EA035900B1 - Применение (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью паркинсона - Google Patents

Применение (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью паркинсона Download PDF

Info

Publication number
EA035900B1
EA035900B1 EA201390653A EA201390653A EA035900B1 EA 035900 B1 EA035900 B1 EA 035900B1 EA 201390653 A EA201390653 A EA 201390653A EA 201390653 A EA201390653 A EA 201390653A EA 035900 B1 EA035900 B1 EA 035900B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
morpholin
disease
hydroxy
benzothiazol
Prior art date
Application number
EA201390653A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390653A1 (ru
Inventor
Стефен И. Бэндэк
Кевин Дж. Блэк
Меган К. Кемпбелл
Original Assignee
Байотай Терапис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байотай Терапис, Инк. filed Critical Байотай Терапис, Инк.
Publication of EA201390653A1 publication Critical patent/EA201390653A1/ru
Publication of EA035900B1 publication Critical patent/EA035900B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к применению (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, у пациента, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты предназначен для введения в комбинации с леводопой. (4-Метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты вводят одновременно или раздельно с леводопой.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способам и лекарственным композициям для лечения симптомов, связанных с нейродегенеративным заболеванием, таким как болезнь Паркинсона. В частности, настоящее изобретение относится к применению (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амиду 4гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и ее фармакологически приемлемым солям и их применению для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, и других сходных заболеваний.
Уровень техники
Болезнь Паркинсона является инвалидизирующим, прогрессирующим заболеванием, которое в целом проявляется у людей старше 50 лет. Частота развития болезни Паркинсона возрастает с возрастом и составляет приблизительно 1 случай на 40 человек. В то время как болезнь Паркинсона первично определяют по ее двигательным симптомам, включая отчетливый тремор конечностей, брадикинезию, ригидность и изменение положения тела, существуют также важные поведенческие изменения, которые могут серьезно влиять на качество жизни пациента (Jankovic, 2008, J. Neurol. Neurosurg Psychiatry, 79, 368-376). Немоторные симптомы болезни Паркинсона включают расстройства сна, депрессию, возбуждение, психоз и снижение когнитивных способностей. Пациенты с болезнью Паркинсона страдают от недостаточности в головном мозге нейромедиатора допамина. Дегенерация черной субстанции и последующий разрыв нейро-стриального пути связывают с моторными симптомами, в то время как потеря допамина в базальных ядрах вместе с дегенерацией стриато-нигральных областей связывают со снижением когнитивных функций и другими немоторными симптомами. Скорее всего, также имеют место разрывы в некоторых других нейромедиаторных системах фронтальных долей, что способствует общему разнообразию когнитивных расстройств, описанных при болезни Паркинсона.
Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин), ближайший предшественник допамина, является наиболее часто описываемым лекарственным средством для лечения болезни Паркинсона. Биодоступность леводопы является дозозависимой из-за насыщения путей активного переноса. Уровни леводопы в плазме следует аккуратно титровать для каждого пациента для достижения оптимальной терапевтической активности. Если концентрация леводопы в плазме слишком низкая (и, соответственно, в головном мозге), к пациенту могут вернуться симптомы болезни Паркинсона (например, ригидность, тремор и брадикинезия). С другой стороны, моторная флуктуация может стать важным побочным эффектом при слишком высоком уровне лекарственного средства в плазме. Неконтролируемые флуктуации в плазменных уровнях леводопы в целом могут способствовать частоте флуктуации по типу on-off (дискинезии).
В дополнение, леводопа быстро декарбоксилируется до допамина при помощи декарбоксилазы L-ароматических аминокислот (AADC) в периферических тканях. Кишечный метаболизм леводопы является основным источником потери первого прохождения лекарственного средства и только 1% от введенной дозы способен перейти через гематоэнцефалический барьер. По этой причине леводопу обычно вводят вместе с лекарственным средством, созданным для ингибирования его периферического декарбоксилирования, таким как карбидопа или бензеразид. Карбидопа и бензеразид сами не переходят через гематоэнцефалический барьер в существенном количестве и поэтому не ингибируют необходимое превращение леводопы в допамин в головном мозге.
По-прежнему остается необходимость для новых терапий для лечения пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и похожими заболеваниями, включающими симптомы, связанные с такими нейродегенеративными заболеваниями, В частности, лечение немоторных симптомов, которые поражают >50% пациентов с болезнью Паркинсона, сегодня определяется как область высоко нереализованной медицинской помощи. Настоящее раскрытие отвечает этим нуждам.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил) амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, у пациента, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты предназначен для введения в комбинации с леводопой, где:
(a) пациент получает оптимальную дозу леводопы согласно нормальной клинической практике, которая была установлена титрованием уровня леводопы в плазме для предупреждения возвращения ригидности, тремора, брадикинезии и чтобы избежать дискенезии; и (b) (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты вводят пациенту в дозе 60 мг два раза в день.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, у пациента, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты вводят одновременно или раздельно с леводопой.
- 1 035900
Краткое описание фигур
Фигура иллюстрирует эффект A2a антагониста (темные столбцы) по сравнению с плацебо (светлые столбцы) в Go/No-Go тестировании на время реакции и демонстрирует, что время реакции меньше с меньшим количеством ошибок у пациентов, получающих (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Подробное описание
Описания различных вариантов осуществления изобретения представлены с целью иллюстрации и не являются исчерпывающими и ограничивающими изобретение раскрытыми формами. Специалисты в релевантной области техники понимают, что многие модификации и вариации возможны в свете предметов варианта осуществления.
Если не утверждается иное, следующие термины, используемые в данном документе, включая описание и формулу изобретения, в единственном числе включают множественное число объектов, если только контекст не обозначает иного. Определение стандартных химических терминов можно обнаружить в справочниках, включая Carey and Sundberg (1992), Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. Тома А и В, Plenum Press, Нью-Йорк. Применение настоящего изобретения на практике реализуется, если не указано иного, в стандартном методе масс-спектрометрии, химии белков, биохимии, техниках рекомбинантной ДНК и фармакологии, все из которых находятся в области техники специалистов.
Термин фармакологически приемлемые кислые добавочные соли включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Термин фармакологически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которыми вводят соединение настоящего раскрытия.
Термины субъект и пациент являются взаимозаменяемыми, и каждый подразумевает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются любыми представителями класса млекопитающих: люди, нечеловекообразные приматы, такие как шимпанзе, и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крыс, мышей и морских свинок и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются, птиц, рыб и т.п. Термин субъект и пациент не обозначают конкретный возраст или пол.
Термины лечить и лечение являются взаимозаменяемыми и относятся как к (i) откладыванию развития заболевания и/или уменьшению тяжести таких симптомов, которые должны или обязательно разовьются, или (ii) улучшению существующих симптомов, предотвращению дополнительных симптомов и улучшению или предупреждению подлежащих метаболических причин симптомов. Лечение может быть профилактическим (для предотвращения отсрочки начала заболевания, или для предотвращения манифестации клинических или субклинических симптомов заболевания), терапевтической супрессией или смягчением симптомов после манифестации заболевания.
Допаминовые (D2) рецепторы локализуются рядом с аденозиновыми 2a (A2a) рецепторами в стриатуме и таламусе. Активация A2a рецептора эндогенным аденозином приводит к отрицательной регуляции активности D2 рецептора и снижению моторной функции.
Антагонисты A2a рецептора предотвращают эту отрицательную регуляцию, таким образом усиливая активность допамина на D2 рецепторах и активируя моторную функцию.
Антагонисты аденозина также стимулируют активность центральной нервной системы (ЦНС) и имеют доказанную эффективность в качестве корректора нарушений когнитивных функций. Shen & Chen, 2009, Current Neuropharmacology, 7, 195-206. Селективные A2a антагонисты имеют терапевтический потенциал для лечения различных форм деменции, например болезни Альцгеймера, и являются полезными в качестве нейропротекторов.
Соединения согласно описанию изобретения можно применять для ингибирования или снижения активности A2a рецепторов. В этом контексте ингибирование и снижение активности A2a рецепторов относится к более низким уровням измеряемой активности относительно контрольного эксперимента, в котором клетки или субъекты не получали лечение тестируемым соединением. В конкретных аспектах ингибирование или снижение измеряемой активности является по меньшей мере 10% снижением или ингибированием. Специалист в данной области техники оценит, что снижение или ингибирование измеряемой активности по меньшей мере на 20, 50, 75, 90 или 100% или любое промежуточное число может быть предпочтительным в конкретных заявках.
Настоящее изобретение представляет способы лечения или смягчения симптомов, связанных с нейродегенеративным заболеванием. Нейродегенеративное заболевание настоящего изобретения может быть любым заболеванием, расстройством, состоянием, недомоганием или болезнью, которые вызывают любую дегенерацию, повреждение, (повреждение), истощение или коллапс нейронов, таких как продуцирующих допамин нейронов. Нейродегенеративное заболевание включает любое из болезни Паркинсо- 2 035900 на (PD), болезни Альцгеймера (AD), болезни Альцгеймера с тельцами Леви, амиотрофического латерального склероза, деменции, множественной системной атрофии, нейронной внутриядерной цитомегалии и синдрома Туретта. В конкретных аспектах настоящего изобретения заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
Под лечением симптомов нейродегенеративного заболевания подразумевают любой способ облегчения, смягчения, излечивания, исцеления, уменьшения или улучшения симптомов, связанных с нейродегенеративным заболеванием, и не ограничиваются тотальным или полным исчезновением симптомов. Для цели настоящего открытия симптомы представляют собой те, которые в целом связаны с нейродегенеративными заболеваниями и включают ухудшение или спад когнитивных функций, тремор, мышечную ригидность, ригидность суставов, спазмы, низкое управление мышцами, затруднение движений, ипсилатеральное движение, ригидность рук, ригидность ног, снижение локомоторной активности и координации движений или любую комбинацию этих симптомов. Например, применение способа и лекарственной композиции настоящего изобретения поддерживает мнение, что (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты значительно улучшает вызванную леводопой локомоторную активность.
В одном аспекте настоящего изобретения A2a антагонист является (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, как раскрыто в U.S. 7368466 Flohr с соавт.
Предшественник допамина, применяемый для цели настоящего описания, является леводопой, также широко известного как L-3, 4-дигидрофенилаланин, L-допа, или любым его производными. Такие производные леводопы включают сложный метиловый эфир леводопы (LDME, как описано в U.S. 4826875) или L-метатирозин (как описано в U.S. 3838008), сложный этиловый эфир леводопы (LDEE, как описано в U.S. 6696600) или их соли. Соли производных леводопы включают, но не ограничиваются следующими: фумаратом, фумаратом дегидратом, гидрохлоридом, гидробромидом, нитратом, перхлоратом, фосфатом, сульфатом, формиатом, ацетатом, аконитовой солью, аскорбатом, бензосульфонатом, бензоатом, циннаматом, цитратом, эмбонатом, энантатом, фумаратом, глутаматом, гликолятом, лактатом, малеатом, малонатом, манделатом, метансульфонатом, миристатом, октаноатом, фталатом, салицилатом, сорбатом, стеаратом, сукцинатом, сукцинатдигидратом, тартратом и т.п. Такие соли можно получить, следуя процедурам, известным в данной области техники.
Агонист допаминовых рецепторов, применяемый для цели настоящего изобретения, может в различных аспектах быть апоморфином, прамипексолом, бромокриптином, каберголином, ропиниролом или ротиготином, или комбинацией вышеперечисленных веществ.
A2a антагонист можно вводить одновременно с предшественником допамина или агонистом допаминовых рецепторов. Путем одновременного введения подразумевают, что возможна любая форма введения, которая улучшает потенцирование индуцированного предшественником допамина лечения симптомов, связанных с нейродегенеративным состоянием. Такое одновременное введение может включать любую форму введения, при которой (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и/или предшественники допамина вводят вместе, например в ассоциации в лекарственной композиции, или раздельно. Раздельное введение A2a антагониста и предшественника допамина или агониста допаминовых рецепторов предпочтительно проводят во временных рамках, которые позволяют каждому из соединений или комбинации этих соединений проникнуть в кровоток, пройти через гематоэнцефалический барьер и оказать действие на головной мозг, где действие одного соединения потенцирует действие другого(их) компонента(ов). Одновременное введение по меньшей мере одного из дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростеронсульфата с терапевтически эффективным количеством предшественника допамина можно проводить через любой путь введения из известной области техники, и он включает, но не ограничивается, внутривенное, подкожное, внутрикожное, чрескожное, интраперитонеальное, пероральное, парентеральное, ректальное, щечное, сублингвальное и топическое введение.
Применение и введение.
A2a антагонисты и их фармакологически приемлемые соли опционально вместе с предшественниками допамина или агонистами допаминовых рецепторов можно применять в качестве лекарственных средства, например, в форме фармакологических препаратов. Фармакологические препараты можно вводить перорально, например в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может, тем не менее, осуществляться ректально, например в виде суппозиторий, парентерально, например в виде растворов для инъекций.
Соединения для применения с целью лечения можно производить с фармакологически инертными, неорганическими или органическими носителями для производства фармакологических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. можно применять, например, как такие носителя для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества носители могут требоваться или не требоваться в случае мягких желатиновых капсул. Подходя- 3 035900 щие носители для производства растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиторий являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.
Фармакологические препараты могут, более того, содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Также они могут содержать другие терапевтически важные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединения или их фармакологически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и процесс их производства, который включает привнесение одного или более соединения и/или фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты и, при желании, одного или более терапевтически важных веществ в галеновую форму для введения совместно с одним или более терапевтически инертными носителями.
В соответствии с настоящим изобрением соединения, которые представляют собой A2a антагонисты, а также их фармакологически приемлемые соли, являются полезными в контролировании или предотвращении развития заболеваний на основании антагонистической активности в отношении аденозиновых рецепторов, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, нейропротекция, возбуждение, боль, дыхательная недостаточность, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, припадки, злоупотребление различными веществами, расстройства сна и расстройства когнитивных функций. Более того, соединения настоящего изобретения могут быть полезными в качестве седатирующих средств, мышечных релаксантов, антипсихотиков, антиэпилептических средств, антиконвульсантов и кардиопротекторов, а также для производства соответствующих лекарственных средств.
В конкретных аспектах настоящее изобретение относится к применению (4-метокси-7-морфолин-4ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, у пациента, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты предназначен для введения в комбинации с леводопой, где:
(a) пациент получает оптимальную дозу леводопы согласно нормальной клинической практике, которая была установлена титрованием уровня леводопы в плазме для предупреждения возвращения ригидности, тремора, брадикинезии и чтобы избежать дискенезии. (4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты вводят пациенту в дозе 60 мг два раза в день;
(b) (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты вводят одновременно или раздельно с леводопой.
Усиление когнитивной функции при нейродегенеративных заболеваниях.
С одной стороны настоящего изобретения представлены способы лечения субъекта, где антагонист A2a или его соли или сольваты вводят в комбинации с предшественником допамина или агонистом допаминовых рецепторов в течение достаточного периода времени, необходимого для лечения.
Усиление когнитивных функций происходит тогда, когда измененная в поврежденной области нервная функция приводит к изменениям в поведении или в способности к поведению.
Улучшение когнитивных функций пациентов, страдающих нейродегенеративными расстройствами, можно оценить, например, при помощи функциональных/поведенческих тестов для оценки сенсомоторной и рефлекторной функций двигательных способностей пациента, таких как поза, баланс, захват или походка; когнитивных способностей; речи и/или сенсорного восприятия, включая зрительные способности, вкусовые, обонятельные и проприоцептивные улучшения, как результат применения на практике способов и композиций в соответствии с настоящим раскрытием.
Пациентов, получающих лечение способами и композициями настоящего изобретения, можно протестировать на предмет усиления когнитивных функций. Примеры тестов для оценки когнитивной функции включают следующие: Brief Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impression, Positive and Negative Symptoms Scale, Scale for Assessing Negative Symptoms, Young Mania Rating Scale, Cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale, Clinician's Interview Based Impression of Change, Short Portable Mental Status Questionnaire, Folstein Mini-Mental Status Examination, Clinical Dementia Rating Scale, Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, Wisconsin Card Sort Test, N-back working memory test, Weather prediction probabilistic learning test, Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status или Continuous Performance Test Vigillance.
Опционально активность головного мозга также можно оценить, одновременно применяя инструменты для нейровизуализации, такие как функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) или ПЭТ с применением радиофармакологического средства, такого как |18Е|фтордопа или другого имеющегося в продаже однофотонного эмисионного компьюторно-томографного (SPECT) лиганда, предназначенного для болезни Паркинсона с целью предоставления пациенту допаминэргического статуса.
- 4 035900
Длительное функциональное тестирование в различных формах является стандартной клинической процедурой. В целом, длительное функциональное тестирование оценивает зрительное внимание путем проецирования серии визуальных стимулов, на которые субъект должен реагировать. В обычном случае, часто называемым тестом Go - No Go, имеется два типа стимулов (стимулы Go и No Go); субъект должен реагировать только на Go стимулы и не реагировать или пропускать наличие No Go стимулов. Данные, полученные для каждого представленного стимула, состоят из типа стимула; реагировали или нет субъекты; и, если да, как много времени заняла их реакция. Длительное функциональное тестирования применяют с 1950-х гг.
Композиции настоящего изобретения можно предоставить для применения в одной или более процедур. Для лечения при помощи лекарственных композиций, включающих A2a антагонист и допаминовый предшественник или агонист допаминовых рецепторов, для применения в случаях усиливающихся симптомов когнитивных расстройств, композиции настоящего изобретения можно предоставить как наборы для применения одной или более доз. Наборы включают композицию, включающую средство, такое как концентраты (включая лиофилизированные композиции), которые можно дополнительно разводить перед применением или которые можно предоставлять в концентрации применения, где сосуды могут включать одну или более дозу. Удобным образом, наборы с единичными дозами можно предоставить в стерильных сосудах таким образом, что врач может сразу применять сосуды, где сосуды содержат желаемое количество и концентрацию средств. Когда сосуды содержат препарат для прямого применения, обычно нет необходимости для применения других реагентов в этом способе. Наборы также могут быть в форме чрескожной или чресслизистой системы для единичного или множественных введений. Субъекты композиции могут содержаться в запакованном материале, который включает ярлык, обозначающий, что субъект композиции можно применять для лечения врожденных расстройств у людей.
Примеры
Ниже приведены примеры конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предложены только с целью иллюстрирования, без намерения в какой-либо мере ограничивать объем настоящего изобретения. Сделаны попытки для выверения точности относительно используемых чисел (например, количеств, температурных значений и т.д.), но некоторые экспериментальные погрешности и отклонения, конечно же, допускаются.
Пример.
Лечение пациентов с болезнью Паркинсона при помощи комбинирования A2a антагониста и предшественника допамина.
Пациенты с болезнью Паркинсона (PD) приняли участие в двусторонне слепом, перекрестном исследовании для оценки эффекта совместного введения A2a антагониста с предшественником допамина на когнитивную и моторную функции. A2a антагонистом является (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты, а предшественником допамина является леводопа.
Пациентам случайно назначают на 1 неделю (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и леводопу на 1 неделю вымывание (только леводопу), далее на 1 неделю плацебо с леводопой или применяют обратный порядок. Оптимальные дозы леводопы утверждают для каждого пациента в соответствии с обычной клинической практикой. Активное лекарственное средство вводят в количестве 60 мг два раза в день (N=14) или 20 мг два раза в день (N=12) (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты. В конце каждой недели лечения участники выполняют моторную оценку, Continuous Performance Test (CPT), Go/No-Go (GNG) Test и 2-Back Test после отмены леводопы накануне вечером и снова после внутривенной (IV) инфузии субоптимального уровня леводопы.
Пациенты, получающие (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и леводопу, демонстрируют более быстрое GNG время реакции (60 мг 2 раза в день: p<0,01; 20 мг 2 раза в день: p<0,05) без снижения точности (ps>0,25) (см. фигуру). Фигура показывает среднее изменение времени реакции (мс) от пред- до посттерапии L-допой (± стандартная ошибка). Субъекты наблюдают за визуальным экраном, в то время как единичные заглавные буквы появлялись по одной вперемежку с цифрой 5. Участников инструктируют нажимать кнопку нацеленного реагирования при появлении каждой буквы (т.е. Go реакция), но сдерживать реакцию для числа 5 (т.е. No Go ответ). Частотой заданий управляют при помощи блокирующего метода с двумя уровнями частоты заданий (83% буквы: 17% 5; 50% буквы: 50% 5).
Никакие значимые эффекты дозы (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты и леводопы на 2-Васк или CPT тесты не наблюдаются (все p-значения >0,05). Участники отмечают меньшую сонливость с (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амидом 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в дозировке 60 мг два раза в день, до и после леводопы (p<0,05) по сравнению с плацебо, но без существенных различий с (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амидом 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в дозировке 20 мг два раза в день (p>0,05). Наблюдается значительное моторное улучшение скорости постукивания от (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4- 5 035900 метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в дозировке 60 мг два раза в день, до и после леводопы (p<0,05) и эффект леводопы на быструю смену предмета движений рук от UPDRS (p=0,03).
Эти результаты соответствуют кривой зависимости доза-эффект из-за положительного взаимодействия между A2a антагонистом и леводопой на движение и когнитивные функции при PD. То есть, A2a антагонисты и предшественники допамина можно применять для усиления когнитивной и моторной функций у пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями.
Специалисту в соответствующих областях техники будет очевидно, что другие подходящие изменения и адаптации способов и приложений, описанных здесь, являются подходящими, и их можно производить без отхождения от объема изобретения или любого его варианта осуществления. В то время как изобретение описывается в связи с конкретными вариантами изобретения, это не должно ограничивать изобретение конкретными установленными формами, но напротив, это должно покрывать такие альтернативы, модификации и эквиваленты, какие можно включить в сущность и объем изобретения, что определено последующей формулой изобретения.
Все ссылки, выданные патенты и патентные заявки, включенные в основную часть описания изобретения, включены здесь во всей полноте посредством ссылки во всех отношениях.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью Паркинсона, у пациента, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1карбоновой кислоты предназначен для введения в комбинации с леводопой, где:
    (a) пациент получает оптимальную дозу леводопы согласно нормальной клинической практике, которая была установлена титрованием уровня леводопы в плазме для предупреждения возвращения ригидности, тремора, брадикинезии и чтобы избежать дискенезии; и (b) (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -карбоновой кислоты вводят пациенту в дозе 60 мг два раза в день.
  2. 2. Применение по п.1, где (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4метилпиперидин-1-карбоновой кислоты вводят одновременно или раздельно с леводопой.
EA201390653A 2010-11-05 2011-11-04 Применение (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью паркинсона EA035900B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2010/055681 WO2012060844A1 (en) 2010-11-05 2010-11-05 A2a antagonists as cognition and motor function enhancers
PCT/US2011/059466 WO2012061787A1 (en) 2010-11-05 2011-11-04 A2a antagonists as cognition and motor function enhancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390653A1 EA201390653A1 (ru) 2013-12-30
EA035900B1 true EA035900B1 (ru) 2020-08-28

Family

ID=46024745

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091356A EA202091356A1 (ru) 2010-11-05 2011-11-04 A2a АНТАГОНИСТЫ КАК УСИЛИТЕЛИ КОГНИТИВНОЙ И МОТОРНОЙ ФУНКЦИЙ
EA201390653A EA035900B1 (ru) 2010-11-05 2011-11-04 Применение (4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амида 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения сонливости, связанной с болезнью паркинсона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091356A EA202091356A1 (ru) 2010-11-05 2011-11-04 A2a АНТАГОНИСТЫ КАК УСИЛИТЕЛИ КОГНИТИВНОЙ И МОТОРНОЙ ФУНКЦИЙ

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20130317019A1 (ru)
EP (1) EP2635256B1 (ru)
JP (3) JP6315991B2 (ru)
KR (2) KR102166229B1 (ru)
CN (3) CN109223799A (ru)
AU (3) AU2011323152A1 (ru)
BR (1) BR112013011068A2 (ru)
CA (1) CA2816834A1 (ru)
EA (2) EA202091356A1 (ru)
ES (1) ES2842968T3 (ru)
HK (1) HK1245138A1 (ru)
IL (2) IL225868B (ru)
MX (1) MX2013005014A (ru)
NZ (2) NZ609803A (ru)
WO (2) WO2012060844A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6339758B2 (ja) * 2012-07-02 2018-06-06 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター 軽度認知機能障害の有無の診断システム、認知機能検査用端末及び認知機能検査用プログラム
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
CA2988918A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Biotie Therapies, Inc. Controlled-release tozadenant formulations
WO2018013951A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 Northwestern University Targeting adenosine a2a receptors for the treatment of levodopa-induced dyskinesias
WO2018059531A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 苏州晶云药物科技有限公司 一种腺苷a2a受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途
EP4069239A4 (en) * 2019-12-02 2023-11-29 Sinopia Biosciences, Inc. TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS USING TRAPIDIL

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050261289A1 (en) * 2004-05-24 2005-11-24 Alexander Flohr 4-Hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
US20060178379A1 (en) * 2002-01-28 2006-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576073B2 (en) * 2004-05-28 2009-08-18 UNIVERSITé LAVAL Combined therapy for the treatment of parkinson's disease
US8168785B2 (en) * 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178379A1 (en) * 2002-01-28 2006-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders
US20050261289A1 (en) * 2004-05-24 2005-11-24 Alexander Flohr 4-Hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide

Also Published As

Publication number Publication date
HK1245138A1 (zh) 2018-08-24
NZ609803A (en) 2016-08-26
CN107281491A (zh) 2017-10-24
JP2017019829A (ja) 2017-01-26
EA202091356A1 (ru) 2020-12-30
IL225868A0 (en) 2013-07-31
AU2011323152A1 (en) 2013-06-06
NZ746118A (en) 2020-03-27
KR102166229B1 (ko) 2020-10-15
EP2635256A4 (en) 2014-05-21
EA201390653A1 (ru) 2013-12-30
EP2635256A1 (en) 2013-09-11
IL266321A (en) 2019-06-30
WO2012061787A1 (en) 2012-05-10
US20220125772A1 (en) 2022-04-28
JP6444951B2 (ja) 2018-12-26
CN109223799A (zh) 2019-01-18
IL225868B (en) 2019-05-30
AU2018286608B2 (en) 2020-07-30
JP6315991B2 (ja) 2018-04-25
AU2017201446A1 (en) 2017-03-23
WO2012060844A1 (en) 2012-05-10
JP2019052163A (ja) 2019-04-04
KR101955045B1 (ko) 2019-03-06
CN103429221A (zh) 2013-12-04
MX2013005014A (es) 2014-01-31
KR20130143597A (ko) 2013-12-31
ES2842968T3 (es) 2021-07-15
KR20190025734A (ko) 2019-03-11
EP2635256B1 (en) 2020-10-21
BR112013011068A2 (pt) 2016-08-23
US20130317019A1 (en) 2013-11-28
JP6611896B2 (ja) 2019-11-27
JP2013541593A (ja) 2013-11-14
CA2816834A1 (en) 2012-05-10
AU2018286608A1 (en) 2019-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220125772A1 (en) A2a antagonists as cognition and motor function enhancers
US9044443B2 (en) Methods of treating autism
EP2389187B1 (en) Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
CA2501781A1 (en) Treatment of cognitive impairment using a selective dopamine d1 receptor agonist
WO2023243659A1 (ja) 線条体ストリオソームのドパミンｄ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法
Zare et al. Wake-Promoting agents; insights into clinical use and molecular perspectives
WO2022235820A1 (en) Neuroactive steroid for the treatment of mild cognitive impairment associated with parkinson&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM