donde las nanopartículas se forman con y/o en presencia de terbinafina.
4. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende además uno o más de los siguientes componentes: tampones, excipientes, disolventes, aglutinantes, aceites, agua, emulsionantes, glicerina, antioxidantes, conservantes y fragancias.
5. Una composición según la reivindicación 4, en donde la composición comprende o comprende además urea y/o etanol.
6. Una composición según cualquier reivindicación precedente, para su uso en el tratamiento o la gestión de una infección fúngica, opcionalmente en donde el tratamiento es tópico.
7. Una composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la terbinafina está presente en una cantidad de administración dentro de la composición que es inferior a la dosis sistémica terapéuticamente eficaz del agente antifúngico.
8. Una composición para su uso según la reivindicación 6 o 7, en donde la infección fúngica comprende una infección fúngica de las uñas, pie de atleta o una infección fúngica de la piel.
9. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la infección fúngica comprende una infección dermatofítica y/o por levaduras.
10. Una composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende polihexametilenbiguanida en el intervalo de 0,2 a 0,4 mg/mL y terbinafina en el intervalo de 0,06 a 6 mg/mL.
11. Una composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición está en forma de una crema, pomada, espray o polvo.
12. Una composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición se administra por o junto con una matriz de microagujas, opcionalmente en donde la matriz de microagujas se incorpora en un parche adhesivo.
13. Un método de producción de una composición para el tratamiento de una infección fúngica que comprende mezclar un polímero capaz de formar nanopartículas con terbinafina en condiciones adecuadas para permitir la formación de nanopartículas, en donde:
a) las nanopartículas se forman en condiciones que permiten la producción de nanopartículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y en el intervalo de 150 a 250 nm; o
b) la mezcla se procesa adicionalmente de manera que solo se seleccionen nanopartículas en el intervalo de 0,5 a 5 nm y en el intervalo de 150 a 250 nm, y
en donde las nanopartículas se forman o procesan en al menos dos grupos distintos de tamaños de partículas que comprenden:
i) una primera especie en el intervalo de 0,5 a 5 nm; y
ii) una segunda especie en el intervalo de 50 a 250 nm.
14. Un método según la reivindicación 13, en donde el método comprende además formular la composición en un medicamento tópico.
15. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en donde el método se usa para producir una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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