ES2827847T3 - Sistema para la modificación de corrientes eléctricas en circuitos neuronales - Google Patents
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Abstract
Un sistema para modificar la actividad neuronal en un sujeto, el sistema que comprende: un sistema de obtención de imágenes (204) para obtener imágenes del sujeto; un transductor de ultrasonido (200) que incluye múltiples elementos del transductor; y un sistema de control (202) programado para: coordinar el transductor de ultrasonido con el sistema de obtención de imágenes para facilitar la identificación de una ubicación en el sujeto para la modificación de la actividad neuronal; conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir un aumento en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un primer conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del primer conjunto de pulsos se forma de acuerdo con los primeros parámetros que incluyen duración de la ráfaga de tono, TBD, en el intervalo entre 2 y 100 milisegundos y una duración total de sonicación de menos de 2 segundos; y conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir una disminución en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del segundo conjunto de pulsos se forma de acuerdo con segundos parámetros que incluyen un TBD de menos de 2 milisegundos y una duración total de la sonicación superior a 2 segundos.
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema para la modificación de corrientes eléctricas en circuitos neuronales
Antecedentes de la Invención
El campo de la invención son los sistemas de ultrasonido focalizado ("FUS"). Más particularmente, la invención se refiere a un sistema para la administración de un pulso de ultrasonido focalizado ("FUP") a diferentes puntos de circuitos neuronales dentro del cerebro bajo la guía de un sistema de obtención de imágenes, como un sistema de obtención de imágenes por resonancia magnética ("MRI").
Cuando una sustancia como el tejido humano se somete a un campo magnético uniforme (campo de polarización Bo), los momentos magnéticos individuales de los núcleos en el tejido intentan alinearse con este campo polarizador, pero precesan sobre él en orden aleatorio en su frecuencia característica de Larmor. Si la sustancia, o tejido, se somete a un campo magnético (campo de excitación B1) que está en el plano xy y que está cerca de la frecuencia de Larmor, el momento alineado neto, Mz , puede girarse o "inclinarse" hacia el plano xy para producir un momento magnético transversal neto Mxy. Los núcleos excitados o "espines" emiten una señal, después de la señal de excitación Bj se termina, y esta señal puede recibirse y procesarse para formar una imagen.
Cuando se utilizan estas señales "MR" para producir imágenes, se emplean los gradientes del campo magnético (Gx, Gy, y Gz). Generalmente, la región de la que se va a obtener la imagen se explora mediante una secuencia de ciclos de medición en los que estos gradientes varían de acuerdo con el método de localización particular que se utilice. El conjunto resultante de señales de MR recibidas se digitaliza y procesa para reconstruir la imagen mediante el uso de una de las muchas técnicas de reconstrucción bien conocidas.
El ciclo de medición usado para adquirir cada señal de MR se realiza bajo la dirección de una secuencia de pulsos producida por un secuenciador de pulsos. Los sistemas de MRI clínicamente disponibles almacenan una biblioteca de estas secuencias de pulsos que se pueden prescribir para satisfacer las necesidades de muchas aplicaciones clínicas diferentes. La investigación de los sistemas de MRI incluye una biblioteca de secuencias de pulsos clínicamente probadas y también permiten el desarrollo de nuevas secuencias de pulsos.
Las señales de MR adquiridas con un sistema de MRI son muestras de señales del sujeto del examen en el espacio de Fourier, o lo que a menudo se denomina en la técnica "espacio k". Cada ciclo de medición de MR, o secuencia de pulsos, generalmente muestrea una porción del espacio k a lo largo de una trayectoria de muestreo característica o~ esa secuencia de pulsos. La mayoría de las secuencias de pulsos muestrean el espacio k en un patrón similar al de un escaneo de trama a veces denominado un escaneo "giro-deformación", un escaneo "Fourier", un escaneo "rectilíneo" o un escaneo "Cartesiano". La técnica del escaneo giro-deformación emplea un pulso de gradiente de campo magnético de codificación de fase de amplitud variable antes de la adquisición de señales de eco de espín de MR para la codificación de fase de la información espacial en la dirección de este gradiente. En una implementación bidimensional ("2DFT"), por ejemplo, la información espacial se codifica en una dirección mediante la aplicación de un gradiente de codificación de fase. Gy, a lo largo de esa dirección, y luego se adquiere una señal de eco de espín en presencia de un gradiente de campo magnético de lectura, Gx, en una dirección ortogonal a la dirección de codificación de fase. El gradiente de lectura presente durante la adquisición de eco de espín codifica información espacial en la dirección ortogonal. En una secuencia de pulsos típica 2DFT, la magnitud del pulso de gradiente de codificación de fase, Gy, se incrementa, AGy, en la secuencia de ciclos de medición, o "vistas" que se adquieren durante la exploración para producir un conjunto de datos de MR del espacio k a partir de los cuales se puede reconstruir una imagen completa.
Una imagen se reconstruye a partir de los datos del espacio k adquiridos mediante la transformación el conjunto de datos del espacio k en un conjunto de datos de espacio de la imagen. Existen muchos métodos diferentes para realizar esta tarea y el método usado a menudo se determina por la técnica usada para adquirir los datos del espacio k. Con una cuadrícula Cartesiana de datos del espacio k que resulta de una adquisición de giro-deformación en 2D o 3D, por ejemplo, el método de reconstrucción más común usado es una transformada de Fourier inversa ("2DFT" o "3DFT") a lo largo de cada uno de los 2 o 3 ejes del conjunto de datos. Con un conjunto de datos del espacio k radial y sus variaciones, el método de reconstrucción más común incluye "reagrupar" las muestras del espacio k para crear una cuadrícula Cartesiana de muestras del espacio k y luego realizar una 2DFT o 3DFT en los datos reagrupados del conjunto de datos del espacio k. Como alternativa, un conjunto de datos del espacio k radial también se puede transformar en espacio de Radón mediante la realización de una 1DFT de cada vista de proyección radial y luego la transformación del conjunto de datos del espacio de Radón en el espacio de la imagen mediante la realización de una retroproyección filtrada.
La tecnología de imágenes por resonancia magnética funcional ("fMRI") proporciona un enfoque para estudiar la actividad neuronal. La fMRI convencional detecta cambios en el volumen, el flujo y la oxigenación de la sangre en el cerebro que ocurren localmente en asociación con un aumento de la actividad neuronal inducida por paradigmas funcionales. Se usa un sistema de MRI para adquirir señales del cerebro durante un período de tiempo. A medida que el cerebro realiza una tarea, estas señales se modulan sincrónicamente con la realización de la tarea para revelar qué regiones del cerebro se implican en la realización de la tarea. La serie de imágenes de curso temporal de fMRI debe adquirirse a una velocidad lo suficientemente alta como para ver los cambios en la actividad cerebral inducidos por el paradigma funcional. Además,
debido a que la actividad neuronal puede ocurrir en ubicaciones ampliamente dispersas en el cerebro, se debe adquirir un volumen 3D relativamente grande o un volumen multicorte en cada período de tiempo.
Con los avances en las técnicas de imágenes cerebrales, la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos y médicos comenzó a relacionarse cada vez más con los circuitos neuronales subyacentes específicos. Los circuitos neuronales son centros cerebrales específicos que están conectados funcional y anatómicamente entre sí. Por lo general, un circuito implica centros neuronales subcorticales conectados con la corteza. Si bien no está del todo claro cómo operan estos circuitos, está claro que juegan un papel importante en múltiples afecciones psiquiátricas, neurológicas y médicas. Por ejemplo, el trastorno obsesivo compulsivo ("OCD") y los trastornos del espectro del OCD, que incluyen los trastornos del control de impulsos, parecen estar relacionados con anomalías en los circuitos cuerpo estriado-orbito-fronto-talámico. Igualmente, el trastorno del pánico, el trastorno de ansiedad social y los trastornos del espectro del pánico parecen estar asociados con el funcionamiento anormal de los circuitos que implican la corteza orbitalfrontal, la amígdala, el cíngulo y el hipocampo. Los trastornos por estrés postraumático parecen asociarse con anomalías en la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo. Los trastornos psicóticos parecen tener una asociación con los circuitos corteza prefrontaltalámico-estriado y corteza occipital. También se han identificado circuitos implicados en afecciones neurológicas. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette y los síndromes de tics parecen tener anomalías en los circuitos cuerpo estriado-cortico-talámico. El dolor crónico se asocia con circuitos corticotalámicos. El insomnio se asocia con los circuitos corteza temporal-límbico-cíngulo. Las afecciones médicas parecen tener conexión con neurocircuitos específicos. Por ejemplo, la obesidad y el estrés están asociados con los circuitos hipotalámicos temporales. Para una simple revisión y descripción de los circuitos anteriores, consultar los estudios descritos por D. L. Clark y N. N. Boutros in The Brain and Behavior: An Introduction to Behavioral Anatomy, 1999, y por S. L. Rauch, y otros, en "Clinical Neuroimaging in Psychiatry", "Harvard Review of Psychiatry", 1995; 2(6):297-312. Además, el abuso de sustancias, que incluye el alcoholismo y el consumo de tabaco, podría aliviarse al modular la activación de las vías de recompensa de la dopamina mesolímbicas.
Existen técnicas de neuroimagen que permiten la evaluación de cambios rápidos en la actividad del cerebro, incluida la MRI funcional ("fMRI"), la electroencefalografía de vector ("V-EEG") y la tomografía por emisión de positrones ("PET"). Estas técnicas, específicamente la de fMRI, son capaces de producir mapas tridimensionales en tiempo real de la actividad cerebral. Estas técnicas ameritan que los científicos estudien los circuitos neuronales implicados en las patologías de diferentes afecciones psiquiátricas o neurológicas. Sin embargo, el proceso de estudio se ha visto ralentizado por la ausencia de una activación fiable de estos circuitos.
Una interacción orquestada entre varios circuitos neuronales en el cerebro es responsable de la percepción y los comportamientos neurocognitivos normales. La función cerebral regional aberrada, ya sea causada por un trauma o por afecciones patológicas, resulta en un amplio espectro de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Los enfoques farmacológicos convencionales se basan en la modulación del estado de neurotransmisión, como el uso de inhibidores de la recaptación de neurotransmisores, o la excitabilidad celular, como los medicamentos usados en el control de las convulsiones. Sin embargo, estos métodos generalmente carecen de especificidad anatómica. Por lo tanto, la modificación selectiva de una actividad cerebral regional es conveniente para estudiar la neurofisiología normal mediante la alteración del estado funcional de los componentes específicos en un circuito neuronal de interés. La capacidad de modificar la función cerebral regional también brindaría oportunidades sin precedentes en un intento de recuperar/suprimir la función cerebral.
Recientemente, se han introducido algunos métodos novedosos para el tratamiento de trastornos mentales y neurológicos dirigidos a los circuitos neuronales. Estos incluyen la estimulación cerebral profunda con electrodos implantados, que se ha usado eficazmente en el OCD, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia. Además, la cirugía cerebral usada en el tratamiento del OCD y la depresión ha mostrado cierto éxito. Ver New Eng/and Journal of Medicine, 2001; 656-663y R. M. Roth, y otros, Current Psychiatry Report, 2001; 3 (5): 366-372. Debido a su naturaleza invasiva y posibles complicaciones, estos métodos se reservan para las afecciones resistentes al tratamiento donde otros tratamientos fallan. Sin embargo, el éxito de estos tratamientos destaca la importancia de los neurocircuitos específicos en la fisiopatología de los trastornos mentales y neurológicos. Además, destaca la importancia de desarrollar métodos de intervención no invasivos al nivel del circuito neuronal.
Se han desarrollado varias técnicas invasivas con el objetivo de proporcionar medios para modular la función cerebral regional. Por ejemplo, la estimulación del nervio vago (VNS), que se cree que está mediada por la modulación de la liberación en neurotransmisores a través de la estimulación eléctrica de los nervios vagos, se ha usado para tratar la epilepsia y la depresión. De manera similar, la estimulación cerebral profunda ("DBS") proporciona una administración dirigida de estimulación eléctrica mediante la implantación quirúrgica de microelectrodos. El uso de DBS se ha implicado en el tratamiento del temblor esencial y la enfermedad de Parkinson a través del núcleo subtalámico ("STN") y el globo pálido interno ("GPi"). Estos métodos, aunque más específicos anatómicamente, se basan en la aplicación quirúrgica de electrodos, por lo que acompañan a los factores de riesgo posibles.
Recientemente se ha propuesto que los circuitos neuronales pueden evaluarse y modificarse de forma no invasiva usando estimulación magnética transcraneal ("EMT"). La señal del cerebro después de la estimulación EMT se puede leer mediante el uso de MRI. Se han descrito métodos ilustrativos para hacerlo, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Núm. 6,198,958. El método y el dispositivo propuesto por esa patente se están implementando actualmente en psiquiatría
y neurología con fines diagnósticos y terapéuticos. Ver M. S. George, y otros, Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience (otoño de 1996), Volumen 8, número 4, páginas 373-382. Sin embargo, el método tiene varios problemas. Por ejemplo, la EMT no estimula los centros cerebrales profundos porque es incapaz de penetrar en el tejido cerebral a una profundidad superior a 1-2 centímetros ("cm"). Además, la EMT tiene un área de enfoque grande, del orden de 1 cm cúbico o más, que no permite la activación enfocada de un circuito neuronal específico. Además, existe un problema al usar la EMT junto con la fMRI, porque la EMT produce una señal magnética que interfiere con el campo magnético producido por los sistemas de MRI, lo que a su vez afecta negativamente a las imágenes de fMRI.
El ultrasonido focalizado se ha usado para modificar las corrientes eléctricas en el tejido neuronal. Esto se ha logrado mediante la aplicación combinada de un campo magnético y un campo ultrasónico a los tejidos neuronales y de otro tipo del cuerpo. Los métodos anteriores proponen que la modificación de las corrientes eléctricas en el tejido neuronal vendrá de la interacción de los dos campos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Núm. 4,343,301, describe la generación de alta energía mediante la intersección de dos rayos de ultrasonido dentro de cualquier punto fijo del cuerpo, incluido el cráneo. Si bien no está probado que tal aplicación de ultrasonido haría cualquier cosa excepto calentar o destruir tejido, existe evidencia reciente de que la aplicación de ultrasonido focalizado a cortes de cerebro, sometidos a estimulación eléctrica simultánea, puede cambiar las corrientes eléctricas en los cortes. Sin embargo, debido a que dos rayos de ultrasonido no pueden focalizarse dentro del cráneo, como resultado de la complejidad de la densidad ósea y la estructura ósea, no es posible focalizar un dispositivo de dos rayos en el tejido cerebral.
Algunas empresas han producido dispositivos ultrasónicos que usan múltiples haces. Ver, por ejemplo, G. T. Clement, y otros, Physics in Medicine and Biology (diciembre de 2000), volumen 45, número 12, páginas 3707-3719. Al coordinar la amplitud y la fase de los rayos de ultrasonido generados por múltiples fuentes a través de dispositivos de computadora multirayo, se pueden desarrollar algoritmos para ajustar la dispersión ósea del rayo y focalizar el ultrasonido dentro del tejido cerebral. Estos dispositivos se usarán, por ejemplo, como cuchillas ultrasónicas dentro del cerebro para la destrucción de tumores. Sin embargo, no se pueden usar para modificar las corrientes eléctricas y electromagnéticas dentro de los circuitos cerebrales sin dañar el tejido circundante.
Por lo tanto, sería conveniente proporcionar un sistema y método para la modificación no invasiva de la actividad neuronal. Más particularmente, sería conveniente proporcionar un sistema y método para la modificación no invasiva de la actividad neuronal de una manera localizada y reversible, sin dañar el tejido subyacente.
El documento WO 2010/009141 es un ejemplo del uso de ultrasonidos en células vivas para afectar las células y modular las actividades de las células. El documento US 2010/026298 es un ejemplo de aplicación de ondas mecánicas a un sujeto a una frecuencia seleccionada para inducir un movimiento oscilatorio en los tejidos del sujeto a la misma frecuencia. El documento US 2007/299370 es un ejemplo de modificación de corrientes eléctricas en circuitos cerebrales a través del uso simultáneo de pulsos de ultrasonido focalizado (FUP) y un sistema de obtención de imágenes cerebrales existente.
Resumen de la invención
La presente invención supera los inconvenientes antes mencionados al proporcionar un sistema para la modificación localizada, reversible y no invasiva de circuitos neuronales con pulsos de ultrasonido focalizado ("FUS"). La invención es como se define en la reivindicación 1. Las reivindicaciones de la 2 a la 10 describen modalidades ilustrativas.
Es un aspecto de la invención proporcionar un sistema para modificar la actividad neuronal en un sujeto, el sistema que comprende:
un sistema de obtención de imágenes (204) para obtener imágenes del sujeto;
un transductor de ultrasonido (200) que incluye múltiples elementos del transductor; y
un sistema de control (202) programado para:
coordinar el transductor de ultrasonido con el sistema de obtención de imágenes para facilitar la identificación de una ubicación en el sujeto para la modificación de la actividad neuronal;
conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir un aumento en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un primer conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del primer conjunto de pulsos se forma de acuerdo con los primeros parámetros que incluyen duración de la ráfaga de tono, TBD, en el intervalo entre 2 y 100 milisegundos y una duración total de sonicación de menos de 2 segundos; y
conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir una disminución en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del segundo conjunto de pulsos se forma de acuerdo con segundos parámetros que incluyen un TBD de menos de 2 milisegundos y una duración total de la sonicación superior a 2 segundos.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, los segundos parámetros pueden incluir además una frecuencia de repetición de pulso seleccionada, PRF, en el intervalo entre 100 y 1000 Hertz, para disminuir aún más la actividad neuronal, y los primeros parámetros pueden incluir además una p Rf seleccionada por debajo de los 100 Hertz, para aumentar aún más la actividad neuronal.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el sistema de obtención de imágenes puede configurarse para: adquirir imágenes del sujeto mientras se aplica el primer conjunto o el segundo conjunto de pulsos a la ubicación
identificada, las imágenes adquiridas que son indicativas de la actividad neuronal modificada inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado; y adquirir imágenes indicativas de la actividad neuronal que es inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado y alterado en respuesta al medicamento farmacéutico administrado.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el sistema de obtención de imágenes puede configurarse para adquirir imágenes del sujeto mientras se aplica el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado a la ubicación identificada, las imágenes adquiridas que son indicativas de la actividad neuronal modificada inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado; en donde el sistema de control se configura además para ajustar un parámetro de los pulsos de ultrasonido focalizado del transductor de ultrasonido mediante el uso de las imágenes adquiridas del sujeto en donde a través de la interacción del usuario con el sistema de control 202, el transductor 200 es capaz de producir un pulso de ultrasonido focalizado en una ubicación específica 206 dentro del sujeto; y en donde el transductor de ultrasonido se configura además para aplicar pulsos de ultrasonido focalizado que tienen el parámetro ajustado a la ubicación identificada.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el parámetro ajustado puede incluir al menos uno entre: el TBD, la duración total de la sonicación, una frecuencia de repetición de pulsos a la que se aplican los pulsos de ultrasonido focalizado, una intensidad acústica, una frecuencia de ultrasonidos, una profundidad focal y un diámetro focal.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el primer o segundo parámetro pueden incluir una intensidad acústica en el intervalo de 10 a 350 vatios por centímetro cuadrado (W/cm2).
En un sistema de acuerdo con la presente invención, los múltiples elementos transductores de ultrasonido pueden comprender entre 300 y 1000 elementos transductores.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el transductor de ultrasonido puede estar alojado en un gorro configurado para ser usado por el sujeto.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el transductor de ultrasonido puede ser un dispositivo ultrasónico multirayo.
En un sistema de acuerdo con la presente invención, el sistema de obtención de imágenes se puede seleccionar entre: un sistema de MRI, un sistema de electroencefalografía de vector y un sistema de tomografía por emisión de positrones.
Lo anterior y otros aspectos y ventajas de la invención aparecerán a partir de la siguiente descripción. En la descripción, se hace referencia a los dibujos adjuntos que forman parte de la misma, y en los que se muestra a modo de ilustración una modalidad preferida de la invención. Sin embargo, tal modalidad no representa necesariamente el alcance completo de la invención, se hace referencia por lo tanto a las reivindicaciones y en la presente descripción para interpretar el alcance de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de bloques de un sistema de obtención de imágenes por resonancia magnética ("MRI") ilustrativo empleado para practicar ultrasonido focalizado guiado por MR ("MRgFUS");
La Figura 2 es un diagrama de bloques de un sistema de ultrasonido ilustrativo empleado cuando se practica la presente invención;
La Figura 3 es una representación gráfica de una señal de accionamiento de ultrasonido y dos señales de accionamiento de pulso de ultrasonido focalizado ("FUP") correspondientes;
La Figura 4 es una representación gráfica de una serie temporal de FUPs, como las producidas por las señales de accionamiento de la Figura 3;
La Figura 5 ilustra un sistema ilustrativo en el que se emplea un dispositivo de FUP junto con un sistema de obtención de imágenes para alterar un medicamento farmacéutico administrado a un sujeto;
La Figura 6A ilustra una respuesta de actividad neuronal ilustrativa inducida por la aplicación de ultrasonido focalizado de acuerdo con la presente invención antes de la administración de un medicamento farmacéutico, y según lo registrado por un sistema de electroencefalograma ("EEG") ilustrativo;
La Figura 6B ilustra una respuesta de actividad neuronal ilustrativa registrada por un sistema de EEG e inducida por la aplicación de ultrasonido focalizado de acuerdo con la presente invención, y después de la administración de un medicamento farmacéutico que es inefectivo en la alteración de la actividad neuronal del sujeto; y
La Figura 6C ilustra una respuesta de actividad neuronal ilustrativa registrada por un sistema de EEG e inducida por la aplicación de ultrasonido focalizado de acuerdo con la presente invención, y después de la administración de un medicamento farmacéutico que es efectivo en la alteración de la actividad neuronal del sujeto.
Descripción detallada de la invención
Con referencia particularmente a la Figura 1, la modalidad preferida de la invención se emplea en un sistema de obtención de imágenes por resonancia magnética ("MRI"). El sistema de MRI incluye una estación de trabajo 110 que tiene una
pantalla 112 y un teclado 114. La estación de trabajo 110 incluye un procesador 116 que es una máquina programable disponible comercialmente que ejecuta un sistema operativo disponible comercialmente. La estación de trabajo 110 proporciona la interfaz de operador que permite introducir prescripciones de exploraciones en el sistema de MRI. La estación de trabajo 110 está acoplada a cuatro servidores: un servidor de secuencia de pulsos 118; un servidor de adquisición de datos 120; un servidor de procesamiento de datos 122 y un servidor de almacenamiento de datos 123. La estación de trabajo 110 y cada servidor 118, 120, 122 y 123 están conectados para comunicarse entre sí.
El servidor de secuencia de pulsos 118 funciona en respuesta a instrucciones descargadas desde la estación de trabajo 110 para operar un sistema de gradiente 124 y un sistema de radiofrecuencia ("RF") 126. Las formas de onda de gradiente necesarias para realizar la exploración prescrita se producen y aplican al sistema de gradiente 124 que excita las bobinas de gradiente en un conjunto 128 para producir los gradientes del campo magnético. Gx, Gy, y Gz usado para la codificación de posición de señales de MR. El conjunto de bobina de gradiente 128 forma parte de un conjunto magnético 130 que incluye un imán polarizador 132 y una bobina de RF de cuerpo entero 134.
Las formas de onda de excitación de RF se aplican a la bobina de RF 134 mediante el sistema de RF 126 para realizar la secuencia de pulsos de resonancia magnética prescrita. Las señales de MR de respuesta detectadas por la bobina de RF 134 o una bobina local separada (no mostrada en la figura 1) son recibidas por el sistema de RF 126, amplificadas, demoduladas, filtradas y digitalizadas bajo la dirección de los comandos producidos por el servidor de secuencia de pulsos 118. El sistema de RF 126 incluye un transmisor de RF para producir una amplia variedad de pulsos de RF usados en secuencias de pulsos de MR. El transmisor de RF responde a la prescripción y dirección de la exploración del servidor de secuencia de pulsos 118 para producir pulsos de RF de la forma de onda de frecuencia, fase y amplitud de pulso deseada. Los pulsos de RF generados se pueden aplicar a la bobina de RF de cuerpo entero 134 o a una o más bobinas locales o serie de bobinas (no mostradas en la Figura 1).
El sistema de RF 126 también incluye uno o más canales receptores de RF. Cada canal receptor de RF incluye un amplificador de RF que amplifica la señal de MR que recibe la bobina a la que está conectado y un detector que detecta y digitaliza los componentes en cuadratura I y Q de la señal de MR recibida. Por tanto, la magnitud de la señal de MR recibida puede determinarse en cualquier punto muestreado por la raíz cuadrada de la suma de los cuadrados de los componentes I y Q:
y la fase de la señal de MR recibida también se puede determinar:
El servidor de secuencia de pulsos 118 también recibe opcionalmente datos del paciente desde un controlador de adquisición fisiológica 136. El controlador 136 recibe señales de varios sensores diferentes conectados al paciente, tales como señales de ECG de electrodos o señales respiratorias de fuelle. Tales señales son típicamente usadas por el servidor de secuencia de pulsos 118 para sincronizar, o "regular", la realización de la exploración con la respiración o el latido del corazón del sujeto.
El servidor de secuencia de pulsos 118 también se conecta a un circuito de interfaz de la sala de exploración 138 que recibe señales de varios sensores asociados con la afección del paciente y el sistema magnético. También es a través del circuito de interfaz de la sala de exploración 138 que un sistema de posicionamiento del paciente 140 recibe órdenes para mover al paciente a las posiciones deseadas durante la exploración.
Las muestras de señales de MR digitalizadas producidas por el sistema de RF 126 son recibidas por el servidor de adquisición de datos 120. El servidor de adquisición de datos 120 funciona en respuesta a las instrucciones descargadas desde la estación de trabajo 110 para recibir los datos de MR en tiempo real y proporcionar almacenamiento intermedio de manera que no se pierdan datos por exceso de datos. En algunas exploraciones, el servidor de adquisición de datos 120 hace poco más que pasar los datos de MR adquiridos al servidor de procesamiento de datos 122. Sin embargo, en exploraciones que requieren información derivada de datos de MR adquiridos para controlar el rendimiento adicional de la exploración, el servidor de adquisición de datos 120 está programado para producir dicha información y transmitirla al servidor de secuencia de pulsos 118. Por ejemplo, durante las exploraciones previas, se adquieren datos de MR y se usan para calibrar la secuencia de pulsos realizada por el servidor de secuencia de pulsos 118. Además, las señales del navegador pueden adquirirse durante una exploración y usarse para ajustar los parámetros de operación del sistema de gradiente o RF o para controlar el orden de visualización en el que se muestrea el espacio k. Y, el servidor de adquisición de datos 120 puede emplearse para procesar señales de MR usadas para detectar la llegada del agente de contraste en una exploración de angiografía por resonancia magnética (MRA). En todos estos ejemplos, el servidor de adquisición de datos 120 adquiere datos de MR y los procesa en tiempo real para producir información que se usa para controlar la exploración.
El servidor de procesamiento de datos 122 recibe datos de MR del servidor de adquisición de datos 120 y los procesa de acuerdo con las instrucciones descargadas de la estación de trabajo 110. Dicho procesamiento puede incluir, por ejemplo: La transformada de Fourier de datos de MR sin procesar del espacio k para producir imágenes bidimensionales o tridimensionales; la aplicación de filtros a una imagen reconstruida; la realización de una reconstrucción de imágenes de retroproyección de datos de MR adquiridos; el cálculo de imágenes de MR funcionales; el cálculo de imágenes de movimiento o flujo, etc.
Las imágenes reconstruidas por el servidor de procesamiento de datos 122 se transmiten a la estación de trabajo 110 donde se almacenan. Las imágenes en tiempo real se almacenan en una memoria caché de la base de datos (no mostrada) desde la cual pueden salir a la pantalla del operador 112 o una pantalla 142 que está ubicada cerca del conjunto magnético 130 para uso de los médicos asistentes. Las imágenes en modo por lotes o las imágenes seleccionadas en tiempo real se almacenan en una base de datos local en el almacenamiento de disco 144. Cuando tales imágenes se han reconstruido y transferido al almacenamiento, el servidor de procesamiento de datos 122 notifica al servidor de almacenamiento de datos 123 en la estación de trabajo 110. La estación de trabajo 110 se puede usar por un operador para archivar las imágenes, producir las películas o enviar las imágenes a través de una red a otras instalaciones.
Un transductor de ultrasonido 160 está alojado, por ejemplo, en un gorro e incluye múltiples elementos del transductor de ultrasonido, por ejemplo, de 300 a 1000 elementos del transductor. El transductor 160 es, por ejemplo, un dispositivo ultrasónico multirayo que se controla y coordina con el sistema de MRI a través de un sistema de control de FUS 162. La distancia focal de la zona focal del transductor 160 se controla electrónicamente mediante el cambio de la fase y/o amplitud de las señales de accionamiento proporcionadas al transductor 160, como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Núm. 6,613,004. Estas señales de accionamiento se proporcionan al transductor de ultrasonido 160 mediante el sistema de control de FUS 162, que incluye circuitos de accionamiento en comunicación con el transductor de ultrasonido 160. El sistema de control de FUS también se configura para conducir el transductor de ultrasonido 160 de una manera prescrita al definir parámetros tales como, por ejemplo: intensidad acústica, duración de la ráfaga de tono, duración total de la sonicación, frecuencia de repetición del pulso, frecuencia del ultrasonido aplicado y si el transductor 160 opera en un modo de pulso o de rayo.
La figura 2 ilustra un sistema de ultrasonido focalizado autónomo ("FUS") ilustrativo para usar cuando se practica la presente invención. Similar al sistema de ultrasonido integrado con el sistema de MRI de la Figura 1, el sistema autónomo incluye un transductor de ultrasonido 200 que está alojado, por ejemplo, en un gorro y que incluye múltiples elementos del transductor de ultrasonido, por ejemplo, de 300 a 1000 elementos del transductor. El transductor 200 es, por ejemplo, un dispositivo ultrasónico multirayo que está controlado por un sistema de control de FUS 202. Además, el sistema de control de FUS se puede operar para coordinar el transductor de ultrasonido 200 con un sistema de obtención de imágenes 204, como un sistema de MRI como se describió anteriormente, o un sistema de electroencefalografía de vector ("V-EEG") o un sistema de tomografía por emisión de positrones ("PET"). Un dispositivo ultrasónico multirayo ilustrativo es el denominado "cuchilla ultrasónica."
La distancia focal de la zona focal del transductor 200 se controla electrónicamente mediante el cambio de la fase y/o amplitud de las señales de accionamiento proporcionadas al transductor 200, como se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Núm. 6,613,004. Estas señales de accionamiento se proporcionan al transductor de ultrasonido 200 mediante el sistema de control de FUS 202, que incluye circuitos de accionamiento en comunicación con el transductor de ultrasonido 200. El sistema de control de f Us también se configura para conducir el transductor de ultrasonido 200 de una manera prescrita al definir parámetros tales como, por ejemplo: intensidad acústica, duración de la ráfaga de tono, duración total de la sonicación, frecuencia de repetición del pulso, frecuencia del ultrasonido aplicado y si el transductor 200 opera en un modo de pulso o de rayo.
El transductor 200 se regula mediante el sistema de control de FUS 202, que es capaz de focalizar las ondas de ultrasonido en un punto específico 206. El gorro y los transductores están hechos preferentemente de un material no ferromagnético, un material que tiene una permeabilidad y magnetismo e histéresis residual muy bajos, como el cobre. El uso de un material no ferromagnético reduce las distorsiones del campo magnético que resultan en distorsiones de las imágenes adquiridas con un sistema de MRI, que permite de esta manera la aplicación de pulsos de FUS sustancialmente al mismo tiempo que el uso de un sistema de MRI. Sustancialmente al mismo tiempo, se entiende que se aplica un pulso FUS dentro de aproximadamente de 1 milisegundo a 10 segundos antes o después de usar el sistema de MRI para obtener imágenes del sujeto.
Como se discutió anteriormente, el sistema de control de FUS 202 controla los parámetros del FUS producido por el transductor de ultrasonido 200, que incluye focalización, frecuencia, fase y amplitud. A través de la interacción del usuario con el sistema de control 202, el transductor 200 es capaz de producir un pulso de ultrasonido focalizado en una ubicación específica 206 dentro del sujeto. Los parámetros ilustrativos para un pulso FUS ("FUP") incluyen un foco que tiene 2 o más centímetros de profundidad y de 0,5 a 1000 mm de diámetro. Por ejemplo, la focalización del transductor 200 puede establecerse mediante el sistema de control 202 de manera que el punto focal 206 tenga aproximadamente de 2 a 12 cm de profundidad y de 0,5 a 2 mm de diámetro. La ubicación 206 se identifica, por ejemplo, mediante el uso del sistema de obtención de imágenes 204. Como se mencionó anteriormente, el sistema de control 202 está coordinado con el sistema de obtención de imágenes 204 para proporcionar un posicionamiento y una coordinación precisos del ultrasonido focalizado.
El sistema de control de FUS 202 también controla la frecuencia, fase y amplitud de la energía de ultrasonido aplicada. Con referencia ahora a la Figura 3, los parámetros de accionamiento de los pulsos FUS aplicados se pueden formar en pulsos mediante el uso de dos perfiles de pulso diferentes. Por ejemplo, mediante el uso de una señal de accionamiento de entrada 300 que tiene una frecuencia de energía de ultrasonido dada, como 690 kilohercios ("kHz"), se puede emplear una envolvente de pulso de onda cuadrada o una envolvente de pulso de onda sinusoidal de media onda para modular la señal de entrada 300. Las frecuencias de energía de ultrasonido ilustrativas alternativas incluyen las inferiores a 1 MHz. Las frecuencias más bajas, como las inferiores a 300 Hz, disminuirán la activación de las neuronas en los centros neuronales y, de esta manera, inhibirán o interrumpirán la actividad neuronal. Por el contrario, las frecuencias más altas, como de 500 Hz a 5 MHz, aumentan la activación de las neuronas en los centros neuronales, lo que conduce a un aumento en la activación neuronal. En cualquier caso, los pulsos FUS modifican las propiedades fisiológicas en los circuitos. Esto sucede tanto cuando los pulsos FUS se aplican a los centros neuronales de la sustancia gris como a la sustancia blanca. La modulación mencionada anteriormente de la señal de accionamiento de entrada 300 resulta en un pulso cuadrado 302 y un pulso de media onda sinusoidal 304. La duración de estos pulsos se define por su duración de ráfaga de tono ("TBO"), una cantidad que es establecida por el sistema de control de FUS 202. Los niveles ilustrativos para TBO incluyen de 2 a 100 m~ para proporcionar una mayor activación neuronal y de 0,1 a 2 ms para proporcionar una disminución de la activación neuronal.
Con referencia ahora a la Figura 4, se muestra una serie de tiempo de los pulsos cuadrados ilustrativos 302 y los pulsos de media onda sinusoidal 304. Cada serie de tiempo corresponde a una sonicación dada del sujeto de acuerdo con la presente invención. Por tanto, la duración de cada sonicación, denominada duración total de la sonicación ("TSO"), define cada serie de tiempo y, de esta manera, es seleccionada por el sistema de control de FUS 202. Los niveles ilustrativos de TSO incluyen de 0,1 a 2 s para inducir un aumento en la activación neuronal y más de 2 s para inducir una disminución en la activación neuronal. De hecho, incluso cuando se configuran otros parámetros para inducir un aumento en la activación neuronal, un nivel de TSO que es sustancialmente mayor de 2 s puede provocar una sobreactividad transitoria del tejido neural o llevar el tejido a un período refractario en el que hay una excitabilidad reducida seguida de la actividad neural. Además, cuando se induce una disminución en la actividad neuronal, un nivel de TSD que es sustancialmente mayor de 2 s induce la supresión de la actividad neuronal durante un período prolongado, como más de 5 minutos, más allá de la duración de la sonicación aplicada.
El TBD del pulso de media onda sinusoidal 304 se puede equiparar al ancho completo a la mitad del máximo del pulso ("FWHM") 304, como se muestra en la Figura 3. La duración del tiempo que transcurre entre cada pulso en una serie de tiempo dada, denominado período de repetición de pulso ("PRP"), se define por la frecuencia de repetición de pulso ("PRF"), que se establece mediante el sistema de control de FUS 202. El PRF está relacionado con el p Rp de la siguiente manera:
El nivel ilustrativo de PRF incluye de 100 a 1000 Hz para proporcionar una activación neuronal disminuida y menos de 100 Hz para proporcionar una activación neuronal aumentada. Cada pulso también está definido por la intensidad acústica correspondiente ("Al"), que es otro parámetro más establecido por el sistema de control de FUS 202. El Al de cada pulso se ajusta mediante la modulación de un voltaje aplicado al amplificador de potencia que suministra el transductor de ultrasonido 200. Es importante tener en cuenta que la Al determina la presión acústica máxima experimentada por el tejido sometido a sonicación y, en consecuencia, una presión excesiva puede provocar un daño no deseado en el tejido. Por lo tanto, Al se mantiene en un nivel mínimo apropiado mientras se ajustan otros parámetros de sonicación. Los niveles ilustrativos para Al incluyen de 10 a 350 vatios por centímetro cuadrado
A manera de ejemplo, para inducir una disminución de la activación neuronal en una región cortical seleccionada, se selecciona una frecuencia de energía de ultrasonido de 690 KHz con una profundidad focal de 8 cm. Los pulsos FUS se aplican con un TBD de 0,5 ms. un PRP de 10 ms que corresponde a un PRF de 100 Hz y un Al de 50 W/cm2 para un TSD de 9 s. Tal conjunto de niveles ilustrativos da como resultado una activación robusta en la región cortical seleccionada, seguida de la desactivación temporal antes mencionada durante el período refractario relativo durante más de 10 min.
A manera de otro ejemplo, la excitación en la corteza sensorial-motora se induce mediante el uso pulsos FUS que tienen un TBD de 50 a 100 ms que se aplican con una PRF de 10Hz a diferentes intensidades acústicas en el intervalo de 10 a 50 W/cm2 Más particularmente, pulsos con un TBD de 74 ms y un intervalo PRF de 10 Hz. que se administran durante un TSD de 1 segundo a una intensidad acústica de 25 W/cm2, inducen un aumento robusto y reproducible en la señal BOLD medible en las imágenes de fMRI.
El índice mecánico ("MI"), que es la cantidad estimada de presión acústica negativa máxima, es un criterio importante que determina la cantidad de daño mecánico al tejido. La intensidad acústica de 50 W/cm2 genera una presión de alrededor de 1,34 megapascales ("MPa") en el punto focal. Esto corresponde a un valor de MI de 1,15, que es inferior al límite actual de la FDA para la obtención de imágenes de ultrasonido de tejidos blandos de 1,9. Por tanto, la potencia de sonicación aplicada empleada en el ejemplo anterior está dentro de los límites de la FDA y también es mucho menor que el MI que causa la alteración de la barrera hematoencefálica o la cavitación.
La aplicación repetida de la FUP a los circuitos neuronales provoca cambios permanentes o a largo plazo en los circuitos. La modificación de los circuitos mediante el uso de FUP se puede usar para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, neurológicos y neuroendocrinos. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastorno obsesivo compulsivo (y su espectro), trastorno de estrés postraumático, depresión, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad social, trastornos psicóticos, trastorno de pánico, tics, síndrome de dolor crónico, insomnio, síndrome de fatiga crónica, insomnio, estrés, obesidad y otras afecciones evidentes para un experto en la técnica. Esto se realiza mediante la evaluación repetida y la modificación de los cambios en el flujo neuronal o la actividad de campo bajo la guía de técnicas específicas de obtención de imágenes cerebrales, como fMRI, V-EEG o PET.
Los cambios en la actividad dentro de los circuitos neuronales se determinan mediante el monitoreo de los cambios en la imagen cerebral producida por la fMRI antes de la aplicación de FUP y durante y después de la aplicación de FUP. Estos cambios se usan para determinar exactamente dónde estaba el foco del FUP en el cerebro y la conectividad funcional entre el foco y los centros cerebrales circundantes. El punto específico se puede confirmar mediante el uso de la adición de una exploración por tomografía computarizada ("CT"), que proporciona información sobre la densidad ósea y la estructura del cráneo y del cerebro. El foco del FUP puede modificarse para dirigirlo a un punto diferente del cerebro.
Se puede aplicar un solo FUP a un solo circuito neuronal en vivo. Se pueden aplicar múltiples FUPs al mismo circuito neuronal en vivo. Adicionalmente, se puede aplicar un solo FUP a múltiples circuitos neuronales en vivo, y se pueden aplicar múltiples FUP a múltiples circuitos neuronales en vivo.
En la descripción, se proporciona un método para tratar trastornos psiquiátricos, neurológicos y neuroendocrinos en un sujeto mediante la aplicación de un pulso de ultrasonido focalizado (FUP) a un tejido del sujeto, y el FUP aplicado usa una variación en la frecuencia para interrumpir o activar una función del tejido y monitorear el tejido a través de una imagen de tejido de un sistema de obtención de imágenes durante la aplicación del FUP. El tejido puede estar en el cerebro o en otra parte del cuerpo. El tejido puede ser el de una región del cerebro como el hipotálamo o el bulbo raquídeo. La aplicación del FUP y la modulación se pueden monitorear a través de una imagen cerebral del sistema de obtención de imágenes. La aplicación del FUP también se puede aplicar a al menos otro circuito neuronal en vivo dentro de la región del cerebro simultáneamente.
La aplicación del FUP al hipotálamo, y más específicamente a los núcleos hipotalámicos, puede modificar la liberación de hormonas naturales y causar un aumento o disminución en la liberación de una hormona hipotalámica. La hormona hipotalámica puede ser cualquiera de las siguientes: hormona liberadora de corticotropina (c Rh ), dopamina, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de hormona del crecimiento, melatonina, oxitocina, somatostatina, hormona liberadora de tirotropina, vasopresina y mezclas de las mismas. Los núcleos hipotalámicos pueden ser de los núcleos anteriores, núcleos tuberales o núcleos posteriores. La modificación de la liberación de hormonas naturales puede ayudar a tratar una serie de trastornos como el trastorno sexual, el trastorno menstrual, la diabetes, el trastorno del crecimiento, el trastorno de la presión arterial, el trastorno de la tiroides, el trastorno de la piel y el trastorno del ciclo del sueño. La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), por ejemplo, puede causar aumentos de testosterona y estrógeno en hombres y mujeres, lo que a su vez puede aumentar el deseo sexual, causar pérdida de peso, aumentar la energía y disminuir la ansiedad y la depresión. El aumento de estrógeno también puede prevenir la osteoporosis, mejorar los síntomas fisiológicos y psicológicos asociados con las disfunciones menstruales. El aumento de la hormona del crecimiento puede ayudar a aumentar y mejorar la energía y la altura de las personas, así como también a retrasar el envejecimiento. Los cambios en la hormona antidiurética (ADH) y la oxitocina pueden modificar la presión arterial y el desequilibrio electrolítico. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) regula la liberación de hormona tiroidea y la modificación de TRH. Los niveles pueden ayudar en el tratamiento de los síntomas de hiper e hipotiroidismo.
Las interacciones neuroendocrino-inmunes están reguladas por CRH indirectamente, a través de la activación de una respuesta de estrés global, y directamente, a través de acciones proinflamatorias sobre las funciones inmunes periféricas. Los datos neuroinmunológicos han demostrado que la activación de CRH del sistema nervioso simpático es esencial para mediar el vínculo entre el cerebro y la función inmunológica. La CRH se distribuye en el cerebro y la médula espinal, médula suprarrenal, testículos, ovarios, tracto gastrointestinal, páncreas, miometrio, endometrio, placenta y diversos sitios inflamatorios. Tradicionalmente, se ha considerado que la CRH hipotalámica actúa indirectamente de manera antiinflamatoria, ya que el producto final del eje hipotalámico-pituitario-adrenal es el cortisol, un compuesto antiinflamatorio bien conocido. Por lo tanto, la activación de CRH influirá en la inmunidad y puede tratar trastornos inmunológicos sin los efectos secundarios negativos de la terapia hormonal externa o sintética. Se puede usar una modificación de la liberación de hormona liberadora de corticotropina en donde la hormona aumenta para tratar varios trastornos inmunológicos. Sin embargo, también se contempla que una disminución de la CRH puede ayudar a tratar otros trastornos. Por ejemplo, cuando se reduce la liberación de la hormona liberadora de corticotropina, esto puede ayudar a tratar las inflamaciones oportunistas y las infecciones por hongos, así como también afectar de manera beneficiosa algunas formas de cáncer.
La aplicación de FUP al bulbo raquídeo puede modular un efecto sobre el sistema nervioso simpático o parasimpático. Puede usarse para tratar trastornos neuronales periféricos como trastornos intestinales, úlceras, trastorno del síndrome inflamatorio del intestino, trastorno del síndrome del intestino irritable, arritmia e hipertensión arterial.
Los núcleos supratalámicos ingresan a la glándula pineal y pueden modificar el nivel de melatonina, la hormona que regula la pigmentación de la piel y el ciclo de sueño. La modificación de la glándula pineal a través de la aplicación de FUP a los núcleos supratalámicos puede normalizar el ciclo de sueño y tratar algunos trastornos de la piel como la pigmentación excesiva.
La figura 5 ilustra un sistema de acuerdo con una modalidad de la presente invención en la que el dispositivo de FUP 520 se usa junto con un sistema de obtención de imágenes 522 para alterar un medicamento farmacéutico administrado 524 y evaluar una reacción corporal al medicamento farmacéutico alterada. Se administra un medicamento farmacéutico 524 al mamífero 526, por ejemplo, mediante ingestión o inyección. Se permite que el medicamento farmacéutico 524 se distribuya a una ubicación de destino 528 en el mamífero 526, por ejemplo, un punto focal en el cerebro. La ubicación de destino puede ser el cerebro del mamífero o cualquier otro tejido corporal del mamífero.
Una vez que se determina que el medicamento 524 se ha distribuido a la ubicación de destino 528, se aplica un FUP 530 a la ubicación de destino 528 en el mamífero 526 para alterar el medicamento farmacéutico 524. La alteración del medicamento durante y después de la aplicación del FUP 530 se puede evaluar con imágenes de un sistema de obtención de imágenes 522. El sistema de obtención de imágenes puede seleccionarse del grupo que consiste en un sistema de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI); un electroencefalograma de vector (V-EEG) y una tomografía por emisión de positrones (PET). Por ejemplo, el medicamento farmacéutico se puede administrar a un sujeto en una forma no tóxica o no activa. Se permite que el medicamento se distribuya y una vez que se alcanza la ubicación de destino, el FUP se aplica al punto focal para alterar el medicamento farmacéutico. Se pueden usar técnicas de obtención de imágenes para monitorear y/o guiar el medicamento a medida que alcanza una ubicación de destino o un punto focal específico, ya sea en el cerebro u otro tejido corporal. Se pueden aplicar uno o más FUPs según sea necesario y la alteración del medicamento se puede evaluar a través del sistema de obtención de imágenes. La frecuencia y la fase del FUP también se pueden cambiar para cambiar la focalización de cualquier FUPs aplicado posteriormente en la ubicación de destino. Las reacciones corporales al medicamento farmacéutico después de aplicado el FUP en la ubicación de destino se evalúan con una imagen del sistema de obtención de imágenes.
A manera de ejemplo, y refiriéndose particularmente a la Figura 6A, se ilustra una respuesta de actividad neuronal ilustrativa inducida por la aplicación de ultrasonido focalizado de acuerdo con la presente invención, y antes de la administración de un medicamento farmacéutico al sujeto y según lo registrado por un sistema electroencefalografía ilustrativo. ("EEG"). Después de administrar el medicamento farmacéutico al sujeto, se adquieren imágenes posteriores indicativas de la actividad neuronal del sujeto, como se describió anteriormente. Si el medicamento farmacéutico es inefectivo para la alteración de la actividad neuronal del sujeto, sustancialmente no se producirá ningún cambio en la actividad neuronal, como se ilustra en la Figura 68. Por otro lado, cuando el medicamento farmacéutico es efectivo en la alteración de la actividad neuronal del sujeto, esta alteración se hará evidente en las imágenes adquiridas tras la administración del medicamento farmacéutico. En la Figura 6C se ilustra una alteración ilustrativa de esta naturaleza. Por tanto, la presente invención es aplicable a situaciones en las que se desea determinar la eficacia de un medicamento farmacéutico particular, ya sea que la evaluación esté dirigida al medicamento particular empleado o a la dosis administrada.
La alteración provoca un cambio en la propiedad del medicamento farmacéutico, la propiedad seleccionada, por ejemplo, del grupo que consiste en actividad química, composición y viscosidad. La alteración activa el medicamento farmacéutico. Al activar el medicamento con un FUP una vez que está en un punto focal específico en el cuerpo, el medicamento específico que de otra manera no podría acceder al punto focal sin efectos dañinos puede hacerlo de manera más segura. Por ejemplo, un fármaco contra el cáncer puede inyectarse o ingerirse por vía oral en forma no activa y no tóxica. Posteriormente, el fármaco se puede activar una vez que se administra precisamente en la ubicación del tumor cerebral. La aplicación del FUP se usa luego para alterar el fármaco en una forma activa, evitando así la toxicidad del fármaco en otras partes del cuerpo. La administración y el efecto del fármaco se pueden observar en las imágenes. De manera similar, a un paciente con Parkinson se le puede administrar un medicamento, como un péptido activador de dopamina, en una forma inactiva y posteriormente se activa mediante el uso del FUP cerca de los circuitos de los ganglios basales que causan efecto solo en esa ubicación. Esta forma de administración permitirá aliviar los síntomas sin sufrir los efectos secundarios habituales de los fármacos dopaminérgicos. En otro ejemplo, el método puede usarse para administrar el medicamento a través de la barrera hematoencefálica. Muchas sustancias no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, ciertas proteínas, como las liposomales, pueden eludir la barrera hematoencefálica, por lo que, al cubrir un medicamento farmacéutico con la proteína, el medicamento puede atravesar la barrera. Una vez que el medicamento ha atravesado la barrera, se puede usar el FUP aplicado para destruir la proteína liposomal. Además, este método puede usarse para la administración o activación de fármacos dentro del cerebro o dentro de cualquier otro tejido del cuerpo.
Las fuerzas mecánicas producidas por una frecuencia de 300 Hz o superior pueden cambiar las propiedades de las sustancias químicas dentro del foco del FUP. Estas propiedades incluyen, por ejemplo, un cambio en la actividad química, composición o viscosidad. En particular, la aplicación del FUP en este intervalo de frecuencia puede cambiar la estructura química al dividir la estructura química, como la de proteínas, ARN, ADN o péptidos, en una forma activa e inactiva. El cambio en las propiedades químicas o la actividad se puede efectuar en la ubicación de destino y se puede evaluar a través de imágenes. La reacción del tejido, los centros neuronales o los circuitos neuronales a la sustancia química activada por el FUP también se observará en la imagen.
El uso del FUP en combinación con la fMRI u otros dispositivos de imágenes puede proporcionar una variedad de beneficios terapéuticos, de investigación y de diagnóstico. La invención se puede usar para crear un mapa funcional del cerebro en respuesta a la modificación de los circuitos neuronales. También puede permitir observar la conectividad funcional dentro del cerebro de sujetos normales, así como también en el cerebro de los sujetos que padecen diversas afecciones neurológicas, como las identificadas anteriormente. Estas afecciones pueden tratarse y pueden usarse al mismo tiempo que los agentes farmacéuticos comúnmente prescritos para ellas. Por ejemplo, el tratamiento de aplicar un FUP a un tejido del mamífero en combinación con la administración de un medicamento farmacéutico al mamífero y la alteración del medicamento farmacéutico en una ubicación de destino, mientras se evalúa la actividad y/o respuesta del tejido a través del sistema de obtención de imágenes, proporciona una nueva manera de tratar una serie de trastornos contemplados en la presente descripción.
El desarrollo de mapas cerebrales funcionales puede mejorar significativamente la comprensión del funcionamiento del cerebro en sujetos normales y en diferentes estados de enfermedad. A diferencia del uso de estimulación magnética transcraneal (TMS), que solo puede leer una profundidad de tejido cerebral de aproximadamente de 1 a 2 cm, el FUP puede alcanzar el tejido cerebral mucho más profundo, 2 o más centímetros dentro del cerebro, por ejemplo, desde aproximadamente 2 a aproximadamente 12 cm. Además, el FUP también puede producir un foco de energía que será sólo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mm de diámetro, en contraposición a de aproximadamente 2 a 3 cm que se puede alcanzar por TMS.
La descripción se puede usar para la evaluación del resultado de una variedad de tratamientos. Por ejemplo, los mapas funcionales del cerebro, como los mapas de funciones de diferentes áreas del cerebro después de la aplicación del FUP, pueden construirse mediante el uso de la fMRI antes y después de un tratamiento particular. Si después del tratamiento la reactividad funcional de un determinado circuito neuronal se vuelve similar a la de los controles normales, entonces eso puede ser un indicador de la eficacia de un tratamiento. De la misma manera, la descripción se puede usar para determinar cuándo la actividad de ciertas áreas neuronales alcanza un nivel específico. La aplicación repetida del FUP puede modificar los circuitos de tal forma que su funcionalidad sea la misma que en sujetos normales. La aplicación repetida junto con el monitoreo continuo de la fMRI puede ayudar a determinar las formas más eficientes, confiables y rápidas de lograr la normalización de la estructura neuronal y la función del circuito neuronal. Como tal, el FUP puede hacerse más eficiente al determinar la mejor fase, intensidad y frecuencia del pulso, así como también la mejor posición del foco o de múltiples focos para el diagnóstico y tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, los mapas funcionales del cerebro podrían crearse mediante el uso de fMRI antes, durante y después de que se administre un fármaco particular a un paciente. Si, después de la administración del fármaco, la reactividad funcional de un cierto circuito neuronal se vuelve similar a la de los controles normales, entonces eso puede ser un indicador de la eficacia del agente.
Como se describió anteriormente, el sistema FUS genera pulsos FUS ("FUPs") que provocan la activación o desactivación de centros o circuitos neuronales específicos. La señal de fMRI se modifica en ubicaciones específicas. Esta modificación se captura y se usa para ajustar los transductores de ultrasonido para lograr una mejor focalización, una posición diferente o una influencia diferente en el circuito neuronal mediante la modificación de los parámetros ultrasónicos discutidos anteriormente en detalle.
La modulación funcional por medio de FUS propuesta se puede usar junto con la ablación de tumores cerebrales con FUS guiada por imágenes. Por ejemplo, las áreas funcionales elocuentes cercanas a un tumor cerebral (el objetivo de la ablación) se pueden modular sistemáticamente mediante el método propuesto, y sus representaciones funcionales se pueden monitorear posteriormente (ya sea mediante fMRI en tiempo real o tareas cognitivas). El efecto modulador es solo transitorio; por lo tanto, la ubicación de áreas funcionales importantes que se ven afectadas por la sonicación de FUS se puede localizar y, por lo tanto, evitar durante los procedimientos posteriores de ablación por medio de FUS. Al mismo tiempo, la seguridad del procedimiento se puede aumentar significativamente.
Por ejemplo, se emplea un sistema de MRI, como el de la Figura 1, para realizar una guía "aproximada" del rayo de ultrasonidos. Después de identificar una ubicación focal con el sistema de MRI, el sistema FUS se opera de acuerdo con la presente invención para modular los circuitos neuronales en la región. Esto ocurre mientras se realiza una fMRI para dilucidar las regiones afectadas por la focalización. Se puede realizar luego un ajuste más fino de la ubicación del rayo para garantizar que no se extirpe sustancialmente ningún tejido sano durante el procedimiento de ablación de FUS.
En la presente descripción se ha descrito que el FUS administrado en lotes de pulsos puede aumentar y disminuir la excitabilidad del tejido neural. Se puede usar una amplia gama de frecuencias de energía de ultrasonidos de sonicación mientras se obtienen los efectos deseados; sin embargo, considerando los efectos de la absorción y reflexión transcraneales, la frecuencia de sonicación es típicamente menor de 1 MHz. Los efectos supresores de la presente invención son aplicables tanto a la materia gris como al tejido de la materia blanca, lo que sugiere una alteración selectiva y reversible de la conectividad de la materia blanca en los circuitos neurales.
La presente invención se ha descrito en términos de una o más modalidades preferidas, y se apreciará que existen muchas variaciones y modificaciones alternativas y equivalentes, además de las expresamente indicadas, son posibles y están dentro del alcance de la invención.
Claims (10)
1. Un sistema para modificar la actividad neuronal en un sujeto, el sistema que comprende:
un sistema de obtención de imágenes (204) para obtener imágenes del sujeto;
un transductor de ultrasonido (200) que incluye múltiples elementos del transductor; y
un sistema de control (202) programado para:
coordinar el transductor de ultrasonido con el sistema de obtención de imágenes para facilitar la identificación de una ubicación en el sujeto para la modificación de la actividad neuronal;
conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir un aumento en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un primer conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del primer conjunto de pulsos se forma de acuerdo con los primeros parámetros que incluyen duración de la ráfaga de tono, TBD, en el intervalo entre 2 y 100 milisegundos y una duración total de sonicación de menos de 2 segundos; y
conducir el transductor de ultrasonido (200) para inducir una disminución en la actividad neuronal en el sujeto, que comprende aplicar a la ubicación identificada un segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado, en donde cada uno del segundo conjunto de pulsos se forma de acuerdo con segundos parámetros que incluyen un TBD de menos de 2 milisegundos y una duración total de la sonicación superior a 2 segundos.
2. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los segundos parámetros incluyen además una frecuencia de repetición de pulso seleccionada, PRF, en el intervalo entre 100 y 1000 Hertz, para disminuir aún más la actividad neuronal, y
en donde los primeros parámetros incluyen además un PRF seleccionado por debajo de 100 Hertz, para aumentar aún más la actividad neuronal.
3. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema de obtención de imágenes se configura para:
adquirir imágenes del sujeto mientras se aplica el primer conjunto o segundo conjunto de pulsos a la ubicación identificada, las imágenes adquiridas que son indicativas de la actividad neuronal modificada inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado; y
adquirir imágenes indicativas de la actividad neuronal que es inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado y alterado en respuesta al medicamento farmacéutico administrado.
4. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el sistema de obtención de imágenes se configura para adquirir imágenes del sujeto mientras el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado se aplican a la ubicación identificada, las imágenes adquiridas que son indicativas de la actividad neuronal modificada inducida por el primer o segundo conjunto de pulsos de ultrasonido focalizado aplicado;
en donde el sistema de control se configura además para ajustar un parámetro de los pulsos de ultrasonido focalizado del transductor de ultrasonido mediante el uso de las imágenes adquiridas del sujeto en donde a través de la interacción del usuario con el sistema de control 202, el transductor 200 es capaz de producir un pulso de ultrasonido focalizado en una ubicación específica 206 dentro del sujeto; y
en donde el transductor de ultrasonido se configura además para aplicar pulsos de ultrasonido focalizado que tiene el parámetro ajustado a la ubicación identificada.
5. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el parámetro ajustado incluye al menos uno de: el TBD, la duración total de la sonicación, una frecuencia de repetición de pulsos a la que se aplican los pulsos de ultrasonido focalizado, una intensidad acústica, una frecuencia de ultrasonidos, una profundidad focal y un diámetro focal.
6. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer o segundo parámetro incluyen una intensidad acústica en el intervalo de 10 a 350 vatios por centímetro cuadrado (W/cm2).
7. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los múltiples elementos del transductor de ultrasonido comprenden entre 300 y 1000 elementos del transductor.
8. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el transductor de ultrasonido se aloja en un gorro configurado para usarse por el sujeto.
9. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el transductor de ultrasonido es un dispositivo ultrasónico multirayo.
10. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema de obtención de imágenes se selecciona de:
un sistema de MRI, un sistema de electroencefalografía de vector y un sistema de tomografía por emisión de positrones.
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