ES2832885T3 - Nuevo uso para los cannabinoides - Google Patents

Nuevo uso para los cannabinoides Download PDF

Info

Publication number
ES2832885T3
ES2832885T3 ES05803521T ES05803521T ES2832885T3 ES 2832885 T3 ES2832885 T3 ES 2832885T3 ES 05803521 T ES05803521 T ES 05803521T ES 05803521 T ES05803521 T ES 05803521T ES 2832885 T3 ES2832885 T3 ES 2832885T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thcv
receptor
cannabinoid
agonist
receptors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05803521T
Other languages
English (en)
Inventor
Geoffrey Guy
Roger Pertwee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GW Pharma Ltd
Original Assignee
GW Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GW Pharma Ltd filed Critical GW Pharma Ltd
Priority claimed from PCT/GB2005/004388 external-priority patent/WO2006054057A2/en
Application granted granted Critical
Publication of ES2832885T3 publication Critical patent/ES2832885T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185Magnoliopsida (dicotyledons)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34Tobacco-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Tetrahidrocannabivarina (THCV) en forma pura o aislada para su uso en el tratamiento de la obesidad donde la THCV es un supresor del apetito.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo uso para los cannabinoides
Campo de la invención
La presente invención se refiere a tetrahidrocannabivarina (THCV) para su uso en el tratamiento de la obesidad donde la THCV es un supresor del apetito.
Descripción de antecedentes
Se puede atribuir la acción de muchos cannabinoides conocidos a su interacción con los receptores de cannabinoides. El descubrimiento de que los receptores de cannabinoides se presentan en los sistemas de mamíferos ha conducido a una mayor investigación. Por ejemplo, se ha identificado una clase de receptores acoplados a la proteína G que se presentan principalmente en el sistema nervioso central, estos se han denominado receptores CB1.
Otro tipo de receptores acoplados a la proteína G son los receptores CB2 que se encuentran sustancialmente en el sistema inmunitario.
Los cannabinoides son, de manera general, agonistas de los receptores de cannabinoides, lo que significa que se acoplan a un receptor de cannabinoide y lo activan.
Los agonistas de los receptores de cannabinoides que se conocen bien incluyen el cannabinoide clásico derivado de plantas, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el agonista de los receptores de cannabinoides no clásico R-(+)-WIN55212 y el eicosanoide o el agonista de los receptores de cannabinoides derivado de animales, anandamida. Se ha demostrado que todos estos compuestos se unen al receptor CB1.
El agonismo en un receptor conducirá frecuentemente a una respuesta activa por parte de la célula. Muchos estados de enfermedad surgen como resultado de los efectos hiperactivos o sobreabundantes de los agonistas en sus receptores.
A partir de la investigación se descubrieron compuestos que impiden la activación de receptores de cannabinoides y como tales se conocen como antagonistas de receptores de cannabinoides. Un antagonista competitivo de receptores de cannabinoides es aquel que se unirá al receptor pero que no causará una respuesta en la célula. Un agonista inverso actúa sobre un receptor para causar un efecto opuesto con respecto a la respuesta que el agonista causaría. Se ha demostrado que el compuesto SR141716A (descrito en EP0576357) es antagonista del receptor de cannabinoide CB1. Sin embargo, existe evidencia de que SR141716A es un agonista inverso en lugar de un antagonista silencioso o neutro (Pertwee, R.G., 2003).
En los documentos US 6.444.474 y EP0969835, Maruani y Soubrie han descrito el uso de un agonista inverso del receptor CB1, tal como SR141716A, en la regulación de los trastornos del apetito.
En muchos sistemas de ensayo que contienen CB1, SR141716A produce por sí mismo efectos que son opuestos con respecto a aquellos que se producen por la acción de agonistas de CB1, tal como el THC. Por lo tanto, el hecho de que se trate de un agonista inverso del receptor CB1 es lo que conduce a la interferencia. Si bien en algunos casos esto puede reflejar antagonismo de un agonista endógeno de CB1 (un agonista de CB1 que se produce por el propio sistema de ensayo), en otros casos se considera que surge debido a que los receptores CB1 se encuentran activos de manera constitutiva.
De manera general, se considera que los receptores activos de manera constitutiva desencadenan efectos incluso en ausencia de cualquier agonista que se produce o se administra de manera endógena. Los agonistas potencian esta actividad mientras que los agonistas inversos se resisten a esta.
En cambio, los antagonistas neutros no modifican la actividad constitutiva. Los antagonistas neutros resultan favorecidos con respecto a los agonistas inversos, ya que estos solo bloquean la capacidad del receptor para interactuar con un agonista de CB1 que se produce de manera endógena, tal como la anandamida o uno que se haya administrado.
Existe evidencia de que el agonista endógeno de CB1, anandamida, puede liberarse en el cerebro para mediar procesos tales como la alimentación y el apetito (Di Marzo et al., 2001). Esto plantea la posibilidad de que un antagonista de este receptor podría resultar eficaz en la clínica como un supresor del apetito.
El compuesto SR141716A se acopla con los receptores de cannabinoides CB1 de manera tal que estos últimos no se pueden activar. Es posible que el bloqueo del sistema del receptor CB1 pueda afectar aspectos mediados por CB1 de manera negativa, tales como el estado de ánimo, el sueño y el alivio del dolor.
Debido a que los endocannabinoides presentan propiedades neuroprotectoras y antioxidantes, es posible además, que los usuarios de SR141716A puedan incrementar el riesgo de padecer cáncer y accidentes cerebrovasculares.
Es probable que los antagonistas neutros del receptor CB1 presenten una farmacología menos compleja con respecto a aquella de un agonista inverso. De este modo, cuando se administra por sí solo, un antagonista como tal solo presentará efectos en regiones del sistema cannabinoide en las que hay una liberación continua de cannabinoides endógenos en los receptores CB1, pero no afectará la actividad del sistema cannabinoide endógeno que surge a partir de la presencia en algunas partes de este sistema de receptores CB1 activos de manera constitutiva.
Los antagonistas del receptor CB1, en particular, los antagonistas neutros del receptor CB1, son probablemente útiles como tales en el tratamiento de enfermedades y afecciones causadas por una interacción con el receptor CB1. Tales enfermedades y afecciones incluyen, por ejemplo, obesidad, esquizofrenia, epilepsia o trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, los trastornos óseos, la bulimia, la obesidad relacionada con diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y en el tratamiento del abuso o dependencia de fármacos, alcohol o nicotina (Pertwee, R.G., 2000).
El uso de un antagonista neutro en lugar de un antagonista inverso resultaría de manera particular beneficioso, ya que es probable que ocurran menos efectos secundarios al no incrementar las consecuencias de la actividad constitutiva del receptor CB1.
En la actualidad, existen pocos antagonistas neutros del receptor CB1 que se hayan identificado. Se ha producido un análogo del cannabinoide psicotrópico THC que se comporta como un antagonista neutro de CB1 in vitro (Martin, B.R. et al. 2002). El compuesto O-2050 es una sulfonamida análoga a delta-8-tetrahidrocannabinol, y presenta acetileno incorporado en su cadena lateral.
Este análogo se comporta como un antagonista neutro del receptor CB1 en los conductos deferentes del ratón. Sin embargo, O-2050 no se comporta como un antagonista del receptor CB1 en ratones in vivo y, al igual que los agonistas establecidos del receptor CB1, reduce la actividad espontánea del ratón. Además, los análogos de O-2050 con R= etilo o R= butilo se comportan como un agonista común del receptor CB1 en ratones in vivo.
De manera sorprendente, los solicitantes han demostrado que el cannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) es un antagonista neutro de los receptores de cannabinoides CB1 y CB2.
El cannabinoide THCV es un cannabinoide vegetal clásico, que se relaciona de manera estructural con el THC, en cuanto a que, en lugar de la cadena lateral 3-pentilo del THC, la molécula de THCV presenta una cadena lateral 3-propilo. Las estructuras de los dos cannabinoides se muestran en la Figura 1.
El descubrimiento de que la THCV parece actuar como un antagonista neutro del receptor CB1 resultó, de manera particular, sorprendente ya que se conoce que el THC es un agonista de CB1 y, por lo tanto, se debería deducir que un compuesto relacionado de manera estructural, tal como la THCV, es un agonista en lugar de un antagonista.
Sumario de la invención
De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se proporciona tetrahidrocannabivarina (THCV) en forma pura o en forma aislada para su uso en el tratamiento de la obesidad donde la THCV es un supresor del apetito.
Es probable que un antagonista neutro presente menos efectos secundarios en comparación con los de un agonista inverso. Esto se debe a que se espera que se resista a la activación inducida por fármacos de receptores CB1, pero que no atenúe los efectos producidos por los receptores CB1 activos de manera constitutiva.
En cambio, un agonista inverso atenuará los efectos producidos no solo mediante la activación inducida por fármacos de receptores CB1 sino también mediante los receptores CB1 activos de manera constitutiva y entonces, lo que se esperaría es que den lugar a un mayor número de efectos secundarios en comparación con un antagonista neutro. Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, la THCV se puede utilizar ante la ausencia sustancial de cualquier sustancia o compuesto que actúa como un agonista inverso de los receptores CB1.
Se divulgan, además, sales farmacéuticamente aceptables de THCV. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o ésteres que se preparan a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidas las bases o los ácidos inorgánicos y las bases o los ácidos orgánicos, como los expertos en la técnica deberían conocer bien. En la técnica, se conocen muchas bases inorgánicas y orgánicas.
Se divulgan, además, derivados de THCV que mantienen la actividad de antagonismo neutro conveniente del receptor CB1. Los derivados que mantienen sustancialmente la misma actividad que el material de partida, o más preferiblemente, exhiben una actividad mejorada, pueden producirse de acuerdo con los principios convencionales de la química médica, los cuales se conocen bien en la técnica. Tales derivados pueden exhibir un menor grado de actividad en comparación con el material de partida, siempre que mantengan suficiente actividad para resultar eficaces desde el punto de vista terapéutico. Los derivados pueden mostrar mejoras en otras propiedades que resultan convenientes en agentes farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, solubilidad mejorada, toxicidad reducida, absorción aumentada.
Una preparación “sustancialmente pura” de cannabinoide se define como una preparación que presenta una pureza cromatográfica (del cannabinoide conveniente) mayor del 90 %, más preferiblemente, mayor del 95 %, más preferiblemente, mayor del 96 %, más preferiblemente, mayor del 97 %, más preferiblemente, mayor del 98 %, más preferiblemente, mayor del 99 % y, de mayor preferencia, mayor del 99,5 %, según se determina mediante la normalización del área de un perfil de HPLC.
Preferiblemente, la THCV sustancialmente pura que se utiliza en la invención se encuentra sustancialmente exenta de cualquier otro de los cannabinoides sintéticos, incluidos los cannabinoides que se encuentran naturalmente en las plantas de cannabis. En este contexto, “sustancialmente exenta de” se puede comprender como referido a la imposibilidad de detectar ningún cannabinoide distinto de la THCV mediante HPLC.
En otro aspecto de la presente invención, la THCV se encuentra en forma sintética.
Preferiblemente, la THCV se formula como una composición farmacéutica que comprende además uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Se divulgan, además, composiciones farmacéuticas que comprenden THCV o sales o derivados farmacéuticamente aceptables de esta, que se formulan en formas farmacéuticas, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, tales como diluyentes, cargas, sales, reguladores, estabilizadores, solubilizadores, etc. La forma de dosis puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar condiciones tales como pH, osmolaridad, sabor, viscosidad, esterilidad, lipofilia, solubilidad, etc. La elección de diluyentes, vehículos o excipientes dependerá de la forma de dosis conveniente, la que a su vez puede depender de la vía de administración prevista para un paciente.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, pero sin limitación, formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos que pueden dispersarse, sellos y supositorios, incluidas las formulaciones de liberación sostenida y de liberación retardada. Los polvos y los comprimidos comprenderán, de manera general, del aproximadamente 5 % al aproximadamente 70 % del ingrediente activo. Los vehículos y los excipientes sólidos adecuados se conocen, de manera general, en la técnica e incluyen, p. ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, etc. Todos los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas constituyen formas farmacéuticas adecuadas para administración oral.
Las formas farmacéuticas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden administrarse preparaciones líquidas por inyección o infusión intravenosa, intracerebral, intraperitoneal, parenteral o intramuscular. Las formulaciones estériles inyectables pueden comprender una solución o suspensión estéril del agente activo en un diluyente o disolvente no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Las formas farmacéuticas líquidas incluyen, además, soluciones o pulverizadores para administración intranasal, bucal o sublingual. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Se divulgan, además, formas farmacéuticas para administración transdérmica, que incluyen cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones. Estas formas farmacéuticas pueden incluirse en parches transdérmicos de tipo matriciales o reservorio, los cuales se conocen, de manera general, en la técnica. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de manera conveniente en forma farmacéutica unitaria, de acuerdo con los procedimientos de formulación farmacéutica convencionales. La cantidad de compuesto activo por dosis unitaria se puede variar de acuerdo con la naturaleza del compuesto activo y la pauta posológica prevista. De manera general, se encontrará en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg.
Determinados aspectos se describen de manera adicional, solo a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra la estructura bidimensional del cannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) y el tetrahidrocannabinol (THC).
Descripción específica
Ejemplo 1:
Investigación de los efectos que tiene la THCV en los receptores de cannabinoides CB1 o CB2.
Se realizaron experimentos con membranas preparadas a partir de tejido cerebral sano, que se encuentra densamente poblado con receptores CB1, pero no así con CB2 (revisado en Howlett et al. 2002). Se realizaron experimentos adicionales con células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con receptores hCB2. Estas membranas se utilizaron para investigar la capacidad de la THCV para desplazar [3H]CP55940 de los sitios de unión a CB2.
Estos experimentos se utilizaron para determinar si la THCV se comporta como un agonista o antagonista del receptor CB1 o CB2.
Además, se llevaron a cabo experimentos con los conductos deferentes aislados de ratón, un tejido en el que los agonistas de receptores de cannabinoides tal como R-(+)-WIN55212, CP55940, THC y 2-araquidonoil etanolamida (anandamida) pueden inhibir contracciones evocadas eléctricamente (Devane et al., 1992; Pertwee et al., 1995).
Se considera que los agonistas de los receptores de cannabinoides inhiben las contracciones evocadas eléctricamente al actuar en receptores de cannabinoides CB1 de neuronas presinápticas para inhibir la liberación de los neurotransmisores contráctiles, ATP, (que actúa en purinoceptores P2X postsinápticos) y noradrenalina (que actúa en receptores adrenérgicos ai postsinápticos) (Trendelenberg et al., 2000).
También se realizaron experimentos con (-)-7-hidroxi-cannabidiol-dimetilheptilo, un análogo sintético del cannabinoide vegetal, (-)-cannabidiol, que inhibe las contracciones evocadas eléctricamente de los conductos deferentes del ratón a través de un mecanismo que, al parecer, opera de manera presináptica y resulta ser, al menos de manera parcial, independiente del receptor CBi.
Métodos:
Ensayo de desplazamiento de radioligandos
Los ensayos se llevaron a cabo con [3H]CP55940, 1 mg ml-1 de albúmina de suero bovino (BSA) y regulador Tris 50 mM, volumen total de ensayo, 500 pl, utilizando el procedimiento de filtración que se describe anteriormente por Ross et al. (1999b).
La unión se inició mediante la adición de las membranas cerebrales (33 pg de proteína por tubo) o de las células transfectadas con hCB2 (25 pg de proteína por tubo).
Todos los ensayos se realizaron a 37 °C durante 60 min antes de finalizar mediante la adición de regulador de lavado helado (regulador Tris 50 mM, 1 mg ml-1 de albúmina de suero bovino, pH 7,4) y filtración al vacío utilizando un colector de muestras de 24 pozos y filtros GF/B que se habían empapado en regulador de lavado a 4 °C durante al menos 24 h.
Cada tubo de reacción se lavó seis veces con una alícuota de 1,2 ml de regulador de lavado. Los filtros se secaron al horno durante 60 min y se colocaron luego en 5 ml de líquido de centelleo. La radiactividad se cuantificó mediante espectrometría de centelleo líquido.
La unión específica se definió como la diferencia entre la unión que tuvo lugar en presencia y ausencia de CP55940 1 pM sin etiquetar. La THCV se almacenó como una solución madre de DMSO 10 mM, siendo la concentración del vehículo en todos los tubos de ensayo de DMSO al 0,1 %.
Los parámetros de unión para [3H]CP55940 fueron 2336 fmol mg'1 de proteína (Bmax) y 2,31 nM (Kd) en membranas de cerebro de ratón (Thomas et al., 2004) y 72.570 fmol/mg de proteína (Bmax) y 1,043 nM (Kd) en células transfectadas con hCB2.
Ensayo de unión de [35S]GTPyS
El método para medir la unión de [35S]GTPyS a los receptores de cannabinoides CB1 estimulada por agonistas se adaptó a partir de los métodos de Kurkinen et al. (1997) y Breivogel et al (2001).
Las condiciones utilizadas para medir la unión de [35S]GTPyS a los receptores de cannabinoides CB2 transfectados estimulada por agonistas se adaptaron de las utilizadas por MacLennan et al. (1998) y Griffin et al. (1999).
Los ensayos se llevaron a cabo con regulador de unión a GTPyS (Tris-HCl 50 mM; Tris-Base 50 mM; MgCh5 mM; EDTA 1 mM; NaCl 100 mM; DTT 1 mM; BSA al 0,1 %) en presencia de [35S]GTPyS y GDP, en un volumen final de 500 pl. La unión se inició mediante la adición de [35S]GTPyS a los tubos. Se midió la unión no específica en presencia de GTPyS 30 pM.
Los fármacos se incubaron en el ensayo durante 60 min a 30 °C. La reacción se terminó mediante un método de filtración al vacío rápido utilizando regulador Tris (Tris-HCl 50 mM; Tris-Base 50 mM; BSA al 0,1 %), y la radiactividad se cuantificó mediante espectrometría de centelleo líquido.
Las concentraciones de [35S]GTPyS y GDP presentes en el ensayo variaron sobre la base de si el ensayo se realizó con membranas de cerebro de ratón o de células transfectadas. Cuando el ensayo se realizó con membranas de cerebro de ratón, se presentaron [35S]GTPyS 0,1 nM y GDP 30 pM, mientras que las concentraciones correspondientes que se presentaron cuando el ensayo se realizó con membranas de células transfectadas fueron 1 nM y 320 j M, respectivamente.
De manera adicional, las membranas de cerebro del ratón se preincubaron durante 30 minutos a 30 °C con 0,5 U ml-1 de adenosina desaminasa para retirar la adenosina endógena. Los agonistas y antagonistas se almacenaron como una solución madre de 1 mM o 10 mM en DMSO, siendo la concentración de vehículo en todos los tubos de ensayo de DMSO al 0,11 %.
Experimentos de conductos deferentes
Se obtuvieron conductos deferentes de ratones albinos MF1 que pesaban entre 31 g y 59 g. Los tejidos se montaron verticalmente en baños de órganos de 4 ml. Luego, se sometieron a estimulación eléctrica de intensidad progresivamente mayor continuando con un procedimiento de equilibrio en el que fueron expuestos a períodos alternos de estimulación (2 min) y de reposo (10 min) hasta que se obtuvieron contracciones con amplitudes consistentes (Thomas et al., 2004). Estas contracciones eran monofásicas e isométricas, y fueron evocadas mediante cortejos de pulsos de 0,5 s de voltaje del 110 % como máximo (frecuencia del cortejo, 0,1 Hz; frecuencia del pulso, 5 Hz; duración del pulso, 0,5 ms).
A excepción de los experimentos con fenilefrina, todas las adiciones de fármaco que se realizaron a los baños de órganos tuvieron lugar después del período de equilibrio y no se realizaron lavados entre estas adiciones. En la mayoría de los experimentos se realizó una aplicación inicial de un antagonista potencial o su vehículo. Veintiocho minutos más tarde, se continuó con un período de 2 minutos de estimulación eléctrica; al finalizar este período, se aplicó la más baja de una serie de concentraciones de los inhibidores de contracciones, R-(+)-WIN55212, CP55940, THC, anandamida, (-)-7-hidroxi-cannabidiol-dimetilheptilo o clonidina.
Después de un período de reposo, los tejidos se estimularon eléctricamente durante 2 min y se sometieron luego a una adición adicional de inhibidor de contracciones.
Este ciclo de adición de fármaco, reposo y estimulación de 2 minutos se repitió para construir curvas de concentraciónrespuesta acumulada. Se construyó solo una curva de concentración-respuesta por tejido. Los períodos de reposo fueron de 3 min para clonidina, 13 min para R-(+)-WIN55212, CP55940 y anandamida, 28 min para THC y THCV y 58 min para (-)-7-hidroxi-cannabidiol-dimetilheptilo.
Además, se realizaron experimentos con capsaicina. Este fármaco se añadió a intervalos de 3 min, y los tejidos no descansaron de la estimulación eléctrica entre estas adiciones.
En algunos experimentos, se construyeron curvas de concentración-respuesta acumulada para THCV sin adición previa de ningún otro compuesto, utilizando de nuevo un ciclo de adición de fármaco, 28 min de reposo y 2 min de estimulación.
En experimentos con p,Y-metilen-ATP, no se aplicaron estímulos eléctricos después del procedimiento de equilibrio. Las curvas log de concentración-respuesta de p,Y-metilen-ATP se construyeron de manera acumulada sin lavado. Se agregó THCV, WIN o vehículo de fármaco 30 min antes de la primera adición de p,Y-metilen-ATP, habiéndose realizado cada adición posterior de este inmediatamente después de que el efecto de la dosis anterior alcanzara una meseta (ciclos de dosis de 1 min a 2 min).
Solo se realizó una adición de fenilefrina a cada tejido y esto se llevó a cabo 30 min después de la adición de THCV, WIN o vehículo de fármaco.
Análisis de datos
Los valores se expresan como medias y la variabilidad como e. e. de la media o como límites de confianza del 95 %. La concentración de THCV que produjo un desplazamiento del 50 % del radioligando de los sitios de unión específicos (valor de IC50) se calculó utilizando GraphPad Prism 4. Su constante de disociación (valor K) se calculó utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff (1973).
Los valores de unión netos de [35S]GTPyS estimulados por agonista se calcularon restando los valores de unión basales (que se obtuvieron en ausencia del agonista) de los valores estimulados por agonista (que se obtuvieron en presencia del agonista) según se detalla en otra parte (Ross y col., 1999a).
La inhibición de la respuesta de contracción evocada eléctricamente de los conductos deferentes se ha expresado como términos porcentuales y esto se ha calculado mediante la comparación de la amplitud de la respuesta de contracción después de cada adición de un inhibidor de contracción con su amplitud inmediatamente antes de la primera adición del inhibidor. Las respuestas contráctiles a la fenilefrina y el p,Y-metilen-ATP se han expresado como aumentos de tensión (g).
Los valores para la EC50, para el efecto máximo (Emax) y para el e. e. de la media o los límites de confianza del 95 % de estos valores se han calculado mediante análisis de regresión no lineal utilizando la ecuación para una curva de concentración-respuesta sigmoidea (Gráfico- Pad Prism).
Los valores de la constante de disociación aparente (Kb) para el antagonismo de los agonistas mediante THCV en los conductos deferentes o en el ensayo de unión de [35S]GTPyS se han calculado mediante análisis de Schild a partir de la relación de concentración, que se define como la concentración de un agonista que provoca una respuesta de un tamaño particular en presencia de un antagonista competitivo reversible a una concentración, B, dividida por la concentración del mismo agonista que produce una respuesta idéntica en ausencia del antagonista.
Los métodos que se utilizan para determinar la relación de concentración y los valores de Kb aparente y para establecer si los gráficos log de concentración-respuesta se desviaron significativamente del paralelismo se detallan en otra parte (Pertwee et al., 2002). Los valores de la media se han comparado utilizando la prueba t de Student de dos colas para datos no apareados o un análisis de varianza de una vía (ANOVA) continuando con la prueba de Dunnett (GraphPad Prism). Se consideró significativo un valor de P <0,05.
Resultados:
Experimentos de radioligandos
La THCV desplazó a [35S]CP55940 de los sitios de unión específicos en las membranas de cerebro de ratón y en las de las células CHO-hCB2 de una manera que correspondía significativamente mejor a una curva de competencia de un sitio que a una de dos sitios (P <0,05; GraphPad Prism 4).
Sus valores de Ki media fueron 75,4 nM y 62,8 nM, respectivamente.
La THCV desplazó además a [3H]R-(+)-WIN55212 y [3H]SR141716A de los sitios de unión específicos en las membranas de cerebro de ratón, siendo sus valores de EC50 media con límites de confianza del 95 % que se muestran entre paréntesis, 61,3 nM (48,6 nM y 77,3 nM; n= 4 a 7) y 86,8 nM (63,8 nM y 188,1 nM; n= 4 a 6), respectivamente.
El valor de EC50 correspondiente de THCV para el desplazamiento de [3H]CP55940 es 98,2 nM (69,6 nM y 138,6 nM; n= 4 a 8).
La capacidad de CP55940 para mejorar la unión de [35S]GTPyS a las membranas de cerebro de ratón y de CHO-hCB2 se atenuó mediante THCV, la cual, a una concentración de 1 pM, produjo cambios dextrales significativos en las curvas log de respuesta a la concentración de este agonista de receptores de cannabinoides que no se desviaron significativamente del paralelismo. Los valores de KB aparente media para este antagonismo se muestran en la Tabla 1, al igual que los valores de Kb aparente media de SR141716A para el antagonismo de CP55940 en membranas de cerebro de ratón y de SR144528 para el antagonismo de CP55940 en las membranas de células CHO-hCB2. A una concentración de 1 pM, la THCV produjo además un cambio dextral paralelo significativo en la curva log de respuesta a la concentración de R-(+)-WIN55212 para mejorar la unión de GTPyS a las membranas de cerebro de ratón.
Tabla 1:
Figure imgf000007_0001
Experimentos de vasos deferentes
La THCV produjo una inhibición relacionada con la concentración de las contracciones evocadas eléctricamente de los conductos deferentes aislados del ratón con una EC50 de 12,7 pM (6,9 pM y 23,2 pM).
Es poco probable que este efecto estuviera mediado por el receptor CB1 ya que no fue atenuado por SR141716A a 100 nM (n= 7; los datos no se muestran), una concentración que es igual o superior a las concentraciones de este antagonista selectivo de CB1 que se encontraron anteriormente para antagonizar los agonistas establecidos del receptor CB1 en el mismo bioensayo (Pertwee et al., 1995; Ross et al., 2001).
A una concentración de 31,6 j M, valor al que se produjo una marcada inhibición de las contracciones evocadas eléctricamente, la THCV atenuó, además, las respuestas contráctiles de los conductos deferentes tanto con respecto al agonista del receptor P2, p,Y-metilen-ATP, como con respecto al agonista del receptor adrenérgico a-i, clorhidrato de fenilefrina.
En cambio, a una concentración de 1 j M, a la que no tuvo un efecto inhibidor que pudiera detectarse en las contracciones evocadas eléctricamente, la THCV no indujo ninguna reducción significativa de la amplitud de las contracciones inducidas por p,Y-metilen-ATP (n= 8; los datos no se muestran) o por fenilefrina. Estos descubrimientos sugieren que la THCV inhibió las contracciones evocadas eléctricamente de los conductos deferentes, al menos en parte, al actuar de manera postsináptica para bloquear las respuestas contráctiles con respecto al ATP liberado de manera endógena y la noradrenalina.
A concentraciones muy por debajo de aquellas en las que inhibía las contracciones evocadas eléctricamente, la THCV se resistió a la inhibición de la respuesta de contracción inducida por R-(+)-WIN55212 de una manera relacionada con la concentración y que no incluyó ningún cambio significativo en el efecto máximo (Emáx) de R-(+)-WIN55212 (P >0,05; ANOVA continuando con la prueba de Dunnett; n= 6-9). Los cambios dextrales producidos por THCV en la curva log de respuesta a la concentración de R-(+)-WIN55212 no se desvían significativamente del paralelismo y dan como resultado un gráfico de Schild con una pendiente que no resulta significativamente diferente de la unidad. El valor de Kb aparente media de THCV se calculó mediante el método Tallarida (Pertwee et al., 2002) siendo 1,5 nM como se muestra en la Tabla 2. A una concentración de 1 j M, a la que las contracciones evocadas eléctricamente se atenuaron marcadamente, R-(+)-WIN55212 no disminuyó la capacidad de p,Y-metilen-ATP (n= 7 o 10; los datos no se muestran) o fenilefrina para inducir contracciones de los conductos deferentes.
Tabla 2:
Figure imgf000008_0001
Se demostró que la THCV antagoniza la anandamida a 10, 100 y 1000 nM, y la metanandamida y el CP55940 a 100 nM. Los cambios dextrales que se producen mediante la THCV en las curvas log de respuesta a la concentración de estos inhibidores de contracciones no se desviaron significativamente del paralelismo. El valor Kb aparente media para el antagonismo de la anandamida por THCV 10 nM con su límites de confianza del 95 % que se muestran entre paréntesis es de 1,4 nM (0,36 nM y 7,50 nM). Los valores de Kb aparente media para el antagonismo de la anandamida, la metanandamida y el CP55940 por THCV 100 nM se enumeran en la Tabla 2.
A una concentración de 100 nM, la THCV no disminuyó la capacidad de la clonidina, la capsaicina o el (-)-7-hidroxicannabidiol-dimetilheptilo para inhibir las contracciones evocadas eléctricamente, lo que indica que posee al menos algún grado de selectividad como antagonista de inhibidores de contracciones en los conductos deferentes.
La THCV 100 nM tampoco antagonizó el agonista de receptores de cannabinoides, THC (n= 11; los datos no se muestran). Sin embargo, a una concentración de 1 j M, la THCV produjo un cambio dextral significativo en la curva log de respuesta a la concentración del THC que no se desvió significativamente del paralelismo (véase la Tabla 2 para conocer su valor de Kb aparente con respecto al THC).
A partir de estos datos, es posible que la administración conjunta de una dosis baja de THCV con THC pueda mejorar los efectos de dosis altas de THC, tales como el aumento de la frecuencia cardíaca y la psicoactividad. La dosis baja de THCV actuaría como antagonista competitivo superable del receptor CB1 y, por lo tanto, bloquearía algunos de los efectos de dosis altas de THC. El hecho de que la que la potencia y la eficacia parciales de un agonista aumentan con respecto a la densidad del receptor y que la potencia de un antagonista competitivo superable no se ve afectada por la densidad del receptor se encuentra firmemente establecido en la técnica. La dosis de THCV será aquella que no resulta suficiente para impedir los efectos terapéuticos del THC, pero resultará suficiente para impedir los efectos secundarios de dosis altas de THC.
Conclusiones:
• A9-tetrahidrocannabivarina (THCV) desplazó a [3H]CP55940 de los sitios de unión específicos en las membranas del cerebro y en las de las células CHO-hCB2 (Ki= 75,4 nM y 62,8 nM, respectivamente), lo que indica que la THCV es un antagonista de ambos receptores CB1 y CB2.
• La THCV (1 |j M) antagonizó, además, la mejora inducida por CP55940 de la unión de [35S]GTPyS a estas membranas (Kb aparente= 93,1 nM y 10,1 nM, respectivamente), lo que indica que es un antagonista competitivo razonablemente potente. Los valores de Kb indican que la THCV es más potente como un antagonista del receptor CB2 que como un antagonista del receptor CB1.
• En los conductos deferentes del ratón, la capacidad del A9-tetrahidrocannabinol (THC) para inhibir las contracciones evocadas eléctricamente fue antagonizada por THCV, su valor de Kb aparente (96,7 nM) se aproxima a los valores de Kb aparente para su antagonismo del aumento inducido por CP55940- y R-(+)-WIN55212 de la unión de [35S]GTPyS a las membranas de cerebro de ratón.
• La THCV resultó, además, antagonista de R-(+)-WIN55212, anandamida, metanandamida y CP55940 en los conductos deferentes, pero con valores de Kb aparente más bajos (1,5 nM, 1,2 nM, 4,6 nM y 10,3 nM, respectivamente), lo que indica que la THCV se comporta de una manera competitiva superable.
• La THCV produjo su antagonismo de los cannabinoides en concentraciones que por sí mismas no afectaron la amplitud de las contracciones evocadas eléctricamente, o la capacidad de [35S]GTPyS para unirse a las membranas de cerebro de ratón o a las membranas de células CHO-hCB2, lo que sugiere que la THCV es un antagonista neutro de los receptores de cannabinoides.
• La THCV (100 nM) no se resistió a la inhibición inducida por clonidina, capsaicina o (-)-7-hidroxi-cannabidioldimetilheptilo de las contracciones evocadas eléctricamente de los conductos deferentes. Esta indica que la THCV posee selectividad.
• No hubo disminución de las respuestas contráctiles de los conductos deferentes al clorhidrato de fenilefrina o al p,Y-metilen-ATP mediante THCV 1 j M o R-(+)-WIN55212, lo que sugiere que la THCV interactúa con R-(+)-WIN55212 en sitios presinápticos.
• A una concentración de 31,6 j M, la THCV disminuyó las respuestas contráctiles al clorhidrato de fenilefrina y al p,Y-metilen-ATP y, por encima de 3 j M, inhibió las contracciones evocadas eléctricamente de los conductos deferentes de una manera independiente de SR141716A.
En conclusión, la THCV se comporta como un antagonista competitivo neutro de los receptores CB1 y CB2. En los conductos deferentes, antagonizó varios cannabinoides de forma más potente que el THC y resultó, además, más potente contra el CP55940 y el R-(+)-WIN55212 en este tejido en comparación con lo que sucede en las membranas del cerebro.
Referencias
BREIVOGEL, C.S. et al. (2001). Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain. Mol. Pharmacol., 60, 155-163.
CHENG, Y.-C. & PRUSOFF, W.H. (1973). Relationship between the inhibition constant (KI) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108.
DEVANE, W.A. et al. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that bindstothe cannabinoid receptor. Science, 258, 1946-1949.
DI MARZO et al. (2001). Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature, 410: 822-825.
GRIFFIN, G. et al. (1999). Evaluation of the cannabinoid CB2 receptor-selective antagonist, SR144528: further evidence for cannabinoid CB2 receptor absence in the rat central nervous system. Eur. J. Pharmacol., 377, 117-125. KURKINEN, K.M.A. et al. (1997). [y-35S]GTP autoradiography allows region-specific detection of muscarinic receptordependent G-protein activation in the chick optic tectum. Brain Res., 769, 21-28.
MACLENNAN, S.J. et al. (1998). Evidence for inverse agonism of SR141716A at human recombinant cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Br. J. Pharmacol., 124, 619-622.
MARTIN, B.R. et al. (2002). Symposium on the cannabinoids, Burlington Vermont, International Cannabinoid Research Society, 2.
PERTWEE, R.G. et al. (1995). Pharmacological characterization ofthree novel cannabinoid receptor agonists in the mouse isolated vas deferens. Eur. J. Pharmacol., 284, 241-247.
PERTWEE, R.G. (2000). Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevantto future drug discovery and development. Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1-19.
PERTWEE, R.G. et al. (2002). (-)-Cannabidiol antagonizes cannabinoid receptor agonists and noradrenaline in the mouse vas deferens. Eur. J. Pharmacol., 456, 99-106.
PERTWEE, R.G. (2003). Inverse agonism at cannabinoid receptors. In: Esteve Foundation Symposium X. Inverse Agonism. Elsevier, Ámsterdam.
ROSS, R.A. et al. (1999a). Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L759633, L759656 and AM630. Br. J. Pharmacol., 126, 665-672.
ROSS, R.A. et al. (1999b). Structural determinants ofthe partial agonist-inverse agonist properties of 6'-azidohex-2'-yne-A8-tetrahydrocannabinol at cannabinoid.
ROSS, R.A. et al. (2001). Structure-activity relationship for the endogenous cannabinoid, anandamide, and certain of its analogues at vanilloid receptors in transfected cells and vas deferens. Br. J. Pharmacol., 132, 631-640.
THOMAS, A. et al. (2004). 6"-Azidohex-2"-yne-cannabidiol: a potential neutral, competitive cannabinoid CB1 receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol., 487, 213-221.
TRENDELENBURG, A.U. et al. (2000). Modulation of 3H-noradrenaline release by presynaptic opioid, cannabinoid and bradykinin receptors and p-adrenoceptors in mouse tissues. Br. J. Pharmacol., 130, 321-330.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Tetrahidrocannabivarina (THCV) en forma pura o aislada para su uso en el tratamiento de la obesidad donde la THCV es un supresor del apetito.
2. THCV para su uso según la reivindicación 1, donde la THCV se encuentra en forma sintética.
3. THCV para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde la THCV se formula como una composición farmacéutica que comprende, además, uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
ES05803521T 2004-11-16 2005-11-15 Nuevo uso para los cannabinoides Active ES2832885T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0425248A GB0425248D0 (en) 2004-11-16 2004-11-16 New use for cannabinoid
GB0515704A GB2434097C (en) 2004-11-16 2005-07-29 New use for cannabinoid
PCT/GB2005/004388 WO2006054057A2 (en) 2004-11-16 2005-11-15 New use for cannabinoid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2832885T3 true ES2832885T3 (es) 2021-06-11

Family

ID=33523805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05803521T Active ES2832885T3 (es) 2004-11-16 2005-11-15 Nuevo uso para los cannabinoides

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9669002B2 (es)
JP (2) JP4934048B2 (es)
KR (2) KR20090116831A (es)
CN (2) CN101060836B (es)
BR (1) BRPI0518011A (es)
ES (1) ES2832885T3 (es)
GB (2) GB0425248D0 (es)
IL (1) IL183101A (es)
NZ (1) NZ554868A (es)
PL (1) PL383073A1 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9168278B2 (en) 2004-11-16 2015-10-27 Gw Pharma Limited Use for cannabinoid
GB0425248D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
GB2459637B (en) * 2008-01-21 2012-06-06 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoids
GB2471523A (en) * 2009-07-03 2011-01-05 Gw Pharma Ltd Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy
TWI583374B (zh) 2010-03-30 2017-05-21 Gw伐瑪有限公司 使用植物大麻素次大麻二酚(cbdv)來治療癲癇之用途
GB2495118B (en) 2011-09-29 2016-05-18 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
GB2496687A (en) * 2011-11-21 2013-05-22 Gw Pharma Ltd Tetrahydrocannabivarin (THCV) in the protection of pancreatic islet cells
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
WO2017013661A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Phytopharma International Ltd. Bee-ingestible compositions, methods of using same for producing honey and honey produced thereby
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
FR3049866B1 (fr) * 2016-04-07 2019-09-06 Nfl Biosciences Extrait de feuilles de tabac et utilisation pour le traitement de l'addiction au tabac
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
US20210015762A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 TRUETIVA, Inc. Compositions for treating obesity
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations
KR102355482B1 (ko) * 2021-02-17 2022-02-08 바이오메디칼쓰리디프린팅 주식회사 카나비노이드 추출 분리 방법 및 연속 측정 장치

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US10004684B2 (en) 2001-02-14 2018-06-26 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
DE10296335T5 (de) * 2001-02-14 2004-04-15 G W Pharma Ltd., Salisbury Pharmazeutische Formulierungen
US7025992B2 (en) 2001-02-14 2006-04-11 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
GB2380129B (en) * 2001-02-14 2004-08-11 Gw Pharma Ltd Pharmaceutical formulations
GB2381194A (en) * 2001-09-07 2003-04-30 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
GB2381450B (en) 2001-10-31 2006-05-31 Gw Pharma Ltd Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation
GB0202385D0 (en) 2002-02-01 2002-03-20 Gw Pharma Ltd Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions
CA2479618A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 William K. Hagmann Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
ES2377819T3 (es) * 2002-08-14 2012-04-02 Gw Pharma Limited Formulaciones líquidas cannabinoides para administración mucosal
GB0222077D0 (en) * 2002-09-23 2002-10-30 Gw Pharma Ltd Methods of preparing cannabinoids from plant material
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
WO2004078261A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
CA2544191A1 (en) 2003-11-04 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinone derivatives
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
WO2005103052A1 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one compounds and uses thereof
US9168278B2 (en) 2004-11-16 2015-10-27 Gw Pharma Limited Use for cannabinoid
GB0425248D0 (en) 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
WO2007032962A2 (en) 2005-09-09 2007-03-22 University Of Kentucky Compositions and methods for intranasal delivery of tricyclic cannabinoids
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20100158973A1 (en) 2006-03-13 2010-06-24 Hadasit Medical Research Services & Development Llimited Therapeutic uses of cannabidiol compounds
US9877928B2 (en) 2006-05-30 2018-01-30 Air Systems, Inc. Gear drive damper
GB2438682A (en) 2006-06-01 2007-12-05 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoids
EP2380566A3 (en) 2006-09-15 2012-04-11 Stevia APS Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance using steviol or isosteviol
GB2450753B (en) 2007-07-06 2012-07-18 Gw Pharma Ltd New Pharmaceutical formulation
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
GB2459637B (en) 2008-01-21 2012-06-06 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoids
GB2471523A (en) 2009-07-03 2011-01-05 Gw Pharma Ltd Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy
AT509000B1 (de) 2009-10-23 2012-12-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
GB2478595B (en) 2010-03-12 2018-04-04 Gw Pharma Ltd Phytocannabinoids in the treatment of glioma
TWI583374B (zh) 2010-03-30 2017-05-21 Gw伐瑪有限公司 使用植物大麻素次大麻二酚(cbdv)來治療癲癇之用途
GB2479153B (en) 2010-03-30 2014-03-19 Gw Pharma Ltd The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy
GB2487712B (en) 2011-01-04 2015-10-28 Otsuka Pharma Co Ltd Use of the phytocannabinoid cannabidiol (CBD) in combination with a standard anti-epileptic drug (SAED) in the treatment of epilepsy
GB2495118B (en) 2011-09-29 2016-05-18 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
GB2496687A (en) 2011-11-21 2013-05-22 Gw Pharma Ltd Tetrahydrocannabivarin (THCV) in the protection of pancreatic islet cells
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090116831A (ko) 2009-11-11
PL383073A1 (pl) 2008-02-04
JP2008520559A (ja) 2008-06-19
JP2012051918A (ja) 2012-03-15
CN101060836B (zh) 2016-08-17
KR20120028400A (ko) 2012-03-22
US20160220529A1 (en) 2016-08-04
GB0425248D0 (en) 2004-12-15
GB2434097B (en) 2010-05-19
CN104800205A (zh) 2015-07-29
US9669002B2 (en) 2017-06-06
GB0515704D0 (en) 2005-09-07
JP4934048B2 (ja) 2012-05-16
KR101221505B1 (ko) 2013-01-15
CN101060836A (zh) 2007-10-24
IL183101A0 (en) 2007-10-31
GB2434097C (en) 2012-08-08
GB2434097A (en) 2007-07-18
NZ554868A (en) 2010-04-30
BRPI0518011A (pt) 2008-10-21
IL183101A (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2832885T3 (es) Nuevo uso para los cannabinoides
US9168278B2 (en) Use for cannabinoid
US9771335B2 (en) Derivatives of rufinamide and their use in inhibtion of the activation of human voltage-gated sodium channels
KR20210143214A (ko) 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
CA3155586A1 (en) Charged ion channel blockers and methods for use
US9505727B2 (en) Rufinamide and derivatives and their use in modulating the gating process of human voltage-gated sodium channels
EP3915562A1 (en) Treatment of lupus erythematosus using s- hydroxychloroquine
US20040235922A1 (en) Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death
US10709687B2 (en) FLT3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
CA3110283A1 (en) A gaba a receptor ligand
JP2021167279A (ja) ミトコンドリア病の予防または治療のための医薬組成物
ES2741051T3 (es) Uso de N-desmetilclobazam en el tratamiento de trastornos de dolor crónico y procedimientos relacionados
MX2007005626A (es) Nuevo uso para canabinoide
De Logu et al. Non-neuronal TRPA1 encodes mechanical allodynia evoked by neurogenic inflammation and partial nerve injury in rats
Gupta et al. ASSESSMENT OF β-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTIC ACTIVITY OF NS1 AND NS2 ON PERCENTAGE INHIBITION OF ISOPRENALINE INDUCED TACHYCARDIA AND HYPOTENSION IN RATS
WO2006039285A2 (en) Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death