ES2841305T3

ES2841305T3 - Implantes que usan ondas ultrasónicas para estimular un tejido

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Publication number: ES2841305T3
Application number: ES17743117T
Authority: ES
Inventors: Michel M Maharbiz; Dongjin Seo; Konlin Shen; Jose M Carmena; Ryan Neely; Elad Alon; Jan Rabaey
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2021-07-08
Anticipated expiration: 2037-07-07
Also published as: AU2017292929A1; BR112019000287A2; US20240148250A1; EP3481284B1; US20190150881A1; US20200230441A1; WO2018009910A1; US20240099584A1; AU2023200671A1; US10300310B2; AU2017292924B2; CN109982629B; US20200324148A1; US11589748B2; PL3481284T3; US20180085605A1; US20190150883A1; PT3481285T; ES2893847T3; US10576305B2

Abstract

Un sistema en bucle cerrado, que comprende: (a) un primer dispositivo configurado para detectar una señal fisiológica; (b) un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos configurados para recibir una retrodispersión ultrasónica que codifica la señal fisiológica y emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo; y (c) un segundo dispositivo configurado para emitir un pulso eléctrico en respuesta a la señal de disparo, en donde el segundo dispositivo es implantable, comprendiendo: un transductor ultrasónico configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el segundo dispositivo y codifican la señal de disparo; un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un tejido y emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la señal de disparo; y un circuito integrado que comprende un circuito de almacenamiento de energía.

Description

DESCRIPCIÓN

Implantes que usan ondas ultrasónicas para estimular un tejido

Campo técnico

La presente invención se refiere a dispositivos implantables operados usando ondas ultrasónicas para emitir un pulso eléctrico o estimular un tejido.

Antecedentes

El campo emergente de la medicina bioelectrónica busca métodos para descifrar y modular la actividad electrofisiológica en el cuerpo para lograr efectos terapéuticos en los órganos objetivo. Los enfoques actuales para interactuar con los nervios periféricos, el sistema nervioso central y/o los músculos dependen en gran medida de hilos, que crean problemas para el uso crónico, mientras que los enfoques inalámbricos emergentes carecen de la escalabilidad de tamaño necesaria para interrogar a los nervios de diámetro pequeño. Además, las tecnologías convencionales basadas en electrodos carecen de la capacidad para registrar desde los nervios con alta resolución espacial o para registrar de manera independiente desde muchos sitios específicos dentro de un haz de nervios.

Los avances tecnológicos y los descubrimientos fundamentales recientes han renovado el interés por los sistemas implantables para interactuar con el sistema nervioso periférico. Éxitos clínicos tempranos con dispositivos de neuroestimulación periférica, tales como los usados para tratar la apnea del sueño o controlar la función de la vejiga en parapléjicos, han llevado a médicos e investigadores a proponer nuevos objetivos de enfermedades que van desde la diabetes hasta la artritis reumatoide. Sin embargo, los dispositivos de neuroestimulación conocidos actualmente son, en general, dispositivos completamente externos e incapaces de estimular el tejido profundo, no son completamente implantables o no pueden estimular con precisión un nervio sin correr el riesgo de una estimulación fuera de la diana.

Sumario de la invención

Se proporcionan en el presente documento dispositivos implantables configurados para emitir un pulso eléctrico a un tejido, sistemas que comprenden un dispositivo implantable y un interrogador para operar el dispositivo implantable, y sistemas en bucle cerrado que comprenden un primer dispositivo configurado para detectar un sistema fisiológico y un dispositivo implantable configurado para emitir un pulso eléctrico a un tejido en respuesta a un interrogador que recibe la señal fisiológica. Se proporcionan además sistemas informáticos configurados para operar uno o más dispositivos implantables. También se proporcionan métodos para estimular un tejido.

En algunas realizaciones, se proporciona un dispositivo implantable, que comprende un transductor ultrasónico configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el dispositivo implantable y codifican una señal de disparo; un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un tejido y emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la señal de disparo; y un circuito integrado que comprende un circuito de almacenamiento de energía. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es un pulso de corriente. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es un pulso de tensión.

En algunas realizaciones, el primer electrodo y el segundo electrodo están dentro del tejido o en contacto con el tejido. En algunas realizaciones, el tejido es tejido muscular, un órgano o tejido nervioso. En algunas realizaciones, el tejido es parte del sistema nervioso periférico o del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, el tejido es un músculo esquelético, un músculo liso o un músculo cardíaco.

En algunas realizaciones, el circuito integrado comprende un circuito digital. En algunas realizaciones, el circuito integrado comprende un circuito integrado de señal mixta configurado para operar el primer electrodo y el segundo electrodo. En algunas realizaciones, el circuito integrado comprende un circuito de potencia que comprende el circuito de almacenamiento de energía.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende un cuerpo que comprende el transductor ultrasónico y el circuito integrado, en el que el cuerpo tiene aproximadamente 5 mm o menos de longitud en la dimensión más larga. En algunas realizaciones, el cuerpo tiene un volumen de aproximadamente 5 mm3 o menos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende un reflector no receptivo.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende tres o más electrodos.

En algunas realizaciones, el circuito integrado comprende un convertidor de analógico a digital (ADC).

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende un circuito de modulación configurado para modular una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico. En algunas realizaciones, la corriente modulada codifica la información y el transductor ultrasónico está configurado para emitir ondas ultrasónicas que codifican la información.

En algunas realizaciones, la información comprende una señal que verifica que el dispositivo implantable ha emitido un pulso eléctrico, una señal que indica una cantidad de energía almacenada en el circuito de almacenamiento de energía, o una impedancia detectada. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende un circuito digital configurado para operar el circuito de modulación. En algunas realizaciones, el circuito digital está configurado para transmitir una señal digitalizada al circuito de modulación. En algunas realizaciones, la señal digitalizada comprende un identificador único de dispositivo implantable.

En algunas realizaciones, el transductor ultrasónico está configurado para recibir ondas ultrasónicas de un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos. En algunas realizaciones, el transductor ultrasónico es un transductor piezoeléctrico masivo, un transductor ultrasónico micromecanizado piezoeléctrico (PMUT), o un transductor ultrasónico micromecanizado capacitivo (CMUT).

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se implanta en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable está al menos parcialmente encapsulado por un material biocompatible. En algunas realizaciones, al menos una parte del primer electrodo y el segundo electrodo no está encapsulada por el material biocompatible.

También se proporciona en el presente documento un sistema que comprende uno o más dispositivos implantables y un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos configurados para transmitir ondas ultrasónicas al uno o más dispositivos implantables, en el que las ondas ultrasónicas alimentan el uno o más dispositivos implantables. En algunas realizaciones, las ondas ultrasónicas codifican una señal de disparo. En algunas realizaciones, el sistema comprende una pluralidad de dispositivos implantables. En algunas realizaciones, el interrogador está configurado para dirigir el haz de ondas ultrasónicas transmitidas para enfocar alternativamente las ondas ultrasónicas transmitidas en una primera parte de la pluralidad de dispositivos implantables o enfocar las ondas ultrasónicas transmitidas en una segunda parte de la pluralidad de dispositivos implantables. En algunas realizaciones, el interrogador está configurado para recibir simultáneamente retrodispersión ultrasónica de al menos dos dispositivos implantables. En algunas realizaciones, el interrogador está configurado para transmitir ondas ultrasónicas a la pluralidad de dispositivos implantables o recibir retrodispersión ultrasónica de la pluralidad de dispositivos implantables usando multiplexación por división de tiempo, multiplexación espacial o multiplexación de frecuencia. En algunas realizaciones, el interrogador está configurado para que un sujeto lo pueda llevar puesto.

También se proporciona en el presente documento un sistema en bucle cerrado, que comprende (a) un primer dispositivo configurado para detectar una señal; (b) un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos configurados para recibir la retrodispersión ultrasónica que codifica la señal electrofisiológica y emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo; y (c) un segundo dispositivo configurado para emitir un pulso eléctrico en respuesta a la señal de disparo, en el que el segundo dispositivo es implantable, comprendiendo un transductor ultrasónico configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el segundo dispositivo y codifican una señal de disparo; un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un tejido y emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la señal de disparo; y un circuito integrado que comprende un circuito de almacenamiento de energía. En algunas realizaciones, la señal es un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia.

En algunas realizaciones del sistema en bucle cerrado, el primer dispositivo es implantable. En algunas realizaciones, el primer dispositivo comprende un sensor configurado para detectar la señal; un circuito integrado que comprende un circuito de modulación configurado para modular una corriente basándose en la señal detectada, y un primer transductor ultrasónico configurado para emitir una retrodispersión ultrasónica que codifica la señal detectada del tejido basándose en la corriente modulada. En algunas realizaciones, el sensor comprende un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un segundo tejido. En algunas realizaciones, el primer tejido y el segundo tejido son el mismo tejido. En algunas realizaciones, el primer tejido y el segundo tejido son tejidos diferentes.

En algunas realizaciones del sistema en bucle cerrado, el primer electrodo y el segundo electrodo del segundo dispositivo están dentro del tejido o en contacto con el tejido. En algunas realizaciones, el circuito integrado del segundo dispositivo comprende un circuito digital. En algunas realizaciones, el circuito integrado del segundo dispositivo comprende un circuito integrado de señal mixta configurado para operar el primer electrodo y el segundo electrodo. En algunas realizaciones, el circuito integrado comprende un circuito de potencia que comprende el circuito de almacenamiento de energía.

En algunas realizaciones del sistema en bucle cerrado, el tejido es tejido muscular, un órgano o tejido nervioso. En algunas realizaciones, el primer dispositivo y el segundo dispositivo se implantan en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

También se proporciona en el presente documento un sistema informático, que comprende un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos; uno o más procesadores; un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio que almacena uno o más programas configurados para ejecutarse por uno o más procesadores, comprendiendo el uno o más programas instrucciones para operar el interrogador para que emita ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo que indica a un dispositivo implantable que emita un pulso eléctrico a un tejido. En algunas realizaciones, el interrogador se opera para emitir ondas ultrasónicas que codifican la señal de disparo en respuesta a una señal fisiológica detectada. En algunas realizaciones, la señal fisiológica comprende un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia. En algunas realizaciones, el uno o más programas comprenden instrucciones para detectar la señal fisiológica basándose en la retrodispersión ultrasónica que codifica la señal fisiológica emitida desde un segundo dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el uno o más programas comprenden instrucciones para determinar una localización o movimiento del primer dispositivo implantable o del segundo dispositivo implantable con respecto al uno o más transductores ultrasónicos del interrogador.

También se proporciona en el presente documento un método para estimular eléctricamente un tejido, que comprende recibir ondas ultrasónicas en uno o más dispositivos implantables; convertir la energía de las ondas ultrasónicas en una corriente eléctrica que carga un circuito de almacenamiento de energía; recibir una señal de disparo codificada en las ondas ultrasónicas en el uno o más dispositivos implantables; y emitir un pulso eléctrico que estimula el tejido en respuesta a la señal de disparo. En algunas realizaciones, la señal de disparo se transmite en respuesta a una señal fisiológica detectada.

También se proporciona un método para estimular eléctricamente un tejido, que comprende emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo desde un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos a uno o más dispositivos implantables configurados para emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la recepción de la señal de disparo. En algunas realizaciones, la señal de disparo se transmite en respuesta a una señal fisiológica detectada.

También se proporciona en el presente documento un método para estimular un tejido, que comprende recibir ondas ultrasónicas en uno o más dispositivos implantables configurados para detectar una señal fisiológica; convertir la energía de las ondas ultrasónicas en una corriente eléctrica que fluye a través de un circuito de modulación; detectar la señal fisiológica; modular la corriente eléctrica basándose en la señal fisiológica detectada; transducir la corriente eléctrica modulada en una retrodispersión ultrasónica que codifica información relacionada con la señal fisiológica detectada; y emitir la retrodispersión ultrasónica a un interrogador que comprende uno o más transductores configurados para recibir la retrodispersión ultrasónica; emitir ondas ultrasónicas desde el interrogador a uno o más dispositivos implantables configurados para emitir un pulso eléctrico al tejido; convertir la energía de las ondas ultrasónicas emitidas desde el interrogador al uno o más dispositivos implantables configurados para emitir el pulso eléctrico en una corriente eléctrica que carga un circuito de almacenamiento de energía; emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo del interrogador; recibir la señal de disparo en el uno o más dispositivos implantables configurados para emitir el pulso eléctrico; y emitir un pulso eléctrico que estimula el tejido en respuesta a la señal de disparo.

En algunas realizaciones del método para estimular un tejido, la señal fisiológica comprende un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia.

En algunas realizaciones del método para estimular un tejido, el tejido es un tejido muscular, un órgano o un tejido nervioso.

En algunas realizaciones del método para estimular un tejido, el método comprende implantar el uno o más dispositivos implantables en un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

En algunas realizaciones del método para estimular un tejido, el método comprende determinar una localización o movimiento del uno o más dispositivos implantables.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es una representación esquemática de un sistema de polvo neuronal, que incluye un transceptor externo, un interrogador subdural y una mota de polvo neuronal, como se describe en Seo et al., Neural dust: an ultrasonic, low power solution for chronic brain-machine interfaces, arXiv: 1307.2196v1 (8 de julio de 2013).

La figura 2A es un diagrama de bloques de un interrogador a modo de ejemplo para un sistema descrito en el presente documento. El interrogador ilustrado incluye una matriz de transductores ultrasónicos que comprende una pluralidad de transductores ultrasónicos. Cada uno de los transductores ultrasónicos de la matriz se opera por un canal, que incluye un conmutador para configurar alternativamente el transductor para recibir o transmitir ondas ultrasónicas. La figura 2B es una representación esquemática de otro interrogador a modo de ejemplo para un sistema descrito en el presente documento. El interrogador ilustrado incluye dos matrices de transductores ultrasónicos, incluyendo cada matriz de transductores ultrasónicos una pluralidad de transductores ultrasónicos. El interrogador también incluye un circuito integrado (que puede incluir un circuito digital, que puede incluir un procesador). El circuito integrado está conectado a una interfaz de usuario (que puede incluir una pantalla, un teclado, unos botones, etc.), un medio de almacenamiento (es decir, una memoria no transitoria), una entrada/salida (que puede ser inalámbrica, tal como un Bluetooth) y una fuente de alimentación (tal como una batería).

La figura 3A muestra un diagrama de bloques de un interrogador a modo de ejemplo que puede llevar un sujeto. El interrogador incluye un sistema de comunicación inalámbrica (una radio Bluetooth, en la ilustración), que puede usarse para comunicarse con un sistema informático. La figura 3B muestra una vista despiezada de un interrogador portátil. El interrogador incluye una batería, un sistema de comunicación inalámbrica y una matriz de transductores. La figura 3C muestra el interrogador portátil mostrado en la figura 3B completamente ensamblado con un arnés para fijarlo a un sujeto. La figura 3D ilustra el interrogador portátil fijado a un sujeto, es decir, un roedor (aunque podría ser cualquier otro animal, tal como un ser humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, rata o ratón). El interrogador incluye una matriz de transductores, que se fija al cuerpo del sujeto mediante un adhesivo. La figura 3E ilustra una sección transversal de la matriz de transductores del interrogador mostrado en las figuras 3A-D.

La figura 4 proporciona una representación esquemática que muestra la comunicación entre un transductor de un interrogador y un dispositivo implantable que tiene un transductor ultrasónico miniaturizado. El interrogador transmite ondas ultrasónicas al dispositivo implantable, y el transductor ultrasónico miniaturizado emite una retrodispersión ultrasónica modulada por el sensor. A continuación, el interrogador recibe la retrodispersión. La figura 5A muestra una serie de ciclos de pulsos de ondas ultrasónicas emitidos por un interrogador. Tras recibir un disparo del interrogador (por ejemplo, una FPGA), la placa de transceptor del interrogador genera una serie de pulsos de transmisión. Al final del ciclo de transmisión, el conmutador en el ASIC desconecta el módulo de transmisión y conecta el módulo de recepción. Los ciclos tienen una frecuencia de cada 100 microsegundos. La figura 5B muestra una vista ampliada de la secuencia de pulsos de transmisión (es decir, un ciclo) mostrada en la figura 5A, teniendo el ciclo seis pulsos de ondas ultrasónicas a 1,85 MHz, repitiéndose los pulsos cada 540 nanosegundos. La figura 5C muestra la retrodispersión ultrasónica emitida por un dispositivo implantable. La retrodispersión ultrasónica llega al transductor del interrogador aproximadamente 2 tRayleigh. La figura 5D muestra una vista ampliada de la retrodispersión ultrasónica, que puede analizarse. El análisis de la retrodispersión ultrasónica puede incluir el filtrado, rectificación e integración de las ondas de retrodispersión ultrasónicas. La figura 5E muestra una vista ampliada de las ondas de retrodispersión ultrasónicas filtradas. La onda de retrodispersión incluye regiones receptivas, que responden a los cambios de impedancia del transductor ultrasónico miniaturizado, y regiones no receptivas que no responden a los cambios de impedancia del transductor ultrasónico miniaturizado. La figura 6 ilustra una realización de un dispositivo implantable con un transductor ultrasónico miniaturizado (identificado como el "piezo") conectado a un ASIC. El ASIC incluye un circuito de potencia, un circuito de estimulación (que opera el dispositivo implantable para emitir el pulso eléctrico estimulante) y un circuito de modulación (o "circuito de retrodispersión"). El circuito de potencia incluye un condensador de almacenamiento de energía ("tapa"). Los electrodos pueden implantarse en un tejido.

La figura 7 ilustra una realización de un dispositivo implantable configurado para emitir un pulso eléctrico. El dispositivo implantable incluye un transductor ultrasónico miniaturizado, un circuito de potencia que incluye un circuito de almacenamiento de energía (que puede incluir uno o más condensadores ("tapa"), un circuito digital y un par de electrodos.

La figura 8A ilustra una representación esquemática de un dispositivo implantable a modo de ejemplo que incluye un transductor ultrasónico miniaturizado y un ASIC en una placa de circuito impreso (PCB). La figura 8B ilustra una representación esquemática de otro dispositivo implantable a modo de ejemplo que incluye un transductor ultrasónico miniaturizado y un ASIC en una placa de circuito impreso (PCB).

La figura 9 ilustra un método para fabricar un dispositivo implantable descrito en el presente documento.

La figura 10 es un diagrama de flujo de un método para encapsular un dispositivo implantable con carburo de silicio amorfo.

La figura 11 muestra un sistema en bucle cerrado para el registro y estimulación neuronal. Uno o más dispositivos implantables configurados para detectar un pulso electrofisiológico transmiten la retrodispersión ultrasónica a un dispositivo externo (que incluye un interrogador). La retrodispersión ultrasónica codifica el pulso electrofisiológico. A continuación, el dispositivo externo transmite ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo a uno o más dispositivos implantables configurados para emitir un pulso eléctrico. Tras recibir la señal de disparo, el dispositivo implantable emite un pulso eléctrico que estimula el tejido.

La figura 12 ilustra un dispositivo implantable configurado para detectar un pulso electrofisiológico que tiene un transductor ultrasónico miniaturizado, un circuito de modulación configurado para modular una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado basándose en una señal electrofisiológica detectada por un par de electrodos.

La figura 13A ilustra un dispositivo implantable configurado para detectar una señal electrofisiológica con un transductor ultrasónico miniaturizado, un circuito integrado y un par de electrodos. El circuito integrado incluye un circuito de modulación, una cadena de amplificadores acoplados a CA y un circuito de potencia, que incluye un rectificador y doblador de onda completa, una referencia y un regulador. La figura 13B ilustra un rectificador a modo de ejemplo que puede usarse en el circuito integrado mostrado en la figura 13A. La figura 13C ilustra una cadena de amplificadores a modo de ejemplo que puede usarse en el circuito integrado mostrado en la figura 13A.

La figura 14A muestra diferentes geometrías de vías usadas para conectar componentes del dispositivo implantable. La figura 14B muestra una configuración de trazas serpentinas para interconexiones deformables. La figura 15 muestra la relación entre el tiempo y la temperatura para curar epoxi de plata, un material a modo de ejemplo para fijar uniones por hilo durante la fabricación del dispositivo implantable.

La figura 16 muestra un electroneurograma (ENG) registrado usando un dispositivo implantable. El trazo de puntos muestra la señal registrada por el electrodo de verdad-terreno. Se reconstruyó un perfil general que incluía los potenciales de acción compuestos a partir de los datos adquiridos, que coincidía con el perfil de la verdad-terreno. La figura 17 ilustra una representación esquemática para encapsular un dispositivo implantable en carburo de silicio.

La figura 18 muestra una representación esquemática de un prototipo de ensamblaje y una PCB.

Las figuras 19A-E muestran las etapas de procesamiento para garantizar que la dimensión deseada del transductor ultrasónico miniaturizado (PZT) se ensamble en la PCB. En la figura 19A, se distribuye pasta de soldadura epoxi sobre la placa. En la figura 19B, un material piezoeléctrico se fija a la PCB. En la figura 16C, el material piezoeléctrico se corta en dados para formar un transductor ultrasónico piezoeléctrico masivo del tamaño deseado. En la figura 19D, el transductor ultrasónico se une por hilo a la PCB. En la figura 19E, la PCB y el transductor ultrasónico se encapsulan en PDMS.

La figura 20 muestra una representación esquemática para medir la impedancia eléctrica con un analizador de redes vectoriales (VNA).

La figura 21A muestra que la eficiencia de transferencia de potencia medida en diversos tamaños de transductores ultrasónicos piezoeléctricos masivos coincide con el comportamiento simulado. La figura 21B muestra que la espectroscopia de impedancia medida de un cristal de PZT coincide con una simulación. La figura 21C muestra que la respuesta de frecuencia de la potencia captada del transductor ultrasónico miniaturizado es de aproximadamente 6,1 MHz.

La figura 22 es una representación esquemática de un transductor ultrasónico a modo de ejemplo que puede usarse como parte de un interrogador.

La figura 23 es una representación esquemática de una configuración para la caracterización acústica con un transductor ultrasónico calibrado para la verificación de la entrega de potencia. El receptor de ondas ultrasónicas está separado del transmisor de ondas ultrasónicas.

La figura 24A muestra la potencia de salida de un transductor de 5 MHz a medida que el hidrófono se aleja de la superficie del transductor. La figura 24B muestra que el pico reducido se desplaza hacia la izquierda en relación con el pico de agua.

La figura 25A muestra la sección transversal XZ de la salida de transductor, ilustrando una distancia de Rayleigh y una clara transición de la propagación de campo cercano a campo lejano. La figura 25B muestra la sección transversal del haz XY que muestra un ancho de banda de 6 dB del haz a 2,2 mm.

La figura 26A muestra un patrón de haz bidimensional enfocado de una matriz de transductores en el plano XY. El haz medido se aproxima al haz simulado en las dos dimensiones X e Y. La figura 26B muestra el tiempo de retardo aplicado a cada elemento de transductor en la matriz de transductores ultrasónicos. La figura 26C muestra un patrón de haz transversal 2D XZ simulado.

La figura 27A muestra la dirección de haz de un haz de ondas ultrasónicas transmitido desde una matriz de transductores. Debajo de cada patrón de haz está el retardo de cada transductor en la matriz para obtener el patrón de haz medido, como se muestra en la figura 27B. La figura 27C muestra el patrón de haz 1D en el eje X para cada patrón de haz mostrado en la figura 27A. El patrón de haz medido se aproxima mucho al patrón de haz simulado.

La figura 28 muestra un escalado simulado de la eficiencia de enlace del transductor ultrasónico miniaturizado y la potencia recibida a 5 mm en el tejido.

Las figuras 29A-D proporcionan una visión general de un sistema a modo de ejemplo que comprende un dispositivo implantable. La figura 29A muestra un transductor externo que alimenta y se comunica con un dispositivo implantable colocado de manera remota en el cuerpo. Accionado por una placa de transceptor personalizada, el transductor alterna entre transmitir una serie de pulsos que alimentan el dispositivo y escuchar pulsos reflejados que se modulan por señales electrofisiológicas. La figura 29B muestra un dispositivo implantable anclado al nervio ciático en una rata anestesiada. El inserto de la figura 29B muestra un dispositivo implantable con cables de prueba opcionales. La figura 29C muestra componentes de un dispositivo implantable a modo de ejemplo. El dispositivo implantable se ensambló en una PCB flexible e incluía un cristal piezoeléctrico, un solo transistor personalizado y un par de electrodos de registro. La figura 29D muestra un primer plano de un dispositivo implantable en una PCG flexible con cables de calibración para medir la señal electrofisiológica (verdad-terreno) y las tensiones captadas en el piezocristal. Durante los experimentos en vivo se retiraron los cables de calibración.

La figura 30 ilustra la comunicación entre un interrogador a modo de ejemplo y un dispositivo implantable. La parte superior de la figura 30 es una representación esquemática del flujo de información. La parte inferior de la figura 30 representa trazas de tiempo de las señales en cada etapa referenciada en el diagrama mostrado en la parte superior de la figura. En la figura 30A, la FPGA del interrogador genera una señal de disparo para iniciar el registro. La figura 30B muestra un potencial electrofisiológico extracelular presentado a los electrodos de registro en un dispositivo implantable. La figura 30C muestra que, tras recibir el disparo de la FPGA, la placa de transceptor genera una serie de pulsos de transmisión. Al final del ciclo de transmisión, el conmutador en el ASIC del interrogador desconecta el módulo de transmisión y conecta el módulo de recepción. La figura 30D muestra la secuencia de pulsos de transmisión ampliada, mostrando 6 pulsos a 1,85 MHz. La figura 30E muestra la retrodispersión del dispositivo implantable, que llega al transductor a aproximadamente 2 tRayleigh. La figura 30F muestra formas de onda de retrodispersión ampliadas. La forma de onda de retrodispersión incluye una gran señal de saturación que se superpone con los pulsos transmitidos, se alimenta eléctricamente y se ignora. Al regresar, los pulsos retrodispersados pueden verse después de la ventana de transmisión. La figura 30G muestra las formas de onda retrodispersadas que se filtran y se rectifican, y el área bajo la curva se calcula con el fin de producir formas de onda reconstruidas. La figura 30H muestra la forma de onda reconstruida muestreada a 10 kHz. Cada punto de la forma de onda reconstruida se calcula calculando el área bajo la curva de los pulsos reflejados adecuados, recibidos cada 100 js.

La figura 31A muestra la presión pico normalizada reducida en función de la distancia desde la superficie de un transductor interrogador que mostró un enfoque reducido en -8,9 mm a 1,85 MHz. La figura 31B muestra los patrones de haz transversales XY y la gráfica de tensión 1-D correspondiente en y = 0 en campo cercano, distancia de Rayleigh y campo lejano que mostró un haz enfocado a la distancia de Rayleigh. La figura 31C muestra que la presión de salida del transductor era una función lineal de la tensión de entrada (hasta 32 V pico a pico). La figura 31D (reproducción de la figura 5E) muestra una forma de onda de retrodispersión a modo de ejemplo que muestra diferentes regiones de retrodispersión. La forma de onda de retrodispersión se encuentra flanqueada (en el tiempo) por regiones que corresponden a reflexiones que surgen de regiones no receptivas; estas corresponden a pulsos reflejados de otros componentes del dispositivo. La medición de las regiones no receptivas, que no codifican datos biológicos) puede usarse como referencia. Como resultado de tomar esta medición diferencial, puede restarse cualquier movimiento de toda la estructura con respecto al transductor externo durante el experimento. La figura 31E muestra una curva de calibración obtenida en la configuración personalizada del tanque de agua que mostró el ruido de fondo de 0,18 mVrms. La figura 31F muestra el efecto del ruido de fondo en función de la desalineación lateral seguida de la caída de potencia del patrón de haz. La figura 31G muestra una gráfica 1-D de la tensión fuera de eje del transductor y la caída de potencia en y = 0 a una distancia de Rayleigh. La figura 31H muestra una gráfica de la caída en el ruido de fondo eficaz en función de la desalineación angular. La desalineación angular da como resultado un patrón de haz sesgado: elipsoidal en lugar de circular. Esto aumenta el radio del punto focal (esparciendo energía sobre un área más grande); la distorsión del punto focal relaja la restricción de la desalineación.

La figura 32A muestra una configuración experimental en vivo para el registro EMG del músculo gastrocnemio en ratas. El dispositivo implantable se colocó sobre la superficie del músculo expuesto y la herida se cerró con sutura quirúrgica. El transductor externo acopla el ultrasonido al dispositivo implantable y los datos inalámbricos se registran y visualizan en el sistema informático (por ejemplo, un ordenador portátil). La figura 32B muestra una comparación entre la medición de verdad-terreno y las señales EMG reconstruidas durante una serie de ensayos. Se registraron muestras de 20 ms y el intervalo entre estímulos fue de 6 s. La figura 32C muestra una densidad espectral de potencia (PSD) de la señal EMG registrada, que mostró 4,29e4 jV2/Hz y 3,11e4 jV2/Hz a 107 Hz para la verdad-terreno y los datos de polvo reconstruidos, respectivamente, y varios armónicos debido a los bordes en la forma de onda. La figura 32D muestra los datos de retrodispersión inalámbricos registrados en t = 0 min y t = 30 min coincidentes con R = 0,901.

La figura 33A muestra que se registraron diferentes intensidades de señales EMG en vivo con los electrodos en la PCB con diferentes intensidades de estimulación. La figura 33B muestra que se registraron respuestas EMG de gradiente similares de manera inalámbrica con el dispositivo implantable. La figura 33C muestra la verdad-terreno y la reconstrucción de la señal EMG a partir de los datos de retrodispersión inalámbricos a una amplitud de estimulación de saturación de respuesta (100 %) coincidente con R = 0,795 (R = 0,60, 0,64, 0,67, 0,92 para el 54 %, 69 %, 77 %, 89 %, respectivamente). En la figura 33D, una comparación cuantitativa mostró una coincidencia < 0,4 mV de la característica destacada. En la figura 33E, la tensión pico a pico EMG mostró una relación sigmoidea esperada con la intensidad de estimulación.

La figura 34A muestra diferentes intensidades de señales ENG que se registraron en vivo con los electrodos en la PCB con intensidades de estimulación variables. La figura 34B muestra que se registraron respuestas ENG de gradiente similares de manera inalámbrica con la mota. La figura 34C muestra la verdad-terreno y la reconstrucción de la señal ENG a partir de los datos de retrodispersión inalámbricos a una amplitud de estimulación de saturación de respuesta (100 %) coincidente con R = 0,886 (R = 0,822, 0,821, 0,69, 0,918, 0,87 para el 44 %, 61 %, 72 %, 83 %, 89 %, respectivamente). En la figura 34D, la comparación cuantitativa mostró una coincidencia < 0,2 mV de la característica destacada. En la figura 34E, la tensión pico a pico ENG mostró una relación sigmoidea esperada con la intensidad de estimulación.

La figura 35A muestra respuestas ENG registradas en el dominio del tiempo para diferentes espaciamientos de electrodos. La figura 35B muestra ENG pico a pico con un espaciamiento de electrodos variable.

La figura 36A muestra la retrodispersión ultrasónica de un dispositivo implantable, con el dispositivo implantable implantado en un gel de acoplamiento de ultrasonidos usado para imitar el tejido. La retrodispersión incluye un paso de transmisión y un anillo descendente centrado en 26 microsegundos, y la retrodispersión del transductor ultrasónico miniaturizado centrada en aproximadamente 47 microsegundos. La figura 36B muestra un primer plano de la región de retrodispersión del transductor ultrasónico miniaturizado (la región receptiva), que muestra una modulación de amplitud como resultado de una señal de entrada al dispositivo implantable.

La figura 37 muestra datos digitales correspondientes a caracteres ASCII "helio world" listos de manera inalámbrica desde el dispositivo implantable a través de una modulación de retrodispersión de amplitud de pulso con codificación unipolar.

Descripción detallada de la invención

El dispositivo implantable descrito en el presente documento incluye un transductor ultrasónico miniaturizado (tal como un transductor piezoeléctrico miniaturizado) configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el dispositivo implantable, un circuito de potencia que comprende un circuito de almacenamiento de energía y dos o más electrodos configurados para emitir un pulso eléctrico. El dispositivo implantable también puede incluir un circuito digital o un circuito integrado de señal mixta configurado para operar los electrodos. El dispositivo implantable puede implantarse en un sujeto de tal manera que los electrodos se acoplen a un tejido, tal como tejido nervioso, tejido muscular o un órgano, y puede emitir un pulso eléctrico para estimular el tejido. El transductor ultrasónico miniaturizado recibe energía ultrasónica de un interrogador (que puede ser externo o implantado), que alimenta el dispositivo implantable. El interrogador incluye un transmisor configurado para transmitir las ondas ultrasónicas al dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el interrogador comprende un receptor, que puede integrarse con el transmisor en un transceptor combinado, y el receptor y el transmisor pueden disponerse en el mismo dispositivo o en dispositivos diferentes. La energía mecánica de las ondas ultrasónicas transmitidas por el interrogador hace vibrar el transductor ultrasónico miniaturizado en el dispositivo implantable, que genera una corriente eléctrica. La energía de la corriente eléctrica puede almacenarse en el circuito de almacenamiento de energía, que puede incluir uno o más condensadores. El interrogador puede codificar una señal de disparo en las ondas ultrasónicas que se transmiten al dispositivo implantable y, tras recibir la señal de disparo, el dispositivo implantable emite un pulso eléctrico (por ejemplo, descargando la totalidad o una parte de la energía almacenada en el circuito de almacenamiento de energía). La señal de disparo puede codificarse, por ejemplo, en una señal predeterminada o en respuesta a alguna otra señal (tal como una señal electrofisiológica detectada en un sistema en bucle cerrado). El dispositivo implantable puede incluir un circuito digital, que está configurado para descifrar la señal de disparo codificada y operar el circuito de almacenamiento de energía y los electrodos para descargar el pulso eléctrico.

El dispositivo implantable o los electrodos que forman el dispositivo implantable se acoplan al tejido para emitir el pulso eléctrico estimulante. En algunas realizaciones, el tejido es un tejido nervioso (tal como el tejido del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico), un tejido muscular (tal como músculo liso, músculo esquelético o músculo cardíaco), o un órgano (tal como el intestino grueso o delgado, el estómago, los riñones, una glándula secretora (tal como una glándula salival o una glándula mamaria) o la vejiga). En algunas realizaciones, el acoplamiento del tejido es tal que el dispositivo implantable no rodea completamente el tejido. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable está sobre, implantado en o adyacente al tejido. En algunas realizaciones, los electrodos del dispositivo implantable se acoplan al tejido. Por ejemplo, los electrodos pueden estar sobre o implantados en el tejido nervioso (por ejemplo, penetrando el epineuro), el tejido muscular o un órgano. En algunas realizaciones, el uno o más electrodos incluyen un electrodo de manguito, que puede rodear parcialmente el tejido. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se localiza cerca del tejido y los electrodos pueden extenderse desde el dispositivo implantable para alcanzar el tejido.

El tejido nervioso puede formar parte del sistema nervioso central (tal como el cerebro (por ejemplo, la corteza cerebral, los ganglios basales, el mesencéfalo, la médula, el puente de Varolio, el hipotálamo, el tálamo, el cerebelo, el palio o el hipocampo) o la médula espinal), o parte del sistema nervioso periférico (tal como un nervio, que puede ser un nervio somático o un nervio del sistema nervioso autónomo). Los nervios a modo de ejemplo incluyen el nervio ciático, el nervio vago, ramas del nervio vago, el nervio tibial, el nervio esplénico, el nervio esplácnico, el nervio pudendo, el nervio sacro, el nervio supraorbitario y el nervio occipital. El tejido muscular puede ser, por ejemplo, músculo esquelético, músculo liso o músculo cardíaco. Los músculos a modo de ejemplo incluyen el músculo gastrocnemio, músculos del suelo pélvico, músculo liso gástrico y músculo cardíaco.

Los dispositivos implantables descritos en el presente documento pueden implantarse o usarse en un sujeto (es decir, un animal). En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. Los sujetos a modo de ejemplo incluyen un roedor (tal como un ratón, rata o conejillo de indias), gato, perro, pollo, cerdo, vaca, caballo, oveja, conejo, pájaro, murciélago, mono, etc. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

El pulso eléctrico puede ser útil, por ejemplo, para controlar las extremidades (es decir, estimulación eléctrica funcional), controlar la función de la vejiga o para tratar la apnea del sueño o la artritis reumatoide. Véase, por ejemplo, Tracey, The inflammatory reflex, Nature vol. 420, págs. 853-859 (2002).

En general, en los últimos años, ha habido un interés creciente en el uso de tecnologías de registro y estimulación neuronal para desarrollar un nuevo paradigma de terapia de neuromodulación en bucle cerrado para trastornos en los sistemas nerviosos central y periférico. Debido a que los nervios transportan señales tanto eferentes como aferentes a diversos órganos objetivo, las tecnologías eficaces necesitarán una alta resolución espaciotemporal para registrar y estimular desde múltiples sitios. Adicionalmente, con el fin de que estas tecnologías sean clínicamente viables, deberán estar libres de ataduras para evitar posibles infecciones y respuestas biológicas adversas debido a cables externalizados o micromovimientos del implante dentro del tejido. Para abordar estos problemas, en el presente documento se describe un sistema de retrodispersión ultrasónica para alimentar y comunicarse de manera inalámbrica con dispositivos implantables. Uno de los puntos fuertes de la tecnología es que, a diferencia de la tecnología de radiofrecuencia convencional, los sistemas basados en ultrasonidos parecen escalables a escalas de tamaño milimétrico, o incluso más pequeñas, y operan de manera fiable a más de varios centímetros de profundidad de implante, abriendo la puerta a un nuevo camino tecnológico en la electrónica implantable.

En algunas realizaciones, pueden usarse para registrar, estimular y/o bloquear señales (por ejemplo, señales electrofisiológicas) en el sistema nervioso central o periférico. Las señales electrofisiológicas detectadas pueden usarse para activar y dar forma a los parámetros de la estimulación terapéutica proporcionando una retroalimentación detallada sobre la dinámica neuronal en tiempo real, en el contexto de los objetivos de neuroestimulación, tales como el tratamiento de la apnea del sueño o el control de la función de la vejiga hasta nuevos objetivos de enfermedades que van desde la diabetes hasta la artritis reumatoide.

También se proporcionan en el presente documento métodos para alimentar y comunicarse de manera inalámbrica con sensores implantables, a escalas de tamaño milimétrico o más pequeñas, incrustados hasta varios centímetros en el tejido para permitir una monitorización continua de los signos vitales importantes del cuerpo.

Los dispositivos implantables descritos en el presente documento pueden alimentarse y pueden comunicarse a profundidades que no eran posibles con los sistemas implantables anteriores. En algunas realizaciones, un dispositivo implantable configurado para detectar una señal electrofisiológica incluye un transductor piezoeléctrico, un circuito integrado de aplicación específica (ASIC) y un par de electrodos de registro. Una realización del implante utiliza un solo transductor piezoeléctrico masivo, ya sea un ASIC de registro o de estimulación, y electrodos de oro. Como alternativa, los electrodos se pueden galvanoplastiar o depositar electroquímicamente con poli(3,4-etilenctioxitiofeno) (PEDOT), platino o negro de platino para mejorar la calidad de registro. Pueden lograrse un registro o una estimulación simultáneos de múltiples sitios desplegando una pluralidad de estas motas en las localizaciones deseadas o colocando múltiples pares de electrodos en la mota y usando multiplexores en el chip. Los datos procedentes de diferentes pares de electrodos pueden codificarse en amplitud, frecuencia o formas de onda moduladas en fase.

En algunas realizaciones, una unidad externa puede interrogar una sola mota empleando un solo transductor para transmitir energía ultrasónica o interrogar múltiples motas empleando matrices de formación de haz. Las matrices pueden basarse en una matriz de transductores piezoeléctricos masivos o transductores ultrasónicos micromecanizados capacitivos o piezoeléctricos (CMUT, PMUT). Tanto los PMUT como los CMUT son dispositivos de sistemas microelectromecánicos (MEMS) manufacturados usando la fabricación por lotes de semiconductores, siendo cada MUT capaz de transmitir y recibir ondas acústicas.

En algunas realizaciones, durante el uso, el dispositivo implantable se coloca sobre, alrededor o en el nervio objetivo con el lado del electrodo en contacto con el nervio objetivo. Pueden encaminarse conexiones importantes, ya sea de forma recta o serpenteante, a vías de 0,25 mm (10 milésimas de pulgada) como puntos de prueba. La longitud de los cables puede ajustarse de acuerdo con la aplicación. Como alternativa, los componentes pueden dividirse a la mitad y ensamblarse en la parte superior o inferior de la placa, junto con los electrodos, con el fin de minimizar el tamaño total. El ensamblaje de la plataforma de doble cara puede ser más complejo debido a los aislamientos eléctricos y mecánicos necesarios entre el ASIC y el transductor piezoeléctrico durante la unión por hilo o la unión flip-chip.

En algunas realizaciones, el sistema se implementa como un sistema médico terapéutico en bucle cerrado. Dicho sistema puede incluir un transceptor de ultrasonidos configurado para generar y recibir transmisiones de ultrasonidos, y un dispositivo implantable de cuerpo dimensionado y configurado para acoplarse, pero no rodear por completo, una estructura neuronal. El dispositivo implantable comprende un transductor piezoeléctrico y elementos de almacenamiento de energía para captar la potencia necesaria para operar el ASIC de estimulación. El dispositivo implantable comprende una circuitería de generación de pulsos de estimulación y cables acoplados a la circuitería de generación de pulsos para producir pulsos de estimulación para estimular o bloquear eléctricamente la estructura neuronal. El dispositivo implantable comprende además un sistema de comunicación de retrodispersión de ultrasonidos para comunicarse con equipos externos a través del transceptor de ultrasonidos. En algunas realizaciones, el sistema puede incluir uno o más de los siguientes. El transceptor de ultrasonidos puede configurarse adicionalmente para la implantación corporal. El sistema puede comprender además un equipo externo acoplado comunicativamente con el transceptor de ultrasonidos. El equipo externo puede comunicarse de manera inalámbrica con el transceptor de ultrasonidos. El dispositivo implantable corporal puede configurarse además para detectar una condición biológica y comunicar datos indicativos de la condición biológica detectada al equipo externo. En tal caso, el equipo externo está configurado para analizar los datos de condiciones biológicas detectadas y para iniciar, cuando lo indique el análisis de los datos de condiciones biológicas detectadas, comunicaciones de ultrasonido al dispositivo implantado para generar pulsos de estimulación para estimular o bloquear eléctricamente la estructura neuronal. En algunas realizaciones, el equipo externo detecta directamente la condición biológica.

En algunas realizaciones, el sistema de estimulación neuronal puede incluir varios de los dispositivos implantables corporales dimensionados y configurados para acoplarse, pero no rodear por completo, una estructura neuronal. El dispositivo implantable corporal puede configurarse además para comunicar datos indicativos del estado del dispositivo al equipo externo. El dispositivo implantable corporal puede configurarse para comunicar datos indicativos de la operación del dispositivo al equipo externo. Adicionalmente, el dispositivo implantable corporal puede configurarse además para registrar e informar sobre las condiciones biológicas detectadas para proporcionar retroalimentación para ajustar los parámetros de estimulación.

Una ventaja significativa del dispositivo implantable descrito en el presente documento es la capacidad de emitir un pulso eléctrico estimulante al tejido nervioso o al tejido muscular muy dentro de un sujeto mientras se alimenta de manera inalámbrica. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable actúa en un sistema en bucle cerrado y puede emitir un pulso eléctrico estimulante en respuesta a un pulso electrofisiológico detectado. Además, los dispositivos implantables pueden permanecer en un sujeto durante un período de tiempo prolongado sin necesidad de cargar una batería o recuperar la información almacenada en el dispositivo.

La transferencia de potencia electromagnética (EM) no es práctica para alimentar pequeños dispositivos implantables debido a la atenuación de potencia a través del tejido y las aberturas relativamente grandes (por ejemplo, antenas o bobinas) necesarias para capturar dicha energía. Véase, por ejemplo, Seo et al., Neural dust: an ultrasonic, low power solution for chronic brain-machine interfaces, arXiv: 1307.2196v1 (8 de julio de 2013). El uso de EM para suministrar potencia suficiente a un dispositivo implantado requeriría una profundidad reducida del implante o requeriría un calentamiento excesivo del tejido para pasar las ondas EM a través del tejido y alcanzar el dispositivo implantable. Al contrario de la EM, la transferencia de potencia ultrasónica proporciona una atenuación de potencia baja en el tejido debido a la absorción relativamente baja de energía ultrasónica por el tejido y la longitud de onda más corta de las ondas ultrasónicas (en comparación con las ondas electromagnéticas). Además, las longitudes de onda más cortas proporcionadas por las ondas ultrasónicas proporcionan una alta resolución espacial a frecuencias más bajas en comparación con las ondas de radio.

Los transductores ultrasónicos han encontrado aplicación en diversas disciplinas que incluyen la formación de imágenes, el ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU), ensayos no destructivos de materiales, comunicación y entrega de potencia a través de paredes de acero, comunicaciones subacuáticas, entrega de potencia transcutánea y captación de energía. Véanse, por ejemplo, Ishida et al., Insole Pedometer with Piezoelectric Energy Harvester and 2 V Organic Circuits, IEEE J. Solid-State Circuits, vol. 48, n.° 1, págs. 255-264 (2013); Wong et al., Advantages of Capacitive Micromachined Ultrasonics Transducers (CMUTs) for High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), IEEE Ultrasonics Symposium, págs. 1313-1316 (2007); Ozeri et al., Ultrasonic Transcutaneous Energy Transfer for Powering Implanted Devices, Ultrasonics, vol. 50, n.° 6, págs. 556-566 (2010); y Richards et al., Efficiency of Energy Conversion for Devices Containing a Piezoelectric Component, J. Micromech. Microeng., vol. 14, págs. 717-721 (2004). A diferencia del electromagnetismo, el uso de ultrasonidos como modalidad de transmisión de energía nunca entró en una aplicación generalizada para los consumidores y, a menudo, se pasó por alto debido a que la eficiencia del electromagnetismo para distancias cortas y grandes aberturas es superior. Sin embargo, a la escala de los dispositivos implantables expuestos en el presente documento y en un tejido, la baja velocidad acústica permite la operación a frecuencias drásticamente más bajas, y la pérdida acústica en el tejido es, en general, sustancialmente menor que la atenuación del electromagnetismo en el tejido.

La velocidad acústica relativamente baja de los ultrasonidos da como resultado una longitud de onda sustancialmente reducida en comparación con la EM. Por lo tanto, para la misma distancia de transmisión, es mucho más probable que los sistemas ultrasónicos operen en el campo lejano y, por lo tanto, obtengan una mayor cobertura espacial que un transmisor EM. Además, la pérdida acústica en el tejido es fundamentalmente menor que la atenuación del electromagnetismo en el tejido debido a que la transmisión acústica se basa en la compresión y enrarecimiento del tejido en lugar de los campos eléctricos/magnéticos variables en el tiempo que generan corrientes de desplazamiento en la superficie del tejido.

Además de alimentar el dispositivo implantable, en algunas realizaciones, las ondas ultrasónicas recibidas por el dispositivo implantable pueden incluir una señal de disparo. La señal de disparo se recibe por el transductor ultrasónico miniaturizado en el dispositivo implantable y, a continuación, se codifica en la corriente generada por el transductor. A continuación, la señal se recibe por una señal digital, que puede operar el circuito de almacenamiento de energía para liberar un pulso eléctrico transmitido por el electrodo al tejido. La señal de disparo puede transmitirse por las ondas ultrasónicas en respuesta a una señal de entrada, tal como una señal de entrada operada por el usuario, o puede responder a una señal electrofisiológica detectada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la señal de disparo se transmite en respuesta a una señal electrofisiológica detectada por un dispositivo implantable transmitido al interrogador.

En algunas realizaciones, un sistema de "polvo neuronal" comprende diminutos dispositivos implantables en el cuerpo denominados polvo o "motas" neuronales, un transceptor de ultrasonidos implantable que se comunica con cada una de las motas usando transmisiones de ultrasonido y transmisiones de retrodispersión reflejadas por las motas, y un transceptor externo que se comunica de manera inalámbrica con el transceptor de ultrasonidos. Véase Seo et al., Neural dust: an ultrasonic, low power solution for chronic brain-machine interfaces, arXiv: 1307.2196v1 (8 de julio de 2013) ("Seo et al., 2013"); Seo et al., Model validation of untethered, ultrasonic neuronal dust motes for cortical recording, J. Neuroscience Methods, vol. 244, págs. 114-122 (2014) ("Seo et al., 2014"); y Bertrand et al., Beamforming approaches for untethered, ultrasonic neural dust motes for cortical recording: a simulation study, IEE EMBC, vol. 2014, págs. 2625-2628 (2014). El sistema de polvo neuronal descrito en estos artículos se usa para el registro cortical (es decir, el registro de señales eléctricas cerebrales). En esa aplicación, como se muestra en los artículos, las motas se implantan en el tejido cerebral (corteza), el transceptor de ultrasonidos se implanta debajo de la duramadre, en la corteza, y el transceptor externo se coloca contra la cabeza del paciente cerca de donde se implanta el transceptor de ultrasonidos subdural, como se muestra en la figura 1 de Seo et al., 2013.

Seo et al., 2013 y Seo et al., 2014 demostraron que, teóricamente, el sistema de polvo neuronal podría usarse para desarrollar implantes a pequeña escala (por debajo la escala de mm) para el registro neuronal inalámbrico. La detección precisa de señales electrofisiológicas o la estimulación de tejido usando un pulso eléctrico se mejora mediante la determinación precisa de la localización o el movimiento del dispositivo implantable. Esto garantiza la atribución precisa de una señal detectada al tejido que genera la señal, o la estimulación precisa del tejido objetivo, así como el filtrado de las señales que puedan provocarse por el movimiento. Como se describe en el presente documento, la localización y el movimiento de los dispositivos implantables pueden determinarse con precisión analizando la retrodispersión ultrasónica no receptiva. Además, se ha descubierto que los dispositivos implantables pueden transmitir una señal digitalizada codificada en la retrodispersión ultrasónica. La señal digitalizada puede permitir una mayor fiabilidad en la detección de señales electrofisiológicas (por ejemplo, filtrando señales de falsos positivos), la compresión de datos (que puede ser especialmente beneficiosa, por ejemplo, cuando el dispositivo implantable incluye una pluralidad de electrodos), y puede permitir la inclusión de señales de identificación únicas en la retrodispersión ultrasónica cuando se utiliza una pluralidad de dispositivos implantables o cuando los dispositivos implantables incluyen una pluralidad de electrodos.

Los sistemas implantables en miniatura que existen están cableados, lo que crea problemas para los enfoques inalámbricos crónicos, de uso diario o emergentes basados en electromagnetismo que tienen problemas para alimentar y comunicarse con dispositivos implantados en tamaños por debajo de la escala milimétrica o incrustados más de unos centímetros en el tejido mientras se mantienen los niveles de potencia dentro de los límites de seguridad establecidos. En comparación con las tecnologías existentes, el implante propuesto tiene la ventaja de ser de fácil fabricación, integración y escalabilidad con unas dimensiones y profundidad de implante que no podían lograrse en el pasado.

En algunas realizaciones, un dispositivo implantable útil en un sistema en bucle cerrado estimula el tejido (tal como tejido muscular, tejido nervioso o un órgano) en respuesta a una condición detectada (tal como una señal electrofisiológica, una temperatura, una concentración de un analito (por ejemplo, un ion, glucosa, oxígeno, etc.) u otra molécula (tal como un neurotransmisor, una citocina, una hormona u otra molécula o proteína de señalización), un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia) detectada por el mismo dispositivo implantable o por otro diferente. La condición detectada puede ser local o sistémica. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable configurado para detectar una señal electrofisiológica se acopla al tejido nervioso o al tejido muscular, y puede usarse para notificar un electroneurograma o un electromiograma. En algunas realizaciones, los dispositivos implantables pueden configurarse para detectar y notificar (a través de retrodispersión ultrasónica) información relacionada con condiciones fisiológicas (tales como temperatura, presión, pH o concentración de analito; véase la solicitud de patente internacional titulada "IMPLANTS USING ULTRASONIC BACKSCATTER FOR SENSING PHYSIOLGOICAL CONDITIONS", presentada el 7 de julio de 2017, número de expediente del mandatario 416272012040), células y moléculas de radiación o radiomarcadas (véase la solicitud de patente internacional titulada "IMPLANTS USING ULTRASONIC BACKSCATTER FOR RADIATION DETECTION AND ONCOLOGY", presentada el 7 de julio de 2017, número de expediente del mandatario 416272012140), impedancia eléctrica del tejido (véase la solicitud de patente internacional titulada "IMPLANTS USING ULTRASONIC BACKSCATTER FOR SENSING ELECTRICAL IMPEDANCE OF TISSUE", presentada el 7 de julio de 2017, número de expediente del mandatario 416272012440) y un pulso electrofisiológico (véase la solicitud de patente internacional titulada "IMPLANTS USING ULTRASONIC BACKSCATTER FOR DETECTING ELECTROPHYSIOLOGICAL SIGNALS", presentada el 7 de julio de 2017, número de expediente del mandatario 416272012640).

Definiciones

La invención se define en las reivindicaciones independientes. A continuación, ningún aspecto, ejemplo ni realización que no se encuentre en el alcance de las reivindicaciones independientes forma parte de la invención. Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una", y "el", "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".

El término "miniaturizado" hace referencia a cualquier material o componente de aproximadamente 5 milímetros o menos (tal como aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, o aproximadamente 0,5 mm o menos) de longitud en la dimensión más larga. En determinadas realizaciones, un material o componente "miniaturizado" tiene la dimensión más larga de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 5 mm (tal como de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 3 mm a aproximadamente 5 mm, o de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 5 mm) de longitud. "Miniaturizado" también puede hacer referencia a cualquier material o componente con un volumen de aproximadamente 5 mm3 o menos (tal como aproximadamente 4 mm3 o menos, 3 mm3 o menos, 2 mm3 o menos, o 1 mm3 o menos). En determinadas realizaciones, un material o componente "miniaturizado" tiene un volumen de aproximadamente 0,5 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 1 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 2 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 3 mm3 a aproximadamente 5 mm3, o de aproximadamente 4 mm3 a aproximadamente 5 mm3.

Un "transductor piezoeléctrico" es un tipo de transceptor ultrasónico que comprende material piezoeléctrico. El material piezoeléctrico puede ser un cristal, una cerámica, un polímero, o cualquier otro material piezoeléctrico natural o sintético.

Una onda ultrasónica "no receptiva" es una onda ultrasónica con una reflectividad independiente de una señal detectada. Un "reflector no receptivo" es un componente de un dispositivo implantable que refleja ondas ultrasónicas de tal manera que la forma de onda reflejada es independiente de la señal detectada.

El término "sujeto" hace referencia a un animal.

Se entiende que los aspectos y variaciones de la invención descrita en el presente documento incluyen "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en" aspectos y variaciones.

Cuando se proporcione un intervalo de valores, debe entenderse que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo, y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido, está englobado dentro del alcance de la presente divulgación. Cuando el intervalo indicado incluya unos límites superior o inferior, los intervalos que excluyen cualquiera de los límites incluidos también se incluyen en la presente divulgación.

Debe entenderse que una, algunas o todas las propiedades de las diversas realizaciones descritas en el presente documento pueden combinarse para formar otras realizaciones de la presente invención. Los títulos de sección usados en el presente documento son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación de la materia objeto descrita.

Las características y preferencias descritas anteriormente en relación con las "realizaciones" son preferencias distintas y no se limitan únicamente a esa realización específica; pueden combinarse libremente con características de otras realizaciones, cuando sea técnicamente factible, y pueden formar combinaciones preferidas de características.

La descripción se presenta para permitir que los expertos en la materia realicen y usen la invención y se proporciona en el contexto de una solicitud de patente y sus requisitos. Diversas modificaciones de las realizaciones descritas resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la materia y los principios generales del presente documento pueden aplicarse a otras realizaciones. Por lo tanto, la presente divulgación no pretende limitarse a la realización mostrada, sino que se le concederá el alcance más amplio de acuerdo con los principios y características descritos en el presente documento. Además, los títulos de sección se proporcionan con fines organizativos y no deben considerarse limitantes.

Interrogador

El interrogador puede comunicarse de manera inalámbrica con uno o más dispositivos implantables usando ondas ultrasónicas, que se usan para alimentar y/u operar el dispositivo implantable. Las ondas ultrasónicas emitidas por el interrogador pueden codificar una señal de disparo, que indica al dispositivo implantable que emita un pulso eléctrico. El interrogador incluye uno o más transductores ultrasónicos, que pueden operar como un transmisor ultrasónico y/o un receptor ultrasónico (o como un transceptor, que puede configurarse para transmitir o recibir alternativamente las ondas ultrasónicas). El uno o más transductores pueden disponerse como una matriz de transductores, y el interrogador puede incluir opcionalmente una o más matrices de transductores. En algunas realizaciones, los transductores de la matriz pueden tener un espaciamiento regular, un espaciamiento irregular, o colocarse de manera dispersa. En algunas realizaciones, la matriz es flexible. En algunas realizaciones, la matriz es plana y, en algunas realizaciones, la matriz no es plana. En algunas realizaciones, la función de transmisión de ultrasonido está separada de la función de recepción de ultrasonido en dispositivos separados. Es decir, de manera opcional, el interrogador comprende un primer dispositivo que transmite ondas ultrasónicas al dispositivo implantable, y un segundo dispositivo que recibe la retrodispersión ultrasónica del dispositivo implantable.

En algunas realizaciones, el interrogador puede recibir la retrodispersión ultrasónica de un dispositivo implantable, estando tal dispositivo implantable configurado para detectar una tensión electrofisiológica y emitir una retrodispersión ultrasónica que codifica información indicativa de la señal de tensión electrofisiológica detectada. En algunas realizaciones, la señal de disparo codificada por las ondas ultrasónicas emitidas por el interrogador y recibida por el dispositivo implantable configurado para emitir un pulso eléctrico se transmite en respuesta a una información de codificación de retrodispersión ultrasónica recibida con respecto a la señal electrofisiológica detectada.

En la figura 2A se muestra un interrogador a modo de ejemplo. El interrogador ilustrado muestra una matriz de transductores con una pluralidad de transductores ultrasónicos. En algunas realizaciones, la matriz de transductores incluye 1 o más, 2 o más, 3 o más, 5 o más, 7 o más, 10 o más, 15 o más, 20 o más, 25 o más, 50 o más, 100 o más, 250 o más, 500 o más, 1000 o más, 2500 o más, 5000 o más, o 10.000 o más, o más transductores. En algunas realizaciones, la matriz de transductores incluye 100.000 o menos, 50.000 o menos, 25.000 o menos, 10.000 o menos, 5000 o menos, 2500 o menos, 1000 o menos, 500 o menos, 200 o menos, 150 o menos, 100 o menos, 90 o menos, 80 o menos, 70 o menos, 60 o menos, 50 o menos, 40 o menos, 30 o menos, 25 o menos, 20 o menos, 15 o menos, 10 o menos, 7 o menos o 5 o menos transductores. La matriz de transductores puede ser, por ejemplo, un chip que comprende 50 o más píxeles de transductor ultrasónico. El interrogador mostrado en la figura 2a ilustra una única matriz de transductores; sin embargo, el interrogador puede incluir 1 o más, 2 o más, o 3 o más matrices separadas. En algunas realizaciones, el interrogador incluye 10 o menos matrices de transductores (tales como 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 matrices de transductores). Las matrices separadas, por ejemplo, pueden colocarse en diferentes puntos de un sujeto y pueden comunicarse con el mismo o con diferentes dispositivos implantables. En algunas realizaciones, las matrices se localizan en lados opuestos de un dispositivo implantable. El interrogador puede incluir un ASIC, que incluye un canal para cada transductor en la matriz de transductores. En algunas realizaciones, el canal incluye un conmutador (indicado en la figura 2A por "T/Rx"). El conmutador puede configurar alternativamente el transductor conectado al canal para transmitir ondas ultrasónicas o recibir ondas ultrasónicas. El conmutador puede aislar el circuito de recepción de ultrasonidos del circuito de transmisión de ultrasonidos de tensión más alta. En algunas realizaciones, el transductor conectado al canal está configurado solo para recibir o solo para transmitir ondas ultrasónicas, y el conmutador se omite opcionalmente del canal. El canal puede incluir un control de retardo, que opera para controlar las ondas ultrasónicas transmitidas. El control de retardo puede controlar, por ejemplo, el cambio de fase, tiempo de retardo, frecuencia de pulso y/o forma de onda (incluidas amplitud y longitud de onda). El control de retardo puede conectarse a un desfasador de nivel, que cambia los pulsos de entrada del control de retardo a una tensión más alta usada por el transductor para transmitir las ondas ultrasónicas. En algunas realizaciones, los datos que representan la forma de onda y la frecuencia de cada canal pueden almacenarse en una "tabla de ondas". Esto permite que la forma de onda de transmisión en cada canal sea diferente. A continuación, el control de retardo y los desfasadores de nivel pueden usarse para "transmitir" estos datos a las señales de transmisión reales a la matriz de transductores. En algunas realizaciones, la forma de onda de transmisión para cada canal puede producirse directamente mediante una salida en serie de alta velocidad de un microcontrolador u otro sistema digital y enviarse al elemento de transductor a través de un desfasador de nivel o un amplificador de alta tensión. En algunas realizaciones, el ASIC incluye una bomba de carga (ilustrada en la figura 2a ) para convertir una primera tensión suministrada al ASIC en una segunda tensión más alta, que se aplica al canal. Los canales pueden controlarse por un controlador, tal como un controlador digital, que opera el control de retardo. En el circuito de recepción de ultrasonidos, las ondas ultrasónicas recibidas se convierten en corriente mediante los transductores (configurados en un modo de recepción), que se transmite a un circuito de captura de datos. En algunas realizaciones, un amplificador, un convertidor de analógico a digital (ADC), un amplificador de ganancia variable o un amplificador de ganancia variable controlado por ganancia de tiempo (que puede compensar la pérdida de tejido) y/o un filtro paso banda se incluyen en el circuito de recepción. El ASIC puede extraer potencia de una fuente de alimentación, tal como una batería (que se prefiere para una realización portátil del interrogador). En la realización ilustrada en la figura 2A, se proporciona un suministro de 1,8 V al ASIC, que aumenta con la bomba de carga a 32 V, aunque puede usarse cualquier tensión adecuada. En algunas realizaciones, el interrogador incluye un procesador yo una memoria legible por ordenador no transitoria. En algunas realizaciones, el canal descrito anteriormente no incluye un conmutador T/Rx sino que contiene un Tx (transmisión) y un Rx (recepción) independientes con un Rx (circuito receptor) de alta tensión en forma de un amplificador de bajo ruido con buena recuperación de saturación. En algunas realizaciones, el circuito T/Rx incluye un circulador. En algunas realizaciones, la matriz de transductores contiene más elementos de transductor que los canales de procesamiento en la circuitería de transmisión/recepción del interrogador, con un multiplexor que elige diferentes conjuntos de elementos de transmisión para cada pulso. Por ejemplo, 64 canales de transmisión/recepción se conectan a través de un multiplexor 3:1 a 192 elementos de transductor físicos, con solo 64 elementos de transductor activos en un pulso determinado.

La figura 2B ilustra otra realización del interrogador. Como se muestra en la figura 2B, el interrogador incluye uno o más transductores 202. Cada transductor 202 está conectado a un conmutador de transmisor/receptor 204, que puede configurar alternativamente el transductor para transmitir o recibir ondas ultrasónicas. El conmutador de transmisor/receptor está conectado a un procesador 206 (tal como una unidad central de procesamiento (CPU), un procesador dedicado personalizado ASIC, una matriz de puertas programables en campo (FPGA), una unidad de microcontrolador (MCU) o una unidad de procesamiento gráfico (GPU)). En algunas realizaciones, el interrogador incluye además un convertidor de analógico a digital (ADC) o un convertidor de digital a analógico (DAC). El interrogador también puede incluir una interfaz de usuario (tal como una pantalla, uno o más botones para controlar el interrogador, etc.), una memoria, una fuente de alimentación (tal como una batería) y/o un puerto de entrada/salida (que puede ser cableado o inalámbrico).

En algunas realizaciones, el interrogador es implantable. Puede preferirse un interrogador implantado cuando los dispositivos implantables se implantan en una región bloqueada por una barrera que no transmite fácilmente ondas ultrasónicas. Por ejemplo, el interrogador puede implantarse subcranealmente, ya sea de manera subdural o supradural. Un interrogador subcraneal puede comunicarse con dispositivos implantables que se implantan en el cerebro. Dado que el cráneo impide las ondas ultrasónicas, el interrogador subcraneal implantado permite la comunicación con los dispositivos implantables implantados en el cerebro. En otro ejemplo, puede implantarse un interrogador implantable como parte de, detrás o dentro de otro dispositivo o prótesis implantado. En algunas realizaciones, el interrogador implantado puede comunicarse con y/o se alimenta por un dispositivo externo, por ejemplo, mediante señales EM o RF.

En algunas realizaciones, el interrogador es externo (es decir, no implantado). A modo de ejemplo, el interrogador externo puede ser un dispositivo portátil, que puede fijarse al cuerpo mediante una correa o adhesivo. En otro ejemplo, el interrogador externo puede ser un lápiz lector, que puede sujetarse por un usuario (tal como un profesional sanitario). En algunas realizaciones, el interrogador puede sujetarse al cuerpo a través de sutura, tensión superficial simple, un dispositivo de fijación a base de tela, tal como una envoltura de tela, una manga, una banda elástica, o mediante fijación subcutánea. El transductor o la matriz de transductores del interrogador puede colocarse por separado del resto del transductor. Por ejemplo, la matriz de transductores puede fijarse a la piel de un sujeto en una primera localización (tal como proximal a uno o más dispositivos implantados), y el resto del interrogador puede localizarse en una segunda localización, con un cable que une el transductor o la matriz de transductores al resto del interrogador.

Las figuras 3A-E muestran un ejemplo de un interrogador externo portátil. La figura 3A muestra un diagrama de bloques del interrogador, que incluye una matriz de transductores que comprende una pluralidad de transductores, un ASIC que comprende un canal para cada transductor en la matriz de transductores, una batería (batería de polímero de litio (LiPo), en el ejemplo ilustrado) y un sistema de comunicación inalámbrica (tal como un sistema Bluetooth). La figura 3B ilustra una vista despiezada de un interrogador portátil, incluyendo una placa de circuito impreso (PCB) 302, que incluye el ASIC, un sistema de comunicación inalámbrica 304, una batería 306, una matriz de transductores ultrasónicos 308 y un cable 310 que une la matriz de transductores ultrasónicos 308 al ASIC. La figura 3C muestra el interrogador portátil 312 mostrado en la figura 3B con un arnés 314, que puede usarse para fijar el interrogador a un sujeto. La figura 3D muestra el interrogador ensamblado 316 fijado a un sujeto, con la matriz de transductores 308 fijada en una primera localización, y el resto del interrogador fijado a una segunda localización. La figura 3E muestra una representación esquemática en sección transversal de una matriz de transductores ultrasónicos 308 a modo de ejemplo, que incluye una placa de circuito 318, unas vías 320 que fijan cada transductor 322 a la placa de circuito 318, una película de poliéster metalizado 324 y una capa de refuerzo absorbente 326. La película de poliéster metalizado 324 puede proporcionar un terreno común y una adaptación acústica para los transductores, mientras que la capa de refuerzo absorbente 326 (tal como poliuretano relleno de polvo de tungsteno) puede reducir el zumbido de los transductores individuales.

El diseño específico de la matriz de transductores depende de la profundidad de penetración, tamaño de abertura y tamaño de transductor deseados en la matriz. La distancia de Rayleigh, R, de la matriz de transductores se calcula como:

donde D es el tamaño de la abertura y A es la longitud de onda del ultrasonido en el medio de propagación (es decir, el tejido). Como se entiende en la técnica, la distancia de Rayleigh es la distancia a la que el haz irradiado por la matriz se forma completamente. Es decir, el campo de presión converge a un enfoque natural a la distancia de Rayleigh con el fin de maximizar la potencia recibida. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el dispositivo implantable está aproximadamente a la misma distancia de la matriz de transductores que la distancia de Rayleigh.

Los transductores individuales en una matriz de transductores pueden modularse para controlar la distancia de Rayleigh y la posición del haz de ondas ultrasónicas emitidas por la matriz de transductores a través de un proceso de formación de haz o dirección de haz. Pueden usarse técnicas tales como la formación de haz de varianza mínima linealmente restringida (LCMV) para comunicar una pluralidad de dispositivos implantables con un transceptor ultrasónico externo. Véase, por ejemplo, Bertrand et al., Beamforming Approaches for Untethered, Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording: a Simulation Study, IEEE EMBC (agosto de 2014). En algunas realizaciones, la dirección de haz se realiza ajustando la potencia o la fase de las ondas ultrasónicas emitidas por los transductores en una matriz.

En algunas realizaciones, el interrogador incluye una o más instrucciones para dirigir el haz de ondas ultrasónicas usando uno o más transductores, instrucciones para determinar la localización relativa de uno o más dispositivos implantables, instrucciones para monitorizar el movimiento relativo de uno o más dispositivos implantables, instrucciones para registrar el movimiento relativo de uno o más dispositivos implantables, e instrucciones para realizar una deconvolución de la retrodispersión de una pluralidad de dispositivos implantables.

Comunicación entre un dispositivo implantable y un interrogador

El dispositivo implantable y el interrogador se comunican de manera inalámbrica entre sí usando ondas ultrasónicas. El dispositivo implantable recibe ondas ultrasónicas del interrogador a través de un transductor ultrasónico miniaturizado en el dispositivo implantable. Las vibraciones del transductor ultrasónico miniaturizado en el dispositivo implantable generan una tensión a través de los terminales eléctricos del transductor y la corriente fluye a través del dispositivo, incluyendo, si está presente, un circuito integrado. La corriente puede usarse para cargar un circuito de almacenamiento de energía, que puede almacenar energía que se usará para emitir un pulso eléctrico, por ejemplo, después de recibir una señal de disparo. La señal de disparo puede transmitirse desde el interrogador al dispositivo implantable, indicando que debe emitirse un pulso eléctrico. En algunas realizaciones, la señal de disparo incluye información sobre el pulso eléctrico a emitir, tal como la frecuencia, amplitud, longitud de pulso o forma de pulso (por ejemplo, corriente alterna, corriente continua o patrón de pulso). Un circuito digital puede descifrar la señal de disparo y operar los electrodos y el circuito de almacenamiento eléctrico para emitir el pulso.

En algunas realizaciones, la retrodispersión ultrasónica se emite desde el dispositivo implantable, que puede codificar información relacionada con el dispositivo implantable o el pulso eléctrico emitido por el dispositivo implantable. Por ejemplo, la retrodispersión ultrasónica puede codificar una señal de verificación, que verifica que se ha emitido el pulso eléctrico. En algunas realizaciones, un dispositivo implantable está configurado para detectar una señal electrofisiológica, y la información relativa a la señal electrofisiológica detectada puede transmitirse al interrogador mediante la retrodispersión ultrasónica. Para codificar señales en la retrodispersión ultrasónica, la corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado se modula en función de la información codificada, tal como una señal electrofisiológica detectada. En algunas realizaciones, la modulación de la corriente puede ser una señal analógica, que puede, por ejemplo, modularse directamente por la señal electrofisiológica detectada. En algunas realizaciones, la modulación de la corriente codifica una señal digitalizada, que puede controlarse por un circuito digital en el circuito integrado. La retrodispersión se recibe por un transceptor ultrasónico externo (que puede ser el mismo o diferente del transceptor ultrasónico externo que ha transmitido las ondas ultrasónicas iniciales). Por lo tanto, la información de la señal electrofisiológica puede codificarse mediante cambios de amplitud, frecuencia o fase de las ondas ultrasónicas retrodispersadas.

La figura 4 ilustra un interrogador en comunicación con un dispositivo implantable. El transceptor ultrasónico externo emite ondas ultrasónicas ("ondas portadoras"), que pueden atravesar el tejido. Las ondas portadoras provocan vibraciones mecánicas en el transductor ultrasónico miniaturizado (por ejemplo, un transductor piezoeléctrico masivo miniaturizado, un PUMT o un CMUT). Se genera una tensión a través del transductor ultrasónico miniaturizado, que transmite una corriente que fluye a través de un circuito integrado en el dispositivo implantable. La corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado hace que el transductor en el dispositivo implantable emita ondas de retrodispersión ultrasónicas. En algunas realizaciones, una señal electrofisiológica detectada directa o indirectamente (tal como a través de un circuito integrado) modula la corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado, codificando las ondas de retrodispersión la información relacionada con la señal electrofisiológica detectada. Las ondas de retrodispersión pueden detectarse por el interrogador y pueden analizarse para reconocer la señal electrofisiológica detectada por el dispositivo implantable.

La comunicación entre el interrogador y el dispositivo implantable puede usar un método de pulso-eco para transmitir y recibir ondas ultrasónicas. En el método de pulso-eco, el interrogador transmite una serie de pulsos de interrogación a una frecuencia predeterminada y, a continuación, recibe ecos de retrodispersión del dispositivo implantado. En algunas realizaciones, los pulsos son de aproximadamente 200 nanosegundos (ns) a aproximadamente 1000 ns de longitud (tal como de aproximadamente 300 ns a aproximadamente 800 ns de longitud, de aproximadamente 400 ns a aproximadamente 600 ns de longitud, o de aproximadamente 540 ns de longitud). En algunas realizaciones, los pulsos tienen una longitud de aproximadamente 100 ns o más (tal como aproximadamente 150 ns o más, 200 ns o más, 300 ns o más, 400 ns o más, 500 ns o más, 540 ns o más, 600 ns o más, 700 ns o más, 800 ns o más, 900 ns o más, 1000 ns o más, 1200 ns o más, o 1500 ns o más de longitud). En algunas realizaciones, los pulsos tienen una longitud de aproximadamente 2000 ns o menos (tal como aproximadamente 1500 ns o menos, 1200 ns o menos, 1000 ns o menos, 900 ns o menos, 800 ns o menos, 700 ns o menos, 600 ns o menos, 500 ns o menos, 400 ns o menos, 300 ns o menos, 200 ns o menos, o 150 ns o menos de longitud). En algunas realizaciones, los pulsos están separados por un tiempo de permanencia. En algunas realizaciones, el tiempo de permanencia es de aproximadamente 100 ns o más de longitud (tal como aproximadamente 150 ns o más, 200 ns o más, 300 ns o más, 400 ns o más, 500 ns o más, 540 ns o más, 600 ns o más, 700 ns o más, 800 ns o más, 900 ns o más, 1000 ns o más, 1200 ns o más, o 1500 ns o más de longitud). En algunas realizaciones, el tiempo de permanencia es de aproximadamente 2000 ns o menos de longitud (tal como aproximadamente 1500 ns o menos, 1200 ns o menos, 1000 ns o menos, 900 ns o menos, 800 ns o menos, 700 ns o menos, 600 ns o menos, 500 ns o menos, 400 ns o menos, 300 ns o menos, 200 ns o menos, o 150 ns o menos de longitud). En algunas realizaciones, los pulsos son cuadrados, rectangulares, triangulares, de dientes de sierra o sinusoidales. En algunas realizaciones, la salida de pulsos puede ser de dos niveles (GND y POS), tres niveles (GND, NEG, POS), 5 niveles o cualquier otro nivel múltiple (por ejemplo, si usa DAC de 24 bits). En algunas realizaciones, los pulsos se transmiten continuamente por el interrogador durante la operación. En algunas realizaciones, cuando los pulsos se transmiten continuamente por el interrogador, una parte de los transductores del interrogador se configuran para recibir ondas ultrasónicas y una parte de los transductores del interrogador se configuran para transmitir ondas ultrasónicas. Los transductores configurados para recibir ondas ultrasónicas y los transductores configurados para transmitir ondas ultrasónicas pueden estar en la misma matriz de transductores o en diferentes matrices de transductores del interrogador. En algunas realizaciones, un transductor en el interrogador puede configurarse para transmitir o recibir alternativamente las ondas ultrasónicas. Por ejemplo, un transductor puede alternar entre transmitir uno o más pulsos y un período de pausa. El transductor está configurado para transmitir las ondas ultrasónicas cuando transmite el uno o más pulsos y, a continuación, puede cambiar a un modo de recepción durante el período de pausa. En algunas realizaciones, el uno o más pulsos en el ciclo incluye de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 pulsos (tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, o aproximadamente 6) pulsos de ondas ultrasónicas en cualquier ciclo dado. En algunas realizaciones, el uno o más pulsos en el ciclo incluye aproximadamente 1 o más, 2 o más, 4 o más, 6 o más, 8 o más, o 10 o más pulsos de ondas ultrasónicas en cualquier ciclo dado. En algunas realizaciones, el uno o más pulsos en el ciclo incluye aproximadamente 20 o menos, aproximadamente 15 o menos, aproximadamente 10 o menos, aproximadamente 8 o menos, o aproximadamente 6 o menos pulsos en el ciclo. El ciclo de pulsos puede repetirse regularmente, por ejemplo, cada aproximadamente 50 microsegundos (ps) a aproximadamente 300 ps (tal como aproximadamente cada 75 ps a aproximadamente 200 ps, o cada aproximadamente 100 ps) durante la operación. En algunas realizaciones, el ciclo se repite cada 50 ps o más, cada 100 ps o más, cada 150 ps o más, cada 200 ps o más, cada 250 ps o más, o cada 300 ps o más. En algunas realizaciones, el ciclo se repite cada 300 ps o antes, cada 250 ps o antes, cada 200 ps o antes, cada 150 ps o antes, o cada 100 ps o antes. La frecuencia de ciclo puede configurarse, por ejemplo, basándose en la distancia entre el interrogador y el dispositivo implantable y/o la velocidad a la que el transductor puede alternar entre los modos de transmisión y recepción.

La figura 5 ilustra una comunicación ultrasónica de pulso-eco cíclica entre el interrogador y el dispositivo implantable. La figura 5A muestra una serie de ciclos de pulsos con una frecuencia de cada 100 microsegundos. Durante la transmisión de los pulsos, los transductores de la matriz están configurados para transmitir las ondas ultrasónicas. Una vez que se han transmitido los pulsos, los transductores están configurados para recibir ondas ultrasónicas retrodispersadas. La figura 5B muestra una vista ampliada de un ciclo, que muestra seis pulsos de ondas ultrasónicas, con una frecuencia de cada 540 nanosegundos. Las ondas ultrasónicas retrodispersadas detectadas por el interrogador se muestran en la figura 5C, con una vista ampliada de un solo pulso mostrado en la figura 5D. Como se muestra en la figura 5D, puede analizarse la retrodispersión ultrasónica recibida del dispositivo implantable, que puede incluir el filtrado (por ejemplo, para eliminar la desintegración de la onda) de las ondas retrodispersadas, rectificando las ondas retrodispersadas e integrando las ondas para determinar los datos codificados por las ondas. En algunas realizaciones, las ondas de retrodispersión se analizan usando un algoritmo de aprendizaje automático. La figura 5E muestra una versión ampliada de las ondas retrodispersadas filtradas. La onda de retrodispersión mostrada en la figura 5E incluye cuatro regiones distintas correspondientes a las reflexiones que surgen de los límites mecánicos: (1) reflexión desde el material biocompatible que encapsula el dispositivo implantable; (2) reflexión desde la superficie superior del transductor ultrasónico miniaturizado; (3) reflexión desde el límite entre la placa de circuito impreso y el transductor ultrasónico miniaturizado; y (4) reflexión desde la parte trasera de la placa de circuito impreso. La amplitud de las ondas de retrodispersión reflejadas desde la superficie del transductor miniaturizado cambia en función de los cambios en la impedancia de la corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado, y puede denominarse "retrodispersión receptiva" ya que esta región de la retrodispersión puede codificar la información transmitida desde el dispositivo ultrasónico al interrogador. Las otras regiones de la retrodispersión ultrasónica pueden denominarse "retrodispersión no receptiva", y son útiles para determinar la posición del dispositivo implantable, el movimiento del dispositivo implantable, y/o los cambios de temperatura próximos al dispositivo implantable, como se explica a continuación. En algunas realizaciones, el dispositivo comprende además un reflector no receptivo. En algunas realizaciones, el reflector no receptivo es un cubo. En algunas realizaciones, el reflector no receptivo comprende silicio. En algunas realizaciones, el reflector no receptivo es una superficie de material rígido. El reflector no receptivo está fijado al dispositivo implantable pero aislado eléctricamente y puede reflejar ondas ultrasónicas que no responden a cambios en la impedancia de corriente.

La frecuencia de las ondas ultrasónicas transmitidas por el transductor puede establecerse dependiendo de la frecuencia de excitación o frecuencia de resonancia del transductor ultrasónico miniaturizado en el dispositivo implantable. En algunas realizaciones, los transductores ultrasónicos miniaturizados son dispositivos de banda ancha. En algunas realizaciones, los transductores ultrasónicos miniaturizados son de banda estrecha. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la frecuencia de los pulsos está dentro de aproximadamente el 20 % o menos, dentro de aproximadamente el 15 % o menos, dentro de aproximadamente el 10 % o menos, dentro de aproximadamente el 5 % o menos de la frecuencia de resonancia del transductor ultrasónico miniaturizado. En algunas realizaciones, los pulsos se establecen en una frecuencia cercana a la frecuencia de resonancia del transductor ultrasónico miniaturizado. En algunas realizaciones, la frecuencia de las ondas ultrasónicas está entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 100 MHz (tal como entre aproximadamente 100 kHz y aproximadamente 200 kHz, entre aproximadamente 200 kHz y aproximadamente 500 kHz, entre aproximadamente 500 kHz y aproximadamente 1 MHz, entre aproximadamente 1 MHz y aproximadamente 5 MHz, entre aproximadamente 5 MHz y aproximadamente 10 MHz, entre aproximadamente 10 MHz y aproximadamente 25 MHz, entre aproximadamente 25 MHz y aproximadamente 50 MHz, o entre aproximadamente 50 MHz y aproximadamente 100 MHz). En algunas realizaciones, la frecuencia de las ondas ultrasónicas es de aproximadamente 100 kHz o más, aproximadamente 200 kHz o más, aproximadamente 500 kHz o más, aproximadamente 1 MHz o más, aproximadamente 5 MHz o más, aproximadamente 10 MHz o más, aproximadamente 25 MHz o más, o aproximadamente 50 MHz o más. En algunas realizaciones, la frecuencia de las ondas ultrasónicas es de aproximadamente 100 MHz o menos, aproximadamente 50 MHz o menos, aproximadamente 25 MHz o menos, aproximadamente 10 MHz o menos, aproximadamente 5 MHz o menos, aproximadamente 1 MHz o menos, aproximadamente 500 kHz o menos, o aproximadamente 200 kHz o menos. Una frecuencia más alta permite un transductor ultrasónico miniaturizado más pequeño en el dispositivo implantable. Sin embargo, una frecuencia más alta también limita la profundidad de comunicación entre el transductor ultrasónico y el dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable y el transductor ultrasónico están separados entre aproximadamente 0,1 cm y aproximadamente 15 cm (tal como entre aproximadamente 0,5 cm y aproximadamente 10 cm, o entre aproximadamente 1 cm y aproximadamente 5 cm). En algunas realizaciones, el dispositivo implantable y el transductor ultrasónico están separados aproximadamente 0,1 cm o más, aproximadamente 0,2 cm o más, aproximadamente 0,5 cm o más, aproximadamente 1 cm o más, aproximadamente 2,5 cm o más, aproximadamente 5 cm o más, aproximadamente 10 cm o más, o aproximadamente 15 cm o más. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable y el transductor ultrasónico están separados aproximadamente 20 cm o menos, aproximadamente 15 cm o menos, aproximadamente 10 cm o menos, aproximadamente 5 cm o menos, aproximadamente 2,5 cm o menos, aproximadamente 1 cm o menos, o aproximadamente 0,5 cm o menos.

En algunas realizaciones, el ultrasonido retrodispersado se digitaliza por el dispositivo implantable. Por ejemplo, el dispositivo implantable puede incluir un osciloscopio o un convertidor de analógico a digital (ADC) y/o una memoria, que puede codificar digitalmente información en fluctuaciones de corriente (o impedancia). Las fluctuaciones de corriente digitalizadas, que pueden codificar información, se reciben por el transductor ultrasónico, que, a continuación, transmite ondas acústicas digitalizadas. Los datos digitalizados pueden comprimir los datos analógicos, por ejemplo, usando la descomposición de valores singulares (SVD) y la compresión basada en mínimos cuadrados. En algunas realizaciones, la compresión se realiza mediante un correlacionador o un algoritmo de detección de patrones. La señal de retrodispersión puede pasar por una serie de transformaciones no lineales, tales como una integración de rectificación de filtro paso banda Butterworth de 4° orden de las regiones de retrodispersión para generar un punto de datos de reconstrucción en una sola instancia de tiempo. Tales transformaciones pueden realizarse en hardware (es decir, codificadas) o en software.

En algunas realizaciones, los datos digitalizados pueden incluir un identificador único. El identificador único puede ser útil, por ejemplo, en un sistema que comprende una pluralidad de dispositivos implantables y/o un dispositivo implantable que comprende una pluralidad de pares de electrodos. Por ejemplo, el identificador único puede identificar el dispositivo implantable de origen cuando procede de una pluralidad de dispositivos implantables, por ejemplo, cuando se transmite información desde el dispositivo implantable (tal como una señal de verificación). En algunas realizaciones, un dispositivo implantable comprende una pluralidad de pares de electrodos, que pueden emitir simultánea o alternativamente un pulso eléctrico mediante un único dispositivo implantable. Diferentes pares de electrodos, por ejemplo, pueden configurarse para emitir un pulso eléctrico en diferentes tejidos (por ejemplo, diferentes nervios o diferentes músculos) o en diferentes regiones del mismo tejido. El circuito digitalizado puede codificar un identificador único para identificar y/o verificar qué pares de electrodos han emitido el pulso eléctrico.

En algunas realizaciones, la señal digitalizada comprime el tamaño de la señal analógica. El tamaño reducido de la señal digitalizada puede permitir una notificación más eficiente de la información codificada en la retrodispersión ultrasónica. Al comprimir el tamaño de la información transmitida a través de la digitalización, las señales potencialmente superpuestas pueden transmitirse con precisión.

En algunas realizaciones, un interrogador se comunica con una pluralidad de dispositivos implantables. Esto puede realizarse, por ejemplo, usando una teoría del sistema de múltiple entrada-múltiple salida (MIMO). Por ejemplo, una comunicación entre el interrogador y la pluralidad de dispositivos implantables usando multiplexación por división de tiempo, multiplexación espacial o multiplexación de frecuencia. En algunas realizaciones, dos o más (tales como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más, 12 o más, aproximadamente 15 o más, aproximadamente 20 o más, aproximadamente 25 o más, aproximadamente 50 o más, o aproximadamente 100 o más) dispositivos implantables se comunican con el interrogador. En algunas realizaciones, aproximadamente 200 o menos dispositivos implantables (tales como aproximadamente 150 o menos, aproximadamente 100 o menos, aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 25 o menos, aproximadamente 20 o menos, aproximadamente 15 o menos, aproximadamente 12 o menos, o aproximadamente 10 o menos dispositivos implantables) están en comunicación con el interrogador. El interrogador puede recibir una retrodispersión combinada de la pluralidad de dispositivos implantables, que puede realizar una deconvolución, extrayendo de este modo información de cada dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el interrogador enfoca las ondas ultrasónicas transmitidas desde una matriz de transductores a un dispositivo implantable específico a través de la dirección de haz. El interrogador enfoca las ondas ultrasónicas transmitidas a un primer dispositivo implantable, recibe la retrodispersión del primer dispositivo implantable, enfoca las ondas ultrasónicas transmitidas a un segundo dispositivo implantable, y recibe la retrodispersión del segundo dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el interrogador transmite ondas ultrasónicas a una pluralidad de dispositivos implantables y, a continuación, recibe ondas ultrasónicas de la pluralidad de dispositivos implantables.

En algunas realizaciones, el interrogador se usa para determinar la localización o la velocidad del dispositivo implantable. La velocidad puede determinarse, por ejemplo, determinando la posición o el movimiento de un dispositivo durante un período de tiempo. La localización del dispositivo implantable puede ser una localización relativa, tal como la localización relativa en los transductores del interrogador. El conocimiento de la localización o el movimiento del dispositivo implantable permite conocer la localización precisa de la señal electrofisiológica detectada en el tejido. Al determinar la localización del dispositivo implantable y asociar la localización con la señal electrofisiológica detectada, es posible caracterizar o monitorizar el tejido en un punto más localizado. Una pluralidad de transductores en el interrogador, que pueden disponerse en la misma matriz de transductores o dos o más matrices de transductores diferentes, puede captar las ondas de retrodispersión ultrasónicas de un dispositivo implantable. Basándose en las diferencias entre la forma de onda de retrodispersión que surge del mismo dispositivo implantable y la localización conocida de cada transductor, puede determinarse la posición del dispositivo implantable. Esto puede hacerse, por ejemplo, mediante triangulación o mediante agrupación y máxima probabilidad. Las diferencias en la retrodispersión pueden basarse en ondas de retrodispersión receptivas, ondas de retrodispersión no receptivas, o una combinación de las mismas.

En algunas realizaciones, el interrogador se usa para rastrear el movimiento del dispositivo implantable. El movimiento del dispositivo implantable que puede rastrearse por el interrogador incluye un movimiento lateral y angular. Tal movimiento puede surgir, por ejemplo, debido al desplazamiento de uno o más órganos tales como el hígado, el estómago, el intestino delgado o grueso, los riñones, el páncreas, la vesícula biliar, la vejiga, los ovarios, el útero o el bazo, los huesos o cartílagos (que puede ser resultado, por ejemplo, de la respiración o el movimiento del sujeto), o variaciones en el flujo sanguíneo (debidas, por ejemplo, a un pulso). El movimiento del dispositivo implantable puede rastrearse, por ejemplo, monitorizando los cambios en las ondas ultrasónicas no receptivas. En algunas realizaciones, el movimiento del dispositivo implantable se determina comparando la localización relativa del dispositivo implantable en un primer momento con la localización relativa del dispositivo implantable en un segundo momento. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, la localización de un dispositivo implantable puede determinarse usando una pluralidad de transductores en el interrogador (que pueden estar en una sola matriz o en dos o más matrices). Puede determinarse una primera localización del dispositivo implantable en un primer momento, y puede determinarse una segunda localización del dispositivo implantable en un segundo momento, y puede determinarse un vector de movimiento basándose en la primera localización en el primer momento y la segunda localización en el segundo momento.

Dispositivo implantable

Un dispositivo implantable configurado para emitir un pulso eléctrico incluye un transductor ultrasónico miniaturizado (tal como un transductor piezoeléctrico miniaturizado, un transductor ultrasónico micromecanizado capacitivo (CMUT), o un transductor ultrasónico micromecanizado piezoeléctrico (PMUT) configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el dispositivo implantable, un circuito de potencia que comprende un circuito de almacenamiento de energía y dos o más electrodos configurados para acoplarse a un tejido y emitir un pulso eléctrico. En algunas realizaciones, las ondas ultrasónicas codifican una señal de disparo. El dispositivo implantable está configurado para emitir el pulso eléctrico tras recibir la señal de disparo. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un circuito integrado. El circuito integrado puede incluir, por ejemplo, el circuito de potencia y un circuito digital. El circuito digital o un circuito integrado de señal mixta puede operar el circuito de potencia y los electrodos para señalizar la emisión del pulso eléctrico. En algunas realizaciones, por ejemplo, cuando el dispositivo implantable está configurado para emitir información de codificación de retrodispersión ultrasónica, el circuito integrado puede incluir un circuito de modulación, que puede operarse por el circuito digital.

El dispositivo implantable puede acoplarse al tejido para aplicar un pulso eléctrico al tejido. En algunas realizaciones, los electrodos se colocan dentro, se colocan sobre, se colocan cerca o en comunicación eléctrica con el tejido a estimular. En algunas realizaciones, los electrodos se colocan en contacto con el tejido. El tejido puede ser, por ejemplo, tejido nervioso, tejido muscular o un órgano. Por ejemplo, el tejido nervioso puede ser tejido nervioso del sistema nervioso central (tal como el cerebro o la médula espinal) o tejido nervioso del sistema nervioso periférico (por ejemplo, un nervio). El tejido muscular puede ser, por ejemplo, músculo esquelético, músculo cardíaco o músculo liso. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico estimula un potencial de acción en el tejido. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico bloquea un potencial de acción en un tejido.

En algunas realizaciones, el pulso eléctrico emitido por el dispositivo implantable es un pulso de corriente continua o un pulso de corriente alterna. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico comprende una pluralidad de pulsos, que pueden estar separados por un tiempo de permanencia. En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es de aproximadamente 1 microsegundo (|js) o más (tal como aproximadamente 5 js o más, aproximadamente 10 js o más, aproximadamente 20 js o más, aproximadamente 50 js o más, aproximadamente 100 js o más, aproximadamente 250 js o más, aproximadamente 500 js o más, aproximadamente 1 milisegundo (ms) o más, aproximadamente 5 ms o más, aproximadamente 10 ms o más, aproximadamente 25 ms o más, aproximadamente 50 ms o más, aproximadamente 100 ms o más, aproximadamente 200 ms o más, o aproximadamente 500 ms o más). En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es de aproximadamente 1000 ms o menos (tal como aproximadamente 500 ms o menos, aproximadamente 200 ms o menos, aproximadamente 100 ms o menos, o aproximadamente 50 ms o menos, aproximadamente 25 ms o menos, aproximadamente 10 ms o menos, aproximadamente 5 ms o menos, aproximadamente 1 ms o menos, aproximadamente 500 js o menos, aproximadamente 250 js o menos, aproximadamente 100 js o menos, aproximadamente 50 js o menos, aproximadamente 20 js o menos, aproximadamente 10 js o menos, o aproximadamente 5 js o menos). En algunas realizaciones, el tiempo de permanencia es de aproximadamente 1 microsegundo ( js ) o más (tal como aproximadamente 5 js o más, aproximadamente 10 js o más, aproximadamente 20 js o más, aproximadamente 50 js o más, aproximadamente 100 js o más, aproximadamente 250 js o más, aproximadamente 500 js o más, aproximadamente 1 milisegundo (ms) o más, aproximadamente 5 ms o más, aproximadamente 10 ms o más, aproximadamente 25 ms o más, o aproximadamente 50 ms o más). En algunas realizaciones, el tiempo de permanencia es de aproximadamente 100 ms o menos (tal como aproximadamente 50 ms o menos, aproximadamente 25 ms o menos, aproximadamente 10 ms o menos, aproximadamente 5 ms o menos, aproximadamente 1 ms o menos, aproximadamente 500 js o menos, aproximadamente 250 js o menos, aproximadamente 100 js o menos, aproximadamente 50 js o menos, aproximadamente 20 js o menos, aproximadamente 10 js o menos, o aproximadamente 5 js o menos).

En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es de aproximadamente 1 microamperio (jA ) o más (tal como aproximadamente 5 jA o más, aproximadamente 10 jA o más, aproximadamente 25 jA o más, aproximadamente 50 jA o más, aproximadamente 100 jA o más, aproximadamente 250 jA o más, aproximadamente 500 jA o más, aproximadamente 1 miliamperio (mA) o más, aproximadamente 5 mA o más, aproximadamente 10 mA o más, o aproximadamente 25 mA o más). En algunas realizaciones, el pulso eléctrico es de aproximadamente 50 mA o menos (tal como aproximadamente 25 mA o menos, aproximadamente 10 mA o menos, aproximadamente 5 mA o menos, aproximadamente 1 mA o menos, aproximadamente 500 jA o menos, aproximadamente 250 jA o menos, aproximadamente 100 jA o menos, aproximadamente 50 jA o menos, aproximadamente 25 jA o menos, aproximadamente 10 jA o menos, aproximadamente 5 jA o menos, o aproximadamente 1 jA o menos.

En algunas realizaciones, el pulso eléctrico tiene una frecuencia de corriente de aproximadamente 0,1 Hz o más (tal como aproximadamente 0,5 Hz o más, aproximadamente 1 Hz o más, aproximadamente 5 Hz o más, aproximadamente 10 Hz o más, aproximadamente 25 Hz o más, aproximadamente 50 Hz o más, aproximadamente 100 Hz o más, aproximadamente 200 Hz o más, aproximadamente 300 Hz o más, aproximadamente 400 Hz o más, aproximadamente 500 Hz o más aproximadamente 600 Hz o más, aproximadamente 700 Hz o más, aproximadamente 800 Hz o más, aproximadamente 1 kHz o más, aproximadamente 2 kHz o más, o aproximadamente 5 kHz o más). En algunas realizaciones, el pulso eléctrico tiene una frecuencia de corriente de aproximadamente 10 kHz o menos (tal como aproximadamente 5 kHz o menos, aproximadamente 2 kHz o menos, aproximadamente 1 kHz o menos, aproximadamente 800 Hz o menos, aproximadamente 700 Hz o menos, aproximadamente 600 Hz o menos, aproximadamente 500 Hz o menos, aproximadamente 400 Hz o menos, aproximadamente 300 Hz o menos, aproximadamente 200 Hz o menos, aproximadamente 100 Hz o menos, aproximadamente 50 Hz o menos, aproximadamente 25 Hz o menos, aproximadamente 10 Hz o menos, aproximadamente 5 Hz o menos, aproximadamente 1 Hz o menos, o aproximadamente 0,5 Hz o menos).

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable genera un pulso de tensión en el tejido. En algunas realizaciones, la tensión es de aproximadamente 50 mV o más (tal como aproximadamente 100 mV o más, aproximadamente 250 mV o más, aproximadamente 500 mV o más aproximadamente 1 V o más, aproximadamente 2,5 V o más, aproximadamente 5 V o más, o aproximadamente 10 V o más). En algunas realizaciones, la tensión es de aproximadamente 20 V o menos (tal como aproximadamente 15 V o menos, aproximadamente 10 V o menos, aproximadamente 5 V o menos, aproximadamente 2,5 V o menos, aproximadamente 1 V o menos, aproximadamente 500 mV o menos, aproximadamente 250 mV o menos, o aproximadamente 100 mV o menos).

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende una pluralidad de electrodos. En algunas realizaciones, los electrodos están emparejados. Los pares de electrodos pueden formarse a partir de dos electrodos; por lo tanto, un dispositivo implantable con tres electrodos puede tener tres pares de electrodos. La señal electrofisiológica puede detectarse entre los electrodos en los pares de electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más, o 15 o más pares de electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un número par de electrodos y, en algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un número impar de electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un multiplexor, que puede seleccionar los electrodos en el par de electrodos para emitir el pulso eléctrico.

Dos o más electrodos interactúan (o se acoplan) con el tejido (por ejemplo, tejido nervioso o tejido muscular). No es necesario que los electrodos estén dispuestos linealmente a lo largo del tejido. Por ejemplo, los electrodos pueden acoplarse con un nervio a lo largo de un eje transversal con respecto al nervio, que puede emitir un pulso eléctrico en la dirección transversal. Dos o más electrodos pueden acoplarse con un nervio a lo largo del eje transversal en cualquier ángulo, tal como directamente opuesto (es decir, 180°), o menos de 180° (tal como aproximadamente 170° o menos, aproximadamente 160° o menos, aproximadamente 150° o menos, aproximadamente 140° o menos, aproximadamente 130° o menos, aproximadamente 120° o menos, aproximadamente 110° o menos, aproximadamente 100° o menos, aproximadamente 90° o menos, aproximadamente 80° o menos, aproximadamente 70° o menos, aproximadamente 60° o menos, aproximadamente 50° o menos, aproximadamente 40° o menos, o aproximadamente 30° o menos).

En algunas realizaciones, los electrodos en un par de electrodos están separados aproximadamente 5 mm o menos (tal como aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1,5 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, o aproximadamente 0,5 mm o menos). En algunas realizaciones, los electrodos del par de electrodos están separados aproximadamente 0,5 mm o más (tal como aproximadamente 1 mm o más, aproximadamente 1,5 mm o más, aproximadamente 2 mm o más, aproximadamente 3 mm o más, o aproximadamente 4 o más. En algunas realizaciones, los electrodos están separados entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 1,5 mm, entre aproximadamente 1,5 mm y aproximadamente 2 mm, entre aproximadamente 2 mm y aproximadamente 3 mm, entre aproximadamente 3 mm y aproximadamente 4 mm, o entre aproximadamente 4 mm y aproximadamente 5 mm.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un circuito de potencia, que incluye un circuito de almacenamiento de energía. El circuito de almacenamiento de energía puede incluir uno o más condensadores. La energía de las ondas ultrasónicas se convierte en corriente mediante el transductor ultrasónico miniaturizado y puede almacenarse en el circuito de almacenamiento de energía. La energía puede usarse para operar el dispositivo implantable, tal como proporcionar potencia al circuito digital o uno o más amplificadores, o puede usarse para generar el pulso eléctrico usado para estimular el tejido. En algunas realizaciones, el circuito de potencia incluye, además, por ejemplo, un rectificador y/o una bomba de carga.

En algunas realizaciones, el circuito integrado incluye uno o más circuitos digitales o circuitos integrados de señal mixta, que pueden incluir una memoria y uno o más bloques de circuitos o sistemas para operar el dispositivo implantable. Estos sistemas pueden incluir, por ejemplo, un microcontrolador o procesador integrado, una implementación de máquina de estado finito o circuitos digitales capaces de ejecutar uno o más programas almacenados en el implante o proporcionados a través de comunicación ultrasónica entre el interrogador y el dispositivo implantable. En algunas realizaciones, el circuito digital incluye un convertidor de analógico a digital (a Dc ), que puede convertir la señal analógica codificada en las ondas ultrasónicas emitidas por el interrogador de manera que la señal pueda procesarse por el circuito digital. El circuito digital también puede operar el circuito de potencia, por ejemplo, para generar el pulso eléctrico para estimular el tejido. En algunas realizaciones, el circuito digital recibe la señal de disparo codificada en las ondas ultrasónicas transmitidas por el interrogador y opera el circuito de potencia para descargar el pulso eléctrico en respuesta a la señal de disparo.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable emite una retrodispersión ultrasónica que codifica información. El interrogador puede recibir la retrodispersión ultrasónica, por ejemplo, y descifrarla para determinar la información codificada. La información puede codificarse usando un circuito de modulación (o "circuito de retrodispersión"). El circuito de modulación puede modular la corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado, que modula la retrodispersión ultrasónica. En algunas realizaciones, el circuito de modulación se opera por un circuito digital, que puede codificar una señal digitalizada transmitida al circuito de modulación, que transmite la señal digitalizada al transductor ultrasónico codificando de este modo la información digitalizada en la retrodispersión ultrasónica. El circuito de modulación (o "circuito de retrodispersión") incluye un conmutador, tal como un conmutador de encendido/apagado o un transistor de efecto de campo (FET). Un FET a modo de ejemplo que puede usarse con algunas realizaciones del dispositivo implantable es un transistor de efecto de campo semiconductor de óxido metálico (MOSFET). El circuito de modulación puede modificar la impedancia de una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado, y la variación en la corriente que fluye a través del transductor codifica la señal electrofisiológica. En algunas realizaciones, la información codificada en la retrodispersión ultrasónica incluye un identificador único para el dispositivo implantable. Esto puede ser útil, por ejemplo, para garantizar que el interrogador esté en comunicación con el dispositivo implantable correcto cuando se implanta una pluralidad de dispositivos implantables en el sujeto. En algunas realizaciones, la información codificada en la retrodispersión ultrasónica incluye una señal de verificación que verifica que el dispositivo implantable ha emitido un pulso eléctrico. En algunas realizaciones, la información codificada en la retrodispersión ultrasónica incluye una cantidad de energía almacenada o una tensión en el circuito de almacenamiento de energía (o uno o más condensadores en el circuito de almacenamiento de energía). En algunas realizaciones, la información codificada en la retrodispersión ultrasónica incluye una impedancia detectada. Los cambios en la medición de impedancia pueden identificar tejido cicatricial o una degradación de los electrodos con el tiempo.

La figura 6 ilustra una realización de un transductor ultrasónico miniaturizado (identificado como el "piezo") conectado a un ASIC. El ASIC incluye un circuito de potencia y un circuito de modulación opcional (o "circuito de retrodispersión"). El circuito de potencia incluye un condensador de almacenamiento de energía ("tapa"). Adicionalmente, el dispositivo implantable incluye un circuito de estimulación (por ejemplo, un circuito digital), que puede operar el circuito de potencia y los electrodos, que se implantan o colocan contra el tejido a estimular.

La figura 7 ilustra una realización de un dispositivo implantable configurado para emitir un pulso eléctrico. El dispositivo implantable incluye un transductor ultrasónico miniaturizado, un circuito de potencia que incluye un circuito de almacenamiento de energía (que puede incluir uno o más condensadores ("tapa"), un circuito digital o circuito integrado multiseñal, y un par de electrodos. El transductor ultrasónico está conectado al circuito de potencia, que permite almacenar la energía de las ondas ultrasónicas en el circuito de almacenamiento de energía. El circuito de potencia está conectado al circuito digital o circuito integrado multiseñal de manera que el circuito digital o circuito integrado multiseñal pueda operar el circuito de potencia. El circuito digital o circuito integrado multiseñal también está conectado al transductor ultrasónico. Cuando una señal de disparo se codifica en ondas ultrasónicas recibidas por el transductor ultrasónico, el circuito digital o circuito integrado multiseñal puede detectar la señal de disparo. El circuito digital o circuito integrado multiseñal puede operar el circuito de potencia para liberar la energía almacenada en el circuito de energía, emitiendo de este modo un pulso eléctrico usando los electrodos.

Los dispositivos implantables están miniaturizados, lo que permite una implantación cómoda y a largo plazo, a la vez que limita la inflamación del tejido que a menudo se asocia con los dispositivos implantables. El cuerpo forma el núcleo del dispositivo implantable miniaturizado (por ejemplo, el transductor ultrasónico y el circuito integrado), y los electrodos se ramifican desde el cuerpo y se acoplan al tejido para entregar un pulso eléctrico para estimular el tejido. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 5 mm o menos, aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, aproximadamente 0,5 mm o menos, o aproximadamente 0,3 mm o menos de longitud. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 0,2 mm o más, aproximadamente 0,5 mm o más, aproximadamente 1 mm o más, aproximadamente 2 mm o más, o aproximadamente 3 mm o más en la dimensión más larga del dispositivo. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 5 mm de longitud, de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 4 mm de longitud, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 3 mm de longitud, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm de longitud, o de aproximadamente 2 mm de longitud.

En algunas realizaciones, uno o más de los electrodos están en el cuerpo del dispositivo, por ejemplo, una pastilla en el cuerpo del dispositivo. En algunas realizaciones, uno o más de los electrodos se extienden desde el cuerpo del dispositivo implantable en cualquier longitud deseada y pueden implantarse a cualquier profundidad dentro del tejido. En algunas realizaciones, un electrodo es de aproximadamente 0,1 mm de longitud o más, tal como aproximadamente 0,2 mm o más, aproximadamente 0,5 mm o más, aproximadamente 1 mm de longitud o más, aproximadamente 5 mm de longitud o más, o aproximadamente 10 mm de longitud o más. En algunas realizaciones, los electrodos son de aproximadamente 15 mm o menos de longitud, tal como aproximadamente 10 mm o menos, aproximadamente 5 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, o aproximadamente 0,5 mm o menos de longitud. En algunas realizaciones, el primer electrodo está dispuesto en el cuerpo del dispositivo implantable y el segundo electrodo se extiende desde el cuerpo del dispositivo implantable.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable tiene un volumen de aproximadamente 5 mm3 o menos (tal como aproximadamente 4 mm3 o menos, 3 mm3 o menos, 2 mm3 o menos, o 1 mm3 o menos). En determinadas realizaciones, el dispositivo implantable tiene un volumen de aproximadamente 0,5 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 1 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 2 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 3 mm3 a aproximadamente 5 mm3, o de aproximadamente 4 mm3 a aproximadamente 5 mm3. El pequeño tamaño del dispositivo implantable permite la implantación del dispositivo usando una aguja de biopsia.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se implanta en un sujeto. El sujeto puede ser, por ejemplo, un animal vertebrado, tal como un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, pollo, mono, rata o ratón.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o una parte del dispositivo implantable (tal como el transductor ultrasónico miniaturizado y el circuito integrado) está encapsulado por un material biocompatible (tal como un polímero biocompatible), por ejemplo, un copolímero de N-vinil-2-pirrolidinona (NVP) y metacrilato de n-butilo (BMA), polidimetilsiloxano (PDMS), parileno, poliimida, nitruro de silicio, dióxido de silicio, carburo de silicio, alúmina, niobio o hidroxiapatita. El carburo de silicio puede ser carburo de silicio amorfo o carburo de silicio cristalino. El material biocompatible es preferentemente impermeable al agua para evitar daños o interferencias en la circuitería electrónica dentro del dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o la parte del dispositivo implantable está encapsulado por una cerámica (por ejemplo, alúmina o titania) o un metal (por ejemplo, acero o titanio). En algunas realizaciones, los electrodos o una parte de los electrodos no están encapsulados por el material biocompatible.

En algunas realizaciones, el transductor ultrasónico miniaturizado y el ASIC están dispuestos en una placa de circuito impreso (PCB). Opcionalmente, los electrodos pueden disponerse en la PCB o pueden conectarse de otro modo al circuito integrado. Las figuras 8A y 8B ilustran configuraciones a modo de ejemplo del dispositivo implantable que incluye una PCB. La figura 8A muestra el transductor piezoeléctrico 802 y un A s iC 804 dispuestos en un primer lado 806 de la PCB 808. Un primer electrodo 810 y un segundo electrodo 812 están dispuestos en un segundo lado 814 de la PCB 808. La figura 8B muestra el transductor piezoeléctrico 814 en un primer lado 816 de la PCB 818, y el ASIC 820 en el segundo lado 822 de la PCB 818. Un primer electrodo 824 se inicia en el primer lado 816 de la PCB, y un segundo electrodo 826 se inicia en el segundo lado 822 de la PCB 818. El primer electrodo 824 y el segundo electrodo 826 pueden extenderse desde la PCB 818 para configurarse para estar en conexión eléctrica entre sí a través del tejido.

El transductor ultrasónico miniaturizado del dispositivo implantable puede ser un transductor ultrasónico micromecanizado, tal como un transductor ultrasónico micromecanizado capacitivo (CMUT) o un transductor ultrasónico micromecanizado piezoeléctrico (PMUT), o puede ser un transductor piezoeléctrico masivo. Los transductores piezoeléctricos masivos pueden ser de cualquier material natural o sintético, tal como un cristal, cerámica o polímero. Los materiales de transductores piezoeléctricos masivos a modo de ejemplo incluyen titanato de bario (BaTiO3), titanato de circonato de plomo (PZT), óxido de zinc (ZO), nitruro de aluminio (AlN), cuarzo, berlinita (AlPO4), topacio, langasita (La3Ga5SiO-M), ortofosfato de galio (GaPO4), niobato de litio (LiNbO3), tantalita de litio (LiTaO3), niobato de potasio (KNbO3), tungstato de sodio (Na2WO3), ferrita de bismuto (BiFeO3), (di)fluoruro de polivinilideno (PVDF) y niobato de plomo y magnesio-titanato de plomo (PMN-PT).

En algunas realizaciones, el transductor piezoeléctrico masivo miniaturizado es aproximadamente cúbico (es decir, una relación de aspecto de aproximadamente 1:1:1 (longitud:anchura:altura). En algunas realizaciones, el transductor piezoeléctrico tiene forma de placa, con una relación de aspecto de aproximadamente 5:5:1 o más en el aspecto de longitud o anchura, tal como aproximadamente 7:5:1 o más, o aproximadamente 10:10:1 o más. En algunas realizaciones, el transductor piezoeléctrico masivo miniaturizado es largo y estrecho, con una relación de aspecto de aproximadamente 3:1:1 o más, y donde la dimensión más larga está alineada con la dirección de propagación de la onda de ultrasonido portadora. En algunas realizaciones, una dimensión del transductor piezoeléctrico masivo es igual a la mitad de la longitud de onda (A) correspondiente a la frecuencia de excitación o frecuencia de resonancia del transductor. En la frecuencia de resonancia, la onda de ultrasonido que incide en la cara del transductor sufrirá un cambio de fase de 180° para alcanzar la fase opuesta, provocando el mayor desplazamiento entre las dos caras. En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 10 jm a aproximadamente 1000 |jm (tal como de aproximadamente 40 jm a aproximadamente 400 jm , de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 250 jm , de aproximadamente 250 jm a aproximadamente 500 jm , o de aproximadamente 500 jm a aproximadamente 1000 jm ). En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 5 mm o menos (tal como aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, aproximadamente 500 jm o menos, aproximadamente 400 jm o menos, 250 jm o menos, aproximadamente 100 jm o menos, o aproximadamente 40 jm o menos). En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 20 |jm o más (tal como aproximadamente 40 jm o más, aproximadamente 100 jm o más, aproximadamente 250 jm o más, aproximadamente 400 jm o más, aproximadamente 500 jm o más, aproximadamente 1 mm o más, aproximadamente 2 mm o más, aproximadamente 3 mm o más, o aproximadamente 4 mm o más) de longitud.

En algunas realizaciones, el transductor ultrasónico tiene una longitud de aproximadamente 5 mm o menos, tal como aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, aproximadamente 500 jm o menos, aproximadamente 400 jm o menos, 250 jm o menos, aproximadamente 100 jm o menos, o aproximadamente 40 jm o menos) en la dimensión más larga. En algunas realizaciones, el transductor ultrasónico tiene una longitud de aproximadamente 20 jm o más (tal como aproximadamente 40 jm o más, aproximadamente 100 jm o más, aproximadamente 250 jm o más, aproximadamente 400 jm o más, aproximadamente 500 jm o más, aproximadamente 1 mm o más, aproximadamente 2 mm o más, aproximadamente 3 mm o más, o aproximadamente 4 mm o más) en la dimensión más larga.

El transductor ultrasónico miniaturizado está conectado a dos electrodos; el primer electrodo está fijado a una primera cara del transductor y el segundo electrodo está fijado a una segunda cara del transductor, siendo la primera cara y la segunda cara lados opuestos del transductor a lo largo de una dimensión. En algunas realizaciones, los electrodos están compuestos de plata, oro, platino, negro de platino, poli(3,4-etilendioxitiofeno (PEDOT), un polímero conductor (tal como PDMS o poliimida conductora) o níquel. En algunas realizaciones, el transductor se opera en modo de corte, siendo el eje entre las caras metalizadas (es decir, los electrodos) del transductor ortogonales al movimiento del transductor.

En algunas realizaciones, los dispositivos implantables están configurados para acoplarse con tejido nervioso. En algunas realizaciones, el acoplamiento del tejido nervioso no rodea completamente el tejido nervioso. En algunas realizaciones, el tejido nervioso es parte del sistema nervioso central, tal como el cerebro (por ejemplo, corteza cerebral, ganglios basales, mesencéfalo, médula, puente de Varolio, hipotálamo, tálamo, cerebelo, palio o hipocampo) o la médula espinal. En algunas realizaciones, el acoplamiento con el tejido cerebral incluye electrodos que se implantan en el tejido, mientras que el cuerpo del dispositivo implantable se localiza fuera del tejido. En algunas realizaciones, el tejido nervioso es parte del sistema nervioso periférico, tal como un nervio periférico. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se acopla con un músculo, tal como un músculo esquelético, el músculo cardíaco o un músculo liso. En algunas realizaciones, los electrodos del dispositivo implantable están acoplados con el músculo, tal como un músculo esquelético, un músculo liso o el músculo cardíaco.

Fabricación de un dispositivo implantable

Los dispositivos implantables pueden fabricarse fijando un transductor ultrasónico miniaturizado (tal como un transductor piezoeléctrico masivo, un CMUT, o PMUT) a un primer electrodo en una primera cara del transductor piezoeléctrico, y un segundo electrodo a una segunda cara del transductor, estando la primera cara y la segunda cara en lados opuestos del transductor. El primer electrodo y el segundo electrodo pueden fijarse a un circuito integrado, que puede disponerse en una placa de circuito impreso (PCB). El circuito integrado incluye un circuito de potencia que incluye un circuito de almacenamiento de energía. En algunas realizaciones, el circuito integrado incluye un circuito digital (o un circuito integrado multiseñal) y/o un circuito de modulación. Dos o más electrodos también están fijados al circuito integrado y están configurados para estar en conexión eléctrica entre sí a través del tejido. La fijación de los componentes a la PCB puede incluir, por ejemplo, unión por hilo, soldadura blanda, unión flip-chip o unión por protuberancias de oro.

Ciertos materiales piezoeléctricos pueden obtenerse comercialmente, tales como láminas de PZT metalizadas de diferentes espesores (por ejemplo, PSI-5A4E, Piezo Systems, Woburn, Massachusetts, o PZT 841, APC Internationals, Mackeyville, Pensilvania). En algunas realizaciones, una lámina de material piezoeléctrico se corta en dados en el tamaño deseado, y el material piezoeléctrico cortado en dados se fija a los electrodos. En algunas realizaciones, los electrodos se fijan a la lámina de material piezoeléctrico y la lámina de material piezoeléctrico se corta en dados al tamaño deseado con los electrodos fijados al material piezoeléctrico. El material piezoeléctrico puede cortarse en dados usando una sierra para cortar en dados con una hoja de cerámica para cortar láminas del material piezoeléctrico en un transductor piezoeléctrico individualizado. En algunas realizaciones, se usa una cortadora láser para cortar en dados o singularizar el material piezoeléctrico. En algunas realizaciones, el grabado con patrón se usa para cortar en dados o singularizar el material piezoeléctrico.

Los electrodos pueden fijarse en la parte superior e inferior de las caras de los transductores piezoeléctricos, definiéndose la distancia entre los electrodos como la altura del transductor piezoeléctrico. Los electrodos a modo de ejemplo pueden estar compuestos de uno o más de plata, oro, platino, negro de platino, poli(3,4-etilendioxitiofeno (PEDOT), un polímero conductor (tal como PDMS o poliimida conductora) o níquel. En algunas realizaciones, el electrodo se fija al transductor piezoeléctrico mediante galvanoplastia o depositando al vacío el material de electrodo sobre la cara del transductor piezoeléctrico. En algunas realizaciones, los electrodos se sueldan al transductor piezoeléctrico usando una soldadura y un fundente adecuados. En algunas realizaciones, los electrodos se fijan al transductor piezoeléctrico usando un epoxi (tal como un epoxi de plata) o soldadura a baja temperatura (tal como mediante el uso de una pasta de soldadura).

En una realización a modo de ejemplo, se aplica pasta de soldadura a una pastilla en una placa de circuito impreso (PCB), ya sea antes o después de que el circuito integrado se fije a la PCB. El tamaño de la pastilla en la placa de circuito puede depender del tamaño deseado del transductor piezoeléctrico. Únicamente a modo de ejemplo, si el tamaño deseado del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 100 pm x 100 pm x 100 pm, la pastilla puede ser de aproximadamente 100 pm x 100 pm. La pastilla funciona como el primer electrodo del dispositivo implantable. Un material piezoeléctrico (que puede ser más grande que la pastilla) se coloca sobre la pastilla y se sujeta a la pastilla mediante la pasta de soldadura aplicada, dando como resultado un conjunto de PCB piezoeléctrico. El conjunto de PCB piezoeléctrico se calienta para curar la pasta de soldadura, uniendo de este modo el transductor piezoeléctrico a la PCB. Si el material piezoeléctrico es más grande que la pastilla, el material piezoeléctrico se corta al tamaño deseado, por ejemplo, usando una sierra para cortar obleas o una cortadora láser. Las partes no unidas del material piezoeléctrico (por ejemplo, las partes del material piezoeléctrico que no han cubierto la pastilla) se eliminan. Un segundo electrodo se fija al transductor piezoeléctrico y la PCB, por ejemplo, formando una unión por hilo entre la parte superior del transductor piezoeléctrico y la PCB, que completa el circuito. La unión por hilo se realiza usando un hilo fabricado de cualquier material conductor, tal como aluminio, cobre, plata u oro.

El circuito integrado y el transductor miniaturizado pueden fijarse en el mismo lado de la PCB o en lados opuestos de la PCB. En algunas realizaciones, la PCB es una PCB flexible, el circuito integrado y el transductor miniaturizado se fijan en el mismo lado de la PCB, y la PCB se pliega, dando como resultado un dispositivo implantable en el que el circuito integrado y el transductor miniaturizado están en lados opuestos de la PCB.

De manera opcional, el dispositivo o una parte del dispositivo se encapsula o una parte del dispositivo se encapsula en un material biocompatible (tal como un polímero biocompatible), por ejemplo, un copolímero de N-vinil-2-pirrolidinona (NVP) y metacrilato de n-butilo (BMA), polidimetilsiloxano (PDMs , por ejemplo, Sylgard 184, Dow Corning, Midland, Michigan), parileno, poliimida, nitruro de silicio, dióxido de silicio, alúmina, niobio, hidroxiapatita o carburo de silicio. El carburo de silicio puede ser carburo de silicio amorfo o carburo de silicio cristalino. En algunas realizaciones, el material biocompatible (tal como el carburo de silicio amorfo) se aplica al dispositivo mediante deposición química en fase vapor mejorada con plasma (PECVD) o pulverización catódica. La PECVD puede usar precursores tales como SiH4 y CH4 para generar el carburo de silicio. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o parte del dispositivo implantable está revestido de una cerámica (por ejemplo, alúmina o titania) o un metal (por ejemplo, acero o titanio) adecuado para implantación médica.

La figura 9 ilustra un método a modo de ejemplo para producir el dispositivo implantable descrito en el presente documento. En la etapa 902, un circuito integrado de aplicación específica (ASIC) se fija a una PCB. La PCB puede incluir dos o más electrodos para emitir un pulso eléctrico para estimular el tejido. Puede aplicarse una soldadura (tal como un epoxi de plata) a la PCB (por ejemplo, en una primera pastilla dispuesta en la PCB), y el ASIC puede colocarse en la soldadura. La soldadura puede curarse, por ejemplo, calentando la PCB con el ASIC. En algunas realizaciones, la PCB con el ASIC se calienta entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, tal como entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 170 °C, o aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la PCB con el ASIC se calienta entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 600 minutos, tal como entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 300 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 100 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 minutos, o aproximadamente 15 minutos. De manera opcional, el ASIC se recubre con una soldadura adicional. En la etapa 904, un transductor piezoeléctrico (el "piezo" en la figura 9) se fija a la PCB. Puede aplicarse una soldadura (tal como un epoxi de plata) a la PCB (por ejemplo, en una segunda pastilla dispuesta en la PCB), y puede colocarse un material piezoeléctrico en la soldadura. El material piezoeléctrico puede ser un transductor piezoeléctrico completamente formado (es decir, "cortado en dados"), o puede ser una lámina de material piezoeléctrico que se corta para formar el transductor piezoeléctrico una vez fijada a la PCB. La soldadura puede curarse, por ejemplo, calentando la PCB con el material piezoeléctrico. En algunas realizaciones, la PCB con el material piezoeléctrico se calienta entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, tal como entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 170 °C, o aproximadamente 150 °C. En algunas realizaciones, la PCB con el material piezoeléctrico se calienta entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 600 minutos, tal como entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 300 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 100 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 minutos, o aproximadamente 15 minutos. El material piezoeléctrico puede cortarse usando una sierra o una cortadora láser a las dimensiones deseadas. En algunas realizaciones, el material piezoeléctrico es un sol-gel (como un sol-gel PZT) y el material de transductor puede conformarse con un grabado profundo de iones reactivos (DRIE). Aunque la figura 9 ilustra la fijación del ASIC a la PCB en la etapa 902 antes de la fijación del material piezoeléctrico a la PCB en la etapa 904, los expertos en la materia apreciarán que el ASIC y el material piezoeléctrico pueden fijarse en cualquier orden. En la etapa 906, el ASIC y el transductor piezoeléctrico se unen por hilo a la PCB. Aunque el método ilustrado en la figura 9 muestra el ASIC y el transductor piezoeléctrico en la PCB después de que el ASIC y el transductor piezoeléctrico se hayan fijado a la PCB, los expertos en la materia apreciarán que el ASIC puede unirse por hilo a la PCB después de que el ASIC se haya fijado a la PCB, y puede unirse por hilo antes o después de la fijación del transductor piezoeléctrico. De manera similar, el transductor piezoeléctrico puede unirse por hilo a la PCB antes o después de la fijación o unión por hilo del ASIC a la PCB. En la etapa 908, al menos una parte del dispositivo se recubre con un material biocompatible. Preferentemente, al menos el transductor piezoeléctrico y el ASIC se recubren con el material biocompatible. En algunas realizaciones, el sensor, o al menos una parte del sensor, no se recubre con el material biocompatible. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende un par de electrodos que no se recubren con el material biocompatible, lo que permite que los electrodos estimulen el tejido con un pulso eléctrico. En algunas realizaciones, el material biocompatible se cura, por ejemplo, por exposición a la luz ultravioleta o por calentamiento.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o una parte del dispositivo implantable está encapsulado en una película de carburo de silicio amorfo (a-SiC). La figura 10 ilustra un método para fabricar un dispositivo implantable encapsulado en una película de a-SiC. En la etapa 1002, se aplica una capa de poliimida a una superficie lisa. En la etapa 1004, se aplica una capa de a-SiC a la capa de poliimida. Esto puede hacerse, por ejemplo, usando la deposición química en fase vapor mejorada con plasma (PECVD), usando SiH4 y CH4 como precursores. En la etapa 1006, uno o más puertos se graban en la capa de a-SiC. En algunas realizaciones, los puertos también se graban en la capa de poliimida. Los puertos proporcionan acceso a partes del dispositivo implantable que no están encapsuladas por la a-SiC, tal como las partes de un sensor o un electrodo que entrarán en contacto con el tejido después del implante. En algunas realizaciones, el grabado comprende el grabado con iones reactivos. En la etapa 1008, el dispositivo implantable se fija a la capa de a-SiC. El dispositivo implantable puede preensamblarse antes de fijarse a la capa de a-SiC, o puede construirse sobre la a-SiC. En algunas realizaciones, una placa de circuito impreso (PCB), un transductor ultrasónico miniaturizado y un sensor se fijan a la capa de a-SiC. El transductor ultrasónico miniaturizado y el sensor no necesitan entrar en contacto directo con la capa de a-SiC, ya que pueden fijarse a la PCB. La fijación de un transductor ultrasónico miniaturizado o un sensor a la PCB puede producirse antes o después de la fijación de la PCB a la capa de a-SiC. En algunas realizaciones, la fijación del transductor ultrasónico miniaturizado o el sensor a la PCB comprende unir por hilo el transductor ultrasónico miniaturizado o el sensor a la PCB. En algunas realizaciones, el sensor incluye una parte que interactúa con los puertos grabados en la capa de a-SiC. En algunas realizaciones, un ASIC se fija a la p Cb , lo que puede producirse antes o después de la fijación de la PCB a la capa de a-SiC. En la etapa 1010, una parte expuesta del dispositivo implantable se recubre con una capa de a-SiC. En algunas realizaciones, la parte expuesta del dispositivo implantable se recubre con una capa de a-SiC usando PECVD. En la etapa 1012, se estampa el dispositivo implantable encapsulado, liberando de este modo el dispositivo implantable de la capa de SiC.

Sistemas de registro y estimulación en bucle cerrado

Sigue existiendo la necesidad de nuevas tecnologías de registro basadas en electrodos que puedan detectar anomalías en las señales fisiológicas y usarse para actualizar los parámetros de estimulación en tiempo real. Las características de tales tecnologías incluyen preferentemente alta densidad, registros estables de una gran cantidad de canales en nervios individuales, módulos inalámbricos e implantables para permitir la caracterización de señales neuronales y electromiográficas funcionalmente específicas, y plataformas de dispositivos escalables que pueden interactuar con pequeños nervios de 100 mm de diámetro o menos, así como fibras musculares específicas. Los enfoques actuales para registrar la actividad de los nervios periféricos no alcanzan este objetivo; por ejemplo, los usos conocidos de los electrodos de manguito se limitan a registrar la actividad compuesta de todo el nervio. Los electrodos intrafasciculares de un solo cable pueden registrar desde múltiples sitios dentro de un solo fascículo, pero no permiten un registro de alta densidad desde sitios específicos en múltiples fascículos. De manera similar, las matrices EMG de superficie permiten registros de muy alta densidad, pero no capturan detalles precisos de músculos pequeños o profundos. Recientemente, se han desarrollado dispositivos inalámbricos para permitir un registro sin ataduras en roedores y primates no humanos, así como también circuitos integrados a escala milimétrica para aplicaciones de neurosensores. Véanse, por ejemplo, Biederman et al., A 4.78 mm2 fully-integrated neuromodulation SoC combining 64 acquisition channels with digital compression and simultaneous dual stimulation, IEEE J. Solid State Circuits, vol.

5, págs. 1038-1047 (2015); Denison et al., A 2 jW 100 nV/rtHz chpper-stabilized instrumentation amplifier for chronic measurement of neuronal field potentials, IEEE J. Solid State Circuits, vol. 42, págs. 2934-2945 (2007); y Muller et al., A minimially invasive 64-channel wireless uECOoG implant, IEE J. Solid State Circuits, vol. 50, págs. 344-359 (2015). Sin embargo, la mayoría de los sistemas inalámbricos usan comunicación y acoplamiento de energía electromagnética (EM), que se vuelve extremadamente ineficaz en sistemas menores de ~ 5 mm debido a la ineficacia de acoplar ondas de radio a estas escalas dentro del tejido. La miniaturización adicional de las plataformas electrónicas inalámbricas que pueden interactuar de manera eficaz con nervios de diámetro pequeño requerirá nuevos enfoques.

En algunas realizaciones, un sistema implantable ultrasónico de retrodispersión escalable de alimentación inalámbrica, se usa para registrar, estimular y/o bloquear señales en el sistema nervioso central y/o periférico. Como se muestra en la figura 11, el implante no tiene batería y se incrusta cerca de una neurona o grupo de neuronas o se implanta en un nervio o un músculo. Una unidad externa o grupo de unidades externas (es decir, interrogadores) colocadas en el exterior alimentan y se comunican con un implante o grupo de implantes. En una realización, el implante mide y notifica de manera inalámbrica las marcas electrofisiológicas registradas de vuelta a la fuente a través de la modulación de retrodispersión. Como alternativa, el implante capta ondas acústicas y las convierte en energía eléctrica para alimentar los circuitos integrados de aplicación específica (ASIC). El ASIC se usa para generar una serie de pulsos para estimular los nervios objetivo, ya sea eléctrica o acústicamente. Las soluciones clínicas existentes para el registro y la estimulación neuronal se limitan a registrar y estimular todo el nervio o una gran población de neuronas y no permiten un registro de alta densidad desde múltiples sitios específicos. Otras soluciones clínicas conocidas son grandes y engorrosas para un uso prolongado.

En algunas realizaciones, el sistema en bucle cerrado comprende un interrogador y un dispositivo implantable configurado para estimular un tejido en respuesta a una señal electrofisiológica detectada. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable está configurado para detectar la señal electrofisiológica. En algunas realizaciones, un segundo dispositivo implantable está configurado para detectar la señal electrofisiológica. Los dispositivos implantables pueden implementarse en una gran red en bucle cerrado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sistema en bucle cerrado incluye una pluralidad de dispositivos implantables configurados para detectar una señal electrofisiológica y una pluralidad de dispositivos implantables configurados para emitir un pulso eléctrico para estimular un tejido.

Dispositivos implantables para detectar una señal electrofisiológica

El dispositivo implantable configurado para detectar una señal electrofisiológica incluye un transductor ultrasónico miniaturizado (tal como un transductor piezoeléctrico miniaturizado, un transductor ultrasónico micromecanizado capacitivo (CMUT) o un transductor ultrasónico micromecanizado piezoeléctrico (PMUT)) configurado para emitir una retrodispersión ultrasónica que codifica una señal electrofisiológica detectada, un circuito de retrodispersión (es decir, un circuito de modulación) configurado para modular una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado basándose en la señal electrofisiológica detectada, y un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para detectar la señal electrofisiológica en un tejido. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un circuito integrado, que puede incluir el circuito de modulación, un circuito digital (o circuito integrado multiseñal) y/o un circuito de potencia. La retrodispersión ultrasónica emitida por el transductor ultrasónico miniaturizado puede codificar información relacionada con la señal electrofisiológica detectada y se recibe por un interrogador. El interrogador puede ser el mismo interrogador que se usa para operar los dispositivos implantables configurados para emitir el pulso eléctrico que estimula el tejido, o un interrogador diferente.

El circuito de modulación (o "circuito de retrodispersión") incluye un conmutador, tal como un conmutador de encendido/apagado o un transistor de efecto de campo (FET). Un FET a modo de ejemplo que puede usarse con algunas realizaciones del dispositivo implantable es un transistor de efecto de campo metal-óxido-semiconductor (MOSFET). El circuito de modulación puede modificar la impedancia de una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico miniaturizado, y la variación en la corriente que fluye a través del transductor codifica la señal electrofisiológica.

La figura 12 ilustra un dispositivo implantable a modo de ejemplo para registrar señales electrofisiológicas. El dispositivo implantable incluye un transductor ultrasónico miniaturizado 1202, un circuito de modulación 1204, un primer electrodo 1206 y un segundo electrodo 1208. El primer electrodo 1206 y el segundo electrodo 1208 están configurados para acoplarse a un tejido (por ejemplo, tejido nervioso o muscular) para detectar una señal electrofisiológica. El circuito de modulación incluye un transistor 1210, que incluye un drenaje 1212, una fuente 1214, y una puerta 1216. La puerta 1216 está conectada al primer electrodo 1206. Un puente de resistencia 1218 que comprende una primera resistencia 1220 y una segunda resistencia 1222 unen el drenaje 1212 y la fuente 1214. El segundo electrodo 1208 está conectado al puente de resistencia 1218 entre la primera resistencia 1220 y la segunda resistencia 1222. El transductor ultrasónico 1202 incluye un primer electrodo de transductor 1224 y un segundo electrodo de transductor 1226. El transductor ultrasónico 1202 puede recibir ondas portadoras ultrasónicas de un interrogador, que genera una corriente a través del circuito. La impedancia de la corriente que fluye a través del circuito de modulación está en función de la tensión de puerta a fuente, que se desplaza por un pulso electrofisiológico. La corriente modulada hace que se emita una retrodispersión ultrasónica desde el transductor 1202, que codifica el pulso electrofisiológico.

En algunas realizaciones, el circuito integrado incluye uno o más circuitos digitales o circuitos integrados multiseñal, que pueden incluir una memoria y uno o más bloques o sistemas de circuitos para operar el dispositivo implantable. Estos sistemas pueden incluir, por ejemplo, un microcontrolador o procesador integrado, una implementación de máquina de estado finito o circuitos digitales capaces de ejecutar uno o más programas almacenados en el implante o proporcionados a través de la comunicación ultrasónica entre el interrogador y el implante. En algunas realizaciones, el circuito digital incluye un convertidor de analógico a digital (ADC), que puede convertir la señal analógica de los electrodos configurados para detectar el pulso electrofisiológico en una señal digital. En algunas realizaciones, el circuito digital incluye un convertidor de digital a analógico (DAC), que convierte una señal digital en una señal analógica antes de dirigir la señal a un modulador. En algunas realizaciones, el circuito digital o circuito integrado multiseñal opera el circuito de modulación (que también puede denominarse "circuito de retrodispersión"). En algunas realizaciones, el circuito digital o circuito integrado multiseñal transmite una señal al circuito de modulación que codifica la corriente y tensión sensibles a la fase detectadas. En algunas realizaciones, el circuito digital o circuito integrado multiseñal puede operar el circuito de modulación (que también puede denominarse "circuito de retrodispersión"), que se conecta al transductor ultrasónico miniaturizado. El circuito digital o circuito integrado multiseñal también puede operar uno o más amplificadores, que amplifican la corriente dirigida al conmutador.

En algunas realizaciones, el circuito digital codifica una señal digitalizada de identificador único que comprende la señal electrofisiológica. El identificador único puede identificar el dispositivo implantable de origen de la retrodispersión ultrasónica (por ejemplo, en un sistema con una pluralidad de dispositivos implantables), o puede identificar qué electrodos en el dispositivo implantable han detectado la señal electrofisiológica.

En algunas realizaciones, el circuito digitalizado comprime el tamaño de la señal analógica. El tamaño reducido de la señal digitalizada puede permitir una notificación más eficiente de las señales electrofisiológicas detectadas codificadas en la retrodispersión ultrasónica. Esto puede ser útil, por ejemplo, cuando un dispositivo implantable incluye una pluralidad de pares de electrodos que detectan de manera simultánea o aproximadamente simultánea una señal electrofisiológica. Al comprimir el tamaño de la señal electrofisiológica a través de la digitalización, las señales potencialmente superpuestas pueden transmitirse con precisión.

En algunas realizaciones, el circuito integrado filtra señales electrofisiológicas falsas. En algunas realizaciones, el filtrado se realiza por el circuito digital. Una fluctuación de tensión sin filtrar puede provocar cambios en la corriente modulada, que está codificada en la retrodispersión ultrasónica, que puede registrarse como un falso positivo. Para limitar los falsos positivos, la modulación de corriente puede filtrarse, por ejemplo, requiriendo que la señal electrofisiológica esté por encima de un umbral predeterminado para provocar la modulación de la corriente que fluye a través del transductor ultrasónico. En algunas realizaciones, se usa un detector de picos para filtrar señales electrofisiológicas de falsos positivos.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende uno o más amplificadores. Los amplificadores pueden, por ejemplo, amplificar una señal electrofisiológica. Esto puede producirse, por ejemplo, antes de que la señal se transmita al circuito digital.

En algunas realizaciones, el circuito integrado incluye un circuito de potencia, que está configurado para alimentar los componentes del dispositivo implantado. El circuito de potencia puede incluir, por ejemplo, un rectificador, una bomba de carga y/o un condensador de almacenamiento de energía. En algunas realizaciones, el condensador de almacenamiento de energía se incluye como un componente independiente. Las ondas ultrasónicas que provocan un diferencial de tensión en el transductor ultrasónico miniaturizado proporcionan potencia para el dispositivo implantable, que puede gestionarse por el circuito de potencia.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende una pluralidad de pares de electrodos. Los pares de electrodos pueden formarse a partir de dos electrodos; por lo tanto, un dispositivo implantable con tres electrodos puede tener tres pares de electrodos. La señal electrofisiológica puede detectarse entre los electrodos en los pares de electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más, o 15 o más pares de electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable comprende 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más electrodos. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable incluye un multiplexor, que puede seleccionar los electrodos en el par de electrodos para detectar una señal electrofisiológica.

La figura 13A ilustra un dispositivo implantable con un transductor ultrasónico miniaturizado, un circuito integrado y un primer electrodo y un segundo electrodo. El circuito integrado incluye un circuito de modulación, que está configurado para recibir una señal basada en una señal electrofisiológica detectada y modular una corriente que fluye a través del transductor ultrasónico basándose en la señal recibida. El circuito integrado incluye además un circuito de potencia CA-CC, que incluye un rectificador y doblador de onda completa, así como componentes para referenciar o regular la potencia suministrada. La figura 13B ilustra un rectificador a modo de ejemplo que puede usarse con el dispositivo implantable. La figura 13C ilustra una arquitectura a modo de ejemplo para una cadena de amplificadores acoplados a CA. La señal electrofisiológica ("Vneural") se detecta usando los electrodos y se amplifica por la cadena de amplificadores antes de que la señal se transmita al circuito de modulación.

Los dispositivos implantables están miniaturizados, lo que permite una implantación cómoda y duradera, a la vez que limita la inflamación del tejido que a menudo se asocia con los dispositivos implantables. El cuerpo forma el núcleo del dispositivo implantable miniaturizado (por ejemplo, el transductor ultrasónico y el circuito integrado), y los electrodos se ramifican desde el cuerpo y se acoplan al tejido. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 5 mm o menos, aproximadamente 4 mm o menos, aproximadamente 3 mm o menos, aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, aproximadamente 0,5 mm o menos, o aproximadamente 0,3 mm o menos de longitud. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 0,2 mm o más, aproximadamente 0,5 mm o más, aproximadamente 1 mm o más, aproximadamente 2 mm o más, o aproximadamente 3 mm o más en la dimensión más larga del dispositivo. En algunas realizaciones, la dimensión más larga del dispositivo implantable o el cuerpo del dispositivo implantable es de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 5 mm de longitud, de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 4 mm de longitud, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 3 mm de longitud, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm de longitud, o de aproximadamente 2 mm de longitud. Los electrodos pueden extenderse desde el dispositivo a cualquier longitud deseada y pueden implantarse a cualquier profundidad dentro del tejido. En algunas realizaciones, un electrodo es de aproximadamente 0,1 mm de longitud o más, tal como aproximadamente 0,2 mm o más, aproximadamente 0,5 mm o más, aproximadamente 1 mm de longitud o más, aproximadamente 5 mm de longitud o más, o aproximadamente 10 mm de longitud o más. En algunas realizaciones, los electrodos son de aproximadamente 15 mm o menos de longitud, tal como aproximadamente 10 mm o menos, aproximadamente 5 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, o aproximadamente 0,5 mm o menos de longitud.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable tiene un volumen de aproximadamente 5 mm3 o menos (tal como aproximadamente 4 mm3 o menos, 3 mm3 o menos, 2 mm3 o menos, o 1 mm3 o menos). En determinadas realizaciones, el dispositivo implantable tiene un volumen de aproximadamente 0,5 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 1 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 2 mm3 a aproximadamente 5 mm3, de aproximadamente 3 mm3 a aproximadamente 5 mm3, o de aproximadamente 4 mm3 a aproximadamente 5 mm3.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o una parte del dispositivo implantable (tal como el transductor ultrasónico miniaturizado y el circuito integrado) está encapsulado por un material biocompatible (tal como un polímero biocompatible), por ejemplo, un copolímero de N-vinil-2-pirrolidinona (NVP) y metacrilato de n-butilo (BMA), polidimetilsiloxano (PDMS), parileno, poliimida, nitruro de silicio, dióxido de silicio, carburo de silicio, alúmina, niobio o hidroxiapatita. El carburo de silicio puede ser carburo de silicio amorfo o carburo de silicio cristalino. El material biocompatible es preferentemente impermeable al agua para evitar daños o interferencias en la circuitería electrónica dentro del dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo implantable o parte del dispositivo implantable está encapsulado por una cerámica (por ejemplo, alúmina o titania) o un metal (por ejemplo, acero o titanio). En algunas realizaciones, los electrodos o una parte de los electrodos no están encapsulados por el material biocompatible.

El transductor ultrasónico miniaturizado del dispositivo implantable puede ser un transductor ultrasónico micromecanizado, tal como un transductor ultrasónico micromecanizado capacitivo (CMUT) o un transductor ultrasónico micromecanizado piezoeléctrico (PMUT), o puede ser un transductor piezoeléctrico masivo. Los transductores piezoeléctricos masivos pueden ser de cualquier material natural o sintético, tal como un cristal, cerámica o polímero. Los materiales de transductores piezoeléctricos masivos a modo de ejemplo incluyen titanato de bario (BaTiÜ3), titanato de circonato de plomo (PZT), óxido de zinc (ZO), nitruro de aluminio (AlN), cuarzo, berlinita (AlPÜ4), topacio, langasita (La3Ga5S¡O-i4), ortofosfato de galio (GaPO4), niobato de litio (LiNbO3), tantalita de litio (LiTaO3), niobato de potasio (KNbO3), tungstato de sodio (Na2WO3), ferrita de bismuto (BiFeO3), (di)fluoruro de polivinilideno (PVDF) y niobato de plomo y magnesio-titanato de plomo (PMN-PT).

En algunas realizaciones, el transductor piezoeléctrico masivo miniaturizado es aproximadamente cúbico (es decir, una relación de aspecto de aproximadamente 1:1:1 (longitud:anchura:altura). En algunas realizaciones, el transductor piezoeléctrico tiene forma de placa, con una relación de aspecto de aproximadamente 5:5:1 o más en el aspecto de longitud o anchura, tal como aproximadamente 7:5:1 o más, o aproximadamente 10:10:1 o más. La altura h del transductor piezoeléctrico masivo miniaturizado se define como la distancia a lo largo de la relación de aspecto más corta. La altura del transductor piezoeléctrico masivo es igual a la mitad de la frecuencia de resonancia (A) del transductor. En la frecuencia de resonancia, la onda de ultrasonido que incide en la cara del transductor sufrirá un cambio de fase de 180° para alcanzar la fase opuesta, provocando el mayor desplazamiento entre las dos caras. En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 10 jm a aproximadamente 500 |jm (tal como de aproximadamente 40 jm a aproximadamente 400 jm , o de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 250 jm). En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 3 mm o menos (tal como aproximadamente 2 mm o menos, aproximadamente 1 mm o menos, aproximadamente 500 jm o menos, aproximadamente 400 jm o menos, 250 jm o menos, aproximadamente 100 jm o menos, o aproximadamente 40 pm o menos). En algunas realizaciones, la altura del transductor piezoeléctrico es de aproximadamente 20 jm o más (tal como aproximadamente 40 jm o más, aproximadamente 100 jm o más, aproximadamente 250 jm o más, aproximadamente 400 jm o más, aproximadamente 500 jm o más, o aproximadamente 1 mm o más) de longitud.

El transductor ultrasónico miniaturizado está conectado a dos electrodos; el primer electrodo está fijado a una primera cara del transductor y el segundo electrodo está fijado a una segunda cara del transductor, siendo la primera cara y la segunda cara lados opuestos del transductor a lo largo de la dimensión de altura. En algunas realizaciones, los electrodos están compuestos de plata, oro, platino, negro de platino, poli(3,4-etilendioxitiofeno (PEDOT), un polímero conductor (tal como PDMS o poliimida conductora), una fibra de carbono o níquel.

En algunas realizaciones, los dispositivos implantables están configurados para acoplarse con tejido nervioso. En algunas realizaciones, el acoplamiento del tejido nervioso no rodea completamente el tejido nervioso. En algunas realizaciones, el tejido nervioso es parte del sistema nervioso central, tal como el cerebro (por ejemplo, corteza cerebral, ganglios basales, mesencéfalo, médula, puente de Varolio, hipotálamo, tálamo, cerebelo, palio o hipocampo) o la médula espinal. En algunas realizaciones, el acoplamiento con el tejido cerebral incluye electrodos que se implantan en el tejido, mientras que el cuerpo del dispositivo implantable se localiza fuera del tejido. En algunas realizaciones, el tejido nervioso es parte del sistema nervioso periférico, tal como un nervio periférico.

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se usa para detectar actividad epiléptica. Véase, por ejemplo, Mohseni et al., Guest editorial: Closing the loop via advanced neurotechnologies, IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, vol. 20, n.° 4, págs. 407-409 (2012). En algunas realizaciones, el dispositivo implantable se usa para optimizar un implante coclear. Véase, por ejemplo, Krook-Magnuson et al., Neuroelectronics and biooptics: Closed-loop technologies in neurological disorders, JAMA Neurology, vol. 72, n.° 7, págs. 823-829 (2015).

En algunas realizaciones, el dispositivo implantable está acoplado con un músculo, tal como un músculo esquelético, un músculo liso o el músculo cardíaco. En algunas realizaciones, los electrodos del dispositivo implantable están acoplados con el músculo, tal como un músculo esquelético, el músculo cardíaco o un músculo liso.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Fabricación de un dispositivo implantable

En forma abreviada, las etapas de ensamblaje del dispositivo implantable son las siguientes:

1. Fijar ASIC a PCB.

2. Unir por hilo puertos ASIC a PCB.

3. Fijar elemento piezoeléctrico a PCB.

4. Unir por hilo puertos de elemento piezoeléctrico a PCB.

5. Encapsular dispositivo completo excepto electrodos de registro.

El ASIC mide 450 pm por 500 pm por 500 pm y se fabrica mediante el proceso de 65 nm de la Taiwan Semiconductor Manufacturing Company. Cada chip contiene dos transistores con 5 puertos cada uno: fuente, drenaje, puerta, centro y masa. Cada FET usa la misma masa, por lo que puede unirse a cualquier pastilla masiva, pero los transistores difieren en que el transistor recubierto en la fila superior no contiene una red de polarización de resistencia, mientras que el transistor recubierto en la fila inferior sí la contiene. El chip contiene además pastillas más pequeñas para galvanoplastia. El mismo proceso puede aplicarse a unos ASIC con una circuitería más compleja y, por lo tanto, más pastillas. Estas pastillas no se usaron en este ejemplo. Se registraron tres versiones del FET:

Dado 1: FET de canal largo con tensión umbral: 500 mV

Dado 2: FET de canal corto con tensión umbral a 500 mV

Dado 3: FET nativo con tensión umbral a 0 mV

La confirmación de las características eléctricas de estos FET se midió usando una placa de caracterización CMOS especialmente diseñada que contenía un conjunto de pastillas como objetivos de unión por hilo y un segundo conjunto de pastillas a las que se soldaron los hilos. Un medidor de fuente (medidor de fuente 2400, Keithley Instruments, Cleveland, OH) se usó para suministrar V^dsal FET y medir I^ds. Una fuente de alimentación ajustable (E3631A, Agilent, Santa Clara, California) se usó para modular V^gsy se obtuvieron las características l-V de los FET. Se midieron consistentemente curvas l-V inusuales para dados tipo 2, y tras medir la impedancia, se descubrió que el canal corto de los dados 2 provocaría un cortocircuito en el FET.

El elemento piezoeléctrico es titanato de plomo-circonio (PZT). Se adquirió como un disco de APC International y se cortó en dados de 750 pm x 750 pm x 750 pm usando una sierra de oblea (DAD3240, Disco, Santa Clara, California) con una hoja de cerámica (PN CX-010-'270-080-H). Se eligió este tamaño de mota ya que maximizaba la eficiencia de transferencia de potencia. Para más detalles, véase Seo et al., Neural dust: an ultrasonic, low power solution for chronic brain-machine interfaces, arXiv: 1307.2196v1 (8 de julio de 2013).

El dispositivo implantable se implantó en el nervio ciático de una rata Long-Evans. El nervio es un haz de nervios de gran diámetro que inerva las extremidades traseras. El nervio es de entre 1 y 1,4 mm de diámetro, y su tamaño y accesibilidad lo hace un candidato ideal para la implantación del dispositivo. Aunque se realizaron varias iteraciones del dispositivo implantable, el siguiente ejemplo analiza el desarrollo de dos versiones implantadas en modelos de rata.

El sustrato del dispositivo implantable integra el ASIC con el elemento piezoeléctrico y los electrodos de registro. La primera versión del dispositivo implantable usó unas PCB de diseño personalizado adquiridas en The Boardworks (Oakland, California) como sustrato. Las PCB estaban fabricadas de FR-4 y tenían aproximadamente 0,762 mm (30 milésimas de pulgada) de espesor. Las dimensiones de la placa eran de 3 mm x 1 mm. Este diseño fue el primer intento de una plataforma de comunicación y detección integrada, por lo que se eligió un tamaño y espaciamiento de pastilla que facilitara el ensamblaje a costa de un tamaño mayor. Para conservar el estado auténtico de la PCB, cada cara de la PCB incluye pastillas para el elemento piezoeléctrico o el ASIC y sus respectivas conexiones a la PCB. Adicionalmente, se colocaron dos pastillas de registro en la cara ASIC de la placa. Todos los electrodos expuestos se recubrieron con ENIG por The Boardworks. La pastilla sobre la que se asentaba el ASIC era de 500 pm por 500 pm, elegida para adaptarse al tamaño del dado. El tamaño de la pastilla objetivo de unión por hilo se eligió para que fuera de 200 pm por 200 pm y se separó aproximadamente a 200 pm del borde del dado con el fin de dar suficiente espacio para la unión por hilo (como se expone a continuación). El tamaño y el espaciamiento de los electrodos variaron y se optimizaron empíricamente usando cuatro pares de electrodos separados 2 mm, 1,5 mm, 1 mm y 0,5 mm de distancia entre sí. Se descubrió que los electrodos con un espaciamiento superior a 1,5 mm eran óptimos para el registro. Se observó una atenuación de señal mínima entre 2 mm y 1,5 mm, y la intensidad de señal disminuyó aproximadamente un 33 % entre 1,5 mm y 1 mm.

En la segunda iteración del dispositivo implantable, se abordaron tres problemas principales: 1) tamaño, 2) facilidad de unión por hilo, 3) implantación/comunicación. En primer lugar, para disminuir el espesor de placa, el sustrato FR-4 se reemplazó por una PCB flexible de poliimida de aproximadamente 50,8 pm (2 milésimas de pulgada) de espesor (AltaFlex, Santa Clara, California), así como disminuyendo el ASIC (Grinding and Dicing Services Inc., San José, California) hasta 100 pm. Para facilitar la unión, las muestras para ensayo de ASIC y PZT se movieron al mismo lado, con solo los electrodos de registro en la parte trasera del sustrato. Aunque colocar las muestras para ensayo de ASIC y PZT en el mismo lado de la placa impone un límite sobre cuánto puede reducirse el tamaño del sustrato, el espaciamiento entre los electrodos restringió la longitud de la placa de al menos 2 mm. Para impulsar los esfuerzos de minimización, las pastillas de unión ASIC se redujeron a 100 pm por 100 pm, pero el espaciamiento de 200 pm entre las pastillas de unión y el propio ASIC tuvo que mantenerse para proporcionar espacio para la unión por hilo. Las pastillas de fijación para la muestra para ensayo de PZT también se encogieron y se colocaron más cerca del borde de la placa, con la justificación de que la muestra para ensayo de PZT no tenía que quedar totalmente asentada en la placa, sino que podía colgar de la misma. Adicionalmente, también se modificó la localización de las pastillas en relación con el ASIC para facilitar la unión. En el diseño original, el diseño de pastilla de unión que rodea al ASIC requería que se cruzaran dos uniones por hilo. Esto no es imposible, pero es muy difícil evitar cortocircuitar las pastillas. Por lo tanto, el diseño de pastilla se cambió de manera que las uniones fueran trayectorias relativamente rectas. Por último, durante los experimentos con animales, se descubrió que la alineación del dispositivo implantable era bastante difícil. Para combatir esto, se añadieron cuatro cables de prueba de 2,54 cm (1 pulgada) que se extendían fuera de la placa, dos de los cuales conectados directamente a la fuente y el drenaje del dispositivo para captar potencia pudieron medirse y usarse como una métrica de alineación. Los otros dos cables se conectaron a la puerta y los puertos centrales con el fin de obtener una señal de verdad-terreno. Con el fin de evitar confusiones sobre qué cable pertenecía a qué puerto, las vías recibieron geometrías únicas. Véase la figura 14A.

Existía cierto temor de que los cables de prueba pudieran romperse fácilmente o desplazar fácilmente la mota si se aplicaba fuerza sobre los mismos. Por lo tanto, se diseñó una versión con trazas serpentinas. Las trazas serpentinas (figura 14B) se han usado a menudo para permitir interconexiones deformables, ya que su estructura les permite salir en "acordeón". Conceptualmente, el diseño de trazas serpentinas puede ser a través de una serie de voladizos en serie a través de haces de conexión.

Junto con los diseños presentados, también se diseñó y ensambló una versión miniaturizada del dispositivo implantable usando ambos lados del sustrato. En este diseño, la placa mide aproximadamente 1,5 mm por 0,6 mm por 1 mm. Debido a la miniaturización la placa, se fijó una "cola" de hilo de plata de 0,127 mm (5 milésimas de pulgada) al dispositivo para el registro. Esta versión no se probó en vivo.

Las muestras para ensayo de ASIC y PZT se unieron al sustrato de PCB usando adhesivos. Hay tres problemas principales al elegir un adhesivo: 1) el adhesivo necesita fijar el ASIC y el PZT con la suficiente fuerza para que la potencia ultrasónica de la unión por hilo no sacuda los componentes, 2) debido a las escalas submilimétricas y los pasos de los componentes/pastillas de sustrato, la aplicación del adhesivo se realizó de una manera relativamente precisa, y 3) el adhesivo debe ser conductor de electricidad.

El ASIC y el PZT cortado en dados se fijaron originalmente al sustrato de PCB usando una pasta de soldadura de curado a baja temperatura. La pasta de soldadura consiste en una soldadura de metal en polvo suspendida como esferas en flujo. Cuando se aplica calor, las bolas de soldadura comienzan a derretirse y fusionarse. Sin embargo, se descubrió que el curado de la pasta de soldadura a menudo daba como resultado trasladar o hacer rotar la muestra para ensayo o mota de PZT durante el reflujo. Esto presentó problemas para la alineación de PZT y la captación de potencia, así como problemas para la unión por hilo debido a que las pastillas de unión ya no se colocaban adecuadamente desde el chip. Sin embargo, se descubrió que un epoxi de plata de dos partes, que consiste simplemente en partículas de plata suspendidas en epoxi, fue capaz de curar sin recolocar el chip o la muestra para ensayo de PZT. Por lo tanto, el ASIC y el PZT cortado en dados se pegaron sobre la PCB usando un epoxi de plata conductor de dos partes (H20E, Epotek, Billerica, Massachusetts). A continuación, las PCB se fijaron a un portaobjetos de vidrio usando una cinta Kapton (Cinta de película de poliimida 5413, 3M, San Pablo, Minnesota) y se colocó en un horno de convección a 150 °C durante 15 minutos para curar el epoxi. Aunque las temperaturas más altas podían producir un curado más rápido (figura 15), se tuvo cuidado de evitar el calentamiento del PZT por encima de 160 °C, la mitad de la temperatura de Curie del PZT. Si se calienta más el PZT se corre el riesgo de despolarizar el PZT. Se descubrió que el curado a 150 °C no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento del CMOS.

Las conexiones entre la parte superior del PZT y la PCB, así como el ASIC y la PCB, se realizaron mediante uniones por hilo de 0,025 mm (1 milésima de pulgada) de Al usando una soldadora de cuña ultrasónica (740DB, West Bond, Scotts Valley, California); en este método de unión, el hilo de Al pasa a través de la cuña del cabezal de unión y la energía ultrasónica "frota" el hilo de Al contra el sustrato, generando calor por fricción. Este calor da como resultado la soldadura de los dos materiales entre sí.

La unión por hilo al ASIC fue un desafío para evitar cortocircuitos debidos al tamaño de las pastillas de CMOS y el tamaño del pie de la unión por hilo. Este problema se acentuó debido a la colocación de los objetivos de unión por hilo en la primera versión de la placa de dispositivo implantable, lo que obligó a los pies de dos uniones a colocarse a través de la anchura más pequeña de la pastilla de ASIC en lugar de la longitud. Aunque se disponía de hilo de oro más delgado para usar en la unión, la dificultad de unir oro termosónicamente con una soldadora de cuña hizo que no fuera práctico usar hilos de oro para unir con este equipo. Además, con el fin de unir por hilo de manera eficaz, es importante tener un sustrato plano y fijo; por lo tanto, este diseño original de tener ASIC y PZT en diferentes lados de la placa a menudo provocaba problemas durante el proceso de unión por hilo en la primera versión de placas implantables. Por lo tanto, las elecciones de diseño de sustrato realizadas en la segunda iteración del dispositivo implantable (moviendo ASIC y PZT al mismo lado, recolocando las pastillas para proporcionar trayectorias rectas a los objetivos de unión por hilo) mejoraron enormemente el rendimiento de la unión por hilo.

Por último, debido a que se usó una soldadora ultrasónica, se descubrió que la unión al PZT daba como resultado una acumulación de carga que dañaría el chip una vez que el PZT estuviera completamente unido al sustrato. Para evitar esto, los cables de prueba de fuente y drenaje del dispositivo se descargaron a tierra directamente antes de unir por hilo el PZT.

La etapa final del ensamblaje del dispositivo implantable es la encapsulación. Esta etapa logra dos objetivos: 1) aislamiento del PZT, pastillas de unión y ASIC de entornos acuosos y 2) protección de las uniones por hilo entre la muestra para ensayo de ASIC/PZT y la PCB. Al mismo tiempo, debe haber algún método para impedir o evitar que el encapsulante recubra los electrodos de registro. Adicionalmente, el encapsulante no debe impedir la implantación del dispositivo. Por último, aunque no es crucial, es interesante elegir un encapsulante que sea ópticamente transparente de manera que el dispositivo pueda inspeccionarse en busca de defectos físicos si se produjera algún daño durante el encapsulado.

El primer encapsulante usado fue Crystalbond (509', SPI Supplies, West Chester, Pensilvania). Crystalbond es un adhesivo que es sólido a temperatura ambiente, pero comienza a ablandarse a 71 °C y se funde en un líquido viscoso a 121 °C. Al quitar el calor del Crystalbond, vuelve a solidificarse en unos minutos, permitiendo un buen control. Para encapsular el dispositivo implantable, se rasuró una pequeña escama de Crystalbond con una navaja y se colocó directamente sobre el dispositivo. A continuación, la placa se calentó usando una pletina calefactora, llevando en primer lugar la temperatura a aproximadamente 70 °C cuando la escama comenzó a deformarse y, a continuación, aumentando lentamente la temperatura hasta que el Crystalbond se volvió completamente líquido. Una vez que el borde de la gota de Crystalbond líquido se expandió más allá de la unión por hilo más lejana, pero no de la pastilla de registro, la pletina calefactora se apagó y la placa se movió rápidamente de la pletina a un mandril de enfriamiento donde el Crystalbond volvió a solidificarse.

Aunque el CrystalBond fue eficaz, se descubrió que el epóxido curable con UV podría ofrecer una mejor selectividad y biocompatibilidad, así como un curado rápido. En primer lugar, se probó un acrílico curable con luz (3526, Loctite, Dusseldorf; Alemania), que cura con la exposición a la luz ultravioleta. Se usó una aguja de coser como aplicador para obtener una alta precisión y el epoxi se curó con un punto láser de 405 nm durante 2 minutos. Este epoxi funcionó bien, pero no era de grado médico y, por lo tanto, no era adecuado para un implante biológico. Por lo tanto, se intentó con un epoxi curable con UV de grado médico (OG116-31, EPO-TEK, Billercia, Massachusetts). El epoxi se curó en una cámara UV (Flash, Asiga, Anaheim Hills, California) con 92 mW/cm2 a 365 nm durante 5 minutos. Aunque este epoxi era ligeramente menos viscoso que el epoxi Loctite, el uso de una aguja de coser de nuevo como aplicador permitió una encapsulación selectiva. Como aislante y mecanismo de protección de las uniones por hilo, el epoxi fue muy eficaz, pero se descubrió que tenía fugas durante una inmersión prolongada en agua (~ 1 hora). Se consideró un segundo epoxi de grado médico que ofreció estabilidad hasta por un año, (301-2, EPO-TEK, Billerica, Massachusetts), pero se descubrió que no era lo suficientemente viscoso y requería horneado para curar. A pesar de la inestabilidad del epoxi UV, la duración del uso fue adecuada para experimentos agudos en vivo.

Para mejorar la estabilidad del encapsulante, el parileno-C también se consideró como material de encapsulación. El parileno-C es un polímero biocompatible aprobado por la FDA que es química y biológicamente inerte, una buena barrera y aislante eléctrico, y extremadamente conforme cuando se deposita vapor. La deposición de vapor del parileno-C se logra vaporizando el dímero de parileno-C en polvo a temperaturas superiores a 150 °C. El dímero de parileno-C vapor se calienta, a continuación, a 690 °C con el fin de que se produzca la pirólisis, escindiendo el dímero de parileno-C en monómeros. A continuación, el monómero llena la cámara, que se mantiene a temperatura ambiente. El monómero se polimeriza casi instantáneamente una vez que entra en contacto con cualquier superficie. Para todos los dispositivos, el parileno-C se depositó usando un sistema de deposición de parileno (SCS Labcoter 2 Parylene Deposition System, Specialty Coating Systems, Indianápolis, Indiana) con los parámetros mostrados en la tabla 1. Téngase en cuenta que la tabla indica que la temperatura del indicador de cámara es de 135 °C. Esto es distinto de la temperatura de cámara real; más bien, el indicador de cámara es simplemente el indicador de vacío de la cámara de proceso. Es importante mantener la temperatura al menos a 135 °C para evitar que el parileno se deposite sobre el indicador. Para el primer lote de placas FR-4, el parileno se abordó por selectividad usando cinta Kapton para ocultar los electrodos. Sin embargo, se descubrió que debido al pequeño paso entre los electrodos de registro y los objetivos de unión por hilo de ASIC, no había suficiente área de superficie para que la cinta se fijara bien a la placa y a menudo se resbalaba, dando como resultado pastillas de electrodo recubiertas. En la segunda iteración del dispositivo implantable, se intentó un revestimiento de parileno usando una estrategia en la que se recubrió toda la placa, retirando a continuación el parileno de los electrodos con una punta de sonda. Con el fin de garantizar que se recubriera con parileno todo el dispositivo, los dispositivos implantables se dejaron suspendidos en el aire humedeciéndolos entre dos pilas de portaobjetos de vidrio.

T l 1 P r m r i i n ril n -

A continuación, se proporcionan detalles adicionales para la fabricación del dispositivo implantable.

Antes de comenzar a trabajar con las PCB, ASIC o muestras para ensayo de PZT, se prepararon dos portamuestras para las placas de polvo. Para hacerlo, simplemente se tomaron dos portaobjetos de vidrio (los portaobjetos de 3 mm x 1 mm x 1 mm funcionaban bien) y se colocó una tira de cinta de doble cara en el portaobjetos longitudinalmente. La cinta se usará para fijar las motas de polvo en su lugar de manera que puedan realizarse el resto de las etapas. En uno de los portaobjetos, también se añadió un trozo de cinta Kapton (3M) con el lado adhesivo hacia arriba encima de la cinta de doble cara. Este portaobjetos será el portaobjetos usado para el curado, ya que la alta temperatura del curado puede provocar problemas con el adhesivo de la cinta de doble cara.

A continuación, se mezcla una pequeña cantidad de pasta de plata pesando una proporción 1:1 de la parte A y la parte B en un bote de pesaje. No se necesita una gran cantidad de epoxi de plata para el proceso de ensamblaje. A continuación, se muestran aproximadamente 10 g de epoxi (5 g de cada parte) que es más que suficiente para tres placas. Téngase en cuenta que el epoxi de plata mixta tiene una vida útil de dos semanas si se coloca a 4 °C. Por lo tanto, los restos de epoxi pueden y deben refrigerarse cuando no se usen. Adicionalmente, los epóxicos más antiguos (de varios días a una semana) tienden a ser ligeramente más viscosos que el epoxi nuevo, lo que puede facilitar la aplicación.

Los sustratos vienen panelados y será necesario retirarlos. Cada placa está conectada al panel en varios puntos de fijación en los cables y vías de prueba, pudiendo estos puntos de fijación cortarse usando un microbisturí (Feather Safety Razor Co., Osaka, Japón). Una vez que se ha singularizado la PCB, usando pinzas con punta de fibra de carbono o pinzas de plástico ESD, se coloca la placa de circuito impreso singularizada sobre el portamuestras de alta temperatura.

El dado cortado/adelgazado se envía en una cinta de corte en dados, lo que puede dificultar la extracción del dado. Con el fin de reducir la adherencia entre el dado y la cinta, puede resultar útil deformar la cinta. Usando pinzas con punta de carbono o de plástico ESD, se presiona suavemente la cinta y se hacen funcionar las pinzas en un movimiento circular alrededor del dado. Para comprobar si se ha liberado el dado, se empuja suavemente el chip con la punta de las pinzas. Si el dado no se desprende fácilmente, se continúa presionando la cinta que rodea el chip. Una vez que se ha desprendido el chip, se coloca con cuidado el chip en el portamuestras de alta temperatura junto a su placa. Es recomendable llevar el portamuestras al chip en lugar de al revés de manera que el chip no esté en tránsito. Debe tenerse cuidado en esta etapa para evitar perder o dañar el dado. Nunca debe forzarse un dado de la cinta, ya que una fuerza excesiva puede hacer que un chip salga despedido de la cinta.

A continuación, se fija el dado usando epoxi de plata. Bajo un microscopio, se usa un alfiler o algo igualmente fino para aplicar una pequeña cantidad de epoxi de plata a la pastilla CMOS de la PCB. En esta etapa, es mejor errar por escasez de epoxi que por exceso de epoxi ya que siempre puede aplicarse más pasta de plata, pero eliminar la pasta de plata no es trivial. Pueden rasparse pequeñas cantidades de epoxi sin curar con la misma herramienta usada para la aplicación, solo para garantizar que se haya limpiado el epoxi de la herramienta.

Una vez que se ha colocado el epoxi en la pastilla, el ASIC puede colocarse sobre el epoxi. Debido a un error de CAD, se han reflejado algunos de los chips. Es importante tener cuidado de que los chips que se reflejan se hayan orientado de la manera correcta en la placa para garantizar que los hilos no se crucen durante la unión por hilo.

Una vez que los ASIC se hayan colocado correctamente en las placas, el epoxi de plata puede curarse colocándolo en un horno a 150 °C durante 15 minutos. Téngase en cuenta que pueden usarse diferentes temperaturas si fuera necesario; véase la figura 15 para más detalles. Después de haber curado el epoxi de plata, se realiza una doble verificación de la adherencia presionando suavemente en cada dado. Si el dado se mueve, se necesitará un segundo revestimiento de epoxi de plata.

Para preparar la unión por hilo, se mueven los dispositivos del portamuestras de alta temperatura al portamuestras normal. Este cambio es necesario debido a que la adherencia de la cinta de doble cara es más fuerte que la de la cinta Kapton, por lo que la unión por hilo será más fácil. Un trozo de cinta de doble cara debería ser lo suficientemente bueno para fijar el portamuestras al portapiezas de la soldadora por hilo. Es mejor garantizar que el portapiezas no se haya recubierto previamente con cinta de doble cara de manera que los cables de prueba no se peguen accidentalmente a nada. En caso necesario, puede usarse cinta para sala blanca para sujetar adicionalmente el portamuestras.

Se garantiza que la soldadora por hilo esté en buenas condiciones haciendo uniones en el sustrato de prueba provisto usando una configuración predeterminada. Es importante garantizar que la soldadora por hilo esté en condiciones, ya que una cuña dañada no se unirá bien y de manera eficaz, solo dañará las pastillas ASIC. Las uniones directas (primera unión en el dado, segunda unión en el sustrato) deben hacerse en el siguiente orden: 1. Puerta. 2. Masa. 3. Centro. 4. Drenaje. 5. Fuente. Aunque no es fundamental que las uniones se hagan en este orden, este orden minimiza el número de reorientaciones de sustrato y evita daños accidentales en las uniones debido al cabezal de unión. Pueden realizarse pequeños ajustes de ángulo del portapiezas para facilitar la unión; es imperativo que esta unión sea lo más directa posible. En caso de que el pie de la segunda unión se levante del sustrato, puede ayudar cambiar el número de uniones a uno y volver a unir el pie. Si no puede lograrse una adherencia adecuada, una posible solución es conectar el pie de la unión y el sustrato usando epoxi de plata. Adicionalmente, los cortocircuitos provocados por el contacto de dos pies de unión pueden resolverse cortando con mucho cuidado el metal en puente usando un microbisturí.

Los parámetros de unión de trabajo conocidos pueden encontrarse en la tabla 2, a continuación. Estos parámetros son simplemente pautas y deben modificarse según sea necesario. La necesidad de un exceso de potencia (superior a 490) suele indicar un problema: debería verificarse la fijación del sustrato (tanto de la PCB al portaobjetos de vidrio como del CMOS a la p Cb ), el estado de la cuña y el estado de las pastillas. En el caso del estado de las pastillas, las pastillas dañadas debido a intentos previos de unión por hilo requieren normalmente mayor potencia; en algunos casos, los dispositivos pueden recuperarse, pero los intentos fallidos de unión con una potencia superior a 600 normalmente dan como resultado demasiado daño a las pastillas para una buena unión.

T C

Después de una unión por hilo, el dispositivo debe someterse a pruebas eléctricas para garantizar una unión adecuada. Si se usa un dado de tipo 1, las características I-V deben ser aproximadamente como se muestran en la tabla 3.

Tabla 3: Características I-V habituales ara dado ti o 1 bao Vds = 01 V

(continuación)

Si las características I-V no parecen correctas, un método valioso para la resolución de problemas es comprobar las resistencias entre el drenaje y el centro, la fuente y el centro, y el drenaje y la fuente. Si el dado funciona correctamente, debe esperarse una resistencia de aproximadamente 90 kü entre el drenaje y el centro y la fuente y el centro, y de aproximadamente 180 kü entre el drenaje y la fuente.

Después de confirmar que el FET está conectado adecuadamente, debe fijarse la muestra para ensayo de PZT. Esto se hace de manera similar a la fijación del ASIC: se coloca una pizca de epoxi de plata con una aguja de coser en la pastilla adecuada. Es mejor poner la pizca de epoxi en el borde posterior de la pastilla (hacia el final de la placa), ya que la muestra para ensayo de PZT no se centrará en la pastilla, pero empujando hacia atrás de manera que la muestra para ensayo cuelgue de la placa. Téngase en cuenta que la polaridad de la muestra para ensayo de PZT tiene un pequeño efecto en su eficiencia. Para determinar si la muestra para ensayo está o no en la posición correcta, se comprueba si la cara inferior es más grande que la cara superior. Debido a la trayectoria de la sierra para cortar en dados, la parte inferior de la muestra para ensayo, es ligeramente más grande que la parte superior de la muestra para ensayo. Por lo tanto, los bordes de la cara inferior pueden verse desde una vista de arriba hacia abajo, colocándose a continuación la muestra para ensayo en la misma orientación que tenía cuando se cortó en dados el disco.

La unión por hilo del PZT se realiza de manera similar al ASIC (unión directa, del PZT a la PCB). Sin embargo, un cambio crucial es que las vías de drenaje y fuente deben estar conectadas a tierra. Hay un puerto de conexión a tierra junto al Westbond, al que puede accederse a través de un conector banana. Como pauta, se sabe cómo funcionan los parámetros mostrados en la tabla 4.

T T

Una unión exitosa puede requerir varios intentos dependiendo de lo bien que se fije la muestra para ensayo de PZT al sustrato. Cuantos más intentos se hagan, peor se vuelve la estructura mecánica del PZT (el recubrimiento de plata se dañará), por lo que es mejor intentar optimizar rápidamente el proceso. Las uniones que fallan debido al desprendimiento del pie implican, en general, una potencia insuficiente. Las uniones que fallan debido a que el hilo se rompe en el pie implican, en general, demasiada potencia.

Después de realizar una unión exitosa, siempre es bueno hacer otra prueba eléctrica para garantizar que la unión del PZT no haya dañado el ASIC.

Como etapa final, los hilos de prueba se soldaron a las vías y encapsularon el dispositivo. Los hilos de prueba son hilos de plata de 0,08 mm (3 milésimas de pulgada). Téngase en cuenta que estos hilos están aislados: el aislamiento puede quitarse colocando el hilo cerca de una llama (no en la llama) y observando cómo el plástico se derrite y retrocede.

Después de soldar los hilos, el dispositivo puede encapsularse a continuación. El encapsulante es un epoxi curable con UV de grado médico OG116-31 y debe dispensarse usando una aguja de coser. Un método eficaz es poner una gota grande de epoxi sobre la muestra para ensayo de PZT y una gota grande sobre el ASIC. Usando una aguja limpia, se empuja la gota sobre la placa de manera que toda la parte superior de la placa quede recubierta. El epoxi debe humedecer la placa, pero no derramarse debido a su tensión superficial. Una vez que se recubre el cuerpo principal de la placa, también deben recubrirse las vías, así como las caras laterales del piezo. A continuación, la placa puede curarse en una cámara de UV durante aproximadamente 5 minutos. Se ha descubierto que los hilos de prueba ocasionalmente pueden entrar en contacto con algo en la cámara de UV y cortocircuitar el ASIC. Por lo tanto, antes de poner la placa en la cámara, es bueno envolver los hilos o colocarlos en algo de cinta con el fin de aislarlos de cualquiera de las superficies de cámara.

Después del curado, debe recubrirse la parte trasera. En particular, la muestra para ensayo de PZT expuesta que cuelga de la placa, así como la parte trasera de las vías de prueba y las dos vías en la parte trasera de la placa que conectan los electrodos a la parte superior de la placa. Esta parte puede ser un poco complicada debido al pequeño espacio entre las vías traseras y los electrodos, por lo que es mejor comenzar con una cantidad muy pequeña de epoxi y colocarlo cerca del borde de la placa, arrastrando a continuación el epoxi hacia las vías. La parte trasera de la placa debe curarse de la misma manera que la parte superior. Una vez que la placa esté completamente encapsulada, debe realizarse una prueba eléctrica final y, una vez superada, el dispositivo implantable está ahora completo.

Ejemplo 2 - Configuración para probar d ispositivos implantables

Probar dispositivos implantables siempre ha sido complicado debido a la delgadez de los cables de prueba que se extienden desde la placa. La colocación y extracción de estas vías para las mediciones I-V a menudo han dado como resultado la extracción de los cables del cuerpo del dispositivo. Además, debido a los cables de prueba, es difícil realizar mediciones de prueba en tanques de agua; ya que los dispositivos electrónicos expuestos al agua podrían dar como resultado cortocircuitos. Con el fin de evitar este problema, se diseñó una PCB para que sirviera como banco de pruebas para las mediciones de dispositivos implantables. La PCB (Bay Area Circuits, Fremont, California) estaba fabricada de FR-4 y 1,52 mm (60 milésimas de pulgada) de espesor; incluye cuatro vías, distribuidas en la placa para que coincidan con el diseño de la versión de dos placas de dispositivos implantables.

Unos pines de cabezal de oro (Pin Strip Header, 3M, Austin, Tejas) se soldaron en las vías de manera que se extendieran desde la placa a ambos lados de la placa. Esto permitió colocar los dispositivos sobre el banco de pruebas e intervenir en el implantable accediendo a los pines de cabezal. A continuación, para aislar las vías, se imprimieron en 3D tapas de plástico fabricadas de tereftalato de polietileno (PETG) (Flashforge Creator X, FlashForge, Jinhua, China). Estas tapas se imprimieron con una ranura de manera que pudiera colocarse una junta tórica dentro de la ranura y crear un sello impermeable alrededor de los pines de cabezal. Las tapas se conectaron a la placa y se creó una compresión perforando orificios de 2 mm a través de la PCB y la tapa usando un micromolino (47158, Harbor Freight, Camarillo, California) y atornillando la tapa y la placa juntas. Los hilos que se extendían desde el banco de pruebas se soldaron a los pines de cabezal y, a continuación, se encapsularon los pines. Para medir la eficacia del sello, las placas se sumergieron en una solución acuosa de NaCl 6 M y se midió la resistencia entre los pines usando un Keithley 2400. Se escribió una secuencia de comandos MATLAB para registrar y representar automáticamente la resistencia a lo largo del tiempo. Una caída en la resistencia indicaría que el sello está roto. Como prueba adicional, también se colocó un trozo de papel tornasol debajo de la tapa de plástico con la intención de que, si la tapa goteaba, el papel tornasol cambiara de color. Los pines se encapsularon usando el mismo epoxi de grado médico usado para encapsular las placas de dispositivo implantable, y se depositó parileno sobre el epoxi en la parte trasera de las placas de prueba como una barrera completamente impermeable. Se midió la resistencia entre los dos pines cercanos del banco de pruebas sumergidos en una solución de agua salada en función del tiempo solo para el aislamiento de epoxi y para el aislamiento de epoxi más parileno. Sin una barrera de parileno, el epoxi comenzó a gotear, permitiendo que el agua salada cortocircuitase los pines del banco de pruebas.

Una versión del dispositivo implantable fueron unas PCB de 1 mm x 3 mm x 1 mm fabricadas de FR-4 con un piezoeléctrico de PZT, ASIC de silicio, y encapsuladas usando Crystalbond. Estas se implantaron en el nervio ciático de una rata Long-Evans macho adulta anestesiada con una mezcla de ketamina y xilacina IP. Se obtuvo una medición de verdad-terreno usando un microhilo de tungsteno con un electrodo de aguja de acero inoxidable 28G colocado en el pie del animal como referencia. La actividad nerviosa se evocó usando estimulación eléctrica y los datos de retrodispersión se adquirieron enviando y recibiendo ondas de presión usando un transductor (V323-SU-F1 Olympus, Waltham, Massachusetts).

La señal original a través de la mota de polvo se calculó posteriormente a partir de los datos de retrodispersión usando MATLAB. En la figura 16 se muestra una traza representativa de la señal reconstruida frente a la verdad-terreno.

Los datos de dispositivo implantable reconstruidos siguieron el perfil general de la verdad-terreno, capturando el potencial de acción compuesto del nervio, pero varias características presentes en los datos reconstruidos (tales como las "caídas" encontradas desde el primero al tercer segundo) no pudieron explicarse.

Una segunda versión del dispositivo implantable tenía aproximadamente 0,8 mm x 3 mm x 1 mm y usaba un sustrato de poliimida y un epoxi curable con UV de grado médico como encapsulación. Un cambio crucial fue la adición de cables de prueba de 2,54 cm (1 pulgada) de largo, permitiendo medir la tensión a través del elemento piezoeléctrico, así como también tomar medidas de verdad-terreno interviniendo en los electrodos de registro. En la versión dos se usó el mismo protocolo de implantación de dispositivo que en la versión uno, pero la reconstrucción de la señal retrodispersada se realizó sobre la marcha usando una placa transceptora personalizada.

Ejemplo 3 - D ispositivos implantables encapsulados en carburo de silic io

En lugar de un encapsulante de epoxi, el carburo de silicio (SiC) puede ser un material más eficaz para aislar y proteger el dispositivo implantable. El SiC está formado por la unión covalente de Si y C, que forma moléculas orientadas tetraédricamente con una longitud de unión corta y, por lo tanto, una alta fuerza de unión, lo que confiere una alta estabilidad química y mecánica. El SiC amorfo (a-SiC) ha sido bien recibido por la comunidad biomédica como material de recubrimiento, ya que puede depositarse a temperaturas mucho más bajas que las requeridas normalmente por el SiC cristalino y es un aislante eléctrico. La deposición de a-SiC se realiza, en general, a través de deposición química en fase vapor mejorada con plasma (PECVD) o pulverización catódica. La investigación en curso usando a-SiC pulverizado ha demostrado que es difícil lograr una capa de SiC sin poros. Más bien, una PECVD que usa SÍH4 y CH4 como precursores es capaz de producir excelentes películas de SiC sin poros.

Además, el a-SiC implantado ha demostrado una excelente biocompatibilidad. Estudios anteriores han demostrado que un eje de iridio de 50 pm recubierto con a-SiC implantado en la corteza cerebral del conejo durante -20 días no mostraba la respuesta inflamatoria crónica habitual de los macrófagos, linfocitos, monocitos reclutados en el sitio de inserción. Véase Hess et al., PECVD silicon carbide as a thin film packaging material for microfabricated neuronal electrodes, Materials Research Society Symposium Proceedings, vol. 1009, doi: 10.1557/PROC-1009-U04-03 (2007).

Es interesante considerar un enfoque para los dispositivos implantables que implicaría construir los dispositivos en silicio con un encapsulante de carburo de silicio para un implante verdaderamente crónico. Un posible proceso se muestra en la figura 17. Uno de los mayores desafíos en este caso es garantizar que la PECVD de los dados de SiC no despolarice el material piezoeléctrico. Con el fin de tener películas libres de contaminación, es importante depositar a una temperatura mínima de 200 °C, pero por debajo de la temperatura de Curie del transductor piezoeléctrico.

Ejemplo 4 - Transferencia de potencia y retrodispersión de un transductor ultrasónico miniaturizado

Se realizaron una serie de experimentos con PZT debido a la relativa facilidad para obtener cristales de PZT con geometría variable. Se obtuvieron láminas de PZT metalizadas de varios espesores (PSI-5A4E, Piezo Systems, Woburn, Massachusetts y PZT 84, APC Internationals, Mackeyville, Pensilvania), con un espesor de PZT mínimo de 127 pm. El PZT se encapsuló completamente en silicio PDMS para su biocompatibilidad.

El método usado más habitualmente para cortar en dados cerámica de PZT es usar una sierra para cortar obleas en dados con una hoja de cerámica adecuada para cortar láminas de PZT en cristales de PZT individuales. La resolución mínima del corte está determinada por la entalladura de la hoja y puede ser tan pequeña como 30 pm.

Otra posible opción es usar una cortadora láser. A diferencia de la sierra para cortar en dados, el corte por láser realiza los cortes enfocando un rayo láser de alta potencia sobre un material, que derrite, vaporiza, elimina y raya la pieza. La precisión del corte por láser puede ser de hasta 10 pm y está limitada por la longitud de onda del láser. Sin embargo, para el tratamiento de muestras sensibles, tal como la cerámica de PZT, la temperatura en el lugar de los cortes puede dañar el rendimiento piezoeléctrico del material. El corte por láser de excímeros de cerámica usa láser UV para cortar con excímeros de gases nobles, pero tal cortadora láser es extremadamente cara y actualmente no hay servicios adecuados disponibles. Como resultado, se usó una sierra para cortar en dados para realizar todos los cortes.

Con el fin de conducir o extraer energía eléctrica del PZT, se realiza una conexión eléctrica a las dos pletinas superior e inferior. Los materiales habitualmente usados como electrodo para PZT son la plata o el níquel. La plata se usa, en general, para una amplia diversidad de aplicaciones no magnéticas y de CA, y la plata en forma de escamas suspendidas en una frita de vidrio normalmente se filtra sobre la cerámica y se cuece. Para aplicaciones de CC de alto campo eléctrico, es probable que la plata migre y forme un puente entre las dos pletinas. Como resultado, el níquel, que tiene buena resistencia a la corrosión y no electromigra tan fácilmente para que pueda galvanizarse o depositarse al vacío, es una alternativa.

Ambos materiales pueden soldarse con la soldadura y el fundente adecuados. Por ejemplo, la plata es soluble en estaño, pero puede usarse una soldadura cargada con plata para evitar la eliminación de la plata en el electrodo. El contenido de fósforo del niquelado puede dificultar la soldadura, pero el fundente correcto puede eliminar la oxidación superficial. Sin embargo, cuando se suelda, con el fin de evitar superar el punto de Curie y despolarizar la muestra de PZT, la temperatura de soldadura debe estar entre 240 y 300 °C. Incluso a estas temperaturas, dado que el PZT también es piroeléctrico, hay que tener cuidado de no superar 2-4 segundos el tiempo de soldadura.

Como alternativa, puede hacerse una conexión eléctrica usando epoxi de plata o soldadura a baja temperatura usando pasta de soldadura. El epoxi de plata de dos partes convencional puede proporcionar una conductividad eléctrica suficiente y puede curarse incluso a temperatura ambiente durante la noche. Sin embargo, las juntas tienden a ser frágiles y pueden romperse fácilmente durante la prueba. La unión puede reforzarse usando un epoxi no conductor como encapsulado, pero esta capa adicional presenta una carga mecánica para el PZT y puede reducir significativamente su factor de calidad. La pasta de soldadura a baja temperatura, por otro lado, sufre un cambio de fase entre la temperatura de 150 y 180 °C y puede proporcionar una gran conexión eléctrica y una fuerza de unión que es comparable a la que se logra con la soldadura flash. Por lo tanto, se usó el enfoque de soldadura a baja temperatura.

El corte en dados de obleas es capaz de cortar PZT en pequeños cristales de decenas de pm. Sin embargo, las muestras de dimensiones inferiores a 1 mm son extremadamente difíciles de manipular con pinzas y unirse. Adicionalmente, debido a la variación en la longitud del hilo usado para interactuar con las pletinas superior e inferior de los cristales de PZT (y, por lo tanto, la inductancia y capacitancia parásitas introducidas por el hilo) y la cantidad de pasta de soldadura distribuida en una serie de muestras, las mediciones del espectroscopio de impedancia fueron inconsistentes.

Por lo tanto, se fabricó una PCB FR-4 de dos capas de 0,79 mm (31 milésimas de pulgada) de espesor donde todas las interconexiones eléctricas cortocircuitan y desempolvan los parásitos de los hilos y la placa. La placa fabricada, que incluye numerosas estructuras de prueba y un módulo para caracterizar individualmente cristales de PZT de 127 |jm, 200 |jm y 250 jim de espesor, se muestra con dimensiones en la figura 18. Cada celda unitaria en el módulo de prueba contiene dos pastillas con dimensiones especificadas en un lado de la PCB para interactuar con los cristales de PZT y las pastillas para componentes específicos para la comunicación de retrodispersión en el lado opuesto. El paso entre las celdas unitarias está limitado por el tamaño de los componentes específicos y es aproximadamente de 2,3 mm x 2 mm.

Con el fin de evitar manipular directamente pequeños cristales de PZT, las figuras 19A-E describen un flujo de proceso escalable para unir el PZT a la PCB. Como se muestra en la figura 19A, la pasta de soldadura se distribuye usando una bomba a presión constante y durante una cantidad de tiempo controlado en una de las pastillas del lado superior. Las pastillas son de 250 jim2, 200 jim2, o 127 jm 2 en función del espesor del PZT usado. La figura 19B muestra una pieza de PZT más grande que la pastilla (que puede manipularse fácilmente) colocada en la parte superior para recubrir las pastillas. La placa y el conjunto piezoeléctrico se cuecen en un horno para curar la pasta de soldadura. Por lo tanto, los cristales de PZT ahora están unidos a electrodos con protuberancias presoldados. La figura 19C muestra que una sierra para cortar obleas en dados hace un total de cuatro cortes a lo largo de los bordes de la pastilla con la pasta de soldadura usando marcadores de alineación en la placa, con áreas no unidas cayendo y dejando una matriz de pequeños cristales de PZT unidos a la PCB. La figura 19D muestra que una sola unión por hilo hace un contacto eléctrico entre la pletina superior del PZT y un electrodo en la PCB, completando el circuito. Por último, la figura 19E muestra que todo el conjunto está encapsulado en PDMS (Sylgard 184, Dow Corning, Midland, Michigan) para proteger la unión por hilo y proporcionar aislamiento.

Dado que el material piezoeléctrico es una estructura electromecánica, se caracterizaron sus propiedades eléctricas y mecánicas. A continuación, se detalla la configuración de prueba y las técnicas para realizar dichas mediciones.

Cualquier dispositivo eléctrico puede modelarse como una caja negra usando una construcción matemática denominada parámetros de red de dos puertos. Las propiedades de los circuitos se especifican mediante una matriz de números y la respuesta del dispositivo a las señales aplicadas a su entrada puede calcularse fácilmente sin resolver todas los tensiones y corrientes internas en la red. Hay varios tipos diferentes de parámetros de red de dos puertos, tales como los parámetros Z, parámetros Y, parámetros S y parámetros ABCD, etc., y la conversión entre diferentes parámetros puede obtenerse fácilmente. El aparato que permite extraer estos parámetros se denomina analizador de redes vectoriales (VNA). Un VNA incorpora acopladores direccionales para descomponer la tensión en cada puerto en ondas incidentes y reflejadas (basándose en el desajuste de impedancia) y calcular la relación entre estas ondas para calcular la dispersión o los parámetros S.

Antes de realizar mediciones usando un VNA, hay que calibrar el instrumento ya que los pares direccionales internos no son ideales. La calibración también permite mover el plano de referencia de la medición a las puntas del cable, es decir, calibrar los parásitos del cable. Hay varios estándares de calibración, pero los más usados habitualmente son los procedimientos abiertos, cortos y de calibración de carga. El esquema de medición se muestra en la figura 20. Las pinzas de cocodrilo, que se sueldan sobre los extremos del cable coaxial, se usan para interactuar con las pletinas superior/inferior. Los parásitos de las pinzas no fueron significativos por debajo de 100 MHz.

A modo de ejemplo, un VNA (E5071C ENA, Agilent Technologies, Santa Clara, California) se usó para medir las propiedades eléctricas de un cristal de PZT (250 jim)3. Se observó que la capacitancia medida del cristal de PZT difería enormemente de la capacitancia esperada de un modelo de capacitancia de pletina paralela simple debido a las capacitancias parásitas significativas de la PCB y el dispositivo de fijación (clip y conector). Dado que los coeficientes de VNA de la etapa de calibración descrita anteriormente solo movieron el plano de medición a las puntas del cable, se usaron estructuras de calibración abiertas/cortas/de carga fabricadas en la misma placa para incluir los parásitos de la placa y el dispositivo de fijación. La respuesta de PZT medida coincidió con la respuesta esperada después de la calibración.

Usando esta técnica de calibración, la impedancia del PZT puede representarse en función de la frecuencia, como se muestra en la figura 21B. A partir de esta representación, sin embargo, es extremadamente difícil determinar si hay alguna resonancia electromecánica. Cuando se superpuso el resultado de la simulación con refuerzo de aire (sin sujeción mecánica), se notó que la espectroscopia de impedancia coincidía también con la medición en frecuencias bajas y altas, con la excepción de un pico notable a una frecuencia de resonancia de aproximadamente 6 MHz y sus armónicos. Tras sujetar y cargar un lado de PZT con la PCB (FR-4), se observó una amortiguación significativa de los picos de resonancia del refuerzo de aire. A pesar de la falta de resonancia observable en la medición, se observó un pequeño globo de aproximadamente 6 MHz, y el factor de calidad mecánica Qmetro pudo calcularse usando las siguientes ecuaciones,

d o n d e ^{f a}y ^fr e p re s e n ta n la f re c u e n c ia d e a n t ir re s o n a n c ia (d o n d e se m a x im iz a la im p e d a n c ia ) y la fre c u e n c ia d e re s o n a n c ia (d o n d e s e m in im iz a la im p e d a n c ia ) , ^{Z r}re p re s e n ta u n a im p e d a n c ia e n re s o n a n c ia , y ^{C p}e s la c a p a c ita n c ia d e b a ja fre c u e n c ia . E l fa c to r d e c a lid a d c a lc u la d o a p a r t ir d e la m e d ic ió n e s d e a p ro x im a d a m e n te 4 ,2 en c o m p a ra c ió n c o n 5,1 e n la s im u la c ió n . D e a c u e rd o c o n la h o ja d e d a to s , la Q d e s c a rg a d a d e l P Z T e s ~ 500 , lo q u e in d ic a q u e el re fu e rz o d e F R -4 y la s u n io n e s p o r h ilo e s tá n p ro v o c a n d o u n a d e g ra d a c ió n s ig n if ic a t iv a d e l fa c to r d e c a lid a d . A p e s a r d e la d rá s t ic a re d u c c ió n d e la Q m e c á n ic a d e lo s c r is ta le s d e P Z T , lo s e x p e r im e n to s m o s tra ro n q u e e l n iv e l d e s e ñ a l re tro d is p e rs a d a s o lo d is m in u y ó a p ro x im a d a m e n te e n -19.

E n la c o n f ig u ra c ió n d e c a ra c te r iz a c ió n e lé c tr ic a , e l V N A t ie n e un g e n e ra d o r d e s e ñ a le s in c o rp o ra d o p a ra p ro p o rc io n a r la e n tra d a n e c e s a r ia p a ra la c a ra c te r iz a c ió n . C o n e l f in d e re a liz a r la c a ra c te r iz a c ió n a c ú s t ic a d e l P Z T , s e g e n e ra ro n o n d a s a c ú s t ic a s y s e la n z a ro n s o b re la m u e s tra p a ra u s a r la s c o m o e n tra d a . E s to p u e d e lo g ra rs e c o n lo s t ra n s d u c to re s u lt ra s ó n ic o s d e b a n d a a n c h a d is p o n ib le s e n e l m e rc a d o .

L a f ig u ra 22 m u e s tra la c o m p o s ic ió n d e un t ra n s d u c to r re p re s e n ta t iv o , q u e c o n s is te en un e le m e n to a c tiv o p ie z o e lé c tr ic o , un re fu e rz o y u n a p le t in a d e d e s g a s te . El re fu e rz o n o rm a lm e n te se fa b r ic a d e un m a te r ia l c o n a lta a te n u a c ió n y a lta d e n s id a d p a ra c o n tro la r la v ib ra c ió n d e l t r a n s d u c to r a b s o rb ie n d o la e n e rg ía q u e s e ir ra d ia d e s d e la c a ra t ra s e ra d e l e le m e n to a c tiv o m ie n tra s q u e la p le t in a d e d e s g a s te s e u s a p a ra p ro te g e r e l e le m e n to t r a n s d u c to r d e l e n to rn o d e p ru e b a y p a ra s e rv ir c o m o c a p a d e a d a p ta c ió n .

L a s p ru e b a s d e tra n s fe re n c ia d e p o te n c ia u ltra s ó n ic a se re a liz a ro n u s a n d o la c o n f ig u ra c ió n c a s e ra m o s tra d a en la f ig u ra 23. U n t r a n s d u c to r d e e le m e n to ú n ic o d e 5 M H z o 10 M H z (á re a a c t iv a d e 6 ,3 m m y 6 ,3 m m , re s p e c t iv a m e n te , d is ta n c ia fo c a l d e -30 m m , O ly m p u s , W a lth a m , M a s s a c h u s e t ts ) s e m o n tó e n u n a p la t in a d e t ra s la c ió n d e 2 e je s c o n tro la d a p o r o rd e n a d o r (V e lM e x , B lo o m fie ld , N u e v a Y o rk ) . L a s a lid a d e t r a n s d u c to r s e c a lib ró u s a n d o un h id ró fo n o d e c á p s u la h íb r id a (H G L -0400 , O n d a , S u n n y v a le , C a lifo rn ia ) . L o s p ro to t ip o s d e e n s a m b la je se c o lo c a ro n en un re c ip ie n te d e a g u a d e ta l m a n e ra q u e lo s t ra n s d u c to re s p u d ie ra n s u m e rg irs e en el a g u a a u n a d is ta n c ia de a p ro x im a d a m e n te 3 c m d ire c ta m e n te s o b re lo s p ro to t ip o s . U n g e n e ra d o r d e im p u ls o s p ro g ra m a b le (33522 B , A g ile n t T e c h n o lo g ie s S a n ta C la ra , C a lifo rn ia ) y un a m p lif ic a d o r d e ra d io fre c u e n c ia (A 150 , E N I, R o c h e s te r , N u e v a Y o rk ) se u s a ro n p a ra a c c io n a r t ra n s d u c to re s a fre c u e n c ia s e s p e c íf ic a s c o n tre n e s d e p u ls o s s in u s o id a le s d e 10 c ic lo s y u n a fre c u e n c ia d e re p e t ic ió n d e p u ls o s (P R F ) d e 1 kH z . L a s s e ñ a le s re c ib id a s se a m p lif ic a ro n c o n un a m p lif ic a d o r d e ra d io fre c u e n c ia ( B T 00500 -A lp h a S -C W , T o m c o , S te p n e y , A u s tra lia ) , c o n e c ta d o a un o s c ilo s c o p io (T D S 3014 B , T e k tro n ix , B e a v e r to n , O re g ó n ) p a ra c a p ta r s e ñ a le s d e u ltra s o n id o y re g is tra r la s u s a n d o M A T L A B .

L a f ig u ra 24 A y la f ig u ra 24 B m u e s tra n u n a m e d ic ió n re p re s e n ta t iv a d e la p o te n c ia d e s a lid a d e l t r a n s d u c to r d e 5 M H z e n fu n c ió n d e la d is ta n c ia e n tre la s u p e r f ic ie d e l t r a n s d u c to r y el h id ró fo n o (e je z). E l p ic o d e p re s ió n en el a g u a se o b tu v o a -33 m m d e la s u p e r f ic ie d e l t r a n s d u c to r ( f ig u ra 24 A ), m ie n tra s q u e el p ic o re d u c id o (c o n 0 ,3 d B /c m /M H z ) e s tu v o e n -29 m m ( f ig u ra 24 B ). L a f ig u ra 25 A m u e s tra e l e s c a n e o X Z re d u c id o d e la s a lid a d e t ra n s d u c to r , q u e m u e s tra p a tro n e s ta n to d e h a z d e c a m p o c e rc a n o c o m o d e c a m p o le ja n o y u n a d is ta n c ia d e R a y le ig h o un p u n to fo c a l a ~ 29 m m , c o in c id ie n d o c o n e l p ic o re d u c id o d e la f ig u ra 24 B . L a f ig u ra 25 B m u e s tra un e s c a n e o tra n s v e rs a l X Y d e l h a z en e l p u n to fo c a l d e ~ 29 m m , d o n d e el a n c h o d e h a z d e 6 d B m e d ía a p ro x im a d a m e n te 2 ,2 m m .

L a p o te n c ia d e s a lid a a c ú s t ic a in te g ra d a to ta l d e l t r a n s d u c to r a d iv e rs a s fre c u e n c ia s s o b re el a n c h o d e b a n d a d e 6 d B d e l h a z se m a n tu v o n o m in a lm e n te en un p ro m e d io te m p o ra l d e p ic o e s p a c ia l ^I spta d e 29 ,2 p W /c m 2, d a n d o c o m o re s u lta d o u n a p o te n c ia d e s a lid a to ta l d e ~1 p W e n e l p u n to fo c a l, c o n u n a p re s ió n d e ra re fa c c ió n p ic o d e 25 k P a y un ín d ic e m e c á n ic o (M I) d e 0 ,005. T a n to e l ^I spta c o m o e l M I re d u c id o s e s ta b a n m u y p o r d e b a jo d e l l ím ite d e re g u la c ió n d e la F D A d e 720 m W /c m 2 y 1 ,9 , re s p e c t iv a m e n te (F D A 2008 ).

L a f ig u ra 21 A m u e s tra la e f ic ie n c ia d e e n tre g a d e p o te n c ia m e d id a d e l p ro to t ip o c o m p le ta m e n te e n s a m b la d o c o n u n a p é rd id a d e c a b le c a lib ra d a p a ra d iv e rs o s ta m a ñ o s d e t r a n s d u c to re s d e d is p o s it iv o s im p la n ta b le s e n c o m p a ra c ió n co n la s p re d ic c io n e s a n a lít ic a s re a liz a d a s p a ra e s ta m is m a c o n f ig u ra c ió n . L o s re s u lta d o s m e d id o s c o in c id ie ro n e s tre c h a m e n te c o n e l c o m p o r ta m ie n to d e l m o d e lo s im u la d o e n to d o s lo s ta m a ñ o s d e tra n s d u c to re s , c o n la e x c e p c ió n d e u n a s p o c a s d im e n s io n e s d e t r a n s d u c to r m á s p e q u e ñ a s , p ro b a b le m e n te d e b id o a la s e n s ib il id a d a la p o s ic ió n d e l t ra n s d u c to r y a l a n c h o d e h a z d e u ltra s o n id o . L a e f ic ie n c ia m e d id a d e l e n la c e p a ra e l c r is ta l d e P Z T m á s p e q u e ñ o (127 p m )3 fu e 2 ,064 x 10 '5, lo q u e re s u ltó en 20 ,64 p W re c ib id o s e n e l t r a n s d u c to r n o m in a lm e n te . P u e d e r e c u p e ra rs e un m á x im o d e 0 ,51 p W e n e l t r a n s d u c to r s i la d e n s id a d d e p o te n c ia d e s a lid a d e tra n s m is ió n s e m a n tie n e e n 720 m W /c m 2. E s te b a jo n iv e l d e p o te n c ia o b te n id o p o r el P Z T se d e b e p r in c ip a lm e n te a la e x tre m a in e f ic a c ia d e lo s t ra n s d u c to re s d e b a n d a a n c h a q u e se u s a ro n p a ra lo s e x p e r im e n to s ; lo s t ra n s d u c to re s fa b r ic a d o s a m e d id a d e d ic a d o s en c a d a d im e n s ió n d e l t r a n s d u c to r c o n u n a im p e d a n c ia d e e n tra d a e lé c tr ic a ó p t im a p o d r ía n d a r c o m o re s u lta d o u n a m e jo ra de m á s d e 2 ó rd e n e s d e m a g n itu d e n e l n iv e l d e p o te n c ia c a p ta d a s e g ú n lo p re v is to p o r e l m o d e lo d e s im u la c ió n .

L a re s p u e s ta d e fre c u e n c ia d e la te n s ió n e lé c tr ic a c a p ta d a e n un c r is ta l d e P Z T d e (250 p m )3 s e m u e s tra e n la f ig u ra 21 C . L a fre c u e n c ia d e re s o n a n c ia m e d id a fu e d e 6,1 M H z , lo q u e c o in c id e c o n e l c a m b io e n la f re c u e n c ia d e re s o n a n c ia p re v is ta p a ra un c u b o d e b id o a la re la c ió n d e P o is s o n y el a c o p la m ie n to d e m o d o a s o c ia d o e n tre lo s m o d o s de r e s o n a n c ia a lo la rg o d e c a d a u n o d e lo s t r e s e je s d e l c u b o . A d e m á s , e l Q c a lc u la d o d e 4 c o in c id ió c o n e l Q m e d id o e lé c tr ic a m e n te d e l P Z T .

E l re s u lta d o e x p e r im e n ta l in d ic a q u e e l m o d e lo a n a lít ic o p a ra e l a c o p la m ie n to d e p o te n c ia a n o d o s d e P Z T m u y pequeños usando ultrasonido es preciso hasta al menos una escala de -100 |jm y probablemente inferior. Queda por ver cómo puede fabricarse un transductor antes de la pérdida de función. Téngase en cuenta que las mediciones de nodos aún más pequeños (<127 jm ) no estaban limitadas por el proceso de ensamblaje del prototipo sino por los sustratos de PZT disponibles en el mercado. Avanzando, se usó el considerable volumen de investigaciones y técnicas que se han dedicado a los resonadores de RF micro y nanoelectromecánicos (véanse Sadek et al., Wiring nanoscale biosensors with piezoelectric nanomechanical resonators, Nano Lett., vol. 10, págs. 1769-1773 (2010); Lin et al., Low phase noise array-composite micromechanical wine-glass disk oscillator, IEEE Elec. Dev. Meeting, págs. 1-4 (2005)) y al transductor piezoeléctrico de película delgada (véase Trolier-McKinstry et al., Thin film piezoelectrics for MEMS, J. Electroceram., vol. 12, págs. 7-17 (2004)) para facilitar transductores extremadamente pequeños (decenas de jm ) y evaluar verdaderamente la teoría de escalado.

Ejemplo 5 - Formación de haz usando matriz de transductores ultrasónicos de interrogador

En este ejemplo, se presenta un sistema de formación de haz ultrasónico capaz de interrogar sensores implantables individuales a través de retrodispersión en una plataforma de registro basada en ultrasonidos distribuida. Un ASIC personalizado acciona una matriz de transductores de PZT de 7 x 2 con 3 ciclos de onda cuadrada de 32 V con un retardo de tiempo programable específico para enfocar el haz en la mota de polvo neuronal de 800 jm colocada a 50 mm de distancia. La eficiencia de conversión acústica a eléctrica medida de la mota receptora en el agua es del 0,12 % y el sistema general entrega el 26,3 % de la potencia de la fuente de alimentación de 1,8 V a la salida de accionamiento de transductor, consume 0,75 jJ en cada fase de transmisión y tiene un cambio del 0,5 % en la retrodispersión por voltio aplicado a la entrada del circuito de retrodispersión. Una mayor miniaturización tanto de la matriz de transmisión como de la mota receptora puede allanar el camino para un sistema portátil de detección y neuromodulación crónico.

En este sistema altamente distribuido y asimétrico, donde el número de dispositivos implantados supera en número a los transceptores de interrogación en un orden de magnitud, la formación de haz puede usarse para interrogar eficientemente a una multitud de dispositivos implantables. La investigación sobre algoritmos de formación de haz, compensaciones y rendimiento en la plataforma de dispositivos implantables ha demostrado que la cooperación entre diferentes interrogadores es útil para lograr una supresión de interferencias suficiente de los dispositivos implantables cercanos. Véase Bertrand et al., Beamforming approaches for untethered ultrasonic neuronal dust motes for cortical recording: a simulation study, IEEE EMBC, 2014, págs. 2625-2628 (agosto de 2014). Este ejemplo demuestra una implementación de hardware de un sistema de formación de haz ultrasónico para el interrogador y el sistema de dispositivos implantables mostrado en la figura 2A. El ASIC (véase, por ejemplo, Tang et al., Integrated ultrasonic system for measuring body-fat composition, 2015 IEEE International Solid-State Circuits Conference - (ISSCC) Digest of Technical Papers, San Francisco, California, 2015, págs. 1-3 (febrero de 2015); Tang et al., Miniaturizing Ultrasonic System for Portable Health Care and Fitness, IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems, vol. 9, n.° 6, págs. 767-776 (diciembre de 2015)), tiene 7 canales idénticos, cada uno con 6 bits de control de retardo con resolución de 5 ns para la formación de haz de transmisión, e integra desfasadores de nivel de alta tensión y un conmutador de recepción/transmisión que aísla cualquier alimentación eléctrica.

El ASIC opera con un solo suministro de 1,8 V y genera una onda cuadrada de 32 V para activar transductores piezoeléctricos usando bombas de carga integradas y desfasadores de nivel. El sistema entrega ~ 32,5 % de la potencia del suministro de 1,8 V a la tensión de salida de 32 V y -81 % de 32 V a la carga de salida (cada elemento transductor es 4,6 pF). El diagrama de bloques de ASIC se muestra en la figura 2A; los detalles del circuito para permitir un consumo de energía tan bajo por medición pueden encontrarse en Tang et al., Integrated ultrasonic system for measuring body-fat composition, 2015 IEEE International Solid-State Circuits Conference - (ISSCC) Digest of Technical Papers, San Francisco, California, 2015, págs. 1-3 (febrero de 2015). El ASIC está fabricado en CMOS de 0,18 jm con transistores de alta tensión. El área de chip es de 2,0 mm2 e incluye el sistema completo excepto el controlador digital, los ADC y dos condensadores de bloqueo fuera del chip.

El diseño de una matriz de transductores es una función importante de la profundidad de penetración, el tamaño de abertura y el tamaño de elemento deseados. Cuantitativamente, la distancia de Rayleigh, R, de la matriz puede calcularse de la siguiente manera:

donde D es el tamaño de la apertura y A es la longitud de onda del ultrasonido en el medio de propagación. Por definición, la distancia de Rayleigh es la distancia a la que el haz irradiado por la matriz está completamente formado; dicho de otra manera, el campo de presión converge a un foco natural a la distancia de Rayleigh y, con el fin de maximizar la potencia recibida, es preferible colocar el receptor a una distancia de Rayleigh donde la dispersión del haz sea la mínima.

La frecuencia de operación se optimiza con respecto al tamaño del elemento. Un estudio preliminar en un tanque de agua ha demostrado que la máxima eficiencia energética se logra con un cristal de PZT de (800 |-im)3, que tiene una frecuencia de resonancia de 1,6 MHz post-encapsulación, dando como resultado A -950 pm. El paso entre cada elemento se elige para que sea un múltiplo impar de la mitad de la longitud de onda para que la formación del haz sea eficaz. Como resultado, para esta demostración de las capacidades de formación de haz, la abertura total es de -14 mm, dando como resultado la distancia de Rayleigh de 50 mm. A 50 mm, dado el tamaño de elemento de 800 pm, cada elemento está lo suficientemente lejos del campo (R = 0,17 mm); por lo tanto, el patrón de haz del elemento individual debe ser lo suficientemente omnidireccional para permitir la formación de haz.

Hay varias técnicas de formación de haz de transmisión y recepción que pueden implementarse. En el presente documento, se elige el algoritmo de formación de haz de transmisión de retardo y suma de tiempo, de tal manera que las señales interfieran constructivamente en la dirección del objetivo. Este algoritmo es capaz de demostrar la dirección del haz y la máxima transferencia de potencia a diversos dispositivos implantables. Con el fin de adaptar la comunicación de retrodispersión a múltiples dispositivos implantables simultáneamente, podrían requerirse algoritmos más sofisticados. Estos pueden incluir formación de haz de retardo y suma, formación de haz de varianza mínima linealmente restringida, formación de haz de optimización convexa para un solo haz, formación de haz "multidifusión" con optimización convexa, formación de haz de curtosis máxima, formación de haz adaptativa robusta de respuesta sin distorsión de varianza mínima, descomposición del tensor poliádico y deconvolución de la respuesta de impulso de mota a partir de datos de dominio de tiempo de múltiples canales Rx. El tratamiento detallado de un aspecto de este problema se describe en Bertrand et al., Beamforming approaches for untethered ultrasonic neuronal dust motes for cortical recording: a simulation study, IEEE EMBC, 2014, págs. 2625-2628 (agosto de 2014).

Cada uno de los 7 canales se acciona por 3 ciclos de onda cuadrada de 32 V con un retardo de tiempo programable específico de tal manera que la energía se enfoca a la distancia de observación de 50 mm. El retardo de tiempo aplicado a cada canal se calcula en función de la diferencia en la distancia de propagación al punto de enfoque desde el centro de la matriz y la velocidad de propagación de la onda de ultrasonido en el medio.

Se usó Ultrasim para caracterizar el comportamiento de propagación de la onda de ultrasonido en el agua con la matriz 1D descrita anteriormente. Los patrones de haz transversales simulados XY (figura 26A) y XZ (figura 26C) coinciden estrechamente con la medición, como se muestra, a pesar de no modelar la encapsulación PDMS.

El agua se usa como medio para medir el sistema de formación de haz, ya que presenta propiedades acústicas similares a las del tejido. Unas láminas de titanato de circonato de plomo premetalizado (PZT) (APC International, Mackeyville, Pennsylvania) se cortan en dados con una sierra de oblea en cristales de 800 pm x 800 pm x 800 pm (capacitancia paralela de 4,6 pF cada uno), que es el tamaño de cada elemento de transmisión. Cada elemento de PZT se conecta eléctricamente al canal correspondiente en el ASIC usando una lámina de cobre conductora y epoxi para el terminal inferior y una unión por hilo para el terminal superior. La matriz está encapsulada en PDMS (Sylgard 184, Dow Corning, Midland, Michigan) para proteger la unión por hilo y proporcionar aislamiento. El factor de calidad del postencapsulado de cristal de PZT es -7. La matriz está organizada en 7 grupos de 2 x 1 elementos, con un paso de -5/2A -2,3 mm. La matriz mide aproximadamente 14 mm x 3 mm. Finalmente, todo el conjunto está alojado en un tubo cilíndrico de 25 mm de diámetro y 60 mm de altura y el tubo se llena de agua.

El patrón y la salida del haz 2D de la matriz de transductores se calibran usando un hidrófono de cápsula (HGL-0400, Onda, Sunnyvale, California). El hidrófono se monta en una platina de traslación 2D controlada por ordenador (VelMex, Bloomfield, Nueva York). El hidrófono tiene un ángulo de aceptación (-6dB a 5 MHz) de 30°, que es suficiente para capturar el haz dada la distancia de transmisión de 50 mm y el intervalo de escaneo (± 4 mm).

El patrón de haz transversal XY medido con la superposición de la matriz se muestra en la figura 26A. El retardo aplicado para cada transductor en la matriz (elemento) se muestra en la figura 26B. El ancho de haz de -6dB en el punto focal es de 3,2 mm - 3A. La flexibilidad del ASIC permite una programación amplia y granular de los retardos. El nivel de presión pico de la matriz a 50 mm antes y después de la formación de haz es de -6 kPa y -20 kPa, respectivamente. El 3X en la onda de presión de salida transmitida después de la formación de haz coincide con la simulación. La simulación también verifica que la distancia de Rayleigh de la matriz es de 50 mm, como se muestra en la figura 26C.

Adicionalmente, con el fin de verificar la capacidad de interrogar a múltiples dispositivos implantables, se verificó la capacidad de dirección de haz de la matriz, como se muestra en la figura 27A (que muestra la dirección de haz en tres posiciones diferentes en el plano XY), con el retardo de tiempo para cada posición de haz mostrado debajo en la figura 27B. La dirección de haz ID coincide estrechamente con la simulación, como se muestra en la figura 27C. Téngase en cuenta que el intervalo de dirección de haz está limitado a ± 4 mm debido a la construcción mecánica de la matriz, en lugar de la capacidad electrónica.

El hidrófono se reemplaza por un dispositivo implantable (con un transductor piezoeléctrico masivo de 800 pm x 800 pm x 800 pm) y se coloca a una distancia de transmisión de 50 mm para verificar el enlace de potencia. La tensión pico a pico de circuito abierto medida en la mota es de 65 mV, para una duración de impulso de transmisión de 2,56 ps. La potencia acústica promedio pico espacial integrada sobre el ancho de haz de -6dB en el punto focal es de 750 pW, que es el 0,005 % del límite de seguridad de la FDA. La potencia máxima que puede captarse en la mota es de 0,9 |jW, dando como resultado una eficiencia de conversión acústica a eléctrica medida de 0,12 %. El resultado medido está de acuerdo con el modelo de enlace (véase Seo et al., Model validation of untethered ultrasonic neuronal dust motes for cortical recording, J. Neurosci. Methods, vol. 244, págs. 114-122 (2015)). El sistema entrega el 26,3 % de la potencia de la fuente de alimentación de 1,8 V a la salida de accionamiento de transductor (definida como eficiencia de accionamiento) y consume 0,75 j J en cada fase de transmisión.

La capacidad de comunicación de retrodispersión ultrasónica del sistema se verifica midiendo la diferencia en el nivel de tensión de retrodispersión como entrada al circuito de retrodispersión (véase Seo et al., Model validation of untethered ultrasonic neuronal dust motes for cortical recording, J. Neurosci. Methods, vol. 244, págs. 114-122 (2015)), y se ajusta con una fuente de alimentación de CC. El tiempo de transmisión y el período del sistema son 3 js y 80 js , dejando una ventana de -77 js para la recepción. Se usa un elemento de 2 x 1 en el centro de la matriz para recibir la retrodispersión. La salida de los cristales de recepción se amplifica y digitaliza para su procesamiento. La sensibilidad de retrodispersión medida es de -0,5 % por voltio aplicado a la entrada del circuito de retrodispersión, que está de acuerdo con la simulación. El rendimiento general del sistema se resume en la tabla 5.

Tabla 5: Sumario del rendimiento del sistema

Las mediciones con el sistema de formación de haz ultrasónico sugieren que la formación de haz de transmisión por sí sola puede proporcionar una relación señal a ruido (SNR) suficiente para permitir la interrogación de múltiples sensores en la plataforma de polvo neuronal. La disminución de la SNR con la miniaturización de la mota de polvo puede mitigarse en gran medida implementando la formación de haz de recepción. Además, con el fin de aumentar la velocidad de interrogación, podría explorarse un medio alternativo de multiplexación, tal como la multiplexación espacial donde se interroga a múltiples motas simultáneamente con el mismo haz de transmisión. Sin embargo, es importante considerar la compensación del diseño de sistema entre la carga de procesamiento/comunicación y el consumo de potencia. Adicionalmente, es necesaria una supresión suficiente de las interferencias de las motas de polvo cercanas para lograr la SNR requerida.

La eficiencia acústica a eléctrica al 0,12 % actualmente domina la eficiencia (— Pi,8V Pc sauPmtaidnai—stro ) del sistema general. A pesar de la baja eficiencia del enlace eléctrico, si el ~ 1 % de la regulación de seguridad de la FDA (promedio pico espacial de 1,9 W/cm2) puede emitirse, es posible captar hasta 0,92 V de tensión pico a pico y 180 j W en el transductor ultrasónico de 800 jm a 50 mm de distancia en el agua.

Además, la baja eficiencia del enlace de potencia en esta demostración se atribuye a una distancia de transmisión tan grande, según lo determinado por la abertura de la matriz y el tamaño del elemento. Para la intervención del nervio periférico, por ejemplo, la distancia de transmisión deseada es de aproximadamente 5 mm, que incluye el espesor de la piel, tejido, etc. Con el fin de estar en el campo lejano de la matriz, la abertura debe ser de ~4,4 mm. El escalado adicional de cada elemento puede reducir las dimensiones generales de la abertura de matriz y la distancia de transmisión hasta los 5 mm deseados. La simulación indica que puede lograrse una eficiencia acústica a eléctrica de hasta el 1 % en agua con un transductor ultrasónico de recepción de 100 jm .

Para la transmisión en el tejido, suponiendo una pérdida de 3 dB/cm/MHz en el tejido, la figura 28 muestra el escalado tanto de la eficiencia del enlace como del nivel de potencia recibida dada la operación al 1 % del límite de seguridad de la FDA. A pesar de esta pérdida bastante conservadora, a 100 jm , la simulación indica que es posible captar hasta 0,6 V de tensión pico a pico y 75 jW. Por lo tanto, es factible la transferencia de potencia inalámbrica en el tejido usando esta plataforma. Además, este nivel de potencia es suficiente para operar circuitos de captación de energía de baja potencia y bombas de carga altamente eficientes, de manera similar al ASIC presentado en el presente documento, para generar tensiones que sean adecuadas para estimular eléctricamente las neuronas cercanas y detectar condiciones fisiológicas usando sensores.

Ejemplo 6 - Registro inalámbrico en el sistema nervioso periférico con polvo neuronal ultrasónico

El siguiente ejemplo demuestra sistemas de dispositivos implantables para registrar señales neuronales. El ejemplo muestra que el ultrasonido es eficaz para entregar potencia a dispositivos de escala milimétrica en un tejido; de igual manera, la comunicación sin batería pasiva, usando retrodispersión, permite la transmisión de alta fidelidad de señales de electromiograma (EMG) y electroneurograma (ENG) de ratas anestesiadas. Estos resultados destacan el potencial de un sistema de interfaz neuronal basado en ultrasonidos para promover futuras terapias basadas en bioelectrónica. El ejemplo proporciona además métodos para determinar la localización y el movimiento del dispositivo implantable.

Se usó el sistema de dispositivos implantables en vivo para notificar registros de electroneurograma (ENG) del nervio ciático en un sistema nervioso periférico, y un registro de electromiograma (EMG) de un músculo gastrocnemio de una rata sujeto. El sistema incluía una placa transceptora ultrasónica externa que alimenta y se comunica con un sensor de escala milimétrica implantado ni en un nervio ni en un músculo. Véase la figura 29A. El dispositivo implantable incluía un cristal piezoeléctrico, un solo transistor personalizado y un par de electrodos de registro. Véanse las figuras 29B, 29C y 29D.

Durante la operación, el transductor externo alterna entre a) emitir una serie de seis pulsos de 540 ns cada 100 ps y b) escuchar cualquier pulso reflejado. Toda la secuencia de eventos de transmisión, recepción y reconstrucción se detallan en las figuras 30A-H; esta secuencia se repite cada 100 ps durante la operación. Brevemente, los pulsos de energía ultrasónica emitidos por el transductor externo inciden sobre el piezocristal y, en parte, se reflejan hacia el transductor externo. Adicionalmente, parte de la energía ultrasónica hace vibrar el piezocristal; como esto se produce, el piezocristal convierte la energía mecánica de la onda de ultrasonido en energía eléctrica, que se suministra al transistor. Cualquier cambio de tensión extracelular a través de los dos electrodos de registro modula la puerta del transistor, cambiando la cantidad de corriente que fluye entre los terminales del cristal. Estos cambios en la corriente, a su vez, modifican la vibración del cristal y la intensidad de la energía ultrasónica reflejada. Por lo tanto, la forma de los pulsos ultrasónicos reflejados codifica la señal de tensión electrofisiológica vista por los electrodos implantados y esta señal electrofisiológica puede reconstruirse externamente. Las especificaciones de rendimiento del polvo neuronal en comparación con otros sistemas del estado de la técnica se resumen en la tabla 6.

Tabla 6

Ref. 1 Ref. 2 Ref. 3 Ref. 4 Ref. 5 Este ejemplo Fuente de Inalámbrico Inalámbrico Inalámbrico Inalámbrico Inalámbrico Inalámbrico alimentación (RF) (RF) (RF) (RF) (US) (US) Ancho de 46 dB 30 d N/A banda de Hz 0,5 kHz

3 kHz 5 kHz

ganancia 10 k > 30 kHz Frecuencia

_TX1,5 GHz 300 MHz 2,2-2,45 GHz 2,4 MHz 1 MHz 1,85 MHz

Resolución 10 bits 15 bits 8 bits - - - (digitalizador) Ruido de

_fondo6,5 pVrms 1,2 pVrms 500 pVrms 63 pVrms - 180 pVrms* # Canales 4 64 1 1 1 1 Potencia TX

_total50 mW 12 mW 47 mW 40 mW 0,36 mW 0,12 mW Prom.

Potencia 2,63 pW 3,52 pW 0 pW 0 pW 85 pW 0 pW (por canal) Velocidad

de datos 1 Mbps 1 Mbps - - - 0,5 Mbps inalámbrica

^{Intervalo en}0,6 mm 10 mm 15 mm 13 mm 30 mm 8,8 mm_{el tejido}

Volumen

_{(por canal)}-

360 mm3

2,4 mm3 * En una configuración de tanque de agua estacionaria

Se fabricó un dispositivo implantable con una placa de circuito impreso flexible (PCB) de poliimida de 50 pm de espesor con un piezocristal de transductor ultrasónico (0,75 mm x 0,75 mm x 0,75 mm) y un transistor personalizado (0,5 mm x 0,45 mm) fijado a la parte superior de la placa con una pasta de plata conductora. Las conexiones eléctricas entre los componentes se realizan usando uniones por hilo de aluminio y trazas de oro conductoras. Las pastillas de registro de oro expuestas en la parte inferior de la placa (0,2 mm x 0,2 mm) están separadas 1,8 mm y hacen contacto con el nervio o músculo para registrar señales electrofisiológicas. Las señales registradas se envían a la entrada del transistor a través de microvías. Adicionalmente, algunos implantes estaban equipados con cables compatibles flexibles de 0,35 mm de anchura, 25 mm de longitud, con puntos de prueba para la medición simultánea de la tensión a través del piezocristal y la medición directa por cable del potencial extracelular a través del par de electrodos usado por el transductor ultrasónico (a continuación, se hace referencia a este registro directo por cable del potencial extracelular según la medición de verdad-terreno, que se usa como un control para los datos reconstruidos ultrasónicamente). Todo el implante está encapsulado en un epoxi curable con UV de grado médico para proteger las uniones por hilo y proporcionar aislamiento. Un único dispositivo implantable mide aproximadamente 0,8 mm x 3 mm x 1 mm. El tamaño de los implantes está limitado únicamente por nuestro uso de la tecnología comercial de tarjeta madre posterior de poliimida, que es comercialmente accesible para cualquier persona; confiar en técnicas de ensamblaje más agresivas con patrones de polímeros internos produciría implantes no mucho más grandes que las dimensiones del piezocristal (produciendo un implante de ~ 1 mm3).

Más detalles sobre el conjunto de dispositivo implantable. Se cortaron en dados láminas de titanato de circonato de plomo (PZT) (841, APC Int., Mackeyvile, Pennsylvania) con -12 pm de plata cocida con las dimensiones deseadas usando una sierra para cortar en dados (DAD3240, Disco, Santa Clara, California) con una hoja de cerámica (PN CX-010-270-080-H). La muestra para ensayo de PZT cortada en dados, junto con el transistor personalizado, se fijaron a una PCB flexible de poliimida de 50 pm de espesor con oro de inmersión (Altaflex, Santa Clara, California) usando una capa delgada de epoxi de plata de dos partes con una proporción de mezcla de 1:1 (H20E, Epotek, Billerica, Massachusetts). La placa se curó a 150 °C, que está muy por debajo de la temperatura de fusión de la poliimida y la temperatura de Curie del PZT, durante 10 minutos. El transistor personalizado se unió por hilo usando una unión por hilo de aluminio ultrasónica (7400B, West Bond, Scotts Valley, California) a unos objetivos prediseñados. Con el fin de evitar la acumulación de carga en el PZT por el contacto de cuña, los contactos superior e inferior del PZT se descargaron en una lámina de metal delgada antes de unirse por hilo al contacto superior del PZT para cerrar los circuitos. Se usó un epoxi curable con UV de grado médico (OG116-31, Epotek) para proteger la unión por hilo y proporcionar aislamiento. A continuación, la plataforma se curó en una cámara de UV (Flash, Asiga, Anaheim Hills, California) con 92 mW/cm2 a 365 nm durante 3 minutos.

Un circuito integrado personalizado opera la placa de transceptor externo y permite una interrogación de bajo ruido. Una placa de transceptor ultrasónico externo interactúa con el dispositivo implantable suministrando tanto potencia (modo de transmisión (TX)) como recibiendo señales reflejadas (modo de recepción (RX)). Este sistema es una placa de transceptor programable y portátil de bajo consumo que acciona un transductor ultrasónico externo disponible en el mercado (V323-SU, Olympus, Waltham, Massachusetts). La placa de transceptor mostraba un enfoque de presión reducido a -8,9 mm (figura 31A). El patrón de haz transversal XY demostró claramente la transición de la propagación del haz de campo cercano a campo lejano, con el haz más estrecho a la distancia de Rayleigh (figura 31B). El transductor se accionó con una señal de tensión pico a pico de 5 V a 1,85 MHz. La presión pico de rarefacción reducida medida fue de 14 kPa, resultando en un índice mecánico (MI) de 0,01. El promedio pico de pulso espacial reducido (I^{s p p a}) y el promedio de tiempo pico espacial (I^{s p t a}) de 6,37 mW/cm2 y 0,21 mW/cm2 a 10 kHz de repetición de pulsos fueron un 0,0034 % y un 0,03 % del límite reglamentario de la FDA, respectivamente. La placa de transceptor fue capaz de producir hasta 32 V pico a pico y la presión de salida aumentaba linealmente con la tensión de entrada (figura 31C).

Las reflexiones de las interfaces sin cristal piezoeléctrico proporcionan una referencia integrada para los artefactos de movimiento y la variación de temperatura. Todo el sistema se sumergió y se caracterizó en un tanque de agua hecho a medida con platinas de rotación y traslación lineal de 6 grados de libertad (DOF) manuales (Thorlabs Inc., Newton, Nueva Jersey). Se usó agua destilada como medio de propagación, que muestra una impedancia acústica similar a la del tejido, a 1,5 MRayls. Para la calibración inicial del sistema, una fuente de corriente (2400-LV, Keithley, Cleveland, Ohio) se usó para imitar señales extracelulares forzando la corriente eléctrica a densidades de corriente variables a través de hilos de platino de 0,127 mm de espesor (773000, AM Systems, Sequim, Washington) sumergidos en el tanque. El dispositivo implantable se sumergió en la trayectoria de la corriente entre los electrodos. A medida que se aplicaba corriente entre los hilos, surgía una diferencia de potencial entre los electrodos del implante. Esta diferencia de potencial se usó para imitar señales electrofisiológicas extracelulares durante la prueba del tanque.

Más detalles sobre la caracterización eléctrica y ultrasónica del ensamblaje en agua. El transistor personalizado se probó eléctricamente con un medidor de corriente de precisión (2400-LV, Keithley) y una fuente de alimentación de CC (3631A, Agilent, Santa Clara, California). Para caracterizar el piezocristal antes del ensamblaje, se obtuvo una representación gráfica de impedancia con un analizador de impedancia (4285A, Agilent) usando mediciones de dos terminales con un esquema de calibración abierto/corto/de carga. La impedancia de las pastillas de registro de oro expuestas (0,2 mm x 0,2 mm), separadas 1,8 mm en la parte inferior de la PCB, se midió en una solución tamponada de fosfato (PBS IX) con un espectroscopio de impedancia electroquímica (nanoZ, White Matter LLC, Isla Mercer, Washington). El dispositivo formó el electrodo activo y un hilo de plata formó el electrodo de referencia. La caracterización ultrasónica del transductor se realizó en un tanque de agua hecho a medida. Un hidrófono de cápsula (HGL-0400, Onda Corp., Sunnyvale, California) con una preamplificación de 20 dB (AH-2020, Onda Corp.) se montó en una platina de traslación 2D controlada por ordenador (XSlide, VelMex Inc., Bloomfield, Nueva York) y se usó para calibrar la presión de salida y caracterizar los patrones de haz de un transductor de elemento único de 2,25 MHz (V323-SU, Olympus). La verificación de la transferencia de potencia ultrasónica y la sensibilidad de la comunicación se realizó en un tanque de agua más pequeño con el transductor montado en platinas de traslación y rotación manuales (Thorlabs Inc.). El contorno del dispositivo implantable se modeló en una pieza acrílica extruida con láser UV y el dispositivo implantable se sujetó a la platina acrílica con tomillos de nailon. La posición y el ángulo del transductor con respecto a la mota se ajustaron manualmente hasta que se midió la tensión máxima a través del piezocristal. Las capacitancias y los parásitos de los cables se calibraron cuidadosamente ajustando la capacitancia en serie en las sondas de alta impedancia (N2863B, Agilent). Se generó un campo eléctrico en el tanque de agua con una fuente de corriente (2400-LV, Keithley) forzando la corriente eléctrica a diferentes densidades de corriente a través de dos hilos de platino de 0,127 mm de espesor (773000, AM systems) sumergidos en el tanque. La placa de transceptor consistía en un circuito integrado (IC) personalizado en un paquete QFN-64 que logró una eficiencia de bomba de carga de 1,8 V a 32 V en chip del 33 % y una latencia del sistema de 20 ns y consumía 16,5 |jJ por cada ciclo de transmisión (Tang et al., 2015). Durante el modo de recepción, el conmutador de alta tensión se cerró y la señal se amplificó en 28 dB; ambas operaciones se realizaron en chip. La señal de salida del chip se digitalizó por un convertidor de analógico a digital (ADC) de 100 MHz de 10 bits fuera de chip, (LTC2261-12, Linear Technology, Milpitas, California). Las salidas del ADC se retroalimentaron a la matriz de puertas programables en campo (FPGA) y al módulo de integración USB 3.0 (XEM6310-LX45, Opal Kelly, Portland, Oregón) y se transfirieron al ordenador portátil. El módulo FPGA-USB también se usó para programar en serie el IC.

Para interrogar al dispositivo implantable, el transductor externo emitió seis pulsos de 540 ns cada 100 js . Véase la figura 30. Estos pulsos emitidos se reflejan en la mota de polvo neuronal y producen pulsos de retrodispersión de vuelta hacia el transductor externo. Los pulsos de retrodispersión reflejados se registraron por la misma placa de transceptor. La forma de onda de retrodispersión recibida muestra cuatro regiones de interés; estas son pulsos que se reflejan desde cuatro interfaces distintas (figura 31D): 1) el límite de encapsulación agua-polímero, 2) la superficie superior del cristal piezoeléctrico, 3) el límite del piezo-PCB y 4) la parte trasera de la PCB. Como se esperaba, la amplitud de retrodispersión de las señales reflejadas desde el cristal piezoeléctrico (segunda región) cambió en función de los cambios de potencial en los electrodos de registro. Los pulsos reflejados desde otras interfaces no respondieron a los cambios de potencial en los electrodos de registro. Significativamente, los pulsos de las otras regiones no receptivas se usaron como una referencia de nivel de señal, haciendo que el sistema fuera robusto frente al movimiento o los artefactos de calor inducido (puesto que los pulsos reflejados desde todas las interfaces cambian con las perturbaciones físicas o térmicas de la mota de polvo neuronal, pero solo los pulsos de la segunda región cambian en función de las señales electrofisiológicas). En un tanque de agua el sistema mostró una respuesta lineal a los cambios en el potencial del electrodo de registro y un ruido de fondo de -0,18 mVrms (figura 31E). El intervalo dinámico general del sistema está limitado por el intervalo de entrada del transistor y es superior a > 500 mV (es decir, solo hay un cambio gradual en la corriente una vez que el transistor está completamente encendido (la entrada supera su tensión umbral) o completamente apagado). El ruido de fondo aumentó con la caída de potencia medida del haz; 0,7 mm de desalineación lo rebajaron en un factor de dos (N = 5 dispositivos, figura 31F). Este aumento inducido por desalineación lateral en el ruido de fondo constituye el desafío más significativo para los registros neuronales sin un sistema de dirección de haz (es decir, sin el uso de una matriz de transductores externos que pueda mantener el haz ultrasónico enfocado en la mota de polvo implantada y, por lo tanto, en el eje). En el eje, el dispositivo implantable convirtió la energía acústica incidente en energía eléctrica a través de la resistencia de carga del piezo con una eficiencia de -25 %. La figura 31G representa la caída fuera del eje de la tensión y potencia a una distancia de Rayleigh para el transductor usado en este ejemplo. De manera similar, la figura 31H representa el cambio en el ruido de fondo eficaz en función de la desalineación angular.

EMG y ENG pueden registrarse sin cables en vivo en roedores. Las respuestas EMG del músculo gastrocnemio de ratas Long-Evans adultas bajo anestesia se registraron usando el sistema de dispositivo implantable. El dispositivo implantable ("polvo") se colocó sobre la superficie de músculo expuesta, a continuación, se reemplazó la piel y el tejido conectivo circundante, y se cerró la herida con sutura quirúrgica (figura 32A). El transductor ultrasónico se colocó a 8,9 mm del implante (una distancia de Rayleigh del transductor externo) y el gel de ultrasonido comercial (Aquasonic 100, Parker Labs, Fairfield, Nueva Jersey) se usó para mejorar el acoplamiento. El sistema se alineó usando un manipulador manual maximizando la tensión captada en el piezocristal medido desde los cables flexibles. Se colocaron electrodos de gancho de hilo de Ag/AgCl aproximadamente a 2 cm de distancia en el tronco del nervio ciático para la estimulación masiva de las respuestas de las fibras musculares. Se aplicaron pulsos de estimulación de 200 js de duración cada 6 segundos y se registraron los datos durante 20 ms alrededor de la ventana de estimulación (figura 32B). La densidad espectral de potencia (PSD) de los datos reconstruidos con varios armónicos debido a los bordes en la forma de onda se muestra en la figura 32C. Este proceso podría continuar indefinidamente, dentro del límite del protocolo de anestesia; una comparación de datos tomados después de 30 minutos de registro continuo no mostró una degradación apreciable en la calidad de registro (figura 32D).

Las curvas de reclutamiento de EMG se obtuvieron tanto con la verdad-terreno como con la retrodispersión de polvo inalámbrica variando la amplitud de estimulación (figuras 33A y 33B). La reconstrucción de la señal EMG a partir de los datos de retrodispersión inalámbricos se muestreó a 10 kHz, mientras que la medición de verdad-terreno por cable se muestreó a 100 kHz con un ruido de fondo de 0,02 mV. Las dos señales en amplitud de estimulación de saturación de respuesta (100 %) coincidieron con R = 0,795 (figura 33C). La diferencia entre los datos inalámbricos y cableados estuvo dentro de ± 0,4 mV (figura 33D). La característica destacada de la respuesta EMG del dispositivo implantable fue aproximadamente 1 ms más estrecha que la verdad-terreno, lo que provocó el mayor error en la representación gráfica de diferencias (figuras 33C y 33D). Las respuestas de las fibras de músculo esquelético ocurrieron 5 ms después de la estimulación y persistieron durante 5 ms. La tensión pico a pico del EMG muestra una respuesta sigmoidea en función de la intensidad de estimulación (figura 33E). Las barras de error indican las incertidumbres de medición de dos ratas y 10 muestras cada una por amplitud de estimulación. La señal mínima detectada por el dispositivo implantable es de aproximadamente 0,25 mV, lo que concuerda bien con la medición del ruido de fondo realizada en un tanque de agua.

Se preparó una configuración similar para medir la respuesta del electroneurograma (ENG) de la rama principal del nervio ciático en ratas anestesiadas. Se expuso el nervio ciático separando los músculos isquiotibiales y se colocó la mota de polvo neuronal y se suturó al nervio, con los electrodos de registro haciendo contacto con el epineuro. Se midió una respuesta graduada similar tanto en la verdad-terreno como en la retrodispersión inalámbrica del dispositivo implantable variando la amplitud de la corriente de estimulación entregada a los electrodos de acero inoxidable bipolares colocados en el pie (figuras 34A y 34B). Las dos señales en amplitud de estimulación de saturación de respuesta (100 %) coincidieron con R = 0,886 (figura 34C); el error promedio estuvo dentro de ± 0,2 mV (figura 34D). La tensión ENG pico a pico mostró una respuesta sigmoidea, indicando las barras de error las incertidumbres de dos ratas y 10 muestras cada una por amplitud de estimulación. La señal mínima detectada por el dispositivo implantable fue de nuevo a 0,25 mV (figura 34E).

Más detalles sobre la configuración del experimento y los procedimientos quirúrgicos. Todos los procedimientos con animales se realizaron de acuerdo con las regulaciones del Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad de California, Berkeley. Se usaron ratas Long-Evans macho adultas para todos los experimentos. Antes del inicio de la cirugía, los animales se anestesiaron con una mezcla de ketamina (50 mg/kg) y xilazina (5 mg/kg) IP. La piel que rodeaba el sitio quirúrgico se afeitó y se limpió. Para registros EMG, se expuso un parche de músculo gastrocnemio de aproximadamente 10 mm x 5 mm de tamaño extrayendo la piel y la fascia suprayacentes. A continuación, se colocó el dispositivo implantable sobre el músculo expuesto, se reemplazaron la piel y la fascia y se cerró la herida con sutura quirúrgica 5/0. Para registros ENG, el nervio ciático se expuso haciendo una incisión desde la muesca ciática hasta la rodilla y separando los músculos isquiotibiales. A continuación, el dispositivo implantable se puso en contacto con el epineuro de la rama principal del haz del nervio ciático y se suturó al nervio usando sutura microquirúrgica 10/0. Los animales se sacrificaron al finalizar los experimentos. La estimulación de corriente constante se administró usando un estimulador de pulso aislado (2100, AM Systems). Se usaron pulsos bifásicos únicos con un ancho de pulso de 2 ms para administrar estimulación en diversas amplitudes de corriente. Para cada experimento, se registraron respuestas electrofisiológicas de 10 estimulaciones (es decir, muestras). El módulo FPGA-USB generaba un disparo para el estimulador cada 6 segundos. Para experimentos EMG, se usaron para la estimulación electrodos de gancho bipolares de Ag-AgCl colocados alrededor del tronco del nervio ciático. Para evocar la actividad ENG, se colocaron electrodos de aguja de acero inoxidable 28G en el pie con una distancia entre electrodos de aproximadamente 5 mm. Las señales cableadas se amplificaron (100x) mediante un amplificador diferencial alimentado por batería con un filtro paso banda incorporado (DAM50, WPI, Sarasota, Florida) establecido a 10 Hz -1 kHz. La referencia a tierra para el amplificador fue un electrodo de aguja de acero inoxidable 28G colocado en el pie contralateral en relación con la configuración de registro. La salida del amplificador se conectó a un digitalizador multicanal, muestreado a 100 kHz y registrado en ordenador. El dispositivo implantable se colocó a una distancia de Rayleigh del transductor (8,9 mm), que correspondía a un tiempo de tránsito de 5,9 ps, suponiendo una velocidad acústica de -1500 m/s en agua. Se lanzaron 6 ciclos de ondas cuadradas a 1,85 MHz con una tensión pico de 5 V cada 100 ps (frecuencia de repetición de pulsos (PRF) de 10 kHz). El ancho de pulso de transmisión total fue aproximadamente, 3,3 ps, que era lo suficientemente pequeño para evitar superposiciones con la primera medición de tensión captada a 5,9 ps. Dado que la primera reflexión de regreso al transductor (por ejemplo, retrodispersión) se produjo aproximadamente a 11,8 ps (el doble del tiempo de tránsito) y persistió hasta 3,3 ps, el PRF máximo (por ejemplo, en este contexto, la frecuencia de muestreo) fue ~ 66 kHz. Dado que las respuestas masivas de los nervios periféricos se produjeron por debajo de 1 kHz, se eligió una PRF de 10 kHz para capturar suficientemente la dinámica. Con el fin de muestrear la forma de onda de retrodispersión a 1,85 MHz sin perder la fidelidad de la señal, el ADC fuera de chip en la placa de transceptor se sobremuestreó en gran medida a 50 MHz. Esto dio como resultado ~ 8 Mbits de datos en un registro neuronal de 10 ms, que se almacenó en una DRAM DDR2 sincrónica de 128 MByte, 16 bits de ancho (MT47H64M16HR-3, Micron Technology, Boise, Idaho). Las formas de onda sin procesar se transfirieron al ordenador portátil a través de la interfaz USB después del registro. Las formas de onda sin procesar se registraron simultáneamente usando un digitalizador de 8 bits (USB-5133, National Instruments, Santa Clara, California) para comparar. Las formas de onda de retrodispersión sin procesar, muestreadas a 50 MHz, de cada experimento se cortaron y alinearon en el tiempo para promediar las muestras. Las señales promediadas se sometieron a un filtro paso banda con un filtro Butterworth simétrico de cuarto orden de 10 Hz a 1 kHz. Las distintas características de la forma de onda de retrodispersión (figura 31D) se usaron como plantilla para localizar la región de interés. A continuación, se rectificaron las señales y se calculó la integral de la región para estimar la señal de tensión de entrada, que mostró una respuesta lineal (figura 31E). El factor de multiplicación de la señal se extrajo de la medición de la verdad-terreno.

Transmisión ultrasónica en vivo. Un transductor de elemento único de 2,25 MHz (V323-SU, Olympus NDT, Waltham, Massachusetts) se usó para generar 6 pulsos a 1,85 MHz. El transductor tenía un ancho de banda de media potencia (HPBW) medido de más de 2,5 MHz. Con el fin de medir la pérdida de transmisión a través del tejido, se colocaron diversos espesores de piel que se encuentran cerca del músculo gastrocnemio de una rata Long-Evans macho entre el transductor y el dispositivo implantable. Se obtuvo la tensión captada en el piezocristal con y sin tejido y los 8,9 mm de tejido dieron como resultado 10 dB de atenuación del tejido.

Registro ENG con diferente espaciamiento de electrodos. Se fabricaron electrodos de registro con diversos (aproximadamente 1,5 MRayl). Se coloca un dispositivo implantable con un transductor piezoeléctrico masivo con conexiones directas a los dos electrodos que entran en contacto con el transductor en el fantasma tisular, y la matriz de transductores del interrogador se acopla al gel. Ambos elementos se fijan a platinas controladas con precisión para una colocación correcta. La matriz de transductores se coloca a 14 mm de la mota de polvo, que corresponde a un tiempo de vuelo de ida y vuelta de 18,6 ps suponiendo una velocidad acústica de 1.540 m/s en gel de acoplamiento de ultrasonidos. La matriz de transductores se excita con seis pulsos rectangulares de 0-32 V a 1,8 MHz, y la señal de retrodispersión se digitaliza con 2000 muestras a 17 Msps y 12 bits de resolución. Para la inspección de retrodispersión en el dominio del tiempo, las formas de onda de retrodispersión completas se filtran en tiempo real en el dispositivo y se envían al cliente a través de una conexión en serie cableada. En una operación normal, el algoritmo de extracción de modulación completo se aplica a los datos de retrodispersión en el dispositivo en tiempo real, comprimiendo la señal de retrodispersión a cuatro bytes. Los datos procesados se transmiten a través del protocolo SSP de Bluetooth a un cliente remoto y se transmiten a través de la GUI en tiempo real.

La figura 36A muestra las señales de retrodispersión filtradas captadas con la configuración experimental descrita. Las señales se captan mientras los electrodos de piezocristal de motas de polvo están en las configuraciones en corto y abierto. El cambio en la impedancia debido a la actividad del conmutador da como resultado una amplitud pico de retrodispersión que es 11,5 mV mayor en la configuración de conmutador abierta, una profundidad de modulación del 6,45 %. (figura 36B). La larga duración del eco de la mota indica que el transductor suena a pesar de una capa de refuerzo amortiguadora. Aunque la respuesta del sistema de transductores con amortiguación insuficiente propaga la señal de retrodispersión en el dominio del tiempo, la demodulación tiene éxito siempre que la retrodispersión del dispositivo implantado se capture dentro del ROI.

Usando una codificación de nivel cero sin retorno modulada por ancho de pulso, se modula un sensor de retrodispersión para enviar un mensaje ASCII predeterminado de 11 caracteres ("hello world"). La modulación de la impedancia acústica del dispositivo se logra desviando el transductor piezoeléctrico a través de un conmutador controlado digitalmente donde un nivel alto corresponde a la configuración abierta y un nivel bajo corresponde a la configuración cerrada. La figura 37 muestra los valores modulados en el transductor y los correspondientes valores de modulación extraídos del interrogador. El valor absoluto y el margen de ruido de los valores de señal extraídos dependen de diversos factores, tales como la distancia, orientación y tamaño de la mota; sin embargo, la forma de onda extraída sigue siendo representativa de la señal modulada en la mota de polvo, variando un factor de escalado lineal.

La transmisión inalámbrica del valor de retrodispersión extraído del dispositivo implantable modulado por "hello world" demuestra el enlace de comunicación en tiempo real del dispositivo con los dispositivos implantados. La interrogación de un sistema de retrodispersión de dos estados proporciona una demostración sólida del enlace de comunicación inalámbrica del sistema tanto con un sensor implantable como con un cliente remoto. Este enlace de comunicación inalámbrica invita al desarrollo de sistemas de neuromodulación en bucle cerrado para conectar el cerebro con dispositivos externos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema en bucle cerrado, que comprende:

(a) un primer dispositivo configurado para detectar una señal fisiológica;

(b) un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos configurados para recibir una retrodispersión ultrasónica que codifica la señal fisiológica y emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo; y

(c) un segundo dispositivo configurado para emitir un pulso eléctrico en respuesta a la señal de disparo, en donde el segundo dispositivo es implantable, comprendiendo:

un transductor ultrasónico configurado para recibir ondas ultrasónicas que alimentan el segundo dispositivo y codifican la señal de disparo;

un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un tejido y emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la señal de disparo; y un circuito integrado que comprende un circuito de almacenamiento de energía.

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que la señal es un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia.

3. El sistema de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el primer dispositivo es implantable.

4. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el primer dispositivo comprende:

un sensor configurado para detectar la señal;

un circuito integrado que comprende un circuito de modulación configurado para modular una corriente basándose en la señal detectada, y

un primer transductor ultrasónico configurado para emitir una retrodispersión ultrasónica que codifica la señal detectada del tejido basándose en la corriente modulada.

5. El sistema de la reivindicación 4, en el que el sensor comprende un primer electrodo y un segundo electrodo configurado para estar en comunicación eléctrica con un segundo tejido, en donde el primer tejido y el segundo tejido pueden ser tejidos iguales o diferentes.

6. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el primer electrodo y el segundo electrodo del segundo dispositivo están dentro del tejido o en contacto con el tejido.

7. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el circuito integrado del primer dispositivo o del segundo dispositivo comprende:

un circuito digital; o

un circuito integrado de señal mixta configurado para operar el primer electrodo y el segundo electrodo.

8. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el tejido es tejido muscular, un órgano o tejido nervioso.

9. Un sistema en bucle cerrado, que comprende:

(a) un dispositivo implantable configurado para detectar una señal fisiológica y emitir un pulso eléctrico en respuesta a una señal de disparo, que comprende:

un sensor configurado para detectar la señal fisiológica;

un transductor ultrasónico configurado para recibir ondas ultrasónicas y configurado para emitir ondas de retrodispersión ultrasónicas que codifican información relacionada con la señal basándose en una corriente modulada, en donde las ondas ultrasónicas recibidas alimentan el dispositivo implantable y codifican la señal de disparo;

un primer electrodo y un segundo electrodo configurados para estar en comunicación eléctrica con un tejido y emitir un pulso eléctrico al tejido en respuesta a la señal de disparo; y un circuito integrado que comprende un circuito de almacenamiento de energía; y

(b) un interrogador que comprende uno o más transductores ultrasónicos configurados para recibir las ondas de retrodispersión ultrasónicas que codifican la señal fisiológica y emiten ondas ultrasónicas que codifican la señal de disparo.

10. El sistema de la reivindicación 9, en el que la señal es un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia.

11. Un interrogador, que comprende:

uno o más transductores ultrasónicos;

uno o más procesadores; y

un medio de almacenamiento legible por ordenador no transitorio que almacena uno o más programas configurados para ser ejecutados por el uno o más procesadores, comprendiendo el uno o más programas instrucciones para operar el interrogador para emitir ondas ultrasónicas que codifican una señal de disparo que indica a un dispositivo implantable que emita un pulso eléctrico a un tejido; y en donde:

el uno o más programas comprenden además instrucciones para detectar una señal fisiológica basándose en la retrodispersión ultrasónica que codifica la señal fisiológica emitida desde el dispositivo implantable o un dispositivo implantable diferente; o

el uno o más programas comprenden además instrucciones para determinar una localización o un movimiento del dispositivo implantable con respecto al uno o más transductores ultrasónicos del interrogador.

12. El interrogador de la reivindicación 11, en el que el interrogador puede operarse para emitir las ondas ultrasónicas que codifican la señal de disparo en respuesta a la señal fisiológica detectada.

13. El interrogador de las reivindicaciones 11 o 12, en el que la señal fisiológica comprende un pulso electrofisiológico, una temperatura, una molécula, un ion, un pH, una presión, una deformación o una bioimpedancia.

14. El interrogador de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que el uno o más programas comprenden las instrucciones para detectar la señal fisiológica basándose en la retrodispersión ultrasónica que codifica la señal fisiológica emitida por el dispositivo implantable o el dispositivo implantable diferente.

15. El interrogador de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que el uno o más programas comprenden instrucciones para determinar una localización o un movimiento del primer dispositivo implantable o del segundo dispositivo implantable con respecto al uno o más transductores ultrasónicos del interrogador.

16. El interrogador de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que el uno o más procesadores comprenden una unidad central de procesamiento (CPU), una matriz de puertas programables en campo (FPGA), una unidad de microcontrolador (MCU) o una unidad de procesamiento de gráficos (GPU).