ES2842430T3 - Dispositivo para tratar una enfermedad periodontal - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo de administración oral para su uso en el tratamiento de una enfermedad periodontal que afecta al bolsillo periodontal de un paciente con necesidad de ello, en donde el dispositivo de administración oral es una forma de dosificación unitaria sólida de liberación controlada en la forma de una película adecuada para su inserción en una bolsa periodontal de un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo seleccionado de: i) flurbiprofeno, y ii) clorhexidina o una sal de la misma y que comprende además un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable en forma de matriz, en donde dicho polímero insoluble en agua comprende proteína soluble en agua reticulada que comprende gelatina o gelatina hidrolizada, en donde el ingrediente activo se dispersa o disuelve dentro de la matriz, y en donde el dispositivo se inserta en la bolsa periodontal a una frecuencia de una vez cada de 7 a 14 días.
Description
DESCRIPCIÓN
Dispositivo para tratar una enfermedad periodontal
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un régimen de dosificación mejorado para tratar una enfermedad periodontal usando un dispositivo de administración oral.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los sistemas de administración local (LDS) de agentes antibacterianos han mostrado un efecto beneficioso sobre la reducción de las bolsas y la inflamación en pacientes con periodontitis crónica. Un ejemplo de tal sistema es el Periochip®. El PerioChip® (gluconato de clorhexidina) es un chip pequeño, rectangular para la inserción en las bolsas periodontales. Cada PerioChip contiene 2,5 mg de gluconato de clorhexidina en una matriz biodegradable de gelatina hidrolizada (reticulada con glutaraldehído). El PerioChip también contiene glicerina y agua purificada. Se recomienda administrar el tratamiento una vez cada tres meses en bolsas con una profundidad de bolsa restante de > 5 mm.
Se han descrito implantes periodontales absorbibles que usan un polímero de hidroxipropilcelulosa. Suzuki, Y., et. al., (Patente de Estados Unidos N° 4.569.837) divulga el uso de sustancias poliméricas solubles en agua (como metilcelulosa, gelatina, etc.) como matriz polimérica para un implante periodontal. Lading, P. (Patente de Estados Unidos N° 5.143.934) divulga la incorporación de metronidazol en un gel que se semi-solidifica en la bolsa periodontal como una formulación cristalina líquida. El antibiótico se libera durante aproximadamente un día a medida que el gel se disuelve en el líquido crevicular gingival.
Una composición biodegradable de liberación sostenida ha sido descrita por Friedman, M. et al., (Patente de Estados Unidos N° 5.023.769) que es capaz de administrar una composición farmacológica durante un período de tiempo suficiente para tratar una infección periodontal. El agente farmacológico (antiséptico de clorhexidina) comprende una matriz polimérica que contiene un agente plastificante, y el agente activo, en donde la matriz polimérica comprende una proteína insoluble en agua reticulada formada a partir de una proteína soluble en agua.
Las composiciones descritas anteriormente tienen una eficacia variable en la reducción de la carga bacteriana de la bolsa periodontal y en la reducción de la profundidad de la bolsa y el nivel gingival de unión. Ninguna de las formulaciones mencionadas anteriormente es particularmente eficaz para provocar el recrecimiento óseo alveolar o incluso para detener la resorción ósea alveolar.
Uno de los fármacos que se conoce por su capacidad para reducir la resorción ósea alveolar es el flurbiprofeno (FBP). El FBP es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que también muestra actividad analgésica y antipirética. El FBP inhibe la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la formación de precursores de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Wechter, W.J. (Patente Europea N° 137.668 B1) sugiere el uso de FBP para el tratamiento de la resorción ósea y la inducción del crecimiento óseo.
Williams et al. (J. Perio. Res. 19:633-637, 1984; 22:403-407, 1987; 23:166-169, 1988) y Jeffcoat et al. (J. Perio. Res. 21:624-633, 1986) demostraron que los dispositivos y la aplicación tópica de FBP a perros beagle durante 6-12 meses inhibió la pérdida ósea alveolar en la periodontitis de origen natural. Offenbacher et al. (J. Perio. Res. 22:473-481, 1987) demostraron que el FBP administrado mediante dispositivo a monos Macaca mulatta con enfermedad periodontal inducida experimentalmente dio como resultado una inhibición significativa de la unión, sangrado en el sondaje y enrojecimiento gingival. Chung et al. (J. Perio. Res. 32:172-175, 1997) probó membranas biodegradables cargadas con fármacos (FBP y otros) para la regeneración ósea guiada (GBR). La membrana cargada fue eficaz para el tejido osteoide y la formación de hueso nuevo en el defecto óseo preparado en la calva de rata para compararlo con el de la membrana descargada. Los resultados satisfactorios observados en modelos animales tratados con FBF llevaron a la conclusión de que se podrían realizar estudios clínicos en pacientes con enfermedad periodontal de moderada a grave.
Jeffcoat et al. (J. Perio. Res. 23:381-385, 1988) fueron los primeros investigadores que demostraron los efectos clínicos del FBP sobre la progresión de la enfermedad periodontal. Como lo demuestran las radiografías estandarizadas y la captación radiofarmacéutica reducida, el tratamiento con FBP (100 mg/día) durante dos meses aumentó el metabolismo óseo. Un estudio durante 24 meses usando FBP por Williams et al. (J. Dental Res. 70:468, 1991) descubrió que el grupo de pacientes tratados con administración oral de FBP mostró una reducción en la pérdida ósea. Esto demostró que el tratamiento con FBP puede ser un inhibidor significativo de la pérdida ósea alveolar. Heasman et al. (J. Clin. Periodontol, 20:457-464, 1993) examinaron el efecto del FBP administrado por vía tópica (pasta de dientes, 1% p/p) dos veces al día durante 12 meses a pacientes con enfermedad periodontal. El grupo tratado con FBP mostró una ganancia ósea estadísticamente significativa. Esto sugiere que la aplicación
tópica de FBP puede tener un efecto positivo de ganancia ósea en humanos.
Dimani, N.C. (Patente de Estados Unidos N° 5.447.725) sugiere un dispositivo de administración que se endurece al entrar en contacto con el tejido periodontal después de que se lixivia un solvente y que libera FBP u otros fármacos en la bolsa periodontal. El material se inserta en la bolsa periodontal como un gel desde una jeringuilla y se endurece in situ. La inyección de una dosis exacta de un gel en una hendidura del cuerpo como una bolsa periodontal y tener una dosis conocida del fármaco solidificándose en ella es difícil de llevar a cabo y difícil de controlar.
Friedman et al (Patente de Estados Unidos N° 5.023.082) divulga composiciones líquidas de liberación sostenida biodegradables capaces de lograr la liberación sostenida de un agente farmacéutico como un agente antiinflamatorio. Las composiciones líquidas precursoras pueden formarse en dispositivos de implantes sólidos después de la administración que pueden usarse para tratar enfermedades como enfermedad periodontal que requieren una liberación prolongada del fármaco. La EP 1033127 divulga una composición para formar partícula sólida que comprende un polímero biodegradable, un solvente, un alcohol polihídrico, un agente que aumenta la viscosidad, y un fármaco activo, en donde la composición está en la forma de una emulsión que comprende una fase continua rica en el alcohol polihídrico y el agente que aumenta la viscosidad y una fase dispersa de partículas líquidas rica en el polímero biodegradable y el solvente, la fase dispersa estando presente en dicha fase continua. La composición anterior puede permitir que el portador que comprende el fármaco activo alcance todas las esquinas de las bolsas periodontales estrechas.
Friedman et al (Patente de Estados Unidos N° 5.160.737) divulga una composición de copolímero de ácido metacrílico líquida que contiene un agente de ajuste de la liberación y un agente farmacológico. La composición forma una película sólida tras secarse y es capaz de lograr la liberación sostenida del agente farmacológico de tal manera que permite su uso en el tratamiento o prevención de afecciones dentales o dermatológicas.
Lerner et al (Patente de Estados Unidos N° 6.197.331) divulga una composición sólida de liberación controlada para la cavidad oral o "parche oral farmacéutico" que se adhiere a superficies dentales duras, como dientes y dentaduras postizas, y libera un agente farmacéutico activo en la cavidad oral. La liberación del agente es durante un período de tiempo predeterminado y a una concentración sostenida predeterminada. El sitio de acción del agente es local o por dispositivo.
Uhrich et al (Patente de Estados Unidos N° 6.685.928) divulga métodos para promover la curación mediante la regeneración mejorada de tejido (por ejemplo, tejido duro o tejido blando) poniendo en contacto el tejido o el tejido circundante con un agente antiinflamatorio en un portador que comprende polianhídridos aromáticos. Estos métodos son útiles en una variedad de aplicaciones dentales y ortopédicas.
La WO 2004/084873 divulga un sistema de administración oral para el tratamiento de la enfermedad periodontal, que se encuentra en una forma de dosificación unitaria sólida para la administración a un paciente y que comprende: (i) un polímero biodegradable o bioerosionable farmacéuticamente aceptable; (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente antibacteriano; y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente antiinflamatorio, la relación en peso relativa entre el agente antibacteriano y el agente antiinflamatorio está comprendida entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 1:5. El sistema puede comprender además por lo menos uno de entre un agente de reticulación, un agente plastificante, un agente humectante, un agente de suspensión, un surfactante y un agente dispersante.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el dispositivo de administración oral divulgado en la técnica anterior puede administrarse con una frecuencia significativamente mayor que la conocida anteriormente, con resultados terapéuticos mejorados.
Por tanto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración oral para su uso en el tratamiento de una enfermedad periodontal que afecta a la bolsa periodontal de un paciente con necesidad de ello, en donde el dispositivo de administración oral es una forma de dosificación unitaria sólida de liberación controlada adecuada para su inserción en la bolsa periodontal de un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo seleccionado de:
i) flurbiprofeno, y
ii) clorhexidina o una sal de la misma,
y que comprende además un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable biodegradable en forma de una matriz,
en donde dicho polímero insoluble en agua comprende proteína soluble en agua reticulada que comprende gelatina o gelatina hidrolizada,
en donde el ingrediente activo se dispersa o disuelve dentro de la matriz, y
en donde el dispositivo se inserta en la bolsa periodontal a una frecuencia de una vez cada de 7 a 14 días.
en el que el dispositivo se inserta en la bolsa periodontal con una frecuencia de aproximadamente una vez cada 4 días a aproximadamente una vez cada 6 semanas.
En otra realización, el polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable biodegradable es degradable por degradación enzimática, disgregación física o una combinación de los mismos.
En una realización adicional, el dispositivo de administración oral comprende opcionalmente un agente plastificante.
En otra realización, el dispositivo de administración oral comprende opcionalmente por lo menos uno de un surfactante, un agente humectante, un agente de suspensión y un agente dispersante.
En una realización adicional, el dispositivo de administración oral comprende opcionalmente un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable enzimáticamente biodegradable dispersado o disuelto dentro de la matriz.
En una realización, el dispositivo de administración oral se inserta con una frecuencia de una vez cada 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, días.
En una realización adicional, el dispositivo de administración oral se inserta con una frecuencia de cada 7 14 días.
En una realización adicional más, el dispositivo de administración oral se inserta con una frecuencia de una vez cada dos semanas durante un período de lo que ocurra antes de tres meses o hasta la curación, la curación definiéndose como una profundidad de bolsa periodontal (PPD) de menos de 5 mm.
La frecuencia de inserción puede disminuirse a medida que disminuye la PPD.
En esta memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
"forma de dosificación unitaria sólida" significa que no es un líquido e incluye semisólido, pasta, pomada y gel. "liberación controlada" significa que no es una liberación inmediata de todo el ingrediente activo e incluye liberación sostenida, liberación retardada y liberación prolongada.
La disgregación física es por hidratación e hinchamiento del polímero insoluble en agua. El polímero insoluble en agua biodegradable puede no ser degradable por hidrólisis. El polímero insoluble en agua puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%.
Una realización del dispositivo de administración que sería la más ventajosa sería una que tenga una dosis exacta de fármaco predeterminada, sea fácil de insertar, se mantenga en una bolsa periodontal sin necesidad de adhesivos para evitar que se caiga, proporcione una liberación sostenida del fármaco antiinflamatorio durante varios días y se biodegrade de tal manera que no sea necesario retirar el dispositivo después del período de tratamiento. Puede obtenerse facilidad de inserción y control de la dosis haciendo que el dispositivo de administración se preforme en una película delgada rígida que se deslice fácilmente en una hendidura como una bolsa periodontal con la ayuda de unas pinzas simples. La adherencia de la forma de dosificación al interior del bolsillo se obtiene mediante el ablandamiento y el hinchamiento del dispositivo de administración del fármaco, adhiriéndose de este modo al interior del bolsillo.
Las soluciones precursoras de los dispositivos de administración de fármacos de esta invención se usan para formar dispositivos de administración de fármacos que son sólidos poliméricos que pueden moldearse como películas, sedimentos, gránulos, cilindros o cualquier otra forma conveniente para la tarea en cuestión. Los dispositivos permiten la administración local del fármaco en el sitio objetivo. Los dispositivos pueden usarse como implantes para la administración prolongada de fármaco. Los dispositivos también pueden usarse como insertos en las hendiduras del cuerpo, así como como dispositivos de administración de fármacos en el cuerpo en general y, en una realización, en la cavidad oral. Más preferentemente, los dispositivos pueden usarse como un inserto en hendiduras o bolsillos periodontales, o como un implante en cirugía periodontal.
Un dispositivo de administración de fármacos para implantación en el cuerpo o inserción en una hendidura en el cuerpo será preferentemente uno que pueda dirigir el medicamento al órgano deseado, administrar el medicamento de manera local, y degradarse en el cuerpo a subproductos inofensivos de tal manera que no sea necesario retirar el dispositivo cuando haya terminado su función útil. Los dispositivos preformados anularían el problema del control de dosis. Tanto los polímeros in situ como los preformados de este tipo tienden a biodegradarse
lentamente y son útiles para dispositivos de administración diseñados para la liberación prolongada del ingrediente activo en un marco temporal de 1-2 semanas. Sin embargo, se biodegradan a aminoácidos que son biocompatibles y no tóxicos. Se ha descubierto que los poliaminoácidos y las proteínas son útiles como base para los dispositivos de administración de fármacos, ya que sus productos de degradación son aminoácidos inofensivos y su biodegradación es fácil en muchas partes del cuerpo.
Los polímeros útiles para la administración de fármacos incluyen proteína soluble en agua reticulada, celulosa o derivado de celulosa, almidón o derivado de almidón, monoestearato de glicerilo, carbómero, PVP (polivinilpirrolidona), goma, goma de acacia, goma guar, alcohol polivinílico, metacrilato de polihidroxietilo, metacrilato de polihidroximetilo. ácido poliacrílico, poliacrilamida y polietilenglicoles, una enzima y fibrinógeno. Por ejemplo, pueden usarse proteínas derivadas de tejido conjuntivo como colágeno y gelatina, y proteínas de la clase de albúmina que pueden derivarse de la leche, suero o de fuentes vegetales, siendo la gelatina y la gelatina hidrolizada las más preferibles. En una realización, la gelatina hidrolizada puede tener un peso molecular en el intervalo de 1-20 K Dalton. Las proteínas, sin embargo, tienden a ser solubles en agua. En forma soluble, la proteína es menos útil para la liberación sostenida de un fármaco, ya que su solubilización lo eliminará del organismo en un tiempo demasiado corto. Por lo tanto, es deseable hacer que la proteína sea insoluble en agua a la vez que se mantiene su capacidad de biodegradarse mediante procesos enzimáticos normales y se permite la liberación del agente antiinflamatorio del dispositivo de administración. Esta insolubilización de la proteína puede realizarse haciendo sales insolubles de la proteína, complejos insolubles de la proteína o lo más preferiblemente reticulando la proteína. Un polímero soluble en agua se reticula mediante un proceso de curado en presencia de un agente de reticulación, en donde dicho proceso de curado puede seleccionarse del grupo que consiste de calor, humedad, presión, radiación, y los vapores de un agente de reticulación. Como las proteínas en general contienen residuos de lisina y arginina con grupos amino reactivos y serina, treonina y tirosina con cadenas laterales de hidroxilo, un método preferible y bien aceptado de reticulación de proteínas es con aldehídos o dialdehídos. El formaldehído, la carbodiimida y más preferiblemente el glutaraldehído son bien conocidos en la técnica como métodos de reticulación de proteínas. La proteína reticulada se vuelve insoluble pero se mantiene su capacidad de ser degradada por las proteasas en el cuerpo. La cantidad de reticulación puede controlarse mediante la proporción del agente de reticulación con los grupos laterales de proteína con los que va a reaccionar. Cuanto más fuertemente reticulada esté la proteína, menos soluble será y más lentamente será biodegradada por las enzimas proteasas. Por ejemplo, se ha descubierto que la cantidad más preferible de glutaraldehído para gelatina hidrolizada de reticulación es la cantidad que es estequiométrica con las cadenas laterales de amino en la proteína.
Mientras que para ciertos usos (por ejemplo, la inserción de un depósito de fármaco en el cuerpo donde no hay una hendidura disponible) la inserción de formulaciones líquidas puede ser más fácil que una forma de dosificación sólida preformada, en general una forma de dosificación sólida preformada es más fácil de manejar e insertar en una hendidura abierta y permite un mejor control de la dosis del fármaco. La incorporación del fármaco en el dispositivo de administración debe ser uniforme para mantener un control estricto sobre el nivel de dosificación. Si se eligen proteínas reticuladas como el dispositivo de administración de elección debido a sus propiedades de administración, degradación y subproductos no tóxicos, se enfrenta el problema de incorporar fármacos no solubles en agua en dicho dispositivo. Aunque existen muchos métodos para formar mezclas homogéneas, el fármaco no se incorporaría a la matriz de manera completa. Cuando se disuelven todos los componentes en una solución la mezcla de componentes tras la solidificación es considerablemente más profunda y se mejora el control de la administración del fármaco desde la proteína reticulada.
Muchos fármacos que no son solubles en ningún grado en soluciones acuosas son solubles en soluciones alcohólicas. Los alcoholes útiles con las soluciones acuosas de las proteínas son preferiblemente etanol, isopropanol y n-propanol, siendo el etanol el más preferible. Las proteínas de bajo peso molecular y una proporción relativamente alta de grupos laterales hidrófobos no precipitan de la solución acuosa cuando se añade una cierta proporción de alcohol. Una proteína preferible con respecto a esta propiedad es la gelatina hidrolizada de peso molecular promedio en número menor de 20.000 y más preferiblemente menor de 13.000 pero mayor de 1000. Esta proteína es estable en soluciones que contienen más del 50% de etanol permitiendo la incorporación de soluciones acuosas de fármacos no solubles en agua que son solubles en alcohol.
Un dispositivo sólido para la inserción en una hendidura corporal debe ser lo suficientemente rígido para ser insertado contra una cierta cantidad de contrapresión mostrada por las fuerzas de fricción en el dispositivo cuando se está insertando, pero lo suficientemente flexible como para no romperse y lo suficientemente flexible para adaptarse al contorno de la hendidura. En una realización, se añaden plastificantes a las formulaciones para dar la flexibilidad deseada. Para formulaciones de proteínas reticuladas y/o de polímeros no solubles en agua, los plastificantes posibles son derivados de glicol, ftalatos, derivados de citrato, benzoatos, ésteres de butil o glicol de ácidos grasos, aceites minerales refinados, alcanfor, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz y alcoholes de azúcar. El tipo y la cantidad de plastificante controlarán la flexibilidad de la composición. Los plastificantes preferidos para el dispositivo que comprende proteína reticulada son sorbitol y glicerina, siendo la glicerina el plastificante más preferido. Para un dispositivo que comprende un polímero no soluble en agua, un plastificante preferido es el citrato de trietilo. La cantidad preferida de plastificante está entre el 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7% y el 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25% (p/p del composición de administración de fármaco), y más preferiblemente del 6-16%.
Pueden incorporarse una variedad de agentes farmacológicos en las soluciones precursoras y, por tanto, en los dispositivos de administración de fármacos descritos en la presente. Pueden incorporarse más de un agente farmacológico en un dispositivo de administración de fármacos, ya sean de la misma categoría terapéutica (por ejemplo, dos o más fármacos antiinflamatorios) o de diferentes categorías terapéuticas, con la excepción de un agente antibacteriano. (por ejemplo, uno o más fármacos antifúngicos, o uno o más fármacos antiinflamatorios y uno o más fármacos antineoplásicos). El agente antiinflamatorio puede ser hidrófobo o no soluble en agua. La cantidad de fármaco a incorporar en la composición de administración de fármaco depende del uso terapéutico pretendido y puede ser determinada por un experto en la técnica. El fármaco puede estar presente en la composición de administración del fármaco del 0,1 al 50% (p/p), más preferiblemente del 15-45% (p/p).
Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen sulfonamidas, fenólicos, sales de amonio cuaternario, clorhexidina (CHX) y sales de los mismos, antibióticos como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclina, doxiciclina, cloranfenicol y eritromicina. Un agente antibacteriano preferido es el di-gluconato de CHX.
Un agente farmacológico antiinflamatorio particularmente preferido para este dispositivo de administración es uno capaz de curar el tejido periodontal o uno que puede retardar la resorción ósea o inducir el recrecimiento óseo. Ejemplos de tales fármacos son factores de crecimiento óseo, bisfosfonatos y FBP. Los dispositivos de administración con estos fármacos pueden insertarse quirúrgicamente en el cuerpo cerca del sitio donde se requiere su efecto. El fármaco se liberará durante un período de tiempo prolongado mientras el dispositivo de administración se biodegrada en productos inofensivos. Alternativamente, el dispositivo de administración puede insertarse en cavidades corporales próximas al sitio de acción, como una bolsa periodontal. El FBP es para su incorporación en el dispositivo de administración y su inserción o en una bolsa periodontal para detener la resorción del hueso alveolar y para el inicio del recrecimiento óseo, o su implantación debajo de la encía durante la cirugía periodontal. Un uso preferido adicional del dispositivo de administración de fármacos es como un tratamiento adyuvante a la cirugía periodontal donde se inserta en las bolsas periodontales antes y después de la cirugía periodontal.
Los ejemplos de fármacos cuyas cantidades eficaces para su uso en el dispositivo de administración de la invención pueden determinarse incluyen agentes antiinflamatorios que incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos como dexametasona, budesonida, beclometasona e hidrocortisona.
Los agentes antiinflamatorios son una clase bien conocida de agentes farmacéuticos que reducen la inflamación al actuar sobre los mecanismos corporales (Stedman's Medical Dictionary 26 ed., Williams y Wilkins, (1995); Physicians Desk Reference 51 ed., Medical Economics, (1997)).
Los agentes antiinflamatorios útiles en los métodos de la invención incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE inhiben típicamente la capacidad del cuerpo para sintetizar prostaglandinas. Las prostaglandinas son una familia de sustancias químicas similares a las hormonas, algunas de las cuales se producen en respuesta a una lesión celular. Los AINE específicos aprobados para su administración a humanos incluyen naproxeno sódico, diclofenaco, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, aspirina, piroxicam, indometocina, etodolaco, ibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico, nabumetona, tolmetina sódica y cetorolac trometamina.
Otros agentes antiinflamatorios útiles en los métodos de la invención incluyen salicilatos como, por ejemplo, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, olsalazina y salsalato.
Otros agentes antiinflamatorios útiles en los métodos de la invención incluyen inhibidores de ciclooxigenasa (COX). COX cataliza la conversión de araquidonato en prostaglandina H2 (PGH2); un inhibidor de COX inhibe esta reacción. La COX también se conoce como prostaglandina H sintasa o PGH sintasa. Se han aislado dos genes Cox, Cox-1 y Cox-2 en varias especies. La COX-2 está estrictamente regulada en la mayoría de los tejidos y habitualmente solo se induce en condiciones anormales como inflamación, reumática y osteoartritis, enfermedad renal y osteoporosis. Se cree que la COX-1 se expresa constitutivamente para mantener la función de las plaquetas y los riñones y la homeostasis integral. Los inhibidores de COX típicos útiles en los métodos de la invención incluyen etodolac, celebrex, meloxicam, piroxicam, nimesulida, nabumetona y rofecoxib.
Los agentes antiinflamatorios que pueden incorporarse a una matriz polimérica para la administración mediante el dispositivo divulgado en la presente incluyen: ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, aceclofenaco, acemetacina, acetaminosalol, alclofenaco, alminoprofeno, a-bisabolol, paranilina, amfenac, bromfenac, benoxaprofeno, benzpiperilon, bermoprofeno, bromosaligenina, ácido bucloxico, bufexamac, bumadizon, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, diclofenaco, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, ácido £-acetamidocaproico bendazac, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufeno, ácido fenclozico, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ácido gentísico, glucametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lomoxicam, lonazola, lonazolac, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico,
meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofebutazona, mofezolac, naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaceprol, oxametacina, oxaprozin, oxicams, oxifenbutazona, paranilina, parsalmida, perisoxal, salicilato de fenilo, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácidos propiónicos, ácido protizínico, salacetamida, ácido salicílico, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenoxicam, terofenamato, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zileuton y zomepirac.
Para cualquier agente antiinflamatorio al que se hace referencia en la presente por un nombre comercial, debe entenderse que puede usarse el producto de nombre comercial o el ingrediente activo que posee actividad antiinflamatoria del producto.
El agente antiinflamatorio y el polímero insoluble en agua están presentes en una relación en peso relativa que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. El agente plastificante y el polímero pueden estar presentes en una relación en peso relativa que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:2.
Cuando se incorporan fármacos en la solución precursora puede ser ventajoso incluir agentes tensioactivos para mejorar la solubilización de los componentes y estabilizar las soluciones. El agente tensioactivo puede estar presente en cantidades que varían del 0 a aproximadamente el 20% del dispositivo de administración. Los surfactantes que pueden usarse para formular las soluciones precursoras de esta invención incluyen polisorbato 80 (Tween 80), cera emulsionante aniónica (Crodex A) y lauril sulfato de sodio.
Esta solución precursora puede formarse en varios dispositivos de administración de fármacos que son sólidos poliméricos que pueden moldearse como películas, sedimentos, gránulos, cilindros o cualquier otra forma conveniente para la tarea en cuestión. La forma más preferible es cuando se moldea como películas delgadas. Para formar películas delgadas, la mezcla precursora se vierte en bandejas niveladas y se seca a temperatura ambiente. En una realización, la película tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 mm de longitud y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mm de anchura y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mm de espesor.
El dispositivo puede comprender una proteína soluble en agua que es estable en soluciones de más del 50% de agua/alcohol, es decir, gelatina hidrolizada con un peso molecular medio en número menor de 20000, lo más preferible menor de 13000 pero mayor de 1000. El alcohol usado es etanol y la proporción de etanol a agua está entre 0,1 y 1,0.
La primera composición preferida de la solución precursora es 6,8 partes de gelatina hidrolizada, 2,0 partes de FBP, 1,2 partes de glicerina, 2,2 partes de solución de glutaraldehído (25% en agua), 0,2 partes de Polisorbato 80, 72,0 partes de agua y 15,6 partes de etanol. Esta formulación, cuando se seca hasta obtener una película fina de 0,35 mm de espesor, proporciona un dispositivo de administración de fármacos con la siguiente composición:
gelatina hidrolizada reticulada 68,4%
FBP 18,9%
glicerina 10,9%
polisorbato 80 1,8%
La segunda composición preferida de la solución precursora es gelatina 8,1 partes de hidrolizada, 3,8 partes de FBP, 1,4 partes de glicerina, 1,5 partes de solución de glutaraldehído (25% en agua), 0,3 partes de Polisorbato 80, 69,0 partes de agua y 15,9 partes de etanol. Esta formulación, cuando se seca hasta obtener una película fina de 0,35 mm de espesor, proporciona un dispositivo de administración de fármacos con la siguiente composición:
gelatina hidrolizada reticulada 54,2%
FBP 31,0%
glicerina 12,9%
polisorbato 80 1,9%
La tercera composición preferida de la solución precursora es 11,0 partes de gelatina hidrolizada, 4,9 partes de FBP, 2,0 partes de glicerina, 3,7 partes de solución de glutaraldehído (25% en agua), 0,2 partes de Polisorbato 80, 59,3 partes de agua y 19,0 partes de etanol. Esta formulación, cuando se seca hasta obtener una película fina de 0,35 mm de espesor, proporciona un dispositivo de administración de fármacos con la siguiente composición:
gelatina hidrolizada reticulada 62,7%
FBP 25,7%
glicerina 10,3%
polisorbato 80 1,3%
Las películas delgadas del dispositivo de administración de fármacos pueden cortarse en cualquier forma conveniente. Para su uso en una bolsa periodontal, las películas pueden cortarse a las dimensiones de aproximadamente 4 x 5 x 0,35 mm, que es un tamaño apropiado para insertarlas en una bolsa periodontal. Las realizaciones de película delgada de esta invención pueden cortarse en cualquier forma conveniente para su implantación o inserción en el cuerpo.
Los dispositivos de administración que contienen fármacos esteroideos o AINE pueden insertarse en o en las proximidades de un sitio que sufre un proceso inflamatorio. Los dispositivos de administración que contienen FBP u otros AINE u otros factores de crecimiento óseo pueden insertarse en o en las proximidades de un sitio que requiere crecimiento óseo. Los dispositivos de administración que contienen antibióticos, antimicrobianos o agentes antifúngicos pueden insertarse en o en las proximidades de un sitio donde se requiere la acción de estos fármacos y los dispositivos de administración que contienen agentes antineoplásicos pueden insertarse en o en las proximidades de un sitio de tumor.
El contenido completo de todas las publicaciones mencionadas en esta memoria descriptiva se incorpora en la presente como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para comprender la invención y ver cómo puede llevar a cabo en la práctica, se describirán a continuación realizaciones, a modo de ejemplo no limitativo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes, en los que: Las Figs. 1 y 2 son gráficos que muestran la relación entre PPD en mm en función del tiempo después de la inserción de un dispositivo de administración oral sólido (chip). La Fig. 1 muestra resultados usando el chip de FBP y la Fig. 2 muestra los resultados usando el chip de CHX.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES
El objetivo del presente estudio clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 2 brazos fue examinar la seguridad y eficacia de la aplicación múltiple de un chip de CHX y un chip de FBP en sujetos con periodontitis crónica. Los chips (=dispositivo de administración oral sólido) se prepararon como se divulga en la US 5.023.769 y en la WO 2004/084873.
Se aceptaron sesenta sujetos y se asignaron al azar en grupos de CHX y FBP. Siguiendo las instrucciones de higiene oral y eliminación de sarro de la boca completo, se realizaron mediciones de referencia de PPD y sangrado al sondaje (BOP).
Ejemplo 1
La eficacia del chip de FBP se investigó con 2 protocolos clínicos diferentes y la reducción de PPD se midió en mm. En el primer estudio clínico, el chip de FBP se insertó en la bolsa periodontal cada 6 semanas. En el segundo estudio clínico, el chip de FBP se insertó en la bolsa periodontal cada semana durante el primer mes y cada dos semanas durante el segundo mes.
Los resultados se presentan en la Fig. 1. Puede verse que mientras que el protocolo de cada 6 semanas dio como resultado una reducción de PPD de 1,86 mm después de 6 meses, el protocolo de cada 1-2 semanas dio como resultado una reducción de PPD de 2,33 mm después de solo 2 meses. Por tanto, puede verse que la mayor frecuencia de inserción dio resultados superiores.
Ejemplo 2
Se investigó la eficacia del chip de CHX bajo 3 protocolos clínicos diferentes y la reducción de PPD se midió en mm. En el primer estudio clínico, se insertó CHX en la bolsa periodontal cada 3 meses. En el segundo estudio clínico, se insertó chip de CHX en la bolsa periodontal cada 6 semanas. En el tercer estudio clínico, se insertó el chip de CHX en la bolsa periodontal cada semana durante el primer mes y cada dos semanas durante el segundo mes.
Los resultados se presentan en la Fig. 2. Puede verse que mientras que el protocolo de chip de CHX cada 3 meses dio como resultado una reducción de PPD de 0,95 mm después de 9 meses, el protocolo de cada 6 semanas dio como resultado una reducción de PPD de 1,62 mm después de 6 meses y el protocolo de chip de CHX cada 1 -2 semanas dio como resultado una reducción adicional de PPD de 2,08 mm después de solo 2 meses.
Conclusión: el aumento de la frecuencia de inserción de chips que contienen CHX o FBP en las bolsas periodontales dio como resultado una mejora significativa en la condición periodontal en los sitios de las bolsas periodontales en un período de tiempo más corto.
Claims (9)
1. Un dispositivo de administración oral para su uso en el tratamiento de una enfermedad periodontal que afecta al bolsillo periodontal de un paciente con necesidad de ello,
en donde el dispositivo de administración oral es una forma de dosificación unitaria sólida de liberación controlada en la forma de una película adecuada para su inserción en una bolsa periodontal de un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo seleccionado de:
i) flurbiprofeno, y
ii) clorhexidina o una sal de la misma
y que comprende además un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable en forma de matriz, en donde dicho polímero insoluble en agua comprende proteína soluble en agua reticulada que comprende gelatina o gelatina hidrolizada,
en donde el ingrediente activo se dispersa o disuelve dentro de la matriz, y
en donde el dispositivo se inserta en la bolsa periodontal a una frecuencia de una vez cada de 7 a 14 días.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable biodegradable es degradable por degradación enzimática, disgregación física o una combinación de los mismos.
3. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicho dispositivo de administración oral comprende además un agente plastificante.
4. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho dispositivo de administración oral comprende además por lo menos uno de un surfactante, un agente humectante, un agente de suspensión y un agente dispersante.
5. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho dispositivo de administración oral comprende además un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable enzimáticamente biodegradable dispersado o disuelto dentro de la matriz.
6. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde dicho dispositivo de administración oral se inserta con una frecuencia de cada 14 días.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde dicho dispositivo de administración oral se inserta durante un período de lo que ocurra antes de tres meses o hasta la curación de la bolsa periodontal.
8. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una película delgada que tiene una longitud de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 mm, una anchura de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mm, y un espesor de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mm.
9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como un tratamiento adyuvante a la cirugía periodontal.
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