ES2842968T3 - Antagonistas de A2a como potenciadores de la función cognitiva y motora - Google Patents
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Abstract
Ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida para su uso en el tratamiento de la somnolencia asociada con la enfermedad de Parkinson (EP) en un paciente, en donde el ácido 4- hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida se administra en combinación con levodopa, en donde (a) el paciente recibe una dosis óptima de levodopa de acuerdo con la práctica clínica normal que se ha establecido titulando el nivel plasmático de levodopa para prevenir el retorno de la rigidez, temblor y bradicinesia y para evitar la discinesia; y (b) se administra al paciente ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilobenzotiazol- 2-ilo)amida en una dosis de 60 mg dos veces al día.
Description
DESCRIPCIÓN
Antagonistas de A2a como potenciadores de la función cognitiva y motora
CAMPO
[0001] La presente descripción se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson. En particular, la presente divulgación se refiere a ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida y a sus sales farmacéuticamente aceptables y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades relacionadas. La invención se limita al objeto definido en las reivindicaciones adjuntas; la siguiente descripción se limita a esta limitación.
ANTECEDENTES
[0002] La enfermedad de Parkinson es una enfermedad progresiva discapacitante que generalmente ocurre en personas mayores de 50 años. La incidencia de la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad y el riesgo acumulado de por vida de que una persona desarrolle la enfermedad es de aproximadamente 1 de cada 40. Mientras que la enfermedad de Parkinson se define principalmente por sus síntomas motores, que incluyen temblor pronunciado de las extremidades, bradicinesia, rigidez y cambios posturales. También hay alteraciones de comportamiento significativas que pueden afectar gravemente la calidad de vida del paciente (Jankovic, 2008, J Neurol Neurosurg Psychiatry 79 368-376). Los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson incluyen trastornos del sueño, depresión, ansiedad, psicosis y deterioro cognitivo. Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una deficiencia del neurotransmisor dopamina en el cerebro. La degeneración de la sustancia negra y la subsiguiente alteración de la vía nigroestriatal se ha relacionado con síntomas motores, mientras que la pérdida de dopamina en los ganglios basales, con degeneración en las regiones estriato-nigrales, se ha asociado con deterioro cognitivo y otros síntomas no motores. Es probable que varios otros sistemas de neurotransmisores también se interrumpan en los lóbulos frontales, lo que contribuye al rango general de deterioro cognitivo descrito en la enfermedad de Parkinson.
[0003] La levodopa (L-dopa o L-3,4-dihidroxifenilalanina), un precursor inmediato de la dopamina, es el fármaco prescrito con mayor frecuencia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La biodisponibilidad de la levodopa depende de la dosis debido a la saturación de la vía de transporte activa. Los niveles plasmáticos de levodopa deben titularse cuidadosamente para cada paciente para lograr la actividad terapéutica óptima. Si la concentración de levodopa es demasiado baja en el plasma (y por lo tanto en el cerebro), el paciente puede experimentar una reaparición de los síntomas de la enfermedad de Parkinson (p. ej., rigidez, temblor y bradicinesia). Por otro lado, la fluctuación motora puede convertirse en un efecto secundario significativo si los niveles plasmáticos del fármaco son demasiado altos. Fluctuaciones incontroladas en los niveles plasmáticos de levodopa pueden contribuir en gran medida a la incidencia de fluctuaciones "on-off" (discinesias).
[0004] Además, la levodopa se descarboxila rápidamente a dopamina por aminoácido L-aromático descarboxilasa (AADC) en los tejidos periféricos. El metabolismo intestinal de la levodopa es la principal fuente de pérdida del fármaco en el primer paso, y solo el 1% de la dosis administrada puede transportarse a través de la barrera hematoencefálica. Por esta razón, la levodopa normalmente se coadministra con un fármaco diseñado para inhibir su descarboxilación periférica, tal como carbidopa o benserazida. La carbidopa y benserazida sí mismas no atraviesan la barrera hematoencefálica a un grado significativo, y por lo tanto no inhiben la conversión requerida de levodopa en dopamina en el cerebro.
[0005] Sigue existiendo una necesidad continua de nuevas terapias para el tratamiento de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson y enfermedades relacionadas, incluidos los síntomas asociados con dichas enfermedades neurodegenerativas. En particular, el tratamiento de los síntomas no motores, que pueden afectar a más del 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson, se reconoce cada vez más como un área de gran necesidad médica insatisfecha. La presente divulgación satisface estas necesidades.
RESUMEN
[0006] La presente divulgación proporciona compuestos que son antagonistas de A2a, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por el receptor de adenosina. En particular, la presente divulgación proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de síntomas asociados con enfermedades neurodegenerativas mediante la administración de un antagonista de A2a opcionalmente en combinación con un precursor de dopamina o un agonista del receptor de dopamina.
[0007] Por consiguiente, en un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para inhibir el receptor de adenosina que comprenden poner en contacto un receptor de adenosina con una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente divulgación eficaz para la inhibición. Los métodos se pueden practicar in vitro o in vivo, y se pueden utilizar como un enfoque terapéutico para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con el receptor de adenosina.
[0008] En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para tratar los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en un paciente. El método de la presente divulgación comprende administrar de forma concomitante al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antagonista de A2a con una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de dopamina. El antagonista de A2a puede ser ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida, el precursor de la dopamina puede ser la levodopa y el agonista de receptor de dopamina puede ser apomorfina, pramipexol, bromocriptina, cabergolina, ropinirol o rotigotina.
[0009] La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa y a una composición para su uso en el tratamiento de los síntomas asociados a una enfermedad neurodegenerativa. Las composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida con una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de dopamina.
[0010] La presente descripción se refiere además al uso de una composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida con una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de dopamina.
[0011] La presente descripción también se refiere al uso de una composición para el tratamiento de síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida con una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de dopamina.
[0012] También se proporcionan métodos de tratamiento de al menos un síntoma asociado con la enfermedad de Parkinson, en donde el al menos un síntoma puede ser deterioro cognitivo o disminución, un síntoma motor tales como temblores, rigidez muscular, rigidez de las articulaciones, el espasmo, el control muscular bajo, dificultad de movimiento, rigidez de brazos, rigidez de piernas, actividad locomotora reducida y coordinación de movimientos, o cualquier combinación de los mismos. Los métodos incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida, opcionalmente en combinación con un precursor de la dopamina, como la levodopa, o un agonista del receptor de la dopamina.
[0013] También se proporcionan métodos de tratamiento de al menos un síntoma asociado con Parkinsonismo, en donde el al menos un síntoma puede ser deterioro cognitivo o disminución, un síntoma motor tales como temblores, rigidez muscular, rigidez de las articulaciones, espasmo, el control muscular bajo, dificultad de movimiento, círculos ipsilaterales, rigidez en brazos, rigidez en piernas, actividad locomotora reducida y coordinación de movimientos, o cualquier combinación de los mismos. Los métodos incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida, opcionalmente en combinación con un precursor de la dopamina, como la levodopa, o un agonista del receptor de la dopamina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0014] La Figura 1 ilustra el efecto del antagonista de A2a (barras de color oscuro) en comparación con el placebo (barras de color claro) en el tiempo de reacción de la tarea Go/No-Go y muestra que los tiempos de reacción son más rápidos y con menos errores para los pacientes tratados con ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0015] Las descripciones de diversas realizaciones de la invención se presentan para fines de ilustración, y no tienen la intención de ser exhaustivas o limitativas de la invención a las formas descritas. Los expertos en la técnica relevante pueden apreciar que son posibles muchas modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas de la realización.
[0016] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe tenerse en cuenta que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La definición de términos químicos estándar se puede encontrar en trabajos de referencia, incluidos Carey y Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols. A y B, Plenum Press, Nueva York. La práctica de la presente divulgación empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de espectroscopía de masas, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, todos los cuales están dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
[0017] El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
[0018] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la presente descripción.
[0019] El término "grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando está unido a un grupo funcional reactivo en una molécula, máscara, reducen o previenen la reactividad del grupo funcional. Normalmente, un grupo protector puede eliminarse selectivamente según se desee durante el curso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, Nueva York. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililoetanosulfonilo (“SES”), grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (“FMOC”), nitroveratriloxicarbonilo (“NVOC”) y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado (p. ej., ésteres metílicos y etílicos, grupos acetato o propionato o ésteres de glicol) o alquilados tales como éteres bencilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (p. ej., grupos TMS o TIPPS) y éteres de alilo.
[0020] Como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente, y cada uno abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a aves, peces y similares. Los términos "sujeto" y "paciente" no denotan una edad o sexo en particular.
[0021] Como se usa en este documento, los términos "tratar" o "tratamiento" se usan indistintamente y se refieren a cualquiera de (i) un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad y/o una reducción en la gravedad de tales síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen o (ii) mejorar los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales y mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas. El tratamiento puede ser profiláctico (para prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad, o para prevenir la manifestación de síntomas clínicos o subclínicos de la misma) o supresión o alivio terapéutico de los síntomas después de la manifestación de la enfermedad.
[0022] Los receptores de dopamina (D2) co-localizan con receptores de adenosina 2a (A2a) en el cuerpo estriado y el tálamo. La activación del receptor A2a por la adenosina endógena da como resultado una regulación a la baja de la actividad del receptor D2 y una reducción de la función motora. Los antagonistas del receptor A2a previenen esta regulación a la baja, mejorando así la actividad de la dopamina sobre el receptor D2 y promoviendo la función motora.
[0023] Los antagonistas de adenosina también estimulan la actividad del sistema nervioso central (SNC) y han demostrado ser efectivos como potenciadores de la cognición. Shen y Chen, 2009, Current Neuropharmacology 7 195-206. Los antagonistas selectivos de A2a tienen potencial terapéutico en el tratamiento de diversas formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y son útiles como agentes neuroprotectores.
[0024] Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para inhibir o reducir la actividad de receptor A2a. En estos contextos, la inhibición y reducción de la actividad del receptor A2a se refiere a un nivel más bajo de la actividad medida en relación con un experimento de control en donde las células o los sujetos no se tratan con el compuesto de prueba. En aspectos particulares, la inhibición o reducción de la actividad medida es al menos una reducción o inhibición del 10%. Un experto en la técnica apreciará que la reducción o inhibición de la actividad medida de al menos 20%, 50%, 75%, 90% o 100%, o cualquier número intermedio, puede ser preferible para aplicaciones particulares.
[0025] La presente descripción proporciona métodos para tratar o aliviar los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa. La enfermedad neurodegenerativa de la presente divulgación puede ser cualquiera de las enfermedades, trastornos, afecciones, condiciones o dolencias que provoquen cualquier degeneración, lesión, daño, deterioro o colapso de neuronas, tales como neuronas productoras de dopamina. La enfermedad neurodegenerativa incluye cualquier enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Alzheimer variante con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, atrofia de múltiples sistemas, enfermedad de inclusión neuronal intranuclear y síndrome de Tourettes. En ciertos aspectos de la presente divulgación, la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
[0026] Mediante el tratamiento de los síntomas de la enfermedad neurodegenerativa, que se pretende que signifique cualquier manera para aliviar, curar, sanar, reducir o mejorar los síntomas asociados con la neurodegenerativa de la enfermedad, y no debe limitarse a total o completa desaparición de los síntomas. A los efectos de la presente divulgación, los síntomas son los que generalmente se asocian con enfermedades neurodegenerativas e incluyen deterioro o deterioro cognitivo, temblores, rigidez muscular, rigidez articular, espasmo, bajo control muscular, dificultad de movimiento, círculos ipsilaterales, rigidez en brazos, rigidez en piernas., actividad locomotora reducida, coordinación del movimiento o una combinación de estos síntomas. Por ejemplo, el uso del método y la composición farmacéutica de la presente divulgación respalda la noción de que el ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida mejora significativamente la actividad locomotora inducida por levodopa.
[0027] En un aspecto de la presente descripción, los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un antagonista de A2a para la mejora de la cognición en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson. El antagonista de A2a puede ser cualquiera conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.368.446 de Flohr et al.
[0028] El precursor de dopamina usado para el propósito de la presente divulgación puede, en varios aspectos, ser levodopa, también comúnmente conocido como, L-3,4-dihidrofenilalanina, L-dopa o cualquier derivado del mismo. Dicho derivado de levodopa incluye éster metílico de levodopa (LDME, como se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 4.826.875) o L-meta-tirosina (como se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 3.838.008), éster etílico de levodopa (LDEE, como se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 6.696.600) o sales de los mismos. Las sales derivadas de levodopa incluyen, pero no se limitan a las siguientes: sal de fumarato, sal de fumarato dihidrato, sal de hidrocloruro, sal de hidrobromuro, sal de nitrato, sal de perclorato, sal de fosfato, sal de sulfato, sal de formiato, sal de acetato, sal de acónito, sal de ascorbato, sal de benzosulfonato, sal de benzoato, sal de cinamato, sal de citrato, sal de embonato, sal de enantato, sal de fumarato, sal de glutamato, sal de glicolato, sal de lactato, sal de maleato, sal de malonato, sal de mandelato, sal de metanosulfonato, sal de miristato, sal de octanoato, sal de ftalato, sal de salicilato, sal de sorbato, sal de estearato, sal de succinato, sal de succinato dihidrato, sal de tartrato y similares. Tales sales se pueden obtener siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.
[0029] El agonista del receptor de dopamina usado para el propósito de la presente divulgación puede, en varios aspectos, ser apomorfina, pramipexol, bromocriptina, cabergolina, ropinirol, o rotigotina, o una combinación de los mismos.
[0030] El antagonista A2a se puede administrar de forma concomitante con el precursor de la dopamina o agonista del receptor de dopamina. Por administración concomitante, se pretende que se pueda usar cualquier forma de administración que permita la potenciación del tratamiento inducido por precursores de dopamina de los síntomas asociados con una afección neurodegenerativa. Dicha administración concomitante puede incluir cualquier forma de administración en donde ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida y/o los precursores de dopamina se administran juntos, como en asociación en una composición farmacéutica, o por separado. Preferiblemente, se realiza una administración separada de antagonista de A2a y precursor de dopamina o un agonista de receptor de dopamina dentro de un marco de tiempo que permite que cada uno de estos compuestos o una combinación de estos compuestos entren en la circulación sanguínea, atraviesen la barrera hematoencefálica y ejerzan su acción en el cerebro, donde la acción de un compuesto potencia la acción de
los otros compuestos. La administración concomitante de al menos uno de dehidroepiandrosterona y dehidroepiandrosterona-sulfato con una cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de dopamina se puede realizar por cualquier vía de administración conocida en la técnica anterior e incluye, pero no se limita a intravenosa, subcutánea, intradérmica, transdérmica, administración intraperitoneal, oral, parenteral, rectal, bucal, sublingual y tópica.
Usos y administración
[0031] Los antagonistas A2a y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con precursores de dopamina o agonistas de receptores de dopamina se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
[0032] Los compuestos para uso en el tratamiento pueden ser procesados con vehículos inertes farmacéuticamente, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para tabletas, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, los vehículos pueden ser necesarios o no en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos y similares.
[0033] Las preparaciones farmacéuticas pueden, además, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
[0034] Los medicamentos que contienen los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente divulgación, al igual que un proceso para su producción, que comprende traer uno o más de los compuestos y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
[0035] De acuerdo con los presentes compuestos de divulgación que son antagonistas A2a, así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista de receptor de adenosina, como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la neuroprotección, ansiedad, dolor, déficit respiratorio, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, abuso de sustancias, trastornos del sueño y trastornos cognitivos. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de los medicamentos correspondientes.
[0036] En ciertos aspectos, la presente descripción se refiere al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, cognoscitivo deterioro, y trastornos de motor.
[0037] La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrá que ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto antagonista de A2a o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria se puede administrar como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior también se puede superar cuando se considere indicado.
Potenciador de cognición en enfermedades neurodegenerativas
[0038] En un aspecto de la presente descripción, se proporcionan métodos de tratamiento de un sujeto en donde un antagonista A2a, o sales o solvatos del mismo, se administra en combinación con un precursor de dopamina o un agonista del receptor de dopamina durante un período suficiente de tiempo necesario para el tratamiento.
[0039] La mejora de la cognición se produce cuando los cambios en la función neural de la región dañada conducen a cambios en el comportamiento o en la capacidad de comportamiento.
[0040] Una mejora en la cognición del paciente que padece una enfermedad neurodegenerativa puede evaluarse, por ejemplo, mediante el uso de ensayos funcionales/conductuales para evaluar la función sensorimotora y refleja de las habilidades motoras del paciente, tales como la postura, equilibrio, agarre, o modo de andar; habilidades cognitivas; habla; y/o la percepción sensorial, incluida la capacidad visual, el gusto, el olfato y la propiocepción, mejoran como resultado de la práctica de los métodos y composiciones según la presente divulgación.
[0041 ] Los pacientes tratados con los métodos y composiciones de la presente descripción pueden ser probados para la mejora de la cognición. Entre los ejemplos de pruebas para medir la cognición se incluyen los siguientes: Escala de calificación psiquiátrica breve, Impresión clínica global, Escala de síntomas positivos y negativos, Escala para evaluar síntomas negativos, Escala de calificación de Young Mania, Subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer, Impresión de cambio basada en la entrevista del médico, Cuestionario de estado mental portátil corto, Mini examen de estado mental de Folstein, Escala de calificación de demencia clínica, Batería automatizada de prueba neuropsicológica de Cambridge, Prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin, Prueba de memoria de trabajo N-back, Prueba de aprendizaje probabilístico de predicción meteorológica, Batería repetible para evaluación de estado de neuropsicología o vigilancia continua de la prueba de rendimiento.
[0042] Opcionalmente, la actividad cerebral puede también ser evaluada al mismo tiempo con una herramienta de neuroimagen como la resonancia magnética funcional (fMRI), o un PET usando un radiofármaco, tal como [18F]fluorodopa o cualquier otra emisión de fotón único comercial de tomografía computarizada (SPECT) destinado a la enfermedad de Parkinson con el fin de proporcionar el estado dopaminérgico del paciente.
[0043] Pruebas de rendimiento continuo, en diversas formas, se han convertido en un procedimiento clínico estándar. En términos generales, las pruebas de desempeño continuo evalúan la atención visual de un sujeto mostrando una serie de estímulos visuales, a los que se le indica al sujeto que responda. En un caso típico, a menudo denominado prueba "Pasa-No pasa", los estímulos son de dos tipos (los estímulos "Pasa" y "No pasa"); se instruye al sujeto para que responda sólo al estímulo "Pasa" y no responda o "pasa" cuando se le presente el estímulo "No pasa". Los datos recopilados para cada estímulo presentado consisten en el tipo de estímulo; si los sujetos respondieron o no; y, de ser así, cuánto tardaron en responder. La prueba de rendimiento continuo se ha utilizado desde la década de 1950.
[0044] Las composiciones de la presente divulgación pueden ser proporcionadas para su uso en uno o más procedimientos. Para el tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista de A2a y un precursor de dopamina o un agonista del receptor de dopamina para su uso en la intensificación de los síntomas del deterioro cognitivo, las composiciones de la presente divulgación se pueden proporcionar como kits para su uso en una o más dosis. Los kits incluyen una composición que comprende el agente en forma de concentrados (incluidas las composiciones liofilizadas), que pueden diluirse adicionalmente antes de su uso o pueden proporcionarse a la concentración de uso, donde los viales pueden incluir una o más dosis. Convenientemente, en los kits se pueden proporcionar dosis únicas en viales estériles para que el médico pueda emplear los viales directamente, donde los viales tendrán la cantidad y concentración deseadas de agentes. Cuando los viales contienen la formulación para uso directo, generalmente no habrá necesidad de otros reactivos para usar con el método. Los kits también pueden tener la forma de un sistema transdérmico o transmucoso para aplicaciones únicas o múltiples. Las composiciones objeto pueden estar contenidas en material de envasado, que comprende una etiqueta que indica que las composiciones objeto pueden usarse para tratar trastornos cognitivos en seres humanos.
EJEMPLOS
[0045] A continuación se presentan ejemplos de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente descripción. Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación de ninguna manera. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, se deben permitir algunos errores y desviaciones experimentales.
EJEMPLO 1
Tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson usando una combinación de un antagonista A2a y un precursor de dopamina
[0046] Pacientes con enfermedad de Parkinson (PD) participaron en un estudio doble ciego, estudio cruzado para evaluar el efecto de la co-administración de un antagonista de A2a con un precursor de la dopamina en la función
cognitiva y motora. El antagonista de A2a fue ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida y el precursor de la dopamina fue la levodopa.
[0047] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 1 semana de ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida y levodopa, 1 semana de lavado (solo levodopa), luego 1 semana de placebo más levodopa o en orden inverso. Se establecieron las dosis óptimas de levodopa para cada paciente de acuerdo con la práctica clínica habitual. El fármaco activo se administró a 60 mg dos veces al día (N = 14) o 20 mg dos veces al día (N = 12) de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida. Al final de cada semana de tratamiento, los participantes completaron evaluaciones motoras, una prueba de rendimiento continuo (CPT), una prueba Pasa/No pasa (GNG) y una prueba 2-Back después de la suspensión nocturna de levodopa y nuevamente después de la infusión intravenosa (IV) de un nivel subóptimo de levodopa.
[0048] Los pacientes tratados con ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilobenzotiazol-2-ilo)-amida y la levodopa demostraron tiempos de reacción de GNG más rápidos (60 mg bid: p <0,01; 20 mg bid: p = 0,05), sin reducción de precisión (ps > 0,25) (Figura 1). La Figura 1 muestra el cambio medio en el tiempo de reacción (mS) desde antes hasta después de la terapia con L-Dopa (± SE). Los sujetos monitorearon una pantalla visual mientras se presentaban letras mayúsculas individuales una a la vez intercaladas con la número "5". Se instruyó a los participantes a presionar un botón de respuesta diana cada vez que ocurriera cada letra (es decir, una respuesta "Pasa") pero que retengan una respuesta para el número 5 (es decir, una respuesta "No pasa"). La frecuencia diana se manipuló de forma bloqueada, con dos niveles de frecuencia diana (83% letras: 17% "5"s; 50% letras: 50% "5"s).
[0049] No hubo efectos significativos de cualquiera de las dosis de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida y levodopa en las pruebas 2-Back o CPT (todos los valores p >0,05). Los participantes informaron menos somnolencia con el ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida 60 mg dos veces al día, antes y después de la levodopa (p <0,05), en comparación con placebo, pero sin diferencias significativas con el ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilbenzotiazol-2-ilo)-amida 20 mg bid (p >0,05). Hubo un beneficio motor significativo de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilbenzotiazol-2-ilo)-amida 60 mg dos veces al día, antes y después de la levodopa (p < 0,05), a la velocidad de roscado y una cantidad significativa de ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida 60 mg dos veces al día y efecto de la levodopa en el ítem de movimientos de la mano que se alternan rápidamente de la UPDRS (p = 0,03).
[0050] Estos resultados son consistentes con una curva de respuesta a la dosis para la interacción beneficiosa entre antagonistas A2a y levodopa en el movimiento y la cognición en la EP. Por tanto, los antagonistas de A2a y los precursores de la dopamina pueden usarse para mejorar la cognición y la función motora en pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas.
Claims (2)
1. Ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida para su uso en el tratamiento de la somnolencia asociada con la enfermedad de Parkinson (EP) en un paciente, en donde el ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1 -carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida se administra en combinación con levodopa, en donde
(a) el paciente recibe una dosis óptima de levodopa de acuerdo con la práctica clínica normal que se ha establecido titulando el nivel plasmático de levodopa para prevenir el retorno de la rigidez, temblor y bradicinesia y para evitar la discinesia; y
(b) se administra al paciente ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilobenzotiazol-2-ilo)amida en una dosis de 60 mg dos veces al día.
2. Ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilo-benzotiazol-2-ilo)-amida para su uso según la reivindicación 1, en donde el ácido 4-hidroxi-4-metilo-piperidina-1-carboxílico-(4-metoxi-7-morfolina-4-ilobenzotiazol-2-ilo)-amida se administra concomitantemente o por separado con levodopa.
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