CN117017925A - 组合物和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，其包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。这些组合物特别适于但不限于治疗指甲真菌感染。

Description

组合物和治疗方法
技术领域
本发明涉及包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物(和制备这些组合物的方法)，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。这些组合物特别适于，但不限于治疗指甲真菌感染。
背景技术
真菌感染在人类和动物中越来越普遍，但是由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的不良溶解性以及某些感染位置偏远(这可以从使用传统药物制剂难以达到来证明)，这些感染的治疗仍然存在问题。
20世纪60年代发现了广谱抗真菌药，如两性霉素B(amphotericin B)、哈霉素(hamycin)、菲律宾菌素(filipin)和制霉菌素(nystatin)。但由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素能局部使用，而两性霉素B则是全身使用。唑类尤其是酮康唑(ketoconazole)的引入是抗真菌治疗的一个突破。目前使用的主要类型的抗真菌药为多烯，唑烯丙基胺，脂肽和嘧啶。然而，多烯对哺乳动物细胞是有毒的。唑类具有良好的局部耐受性，但全身给药时有副作用，且已有一些对唑类抗药性的报道。氟胞嘧啶是最常用的嘧啶。虽然其具有优异的组织穿透性，但对氟胞嘧啶的抗性可迅速发展并产生胃肠副作用。脂肽显示低毒性且仍在进行若干试验以测试疗效。
由于真菌是真核的，如果破坏细胞靶标，也会破坏宿主细胞，因而新抗真菌药的开发受到限制。真菌感染的增加和抗真菌药的使用增加已导致真菌中出现抗性。由于真菌疾病导致免疫功能低下患者的发病率和死亡率增加，抗真菌抗性具有较大的临床影响。
据估计，因水溶性问题，约40％新发现的药物由于缺乏适当的递送而失败。在局部递送药物的情况下，皮肤的屏障特性通常需要渗透促进剂来获得所需剂量的药物。
甲癣(通常称为指甲真菌感染)导致指甲变厚、变色、变丑和开裂。如果不治疗，指甲会变得很厚，以至于会压迫鞋子内部，造成压力、刺激和疼痛。尤其是糖尿病患者，外周血管疾病患者和免疫功能低下患者有进一步引发并发症的风险。指甲真菌感染可能会导致心理和社会问题。指甲真菌感染的发病率随着年龄的增加而增加，60多岁时发病率约为30％，欧洲发病率较高，亚洲甚至更高。指甲真菌感染可能会影响一个或多个脚趾甲和/或手指甲，并且如果不治疗，可能会完全破坏指甲。
目前治疗指甲真菌感染的方法是局部甲搽剂/涂剂(如阿莫罗芬)每周1-2次，持续6-12个月，和/或口服抗真菌药(如特比萘芬或伊曲康唑)。口服抗真菌药可能有严重的副作用，如肠胃不适，甚至可能导致肝功能衰竭。通常有25-50％的病例报道复发，许多患者由于预期的副作用和治疗时长而不会投入治疗过程中，并且通常只有当疾病变得更有侵略性时才开始治疗。目前的口服或局部治疗可能要耗费6-12个月才起作用。口服治疗必须使全身循环饱和以达到脚趾，并且增加的剂量提高了胃肠和肝并发症的风险。局部治疗在穿透增厚的指甲时是无效的，并且也需要高剂量。
运动员脚病(即“Athlete’s Foot”，也称为足癣、脚癣或平底靴足癣)是通常由毛癣菌(Trichophyton)属(最常见的是红色毛癣菌(T.rubrum)或须癣毛癣菌(T.mentagrophytes))中的真菌引起的皮肤真菌感染。引起运动员脚病的各种寄生真菌也可以引起其他皮肤感染，如甲癣和股癣。虽然不同于指甲真菌感染，但是运动员脚病也有治疗依从性和持续时间问题。
真菌性角膜炎是由真菌感染引起的角膜炎症。纳他霉素眼用悬浮液经常用于丝状真菌感染，而氟康唑眼用溶液被推荐用于念珠菌(Candida)感染。两性霉素B滴眼液用于难治疗的病例，然而，这些滴眼剂对个体可能是有毒的。
口腔念珠菌病是念珠菌物种引起的口腔黏膜真菌感染。在免疫缺陷患者中，通常难以成功治疗，这可能是特别有问题的。
WO2015044669公开了用于治疗真菌感染的、包含能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂的局部用组合物(和制备所述组合物的方法)。
本发明的一个目的是解决与目前的抗真菌治疗相关的上述问题中的一个或多个问题。
本发明的另一个目的是提供局部抗真菌治疗。另外，本发明的一个目的是提供一种允许抗真菌剂更好地穿透若干身体组织(如指甲和/或真皮、黏膜、角膜和/或巩膜)的治疗。
发明内容
根据一个方面，提供包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。
所述纳米颗粒可以以至少两个不同的粒径组存在，包括：
a)0.5至5nm的第一类；和
b)150至250nm的第二类。
根据另一方面，提供了包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒以至少两个不同的粒径组存在。
所述纳米颗粒可以以至少两个不同的粒径组存在，包括：
a)0.5至5nm的第一类；和
b)150至250nm的第二类。
优选地，第一类颗粒为0.5至5nm。更优选地，第一类颗粒为0.5至2.5nm。最优选地，第一类颗粒为0.5至2nm。优选地，第二类颗粒为150至225nm。更优选地，第二类颗粒为150至220nm。最优选地，第二类颗粒为150至215nm。
优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.5至1.5nm。更优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.6至1.4nm。甚至更优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为0.7至1.2nm。最优选地，所述第一类颗粒的平均尺寸为约0.9nm左右。
优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为150至225nm。更优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为155至220nm。甚至更优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸为160至215nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均尺寸在约160至约176nm范围内。
优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为150至225nm。更优选地，第二类颗粒的平均模态尺寸为155至220nm。甚至更优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为160至215nm。最优选地，所述第二类颗粒的平均模态尺寸为约164至约211nm左右。
通过形成通常为两个(或更多个)不同粒径组的纳米颗粒，发明人已发现，有利地，特比萘芬能够更有效地穿透细胞。发明人已进一步发现纳米颗粒制剂促进特比萘芬穿过人类指甲。特比萘芬因此可以配制成不仅具有延长的释放曲线，而且采取减少的治疗剂量的药物，该减少的治疗剂量可以局部而非全身地有效递送，从而消除了口服该抗真菌剂的一些危险。通过将安全的纳米聚合物递送系统与有效的抗真菌剂组合，设想到可以提供能局部治疗，其可以改善疗效并且将感染治疗时间轴从目前的6个月潜在地降低至6周。
术语“局部”旨在表示身体表面的外表面，例如皮肤、指甲、眼睛、细支气管、黏膜、口腔和胃肠道。
术语“特比萘芬”旨在表示药用活性物质盐酸特比萘芬，盐酸特比萘芬为最初以商品名销售的合成的烯丙胺抗真菌药。该术语还旨在包括药学上可接受的形式的盐酸特比萘芬的药用变体，例如无毒有机或无机酸或碱、加成盐。
优选使用动态光散射分析进行纳米颗粒的尺寸/直径的测量。
根据另一方面，提供包含由聚合物和抗真菌剂形成的纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒以下面形式存在：
a)0.5至5nm的第一类；和
b)150至250nm的第二类。
就这方面而言，术语“抗真菌剂”旨在涵盖能够抑制引起真菌感染的真菌的生长和/或存活的一系列化合物和分子。当然，与该方面结合使用的抗真菌剂主要由其对引起感染的真菌的疗效来决定。所述抗真菌剂可以包含选自以下的一种或多种药剂：制霉菌素、特比萘芬、酮康唑、两性霉素B、伊曲康唑或黄连素。所述抗真菌剂优选包含特比萘芬。
在所有方面中，聚合物优选包含线性和/或支化或环状聚单胍(polymonoguanide)/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物。线性和/或支化或环状聚单胍/聚胍、聚双胍、其类似物或衍生物可以根据下式1a或式1b，其中下表A和B中提供了实施例：
式1a
N{L1-G1-L2-G2}nG3
式1b
其中：
“n”是指聚合物重复单元个数，并且n可以为2至1000不等，例如为2或5至10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800或900；
G1和G2独立地代表包含双胍或胍的阳离子基团，其中L1和L2直接连接至胍的氮原子。因此，双胍或胍基团是聚合物骨架的组成部分。双胍或胍基团在式1a中不是侧链部分。
阳离子基团的例子：
双胍(如PHMB)
或
胍(如在PHMG中)
在本发明中，L1和L2是聚合物中G1和G2阳离子基团之间的连接基团。L1和L2可以独立地表示包含C1-C140碳原子的脂族基团，例如烷基如亚甲基，亚乙基，亚丙基，C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10；C1-C10、-C20、-C30、-C40、-C50-C60、-C70、-C80、-C90、-C100、-C110、-C120、-C130或-C140，烷基；或L1和L2可以(独立地)为C1-C140(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10；C1-C10、-C20、-C30、-C40、-C50-C60、-C70、-C80、-C90、-C1o0、-C110、-C120、-C130或-C140)，脂环基、杂环基、芳族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧化烯基团，或L1和L2可以(独立地)为非必要性地掺杂一个或多个，优选一个氧、氮或硫原子，官能团以及饱和或不饱和的环状部分的聚亚烷基团。表A列出了合适的L1和L2的实施例。
L1、L2、G1和G2可以使用脂族基、脂环族基、杂环基、芳基、烷基芳基和氧化烯基团进行改性。
N和G3优选为端基。典型地，用于本发明的聚合物具有末端氨基(N)和氰基胍(G3)或胍(G3)端基。这种端基可以通过与脂族基、脂环族杂环基、杂环基、芳基、烷基芳基、芳基烷基，氧化烯基团连接而改性(例如用1，6-己二胺、1，6二(氰基胍基)己烷、1，6-二胍基己烷、4-胍基丁酸)。另外，端基可以通过与受体配体，葡聚糖、环糊精、脂肪酸或脂肪酸衍生物，胆固醇或胆固醇衍生物或聚乙二醇(PEG)连接而改性。任选地，所述聚合物的末端可以是在N和G3位上为胍或双胍或氰基胺或胺或氰基胍，或者在N处为氰基胺且在G3位上为氰基胍，或在N处为胍且在G3位为氰基胍，或在G3处为L1胺且在N处为氰基胍。G3可以是L1-胺，L2-氰基胍或L2-胍。取决于合成期间的聚合数字(n)或聚合物链断裂和副反应，端基的非匀质混合物可如上文作为实施例产生。因此，如上所述，N和G3基团可以作为非匀质混合物互换/存在。可替换地，N和G3可以不存在，并且聚合物可以是环状的，在这种情况下，相应的末端L1和G2基团彼此直接连接。
在式1b中，X可以存在或不存在。L3、L4和X如上针对“L1或L2”所述。因此，L3和L4以及X是聚合物中G4和G5阳离子基团之间的连接基团。L3和L4以及X可以独立地表示包含C1-C140碳原子的脂族基团，例如烷基如亚甲基、亚乙基、亚丙基、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10；C1-C10、-C20、-C30、-C40、-C50-C60、-C70、-C80、-C90、-C100、-C110、-C120、-C130或-C140，烷基；或L3和L4以及X可以(独立地)为C1-C140例如(C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10；C1-C10、-C20、-C30、-C40、-C50-C60、-C70、-C80、-C90、-C100、-C110、-C120、-C130或-C140)，脂环族基、杂环基、芳族基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、氧化烯基团，或L3和L4以及X可以(独立地)为非必要性地掺杂一个或多个，优选一个氧、氮或硫原子，官能团以及饱和或不饱和的环状部分的聚亚烷基团。表B列出了合适的L3和L4以及X的实施例。
“G4”和“G5”是阳离子部分，可以相同或不同。其中的至少一个是双胍部分或氨基甲酰基胍，而其他部分可以如上所述(双胍或氨基甲酰基胍)或胺。为了避免疑问，在式1b中，阳离子部分G4和G5不仅包含单个胍基。例如，G4和G5通常不含单个胍基。这样的化合物的实例是如表B中所列的聚烯丙基双胍、聚(烯丙基双胍-共-烯丙胺)(poly(allylbiguanidnio-co-allylamine))、聚(烯丙基氨基甲酰基胍-共-烯丙胺)，聚乙烯双胍。
聚烯丙基双胍的实施例如下所示：
在聚烯丙基双胍的情况下，L3和L4相同，G4和G5是相似的，因此聚烯丙基双胍可简化如下。
聚(烯丙基氨基甲酰基胍-共-烯丙胺)的实施例如下所示
用于本发明的聚合物通常会具有与其相关的反离子。合适的反离子包括但不限于：卤化物(例如氯化物)、磷酸盐、乳酸盐、膦酸盐、磺酸盐、氨基羧酸盐、羧酸盐、羟基羧酸盐、有机磷酸盐、有机膦酸盐、有机磺酸盐和有机硫酸盐。
用于本发明的聚合物可以是不同数字“n”的聚合物的非匀质混合物，或者是通过标准纯化方法纯化的包含特定数字“n”的匀质部分。如上所述，聚合物也可以是环状的并且另外可以是支化的。
优选的数字“n”包括2-250、2-100、2-80和2-50。
表A由式1a产生的聚合物类似物的实施例。
例如，由式1a产生的化合物的CAS号
表B由式1b产生的聚合物类似物的实施例。
所使用的聚合物可以包含线性、支化或树枝状分子。该聚合物可以包含线性、支化或树枝状分子的组合。所述聚合物可以包含式1a或式1b的分子中的一种或任意组合，例如如上所述。
例如，所述聚合物可以包含聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚六亚甲基单胍(PHMG)，聚亚乙基双胍(PEB)，聚四亚甲基双胍(PTMB)或聚亚乙基六亚甲基双胍(PEHMB)中的一种或多种。表A和表B列出了一些实施例。
因此，聚合物可以包括聚六亚甲基双胍(PHMB)、聚六亚甲基单胍(PHMG)、聚亚乙基双胍(PEB)、聚四亚甲基双胍(PTMB)、聚亚乙基六亚甲基双胍(PEHMB)、聚亚甲基双胍(PMB)、聚(烯丙基双胍-共-烯丙基胺)、聚(N-乙烯基双胍)，聚烯丙基双胍中的一种或多种的匀质或非匀质混合物。
最优选的聚合物包含聚六亚甲基双胍(PHMB)。
第一类相对于第二类的相对量通常可以彼此相等，或在组合物中，其中一类可以是主类。
可以使用各种方法来形成纳米颗粒，并且设想该纳米颗粒将形成为聚合物和抗真菌剂复合物。然而，聚合物纳米颗粒可以独立形成，然后与抗真菌剂一起孵育或以任何顺序单独孵育。可以以保持抗真菌剂对真菌的疗效和纳米颗粒的穿透增强作用这样的方式将抗真菌剂吸收或附着至纳米颗粒。
在本发明的一个实施例中，通常，组合物中存在的全身给药的抗真菌剂的剂量小于抗真菌剂的治疗上有效的全身剂量。抗真菌剂可以包含通常口服给药的药剂。由于该组合物可以更有效地将抗真菌剂施用于感染部位，所以可以减少剂量，这可以减少一些抗真菌剂的潜在毒理学问题。
对于技术人员来说，显而易见的是，所述组合物可以进一步包含一种或多种以下组分：缓冲剂、赋形剂、粘合剂、油、溶剂、水、乳化剂、甘油、抗氧化剂、保鲜剂和香料或通常见于药物的其他额外组分，特别是局部用乳膏和软膏。此外，该组合物可以有若干形式，例如糊剂或悬浮液。该组合物可配制成与喷雾装置一起使用或与微针阵列递送系统一起使用。如果使用微针阵列，则可将其结合至粘合贴片中。
对于某些应用，该组合物可另外包含渗透剂，以允许将抗真菌剂递送至感染区域。例如，可以使用尿素，从而允许纳米颗粒突破感染位于指甲底下或者位于指甲本身的指甲真菌感染的个体的指甲。另外，可以使用溶剂例如乙醇，以使组合物的一种或多种组分例如抗真菌剂能够溶解于溶液中。
本发明的组合物还可以经鼻或通过吸入给药，并且可以便利地以干粉吸入器或使用合适的推进剂从加压容器、泵、喷雾器或雾化器进行气溶胶喷雾穿透的形式递送，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134A或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA3))、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量数的阀来确定。加压的容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有组合物的溶液或悬浮液，如，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有本发明组合物和合适粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶胶或干粉制剂优选设置成使得每个计量剂量或“泡芙”含有至少1μg的组合物用于递送给患者。可以理解的是，气溶胶的总日剂量将因患者而异，并且可以在一天内以单剂量或更通常地以分剂量给药。
可替换地，本发明的组合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式局部施用。本发明的组合物也可以经皮给药，例如通过使用皮肤贴片。本发明的组合物也可以通过经眼途径给药，特别是用于治疗眼部疾病。
对于眼科用途，本发明的组合物可以配制为使用纳米颗粒系统或用作等渗的，pH调节过的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选地用作在等渗的，pH调节过的无菌盐水中的溶液，任选地与保鲜剂如苯扎氯铵组合。可替换地，本发明的组合物可以配制成软膏如凡士林。
为了局部应用于皮肤，本发明的组合物可以配制成合适的软膏，其含有活性化合物，该活性化合物悬浮或溶解于，例如有以下一种或多种物质的混合物中：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替换地，本发明的组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其悬浮或溶解于例如以下一种或多种物质的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
如上所述的局部用组合物可用于治疗若干真菌感染。但是，特别适合治疗指甲真菌感染、运动员脚病或其他类型的皮肤真菌感染/皮肤癣菌感染(例如腹股沟癣(股癣)，身体癣(体癣)，头皮癣(头癣)，其他“癣”类感染)。本发明也适用于治疗酵母菌感染，例如但不限于间擦疹、花斑癣，鹅口疮(白色念珠菌)。真菌感染可以包括皮肤癣菌感染。然而，本发明也可以用于治疗或调节酵母感染和/或定殖。
如上所述的组合物可以用于治疗或控制真菌感染。治疗可以是局部治疗。
所述组合物可以包含聚六亚甲基双胍和特比萘芬。优选地，所述组合物包含0.1至0.5mg/ml的聚六亚甲基双胍和0.06至60mg/ml的特比萘芬。更优选地，所述组合物包含0.2至0.4mg/ml的聚六亚甲基双胍和0.06至6mg/ml的特比萘芬。最优选地，所述组合物包含高达约0.3mg/ml的聚六亚甲基双胍和高达约0.1mg/ml的特比萘芬。
在本发明的一个实施例中，提供一种用于治疗真菌感染的、包含聚六亚甲基双胍和特比萘芬的纳米颗粒复合物的组合物。
在本发明的另一个方面中，提供一种用于治疗真菌感染的、包含聚六亚甲基双胍和抗真菌剂的纳米颗粒组合的组合物。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于治疗真菌感染的、包含聚六亚甲基双胍和特比萘芬纳米颗粒复合物的纳米颗粒组合的局部用组合物。
根据本发明的又一方面，提供一种制备用于治疗真菌感染的组合物的方法，所述组合物包括在适于允许形成纳米颗粒的条件下将能够形成纳米颗粒的聚合物与特比萘芬混合，其中所述纳米颗粒包含0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒。
所述方法可以涉及将纳米颗粒形成为至少两个不同的粒径组，包括：
a)0.5至5nm的第一类；和
b)150至250nm的第二类。
所述方法还可以涉及在适于形成0.5至5nm和/或150至250nm的颗粒的条件下形成纳米颗粒的步骤，或者可替换地进一步处理混合物从而选择仅0.5至5nm和/或150至250nm的纳米颗粒。所述方法还可以涉及在适于形成0.5至5nm和150至250nm的纳米颗粒的条件下形成纳米颗粒的步骤，或者可替换地进一步处理混合物从而选择0.5至5nm和150至250nm的纳米颗粒。可采用若干技术来进一步处理所述混合物以选择所需尺寸范围的纳米颗粒，例如离心、电泳、色谱或过滤方法。纳米颗粒的尺寸/直径的测量优选使用动态光散射分析进行。
所述方法可以进一步包括将该组合物配制成局部用药物。
同样显而易见的是，所述方法将用于制备本文上述的组合物。
在本发明的又一个方面中，提供一种包含能够形成纳米颗粒的聚合物和抗真菌剂的组合物与用于治疗指甲真菌感染的微针阵列的组合。所述微针阵列可结合至粘合贴片中。所述微针的长度可以小于2mm。更优选地，所述微针的长度小于1.5mm。最优选地，所述微针的长度小于1mm。优选地，将小于500μm的微针插入到皮肤中。更优选地，将小于400μm的微针插入到皮肤中。最优选地，将约300-200μm的微针插入到皮肤中。优选地，所述微针将所述组合物施用至真皮和/或表皮。
附图说明
现在将参照下面的实验和附图，仅以举例的方式来描述本发明的实施例，其中：
图1A是显示通过将0.1mg/ml特比萘芬混合于30％乙醇中且在室温下孵育至少24小时而形成的颗粒的尺寸分布的图。使用Malvern Instruments Nanosight LM10(粒径范围＝50-800nm，颗粒数＝0.5x108个颗粒/ml)测量粒径分布；
图1B是通过将0.1mg/ml特比萘芬混合于30％乙醇中且在室温下孵育至少24小时而形成的颗粒的视频帧图像。使用Malvern Instruments Nanosight LM10来显现颗粒；
图2A是显示通过将0.1mg/ml特比萘芬和0.3mg/ml PHMB混合于30％乙醇中且在室温下孵育至少24小时而形成的颗粒的尺寸分布的图。使用Malvern InstrumentsNanosight LM10(粒径范围＝100-300nm，模式尺寸＝195nm，颗粒数＝12x108个颗粒/ml)测量粒径分布；
图2B是通过将0.1mg/ml特比萘芬和0.3mg/ml PHMB混合于30％乙醇中且在室温下孵育至少24小时而形成的颗粒的视频帧图像。使用Malvern Instruments Nanosight LM10来显现颗粒；
图3是显示Malvern Instruments Zetasizer上测量的由0.3mg/ml PHMB/0.1mg/ml特比萘芬纳米颗粒形成的纳米颗粒的强度的尺寸分布的图；
图4是显示在Franz细胞的上室施用40μl的0.3mg/ml PHMB+0.1mg/ml特比萘芬之后，在潮湿气氛中于32℃中孵育Franz细胞7天后，穿过并与指甲保持缔合的特比萘芬总量。测试一式两份地进行。
图5是显示在潮湿气氛中于32℃中孵育7天的Franz细胞中含有的穿过指甲的特比萘芬的总量的图。每天施用下面的制剂(40μl)于Franz细胞的上室：0.3mg/ml PHMB+0.1mg/ml特比萘芬或10mg/ml特比萘芬。每个实验中使用的特比萘芬总剂量分别为4μg或400μg。穿过指甲的特比萘芬的总量组合了穿过指甲进入Franz细胞的下部充水收集室的特比萘芬的量以及在指甲下侧的乙醇洗涤液中特比萘芬的量。以施加至上室的总剂量的百分比计算所呈现的特比萘芬的穿过总量。测试一式两份地进行。
图6是来自人健康志愿者的指甲剪切段的组织学样品的照片，该指甲剪切段在32℃下在0.25mg/ml PHMB，0.05mg/ml FITC标记的PHMB(荧光标记PHMB的五分之一)和0.1mg/ml特比萘芬的溶液中浸泡24小时；
图7A-7E是在30℃下孵育4天后带有须癣毛癣菌(Trychophyton mentagrophytes)的酵母提取物蛋白胨右旋糖(YEPD)琼脂板的照片图像。每个板都有10毫米的无菌纸盘置于须癣毛癣菌的菌苔中心。在每个纸盘上点上40μl的双蒸水或不同浓度的特比萘芬溶液。所用的特比萘芬溶液的浓度是：0μg/ml(对照，图7A)、0.06μg/ml(图7B)、0.6μg/ml(图7C)、6.00μg/ml(图7D)和60.0μg/ml。图8是用于递送本发明组合物的微针贴片处理的手指的指甲平面图；
图8A是显示在120天储存期间特比萘芬和PHMB纳米颗粒组合物的模式粒径的图；
图8B是显示在120天储存期间每毫升中特比萘芬和PHMB纳米颗粒的数量的图。
图9是第1天和第80天在YEPD琼脂板上生长的白色念珠菌的菌苔上浸泡在100至3μg特比萘芬中的无菌过滤盘的照片图像，以确认即使在储存后PHMB纳米颗粒组合物仍然有效；
图10是用于递送本发明组合物的微针贴片处理的手指的指甲平面图；
图11是图10所示手指的剖面图；以及
图12是微针贴片的剖视图。
具体实施方式
以下实验的目的是调查使用基于纳米技术的递送系统与阳离子聚合物聚六亚甲基双胍(PHMB)是否可以增强抗真菌剂的细胞递送。PHMB是一种廉价易得的消毒剂和防腐剂，常用于敷料、游泳池和隐形眼镜溶液。据信其防腐作用通过破坏生物体的细胞膜从而引起细胞内容物的泄漏而起作用。实验还评估了不同浓度的抗真菌剂对真菌物种的影响，从而能够确定合适的剂量水平。
特比萘芬和PHMB纳米颗粒的形成
进行实验以用特比萘芬和PHMB形成纳米颗粒。
将0.1mg/ml特比萘芬混合在30％乙醇中，并在室温下孵育至少24小时，最多达47天。通过将0.1mg/ml的特比萘芬溶于30％乙醇中，然后加入PHMB至0.3mg/ml来制备另一种制剂。所述制剂在室温下孵育至少24小时，最多达112天。使用Malvern InstrumentsNanosight LM10来测量形成的任何纳米颗粒的数量和大小。
当特比萘芬单独混合于30％乙醇中时，形成大约0.5×108个颗粒/ml。如图1A所示，粒径范围为50至800nm。当特比萘芬和PHMB混合于30％乙醇中时，形成大约12×108个颗粒/ml。如图2A所示，粒径范围为100至300nm，且模式尺寸为195nm。图1B和2B是来自Nanosight LM10的、显现特比萘芬单独与30％乙醇混合以及特比萘芬和PHMB分别与30％乙醇混合时分别形成的纳米颗粒的密度和尺寸的视频帧。视频帧显示，将PHMB加入特比萘芬和乙醇增加了形成的颗粒的数量并导致较小纳米颗粒的形成。
在30％乙醇中配制特比萘芬与PHMB显著增加形成的纳米颗粒的数量，并导致形成比单独用特比萘芬在30％乙醇中形成的颗粒更多的单分散纳米颗粒。结果表明，PHMB可用于与抗真菌剂形成单分散纳米颗粒，单分散纳米颗粒可接着用于制备用于随后治疗一系列潜在的真菌感染的局部用药物。
纳米颗粒的分析
LM10仪器的检测下限为20nm直径。因此，使用能够检测形成的较小的纳米颗粒的Malvern Instruments Zetasizer分析药物递送实验中使用的制剂。图3显示Malvernlnstruments Zetasizer上的0.3mg/ml PHMB/0.1mg/ml特比萘芬纳米颗粒的分析。该仪器使用动态光散射，可以测量直径小至0.1nm的粒径。注意在这个分析中约0.3-3nm的第二类纳米颗粒的外观。下表显示了结果(样品标识符参考图3中的迹线)。使用多分散指数阈值＜0.4。主峰的Z平均数(粒径)与在LM10仪器上观察到的一致。
可以看出，形成有两种不同类的纳米颗粒：i)0.5-3nm；和ii)约170nm。
Franz细胞
将指甲剪切段在30℃水中浸泡过夜并简单干燥。使用直径3mm的冲压机取出指甲剪切段进行盘活组织检查。将每个指甲盘添加到Franz细胞和细胞黏着的上室。向上室中添加40μl的以下制剂：0.3mg/ml PHMB+0.1mg/ml特比萘芬；或10mg/ml特比萘芬。Franz细胞的下收集室填充有水(约600μl)。将Franz细胞在潮湿气氛中以32℃孵育7天。在第7天，移除下室的内容物，用10μl的100％乙醇将指甲的下侧洗涤5次。保留乙醇洗涤液用于分析。
通过测量下室水中特比萘芬的浓度和指甲的乙醇洗涤液中的特比萘芬浓度来确定穿过指甲的总特比萘芬。图4比较当施用0.3mg/ml PHMB：0.1mg/ml特比萘芬制剂时，特比萘芬穿过指甲并留在指甲中的总量。7天剂量后穿过指甲的特比萘芬总浓度为约0.6μg/ml。图5显示0.3mg/ml PHMB：0.1mg/ml特比萘芬制剂导致穿透指甲的特比萘芬显著且大量增加，在下室中和指甲底部的乙醇洗涤液中回收大约10％的剂量。结果证明使用PHMB与特比萘芬组合以增强抗真菌剂对指甲的穿透力的优点。
图6显示来自人健康志愿者的指甲样品剪切段在32℃下在0.25mg/ml PHMB，0.05mg/ml FITC标记的PHMB(荧光标记PHMB的五分之一)和0.1mg/ml特比萘芬的溶液中浸泡24小时。将指甲切片，然后在荧光显微镜上测量荧光。从图像中可以看出，可以在指甲段内检测到荧光标记的聚合物，表明聚合物已经成功地穿透到指甲样品中。
抗真菌活性的评估
测试一系列浓度的特比萘芬的抗真菌活性，包括穿过指甲在Franz细胞中的浓度范围。特比萘芬在双蒸水中稀释至下列浓度：60、6、0.6和0.06μg/ml。将40μl每种特比萘芬溶液和双蒸水单独点在10mm无菌3MM纸盘上。将每个盘置于涂布在酵母提取物蛋白胨右旋糖(YEPD)琼脂板上的须癣毛癣菌的菌苔上。因其与甲癣(指甲真菌感染)中的关键病原物种的相关性，须癣毛癣菌用作实验室真菌菌株。将琼脂板倒转并在30℃下孵育4天。拍摄该板并分析空隙区，其指示抗真菌活性。
图7A至7E是显示在琼脂板上生长的须癣毛癣菌生长的摄影图像。图7A显示在不存在特比萘芬的情况下对照板上的须癣毛癣菌。图7B显示在存在吸收了40μl的0.06μg/ml特比萘芬溶液的纸盘的情况下的须癣毛癣菌。在盘周围似乎没有空隙区，因此对须癣毛癣菌的抑制最小或没有抑制。图7C-E显示分别在存在吸入40μl的0.06μg/ml，6μg/ml和60μg/ml特比萘芬溶液的纸盘的情况下的须癣毛癣菌。在纸盘周围有清晰的空隙区，表明在这些浓度下特比萘芬已经抑制了须癣毛癣菌的生长。
围绕纸盘的空隙区的尺寸显示对施加到每个盘上的特比萘芬的浓度的依赖性。对于60μg/ml特比萘芬溶液，空隙区最大。对于6μg/ml和0.6μg/ml特比萘芬溶液，空隙区逐渐减小。
本实验表明，施加0.3mg/ml PHMB：0.1mg/ml特比萘芬的制剂时，在7天内穿透指甲的特比萘芬的量，约0.6μg/ml，足以提供有效的抗真菌作用。
储存对纳米颗粒的尺寸和数量的影响
在30％(v/v)乙醇中制备特比萘芬(100μg/m1)和PHMB(300μg/ml)的溶液，并在环境实验室温度和光照条件下储存在透明的聚丙烯塑料管中。在第1、7、14、21、32、39、45、53、67、99和112天从该溶液中取出样品，然后在LM10上分析纳米颗粒的尺寸和数量。
模式粒径和数量的结果如下表所示：
同时，针对采样的日期，标绘颗粒数的模式和每毫升颗粒数，并显示在图8A和8B的图中。
这些实验证明，随着时间的推移，粒径模式不是恒定的，而是变化的，但一般为150-200nm。更准确地说，从第1天到第112天，发现较大类的平均模态粒径在约164nm和约211nm的范围内。在最初下降之后，颗粒的数量大致保持不变。
储存在纳米颗粒对白色念珠菌疗效上的影响
将10mm无菌滤纸盘浸泡在储备溶液的稀释液中，该稀释液用于在第1天或当其在环境室温和光照条件下储存了80天(第80天)时进行的稳定性测试。浓度是指稀释溶液(100μg/ml；50μg/ml；25μg/ml；12μg/ml；6μg/ml；和3μg/ml)中的特比萘芬浓度。将盘放置于在YEPD琼脂板上生长的白色念珠菌的菌苔上。抗菌效果直接显现为纸盘周围的空隙区，如图9所示。该测定中的最小抑制浓度(MIC)被定义为可见到清晰的空隙区的最小溶液浓度。圆盘图像下方的网格指示观察到空隙区(深灰色＝空隙区(在第1天和第80天时为100μg/ml至12μg/ml)，浅灰色＝没有清晰可辨的空隙区(在第1天和第80天为6μg/ml至3μg/ml)。在12μg/ml时，第1天和第80天计算的MIC是相同的。
该测定的结果显示PHMB和特比萘芬纳米颗粒在长达80天的储存后保留了疗效。
微针贴片
经皮贴片长期以来用于小分子亲脂性药物的给药，其可以通过皮肤轻易地吸收。这种非侵入性递送途径对于与口服递送不相容的许多药物的给药是有利的，因为其允许将药物直接吸收到全身循环中，绕过显著降低许多药物的生物利用度的消化道和肝门系统。经皮递送还通过大大减少患者的不适、针头焦虑、对管理者的意外针刺伤害的风险和围绕锐器处理的问题，克服了许多与皮下注射相关的挑战。
尽管有这些许多优点，药物的经皮递送限于与通过皮肤吸收相容的分子种类。小分子盐和治疗性蛋白质的递送通常不能通过传统的经皮递送来实现，因为即使在增强吸收的赋形剂的存在下，皮肤也为这些分子提供了有效的保护屏障。然而，可以使用微针技术将含有抗真菌剂的纳米颗粒直接递送至表皮、真皮和指甲基质(指甲和皮肤在指甲上皮处汇合)。通过以这种方式递送本发明的组合物，纳米颗粒将进入指甲基质和毛细管系统，并将抗真菌纳米颗粒组合物递送至甲床，在硬甲板下，并进入真菌中。通过这种方式，有效的抗真菌剂可以直接递送至作用部位，从而减少治疗时间并提高效力。
图10和图11显示了手指10的图，可以将微针贴片(图12所示)施加到手指中，在虚线所示的治疗区域12内。治疗区域12由在指甲14后面和在指甲和皮肤汇合的指甲基质(指甲上皮)16处的真皮形成。甲根18位于指甲后面真皮下的区域，因此可以通过施加用于递送本发明组合物的微针贴片来有效地治疗。当然，除了手指甲之外，微针贴片还可用于脚指甲。
图12显示了微针贴片的图，该微针贴片可用于将本发明的组合物施加至遭受指甲真菌感染的个体。微针贴片20由柔性材料网22形成，该柔性材料网22具有施加到其下侧的粘合剂24。位于柔性网下侧的中心的是一系列向下延伸的具有多个点30的微针26。该点可以形成为具有导管的针，所述导管连接到含有组合物的储存器28，或者简单地将其点涂覆在组合物中。在一个可替换的配置中，储存器28可以通过设置在微针阵列周围的孔排出组合物，使得组合物可以在预定的时间范围内连续涂覆阵列的点。对于本领域技术人员显而易见的是，目前有若干不同的微针贴片可供使用，并且本发明的组合物可适用于一系列这些贴片。
微针的长度可以小于2mm，优选大约250μm将插入到皮肤中，使患者的不适感最低，并且产生小孔，使注射后感染、出血或用于皮内施用的无意IV注射最小。此外，微针可以降低注射管理者的风险，因为这些小的突出物几乎不可能意外刺破皮肤。
可以设想的是，微针贴片可以用于单次治疗，其中患者必须做的是将贴片从包裹材料上取下并将其施加至手指或脚趾的适当部分保持给定的时间段。可替换地，可以将微针贴片与组合物一起销售，并且患者将一定量的组合物涂覆到微针的表面上，并以规定的方式将贴片施加至身体上。贴片可以在其外部带有标记，以帮助患者或医生将微针正确地排列在待治疗的手指或脚趾上的正确位置。
前面的实施例并不非旨在限制权利要求赋予的保护范围，而是描述如何将本发明付诸实践的例子。

Claims (17)

1.一种组合物，其包含由聚合物和特比萘芬形成的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含至少两个不同的粒径组中的颗粒：所述粒径组包含：
a).5至5nm的第一类；和
b)150至250nm的第二类。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物包含聚六亚甲基双胍。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述纳米颗粒与特比萘芬一起形成和/或在特比萘芬的存在下形成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种以下组分：
缓冲剂、赋形剂、溶剂、粘合剂、油、水、乳化剂、甘油、抗氧化剂、保鲜剂和香料。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含或还包含尿素和/或乙醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于治疗或控制真菌感染。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述治疗是局部的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，存在于组合物中的特比萘芬的剂量小于抗真菌剂的治疗有效全身剂量。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述真菌感染包含指甲真菌感染、运动员脚病或皮肤真菌感染。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述真菌感染包含皮肤癣菌和/或酵母感染。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含0.2至0.4mg/ml的聚六亚甲基双胍和0.06至6mg/ml的特比萘芬。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为乳膏、软膏、喷雾剂或粉末的形式。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物通过微针阵列给药或与微针阵列结合给药。
14.根据前述权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述微针阵列结合到粘合贴片中。
15.一种制备用于治疗真菌感染的组合物的方法，所述方法包括在适合允许形成纳米颗粒的条件下将能够形成纳米颗粒的聚合物与特比萘芬混合，其中：
a)在能够制备0.5至5nm和150至250nm的纳米颗粒的条件下形成所述纳米颗粒；或
b)进一步处理该混合物以仅选择0.5至5nm范围内和150至250nm范围内的那些纳米颗粒，并且
其中所述纳米颗粒形成或处理成至少两个不同的粒径组，所述粒径组包括：
a)0.5至5nm的第一类；和/或
b)50至250nm的第二类。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所述组合物配制成局部用药物。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述方法用于制备权利要求1至14中任一项所述的组合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201511799D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
EP3320945B1 (en) * 2015-07-07 2019-09-18 Toppan Printing Co., Ltd. Percutaneous administration device
GB201605127D0 (en) 2016-03-25 2016-05-11 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
GB201710491D0 (en) * 2017-06-30 2017-08-16 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
GB0001315D0 (en) * 2000-01-20 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US9149440B2 (en) * 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
US20080161405A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-03 Erning Xia Biguanide Composition and Method of Treatment and Prevention of Infections
CA2785643A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation
JP5460766B2 (ja) * 2012-03-15 2014-04-02 株式会社池田模範堂 外用医薬組成物
AU2014260509B2 (en) * 2013-05-03 2019-08-01 Emollivet Ab Topical composition and carrier for administration of pharmaceutically or cosmetically active ingredients
GB201317005D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
GB201511799D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment

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