ES2844798T3 - Uso de los cannabinoides en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de la piel - Google Patents
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Abstract
El ácido cannabidiólico (CBDA) para usar en el tratamiento de una dermatitis inducida por infección microbiana.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de los cannabinoides en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de la piel
Campo de la invención
La presente invención describe el uso de uno o más cannabinoides en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel, en donde el uno o más cannabinoides son del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV). Más específicamente, la presente invención se refiere al ácido cannabidiólico (CBDA) y a las composiciones que lo comprenden para usar en el tratamiento de la dermatitis inducida por una infección microbiana. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. En la descripción cualquier referencia a los métodos de tratamiento, se refiere al compuesto, las composiciones y los medicamentos de la presente invención para usar en un método de tratamiento para el cuerpo humano o animal.
En una descripción adicional, la enfermedad inflamatoria de la piel puede ser causada por una o más de las siguientes: dermatitis inducida por infección microbiana, dermatitis inducida por el sol, dermatitis atópica y dermatitis alérgica de contacto.
En una descripción adicional, la enfermedad inflamatoria de la piel a tratar es una o más de las siguientes: acné, alopecia areata, carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, porfiria eritropoyética congénita, dermatitis de contacto, enfermedad de Darier, epidermólisis ampollosa distrófica, eczema (eczema atópico), epidermólisis ampollosa simple, protoporfiria eritropoyética, infecciones fúngicas de las uñas, enfermedad de Hailey-Hailey, herpes simple, hidradenitis supurativa, hirsutismo, hiperhidrosis, ictiosis, impétigo, queloides, queratosis pilaris, liquen plano, liquen escleroso, melasma, pénfigo vulgar, verrugas plantares (verrugas), pitiriasis liquenoides, erupción polimórfica ligera, psoriasis, pioderma gangrenosa, rosácea, sarna, culebrilla, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet y vitiligo.
En una descripción, los cannabinoides pueden usarse de forma concomitante con uno o más medicamentos. Alternativamente, los cannabinoides pueden formularse para la administración por separado, secuencial o simultánea en combinación con uno o más medicamentos o puede proporcionarse en forma de dosis única. Cuando el cannabinoide se formula para la administración por separado, secuencial o simultánea, puede proporcionarse como un kit o junto con instrucciones para administrar, en la manera indicada, el uno o más componentes. También puede usarse como medicamento único, es decir, como monoterapia.
Alternativamente, en una descripción separada, la presente invención se refiere a uno o más cannabinoides como un tratamiento cosmético para la piel, en donde el uno o más cannabinoides son del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV).
Dichos tratamientos cosméticos para la piel pueden incluir cremas y protectores solares.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades inflamatorias de la piel son uno de los problemas dermatológicos más comunes que se presentan. Dichas enfermedades inflamatorias de la piel varían desde simples erupciones que se producen en combinación con prurito y enrojecimiento, hasta afecciones crónicas como dermatitis, eccema, rosácea, dermatitis seborreica y psoriasis. La inflamación de la piel se puede caracterizar como aguda o crónica. La inflamación aguda puede ser el resultado de la exposición a la radiación ultravioleta, radiación ionizante, alérgenos, o por entrar en contacto con irritantes químicos. Este tipo de inflamación típicamente se resuelve en 1 a 2 semanas con poca destrucción del tejido acompañante. Por el contrario, la inflamación crónica es el resultado de una respuesta inflamatoria sostenida mediada por células inmunitarias propias de la piel. Esta inflamación es de larga duración y puede causar una destrucción tisular importante y grave. El proceso de inflamación de la piel es complejo y todavía no se entiende en su totalidad. Cuando la piel está expuesta a un estímulo "desencadenante", tal como la radiación UV, un irritante o alérgenos, las células de la piel producen una variedad de "hormonas" inflamatorias llamadas citocinas y quimiocinas. Estos "mensajeros inflamatorios" se unen a receptores específicos en las células diana y estimulan la producción de hormonas de señalización inflamatorias adicionales. Algunos de ellos provocan vasodilatación, mientras que otros activan las células nerviosas.
Otras citocinas hacen que las células inmunitarias abandonen la sangre y penetren en la piel, donde luego producen más hormonas inflamatorias, así como también enzimas, radicales libres y sustancias químicas que dañan la piel. El resultado final del evento desencadenante inicial es la amplificación de una amplia respuesta inflamatoria que, aunque está diseñada para ayudar a la piel a combatir infecciones, por ejemplo, de bacterias invasoras, en realidad, causa un daño considerable a la piel.
La piel, en particular los queratinocitos de la piel, son una potente fuente de muchas citocinas. Ciertas enfermedades inflamatorias de la piel se asocian con una sobreproducción de citocinas, una alteración en los receptores de citocinas o una desregulación de las citocinas. (Sauder, 1990).
Se conoce que la citocina IL-1 estimula la producción de las citocinas IL-6 e IL-8 una vez que se pone en movimiento una cascada de citocinas causada por un trauma, toxinas bacterianas o luz UV. Esta sobreproducción de citocinas causa, a su vez, la liberación de otras citocinas y una respuesta inflamatoria.
Las enfermedades inflamatorias de la piel como la psoriasis y la dermatitis atópica pueden tener como causa la sobreproducción de citocinas. Por ejemplo, se ha encontrado que las citocinas IL-1, IL-6 e IL-8 se sobreexpresan en placas psoriásicas (Sauder, 1990). En la dermatitis atópica, también conocida como eczema atópico, hay activación de las citocinas TNF-alfa e IL-8 e IL-12 durante la fase crónica (Nedoszytko y otros, 2014).
La dermatitis alérgica de contacto (ACD), una forma de hipersensibilidad de tipo retardado, es un prototipo de respuesta inflamatoria de la piel mediada por células T que se produce después de la exposición cutánea a un alérgeno. Luego de la aplicación inicial de un alérgeno a la piel, las células de Langerhans epidérmicas (LC) lo captan, lo procesan y éstas migran hacia los ganglios linfáticos regionales, donde el antígeno se presenta a las células T vírgenes que, una vez activados, migran hacia los tejidos periféricos. Durante este proceso, conocido como "la fase de sensibilización", las LC pasan de un estado funcional "en reposo" a uno "activado".
Una aplicación secundaria del alérgeno induce "la fase de estimulación" de la ACD que implica la desgranulación de los mastocitos, la vasodilatación y la entrada de neutrófilos, seguida de una infiltración sustancial de leucocitos en el tejido y la formación de edema con un pico entre 24 y 48 horas.
Esta respuesta de fase tardía tiene los mismos efectos directos sobre la piel que el contacto inicial del alérgeno durante la sensibilización.
Aunque muchos estudios informan sobre las propiedades antiinflamatorias de dos de los principales cannabinoides presentes en la marihuana, como el tetrahidrocannabinol (THC), compuesto psicoactivo, y el cannabidiol (CBD), compuesto no psicoactivo, la primera evidencia de los efectos antiinflamatorios de los cannabinoides en un modelo animal de ACD se informó por Karsak y otros, (2007).
En particular, se demostró que la aplicación tanto subcutánea como tópica del THC atenuó la ACD en ratones de tipo salvaje tratados con 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB). El THC disminuyó significativamente la hinchazón de las orejas y redujo el reclutamiento de granulocitos Gr-1 positivos en comparación con los ratones no tratados.
Actualmente, los fármacos recetados más efectivos y de uso común para el tratamiento de la inflamación son los corticosteroides, en particular los esteroides relacionados con los glucocorticoides. Estos son muy efectivos para muchas formas de eczema, incluyendo la dermatitis atópica y son bastante efectivos para mejorar los síntomas de la psoriasis.
Sin embargo, los corticosteroides no son particularmente efectivos para el tratamiento de la inflamación aguda, como las quemaduras solares inducidas por los rayos UV, la cual no es inicialmente una respuesta inflamatoria dirigida por células inmunitarias.
Los corticosteroides pueden usarse por vía tópica u oral. Los corticosteroides tópicos se clasifican en grupos en base a su potencia. Por ejemplo, el corticosteroide propionato de clobetasol está clasificado como un esteroide muy potente, mientras que el diproprionato de betametasona y el acetónido de fluocinolona pueden variar de potentes a moderadamente potentes. Mientras que los que contienen hidrocortisona son los menos potentes.
Si bien los regímenes de tratamientos actuales para la mayoría de las enfermedades inflamatorias de la piel están dominados por corticosteroides tópicos u orales, estos se usan típicamente solo durante períodos cortos de tiempo porque ejercen algunos efectos secundarios negativos en la piel, que incluyen:
1. Efecto antiproliferativo/adelgazante de la piel;
2. Supresión de la capacidad de la piel para responder a infecciones (inmunosupresión);
3. Elevación de los niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia); y
4. Deterioro de la función de la glándula suprarrenal.
Se encontró que el cannabidiol (CBD), cannabinoide no psicotrópico, ejercía efectos antiacné (Oláh y otros, 2014). Aunque no se alteraron ni la viabilidad ni la síntesis de lípidos sebáceos basales, sin embargo, el CBD normalizó los agentes proacné e indujo la lipogénesis que imita la seborrea.
El documento US 2014/302121 describe el uso de cannabinoides para el tratamiento del cáncer de la piel, psoriasis, prurito, alopecia e inflamación de la piel. También sugiere que ciertos cannabinoides (THC, CBD, CBC o CBG) pueden usarse para tratar la inflamación de la piel causada por la Tinea (sp.).
El documento CA 2910206 describe una composición que comprende el tetrahidrocannabinol (THC) y el CBD en combinación con un corticosteroide para el tratamiento de la psoriasis.
El documento WO 2010/013240 describe el efecto antiinflamatorio del CBD y sugiere que puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica.
Tubaro y otros, (2010) describen la acción antiinflamatoria tópica del CBD y la CBDV.
El documento WO 2013/006729 describe un nanoparche mejorado que contiene CBD que puede usarse en el tratamiento de la psoriasis.
Wilkinson y otros describen que los cannabinoides pueden inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos a través de un mecanismo no CB1/CB2 y tienen un valor terapéutico potencial en el tratamiento de la psoriasis.
El documento US 2015/086494 describe una crema antiinflamatoria que comprende, además de la hidrocortisona, el THC y el CBD.
El documento GB 2516335 describe el uso de los fitocannabinoides en el tratamiento de carcinomas de la piel.
Es conveniente encontrar nuevos compuestos que demuestren la capacidad de tratar enfermedades inflamatorias de la piel. Estos compuestos, en particular, deberían ejercer menos efectos secundarios negativos que los corticosteroides. La presente invención demuestra en tres modelos diferentes de enfermedad inflamatoria de la piel que ciertos cannabinoides son capaces de reducir los niveles de citocinas inflamatorias las que se producen en respuesta a una agresión inflamatoria tal como la actividad microbiana, la luz UV o un trauma.
Breve resumen de la descripción
La presente invención se refiere al ácido cannabidiólico (CBDA) y a las composiciones que lo comprenden, para usar en el tratamiento de una dermatitis inducida por infección microbiana, como se indica en las reivindicaciones. De acuerdo con la descripción, se proporciona uno o más de los cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel.
En una descripción adicional, la enfermedad inflamatoria de la piel es una dermatitis inducida por infección microbiana, una dermatitis solar o una dermatitis atópica.
En una descripción adicional, la enfermedad inflamatoria de la piel es una o más de: acné, alopecia areata, carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, porfiria eritropoyética congénita, dermatitis de contacto, enfermedad de Darier, epidermólisis ampollosa distrófica, eczema (eczema atópico), epidermólisis ampollosa simple, protoporfiria eritropoyética, infecciones fúngicas de las uñas, enfermedad de Hailey-Hailey, herpes simple, hidradenitis supurativa, hirsutismo, hiperhidrosis, ictiosis, impétigo, queloides, queratosis pilaris, liquen plano, liquen escleroso, melasma, pénfigo vulgar, verrugas plantares (verrugas), pitiriasis liquenoides, erupción polimórfica ligera, psoriasis, pioderma gangrenosa, rosácea, sarna, culebrilla, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet y vitiligo.
De acuerdo con la presente invención, la enfermedad inflamatoria de la piel a tratar es una dermatitis inducida por infección microbiana.
De acuerdo con la presente invención, el cannabinoide es el ácido cannabidiólico (CBDA).
En una modalidad, el cannabinoide tiene forma de un extracto de cannabis altamente purificado, de manera que está presente a más del 95 % del extracto total (p/p).
Alternativamente, el cannabinoide se produce sintéticamente.
El cannabinoide se usa en una dosis de menos que 2000 mg, preferentemente.
El cannabinoide se usa, con mayor preferencia, a una dosis entre 10 y 1000 mg, en dependencia de la biodisponibilidad del cannabinoide, por lo que el intervalo puede abarcar cualquier dosis entre tales como mayor o menor que 50, 100, 200, 400, 600 y 800 mg.
En una modalidad adicional, el cannabinoide se usa de forma concomitante con uno o más de otros medicamentos. El uno o más de otros medicamentos, preferentemente, es un corticosteroide.
De acuerdo con la descripción adicional, se proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria de la piel que comprende la administración de uno o más de los cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en: cannabidiol
(CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) a un sujeto.
De acuerdo con una descripción adicional, se proporciona una composición para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel que comprende uno o más de los cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico o cosmético.
Preferentemente, la composición es una composición oral o tópica.
Con la máxima preferencia, la composición es un producto farmacéutico o un cosmético.
De acuerdo con una descripción adicional, se proporciona un tratamiento cosmético de una afección de la piel que comprende la aplicación de uno o más de los cannabinoides seleccionados del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) a un sujeto.
En la descripción, el uno o más cannabinoides son del grupo que consiste en: cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV). Dichos tratamientos cosméticos para la piel pueden incluir cremas y protectores solares.
Definiciones
Las definiciones de algunos de los términos usados para describir la invención se detallan más abajo:
Los cannabinoides descritos en la presente solicitud se enumeran más abajo junto con sus abreviaturas estándar. Cannabinoides y sus abreviaturas
La tabla anterior no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican como referencia en la presente solicitud. Hasta ahora se han identificado más de 85 cannabinoides diferentes y estos cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: Fitocannabinoides, Endocannabinoides y Cannabinoides sintéticos (que pueden ser nuevos cannabinoides o fitocannabinoides o endocannabinoides producidos sintéticamente).
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan de la naturaleza y pueden encontrarse en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden aislarse de las plantas para producir un extracto altamente purificado o pueden reproducirse sintéticamente.
Los "extractos de cannabinoides altamente purificados" se definen como los cannabinoides que se extrajeron de la planta cannabis y se purificaron para lograr la remoción sustancial de otros cannabinoides y componentes no cannabinoides que se extraen junto con los cannabinoides, de manera que el cannabinoide altamente purificado es de pureza mayor o igual al 95 % (p/p).
Los "cannabinoides sintéticos" son compuestos que tienen una estructura cannabinoide o similar al cannabinoide y se fabrican mediante el uso de medios químicos en lugar de la planta.
Breve descripción de las figuras
Las modalidades de la invención se describen a continuación con referencia a las figuras acompañantes, en las cuales:
La Figura 1 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la expresión de citocinas inducidas por PolilC en los queratinocitos HaCaT;
La Figura 2 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la liberación de citocinas inducidas por PolilC en queratinocitos HaCaT;
La Figura 3 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la expresión y liberación de citocinas inducidas por PolilC en queratinocitos HPV-Ker;
La Figura 4 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la liberación de citocinas inducida por PolilC en queratinocitos NHEK;
La Figura 5 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la expresión y liberación de citocinas inducidas por UVB en queratinocitos HaCaT;
La Figura 6 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la liberación de citocinas inducida por UVB en queratinocitos HPV-Ker;
La Figura 7 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la liberación de citocinas inducida por UVB en queratinocitos NHEK;
La Figura 8 muestra los efectos de los fitocannabinoides sobre la liberación de citocinas inducida por SEB/TSLP en queratinocitos HPV-Ker;
La Figura 9 muestra un ensayo ELISA para la liberación de MCP-2 en los sobrenadantes de células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) en presencia de vehículo o del CBD;
La Figura 10 muestra un ensayo ELISA para la liberación de MCP-2 en los sobrenadantes de células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) en presencia del vehículo o del CBC (A), CBG (B), THCV (C) y CBGV (D);
La Figura 11 muestra las concentraciones de AEA (A), 2-AG (B), PEA (C) y OEA (D) en células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) (100 m gm l-1,6 h, 37 °C) tratado con CBD (20 mM); y
La Figura 12 muestra el efecto de la administración de CBD 24 h (A), 48 h (B) y 72 h (C) después de la ACD inducida por DNFB en ratones.
Descripción detallada
Ejemplo 1: Evaluación de los efectos antiinflamatorios de los fitocanabinoides (estudios funcionales in vitro)
El siguiente ejemplo usa seis fitocannabinoides diferentes para determinar su efectividad en tres modelos diferentes de enfermedades inflamatorias de la piel, específicamente; dermatitis inducida por infección microbiana; dermatitis solar y dermatitis atópica.
Se probaron diferentes líneas celulares de la piel (HaCaT; HPV-Ker; y NHEK) en los tres modelos diferentes para determinar si había una diferencia significativa entre ellas.
Existen muchas formas diferentes de enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen: acné, alopecia areata, carcinoma de células basales, enfermedad de Bowen, porfiria eritropoyética congénita, dermatitis de contacto, enfermedad de Darier, epidermólisis ampollosa distrófica, eczema (eczema atópico), epidermólisis ampollosa simple, protoporfiria eritropoyética, infecciones fúngicas de las uñas, enfermedad de Hailey-Hailey, herpes simple, hidradenitis supurativa, hirsutismo, hiperhidrosis, ictiosis, impétigo, queloides, queratosis pilaris, liquen plano, liquen escleroso, melasma, pénfigo vulgar, verrugas plantares (verrugas), pitiriasis liquenoides, erupción polimórfica ligera, psoriasis, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, culebrilla, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet y vitiligo.
Todas estas enfermedades son causadas por la inflamación de la piel y, como tales, los cannabinoides que muestran resultados positivos en uno o más de los modelos de enfermedades inflamatorias de la piel podrían sugerir que dichos cannabinoides podrían ser agentes útiles en el tratamiento de una o más de las enfermedades inflamatorias de la piel descritas anteriormente.
Materiales y métodos
Materiales
Se probaron los fitocannabinoides cannabidiol (CBD), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), cannabigervarina (CBGV) y tetrahidrocannabivarina (THCV) por su capacidad para disminuir la inflamación de la piel.
Después de los ensayos de viabilidad, se seleccionaron dos concentraciones (0,3 y 3 j M) de cada fitocannabinoide que no indujeron cambios drásticos en la viabilidad celular de los queratinocitos humanos.
El ácido lipoteicoico de Staphylococcus aureus [LTA; activador del receptor 2 tipo Toll (TLR2)], ácido poliinosínicopolicitidílico [poli-(I:C); pIC; activador del TLR3], lipopolisacárido (LPS; activador del TLR4) y enterotoxina B de Staphylococcus (SEB; inductor de inflamación en dermatitis atópica) se obtuvieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.).
La linfopoyetina del estroma tímico (TSLP; inductor de inflamación en la dermatitis atópica) se adquirió de eBioscience, Ltd. (Hatfield, Irlanda, Reino Unido) y se diluyó en agua.
Cultivos de células
Se cultivaron queratinocitos humanos inmortalizados (HPV-Kers y HaCaT) en medio EpiLife sin suero (Life Technologies Hungary Ltd., Budapest, Hungría) suplementado con suplemento de crecimiento para queratinocitos humanos (HKGS; en 1:100; Life Technologies Hungary Ltd.) y antibióticos (mezcla preformada de penicilina y estreptomicina en 1:100, PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria; y del antimicótico Fungizone® Antimicotic (en 1: 200; Life Technologies Hungary Ltd.) o medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Life Technologies Hungary Ltd.) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (v/v) (FBS; Life Technologies Hungary Ltd.) y la mezcla de antibióticos antes mencionada con antimicótico Fungizone®, respectivamente.
Para establecer cultivos primarios de queratinocitos epidérmicos normales humanos (NHEK), se obtuvieron muestras de piel humana después de obtener el consentimiento informado por escrito de individuos sanos sometidos a dermatocirugía en conformidad con las directrices de Helsinki y de obtener el permiso del Comité de Ética de Investigación Institucional.
Las células NHEK se aislaron después de la separación dermoepidérmica en 2,4 UI/ml de dispasa (Roche Diagnostics, Berlín, Alemania) mediante la digestión corta con tripsina (0,05 %, Sigma-Aldrich) durante la noche. Las células se cultivaron en el mismo medio que los queratinocitos inmortalizados: Medio EpiLife sin suero suplementado con el suplemento de crecimiento de queratinocitos humanos, mezcla de antibióticos y el antimicótico Fungizone®. Todas las células se cultivaron a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 5 %, el medio se cambió cada dos días y se subcultivaron las células al 70-80 % de confluencia.
Determinación de la liberación de citocinas (ELISA)
Las células se trataron como se indica durante 6, 24 o 48 horas. Se colectaron los sobrenadantes y se determinó la cantidad de interleucinas IL-6 e IL-8 liberadas mediante el uso de los kits OptEIA (BD Pharmingen, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.) y la IL-1a (de R&D Systems, Inc., Minneapolis, EE. UU.) de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Irradiación UVB
El medio de cultivo de las células cultivadas en placas de Petri (d=35 mm) se sustituyó por 800 |jl del medio basal Sebomed incoloro. Se retiraron las tapas y luego se irradiaron las células mediante el uso de un instrumento de irradiación UV de banda estrecha (sistema de irradiación UV controlado por microprocesador Bio-Sun; Wilber Lourmat, Marne-la-Vallée, Francia), con una dosis total de 40 mJ/cm2 de UVB (312 nm).
Inmediatamente después de la irradiación, el medio se reemplazó con el medio de cultivo convencional de las células (ver arriba) con o sin compuestos de prueba o vehículo. Después de un período de cultivo de 6 horas, se extrajeron las células para RT-qPCR (también se colectaron los sobrenadantes en todos los casos).
Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (RT-qPCR)
Los experimentos de RT-qPCR se realizaron como se describió anteriormente (Oláh y otros, 2014) en un sistema Roche Light Cycler 480 QPCR (Roche Applied Sciences) mediante el uso del ensayo de 5'-nucleasa. El ARN total se aisló mediante el uso de TRIzol (LifeTechnologies), el tratamiento con DNasa se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante y, luego, se transcribió inversamente 1 jg de ARN total en ADNc mediante el uso del kit de ADNc High Capacity de Life Technologies Corporation.
La amplificación por PCR se realizó mediante el uso de los cebadores y las sondas TaqMan (ID de ensayo: Hs00174092_m1 para IL-1a, Hs00174097_m1 para IL-ip, Hs00985639_m1 para IL-6, Hs00174103_m1 para IL-8 y Hs00174128F_m1 para el factor-a de necrosis tumoral [TNFa]).
Como control interno, se determinó la expresión de peptidil-prolil isomerasa A (PPIA), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) y actina beta (ACTB) (ID de ensayo: Hs99999904_m1 para PPIA, Hs99999905_m1 para GAPDH y Hs99999903)_m1.
La cantidad de transcritos se normalizó respecto a las del gen constitutivo mediante el uso del método ACT. Cuando se indicó, los resultados se normalizaron luego respecto a la expresión del control de vehículo o el cultivo tratado con LTA (método AACT), y se representaron gráficamente como media ± DE 3 réplicas técnicas.
Análisis estadístico
Se analizaron los datos y se trazaron los gráficos mediante el uso del software Origin Pro Plus 6.0 (Microcal, Northampton, MA, EE. UU.) mediante el uso de la prueba t de Student de dos muestras y dos colas y los valores de P <0,05 se consideraron diferencias significativas.
Resultados
Determinación de los efectos de los fitocanabinoides sobre la respuesta inflamatoria de queratinocitos epidérmicos humanos
Selección de modelos apropiados de enfermedades inflamatorias de la piel.
Se probaron tres modelos inflamatorios celulares diferentes para determinar los efectos de los fitocannabinoides en modelos de enfermedades inflamatorias de la piel. Estos modelos fueron:
Inflamación inducida por la activación de TLR3. Este modelo imita la dermatitis inducida por infección microbiana. En este modelo, se probaron los 3 tipos de células de queratinocitos para determinar los efectos de los fitocannabinoides sobre las citocinas: IL6 e IL8 en los 3 tipos de células; e IL1a en queratinocitos HaCaT.
Inflamación inducida por irradiación UVB. Este modelo imita la dermatitis solar. En este modelo, se probaron los 3 tipos de células de queratinocitos para determinar los efectos de los fitocannabinoides sobre las citocinas: IL6 e IL8 en los 3 tipos de células.
Inflamación inducida por la combinación de enterotoxina B (SEB) de Staphylococcus aureus y linfopoyetina del estroma tímico (TSLP). Este modelo imita la dermatitis atópica. En este modelo, se probaron células HPV-Ker para determinar los efectos de los fitocannabinoides sobre la citocina: IL8.
A. Modelo de dermatitis inducida por infección microbiana
Queratinocitos HaCaT
En los queratinocitos HaCaT, todos los fitocannabinoides (en ambas concentraciones) dieron como resultado una marcada supresión de la regulación positiva inducida por la activación de TLR3 (debido a la administración de PolilC, un ligando conocido de TLR3) de las expresiones de ARNm de las citocinas proinflamatorias IL1a, IL6 e IL8 (Figura 1). Estos efectos antiinflamatorios también se detectaron cuando se ensayó la liberación de las citocinas anteriores (Figura 2); específicamente, la mayoría de los fitocannabinoides pudieron prevenir el aumento de la secreción inducida por PolilC de las IL1a, IL6 e IL8 proinflamatorias.
Queratinocitos HPV-Ker
En las células HPV-KER, los fitocannabinoides probados no ejercieron ningún efecto significativo sobre la regulación positiva inducida por la activación de TLR3 de las expresiones de ARNm de las citocinas proinflamatorias IL6 e IL8 (Figura 3, paneles superiores).
Sin embargo, como un marcado contraste, todos los fitocannabinoides medidos impidieron el aumento de la secreción inducida por PolilC de la IL8 proinflamatoria, mientras que la mayoría de los fitocannabinoides también ejercieron una acción antiinflamatoria sobre la liberación de IL6 (Figura 3, paneles inferiores). En el último caso, la única excepción fue el CBGV que, a 0,3 j M, no afectó los niveles de IL6 mientras que, a mayor concentración (3 |j M), aumentó significativamente más la liberación aumentada inducida por la activación de TLR3 de IL6.
Células NHEK
De manera similar a lo encontrado en las células HPV-Ker, los fitocannabinoides probados no ejercieron ningún efecto significativo sobre la regulación positiva inducida por la activación de TLR3 de las expresiones de ARNm de las citocinas proinflamatorias IL6 e IL8 (datos no mostrados).
Sin embargo, los fitocannabinoides indujeron una respuesta muy heterogénea sobre el aumento de la secreción de las citocinas proinflamatorias IL6 e IL8 inducida por PolilC (Figura 4). Específicamente:
1. La administración de CBD, CBDA y CBG dio como resultado una supresión dependiente de la dosis de la liberación elevada de IL6 e IL8.
2. El CBDV no afectó la liberación de IL6; sin embargo, a la concentración más alta, aumentó significativamente más el aumento de la liberación de IL8 inducida por la activación de TLR3.
3. La CBGV no afectó la liberación de IL8; sin embargo, a la concentración más alta, aumentó significativamente más la el aumento de la liberación de IL6 inducida por la activación de TLR3.
4. La THCV, a baja concentración, no afectó el nivel de IL6 pero la liberación elevada de IL8 se suprimió significativamente. Sin embargo, a alta concentración, no afectó la liberación de IL8 pero el aumento de la liberación de IL6 inducida por la activación de TLR3 aumentó muy significativamente.
B. Modelo de dermatitis inducida por el sol (ejemplo de referencia)
Queratinocitos HaCaT
En los queratinocitos HaCaT, los fitocannabinoides probados se comportaron de diferentes maneras sobre los niveles de ARNm y péptidos de las expresiones de IL6 e IL8 reguladas positivamente por UVB, en dependencia de la concentración como se describe más abajo y en la Figura 5.
CBD:
1. efectos antiinflamatorios: 0,3 j M frente a IL6 e IL8 (RT-qPCR) y frente a IL8 (ELISA); 3 j M frente a IL6 (ELISA) 2. efectos proinflamatorios: 3 j M frente a IL8 (RT-qPCR)
CBDA:
1. efectos proinflamatorios: 0,3 j M frente a IL6 e IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA); 3 j M frente a IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA)
CBDV
1. efectos antiinflamatorios: 0,3 j M frente a IL6 (RT-qPCR); 3 j M frente a IL6 e IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA) CBG
1. efectos antiinflamatorios: 0,3 j M frente a IL6 (RT-qPCR); 3 j M frente a IL6 (tanto RT-qPCR como ELISA)
2. efectos proinflamatorios: 3 j M frente a IL8 (ELISA)
CBGV
1. efectos antiinflamatorios: 0,3 pM frente a IL6 (RT-qPCR); 3 pM frente a IL6 (tanto RT-qPCR como ELISA)
2. efectos proinflamatorios: 0,3 pM frente a IL6 (ELISA) e IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA); 3 pM frente a IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA)
THCV
1. efectos antiinflamatorios: 0,3 pM frente a IL6 (ELISA) e IL8 (tanto RT-qPCR como ELISA); 3 pM frente a IL6 (RT-qPCR) 2. efectos proinflamatorios: 3 pM frente a IL6 e IL8 (ELISA)
Queratinocitos HPV-Ker
Todos los fitocannabinoides probados suprimieron de manera significativa y notable la secreción de IL6 e IL8 regulada positivamente por UVB (Figura 6).
Más importante aún, ninguno de los fitocannabinoides ejerció acciones proinflamatorias.
Células NHEK
En las NHEK, solo ciertos fitocannabinoides (CBGV y CBDV frente a IL6; CBDA y CBG frente a IL8) a concentraciones determinadas (en su mayoría más bajas) pudieron suprimir significativamente las expresiones reguladas positivamente por UVB de las citocinas (Figura 7).
Los fitocannabinoides (CBG y THCV frente a IL6; todos frente a IL8) exhibieron efectos proinflamatorios a concentraciones más altas.
C. Modelo de dermatitis atópica (ejemplo de referencia)
En el modelo de queratinocitos de HPV-Ker empleado, todos los fitocannabinoides probados a las concentraciones más altas ejercieron efectos antiinflamatorios significativos ya que suprimieron la regulación positiva de la liberación de IL8 inducida por SEB/TSLP (Figura 8).
Es importante señalar que los fitocannabinoides a las concentraciones más bajas no indujeron ningún efecto significativo (CBDA, CBDV, CBG) o ejercieron acciones proinflamatorias.
Conclusiones
En las Tablas 1 a 3 más abajo se resumen los resultados obtenidos con los fitocannabinoides probados en los diversos modelos inflamatorios de queratinocitos.
Las puntuaciones para los cannabinoides en las dos concentraciones se basan en una puntuación de 1 punto atribuida a un efecto antiinflamatorio, una puntuación de 0 puntos que se atribuye a ningún efecto y una puntuación de -1 se atribuye a un efecto proinflamatorio.
La Tabla 1 demuestra que en el modelo de inflamación inducida por TLR3, que imita la dermatitis inducida por infección microbiana, todos los fitocannabinoides ejercieron notables acciones antiinflamatorias.
En particular, las puntuaciones generales sugieren que los cannabinoides CBDA y CBG podrían ser más efectivos en la reducción de la inflamación en la dermatitis inducida por infecciones microbianas.
La Tabla 2 demuestra que en el modelo de inflamación inducida por UVB, que imita la dermatitis solar, todos los fitocannabinoides ejercieron acciones antiinflamatorias notables solo en los queratinocitos HPV-Ker.
Es importante destacar que varios fitocannabinoides indujeron acciones proinflamatorias (o no causaron efectos medibles) en los otros dos modelos.
Las puntuaciones generales de los cannabinoides sugieren que los compuestos CBDA y CBG podrían ser más efectivos en la reducción de la inflamación causada por la luz UV.
La Tabla 3 demuestra que en el modelo de inflamación inducida por SEB/TSLP, que imita la dermatitis atópica, todos los fitocannabinoides ejercieron acciones antiinflamatorias notables de manera dependiente de la dosis.
Ciertos fitocannabinoides indujeron el aumento de la inflamación en concentraciones más bajas lo que sugiere que no todos los cannabinoides en todas las concentraciones son candidatos adecuados para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Los cannabinoides más efectivos en la reducción de la inflamación causada por SEB/TSLP fueron CBDA, CBDV y CBG.
Tabla 1: Resumen de los efectos de los fitocannabinoides sobre la dermatitis inducida por infecciones microbianas
Clave:
✓ efecto antiinflamatorio
- sin efecto
x efecto proinflamatorio
Tabla 2: Resumen de los efectos de los fitocannabinoides sobre la dermatitis inducida por el sol
Clave:
✓ efecto antiinflamatorio
- sin efecto
x efecto proinflamatorio
Tabla 3: Resumen de los efectos de los fitocannabinoides sobre la dermatitis atópica
Clave:
✓ efecto antiinflamatorio
- sin efecto
x efecto proinflamatorio
Ejemplo 2: Evaluación del cannabidiol en un modelo de dermatitis alérgica de contacto (ACD) (ejemplo de referencia) Métodos
Cultivo de células
La línea celular HaCaT inmortalizada se cultivó en DMEM suplementado con glutamina (2 mM), penicilina (400 Uml-1), estreptomicina (50 mgml-1) y FBS al 10 % a 37 °C en CO2 al 5 % humidificado.
Dermatitis alérgica de contacto (ACD) inducida por Poli-(I:C) en células HaCaT
Las células HaCaT se sembraron en placas de cultivo de veinticuatro pocillos a una densidad celular de 2 x 105 células por pocillo y, después de 1 día, se estimularon con poli-(I:C) (100 pgml-1) o vehículo (agua) y se incubaron durante 6 h a 37 °C en CO2 al 5 %.
Para estudiar el efecto del CBD, se trataron células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) con CBD (1, -5, -10 y 20 pM) o vehículo (metanol) durante los tiempos indicados.
También se investigaron los efectos de los otros fitocannabinoides como el ácido cannabidiol (CBDA), cannabidivarina (CBDV), ácido cannabidivarínico (CBDVA), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), ácido cannabigerólico (CBGA), cannabigevarina (CBGV), tetrahidrocannabivarina y ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA) (todos probados a 5, -10 y 20 pM) sobre la producción de MCP-2 en células HaCaT estimuladas con poli-(I:C).
Después de 6 h, los sobrenadantes se usaron para el ensayo ELISA de MCP-2 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los resultados se expresan como las veces relativas de pg ml-1 normalizado para los valores de las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) considerados como el 100 % de la MCP-2 liberada.
Viabilidad celular
La viabilidad celular se midió después de 6 h en células HaCaT tratadas con CBD (20 pM) o el vehículo mediante el uso del ensayo colorimétrico de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2il)-2,5-difenil tetrazolio (MTT).
Brevemente, después de 6 h, las células HaCaT se incubaron con MTT (5 mg ml-1) durante 3 h a 37 °C en CO2 al 5 %. Después de 3 h, las células HaCaT se lisaron con DMSO y se incubaron durante 6 h a 37 °C en CO2 al 5 %.
Se midió la absorbancia a 630 nm. Los resultados se expresan como % de viabilidad celular, donde los valores de densidad óptica de las células tratadas con el vehículo se definieron como el 100 % de la viabilidad celular.
Análisis de endocannabinoides y N-aciletanolaminas relacionadas
Las células HaCaT se sembraron en placas de cultivo de seis pocillos a una densidad celular de 9 x 105 células por pocillo y, después de 1 día, se estimularon con poli-(I:C) (100 pgml-1) y se trataron con CBD (20 pM) o el vehículo y se incubaron durante 6 h a 37 °C en CO2 al 5 %.
Después de 6 h, las células resultantes y los sobrenadantes se sometieron a la medición de endocannabinoides como N-araquidonoil-etanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoil-glicerol (2-AG), y N-aciletanolaminas relacionadas como PEA y N oleoiletanolamina (OEA).
Las células y los sobrenadantes se homogeneizaron en una solución de cloroformo/metanol/Tris-HCl 50 mM pH 7,4 (2:1:1 por vol.) que contenía 10 pmol de [2H]8-AEA y 5 pmol de [2H]5-2-AG, [2H]4-PEA y [2H] 2-OEA como estándares deuterados internos. La fase orgánica que contiene lípidos se purificó previamente mediante una cromatografía de lecho abierto sobre gel de sílice y las fracciones obtenidas por elución de la columna con una solución de cloroformo/metanol
(90:10 en vol.) se analizaron mediante espectrometría de masas de ionización química a presión atmosférica acoplada a cromatografía líquida (LC-APCI-MS) mediante el uso de un equipamiento de HPLC (LC-10ADVP) Shimadzu acoplado a una MS cuadrupolo (LCMS-2020) Shimadzu con una interfaz Ap CI Shimadzu.
Los análisis LC-APCI-MS de AEA, 2-AG, PEA y OEA se realizaron en el modo de monitorización del ion seleccionado (SIM) mediante el uso de valores de m/z de los iones 1 para los compuestos deuterados y no deuterados, respectivamente, de la siguiente manera: 356 y 348 (AEA), 384,35 y 379,35 (2-Ag ), 304 y 300 (PEA), 328 y 326 (OEA). Los niveles de AEA, 2-AG, PEA y OEA se calcularon sobre la base de la relación de su área con las áreas de las señales de los estándares deuterados internos y sus cantidades (pmol) se normalizaron por ml de volumen.
Dermatitis alérgica de contacto (ACD) inducida por DNFB en ratones
Se usó un total de 10 animales por grupo en los experimentos descritos aquí.
Brevemente, inmediatamente antes de su uso el DNFB se diluyó en acetona/aceite de oliva (4:1 por vol.) y los ratones C57BL/6J, hembras de ocho a diez semanas, se sensibilizaron pintando con 50 pl de DNFB al 0,2 % el abdomen afeitado en dos días consecutivos. Luego, los ratones se retaron pintando con 10 pl de DNFB al 0,3 % en ambos lados de una oreja en el día 5.
La hinchazón de la oreja se midió a las 24, 48 y 72 h después de este primer reto por la medición de la diferencia entre el grosor de la oreja no retada y la retada mediante el uso de un micrómetro de ingeniero. Se administró CBD (2,5, 5 y 10 mgkg-1) por vía intraperitoneal (i.p.) a los días 5 (el día del primer reto con DNFB), 6 y 7 después de la sensibilización inicial con DNFB. El CBD se disolvió en DMSO y Tween-20 al 1 %.
Análisis de datos
Para la determinación del MCP-2, los endocannabinoides, PEA y OEA, las medias de los grupos se compararon mediante el uso del ANOVA de una vía seguido de la prueba de comparación múltiple de Newman-Keuls o la prueba t de Student. Para la determinación de la viabilidad celular, se compararon las medias de los grupos mediante el uso de la prueba t de Student. Todas las determinaciones se realizaron al menos por triplicado. Para la determinación del grosor de la oreja, las medias de los grupos se compararon mediante el uso del ANOVA de una vía seguido de la prueba de comparación múltiple de Tukey-Kramer (n=10).
Materiales
La línea celular HaCaT se adquirió de CLS Cell Lines Service. Se adquirieron los medios de cultivo celular, antibióticos, MTT y DNFB de Sigma-Aldrich. Poli-(I:C) se adquirió de InvivoGen.
Se usó CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBC, CBG, CBGA, CBGV, THCV y THCVA (> 99,9 % de pureza).
Se adquirieron AM251, AM630 e I-RTX de Tocris Bioscience. El kit ELISA MCP-2 se adquirió de RayBiotech, Inc. Los estándares deuterados -[2H]8-AEA, [2H]5-2-AG, [2H]4-PEA y [2H]2-OEA se adquirieron de Cayman Chemical.
Los ratones C57BL/6J hembras de ocho a 10 semanas de edad se adquirieron de Harlan Sprague Dawley Inc.
Resultados
Niveles de proteína MCP-2 en células HaCaT estimuladas con poli-(I:C)
Se investigaron los efectos de CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBC, CBG, CBGA, CBGV, THCV y THCVA sobre los niveles de proteína MCP-2 en las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C).
Las células HaCaT estimuladas durante 6 h con poli-(I:C) (100 pg ml-1) y tratadas con el vehículo de los fitocannabinoides produjeron niveles significativamente más altos de la quimiocina MCP-2 (Figuras 9 y 10) en comparación con las células HaCaT estimuladas con el vehículo (datos no mostrados).
Cuando las células HaCaT se coestimularon con poli-(I:C) y CBD (1, 5, 10 y 20 pM) se observó una fuerte reducción dependiente de la concentración de los niveles de proteína MCP-2 en comparación con las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) y tratadas con el vehículo de CBD (Figura 9).
El efecto máximo se observó a la concentración más alta probada de CBD (20 pM) en comparación con las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) tratadas con el vehículo de CBD (Figura 9).
Por el contrario, cuando las células HaCaT se administraron con poli-(I:C) y CBC o CBG no se observó ningún efecto a las concentraciones bajas (5 y -10 pM) aunque a la concentración más alta probada (20 pM) se observó que el CBC o CBG pudo reducir la producción de MCP-2 (Figura 10A, B).
Igualmente, cuando se coadministraron las células HaCaT con poli-(I:C), el THCV no tuvo efecto a la concentración más baja evaluada (5 |jM), pero a 10 j M y 20 j M el THCV pudo reducir la producción de MCP-2 (Figura 10C).
La CBGV pudo reducir la producción de MCP-2 solo a 10 j M (Figura 10D).
No se observó ningún efecto sobre los niveles de proteína MCP-2 después del tratamiento de células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) con CBDA, CBDV, CBDVA, CBGA y THCVA en comparación con las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) tratadas con los vehículos respectivos (datos no mostrados).
Igualmente, no se observó una variación significativa en los niveles de proteína MCP-2 después de que las células HaCaT se trataron con el CBD u otros fitocannabinoides solos (a la concentración más alta probada, 20 j M), es decir, en ausencia de poli-(I:C), en comparación con las células HaCaT tratadas con el vehículo (datos no mostrados), lo que indicó que esta concentración de CBD no es citotóxica.
Niveles de AEA en las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C)
El efecto del CBD (20 j M) se midió sobre los niveles de AEA, 2-AG, PEA y OEA en células HaCaT estimuladas con poli-(I:C).
Se observó que cuando las células HaCaT se estimularon con poli-(I:C), los niveles de AEA aumentaron significativamente en 3 veces en comparación con las células HaCaT tratadas con el vehículo y con una tendencia casi estadísticamente significativa a la elevación de los niveles de PEA (P = 0,0633) (Figura 11A, C).
Cuando las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) se trataron con CBD (20 j M), los niveles de AEA aumentaron en 8 veces en comparación con las células HaCaT tratadas con el vehículo, y en 2,7 veces en comparación con las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) (Figura 11A).
No se observó un efecto consistente del CBD sobre los niveles de 2-AG y OEA en las células HaCaT estimuladas con poli-(I:C) (Figura 11B, D).
Efecto del CBD sobre el edema de la piel de la oreja en ratones con dermatitis alérgica de contacto (DCA) inducida por DNFB
Se evaluó el efecto antiinflamatorio del CBD en un modelo animal de ACD. Se observó que solo CBD a la dosis más alta evaluada (10mg kg-1, i.p.) administrado a los días 5, 6 y 7 redujo el grosor de la oreja al medir a las 48 y 72 h después de la primer reto en comparación con los ratones de control (Figura 12).
Las dosis de 2,5 y 5 mgkg-1 no mostraron ningún efecto estadísticamente significativo (Figura 12).
Conclusiones
El CBD fue más potente que otros fitocannabinoides evaluados aquí (CBDA, CBDV, CBDVA, CBC, CBG, CBGA, CBGV, THCV y THCVA) en la inhibición de la producción de la quimiocina MCP-2 en las células de queratinocitos estimuladas con poli-(I:C).
Además, se ha demostrado que el CBD ejerce efectos antiinflamatorios en un modelo in vivo de dermatitis alérgica de contacto (DCA) y, como tal, es una opción tratamiento terapéutico potencialmente valioso para esta enfermedad.
Referencias
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Bogusaw Nedoszytko, Magorzata Sokoowska-Wojdyo, Katarzyna Ruckemann-Dziurdzinska, Jadwiga Roszkiewicz y Roman J. Nowick. (2014) Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin mastocytosis. Postepy Dermatol Alergol. 2014 Mayo; 31(2): 84-91.
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Oláh, A., Tóth, BI, Borbíró, I., Sugawara, K., Szollosi, AG, Czifra, G., y otros (2014). Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J. Clin. Invest. 124: 3713-3724.
Claims (11)
1. El ácido cannabidiólico (CBDA) para usar en el tratamiento de una dermatitis inducida por infección microbiana.
2. El CBDA para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CBDA tiene forma de extracto de cannabis altamente purificado de manera que está presente en más del 95 % del extracto total (p/p).
3. El CBDA para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CBDA se produce sintéticamente.
4. El CBDA para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el CBDA se usa a una dosis menor de 2000 mg.
5. El CBDA para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el CBDA se usa a una dosis entre 10 y 1000 mg.
6. El CBDA para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el CBDA se usa de forma concomitante con uno o más de otros medicamentos.
7. El CBDA para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el uno o más de otros medicamentos es un corticosteroide.
8. Una composición para usar en el tratamiento de una dermatitis inducida por infección microbiana que comprende el ácido cannabidiólico (CBDA) y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico o cosmético.
9. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición es oral o tópica.
10. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que es un producto farmacéutico.
11. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que es un cosmético.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1517215.8A GB2542797A (en) | 2015-09-29 | 2015-09-29 | Use of cannabinoids in the treatment of inflammatory skin diseases |
| PCT/GB2016/053027 WO2017055846A1 (en) | 2015-09-29 | 2016-09-29 | Use of cannabinoids in the treatment of inflammatory skin diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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