ES2834994T3 - Compuestos derivados de catecol y su utilización - Google Patents

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Abstract

Compuesto derivado de catecol de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que, X1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un sustituyente -SR2, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: - un resto FUNC, el cual se selecciona del grupo que consiste en: - un resto alquilo de fórmula -CnH2n+1, en la que n varía entre 12 y 18; - un resto alquenilo de fórmula -CnH2n-1, en la que n varía entre 2 y 6; - un resto alquinilo de fórmula -CnH2n-3, en la que n varía entre 2 y 6; - un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH2)p1-CnF2n+1, en la que p1 está comprendido entre 0 y 3, y n está 15 comprendido entre 5 y 8; - un resto de fórmula -(CHRCH2O)qR´, en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R' se selecciona entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -NH2, -N3 o N-maleimido, y q es un valor comprendido entre 5 y 300; - una etiqueta fluorescente seleccionada entre compuestos fluorescentes con grupos tiol, fluoresceína, eosina, 20 rodaminas, derivados fluorescentes de boro-dipirrometeno (BODIPY); derivados fluorescentes de estructura azo (diazoarenos), derivados fluorescentes de piridino-metoxifenilenoxazoles (PyMPO), derivados fluorescentes de Lucifer Yellow, derivados fluorescentes de benzoxadiazol (BD), Fluorescent Red, Fluorescent Orange, y otros marcadores fluorescentes disponibles bajo marcas registradas (Atto y Alexa), que se pueden conjugar a través de grupos reactivos ad hoc; - un oligopéptido seleccionado entre glutationa y un oligopéptido compuesto de 5-25 aminoácidos, de los cuales del 20% al 100% son arginina; y - un resto -R3-S-Z, en el que, - S es un átomo de azufre, - R3 se selecciona del grupo que consiste en: - un resto alcandiilo de fórmula -(Cn´H2n´)-, en la que n´ está comprendido entre 2 y 18; - un resto (polialquilenoxi)alquilo de fórmula -(CHR''CH2O)q1(CHR''CH2)-, en la que R'' se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un resto metilo, y q1 está comprendido entre 2 y 300; - Z se selecciona del grupo que consiste en: - un átomo de hidrógeno; - un resto -COCH3; - un resto -CH2-CH2-Y-FUNC, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en -O-, -COO-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente; - un resto de estructura (J*): **(Ver fórmula)** en la que X1' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y un sustituyente -SR2; en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente; y X2' y X3' son átomos de hidrógeno; - un resto de tipo (BRANCH*): **(Ver fórmula)** en la que, - R12 es un resto de fórmula -(CH2-O-Q-CH2-W)-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -(CkH2kO)q1-, en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR'''-, y -CH(OH)CH2-, en la que R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. - R13 es un resto de fórmula -(W-CH2-Q-O-CH2)-, en la que Q y W se definen de la misma manera que para R12; - Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: - un átomo de hidrógeno; - un grupo -COCH3; - un resto de estructura (J*) - un resto -CH2-CH2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O-, -COO-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente - un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente. - R14 se selecciona del grupo del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un resto metilo, un resto etilo y un resto -R12-S-Z3, en la que Z3 se selecciona independientemente de mismo grupo que Z1 y Z2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos derivados de catecol y su utilización
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se encuadra dentro del sector técnico de la química orgánica. De forma más específica, la presente invención se dirige al desarrollo de compuestos que pueden utilizarse para modificar superficies o fabricar recubrimientos multifuncionales.
ANTECEDENTES
En el estado de la técnica se conocen varios derivados de catecol. En particular, la solicitud de patente europea EP2589578 se refiere a derivados alquilo (o fluoroalquilo) de catecol, donde las cadenas alquílicas están en las posiciones 3 y 5 del anillo aromático, unidas al mismo mediante átomos de carbono. Estos derivados de catecol permiten modificar las propiedades de un sustrato aportándole propiedades hidrofóbicas y también oleofóbicas.
Por otro lado, en la solicitud de patente WO2008/049108 A1 se describen derivados de catecol de fórmula general:
Figure imgf000002_0001
donde cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en un tiol, una amina primaria, una amina secundaria, un nitrilo, un aldehído, un imidazol, una azida, un haluro, un ditiocarbonato de polihexametileno, un hidrógeno, un hidroxilo, un ácido carboxílico, un aldehído, un éster de ácido carboxílico una carbamida, siempre que al menos uno de R1, R2, R3 , R4 y R5 es diferente de hidrógeno, donde x varía entre 0 y 10, donde y varía entre 0 y 10, siempre que x o y es al menos 1. En particular, el derivado de catecol que se describe en WO2008/049108A1 puede ser 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (DOPA), éster metílico de 3,4-dihidroxifenilalanina, dopamina, norepinefrina y epinefrina.
Adicionalmente, WO2008/049108 A1 describe diversos usos de los derivados de catecol de la fórmula general que se describen. Entre estos usos se incluyen: la utilización de los derivados de catecol como subunidades constituyentes, o su uso para obtener un sustrato con una superficie modificada resistente al biofouling.
Sin embargo, en ninguno de estos documentos se describe un derivado de catecol que comprenda cadenas funcionales unidas al anillo aromático mediante un átomo de azufre, donde las mencionadas cadenas estén situadas en las posiciones 3 y 6 del arilo. Así mismo, con la información disponible en el estado de la técnica, no es posible predecir a priori, con una probabilidad razonable de éxito, las propiedades que tendría un derivado de catecol con estas características, ya que sería de esperar que las propiedades de estos compuestos, y de los polímeros obtenidos a partir de los mismos, pueda verse modificada en función de que las cadenas laterales estén en o-, m- o p- respecto a los grupos hidroxilo y en función del átomo unido al anillo aromático.
En los derivados de catecol que se describen en la presente invención, cada anillo de catecol puede actuar como fragmento “adhesivo”, capaz de adsorberse, o bien unirse covalentemente o mediante un enlace de coordinación, a una superficie, mientras que los sustituyentes R1 y, en el caso de los derivados di-sustituidos, R2, pueden actuar como fragmentos funcionales. La incorporación de dichos fragmentos funcionales a la estructura de los compuestos que se describen se puede llevar a cabo mediante una secuencia de reacciones que comprenden la oxidación de un anillo catecólico, seguida de la reacción de la o-quinona resultante con una molécula que incorpora un fragmento funcional sustancialmente inerte a las condiciones de reacción, y un grupo tiol responsable de la adición nucleofílica de dicho fragmento al anillo o-quinónico (reacción tfria-Michael). En estos fragmentos, el átomo de azufre actúa como puente de unión covalente entre el fragmento funcional y el anillo de catecol, generando una estructura de tipo aril éter en el compuesto final. La estructura final de los compuestos descritos presenta ventajas importantes en relación a los descritos en el estado de la técnica.
En particular, las uniones a través de átomos de azufre proporcionan una unión covalente robusta entre el fragmento funcional y el anillo catecólico, resistente en particular frente a la hidrólisis y el ataque enzimático. Esto supone una ventaja significativa respecto a otros derivados de catecol ya conocidos (WO2008/049108A1), donde la unión entre la cadena funcional y el fragmento que contenía en anillo catecólico, es decir, la subunidad adhesiva formada por el anillo de catecol y el grupo -CH 2CH2-, se realizaba mediante un enlace de tipo amídico fácilmente hidrolizable. Por lo tanto, este tipo de compuestos presentaban un punto débil en la estructura, ya que por hidrólisis del enlace amídico se podría producir la pérdida total o parcial de la funcionalidad buscada, por separación entre la cadena funcional y el fragmento catecólico adhesivo.
Por otro lado, la estrategia sintética que se describe en la presente invención permite la incorporación del fragmento funcional en un solo paso de reacción en contraposición a rutas sintéticas multi-etapas más complejas descritas en el estado de la técnica, y por lo tanto mucho más costosas desde un punto de vista económico. Redundando en esta eficiencia de coste, la reacción de adición nucleofílica presenta una eficiencia atómica óptima, dado que las estructuras moleculares de los reactivos quedan íntegramente incorporadas en la estructura final del compuesto derivado. En particular, esto supone una ventaja respecto a un desarrollo previo (EP2589578A1), en el cual la incorporación del fragmento funcional requería de un proceso en cuatro etapas con sus respectivos procesos de purificación, entre las cuales se realizaba una reacción de Wittig, cuya eficiencia atómica es muy baja.
Adicionalmente la estructura de los compuestos de la presente invención permite la incorporación de una gran variedad de fragmentos funcionales con relevancia tecnológica, singularmente en los campos de la hidrofobicidad, oleofobicidad, solubilidad en medios acuosos, compatibilidad en medios fisiológicos, solubilidad en disolventes orgánicos de polaridad media o baja, propiedades bacteriostáticas, propiedades bactericidas, propiedades antifouling, capacidad detergente, capacidad surfactante, fluorescencia, mejora del reconocimiento e internalización celulares y mucoadhesividad.
El proceso de obtención de derivados de catecol que se describe en este documento se puede aplicar secuencialmente con el objeto de incorporar dos fragmentos funcionales en posiciones del anillo simétricas respecto de, y adyacentes a, los grupos hidroxilo del anillo aromático. La incorporación de fragmentos funcionales en dichas posiciones permite obtener una gran variedad compuestos, aptos para la preparación de un amplio abanico de recubrimientos funcionales basados en las propiedades adhesivas de los fragmentos catecólicos. Cuando estos derivados contienen dos o más fragmentos funcionales de la misma naturaleza, se pueden ver reforzadas las propiedades que aporta este tipo de fragmento funcional a la molécula. De forma alternativa, la incorporación de restos con diferentes funcionalidades complementarias entre sí permite obtener una gran variedad de compuestos bi- o multifuncionales. Adicionalmente, en ciertos casos es posible crear nuevas funcionalidades al combinar fragmentos funcionales con propiedades distintas. En particular, la incorporación de un resto alquilo y un resto PEG permitiría obtener compuestos de fórmula (I) con propiedades propias de surfactantes no iónicos.
En contraposición a compuestos descritos en el estado de la técnica, en que los fragmentos funcionales se unen al anillo catecólico en la posición 4, los compuestos descritos en este documento presentan fragmentos funcionales en la posición 3, y opcionalmente también en la posición 6. Sorprendentemente, se ha constatado que la localización del fragmento funcional en la posición 3 del anillo catecólico, es decir, adyacente a los grupos hidroxilo, no redunda en un mayor impedimento estérico capaz de comprometer las propiedades adherentes del fragmento catecólico.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la estrategia sintética que se describe en este documento permite la preparación de un amplio abanico de estructuras, entre las cuales se encuentran compuestos monopodales o multipodales, así como también compuestos homo- o co-poliméricos, que permiten mejorar la robustez de los recubrimientos y, por lo tanto, de la unión entre los compuestos y el sustrato, mediante la incorporación de múltiples puntos de unión (anillos catecólicos) en una misma molécula.
Finalmente, la presencia del átomo de azufre que proporciona el enlace covalente entre el anillo de catecol y el fragmento funcional no perjudica la estabilidad del anillo catecólico, en comparación con moléculas análogas donde la misma cadena se encuentra unida mediante un enlace carbono-carbono. En particular, la presencia de un átomo de azufre directamente unido al anillo no lo hace significativamente más propenso a la oxidación comparado con el anillo catecólico original.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: Medida del ángulo de contacto con una gota de agua en una superficie de TiO2 (Fig. 1.a); medida del ángulo de contacto con una gota de agua en una superficie de TiO2 recubierta con los compuestos1b (Fig. 1.b), 2b (Fig. 1.c), 4 (Fig. 1.d) y 5 (Fig. 1.e).
Figura 2: Medida del ángulo de contacto con una gota de agua en una superficie de tejido de algodón recubierto con el polímero p2.
Figura 3: Medida del ángulo de contacto con una gota de agua en un tejido de algodón recubierto con el polímero p4 (Fig. 3.a), y medida del ángulo de contacto con una gota de tetradecano en un tejido de algodón recubierto con el polímero p4 (Fig. 3.b).
Figura 4: Dos viales con las nanopartículas de magnetita estabilizadas con ácido oleico (Fig. 4.a) y las nanopartículas después del recubrimiento, estabilizadas por el compuesto 6 (Fig. 4.b).
Figura 5: Espectrometría de masas MALDI del homopolímero 26.
Figura 6: Espectrometría de masas MALDI del copolímero 27.
Figura 7: Imágenes de HAADF STEM (20 kV) de nanopartículas de SiO2 amorfo recubiertas del compuesto 31.
Figura 8: Imágenes de (a) brightfield y (b) HAADF STEM (20 kV) de nanopartículas de SiO2 amorfo recubiertas del compuesto 32.
Figura 9: Imágenes de microscopía óptica en modo de fluorescencia (lámpara de Xe, Xex = 450 - 490 nm) de nanopartículas de SiO2 amorfo recubiertas del compuesto 32.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos derivados de catecol de fórmula (I). En particular, la presente invención proporciona nuevos derivados monopodales lineales de catecol de fórmula (I) sustituidos en la posición 3 del arilo (derivados monosustituidos) con un resto unido al mencionado anillo a través de un átomo de azufre (-SR1). Adicionalmente, la presente invención también se refiere a derivados de catecol de fórmula (I) sustituidos en las posiciones 3 y 6 del arilo (derivados disustituidos) con restos unidos al mencionado anillo a través de un átomo de azufre (-SR1 y -SR2). La presente invención también se refiere a compuestos bipodales lineales, mono- y multipodales en estrella, y poliméricos.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a compuestos poliméricos obtenidos por condensación de los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la invención para la preparación de recubrimientos funcionales y como sustancias adhesivas. De este modo, dichos compuestos se pueden utilizar como precursores, así como constituyentes principales de recubrimientos funcionales, con adherencia robusta a sustratos de naturaleza variada, presentando ventajas significativas respecto a los compuestos conocidos en el estado del de la técnica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos derivados de catecol de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en la que,
X1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un sustituyente -SR 2,
X2 y X3 son átomos de hidrógeno,
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un resto FUNC, el cual se selecciona del grupo que consiste en:
o un resto alquilo de fórmula -CnH2n+1, en la que n varía entre 12 y 18;
o un resto alquenilo de fórmula -CnH2n-1, en la que n varía entre 2 y 6;
o un resto alquinilo de fórmula -CnH2n-3, en la que n varía entre 2 y 6;
o un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH 2 )p1-CnF2n+1, en la que p1 está comprendido entre 0 y 3, y n está comprendido entre 5 y 8;
o un resto de fórmula -(CHRCH2O)qR', en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R' se selecciona entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -N H 2 , -N 3 o W-maleimido, y q es un valor comprendido entre 5 y 300;
o una etiqueta fluorescente;
o un oligopéptido seleccionado entre glutationa y un oligopéptido compuesto de 5-25 aminoácidos, de los cuales del 20% al 100% son arginina; y
• un resto -R 3-S -Z , en la que,
o S es un átomo de azufre,
o R3 se selecciona del grupo que consiste en:
■ un resto alcandiilo de fórmula -(CnH 2n)-, en la que n' está comprendido entre 2 y 18;
■ un resto (polialquilenoxi)alquilo de fórmula -(CHR” CH2O)qi(CHR” CH2)-, en la que R'' se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un resto metilo, y q1 está comprendido entre 2 y 300; o Z se selecciona del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un resto -COCH3 ;
■ un resto -C H 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo consistente en -O -, -COO-, -CONH-, -(CH 2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente;
■ un resto de estructura (J*):
Figure imgf000005_0001
en la que X1' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y un sustituyente -SR 2; en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente;, y
X2' y X3' son átomos de hidrógeno;
• un resto de tipo (BRANCH*):
Figure imgf000005_0002
(BRANCH*)
en la que,
o R12 es un resto de fórmula -(CH 2-O -Q -C H 2-W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -CO-, y —(CkH2kO)q1—, en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR” '-, y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
o R13 es un resto de fórmula -(W -C H 2-Q -O -C H 2)-, en la que Q y W se definen de la misma manera que para R12;
o Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un grupo -COCH3 ;
■ un resto de estructura (J*)
■ un resto -CH 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH 2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente ■ un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
o R14 se selecciona del grupo del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un resto metilo, un resto etilo y un resto -R 12-S -Z 3, en la que Z3 se selecciona independientemente de mismo grupo que Z1 y Z2
En una realización preferente del compuesto de fórmula (I),X1 es un átomo de hidrógeno, y Z es un átomo de hidrógeno o un resto acetilo (-COCH3).
En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I), X1 es un átomo de hidrógeno; y R1 es un resto -R 3-S -Z , en la que Z es un resto -CH 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo consistente en -O-, -CO O-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10 y FUNC es tal como se ha definido anteriormente.
En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I), X1 es un átomo de hidrógeno; y R1 es un resto -R 3-S -Z , en la que Z es un resto de estructura (J*) en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I), X1 es un átomo de hidrógeno; y R1 es un resto de tipo (BRANCH*), tal como se ha definido anteriormente, en el que,
• Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
o un átomo de hidrógeno;
o un grupo -COCH3 ;
o un resto de estructura (J*), en la que X1', X2' y X3' son átomos de hidrógeno;
o un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente;
• R14 es un resto etilo;
opcionalmente, Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
• un átomo de hidrógeno;
• un resto de estructura (J*), en la que X1', X2' y X3' son átomos de hidrógeno; u
opcionalmente, Z1 es un resto de fórmula -(C H 2CH2O)qR', en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y q es un valor comprendido entre 5 y 300; u opcionalmente, Z1 es una etiqueta fluorescente.
En otra realización preferente del compuesto de fórmula (I), X1 es un átomo de hidrógeno; y R1 es un resto de tipo (BRANCH*), tal como se ha definido anteriormente, en el que,
• Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
o un átomo de hidrógeno;
o un grupo -COCH3 ;
o un resto de estructura (J*), en la que X1', X2' y X3' son átomos de hidrógeno.
o un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
• R14 un resto -R 12-S -Z 3, en el que Z3 se selecciona independientemente del mismo grupo que Z1 y Z2; opcionalmente Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
• un átomo de hidrógeno;
• un resto de estructura (J*), en la que X1', X2' y X3' son átomos de hidrógeno; u
opcionalmente Z1 y Z2 son átomos de hidrógeno, y Z3 es un resto de fórmula -(CH 2CH2O)qR', en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y q es un valor comprendido entre 5 y 300; u
opcionalmente Z1 y Z2 son átomos de hidrógeno, y Z3 es una etiqueta fluorescente.
A continuación se describirán con detalle los diferentes compuestos que se pueden obtener bajo la fórmula general (I)
I. Compuestos monopodales lineales
En primer lugar, la presente invención se refiere a un derivado de catecol de fórmula (I),
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en el que,
X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo bloqueante de dichas posiciones;
X1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo bloqueante de dicha posición, y un sustituyente -SR 2, en el que
R1y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un resto FUNC, el cual se selecciona del grupo que consiste en:
- un resto alquilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n+i, en el que n varía entre 1 y 30;
- un resto alquenilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-1, en el que n varía entre 1 y 30;
- un resto alquinilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-3, en el que n varía entre 1 y 30;
- un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH2)p1-CnF2n+1, en el que p1 es igual o superior a 0, y n varía entre 1 y 30;
- un resto ácido alquilsulfónico de fórmula -CnH2nSO3H, en el que el resto alcandiilo-CnH2n es lineal o ramificado, y n varía entre 1 y 30;
- un resto alquilamina de fórmula -CnH2nNR9R10 o sal de alquilamonio de fórmula -CnH2nN+R9R10R11, en el que el resto alcandiilo -CnH2nes lineal o ramificado, n varía entre 1 y 30, y R9, R10 y R11 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, un resto alquilo C1-C30, un resto arilo C5-C20, un resto alicíclico C3-C40, un resto aralquiloC3-C40y un resto alquilarilo C3-C40;
- una resto de fórmula -(CHRCH2O)qR', en el que R es un sustituyente hidrógeno o alquilo C1-C18, y R' se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -NH2 , -N3 o W-maleimido, y q es un valor comprendido entre 2 y 1000;
-un resto aromático C5-C20que comprende ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores;
- un resto alicíclico C3-C40que comprende ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores;
- un resto con propiedades de etiqueta fluorescente;
- un oligopéptido seleccionado entre glutationa y un oligopéptido compuesto de 5-25 AA y rico en arginina;
- un resto derivado de un mono-, oligo- o polisacárido;y
• un resto R3-S-Z, en el que,
o S es un átomo de azufre,
o R3 se selecciona del grupo que consiste en:
- un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula -(CnH 2n)-, en el que n' es igual o superior a 1;
- un resto alquendiilo lineal o ramificado de fórmula -(CnH2n-2)-, en el que n' es igual o superior a 1;
- un resto alquindiilo lineal o ramificado de fórmula -(CnH2n-4)-, n' es igual o superior a 1;
- un resto arendiilo que puede comprender ninguno, uno o más heteroátomos capaces de conferir aromaticidad a la subestructura seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores, y/o puede comprender ninguno, uno o más sustituyentes distintos a hidrógeno;
- un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p3(CF2)p4(CH2)p5-, en el que p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 0, y p4 es igual o superior a 1;
- un resto (polialquilenoxi)alquilo de fórmula -(CHRCH2O)q1(CHRCH2)-, en el que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un resto alquilo C1-C30, y q1 es un valor igual o superior a 1;
- un resto diarilenéter o diarilentioéter, en el que cada resto arileno puede comprender ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores, y/o puede comprender ninguno, uno o más sustituyentes distintos a hidrógeno; y
- un resto de fórmula -[(CH2)r1(CHOR4)(CH2)r2(CHOR5)(CH2)r3]-, en el que n y r3 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 1, r2 es igual o superior a 0, y R4 y R5 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un grupo éster activado;
■ cualquiera de los restos definidos anteriormente para FUNC;
- un resto de fórmula -(CH2)s1(CNR6R7)(CH2)s2- o -(CH2)s1(CN+R6R7R8)(CH2)s2-, en el que s1 y s2 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 1, y R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un grupo éster activado;
■ cualquiera de los restos definidos anteriormente para FUNC;
■ un resto que comprenda una combinación de cualquiera de los restos mencionados anteriormente;
o Z se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo -COCH3 ; y un grupo -CH 2-CH2-Y-R”, en el que Y se selecciona del grupo consistente en -O-, -COO-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10, y R” es cualquiera de los restos definidos anteriormente para R1 y R2.
• un resto R3-T en el que R3 se define como anteriormente y T es un resto -OH o un éster activado.
En el presente documento, la expresión “grupo bloqueante” debe entenderse como cualquier sustituyente inerte a la secuencia de reacciones formada por la oxidación de un catecol y una reacción de tñ/a-Michael, es decir, un sustituyente que bloquee la posición del anillo que lo soporta durante la secuencia de reacciones mencionada.
Así mismo, se utiliza la expresión “pos/c/ón 3 del an/llo" para referirse a cualquiera de las dos posiciones del anillo de catecol inmediatamente adyacentes a los grupos hidroxilo. De forma similar, se usa la expresión “pos/c/ón 6 del an/llo” para señalar la otra posición adyacente a los grupos hidroxilo, una vez la posición 3 está ya ocupada por un sustituyente de tipo SR1.
En el presente documento, se utiliza la expresión “derivado monosust/tu/do" para referirse a una molécula de fórmula (I) donde un sustituyente -SR 1ha sido incorporado en la posición 3 del anillo. Análogamente, se usa el término “der/vado d/sust/tu/do" para referirse a una molécula de fórmula (I) en la cual dos sustituyentes distintos (-SR1 y -SR 2, donde R1 y R2 son diferentes) o bien un mismo sustituyente (-SR1 y -SR 2, donde R1 y R2 son iguales) han sido incorporado en la posiciones 3 y 6 del anillo. En ambos casos, y de forma opcional, las moléculas de partida pueden presentar sustituyentes en las demás posiciones del anillo (4, 5 y, opcionalmente, 6) previamente a la secuencia de reacciones del procedimiento que se describe. En el caso delos sustituyentes que se encuentren en las posiciones 4 o 5, se excluyen aquellos que estén unidos al anillo de catecol mediante un átomo de azufre.
En el presente documento, se utiliza la expresión “der/vado monopodal” para describir una molécula que presente un único anillo de catecol. Por analogía, se usarán las expresiones “der/vado b/podal”, “der/vado tr/podal”, y “der/vado tetrapodal” para describir moléculas que presenten, respectivamente, dos, tres o cuatro anillos de catecol, preferiblemente incorporados a la estructura mediante la secuencia de reacciones mencionada.
En el presente documento, se utiliza la expresión “comprend/do entre Ni y N2’’ para describir un intervalo que comprenda todos los valores posibles entre N1 y N2 , incluyendo N1 y N2, siendo la expresión sinónima de “mayor o igual que N1 y menor o igual que N2”.
En el presente documento, las expresiones “et/queta fluorescente”, “marcador fluorescente” o “resto fluorescente” describen de forma sinónima a cualquier sustituyente o fragmento molecular cuyas propiedades de marcador fluorescente son conocidas y usadas habitualmente por el experto en la materia con el propósito de realizar un mareaje de otra molécula en un contexto analítico, por ejemplo, pero no de forma excluyente, en los ámbitos de la biología, bioquímica y medicina. Se entiende fluorescencia como la capacidad de una molécula de absorber energía en forma de radiación electromagnética y posteriormente emitir parte de esa energía en forma de radiación electromagnética a una longitud de onda diferente. Ejemplos de restos fluorescentes, que el experto en la materia reconocerá como útiles para el marcaje específico de moléculas son, por ejemplo, compuestos fluorescentes con grupos tiol, como el 9-mercaptofluoreno o la 7-mercapto-4-metilcumarina, así como derivados de fluorona/xanteno, como la fluoresceína, eosina, las rodaminas Rhodamine B, Rhodamine 6G, Rhodamine123, Rhodamine Red, tetrametilrodamina, Texas Red y Oregon Green; derivados fluorescentes de boro-dipirrometeno (BODIPY); derivados fluorescentes de estructura azo (diazoarenos), derivados fluorescentes de piridino-metoxifenilenoxazoles (PyMPO), derivados fluorescentes de Lucifer Yellow, derivados fluorescentes de benzoxadiazol (BD), incluyendo benzoxadiazoles (ABD) y nitrobenzoxadiazoles (NBD), Fluorescent Red, Fluorescent Orange, y otros marcadores fluorescentes disponibles en bajo denominaciones registradas, como Atto y Alexa, etc., todos ellos conjugables a través de grupos reactivos ad hoc, como por ejemplo acrilatos, iodoacetatos, maleimidas W-sustituidas, azidas, alquinos, ésteres de W-hidroxisuccinimida (NHS) y tiocianatos, entre otros.
En el presente documento se entiende por “áster activado” cualquier éster utilizado habitualmente por el experto en la materia para la transformación de un alcohol en grupo saliente en una reacción de sustitución nucleofílica. Ésteres activados representativos son, por ejemplo, los productos de reacción de esterificación de alcoholes con ácidos sulfónicos como, por ejemplo, ácido metansulfónico, paratoluensulfónico o perfluorometansulfónico.
En el presente documento se entiende por “grupo precursor de tiol” un grupo funcional directamente transformable en un grupo tiol mediante métodos conocidos por el experto en la materia. Ejemplos de grupos precursores de tiol son disulfuros y tioésteres, preferentemente, el tioacetilo.
En el presente documento se entiende por “cadena funcional” o “fragmento funcional”, cualquier resto unido a un anillo de catecol capaz de aportar a los recubrimientos derivados del compuesto en cuestión una o más de las siguientes propiedades funcionales de interés tecnológico, por ejemplo, hidrofobicidad, oleohidrofobicidad, solubilidad en medios acuosos, compatibilidad en medios fisiológicos, solubilidad en disolventes orgánicos de polaridad media o baja, propiedades bacteriostáticas, propiedades bactericidas, propiedades antifouling, capacidad detergente, capacidad surfactante, fluorescencia, mejora del reconocimiento e internalización celulares y mucoadhesividad. Hay que diferenciar dichos términos de la expresión “grupo funcional” que, en el sentido que le da habitualmente el experto en la materia, se ha de entender como una agrupación específica de átomos y enlaces responsables de reacciones químicas características en el compuesto.
En el presente documento se denomina "antifouling” o resistente al “biofouling" a la propiedad de un recubrimiento o superficie en virtud de la cual ésta es capaz de impedir la acumulación sobre si misma de proteínas u organismos vivos, como por ejemplo microorganismos y algas, especialmente en medios acuosos, como por ejemplo medios acuáticos y fisiológicos.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención comprenden, como mínimo, un sustituyente de tipo SR1 (derivados monosustituidos). Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden incorporar un sustituyente S r 2 en la posición X1 (derivados disustituidos).
El grupo bloqueante que puede estar presente en una o más de las posiciones X1, X2 o X3 del compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en:
- un halogenuro, tal como -F , -Cl, -Br o -I, preferentemente F;
- un resto alquilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n+1, donde n varía entre 1 y 30, más preferentemente n varía entre 1 y 18, siendo el resto preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, y aún más preferentemente metilo o terc-butilo;
- un resto oxialquilo de fórmula -OCnH2n+1, donde el resto alquilo puede ser lineal o ramificado, y n puede variar entre 1 y 30, más preferentemente n varía entre 1 y 18, siendo el resto alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, tercbutilo, hexilo, nonilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo; y aún más preferentemente metilo, etilo, nonilo u octadecilo; - un resto oxialquilenarilo de fórmula -OCnH2nAr, donde el resto alquileno puede ser lineal o ramificado; n puede variar entre 1 y 30, preferentemente n varía entre 1 y 18, y aún más preferentemente n es igual a 1 (metileno), 2 (etilen), 6 (hexametilen), 11 (undecametilen), 12 (dodecametilen), 17 (heptadecametilen) y 18 (octadecametilen); y Ar puede ser un resto arilo, preferentemente fenilo;
- un resto acilalquilo lineal o ramificado de fórmula -COCnH2n+1, donde n puede variar entre 1 y 30, más preferentemente n varía entre 1 y 18, siendo el resto alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo, dodecilo u octadecilo;
- un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH2)p1(CF2)p2F, donde p1 es igual o superior a 0 y p2 es igual o superior a 1, siendo preferentemente p1 igual a 2 y p2superior a 5;
- un resto alcandiilo sustituido con un grupo funcional terminal, como por ejemplo un ácido alquilsulfónico de fórmula -CnH2nSO3H, alquilamina de fórmula -CnH2nNR9R10, sal de alquilamonio de fórmula -CnH2nN+R9R10R11 o ácido alquilcarboxílico de fórmula -CnH2nCOOH, donde el resto -CnH2n- puede ser lineal o ramificado, n puede variar entre 1 y 30, más preferentemente n varía entre 1 y 18, y aún más preferentemente n se selecciona entre 1, 2, 6, 11, 12, 17 y 18; y donde R9, R10 y R11 se pueden seleccionar de forma independiente entre hidrógeno, un resto alquilo lineal o ramificado C1-C30, un resto arilo C5-C20, un resto alicíclico C3-C40, un resto aralquiloC3-C40y un resto alquilarilo C3-C40; siendo éstos preferentemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo, dodecilo, octadecilo, fenilo, bencilo, tolilo, furilo, pirrilo, tiofenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidilo, colesterilo, fenetilo o etilfenilo;
- un resto arilo C5-C20que puede comprender ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores, y/o puede comprender ninguno, uno o más sustituyentes distintos a hidrógeno, siendo el resto arilo preferentemente fenilo, tolilo, xililo, naftilo, antrilo, fenantrilo, pirilo, tiofenilo, pirrilo, furilo o piridilo;
- un resto con estructura alicíclica C3-C40, preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidilo, tetrahidronaftilo o colesterilo;
- una cadena polialquilenglicol de fórmula -(CHRCH2O)qR', donde R y R' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-C18, y q es un valor comprendido entre 2 y 1000; preferentemente R es hidrógeno o metilo, R' se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo, dodecilo y octadecilo, y q es un valor comprendido entre 6 y 300;
- un grupo funcional unido directamente al anillo de catecol, seleccionado del grupo que consiste en nitro (-NO2), ciano (-CN), ácido carboxílico (-COOH), ácido sulfónico (-SO3H) y éster de ácido carboxílico de fórmula -COOR, donde R es un resto alquilo lineal o ramificado C1-C30, un resto arilo C5-C20, un resto alicíclico C3-C40, un resto aralquiloC3-C40y un resto alquilarilo C3-C40; y
- un grupo bloqueante formado por combinación de los mencionados anteriormente, como por ejemplo, restos aralquilo o alquilarilo, preferentemente fenetilo, fenilhexilo, etilfenilo y propilfenilo.
De forma alternativa, X2 y X3 pueden formar parte de un mismo grupo bloqueante, de forma que las posiciones 4 y 5 del anillo de catecol estén unidas formando un ciclo.
Adicionalmente, en el compuesto de fórmula (I) que se describe en la presente invención, dos posiciones adyacentes cualesquiera del anillo de catecol pueden estar conectadas covalentemente por cadenas de dos o tres átomos, formando ciclos de 6 o 7 miembros ortofundidos al anillo de catecol.
En el derivado de catecol de fórmula (I) que se describe en la presente invención se prefiere que X2 y X3 sean átomos de hidrógeno, en cuyo caso la molécula de partida en el procedimiento de obtención que se describe en este documento puede ser pirocatecol, de estructura simple, amplia disponibilidad y precio económico. Tal y como ya se conoce en el estado de la técnica para numerosas o-quinonas provenientes por oxidación de sus respectivos derivados de catecol, incluido el propio pirocatecol, la reacción de fñ/a-Michael discurre regioselectivamente hacia una de las posiciones adyacentes a los grupos hidroxilo del anillo aromático. Además, y de forma inesperada, al obtener los compuestos de fórmula (I) por el método de síntesis que se describe en este documento se ha descubierto que una vez sustituida la posición 3 de la molécula de pirocatecol, de estar libre la posición 6, es decir, la otra posición adyacente a los grupos hidroxilo, la segunda sustitución tiene lugar regioselectivamente en dicha posición, quedando intactas las posiciones 4 y 5 del anillo, es decir, aquellas que soportan a los sustituyentes X2 y X3. Por lo tanto, cuando se utiliza pirocatecol como molécula catecólica de partida, dichas posiciones del anillo, ocupadas por sendos átomos de hidrógeno, pueden considerarse como no reactivas en las condiciones de reacción que se describen en este documento, siendo por consiguiente innecesario su bloqueo o protección.
Opcionalmente, en aquellos casos en que la molécula de partida incorpore sustituyentes X2 y X3 diferentes de hidrógeno, es preferible que éstos sean fragmentos funcionales capaces de reforzar o complementar las propiedades de los fragmentos funcionales R1 y/o R2.
Por otro lado, cuando X1 es un grupo bloqueante, se prefiere que éste sea un átomo de flúor ya que, por añadidura a su capacidad bloqueante de esta posición aromática, que sí es reactiva en el procedimiento de síntesis que se describe en este documento, puede proporcionar al derivado catecólico una estabilidad adicional de almacenamiento frente a medios oxidantes, como por ejemplo el aire.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender un resto alquilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n+1en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3.En el caso de comprender más de un resto alquilo, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de restos alquilo en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con propiedades hidrofóbicas. En particular, mediante la incorporación de varios restos alquílicos, preferiblemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética que se describe en la presente invención cuando estos restos se sitúan en las posiciones 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados con carácter hidrofóbico reforzado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender un resto alquenilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-1, o bien un resto alquinilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-3 en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3. En el caso de comprender más de un resto alquenilo o alquinilo, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación, tanto de restos alquenilo como alquinilo en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con propiedades hidrofóbicas, así como proporcional a la molécula de puntos reactivos para reacciones de polimerización radicalaria, así como de adición radicalaria, por ejemplo, pero no de forma exclusiva, mediante reacciones de tipo tiol-eno o tiol-ino. En particular, mediante la incorporación de varios restos alquílicos, preferiblemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética que se describe en la presente invención cuando estos restos se sitúan en las posiciones 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados con carácter hidrofóbico reforzado, así como una mayor reactividad, la cual confiere a la molécula de mayores posibilidades para incorporar sustituyentes o una mayor reticulación, en el caso de tratarse de reacciones de polimerización a través de las insaturaciones proporcionadas por los restos alquenilo y/o alquinilo.
De forma preferente, los restos alquilo que pueden estar comprendidos en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3,se seleccionan de forma independiente entre restos alquilo lineales o ramificados de fórmula -CnH2n+1, donde n es un valor comprendido entre 6 y 30, siendo aún más preferente que n tenga un valor entre 10 y 22 y, de forma especialmente preferente, entre 12 y 18.Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) donde uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3 es un alquilo lineal de fórmula CnH2n+1, donde n es igual a 18, dado que dicha longitud de cadena proporciona valores óptimos en las propiedades hidrofóbicas de los recubrimientos que se derivan de dichos compuestos.
De forma preferente, los restos alquenilo o alquinilo que pueden estar comprendidos en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3, se seleccionan de forma independiente, y respectivamente, entre restos alquenilo o alquinilo de fórmula -CnH2n-1 o -CnH2n-3, donde n es un valor comprendido entre 2 y 10, siendo aún más preferente que n tenga un valor entre 2 y 8 y, de forma especialmente preferente, entre 2 y 6, dado que dicha longitud de cadena proporciona un equilibrio adecuado entre flexibilidad de cadena y reactividad del resto insaturado.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender restos de tipo aromático, alicíclico, arilalquílico o alquilarílico, en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3. De comprender más de un resto de los mencionados anteriormente, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de restos aromáticos, alicíclicos, arilalquílicos o alquilarílicos en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con una solubilidad mejorada en disolventes orgánicos de media o baja polaridad, que favorezcan su aplicación en forma de recubrimientos. Así, mediante la incorporación de varios restos aromáticos, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando estos restos se encuentran en la posición 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados con mayor compatibilidad a disolventes de polaridad media o baja.
Los restos de tipo aromático pueden ser arilos de base hidrocarbonada que contienen entre 5 y 20 átomos de carbono, preferentemente entre 6 y 16 átomos de carbono, como por ejemplo fenilo, bencilo, tolilo, xililo, naftilo, antrilo, fenantrilo y pirenilo. Adicionalmente, estos restos también pueden ser heterociclos aromáticos que incorporan átomos de O, N y S en su estructura, como por ejemplo tiofen-2-ilo, pirro-2-ilo, furan-2-ilo, 2-piridilo, benzopirroilo, etc. Por otro lado, los restos alicíclicos pueden comprender entre 3 y 40 átomos de carbono en su estructura, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidilo, tetrahidronaftilo o colesterilo, así como también pueden ser restos alicíclicos heterocíclicos, como por ejemplo, 2-piperidilo, 2-pirilo y 2-tiopirilo.Los restos de tipo arilalquílico y alquilarílico pueden ser, por ejemplo, fenetilo, fenilhexilo, etilfenilo, hexilfenilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, entre otros.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender uno o más restos polifluoroalquilo de fórmula -(CH2)p1CnF2n+1en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3. De comprender más de un resto de este tipo, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de restos polifluoroalquilo en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos con propiedades oleohidrofóbicas y antifouling. Así, mediante la incorporación de varios restos polifluoroalquílicos, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando estos restos se encuentran en las posiciones 3,6 del anillo, se pueden obtener derivados con carácter oleohidrofóbico y antifouling reforzado.
De forma preferente, los restos polifluoroalquilo presentes en el compuesto de fórmula (I) tienen fórmula-(CH2)p1CnF2n+1, donde p1 está comprendido entre 0 y 3, y n está comprendido entre 5 y 8. Estas estructuras de cadena funcional permiten la obtención de recubrimientos con propiedades oleohidrofóbicas y antifouling óptimas, especialmente cuando p1es igual a 0 y n es igual a 8. De forma alternativa, cuandop1es igual a 2 y n es igual a 6, es decir, cuando se incorpora un telómero hidrocarbonado y se limita la longitud del fragmento perfluorado a 6 átomos de carbono, los derivados de catecol de fórmula (I) pueden presentar oleohidrofobicidad en grado suficiente, y a su vez pueden tener una mayor compatibilidad biológica y medioambiental, al disminuir la biopersistencia del fragmento fluorado.
Los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender un resto ácido alquilsulfónico de fórmula -CnH2nSO3Hen uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3, pudiendo ser estos restos ácido alquilsulfónico iguales o diferentes entre sí. Al incorporar restos ácido alquilsulfónico en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3, se pueden obtener compuestos con propiedades detergentes y surfactantes, así como también se puede conferir a los mismos una elevada solubilidad en medios acuosos. Adicionalmente, mediante la incorporación de varios restos ácido alquilsulfónico, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando los restos se encuentran en las posiciones 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados de catecol de fórmula (I) con propiedades detergentes y de solubilidad acuosa reforzadas.
De forma preferente, la cadena alquílica presente en los restos ácido alquilsulfónico es lineal y n es un valor comprendido entre 1 y 30, y de forma aún más preferente n es un valor entre 2 y 12. De forma especialmente preferente n es 12, para dotar al compuesto de fórmula (I) de propiedades detergentes satisfactorias. Alternativamente, también se prefiere especialmente que n esté comprendido entre 2 y 3, ya que de esta formase puede obtener un compuesto de fórmula (I) con una solubilidad en agua mejorada.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden comprender restos alquilamina de fórmula -CnH2nNR9R10 o sal de alquilamonio de fórmula -CnH2nN+R9R10R11en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8, X1, X2 o X3.De comprender más de un resto alquilamina o sal de alquilamonio, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de dichos restos en estos derivados de catecol que de describen en la presente invención, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con propiedades bactericidas, bacteriostáticas y/o detergentes, así como de incrementar su solubilidad en medios acuosos. En particular, mediante la incorporación de varios restos alquilamina o sal de alquilamonio, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando los restos se encuentran en las posiciones 3,6 del anillo de catecol, pueden obtenerse derivados de catecol de fórmula (I) con caracteres bactericida y detergente reforzados.
De forma preferente, la cadena -CnH2n- puede ser lineal y n estar comprendido entre 6 y 30, de forma aún más preferente n puede estar comprendido entre 10 y 22, y aún más preferentemente entre 12 y 18. En estas realizaciones particulares del compuesto de fórmula (I), los sustituyentes R9, R10 y R11 pueden definirse conforme a lo expuesto en este documento, tanto en su ámbito más general, como en las realizaciones particulares definidas con anterioridad en el presente documento. De forma particularmente preferente, R9, R10 y R11se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo C6-C16. En particular, R9, R10 y R11se pueden escoger independientemente entre restos metilo, etilo y bencilo.
Los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender, en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 y X3, restos polialquilenglicol de fórmula -(CHRCH2Ü)q R', donde R se selecciona independientemente entre átomos de hidrógeno y restos alquilo C1-C18 que pueden ser lineales o ramificados, y R' se selecciona independientemente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un resto alquilo C1-C18, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -NH2 , -N3 o W-maleimido. Si el derivado de catecol comprende más de un resto polialquilenglicol, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de dichos restos en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 o X3, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con propiedades antifouling y capaces de biocompatibilizarlos substratos a los que están adheridos en medios fisiológicos, opcionalmente con puntos reactivos aptos para reacciones de click chemistry. Por otro lado, y en particular, mediante la incorporación de varios restos de tipo polialquilenglicol, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando los restos se encuentran en la posición 3,6 del anillo de catecol, pueden obtenerse derivados con carácter antifouling y de biocompatibilidad, y opcionalmente reactividad, reforzados.
De forma preferente, R se puede seleccionar del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y cadena alquílica -CnH2n+1 lineal, donde n es un valor comprendido entre 1 y 6. De forma aún más preferente, R es un átomo de hidrógeno o bien un grupo metilo (es decir, n = 1 ), y de forma especialmente preferente R es un átomo de hidrógeno, de tal manera que la cadena resultante sea de polietilenglicol.
En una realización preferente, R' se escoge del grupo formado por un resto alquilo C1-C18, lineal o ramificado, preferentemente con n comprendido entre 1 y 10. En este caso, dicho resto confiere, en combinación con la cadena de polialquilenglicol a la que va unido, inercia química y propiedades anfifílicas a la molécula, es decir, carácter surfactante. En otra realización preferente, R' se escoge independientemente del grupo formado por un átomo de hidrógeno, y de forma especialmente preferente, un resto alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -NH2 , -N3 o W-maleimido. En cualesquiera de estos casos, dicho resto confiere a la cadena de polialquilenglicol un punto reactivo, y con la excepción del átomo de hidrógeno, dicho punto es especialmente apto para la conjugación de restos adicionales mediante reacciones de click chemistry, conocidas en el estado de la técnica.
En las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente referidas a restos de tipo polialquilenglicol, la longitud media de la cadena (q) puede ser un valor comprendido entre 2 y 1000. Sin embargo, se prefiere que q tenga un valor entre 2 y 500, y aún más preferente entre 5 y 300.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden comprender restos que incorporen un fragmento capaz de conferir propiedades fluorescentes a la molécula, en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7o R8. La incorporación de dichos restos en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7 o R8, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos portadores de marcadores o etiquetas fluorescentes. En particular, mediante la incorporación de varios restos fluorescentes, preferentemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética descrita en la presente invención cuando estos restos se encuentran en las posiciones 3,6 del anillo de catecol, pueden obtenerse derivados con marcaje fluorescente reforzado (cuando se trata mismo resto fluorescente) o que permitan un marcaje fluorescente dual (cuando se trata, en general, de dos restos fluorescentes de naturaleza distinta).
Los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender restos derivados de mono, oligo- o polisacárido, en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7oR8.En caso de comprender más de un resto derivado de mono, oligo- o polisacárido, dichos restos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de dichos restos en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7 o R8, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos con propiedades mucoadhesivas, que confieran al sustrato compatibilidad en medios fisiológicos y susceptibilidad favorable al reconocimiento e internalización celulares. En particular, mediante la incorporación de varios restos derivados de un mono, oligo- o polisacárido, preferiblemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética que se describe en el presente documento cuando los restos se sitúan en las posiciones 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados con propiedades reforzadas. Preferentemente, este resto es 1-p-D-glucosilo.
Los compuestos de fórmula (I) que se describen en la presente invención pueden comprender, de forma independiente, glutationa o bien oligopéptidos, en uno o más de los sustituyentes R1, R2, R4, R5, R6, R7 o R8. En caso de comprender más de un resto, dichos restos pueden ser iguales o diferentes entre sí. La incorporación de dichos restos en estos derivados de catecol, en particular en R1 y, opcionalmente en una o más de R2, R4, R5, R6, R7 o R8, permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos que confieran específicamente una susceptibilidad favorable al reconocimiento e internalización celulares. En particular, mediante la incorporación de varios restos oligopeptídicos, preferiblemente utilizando secuencialmente la estrategia sintética que se describe en el presente documento cuando los restos se sitúan en las posiciones 3,6 del anillo, pueden obtenerse derivados con propiedades reforzadas. Preferentemente, dichos restos son glutationa, o bien oligopéptidos formados por un número de aminoácidos comprendido entre 5 y 25, siendo como mínimo el 20% de ellos arginina y hasta un máximo del 100% de este aminoácido.
En diversas realizaciones preferidas, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en los siguientes sub-grupos:
-(a) un resto alquilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n+1, donde n varía entre 1 y 30;
-(b) un resto alquenilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-1, donde n varía entre 1 y 30;
-(c) un resto alquinilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n-3, donde n varía entre 1 y 30;
-(d) un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH2)p1CnF2n+1, donde p1 es igual o superior a 0, y n varía entre 1 y 30; -(e) un resto ácido alquilsulfónico de fórmula -CnH2nSO3H, donde el resto alcandiilo es lineal o ramificado, y n varía entre 1 y 30;
-(f) un resto alquilamina de fórmula -CnH2nNR9R10 o sal de alquilamonio de fórmula -CnH2nN+R9R10R11, donde el resto alcandiilo es lineal o ramificado, n varía entre 1 y 30, y R9, R10 y R11 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C30, arilo C5-C20, un resto alicíclico C3-C40, un resto aralquilo C3-C40 y un resto alquilarilo C3-C40;
-(g) una cadena polialquilenglicol de fórmula -(CHRCH2O)qR', donde R es un sustituyente hidrógeno o alquilo C1-C18, y R' se selecciona entre un grupo alquilo C1-C18, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -NH2 , -N3 o W-maleimido, y q es un valor comprendido entre 2 y 1000;
-(h) un resto aromático C5-C20que puede comprender ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores;
-(i) un resto alicíclico C3-C40 que puede comprender ninguno, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S y una combinación de los anteriores;
-(j) un resto que incorpore un fragmento capaz de conferir propiedades fluorescentes a la molécula;
- (k) un oligopéptido seleccionado entre glutationa y un oligopéptido compuesto de 5-25 aminoácidos y rico en arginina;
-(l) un resto derivado de un mono-, oligo- o polisacárido;
-(m) un resto R3-S-Z tal como se define en la presente invención; y
-(n) un resto R3-T tal y como se define en la presente invención.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R1 y R2 son dos fragmentos, químicamente iguales o distintos entre sí, seleccionados independientemente de un mismo subgrupo tal como se ha descrito anteriormente (y por lo tanto de la misma naturaleza funcional), de tal manera que las propiedades funcionales que incorporan dichos fragmentos se ven reforzadas en un mismo compuesto. Preferentemente R1 y R2 son idénticos.
En otras realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula (I) presentan en R1 y R2 dos fragmentos a escoger cada uno de subgrupos distintos de entre los descritos anteriormente (y por tanto de naturaleza funcional distinta), de tal manera que las propiedades funcionales que incorporan dichos fragmentos son independientes y complementarias entre sí. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza porque un sustituyente seleccionado entre R1 y R2 es un resto de polialquilenglicol de fórmula -(CHRCH2O)qR' y el otro es un resto fluorescente, tal y como se han descrito anteriormente. En este caso en particular, la incorporación de dichos restos en un mismo compuesto permite la preparación de compuestos aptos para la preparación de recubrimientos compatibles con medios fisiológicos y a su vez de soporte de marcadores fluorescentes.
En otras realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula (I) presentan en R1 y R2 dos fragmentos de naturaleza funcional distinta, a escoger cada uno de subgrupos distintos de entre los descritos anteriormente (y por tanto de naturaleza funcional distinta).A diferencia del caso anterior, la presencia simultánea de dichas funcionalidades distintas en un mismo compuesto da origen a una propiedad funcional nueva, fruto de la sinergiade las dos funcionalidades incorporadas. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza porque un sustituyente seleccionado entre R1 y R2es un resto de polialquilenglicol de fórmula -(CHRCH2O)qR' y el otro es un resto alquilo de fórmula -CnH2n+i, tal y como se han descrito anteriormente. En este caso concreto, la incorporación de dichos restos en un mismo compuesto permite la preparación de compuestos con propiedades propias de surfactantes no iónicos.
En otras realizaciones preferidas de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) comprenden en R1, y opcionalmente en R2, un resto R3-S-Z, donde los restos R3 y Z están unidos mediante un átomo de azufre. Según la naturaleza de los grupos R3 y Z, dichos compuestos pueden utilizarse como compuestos catecólicos funcionales, o bien como monómeros o precursores en la preparación de derivados bi- o en general multipodales, así como de dímeros, oligómeros o polímeros, que son también objeto de la presente invención.
En ciertas realizaciones preferentes, Z puede ser un átomo de hidrógeno, un resto acetilo (-COCH3), o bien un grupo -CH2-CH2-Y-FUNC, donde FUNC se selecciona del grupo formado por cualesquiera de los restos definidos anteriormente para R1 y R2, e Y se selecciona del grupo consistente en -O-, -COO-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10.
En una realización particularmente preferente, Z es un átomo de hidrógeno o bien un resto acetilo (-COCH3). El experto en la materia reconocerá que cuando Z es un átomo de hidrógeno, la molécula resultante presenta un grupo tiol terminal, el cual es susceptible de participar en reacciones de adición nucleofílica, sustitución nucleofílica o adición radicalaria, por ejemplo una reacción de tipo tiol-eno o tiol-ino. Dichas reacciones resultan de particular utilidad para la funcionalización de las estructuras derivadas de catecol con grupos tiol libres, puesto que permiten la obtención de recubrimientos funcionales en diferentes aplicaciones, según la naturaleza del mencionado fragmento funcional. En otro grupo de realizaciones preferidas, el fragmento funcional FUNC se puede seleccionar del grupo formado por los sub-grupos (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n) definidos anteriormente para R1 y R2 Asimismo, cuando Z es un resto acetilo el resto que resulta es un grupo funcional tioacetilo, el cual es especialmente útil como grupo protector y precursor de la función tiol.
El resto R3 se escoge de tal manera que pueda actuar como nexo de unión entre dos o más unidades de catecol en derivados multipodales y, opcionalmente, como soporte único o adicional de cadenas o fragmentos funcionales.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula-CnH2n', donde n' es igual o superior a 1. Preferentemente, n' es igual o superior a 2, y aún más preferiblemente el resto alcandiilo es lineal y n' está comprendido entre 2 y 18.
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto arendiilo (-Ar-), donde el grupo arileno puede ser cualquier biradical aromático, opcionalmente con presencia de heteroátomos tal como O, N, S en su estructura y/o uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno. Por ejemplo, el resto arendiilo puede ser 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,3,5,6-tetracloro-1,4-fenileno, 3,4-tiofenileno, etc. Preferiblemente, este resto es 1, 1 '-bisfenilen-4,4'-tia (-C6H4-S-C6H4-).
El compuesto de fórmula (I) también puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p3(CF2)p4(CH2)p5-, donde p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores mayores o iguales a cero, y p5 es mayor o igual a 1. Preferentemente, p4 es igual o superior a 3, y de forma aún más preferente, p4está comprendido entre 3 y 10.
El compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto (polialquilenoxi)alquilo de fórmula -(CHRCH2O)q1(CHRCH2)-, donde preferentemente q1 es un valor comprendido entre 2 y 1000, y R se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y una cadena alquílica lineal o ramificada de fórmula -CnH2n+1, donde n es un valor comprendido entre 1 y 6. Preferiblemente, q1está comprendido entre 2 y 500 y R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. De forma aún más preferente, q1 está comprendido entre 2 y 300 y R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
El compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3Z, donde R3es un restodiarilenéter de fórmula -Ar-O-Ar- o diarilentioéter de fórmula -Ar-S-Ar-, donde el grupo arilen(-Ar-) puede ser cualquier biradical aromático, opcionalmente con presencia de heteroátomos tal como O, N, y/o S en su estructura, y/o uno o más sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,3,5,6-tetracloro-1,4-fenileno, 3,4-tiofenileno, etc. Preferiblemente, este resto es 1,1'-bisfenilen-4,4'-tia (-C6H4-S-C6H4-).
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto de fórmula -(CH2)ri(CHOR4)(CH2)r2(CHOR5(CH2)r3-, donde n y r3 se seleccionan independientemente entre valores mayores o iguales a 1, r2 es mayor o igual a 0.De forma preferente, r1 y r3 son iguales a 1 y r2es igual a 0.En estas realizaciones particulares del compuesto de fórmula (I), los sustituyentes R4 y R5 pueden definirse conforme a lo expuesto en la presente invención, tanto en su ámbito más general como en las realizaciones particulares definidas en el presente documento.
Cualquiera de R4 y R5 puede ser un resto acilo obtenido por la reacción de esterificación del grupo a-ácido carboxílico de un aminoácido, preferentemente lisina, histidina, arginina, ácido aspártico o ácido glutámico. La incorporación de estos restos en las posiciones R4 y/o R5 de estos derivados de catecol permite obtener compuestos adecuados para utilizar en la obtención de recubrimientos que confieran al sustrato compatibilidad en medios fisiológicos y susceptibilidad favorable al reconocimiento e internalización celulares.
Por otro lado, cualquiera de R4 y R5 puede ser un resto que forme un grupo éster activado, preferentemente un derivado de sulfonilo tal como, por ejemplo, un grupo mesilo, perfluoromesilo o tosilo. La presencia de estos restos en las posiciones R4 y/o R5 del derivado de catecol permite la posterior incorporación de otros restos funcionales con grupos reactivos nucleofílicos mediante reacciones de sustitución nucleofílica.
Así mismo, el compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3Z, donde R3es un resto de fórmula -(CH2)s1(CHN+R6R7R8)(CH2)s2-o -(CH2)s1(Ch Nr 6R7)(CH2)s2-, donde s1 y s2 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 1. De forma preferente, s1es igual a 1 y s2 es igual a 2.En estas realizaciones particulares del compuesto de fórmula (I), los sustituyentes R6, R7 y R8 pueden definirse conforme a lo expuesto la presente invención, tanto en su ámbito más general como en las realizaciones particulares definidas en el presente documento.
De forma general, el compuesto de fórmula (I) puede comprender un resto R3-T, donde T es un grupo alcohol, o bien un derivado de éste en forma de éster activado como grupo saliente, como por ejemplo un mesilato o un tosilato. El experto en la materia reconocerá que dicho grupo saliente resulta particularmente conveniente para la derivatización posterior del compuesto, por ejemplo para la inclusión de cadenas funcionales como las citadas anteriormente, mediante reacciones de sustitución nucleofílica.
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos monopodales de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en el compuesto 1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 22.
Figure imgf000014_0001
(5) (6)
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(13) (22)
Los compuestos monopodales lineales se pueden preparar siguiendo una metodología general basada en una secuencia de reacciones consistente en primer lugar en la oxidación a la correspondiente o-benzoquinona de un compuesto de partida que contiene un anillo de catecol, seguida de una reacción de tipo ffr/a-Michael, por la cual una molécula con un grupo funcional tiol se adiciona nucleofílicamente, y de forma regioselectiva, a una de las posiciones inmediatamente adyacentes a los grupos carbonilo de la o-quinona. La reacción del derivado tiolado con la o-quinona no requiere de la purificación previa de ésta, pudiéndose realizar la adición de forma inmediatamente posterior a la oxidación del catecol. Además, una vez formada la unión covalente, el grupo funcional catecol, y por lo tanto la aromaticidad del anillo, se restituye espontáneamente mediante una tautomería de tipo ceto-enólico. En conjunto esta metodología permite el acceso a nuevos derivados de catecol de una forma rápida y directa.
Figure imgf000015_0002
Un aspecto tecnológicamente relevante de la presente invención es que la subunidad de catecol de un compuesto monopodal puede actuar de fragmento con propiedades adherentes a superficies, tal y como es conocido en el estado de la técnica. Por su parte, una elección juiciosa de la cadena funcional R1 permite diseñar el compuesto monopodal de tal manera que éste sea capaz de conferir las propiedades funcionales deseadas a los recubrimientos preparados a partir de dicho compuesto. En el presente documento el fragmento funcional deseado se incorpora selectivamente al compuesto monopodal mediante una molécula portadora de un grupo tiol terminal, el cual es reactivo a la forma oxidada del anillo de catecol (o-benzoquinona), y a su vez capaz de proporcionar una unión covalente robusta, directa y eficiente desde un punto de vista de la eficiencia atómica.
Otra importante ventaja de esta estrategia sintética radica en que el anillo de catecol se recupera espontáneamente por tautomería una vez adicionada la cadena funcional. Por esta razón, si se desea, es posible utilizar el compuesto monosustituido como producto de partida para la adición de un segundo fragmento funcional, con el objeto de reforzar el carácter funcional del primer fragmento (en el caso de utilizar fragmentos de naturaleza funcional similar), o bien de complementarlo (en el caso de utilizar fragmentos de naturaleza funcional distinta).
En principio, sería de esperar que la aplicación de esta metodología general dos o más veces de forma consecutiva permitiera funcionalizar todas aquellas posiciones del anillo de catecol con una valencia disponible, ya que todas las posiciones no sustituidas del anillo son reactivas sobre el papel frente a la adición thia-Michael. Sin embargo, y de forma sorprendente, los inventores han encontrado que únicamente las posiciones 3 y 6 (la última siendo homóloga a la anterior con referencia al plano de simetría perpendicular al anillo catecólico) son significativamente reactivas en las condiciones utilizadas. Este grado de regioselectividad es suficientemente alto como para que no se detecten productos de adición sustituidos en las posiciones 4- (o 5-) en los crudos de reacción, así como tampoco tras la purificación de los mismos. Por lo tanto, el procedimiento de la presente invención permite obtener una gran variedad de derivados de catecol sustituidos en las posiciones 3-, y opcionalmente 6- del anillo, de una forma muy asequible y regioselectiva.
Hasta el momento no se conoce ninguna otra estrategia sintética tan simple como la que se describe en este documento, para la preparación general de derivados de catecol con dos sustituyentes funcionales, iguales o diferentes entre sí. Los procedimientos conocidos en el estado de la técnica son mucho más complejos, requiriendo generalmente varias etapas de protección y desprotección, así como rutas multietapa para lograr la doble sustitución. En muchas ocasiones la primera cadena funcional se puede incorporar utilizando la ventaja que proporciona un grupo funcional reactivo, generalmente un aldehído, ácido carboxílico o amina, ya presente en el derivado de catecol de partida, pero generalmente no hay más grupos reactivos disponibles para la incorporación de la segunda cadena funcional. A diferencia de estos métodos, en el procedimiento que se describe en este documento la incorporación de las cadenas funcionales tiene lugar aprovechando únicamente la reactividad del propio anillo de catecol, así como la recuperación espontanea del fragmento catecol tras la reacción thia-Michael. Por lo tanto, no es necesario que el compuesto catecólico de partida original comprenda grupos funcionales adicionales, pudiendo escogerse pirocatecol (A) a este efecto. La posibilidad de utilizar directamente pirocatecol como compuesto de partida en el procedimiento de la presente invención representa otra ventaja adicional importante, ya que este compuesto es la molécula con estructura catecólica más simple posible, es muy económica y está ampliamente disponible, siendo por esta razón un compuesto catecólico de partida particularmente preferido.
Figure imgf000016_0001
Aunque los compuestos monopodales obtenidos por el procedimiento que se describe en este documento pueden ser purificados por técnicas cromatográficas a efectos de identificación, los crudos de reacción, una vez tratados de forma sencilla mediante lavados acuosos, secado y filtración pueden utilizarse directamente para la preparación de recubrimientos funcionales efectivos, lo cual constituye una ventaja importante de este procedimiento.
En resumen, el procedimiento de la presente invención permite obtener de forma directa y sencilla una gran variedad de compuestos monopodales, aptos para la preparación de recubrimientos con un amplio abanico de funcionalidades, y si se desea a partir de un mismo compuesto simple, barato y comercialmente disponible.
En una estrategia de síntesis preferida, la reacción de un compuesto a-tiol de fórmula HS-R1 con un equivalente de la o-quinona del derivado de catecol utilizado como producto de partida genera directamente un compuesto de fórmula (Ia), donde un anillo de catecol presenta un sustituyente portador de un fragmento funcional (-R1) unido mediante un átomo de azufre.
Figure imgf000017_0001
En otra estrategia de síntesis preferida, un compuesto de catecol de estructura (la) es sometido a un segundo proceso de oxidación y adición nucleofílica, resultando en un compuesto de catecol de estructura (Ib) con dos sustituyentes portadores de sendos fragmentos funcionales (-R1 y -R 2), unidos al anillo catecólico mediante átomos de azufre.
Figure imgf000017_0002
En otra estrategia de síntesis preferida, la reacción de un compuesto de tipo a,o-bistiol (HS-R3-SH) en relación molar 1: 1 permite la obtención de un derivado catecólico de fórmula (Ic) donde R1 es -R 3Z y Z es un grupo terminal tiol libre (-SH).
R l S' SH
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
Dicho compuesto catecólico de estructura (Ic) es susceptible de ser utilizado en una reacción posterior en la cual el grupo tiol libre reacciona selectivamente con otra molécula reactiva, la cual puede estar activada por ejemplo electrofílicamente, es decir, con un buen grupo saliente para la sustitución o adición nucleofílica del grupo tiol. Asimismo, dicha molécula reactiva puede presentar grupos funcionales susceptibles de reaccionar selectivamente con el grupo tiol por vía radicalaria. En este caso, el grupo tiol puede adicionarse en una reacción de tipo tiol-eno o tiol-ino a una insaturación presente en la molécula reactiva. El experto en la materia reconocerá que éstas y otras reacciones son factibles de cara a derivatización de los compuestos monopodales con todo tipo de fragmentos funcionales, y en particular los descritos en este documento. Además, la reacción tiol-eno resulta particularmente útil, ya que puede llevarse a cabo de forma selectiva, y con buen rendimiento, sin afectación del anillo catecólico. De esta manera, el compuesto resultante presentará una estructura en la cual un anillo de catecol y un segundo fragmento molecular quedan unidos por un fragmento (-S-R3-S-).
En la reacción entre el bis-tiol y la o-quinona mencionada anteriormente, puede resultar preferible que uno de los dos grupos funcionales tiol esté protegido, por ejemplo, con un grupo tioacetilo (HS-R3-SAc), En particular, dicha reacción llevaría a la formación selectiva de un compuesto catecólico (Id).
Figure imgf000018_0001
Posteriormente, la hidrólisis del compuesto (Id), por ejemplo en condiciones de catálisis ácida, llevaría a la desprotección del grupo tiol terminal, con la consiguiente formación del compuesto (Ic) mencionado anteriormente. El experto en la materia reconocerá que dicha estrategia tendría como objeto evitar que en el transcurso de la adición nucleofílica del bis-tiol a la o-quinona reaccionen ambos grupos tiol y, por tanto, para desfavorecer la formación de subproductos con dos anillos de catecol idénticos en su estructura.
El compuesto (Ic) puede ser utilizado asimismo la preparación de compuestos de autocondensación: en virtud de la naturaleza potencialmente complementaria del anillo de catecol y del grupo tiol, presentes simultáneamente en (Ic), dicha molécula puede utilizarse como precursor monomérico para la preparación de homopolímeros catecólicos de estructura (VI), mediante oxidación del anillo de catecol y desprotección in situ del grupo tiol. Dicha operación puede propiciar la autocondensación del monómero oxidado, la cual llevaría a la formación de un polímero formado por subunidades portadoras de un biradical de catecol y un biradical R3 de naturaleza funcional, unidos covalentemente por dos átomos de azufre.
Figure imgf000018_0002
Asimismo, el compuesto de fórmula (Id) puede ser utilizado en una reacción posterior con una tercera molécula, portadora de un grupo nucleofílico capaz de desplazar el grupo tioacetilo. De esta manera, el compuesto resultante presentará una estructura formada por un anillo de catecol y un segundo fragmento molecular, unidos por un fragmento (-S-R3-). El experto en la materia reconocerá que ambas estrategias son aptas para la incorporación opcional de fragmentos funcionales al anillo de catecol utilizando una tercera molécula como portadora de dicho fragmento funcional y un fragmento intermedio o extensor, de tipo (-S-R3-S-) o bien (-S-R3-), como puente de unión covalente entre ambos.
En otra estrategia de síntesis, la estructura del compuesto de catecol de partida presenta un grupo bloqueante, preferentemente un átomo de flúor, en una de las dos posiciones inmediatamente adyacentes a los grupos hidroxilo:
Figure imgf000018_0003
La presencia del átomo de flúor en dicha posición, unida a la anteriormente mencionada regioselectividad observada para la reacción de adición nucleofílica, puede permitir la obtención selectiva de compuestos de estructura (Ie), asegurando que dicha adición tiene lugar exclusivamente en la otra posición inmediatamente adyacente a los grupos hidroxilo y que, por lo tanto, no se generan subproductos de doble adición en la reacción, incluso si los sustituyentes X2 y X3 son átomos de hidrógeno. Por añadidura, en virtud de su elevada electronegatividad, el átomo de flúor directamente unido al anillo aumenta el potencial de oxidación de dicho anillo, siendo pues deseable cuando se desea priorizar la resistencia del compuesto de fórmula (I) a la degradación oxidativa.
Figure imgf000019_0001
Por extensión, el experto en la materia reconocerá que las estrategias de síntesis anteriormente mencionadas pueden ser aplicadas de forma general a compuestos bloqueados de tipo (B), permitiendo la obtención de análogos “bloqueados” a los compuestos monoméricos de tipo (Ib) y (Ic).
Como muestra adicional de su versatilidad para la obtención de recubrimientos funcionales, los derivados de catecol de fórmula (I) también pueden utilizarse para la obtención de polímeros por otras técnicas conocidas, por ejemplo, mediante el procedimiento de polimerización con amoniaco que se describe en la solicitud de patente EP2589578. Aunque la estructura de estos polímeros será previsiblemente distinta a la obtenida mediante la secuencia oxidación tfr/a-Michael que se describe en el presente documento, también pueden ser utilizados para la obtención de recubrimientos funcionales.
II. Compuestos bipodales lineales
La presente invención también se refiere a un conjunto de derivados de catecol de fórmula (I), donde X1, X2 y X3 se seleccionan, respectivamente, de los grupos de restos definidos anteriormente, y de forma general, para cada uno de estos sustituyentes;
R1 es un resto -R 3-S-Z;
R3 se selecciona del grupo de restos definidos anteriormente, y de forma general, para este sustituyente; y,
Z escoge como un resto de estructura (J*):
Figure imgf000019_0002
donde,
X1' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo bloqueante y un sustituyente -SR2, donde R2 tiene el mismo significado que en el compuesto de fórmula (I), tanto en su definición más general como en las realizaciones particulares o preferidas que se describen en este documento; y,
X2'y X3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo bloqueante, tal como se ha definido anteriormente y de forma general para compuestos de tipo (I).
Este conjunto de derivados de tipo (I) presenta en su estructura dos anillos de catecol, unidos mediante sendos átomos de azufre a los extremos de una cadena extensora R3. Para enfatizar su estructura bipodal lineal, se representarán en adelante, y de forma particular, como estructuras de tipo (II):
Figure imgf000020_0001
En realizaciones preferentes, la presente invención se refiere a compuestos de tipo (II), donde X1, X1', X2, X3, X2'y X3' son átomos de hidrógeno; y
R3 tiene el mismo significado que en el compuesto general de fórmula (I), tanto en su definición más general como en las realizaciones particulares o preferidas que se describen en la presente invención.
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos bipodales de fórmula (II) se seleccionan del grupo que consiste en el compuesto 14, 15, 16, 17, 18 y 19.
Figure imgf000020_0002
Los compuestos bipodales lineales pueden prepararse siguiendo metodologías análogas a las descritas para los compuestos monopodales, es decir, mediante un proceso que comprende la oxidación de derivados catecólicos de partida y su posterior reacción ífr/'a-Michael con moléculas con uno o más grupos tiol en su estructura, sin necesidad de aislar el intermedio o-benzoquinona obtenido tras la oxidación.
En una estrategia de síntesis preferida, la reacción en relación molar 1:2 entre un compuesto con estructura de tipo a,o-bistiol (HS-R3-SH) y una o-quinona, previamente obtenida por oxidación de un derivado de catecol con sendas posiciones adyacentes a los grupos hidroxilo libres, puede generar directamente un compuesto de fórmula (IIa). En esta reacción, los grupos funcionales tiol se adicionan nucleofílicamente a sendas moléculas de la o-quinona. Esta estrategia es particularmente útil para la preparación de compuestos bipodales lineales con dos fragmentos catecólicos idénticos y restos R3 inertes a las condiciones de reacción.
Figure imgf000021_0001
Tal como se ha mencionado anteriormente, la reacción en relación molar 1:1 entre un compuesto con estructura de tipo a,o-bistiol (HS-R3-SH) y una o-quinona, previamente obtenida por oxidación de un derivado de catecol con sendas posiciones adyacentes a los grupos hidroxilo libres, permite preparar estructuras de tipo (Ic). El experto en la materia reconocerá que en una reacción subsiguiente, dicho compuesto (Ic) puede reaccionar con 1 equivalente molar de la misma o-quinona, o bien de una o-quinona de estructura distinta, para generar respectivamente un compuesto de fórmula (II) con dos restos catecólicos idénticos, o bien distintos.
Cuando una de las dos posiciones adyacentes a hidroxilo están ocupadas por un resto -SR1, como ocurre en los compuestos de tipo (Ia), dicha reacción puede permitir la obtención de derivados de tipo (IIb). El experto en la materia reconocerá que, de forma alternativa, los restos SR1 pueden también incorporarse al final de la ruta sintética, es decir, a la estructura (IIa), una vez obtenida ésta por el método mencionado anteriormente.
Figure imgf000021_0002
En otra estrategia de síntesis preferida, la preparación del compuesto bipodal lineal (IIb) se lleva a cabo en dos etapas. En una primera etapa, por reacción en relación molar 1:1 entre un a,o-bistiol (HS-R3-SH) y una o-quinona, previamente obtenida por oxidación del derivado de catecol (Ia), se puede obtener un derivado catecólico de fórmula (If) donde R1 es R3-Z y Z es un grupo terminal tiol libre. En una segunda etapa, la reacción de este derivado con un equivalente de la misma, o bien otra o-quinona, llevaría a la obtención del correspondiente compuesto bipodal lineal de fórmula general (II). Aunque esta estrategia en dos etapas es de aplicabilidad general, puede resultar particularmente útil para la preparación de derivados bipodales lineales con grupos R3 inertes a las condiciones de reacción, en los cuales se requiera específicamente que las cadenas funcionales (R1 y R1') de los dos catecoles sean distintas.
Figure imgf000021_0003
Opcionalmente, uno de los dos grupos tiol puede protegerse previamente en el bis-tiol de partida, por ejemplo, en forma de tioacetilo (HS-R3-SAc), para desfavorecer así la formación de subproductos bipodales lineales simétricos durante la primera etapa de síntesis. El derivado catecólico resultante (Ig) debería entonces desprotegerse antes de llevar a cabo la segunda etapa de síntesis, la cual llevaría al derivado catecólico (If) anteriormente mencionado.
Figure imgf000022_0001
En virtud de la estructura bis-catecólica de los compuestos de tipo (Ila), dichas moléculas pueden utilizarse como comonómeros de un polímero catecólico de estructura (VIIa), con estructura de co-polímero alternante, obtenido mediante la condensación de un segundo a,o-bistiol (HS-R3’-SH) con la bis-o-quinona preparada por oxidación del correspondiente bis-catecol de fórmula (IIa). Este segundo a,o-bistiol puede elegirse de manera que su estructura sea igual o distinta a la del a,o-bistiol utilizado para construir el bis-catecol de fórmula (IIa),según se requiera con el objeto de ajustar las propiedades físico-químicas y funcionales del polímero resultante. La utilización de un segundo a,robistiol idéntico al primero (es decir, R3’ = R3) permitiría la obtención de un polímero catecólico de estructura (VIIa).
Figure imgf000022_0002
Otra estrategia de síntesis preferida concierne en particular al uso de a,o-bistioles, preferiblemente aquellos que están comercialmente disponibles, portadores de grupos funcionales reactivos, como por ejemplo el 2,3-dihidroxi-1,4-ditiol (C)y el 2-aminobutan-1,4-ditiol (D):
Figure imgf000022_0003
Esta estrategia podría comprender una primera etapa, en la cual se llevaría a cabo la protección o derivatización, a conveniencia del tecnólogo, de los grupos hidroxilo o amina, obteniéndose así los correspondientes derivados O- y N-sustituidos, (E) y (F), respectivamente.
Figure imgf000023_0003
Una manera conveniente de funcionalizar selectivamente los grupos funcionales hidroxilo y amino en los bis-tioles puede comprender llevar los grupos tiol protegidos como disulfuro durante dicha funcionalización. En particular, la forma oxidada y cíclica del 2,3-dihidroxi-1,4-ditiol, o 4,5-dihidroxi-1,2-ditiano (G), está disponible comercialmente y puede usarse directamente en la etapa de funcionalización previa. Posteriormente, mediante la reducción del puente disulfuro con un reductor adecuado, como una fosfina, se puede generar el bis-tiol de partida deseado:
Figure imgf000023_0001
Una vez convenientemente protegidos o derivatizados, estos bis-tioles son aptos para su incorporación en derivados bipodales lineales mediante cualquiera de las estrategias anteriormente descritas, para obtener compuestos de fórmula (II) tal como los que se incluyen a continuación.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Opcionalmente, los restos R4, R5, R9, R10 y R11 pueden escogerse de tal manera que no sólo protejan selectivamente a los grupos hidroxilo y amino en las condiciones de reacción de preparación del compuesto bipodal lineal, sino también con el objeto de aportar funcionalidad adicional al mismo.
En la síntesis de compuestos de fórmula (II) en que las posiciones X1 y X1’ están libres, la funcionalización de dichas posiciones, si fuera necesaria o deseable para ajustar las propiedades funcionales del compuesto final, puede llevarse a cabo al final de la preparación del esqueleto bipodal lineal, o preferentemente al principio, con el objeto de bloquear ya de inicio dichas posiciones reactivas.
III. Compuestos en estrella de 3 ramas
La presente invención también se refiere a un conjunto de derivados de catecol de fórmula (I), donde X1, X2 y X3 se seleccionan, respectivamente, de los grupos de restos definidos anteriormente, y de forma general, para cada uno de estos sustituyentes; y,
R1 es un resto de tipo BRANCH*;
Figure imgf000024_0002
(BRANCH*)
donde,
R12 se selecciona del grupo que consiste en:
• un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula -Cn'H2n', donde n' es igual o superior a 1; preferentemente n' es igual o superior a 2, y aún más preferentemente el resto alcandiilo es lineal y n' está comprendido entre 2 y 18; • un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p3(CF2)p4(CH2)p5-, donde p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 0, y p4 es igual o superior a 1; preferentemente p4 es igual o superior a 3, y de forma aún más preferente, p4 está comprendido entre 3 y 10;
• resto de fórmula -(CH 2- O - Q-C H 2- W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(CkH2kO)q1—, en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR’’’- , y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
• un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n', donde n' es igual o superior a 1; preferentemente n' es igual o superior a 2, y aún más preferentemente el resto alcandiilo es lineal y n' está comprendido entre 2 y 18; • un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p5(CF2)p4(CH2)p3-, donde p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 0, y p4 es igual o superior a 1; preferentemente p4 es igual o superior a 3, y de forma aún más preferente, p4 está comprendido entre 3 y 10;
• un resto de fórmula -(W-C H 2- Q-O -C H 2)-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(OCkH2k)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR’’’- , y -CH 2CH(OH)-, en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R14 es un átomo hidrógeno o un resto alquilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n+1, donde n es un valor entre 1 y 30; preferentemente n varía entre 1 y 6, y de forma aún más preferente R13 es hidrógeno, metilo o etilo; y
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un átomo de hidrógeno;
• un grupo -COCH3 ;
• un resto de estructura (J*), tal como se ha definido anteriormente para estructuras de tipo (II);
• un resto -C H 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es un resto, tal como se ha definido anteriormente en el caso más general;
• un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
Este conjunto de derivados de tipo (I) presenta en su estructura uno, dos o tres anillos de catecol, unidos a una estructura central en forma de estrella de tres ramas. Para enfatizar la forma particular de dicha estructura, se representarán en adelante, y de forma particular, como estructuras de tipo (III):
Figure imgf000025_0001
En realizaciones preferentes, la presente invención se refiere a compuestos de estructura (III), donde:
X1, X2 y X3 son átomos de hidrógeno;
R12 es un resto de fórmula -(CH 2-O -Q -C H 2-W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(CkH2kO)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R13 es un resto de fórmula -(W -C H 2-Q -O -C H 2)-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(OCkH2k)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH 2CH(OH)-, en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R14 es un átomo de hidrógeno, un resto metilo o un resto etilo; y
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un átomo de hidrógeno;
• un grupo -COCH3 ;
• un resto de estructura (J*), tal como se ha definido anteriormente para estructuras de tipo (II);
• un resto -C H 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es un resto, tal como se ha definido anteriormente en el caso más general;
• un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Z1 y Z2, los compuestos en estrella de fórmula (III) resultantes pueden ser derivados mono-(Z1 y Z2 distintos de J*), bi-(Z1 o Z2 de tipo J*) o tripodales (Z1 y Z2 de tipo J*).
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos de fórmula (III) son los compuestos 20 y 21:
Figure imgf000025_0002
IV. Compuestos en estrella de 4 ramas
La presente invención también se refiere a un conjunto de derivados de catecol de fórmula (I), donde X1, X2 y X3 se seleccionan, respectivamente, de los grupos de restos definidos anteriormente, y de forma general, para cada uno de estos sustituyentes; y,
R1 es un resto de tipo BRANCH*;
Figure imgf000026_0001
(BRANCH*)
donde,
R12 se selecciona del grupo que consiste en:
• un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula -Cn'H2n', donde n' es igual o superior a 1; preferentemente n' es igual o superior a 2, y aún más preferentemente el resto alcandiilo es lineal y n' está comprendido entre 2 y 18; • un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p3(CF2)p4(CH2)p5-, donde p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 0, y p4 es igual o superior a 1; preferentemente p4 es igual o superior a 3, y de forma aún más preferente, p4 está comprendido entre 3 y 10;
• resto de fórmula -(CH 2-O -Q -C H 2-W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(CkH2kO)q1—, en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R13 se selecciona del grupo que consiste en:
• un resto alcandiilo lineal o ramificado de fórmula -CnH2n', donde n' es igual o superior a 1; preferentemente n' es igual o superior a 2, y aún más preferentemente el resto alcandiilo es lineal y n' está comprendido entre 2 y 18; • un resto polifluoroalcandiilo de fórmula -(CH2)p5(CF2)p4(CH2)p3-, donde p3 y p5 se seleccionan independientemente entre valores iguales o superiores a 0, y p4 es igual o superior a 1; preferentemente p4 es igual o superior a 3, y de forma aún más preferente, p4 está comprendido entre 3 y 10;
• un resto de fórmula -(W -C H 2-Q -O -C H 2)-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(OCkH2k)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH 2CH(OH)-, en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R14 es un resto -R 12-S-Z3, donde Z3 se escoge independientemente del mismo grupo que Z1 y Z2; y
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un átomo de hidrógeno;
• un grupo -COCH3 ;
• un resto de estructura (J*), tal como se ha definido anteriormente para estructuras de tipo (II);
• un resto -C H 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es un resto, tal como se ha definido anteriormente en el caso más general;
• un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
Este conjunto de derivados de tipo (I) presenta en su estructura uno, dos, tres o cuatro anillos de catecol, unidos a una estructura central en forma de estrella de cuatro ramas. Para enfatizar la forma particular de dicha estructura, se representarán en adelante, y de forma particular, como estructuras de tipo (IV):
Figure imgf000026_0002
En realizaciones preferentes, la presente invención se refiere a compuestos de estructura (IV), donde:
X1, X2 y X3 son átomos de hidrógeno;
R12 es un resto de fórmula -(CH 2-O -Q -C H 2-W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(CkH2kO)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R13 es un resto de fórmula -(W -C H 2-Q -O -C H 2)-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C O -, y -(OCkH2k)qi-, en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y qi es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR '”- , y -CH 2CH(OH)-, en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R14 es un resto -R 12-S-Z3, donde Z3 se escoge independientemente del mismo grupo que Z1 y Z2; y
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un átomo de hidrógeno;
• un grupo -COCH3 ;
• un resto de estructura (J*), tal como se ha definido anteriormente para estructuras de tipo (II);
• un resto -C H 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es un resto, tal como se ha definido anteriormente en el caso más general;
• un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Z1, Z2 y Z3, los compuestos en estrella de fórmula (IV) resultantes pueden ser derivados mono-(Z1, Z2 y Z3 distintos de J*), bi-(Z1, Z2 o Z3 de tipo J*), tripodales (dos cualesquiera de los tres restos Z1, Z2 y Z3 de tipo J*), o tetrapodales (los tres restos Z1, Z2 y Z3 de tipo J*).
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos de fórmula (IV) son los compuestos 24 y 25:
Figure imgf000027_0001
Como en el caso del resto de compuestos de fórmula general (I), la incorporación de los anillos catecólicos a la estructura de los compuestos ramificados de tipo mono- o multipodal de fórmula (III) y (IV) se puede llevar a cabo por reacción de uno o varios compuestos de tipo o-benzoquinona, en este caso con una molécula ramificada en estrella con tres o cuatro grupos funcionales tiol en sus extremos (L y M, respectivamente). Tal como se ha descrito anteriormente, las o-benzoquinonas se puede obtener por oxidación delos correspondientes derivados de catecol.
Figure imgf000027_0002
L M
Existen en el mercado diferentes moléculas ramificadas en estrella con grupos tioles terminales que resultan particularmente útiles para la obtención de compuestos de tipo (III) y (IV), entre las cuales el tetrakis-(3-mercaptopropionato) de pentaeritritol (No. CAS 7575-23-7), el tris-(3-mercaptopropionato) de trimetilolpropano (No. CAS 33007-83-9), y politioles como el Capcure® 3-800 y el Karenz® MT-PE1. Todos estos compuestos se utilizan habitualmente como agentes curativos de resinas epoxi. El experto en la materia reconocerá que, de forma completamente general, cualquier molécula de estructura ramificada, con un grupo tiol terminal en tres o más de sus ramas, resulta adecuada para la preparación de compuestos de tipo (III) y (IV) en particular, y en general de compuestos con presencia simultánea de grupos tiol reactivos y de uno o más anillos de catecol unidos a la estructura ramificada mediante un puente ariléter en la posición 3 del anillo aromático, así como de derivados en los que todos los grupos tiol terminales han sido sustituidos con sendos residuos catecólicos. En todos ellos, la elección de la estequiometria de la reacción entre la o-benzoquinona y el tris- o tetrakis-tiol permite controlar el número de unidades de catecol incorporadas sucesivamente a la estructura ramificada, hasta un máximo de tres o cuatro, respectivamente.
La obtención de compuestos catecólicos funcionales de tipos (III) y (IV) se puede llevar a cabo mediante la reacción, respectivamente, entre un compuesto de tipo (III) o de tipo (IV) con m grupos tiol libres presentes, siendo 1 <= m <= 2 para los de tipo (III) y 1 <= m <= 3 para los de tipo (IV), y una molécula que presente una cadena funcional con un grupo selectivamente reactivo a tioles, como por ejemplo, y no de forma exclusiva, un doble o un triple enlace (por reacción radicalaria de tipo tiol-eno), un buen grupo saliente, como por ejemplo un halógeno, mesilo o tosilo (por reacción de sustitución nucleofílica) o un grupo electrófilo habilitado para la adición nucleofílica, como por ejemplo un isotiocianato o una maleimida W-sustituida.
Alternativamente, pueden obtenerse en primer lugar los compuestos de fórmula N o P, respectivamente, mediante reacción directa en la estequiometría deseada entre un compuesto de fórmula L o M y una molécula reactiva que permite acoplar un resto funcional FUNC gracias a la presencia de un grupo electrófilo, un grupo saliente o grupo reactivo a tiol.
Figure imgf000029_0001
Siguiendo esta ruta sintética, en un segundo paso de reacción se incorporarían uno o más anillos catecólicos a la estructura mediante la reacción de adición a o-benzoquinonas descrita anteriormente, siendo el producto final un compuesto catecólico de tipo (III) o (IV), con una o más cadenas funcionales FUNC soportadas en cualesquiera de las ramas que presentaban previamente grupos tiol libres.
A modo de ejemplo, y dada su particular relevancia en la obtención de polímeros funcionales derivados de compuestos de tipo (III) y (IV) que se describe posteriormente en este documento, la obtención de compuestos catecólicos de tipo (IVb), sustituidos con una cadena funcional FUNC, puede llevarse a cabo, de forma general, mediante las dos vías alternativas anteriormente descritas:
Figure imgf000030_0001
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos de fórmula (IVb) son el compuesto 31 (k~ 40 - 50) y el compuesto 32:
Figure imgf000030_0002
V. Polímeros y Usos.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un compuesto catecólico polimérico obtenido por condensación de, como mínimo, un compuesto de tipo (III) o de tipo (IV), preferiblemente un compuesto de tipo (III) o un compuesto de tipo (IV)
Figure imgf000031_0001
en el que Z1 y Z2 son átomos de hidrógeno;
X1, X2, X3, R12, R13, R14 y Z3 son como se definen anteriormente según el primer aspecto de la invención;
el grado de polimerización está comprendido entre 2 y 10.000; y la fracción molar de dicho compuesto catecólico de tipo (III) o de tipo (IV) está comprendida entre 0,01 y 1.
Cuando se hace referencia a dicho “compuesto catecólico polimérico” según la presente invención se entiende que se forma a partir de un monómero de fórmula (III), un monómero de fórmula (IV) o una combinación de los mismos, a condición de que cada uno de estos monómeros presente un mínimo de dos grupos tiol.
De este modo, sería posible obtener las siguientes estructuras de polímeros.
Homopolímeros basados en monómeros de tipo (III);
Homopolímeros basados en monómeros de tipo (IV);
Heteropolímeros de dos o més monómeros de tipo (III) diferentes;
Heteropolímeros de dos o més monómeros de tipo (IV) diferentes
Combinaciones de uno o más monómeros de tipo (III) con uno más monómeros de tipo (IV)
Combinaciones de uno o más monómeros de tipo (III) y/o (IV) con otros comonómeros (incluso no catecólicos) con los que se puedan condensar a través de la funció tiol. Los posibles comonómeros no catecólicos pueden condensar a través de tioles o a través de algun otro grupo funcional que reacciona con tiol.
Tal como reconocerá un experto en la técnica, los compuestos de fórmula (III) o (IV) son monómeros o precursores, pero exactamente como tales no están en el polímero. El precursor de los polímeros aquí descritos será, como mínimo, un compuesto de tipo (III) o (IV) que presente un mínimo de dos grupos tiol, mientras que la correspondiente unidad constituyente en el polímero presentaría en su lugar los correspondientes grupos funcionales producto del acoplamiento oxidativo de un grupo tiol del monómero (III) o (IV) con un grupo tiol de otro monómero o de un comonómero (puente disulfuro), o bien producto de sustitución o adición nucleofílica a un co-monómero electrófilo reactivo a tiol (puente tioéter), o bien producto de adición radicalaria a un co-monómero con dobles o triples enlaces (puente tioéter), en función de la naturaleza química del resto de monómeros reactivos.
Otro aspecto adicional de la presente invención consiste en el uso de compuestos catecólicos de estructura general (I), así como de un compuesto catecólico polimérico tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de un recubrimiento funcional.
Otro aspecto adicional de la presente invención consiste en el uso de un compuesto catecólico polimérico tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de una sustancia adhesiva.
Para la obtención de los polímeros catecólicos mediante reacciones de condensación utilizando, como mínimo, un compuesto de tipo (III) o (IV), es necesaria la presencia de, como mínimo, dos grupos tiol en su estructura. Aparte de los homopolímeros que se obtienen por autocondensación del correspondiente monómero de tipo (III) o (IV), el experto en la materia reconocerá que es posible obtener también heteropolímeros por condensación cruzada de un compuesto de tipo (III) o (IV) que presente dos grupos tiol libres, con uno o más co-monómeros adicionales, siempre y cuando cada uno de éstos presente en su estructura un mínimo de, o bien dos grupos tiol terminales, o bien dos grupos reactivos con tiol. Opcionalmente, uno o más de estos co-monómeros pueden presentar uno o más anillos de catecol. Opcionalmente, cualquiera de los monómeros constituyentes de la estructura final del polímero puede presentar cadenas funcionales en su estructura, si es deseable. En conjunto, la incorporación de co-monómeros permite, en el caso de los polímeros objeto de esta invención, la regulación del grado de reticulación del polímero, de la proporción de anillos catecólicos y/o, de forma opcional, de las cadenas funcionales, así como la separación de los residuos con propiedades adhesivas (anillos de catecol) y las cadenas funcionales en comonómeros distintos.
En una estrategia de síntesis preferida, la condensación por polimerización oxidativa de un compuesto de catecol de tipo (III) o (IV) con dos o más grupos tiol libres consigo mismo, o bien con uno o más co-monómeros adicionales con dos o más grupos tioles libres permite obtener, respectivamente, homopolímeros y heteropolímeros de condensación. En virtud de esta reacción de oxidación, los grupos tiol se acoplan oxidativamente por parejas formando puentes de tipo disulfuro. Un agente oxidante particularmente adecuado para la obtención de este tipo de polímeros catecólicos es el yodo molecular, el cual presenta la importante ventaja de ser un oxidante selectivo de grupos tiol en presencia de grupos catecol, llevándose a cabo dicho acoplamiento oxidativo de forma limpia y eficiente. Esta selectividad es particularmente relevante, ya que hace innecesarias las etapas de protección y posterior desprotección del anillo catecólico.
Con el fin de poner en relieve la versatilidad del diseño de los polímeros catecólicos en base a puentes disulfuro, y sin que en ningún modo se trate de ejemplos limitantes, el experto en la materia reconocerá que pueden utilizarse como co-monómeros adicionales compuestos no catecólicos politiolados de estructura de tipo (L) o (N), así como politioles no catecólicos previamente funcionalizados, como los de tipo (N) o (P), en caso que se desee incorporar cadenas funcionales en el polímero final. Por otro lado, la utilización de un compuesto de tipo (IV) con tres tioles libres como co-monómero adicional permite proporcionar cierto grado de reticulación a la estructura del polímero final. Cuando sea deseable conferir carácter plurifuncional al polímero, basta con efectuar la condensación de dos o más monómeros con cadenas funcionales distintas. Asimismo, el contenido funcional del polímero final puede ser ajustado combinando monómeros funcionalizados y no funcionalizados en la estequiometria adecuada. Finalmente, es posible utilizar a,obis tioles con cadenas extensoras (HS-R3-SH) como co-monómeros, con la finalidad de ajustar las propiedades mecánicas y/o funcionales del polímero. El experto en la materia reconocerá que es posible utilizar estas y otras combinaciones de co-monómeros para la obtención de polímeros catecólicos por condensación directa de grupos tiol libres, sin abandonar el marco de la presente invención, siempre y cuando, como mínimo, uno de los monómeros sea un compuesto de tipo (III) o de tipo (IV), el cual presente como mínimo dos grupos tiol libres en su estructura.
En otra estrategia de síntesis preferida, es posible obtener polímeros alternantes por condensación entre monómeros de estructura de tipo (III) o (IV) con dos o más grupos tiol libres, y co-monómeros que presenten dos o más grupos funcionales reactivos a tiol, como por ejemplo, grupos isocianato, maleimidas W-sustituidas, grupos salientes como mesilo o tosilo, y dobles o triples enlaces terminales, susceptibles experimentar, en general, adición nucleofílica, sustitución nucleofílica o adición radicalaria (tiol-eno, tiol-ino) por reacción con el grupo tiol. A modo de ejemplo, el experto en la materia reconocerá la utilización de compuestos con tres grupos funcionales terminales reactivos a tiol, como el isocianurato de tris[2-(3-mercaptopropioniloxi)etilo], la 1,3,5-trialil-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona o el metacrilato de trimetilolpropano como agentes de reticulación de politioles, en reacciones de condensación de tipo tioleno.
En la medida que tanto los monómeros catecólicos de tipo (III) o (IV), como los co-monómeros reactivos a tiol pueden incorporar, opcionalmente, cadenas funcionales, y a su vez generar estructuras con grado de reticulación y flexibilidad variables, esta estrategia de síntesis permite una versatilidad similar a la de condensación mediante puentes disulfuro, con la diferencia relevante de que los productos finales que resultan de ella son necesariamente copolímeros alternantes. El experto en la materia reconocerá que es posible utilizar estas y otras combinaciones de co-monómeros para la obtención de polímeros catecólicos por condensación de grupos tiol con grupos reactivos a tiol, sin abandonar el marco de la presente invención, siempre y cuando como mínimo, uno de los monómeros sea un compuesto de tipo (III) o de tipo (IV), el cual presente como mínimo dos grupos tiol libres en su estructura.
La presencia opcional de cadenas funcionales en los compuestos de estructura general (I), así como de los polímeros que los contienen, permite utilizar dichos materiales para la preparación de recubrimientos funcionales de sustratos. Dependiendo de la cadena o cadenas funcionales escogidas para el monómero o monómeros constituyentes del polímero catecólico, es posible obtener un recubrimiento con una o más funcionalidades seleccionadas del grupo que consiste en hidrofobicidad, oleohidrofobicidad, solubilidad en medios acuosos, compatibilidad en medios fisiológicos, solubilidad en disolventes orgánicos de polaridad media o baja, propiedades bacteriostáticas, propiedades bactericidas, propiedades antifouling, capacidad detergente, capacidad surfactante, fluorescencia, mejora del reconocimiento e internalización celulares y mucoadhesividad.
La presencia de anillos de catecol en los polímeros objeto de la presente invención permite obtener materiales con propiedades adhesivas para la unión de sustratos.
A continuación, se proporcionan una serie de ejemplos que únicamente pretenden ilustrar la invención sin que dicha invención quede limitada por los mismos.
EJEMPLOS
A. Síntesis de compuestos de catecol monopodales
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada adicionando diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución del tiol correspondiente (1 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadió 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción que se purificó utilizando una columna de cromatografía con el fin de separar principalmente los compuestos mono y disustituido del resto de impurezas.
Ejemplo 1.1: Síntesis de los compuestos 1b y 2b:
Figure imgf000033_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó 110 mg de pirocatecol (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada adicionando diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución de 268 mg de 1-octadecanotiol (1 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la o-quinona en DCM, sobre la disolución que contiene el tiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniendo un crudo de reacción con una mezcla de 5 a 1 de los productos monosustiuido (1b) y disustituido (2b), respectivamente. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo de 9/1 con un rendimiento total del 77% (64,2% de 1b y 12,8% del producto 2b). Caracterización de 1b:1H-RMN (360 MHz, CDCb) ó 7.00 (dd, J1 = 1.60 Hz, J2 = 7.89, 1H), 6.91 (dd, J1 = 1.60 Hz, J2 = 7.79, 1H), 6.78 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.57, 2H), 1.55 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 1.49-1.22 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.38 Hz, 3H); 13C-RMN (360 MHz, CDCb) ó 144.15, 143.77, 126.62, 120.72, 119.26, 116.21, 36.82, 31.96, 29.72, 29.68, 29.64, 29.57, 29.49, 29.38, 29.12, 28.60, 22.71, 14.13; MS/ESI-[M-H]- 393.284 Da. Caracterización de 2b: 1H-RMN(250 MHz, CDCb)ó 6.92 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.52, 4H), 1.58 (q, J = 7.37 Hz,4H), 1.45-1.13 (m, 60H), 0.88 (t, J = 6.84 Hz, 6H); 13C-RMN(250 MHz, CDCb)ó 143.37, 124.69, 120.60, 35.43, 31.58, 29.69, 29.68, 29.64, 29.58, 29.55, 29.50, 29.37, 29.14, 28.67, 22.69, 14.08; MS/ESI-[M-H]- 677.536 Da.
Ejemplo 1.2: Síntesis del compuesto 6:
Figure imgf000033_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 mL de volumen, se preparó una disolución de 117 mg de NalCM (0.5 mmol) en 20 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó 55 mg de pirocatecol (0.5 mmol) disuelto en 0.5 mL de Et2O y se dejó en agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada adicionando diclorometano (DCM, 4 x 8 mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución de 400 mg de poli(etilenglicol)metiléter tiol (0.5 mmol) en 1 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 115 pL de ácido trifluoroacético (TFA, 1.5 mmol). Finalmente se adicionó la disolución de la o-quinona en DCM, sobre la disolución que contiene el tiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmósfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron en vacío obteniendo el crudo de reacción. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes acetato de etilo/metanol de 8/2 con un rendimiento total del 40 %. Caracterización de 6:1H-RMN (360 MHz, CDCla) ó 6.90 (dd, Ji = 1.4 Hz, J¿= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, Ji = 1.5 Hz, J¿= 7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 7.9 Hz, 1H), -4.70 (amplio), 3.60 (s, >70H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 13C-RMN (400 MHz, CDCla) ó 145.77, 145.18, 126.49, 120.53, 119.12, 116.72, 70.54, 69.04, 59.19, 35.98; MS/ESI+ [M+NH4]+ 1054.581 Da; [M+Na]+ 1059.539 Da, correspondiente a n=20, junto con varios picos satélites correspondientes a n en el entorno de 20.
Ejemplo 2: Síntesis de compuestos de fórmula (I) donde R1 es R3Z, y Z es tioacetato
Figure imgf000034_0001
( 11 )
Ejemplo 2.1: Síntesis del compuesto 11
En primer lugar se llevó a cabo la síntesis del ditiol monoacetilado. Para ello, en un matraz de fondo redondo se disolvieron 3 mmol del ditiol correspondiente (547 mg de 2,2'-(etilendioxi)dietanotiol para la síntesis de la molécula 11) en 17 mL de DCM. Seguidamente, se adicionaron 17 mL de piridina y 282 pl de anhídrido acético (1,5 mmol) agitando a temperatura ambiente durante al menos 15 horas. Pasado este tiempo, se eliminó el disolvente a vacío y se hizo una extracción con varios lavados añadiendo agua con el fin de eliminar la piridina. Se obtuvo así una mezcla de productos que la conformaban en un 71% el producto deseado monoacetilado, en un 27% el producto diacetilado (sin tiol libre), y en <2% el ditiol del producto de partida. Esta mezcla fue utilizada sin más purificaciones para llevar a cabo la reacción Michael, considerando el porcentaje de pureza del producto monoacetilado, y teniendo en cuenta que de los subproductos formados, el compuesto diacetilado es inerte frente a la adición nucleofílica, y el compuesto ditiolado se encuentra en proporción residual.
Para la adición de Michael, en un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionaron 110 mg de pirocatecol (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la o-quinona formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución de 315 mg de ditiol monoacetilado preparado anteriormente (aprox.1 mmol, considerando una pureza de “ 71%) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la o-quinona en DCM, sobre la disolución que contenía el tiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniendo el crudo de reacción. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo de 7/3 con un rendimiento del 38% del producto 11. Caracterización de 11:1H-RMN (360 MHz, CDCla) ó 7.60 (amplio, 1H), 6.99 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 5.89 (amplio, 1H), 3.65 (amplio, 4H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C-RMN (360 MHz, CDCI3) 6196.14, 145.79, 144.90, 127.57, 120.75, 118.77, 116.75, 70.36, 70.24, 70.06, 68.99, 36.88, 30.86, 28.99; MS/ESI-[M-H]- 332.075 Da.
Ejemplo 2.2: Síntesis del compuesto (9)
El derivado de catecol 9 se obtuvo de forma análoga a la descrita anteriormente, pero utilizando 1,6-hexanoditiol en lugar de 2,2'-(etilendioxi)dietanothiot Después de eliminar la piridina, se obtuvo un crudo de reacción con una mezcla del producto deseado monoacetilado, el diacetilado y del ditiol de partida en proporciones del 65%, 29% y 5% respectivamente. Esta mezcla fue utilizada sin más purificaciones para llevar a cabo la reacción Michael, considerando el porcentaje de pureza del producto monoacetilado, y teniendo en cuenta que de los subproductos formados, el compuesto diacetilado es inerte frente a la adición nucleofílica, y el compuesto ditiolado se encuentra en proporción residual tal y como se elaboró en el ejemplo anterior. Tras la adición de Michael, llevada a cabo de forma análoga a la descrita para el ejemplo anterior, se obtuvo el producto 9 con un rendimiento del 46% respecto a la adición en sí, que corresponde a un 30% tomando la mezcla del crudo de partida. Caracterización de 9: 1H-RMN (360 MHz, CDCb) 6 6.98 (dd, Ji = 1.3 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, Ji = 1.3 Hz, J2= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.30 (m, 4H); 13C-RMN (360 MHz, CDCb) 6 196.50, 144.48, 144.11, 126.76, 121.01, 119.49, 116.53, 39.17, 36.73, 35.55, 30.94, 29.74, 29.23, 28.45; MS/ESI-[M-H]- 299.078 Da.
Ejemplo 3: Síntesis de compuestos monopodales donde R1 es R3Z, y Z es tiol
Figure imgf000035_0001
( 12 )
Los productos 10 y 12 pueden sintetizarse mediante dos procedimientos^ y B), tal y como se detalla a continuación.
Ejemplo 3.1: Síntesis mediante el procedimiento A (desprotección de los respectivos derivados tioacetilados, 9 y 11):
Se preparó una disolución del derivado monoacetilado del catecol-tiol correspondiente (productos 9, o bien 11, 1 mmol) en 15 mL de MeOH, y se añadieron 400 |jl de HCl concentrado (37% en agua). Se agitó la mezcla, calentando a reflujo durante al menos 15 horas. Pasado este tiempo, se evaporó el disolvente a vacío, obteniendo el correspondiente tiol(10, o bien 12) con un rendimiento de >98%. Caracterización de 10: 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 66.99 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J=7.4, 2H), 2.50 (q, J= 7.3, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.33 (t, J= 7.6, 1H), 1.31 (m, 4H); 13C-RMN (400 MHz, CDCla) 6 144.44, 144.06, 126.86, 121.04, 119.44, 116.59, 36.79, 34.01,29.79, 28.25, 28.05, 24.78;MS/ESI-[M-H]- 257.068 Da. Caracterización de 12: 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 67.59 (amplio, 1H), 6.99 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.79 (amplio, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 6.5 Hz, 2H).13C-RMN (400 MHz, CDCb) 6145.70, 144.85, 127.61, 120.86, 118.74, 116.76, 73.21, 70.39, 70.21,69.03, 36.85, 24.57; MS/ESI-[M-H]- 290.065 Da.
Ejemplo 3.1: Síntesis mediante el procedimiento B (reacción directa con el correspondiente a.ro-ditiol):
A partir de la reacción entre el catecol y el ditiol correspondiente (ver síntesis compuestos de fórmula II y síntesis del compuesto 16) se obtuvo el catecol-tiol correspondiente como subproducto de la reacción en un solo paso, con rendimientos del 21% (en el caso del catecol-tiol 10) y del 39% (catecol-tiol 12).
Ejemplo 4: Síntesis de compuestos de fórmula (I) donde R1 es R3Z, y Z es un fragmento funcional
Figure imgf000036_0001
En un matraz de fondo redondo se pesaron 55 mg del compuesto 10 (0,21 mmol) y se disolvieron en 4 mL de acetona. Una vez disueltos se añadieron 83 mg de isotiocianato de fluoresceína (0,21 mmol) y se llevó la mezcla a reflujo bajo agitación magnética durante 24 horas. Pasado este tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida obteniendo el crudo de reacción, que fue purificado utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo de 6/4 con un rendimiento total del 60% del compuesto 22. Caracterización de 22: 1H-RMN (360 MHz, CDCb) 610.96 (amplio, 1H), 8.90 (amplio, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (dd, Ji = 1.8 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, Ji = 0.6 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, Ji = 1.2 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.68 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2= 8.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 (amplio, 3H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H); 13C-RMN (400 MHz, CDCb) 6199.14, 160.33, 153.30, 150.70, 145.73, 145.39, 142.20, 131.15, 130.11, 128.31, 125.20, 124.14, 122.19, 120.63, 119.13, 115.43, 113.33, 111.37, 103.34, 35.72, 34.29, 28.81-30.60; MS [M+H]- 648.1162 Da.
B. Síntesis de compuestos de catecol bipodales
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución del ditiol correspondiente (0,5 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el ditiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción que contenía una mezcla de derivados bipodales y monopodales. Esta mezclase purificó utilizando una columna de cromatografía.
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 16:
Figure imgf000036_0002
(16 )
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionaron 110 mg de pirocatecol (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la o-quinona formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución de 73 mg de 2,2'-(etilendioxi)dietanothiol (0,5 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la o-quinona en DCM, sobre la disolución que contiene el ditiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniendo un crudo con los productos 16 y 12. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo de 7/3 con un rendimiento total del 51% (37,3% del derivado bipodal 16 y 20,7% del producto monopodal 12). Caracterización de 16: 1H-RMN (400 MHz, c Dc I3) 5 7.65 (amplio, 1H), 7.01 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 7.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2= 8.0 Hz, 2H), 6.76 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.85 (amplio, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H).13C-RMN (400 MHz, CDCI3) 5145.77, 144.84, 127.75, 121.04, 118.65, 117.01, 70.23, 68.98, 36.96; MS/ESI-[M-H]- 398.086 Da.
C. Síntesis de compuestos de catecol en estrella (3 ramas)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada adicionando diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución del tritiol correspondiente (entre 0,33 mmol y 1,2 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tritiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción que fue purificado utilizando una columna de cromatografía.
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 20:
Figure imgf000037_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución con tri(3-mercaptopropionato) de tri-metilolpropano (1,2 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tritiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/éter de dietilo de 4/6 con un rendimiento total del 45% del producto 20. Caracterización de 20: 1H-RMN (360 MHz, CDCI3) 56.99 (dd, Ji = 1.8 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, Ji = 1.8 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 2.97 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J= 6.7 Hz, 4H), 2.67 (t, J= 6.2 Hz, 4H), 2.55 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.63 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 1.50 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 13C-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 172.10, 171.82, 145.16, 144.67, 127.13, 121.32, 118.00, 117.15, 64.44, 64.12, 41.03, 38.68, 34.02, 31.23, 23.19, 19.99, 7.67; MS/ESI-[M-H]- 505.103 Da.
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 21:
Figure imgf000038_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NalCM (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución con tri(3-mercaptopropionato) de tri-metilolpropano (0,33 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tritiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo de 7/3 con un rendimiento total del 14% del producto21. Caracterización de 21: 1H-RMN (360 MHz, CDCb) ó 7.00 (dd, Ji = 1.6 Hz, J¿= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2= 7.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 2.97 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 2.77 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 6.7 Hz, 4H), 1.63 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 1.50 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C-RMN (400 MHz, CDCb) ó 171.03, 170.79, 143.92, 143.47, 125.93, 120.15, 116.88, 115.99, 63.26, 62.96, 39.87, 37.51, 32.92, 30.45, 22.04, 18.78, 6.49; FT-IR (ATR) v(cm'1) 3404, 2968, 2944, 1727, 1602, 1587, 1459, 1354, 1245, 1222, 1189, 1138, 1056, 1002, 935, 899, 823, 777, 728, 674, 639, 567; MS/ESI- [M-H]- 613.125 Da.
D. Síntesis de derivados de catecol en estrella (4 ramas)
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIO4 (1 mmol) en 38 mL de H2O y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el catecol correspondiente (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2O y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada adicionando diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución del tetratiol correspondiente (entre 0,25 mmol y 1,1 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tetratiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción que fue purificado utilizando una columna de cromatografía.
Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 24:
Figure imgf000038_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 mL de volumen, se preparó una disolución de 234 mg de NaIC4 (1 mmol) en 38 mL de H2C y se enfrió en un baño de hielo. Después se adicionó el pirocatecol (1 mmol) disuelto en 1 mL de Et2C y se dejó con agitación vigorosa durante 15 min. Pasado este tiempo, se llevó a cabo la extracción de la quinona correspondiente formada con la adición de diclorometano (DCM, 4x8mL). Después de esto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Por otro lado se preparó en un matraz Schlenk una disolución con pentaeritritoltetrakis(3-mercapto-propionato) (1,1 mmol) en 2 mL de diclorometano en atmósfera inerte. A esta disolución además se añadieron 229,5 pl de ácido trifluoroacético (TFA, 3 mmol). Finalmente, se adicionó la disolución de la quinona correspondiente en DCM, sobre la disolución que contiene el tetratiol, protegiendo además de la luz esta mezcla y dejándola bajo agitación magnética en atmosfera inerte durante seis horas. Pasado este tiempo, tanto el disolvente como el TFA se eliminaron a vacío obteniéndose el crudo de reacción. La mezcla de productos fue purificada utilizando una columna de cromatografía con una mezcla de eluyentes hexano/acetato de etilo en proporción 6/4 con un rendimiento total del 50% del producto 24, obteniendo como subproducto el compuesto 25 con un rendimiento del 20%. Caracterización de 24: 1H-RMN (360 MHz, CDCb) ó 6.99 (dd, Ji = 1.7 Hz, J¿= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, Ji = 1.7 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 8H), 6.99 (dd, Ji = 1.8 Hz, J2= 7.8 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.77 (m, 6H), 2.68 (t, J= 6.3 Hz, 6H), 2.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.64 (t, J= 8.1 Hz, 1H); 13C-RMN (400 MHz, CDCb) ó 171.92, 171.57, 145.12, 144.63, 127.05, 121.40, 117.91, 117.22, 62.45, 62.66, 42.32, 38.54, 33.91, 31.55, 19.91; MS/ESI-[M-H]- 595.081 Da.
Ejemplo 9: Síntesis de compuestos de estructura (IV) con un anillo de catecol y un resto funcional:
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 9.1: Síntesis del compuesto 31:
En un matraz Schlenk de cuello largo de 10 mL de volumen se preparó una disolución de 330 mg de PEG-acrilato (MW: 2000, k ~ 45) (0,17 mmol) en 2 mL de tolueno anhidro bajo una atmósfera inerte y se calentó hasta formarse una solución transparente. A continuación, se adicionaron en tres porciones 16 mg de AIBN (0.06 mmol) y una solución de 200 mg del derivado de catecol 24 (0,34 mmol) en 2.6 mL de tolueno anhidro durante un periodo de 24 horas. La reacción se llevó a cabo a la temperatura de reflujo y se siguió mediante resonancia magnética nuclear hasta la total desaparición de las señales características de los protones del doble enlace del acrilato. Una vez la reacción terminó, se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvo un aceite que fue redisuelto en la mínima cantidad de diclorometano. Finalmente, se añadió éter dietílico hasta observar una turbidez blanquecina. Se dejó la mezcla al congelador durante toda una noche y el precipitado blanco formado se filtró, se lavó varias veces con éter dietílico frío y se secó al vacío, obteniéndose el compuesto 31 con un rendimiento del 67%. Caracterización de 31: 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 7.20-6.63 (amplio, 3H), 4.22 (amplio, 2H), 4.16 amplio, 8H), 4.05­ 3.47 (amplio, >150H), 3.36 (s, 3H), 3.22-2.44 (amplio, 20H), 1.64 (t, J= 8.22 Hz, 2H); 13C-RMN (400 MHz, CDCb) ó 171.92, 171.57, 145.12, 144.63, 127.05, 122.64, 121.40, 72.20, 70.80, 69.41,64.02, 62.66, 62.45, 59.03, 43.78, 42.32, 42.03, 38.54, 37.63, 36.62, 35.51, 34.53, 33.81, 31.55, 28.17, 27.88, 26.86, 26.47, 25.79, 25.54, 23.70, 23.15, 19.91; MALDI-MS (matriz: ditranol), m/z (M+Na+) 1411, 1455, 1499, 1543, 1587, 1631, 1675, 1719, 1763, 1807, 1851, 1895, 1939, 1983, 2027, 2071,2115, 2159, 2203, 2247, 2291,2335, 2379, 2423, 2467, 2512, 2556, 2600, 2644, 2688, 2732, 2777, 2821, 2865, correspondientes a k=15-48.
Ejemplo 9.2: Síntesis del compuesto 32:
En un matraz Schlenk de cuello largo de 10 mL de volumen, se preparó una disolución de 150 mg de fluoresceína oacrilato (0,39 mmol) en 12 mL de acetonitrilo anhidro bajo una atmósfera inerte y se calentó hasta formarse una solución transparente. A continuación, se adicionaron en tres porciones 36 mg de AIBN (0,22 mmol) y una solución de 450 mg del derivado de catecol 24 (0,75 mmol) en 5 mL de acetonitrilo anhidro durante un periodo de 24 horas. La reacción se llevó a cabo a la temperatura de reflujo y se siguió mediante resonancia magnética nuclear hasta la total desaparición de las señales características de los protones del doble enlace del acrilato. Una vez la reacción terminó, se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se obtuvo un aceite que fue purificado mediante columna de cromatografía utilizando un gradiente hexano:acetato de etilo 3:7 hasta 100% acetato de etilo y 100% acetona. La fracción con el producto de interés resultó ser un aceite que se cristalizó en éter dietílico. El en forma de sólido de color naranja formado se filtró y se lavó repetidas veces con éter dietílico. Finalmente, el sólido fue tratado con hexano, filtrado, lavado y secado, obteniéndose el producto 32con un rendimiento del 31%. Caracterización de 32: 1H-RMN (400 MHz, (CDa)2CO) ó 8.01 (m, 1H), 7.82 (td, J1 = 1.32 Hz, J2 = 7.41 Hz, 1H), 7.75 (td, J1 = 1.01 Hz, J2 = 7.41 Hz, 1H), 7.39-7.16 (amplio, 2H), 6.95-6.87 (amplio, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 6.72-6.65 (amplio, 1H), 4.26 (s, 8H), 3.17-2.61 (amplio, 20 H), 1.61 (t, J = 7.99 Hz, 2H); 13C-RMN (400 MHz, (CDa)2CO) ó 170.84, 168.8, 159.6, 153.1, 152.9, 152.5, 152.3, 155.2, 151.7, 135.4, 135.2, 130.1, 129.3, 129.1, 127.0, 126.5, 124.7, 124.1, 118.0, 112.8, 112.4, 110.8, 110.3, 102.5, 102.4, 69.1,65.4, 62.6, 46.2, 43.4, 42.3, 33.7, 27.6, 27.2, 25.7; MS/ESI-[M-H]- 981.160 Da.
E. Síntesis de polímeros catecólicos obtenidos por acoplamiento oxidativo de bis-tioles
Mediante la aproximación que se detalla a continuación se sintetizaron ejemplos de polímeros mediante acoplamiento de tioles formando polidisulfuros. Se desglosan en dos clases (homo- y heteropolímeros):
E-1. Síntesis de homopolímeros catecólicos obtenidos por acoplamiento oxidativo de bis-tioles
En un matraz de fondo redondo se pesaron 1 mmol del catecol correspondiente de fórmula Illa, IVa o IVb disolviéndolo en la mínima cantidad necesaria de etanol. Por otro lado se preparó una disolución de iodo molecular guardando una estequiometría de 2 a 1 entre cada tiol y el iodo respectivamente (1 mmol de I2 para un ditiol, como los productos IIIa o IVb, 1,5 mmol de I2 para un tritiol, como el producto de fórmula IVa) en la mínima cantidad de etanol. Esta segunda disolución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética sobre la primera disolución que contenía el catecol-tiol correspondiente (disolución incolora) hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. En este punto se estimó que todos los grupos tiol habían reaccionado y quedaba exceso de iodo molecular. Se observó la aparición de un precipitado de diferente textura según el catecol de partida. El líquido sobrenadante se separó, y el precipitado se lavó repetidas veces con etanol.
Ejemplo 10: Síntesis del homopolímero 26:
Figure imgf000040_0001
(26 )
En un matraz de fondo redondo se pesaron 1 mmol del catecol 20 disolviéndolo en la mínima cantidad necesaria de etanol (0,5 mL aprox.). Por otro lado se preparó una disolución de iodo molecular pesando 253 mg (1 mmol) y disolviéndolos en 1,5 mL de etanol. Esta segunda disolución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética sobre la primera disolución que contenía el catecol 20 (disolución incolora) hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. Se observó en paralelo la aparición de un precipitado viscoso. El líquido sobrenadante se separó, y el precipitado se lavó repetidas veces con etanol, obteniéndose el compuesto 26 con un rendimiento del 53%. El sólido obtenido pudo redisolverse en disolventes orgánicos como diclorometano o cloroformo. Caracterización de 26: 1H-RMN (360 m Hz , CDCb) 56.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 6H), 2.96 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.76 (t, 4H), 2.55 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J= ~6 Hz, 3H).13C-RMN (400 MHz, CDCla) 5 172.14, 171.95, 145.25, 144.72, 127.05, 121.27, 118.23, 117.16, 64.50, 64.30, 41.05, 34.26, 34.12, 33.12, 31.56, 23.22, 7.73;FR-IR (ATR) v(cm-1) 3409, 2969, 2928, 1727, 1602, 1587, 1459, 1352, 1218, 1132, 1056, 1015, 991, 929, 899, 851, 824, 750, 728, 666, 640, 567; MALDI-MS (matriz: ditranol) (Figura 5), m/z (M+Na+) 1032, 1537, 2042, 2547, 3051, 3556, 4061,4565, 5070, 5576, 6080, 6586, correspondientes a n=2-13.
Ejemplo 11: Síntesis del homopolímero 33:
Figure imgf000041_0001
En un vial de 20 mL se pesaron 0,04 mmol del monómero catecólico 31 disolviéndolo en la mínima cantidad necesaria de metanol (1 mL aprox.). Por otro lado, se preparó una solución de iodo molecular pesando 19 mg (0,07 mmol) y disolviéndolos en 0,2 mL de metanol. Esta segunda solución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética sobre la primera disolución que contenía el derivado de catecol hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. El crudo de reacción se dejó agitar durante una hora. Finalmente, a la solución final se le añadió éter dietílico hasta observar la aparición de un precipitado. Se dejó durante una noche en el congelador y al día siguiente el precipitado se filtró y lavó repetidas veces primero con éter dietílico frío y posteriormente con etanol, obteniéndose el compuesto 33 con un rendimiento del 45%. Caracterización de 33: 1H-RMN (250 MHz, CDCla) 57.1-6.6 (amplio, 3H), 4.1-4.4 (amplio, 10H), 4.05-3.42 (amplio, > 150H), 3.38 (s, 3H), 3.26-2.44 (amplio, 20H).
Ejemplo 12: Síntesis del homopolímero 28:
Figure imgf000042_0001
En un matraz de fondo redondo se pesó 1 mmol del catecol 24 disolviéndolo en la mínima cantidad necesaria de etanol (0,5 mL aprox.). Por otro lado se preparó una disolución de iodo molecular pesando 380 mg (1,5 mmol) y disolviéndolos en 2mL de etanol. Esta segunda disolución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética sobre la primera disolución que contenía el catecol 24 (disolución incolora) hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. En este punto se estimó que todos los grupos tiol habían reaccionado y quedaba exceso de iodo molecular. Se observó la aparición de un precipitado sólido de color blanco. El líquido sobrenadante se separó y el precipitado se lavó repetidas veces con etanol, obteniéndose el producto 28 con un rendimiento del 18%. El sólido blanco obtenido resultó insoluble en disolventes orgánicos habituales (alcoholes, acetona, acetato de etilo, disolventes clorados, DMF), como corresponde a un polímero de estructura completamente reticulada. Caracterización de 28: FR-IR (ATR) v(cm-1) 3402, 2963, 2927, 1726, 1602, 1587, 1459, 1350, 1227, 1127, 1021, 982, 929, 899, 852, 822, 775, 728, 666, 639, 567.
E-2. Síntesis de heteropolímeros catecólicos obtenidos por acoplamiento oxidativo de bis-tioles
En un matraz de fondo redondo se pesaron 1 mmol del catecol correspondiente de fórmula IIIa, IVa o IVb, así como una cantidad variable de otro compuesto que contenga dos o más grupos tiol, que además guardase la estequiometría deseada con el compuesto anterior, disolviendo dicha mezcla en la mínima cantidad necesaria de etanol. Por otro lado se preparó una disolución de iodo molecular guardando una estequiometría de 2 a 1 entre cada tiol y el iodo, respectivamente, en la mínima cantidad de etanol. Esta segunda disolución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética vigorosa sobre la primera disolución que contenía la mezcla de productos (disolución incolora) hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. En este punto se estimó que todos los grupos tiol habían reaccionado y quedaba exceso de iodo molecular. Se observó la aparición de un precipitado de diferente textura según la mezcla de partida. El líquido sobrenadante fue separado, y el precipitado se lavó repetidas veces con etanol, quedando un precipitado identificado con el heteropolímero correspondiente.
Ejemplo 13: Síntesis del heteropolímero 27:
Figure imgf000042_0002
(20 ) (27)
En un matraz de fondo redondo se pesaron 253 mg del catecol 20 (0,5 mmol) y 91 mg de 2,2'-(etilendioxi)dietanotiol (0,5 mmol) disolviéndolo en la mínima cantidad necesaria de etanol (0,5 mL aprox.). Por otro lado se preparó una disolución de iodo molecular pesando 253 mg (1 mmol) y disolviéndolos en 1,5mL de etanol. Esta segunda disolución, que contenía iodo molecular (de color naranja intenso) se adicionó gota a gota bajo agitación magnética sobre la primera disolución que contenía la mezcla del catecol 20 con2,2'-(etilendioxi)dietanotiol(disolución incolora) hasta que presentó el color anaranjado propio del iodo molecular de forma persistente. En este punto se estimó que todos los grupos tiol han reaccionado y quedaba exceso de iodo molecular. Se observó la aparición de un precipitado viscoso. El líquido sobrenadante se separó, y el precipitado se lavó repetidas veces con etanol, pudiendo suspenderse en disolventes clorados como diclorometano o cloroformo, identificado con el polímero 27. Caracterización de 27: 1H-RMN (360 MHz, CDCla) ó 6.97 (1H), 6.91 (1H), 6.77 (1H), 4.06 (6H), 3.76 (4H), 3.66 (4H), 2.98 (2H), 2.90 (4H), 2.88 (4H), 2.76 (4H), 2.57 (2H), 1.49 (2H), 0.89 (3H);13C-RMN (400 MHz, CDCla) ó 172.02, 171.90, 145.22, 144.67, 126.99, 121.23, 118.17, 117.12, 70.60, 69.86, 64.43, 64.23, 41.00, 38.56, 34.06, 33.31, 33.06, 31.51, 23.16, 7.70.MALDI-MS (matriz: ditranol) (Figura 5), m/z (M+Na+)1031, 1535, 2040, 2546 (n-x=0; x=2-5), 1211, 1716, 2219, 2725 (n-x=1; x=1-5), 1391, 1895, 2401 (n-x=2; x=2-4), 1067, 1571 (n-x=3; x=1-2), 1247 (n-x=4; x=1)
F. Preparación de recubrimientos e xs itu con compuestos catecólicos monopodales
Ejemplo 14: Recubrimiento de una superficie de TiO?. con los catecoles 1, 2, 4 y 5:
Una superficie rectangular de aprox. 4 cm2 recubierta de TiO2 de fue sumergida durante 3 horas en una disolución 10mM de un catecol mono- o bisustituido en un disolvente apropiado (1b, o bien 2b en diclorometano; 4, o bien 5 en THF), obtenido mediante el procedimiento general descrito en el apartado A. Pasado este tiempo, el sustrato se lavó abundantemente con MeOH y se secó mediante flujo de N2. Para comprobar la hidrofobicidad aportada por el recubrimiento catecólico al sustrato, se realizaron medidas de ángulo de contacto (ver Fig. 1).
Ejemplo 15: Recubrimiento de nanopartículas de magnetita con el catecol 6:
300 pl de una suspensión de nanopartículas de magnetita en hexano estabilizadas con ácido oleico (aprox. 20 mg/mL) se adicionaron sobre una disolución que contenía 15 mg del catecol 6 (aprox. 0,017 mmol) en 1 mL de diclorometano, agitando durante 15 horas. Pasado este tiempo, se centrifugó la muestra, lavando una vez con diclorometano y 4 veces con hexano. En la figura 4 se muestran dos viales con las nanopartículas de magnetita estabilizadas con ácido oleico y las nanopartículas después del recubrimiento, estabilizadas por el catecol 6. La figura 4.a muestra un vial con agua (parte inferior) y una suspensión estable de magnetita estabilizada con ácido oleico en hexano (parte superior). La figura 4.b muestra un vial con hexano (parte superior) y una suspensión estable de magnetita estabilizada con el catecol 6 en hexano (parte inferior).
G. Preparación de compuestos obtenidos por polimerización oxidativa de compuestos catecólicos monopodales en presencia de amoniaco y aire
La síntesis de los polímeros derivados de los catecoles de formula (I) mediante polimerización oxidativa en presencia de amoniaco, se llevó a cabo de forma análoga a la presentada en el documento EP2589578. Para ello, de forma general se disolvió 1 mmol del catecol de fórmula (I) correspondiente en 70 mL de isopropanol y se añadieron 7,55 mL de NH3 (aq., 25%, 100 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas calentando a 55°C. Pasado este tiempo, se añadieron 60 mL de H2O. Se evaporó entonces el resto de disolvente, y se añadió HCl (conc.) gota a gota hasta alcanzar un pH de 5. En ese momento se extrajo la mezcla con un disolvente apropiado (3 x 20 mL), secando sobre NaSO4 anhidro, y eliminando el disolvente a presión reducida. Se obtuvo así el polímero correspondiente.
Ejemplo 16: Preparación del compuesto p2.
Se disolvieron 0,4 gramos (1 mmol) del compuesto 1 b (obtenido tal como se describe en el ejemplo 1.1) en 70 mL de isopropanol y se añadieron 7,55 mL de NH3 (aq., 25%, 100 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas calentando a 55°C. Pasado este tiempo, se añadieron 60 mL de H2O. Se evaporó entonces el resto de disolvente, y se añade HCl (conc.) gota a gota hasta alcanzar un pH de 5. En ese momento se extrajo la mezcla con hexano (3 x 20 mL), secando sobre NaSO4 anhidro, y eliminando el hexano a presión reducida. Se obtuvieron así 350 mg de un aceite muy viscoso de color negro, identificado como compuesto p2.
Ejemplo 17: Preparación del compuesto p4.
Se disolvieron 588 mg (1 mmol) del catecol 4 (obtenido mediante el procedimiento general descrito en el apartado A) en 70 mL de isopropanol y se añadieron 7,55 mL de NH3 (aq., 25%, 100 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas calentando a 55°C. Pasado este tiempo, se añadieron 60 mL de H2O. Se evaporó entonces el resto de disolvente, y se añade HCl (conc.) gota a gota hasta alcanzar un pH de 5. En ese momento se extrajo la mezcla con tetrahidrofurano (THF, 3 x 20 mL), secando sobre NaSO4 anhidro, y eliminando el THF a presión reducida. Se obtuvieron así 505 mg de un sólido de color negro (p4).
H. Preparación de recubrimientos ex s itu con compuestos obtenidos por polimerización oxidativa de compuestos catecólicos monopodales en presencia de amoniaco y aire
Una vez obtenido el polímero correspondiente, se solubilizó en un disolvente apropiado y dicha disolución se utilizó para llevar a cabo los recubrimientos ex situ. Objetos macroscópicos, en particular tejido de algodón, vidrio, u oxido de titanio, de aproximadamente 4 cm2 se sumergieron durante tiempos que van de 2 min a 3 horas, en una disolución con un disolvente apropiado, con una concentración de 10mM del derivado de catecol correspondiente, o 1-5% en masa del polímero formado mediante reacción con amoniaco, tal y como se indicó anteriormente. Pasado este tiempo, cada material se lavó abundantemente con MeOH y se secó mediante flujo de N2.
Ejemplo 18: Recubrimiento ex situ de un tejido de algodón con el compuesto p2
Un trozo de tejido de algodón de aproximadamente 4 cm2 se sumergió durante 2 min en una disolución 1% en masa de p2 en hexano. Pasado este tiempo, se lavó abundantemente con MeOH y se secó mediante flujo de N2. Para comprobar la hidrofobicidad aportada por el polímero se realizaron medidas de ángulo de contacto. Para ello, sobre el tejido de algodón con y sin recubrimiento, se adicionó una gota de agua y se midió el ángulo de contacto. En el algodón sin recubrir la gota fue absorbida al instante, sin embargo en el tejido recubierto el ángulo de contacto fue de 149.8° para p2 (Fig. 2). Se observó el material hasta pasada una hora sin apreciar absorción por parte del tejido.
Ejemplo 19: Recubrimiento ex situ de un tejido de algodón con el compuesto p4
Un trozo de tejido de algodón de aproximadamente 4 cm2 se sumergió durante 2 min en una disolución 1% en masa de p4 en THF. Pasado este tiempo, se lavó abundantemente con MeOH y se secó mediante flujo de N2. Para comprobar la hidrofobicidad y oleofobicidad aportada por el polímero se realizaron medidas de ángulo de contacto. Para ello, sobre el tejido de algodón con y sin recubrimiento, se adicionó en primer lugar, una gota de agua y se midió el ángulo de contacto (Fig. 3.a). En el algodón sin recubrir la gota fue absorbida al instante, sin embargo en el tejido recubierto el ángulo de contacto fue de 135°. Se observó el material hasta pasada una hora, sin apreciar absorción por parte del tejido. En segundo lugar, para comprobar la oleofobicidad del tejido recubierto, se adicionó una gota de tetradecano, observándose en este caso un ángulo de contacto de 130° (Fig. 3.b).
I. Preparación de recubrimientos ex s itu de sistemas nanoscópicos con compuestos catecólicos funcionales
Ejemplo 20: Recubrimiento ex situ de nanopartículas de SiO? amorfa con el compuesto PEGilado 31
10 mg de nanopartículas de sílice (0 = 150 -250 nm) se dispersaron en 1 mL de diclorometano anhidro bajo atmósfera inerte. A esta suspensión se le añadió una solución de 40 mg del compuesto catecólico PEGilado 31 en 1 mL de diclorometano anhidro y se dejó en agitación magnética a 300 rpm durante toda una noche a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo, se descartó el sobrenadante y las nanopartículas fueron lavadas tres veces con diclorometano. Las nanopartículas tratadas se secaron al aire, se resuspendieron en etanol y se observaron al STEM, pudiéndose observar por contraste un recubrimiento ultrafino de pocos nanómetros sobre su superficie (Fig.7).
Ejemplo 21: Recubrimiento ex situ de nanopartículas de SiO2 amorfa con el compuesto fluorescente 32
5 mg de nanopartículas de sílice (0 = 150 - 250 nm) se dispersaron en 0,5 mL de acetona bajo atmósfera inerte. A esta suspensión se le añadió una solución de 10 mg del compuesto catecólico fluorescente 32 en 0,5 mL de acetona y se dejó en agitación magnética a 250 rpm durante 16 h a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo, se descartó el sobrenadante y las nanopartículas fueron lavadas tres veces con acetona de calidad HPLC. Las nanopartículas tratadas se secaron al aire, se resuspendieron en etanol y se observaron al STEM, pudiéndose observar por contraste un recubrimiento ultrafino de pocos nanómetros sobre su superficie (Fig.9). Las mismas nanopartículas recubiertas fueron observadas al microscopio óptico en modo de fluorescencia (lámpara de Xe, Xex = 450 - 490 nm) observándose una intensa señal fluorescente (Fig. 10).
J. Preparación de recubrimientos ex s itu de sistemas nanoscópicos con polímeros derivados de compuestos catecólicos funcionales
Ejemplo 22: Recubrimiento ex situ de nanopartículas de SiO2 amorfa con el polímero PEGilado 33
10 mg de nanopartículas de sílice (0 = 150 - 250 nm) se dispersaron en 2 mL de diclorometano. A esta suspensión se le añadió una solución de 40 mg del polímero catecólico PEGilado 33 en 1 mL de diclorometano anhidro y se dejó en agitación magnética a 250 rpm durante 16 h a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo, se descartó el sobrenadante y las nanopartículas fueron lavadas tres veces con diclorometano. Las nanopartículas tratadas se secaron al aire, se resuspendieron en etanol y se observaron al STEM, pudiéndose observar por contraste un recubrimiento ultrafino de pocos nanómetros sobre su superficie (Fig.8).
K. Ensayos de adhesión con polímeros derivados de compuestos catecólicos
Ejemplo 23: Ensayos de resistencia de adhesión a la tracción a cizalla (ensayo de adhesión lap shear) con el compuesto 26
Se disolvieron alícuotas de 10 mg del compuesto 26 en 1 mL de diclorometano. Paralelamente, los sustratos en forma de placas rectangulares (vidrio: 75 mm x 25 mm x 1 mm; cobre: 100 mm x 25 mm x 1,5 mm) se lavaron en un baño de ultrasonidos y, de forma sucesiva, con agua mili Q, etanol y finalmente acetona, durante diez minutos en cada disolvente. Los sustratos se secaron bajo corriente de nitrógeno. A continuación, 40 pL de la disolución de polímero fueron extendidos sobre un área aproximada de 25 x 20 mm de una placas, y se solapó una segunda placa del mismo material sobre de la primera en sentido contrario, cubriendo el área de adhesión indicada. La unión de los sustratos se aseguró con pinzas metálicas durante 24 horas. Los ensayos de resistencia de adhesión se realizaron según norma ISO 4587 a una velocidad de separación de 0,02 mm/s.
Figure imgf000045_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto derivado de catecol de fórmula (I):
Figure imgf000046_0001
en la que,
X1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un sustituyente -SR 2,
X2 y X3 son átomos de hidrógeno,
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
• un resto FUNC, el cual se selecciona del grupo que consiste en:
o un resto alquilo de fórmula -CnH2n+i, en la que n varía entre 12 y 18;
o un resto alquenilo de fórmula -CnH2n-1, en la que n varía entre 2 y 6;
o un resto alquinilo de fórmula -CnH2n-3, en la que n varía entre 2 y 6;
o un resto polifluoroalquilo de fórmula -(CH 2 )p1-CnF2n+1, en la que p1 está comprendido entre 0 y 3, y n está comprendido entre 5 y 8;
o un resto de fórmula -(CHRCH2Ü)qR', en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R' se selecciona entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo terminal C1-C18, alquinilo terminal C1-C18, -COOH, -N H 2 , -N 3 o W-maleimido, y q es un valor comprendido entre 5 y 300;
o una etiqueta fluorescente seleccionada entre compuestos fluorescentes con grupos tiol, fluoresceína, eosina, rodaminas, derivados fluorescentes de boro-dipirrometeno (BODIPY); derivados fluorescentes de estructura azo (diazoarenos), derivados fluorescentes de piridino-metoxifenilenoxazoles (PyMPO), derivados fluorescentes de Lucifer Yellow, derivados fluorescentes de benzoxadiazol (BD), Fluorescent Red, Fluorescent Orange, y otros marcadores fluorescentes disponibles bajo marcas registradas (Atto y Alexa), que se pueden conjugar a través de grupos reactivos ad hoc;
o un oligopéptido seleccionado entre glutationa y un oligopéptido compuesto de 5-25 aminoácidos, de los cuales del 20% al 100% son arginina; y
• un resto -R 3-S -Z , en el que,
o S es un átomo de azufre,
o R3 se selecciona del grupo que consiste en:
■ un resto alcandiilo de fórmula -(CnH 2n)-, en la que n' está comprendido entre 2 y 18;
■ un resto (polialquilenoxi)alquilo de fórmula -(CHR” CH2O)q1(CHR” CH2)-, en la que R” se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un resto metilo, y q1 está comprendido entre 2 y 300; o Z se selecciona del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un resto -COCH3 ;
■ un resto -CH 2-C H 2-Y-FUNC, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH 2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente;
■ un resto de estructura (J*):
Figure imgf000046_0002
en la que X1' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, y un sustituyente -SR 2; en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente; y X2' y X3' son átomos de hidrógeno;
• un resto de tipo (BRANCH*):
Figure imgf000047_0001
(BRANCH*)
en la que,
o R12 es un resto de fórmula -(CH 2-O -Q -C H 2-W )-, en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -(CkH2kO)q1- , en la que k es un valor comprendido entre 2 y 4, y q1 es un valor comprendido entre 2 y 300; y en la que W se selecciona del grupo que consiste en -CHR” '-, y -CH(OH)CH2- , en la que R” ' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
o R13 es un resto de fórmula -(W -C H 2-Q -O -C H 2)-, en la que Q y W se definen de la misma manera que para R12;
o Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
■ un átomo de hidrógeno;
■ un grupo -COCH3 ;
■ un resto de estructura (J*)
■ un resto -CH 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O -, -CO O-, -CONH-, -(CH 2)rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10; y FUNC es el resto definido anteriormente ■ un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido anteriormente.
o R14 se selecciona del grupo del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un resto metilo, un resto etilo y un resto -R 12-S -Z 3, en la que Z3 se selecciona independientemente de mismo grupo que Z1 y Z2
2. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que
X1 es un átomo de hidrógeno;
Z es un átomo de hidrógeno o un resto acetilo (-COCH3 ).
3. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que
X1 es un átomo de hidrógeno;
R1 es un resto -R 3-S -Z , en el que Z es un resto -CH 2-C H 2-Y-FUNC, en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CO O-, -(CH 2 )rO-, siendo r un valor comprendido entre 1 y 10 y FUNC es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que,
X1 es un átomo de hidrógeno;
R1 es un resto -R 3-S -Z , en el que Z es un resto de estructura (J*) en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
5. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que,
X1 es un átomo de hidrógeno;
R1 es un resto de tipo (BRANCH*), tal como se ha definido en la reivindicación 1, en el que,
• Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
o un átomo de hidrógeno;
o un grupo -COCH3 ;
o un resto de estructura (J*), en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
o un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido en la reivindicación 1.
• R14 es un resto etilo.
6. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 5, en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
• un átomo de hidrógeno;
• un resto de estructura (J*), en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
7. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 5, en la que Z1 es un resto de fórmula -(CH2CH2O)qR', en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y q es un valor comprendido entre 5 y 300.
8. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 5, en la que Z1 es una etiqueta fluorescente.
9. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, en la que
X1 es un átomo de hidrógeno;
R1 es un resto de tipo (BRANCH*), tal como se ha definido en la reivindicación 1,
en el que,
• Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
o un átomo de hidrógeno;
o un grupo -COCH3 ;
o un resto de estructura (J*), en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
o un resto de estructura FUNC, tal como se ha definido en la reivindicación 1.
• R14 un resto -R 12-S -Z 3, en el que Z3 se selecciona independientemente del mismo grupo que Z1 y Z2
10. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 9, en la que Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
• un átomo de hidrógeno;
• un resto de estructura (J*), en la que X1' es un átomo de hidrógeno.
11. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 9, en la que
Z 1 y Z2 son átomos de hidrógeno, y
Z3 es un resto de fórmula -(CH2CH2O)qR', en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y q es un valor comprendido entre 5 y 300.
12. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 9, en la que
Z 1 y Z2 son átomos de hidrógeno, y
Z3 es una etiqueta fluorescente.
13. Compuesto catecólico polímérico obtenido por condensación de, como mínimo, un monómero de tipo (III) o de tipo (IV), o una combinación de los mismos;
Figure imgf000048_0001
en las que Z1 y Z2 son átomos de hidrógeno;
X1, X2, X3, R12, R13, R14 y Z3 son como se definen en la reivindicación 1;
el grado de polimerización está comprendido entre 2 y 10.000; y la fracción molar de dicho monómero de tipo (III) o de tipo (IV) está comprendida entre 0,01 y 1.
14. Utilización de un compuesto derivado de catecol o catecólico polimérico, según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un recubrimiento funcional.
15. Utilización de un compuesto catecólico, según la reivindicación 13, como sustancia adhesiva.
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