ES2820301T3 - Aparato para medir una respuesta espectral de una muestra biológica - Google Patents
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Abstract
Aparato de medición espectroscópica, que está configurado para medir una respuesta espectral de una muestra (1), que comprende - un dispositivo de fuente de láser fs (10) que está dispuesto para una irradiación de la muestra (1) con unos impulsos de luz de sonda (2) con una duración de impulso igual o inferior a 100 fs y que presentan un espectro primario, que cubre un rango de longitud de onda que incluye longitudes de onda de por lo menos 3 μm, y - un dispositivo detector (20) que está dispuesto para una detección espectralmente resuelta de los impulsos de luz de sonda (2) después de una interacción de los mismos con la muestra (1), estando el dispositivo detector configurado para la detección espectralmente resuelta de un espectro modificado que se desvía del espectro primario de los impulsos de luz de sonda (2) por muestreo de dominio de tiempo de una forma temporal de la luz de sonda después de la interacción de los mismos con la muestra (1) y una transformada de Fourier de la forma temporal de la luz de sonda, caracterizado por que - el aparato de medición espectroscópica está configurado para medir una respuesta espectral de una muestra biológica (1), en el que después de la interacción con la muestra biológica (1), cada uno de los impulsos de luz de sonda (2) comprende un impulso principal correspondiente al espectro primario de los impulsos de luz de sonda y un rastro temporal que es inducido por absorción de la muestra biológica (1) y rastrea el impulso principal, - el dispositivo de fuente de láser fs (10) está configurado para crear los impulsos de luz de sonda (2) con una potencia media superior a 50 mW, y - el dispositivo detector (20) está configurado para muestreo de dominio de tiempo del rastro temporal inducido por la absorción de la muestra biológica (1) en un rango de tiempo después de la duración de los impulsos de la luz de sonda (2), para obtener la respuesta espectral como un patrón de banda espectral específico de la muestra biológica (1), - el aparato de medición espectroscópica incluye un dispositivo de cálculo (40) que está configurado para evaluar la respuesta espectral de la muestra (1) de un sujeto sometido a investigación y obtener una información diagnósticamente relevante (6) sobre la muestra, que puede ser utilizada para proporcionar o validar un diagnóstico médico, en el que - el dispositivo de cálculo (40) incluye por lo menos uno de entre una unidad de filtro configurada para identificar sustancias diagnósticamente relevantes sobre la base de las bandas específicas en el espectro modificado, una primera unidad de comparación configurada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado con una respuesta espectral almacenada previamente recogida con otra muestra (1) del sujeto sometido a investigación, y una segunda unidad de comparación configurada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado con datos de referencia de otros sujetos.
Description
DESCRIPCIÓN
Aparato para medir una respuesta espectral de una muestra biológica
La presente invención se refiere a un aparato de medición espectroscópica para medir una respuesta espectral de una muestra biológica, como absorción y/o reflexión de luz de sonda en la muestra, en particular incluyendo una fuente de luz de banda ancha para irradiar la muestra con la luz de sonda, y a un dispositivo detector para detectar de forma espectralmente resuelta cambios de la luz de sonda resultantes de una interacción de la luz de sonda con la muestra. Aplicaciones de la invención están disponibles en espectroscopia de muestras, en particular para analizar una composición y/o condición de una muestra. Muestras biológicas que pueden analizarse comprenden, por ejemplo, muestras de un organismo humano u animal o muestras tomadas de un entorno natural.
Para ilustrar la técnica anterior relativa a técnicas para analizar muestras de sustancia, en particular muestras biológicas para fines de diagnóstico, se hace referencia a los siguientes documentos de la técnica anterior:
[1] B. de Lacy Costello et al., "A review of the volatiles from the healthy human body", J. Breath Res. 8, 014001 (2014);
[2] T.H. Risby et al., "Current status of clinical breath analysis", Appl. Phys. B 85, 421-426 (2006);
[3] W. Cao et al., "Breath analysis: Potential for clinical diagnosis and exposure assessment", Clinical Chemistry 52, 800-811 (2006);
[4] US 2012/0266653 A1;
[6] WO 2011/117572 ,
[7] US 5.222.495
[13] P Dumas et al., "Adding synchrotron radiation to infrared microspectroscopy: what's new in biomedical applications?" TRENDS in Biotechnology 25, 40 (2006);
[14] I. Znakovskaya et al., "Dual frequency comb spectroscopy with a single laser", Opt. Lett. 39, 5471 (2014);
[15] A. Sponring et al., "Release of volatile organic compounds from the lung cancer cell line NCI-H2087 In Vitro", Anticancer Research 29, 419 (2009);
[16] M. Diem et al., "Molecular pathology via IR and Raman spectral imaging", J. Biophoton. 6, 855 (2013);
[17] W. Parz et al., "Time-domain spectroscopy of mid-infrared quantum cascade lasers", Semicond. Sci.
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[18] WO 2007/121598 A1;
[19] US 2013/0221222 A1;
[20] B. Bernhardt et al., "Mid-infrared dual-comb spectroscopy with 2.4 pm Cr2+:ZnSe femtosecond lasers", Appl. Phys. B (2010) 3;
[21] Sh. Liu et al., "Mid-infrared time-domain spectroscopy system with carrier-envelope phase stabilization", Appl. Phys. Lett. 103, 181111 (2013);
[22] I. Pupeza et al.: "Compact 0.1-W source of octave-spanning mid-infrared femtosecond pulses centered at
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[23] H. Fattahi et al.: "Efficient, octave-spanning difference frequency generation using few-cycle pulses in simple collinear geometry", Optics Letters, vol. 38 (2013) 4216-4219;
[24] A. Sell et al.: "Phase-locked generation and field resolved detection of widely tunable terahertz pulses with amplitudes exceeding 100 MV/cm", Optics Letters, vol. 33 (2008) 2767-2769; y
[25] A. Schliesser et al.: "Mid-infrared frequency combs", Nature Photonics, vol. 6 (2012) 440-449.
En medicina, hay una necesidad urgente de diagnósticos de enfermedades mínimamente invasivos, rápidos, fiables y rentables en etapas tempranas (chequeo) y para vigilar su respuesta a la terapia. Se conoce generalmente que el análisis de muestras biológicas, incluyendo fluidos corporales y gases emitidos desde el cuerpo es muy adecuado para esta finalidad porque contienen una multitud de compuestos característicos del estado de salud de una persona. Se conocen aproximadamente 1760 componentes diferentes, específicamente 874 en aliento exhalado, 504 en emanaciones de la piel, 279 en espacio de cabeza de la orina, 130 en sangre, 381 en heces y 353 en saliva [1]. De manera importante, tales compuestos existen solo en la fase líquida, algunos en ambas fases gaseosa y líquida. En particular, el aerosol del aliento es potencialmente rico en compuestos pesados.
Cualquier cambio en la estructura de constituyentes moleculares de una célula humana provoca invariablemente un cambio en el espectro de absorción de infrarrojo medio (MIR) de la propia célula o de sus emanaciones metabólicas. Como consecuencia, pequeñas modificaciones en el espectro ofrecen un medio de detección y diagnóstico tempranos de muchas enfermedades. Las trazas espectrales estadísticamente probadas de una enfermedad proporcionarán información fiable de “huella dactilar” para su diagnóstico temprano.
En diagnósticos clásicos, los compuestos de muestras biológicas son detectados por análisis químicos o por cromatografía de gas combinada con espectrometría de masa [2, 3]. Sin embargo, estos procedimientos i) no permiten un análisis rápido, ii) pueden modificar o incluso destruir algunos compuestos y iii) son ciegos para cambios conformacionales en la estructura del ADN que, sin ningún cambio en la masa, puede iniciar enfermedades graves.
Además, se han sugerido una pluralidad de procedimientos espectroscópicos para el examen de fluidos corporales y gases [4-12, 16]. En [4] se propone el análisis de gases solo mientras que realmente todas las fases (gaseosa, líquida, sólida, aerosol) pueden contribuir al conocimiento diagnóstico. En [5] se sugiere el análisis espectral del aliento por láseres cw y así el número de puntos de datos espectrales disponibles y su valor informativo son muy limitados. En [6] se utiliza un rango estrecho de longitudes de onda y solo se detectan tres gases, restringiéndose el rango de diagnósticos a la diabetes.
Otros enfoques convencionales que se ocupan del análisis espectral de los líquidos corporales, tales como sangre o saliva, se describen en [7] y [8]. La patente [7] propone análisis de sangre no invasivo comparando la absorción de dos longitudes de onda estrechamente espaciadas en sangre. En [8] se propone un espectrómetro de MIR compacto para medir el azúcar en sangre (glucosa) y otros analitos en sangre y en fluidos corporales. Consiste en un emisor térmico modulado y un espectrómetro de baja resolución que contiene placas de cuarto de onda que actúan como filtros de interferencia.
La radiación difusivamente reflejada de bandas en el rango comprendido entre 1100 y 5000 nm se utiliza en [9] para determinar concentraciones de analitos en sangre por técnicas quimiométricas. Otra técnica utiliza un dispositivo de contacto colocado en el ojo para investigar cambios espectrales en la conjuntiva y la película lagrimal [10]. La radiación térmica del propio ojo o la radiación externa suministrada por una fibra se emplea para esta finalidad. La espectroscopia se utiliza en [11] para identificar individuos analizando la reflexión de radiación de infrarrojo cercano de tejido humano. En [12] un catéter que contiene un haz de fibra óptica se inserta en compartimientos gastrointestinales para la detección de fluorescencia y absorción de luz por su contenido.
Como una desventaja general, ninguno de los procedimientos convencionales es capaz de proporcionar la información completa sobre el estado de salud de una persona que en principio estaría disponible. Las técnicas convencionales están especializadas para utilizar solamente una única fase de diagnóstico. Además, emplean solo un rango espectral estrecho dentro del ancho de banda de MIR completo, y no son suficientemente sensibles para detectar cambios sutiles en el espectro indicativos de una enfermedad. En otras palabras, los enfoques conocidos ofrecen acceso solamente a una pequeña fracción de la huella dactilar molecular completa e incluso esto lo hacen con una sensibilidad y una relación de señal a ruido que es insuficiente para la identificación y diagnóstico fiables de enfermedades.
Recientemente, el uso de radiación sincrotrónica se ha explorado para la formación espectroscópica de imágenes de células con diversas clases de trastornos [13]. Esta radiación es de banda ancha y aproximadamente dos órdenes de magnitud más intensa que la de una fuente térmica. Sin embargo, no parece práctica la aplicación de sincrotrones para diagnósticos rutinarios y para chequear a un gran número de pacientes.
Las limitaciones anteriores no tienen lugar al analizar muestras biológicas para fines diagnósticos solamente. Otras investigaciones espectroscópicas, por ejemplo, de muestras ambientales o medios de láser, presentan desventajas similares, en particular en términos de sensibilidad, selectividad y uso limitado de la información disponible. Como ejemplo, [17] divulga una investigación espectroscópica de un láser de cascada cuántica (QCL). Para medir la ganancia y la absorción, el QCL es irradiado con impulsos de láser de 10 fs que presentan una longitud de onda en el rango de MIR, y la respuesta espectroscópica del QCL se investiga utilizando un equipo espectroscópico de dominio de tiempo con detección electroóptica. La aplicación del procedimiento convencional se restringe a la investigación de materiales QCL de fuerte absorción. Debido al uso de un láser de Ti-zafiro, los impulsos de láser tienen una baja intensidad, de modo que se excluyen mediciones de absorciones débiles. Además, los impulsos de láser presentan una característica de banda estrecha, dando como resultado limitaciones para investigar otros materiales con características espectrales en un amplio rango de longitud de onda.
En [18] se divulga otra aplicación de un láser de Ti-zafiro para crear radiación THz en un rango comprendido entre 1,3 y 4,8 THz, correspondiente a una longitud de onda en un rango comprendido entre 62 pm y 230 pm, por rectificación óptica en un material orgánico. Según [19], se investiga un rango de frecuencia estrecho de alrededor de 6 pm utilizando un láser de Ti-zafiro. Debido a los estrechos rangos de longitud de onda, la baja intensidad de radiación y una estabilidad limitada del equipo de láser, estas técnicas convencionales no son adecuados para una caracterización eficiente de banda ancha espectral de materiales.
En [20] se describe una espectroscopia de doble peine para investigar una muestra de gas. Este procedimiento está restringido a una medición de FTIR en un rango de longitud de onda estrecha comprendido entre 2,3 pm y 2,6 pm, alcanzando solamente una baja sensibilidad en un rango de ppm. De nuevo, esta técnica no es apta para investigar materiales con características espectrales en un amplio rango de longitud de onda.
La radiación MIR en un rango comprendido entre 8 pm y 12 pm puede crearse sobre la base de emisiones de láser de Er:fibra en tres longitudes de onda de 1050 nm, 1350 nm y 1550 nm como se divulga en [21]. Esta técnica requiere un control de bucle complejo, dando como resultado una aplicabilidad restringida de la radiación MIR. Técnicas adicionales para crear impulsos de láser de banda ancha, impulsos THz o peines de frecuencia MIR se divulgan en [22] a [26].
Un objetivo de la invención es proporcionar un aparato de medición espectroscópica mejorado, que esté adaptado para medir una respuesta espectral de una muestra a una irradiación de luz de sonda, en el que el aparato de medición espectroscópica sea capaz de evitar limitaciones y desventajas de técnicas convencionales. En particular, el aparato de medición espectroscópica tiene que ser capaz de proporcionar mejoras en términos de sensibilidad, SNR, selectividad y/o cobertura de banda ancha, por ejemplo, en el rango espectral de infrarrojo medio (MIR).
Este objetivo se resuelve mediante un aparato de medición espectroscópica que comprende las características de la reivindicación 1, que define la presente invención. Formas de realización y aplicaciones preferidas de la invención surgen de las reivindicaciones subordinadas.
Se describe un procedimiento para medir una respuesta espectral de una muestra biológica, en el que se generan impulsos de luz de sonda (impulsos de radiación electromagnética) con un dispositivo de fuente de láser fs (femtosegundos), dirigidos sobre la muestra que tiene que investigarse y detectados después de una interacción con la muestra. Los impulsos de luz de sonda proporcionan luz de sonda que presenta un espectro primario, que está formado por los componentes de frecuencia de los impulsos de luz de sonda. El término “espectro primario” se refiere a la composición espectral de los impulsos de luz de sonda antes de una interacción con la muestra. Debido a la creación de los impulsos de luz de sonda con un dispositivo de fuente de laser fs, el espectro primario es un espectro continuo o casi continuo, cuya forma está determinada por la salida del dispositivo de fuente de láser fs, por ejemplo, por el proceso de oscilador y/o amplificador específico, opcionalmente combinado con DFG y/o compresión de impulsos, implementado por el dispositivo de fuente de láser fs.
Debido a la generación de los impulsos de luz de sonda con el dispositivo de fuente de láser fs, el espectro primario es un espectro de banda ancha, que cubre un rango espectral que incluye una pluralidad de bandas espectrales (características de respuesta espectral) de interés. Debido a la interacción con la muestra, los impulsos de luz de sonda obtienen un espectro modificado, que se desvía del espectro primario. El término “espectro modificado” se refiere a la composición espectral de los impulsos de luz de sonda después de la interacción con la muestra. El espectro modificado comprende una forma espectral del espectro primario que se cambia por lo menos por una banda espectral (línea espectral) de un componente incluido en la muestra. Preferentemente, el espectro modificado incluye una pluralidad de bandas espectrales de uno o múltiples componentes incluidos en la muestra. Por la detección espectralmente resuelta de la luz de sonda después de la interacción con la muestra, pueden detectarse todas las bandas espectrales del por lo menos un componente. El espectro modificado, en particular la diferencia entre el espectro modificado y el espectro primario, preferentemente las posiciones, amplitudes y/o fases espectrales relativas de las bandas espectrales creadas por la muestra, es característico de la respuesta espectral de la muestra.
Según un aspecto general de la invención, el objetivo anterior se resuelve por un aparato de medición espectroscópica (espectrómetro), que está adaptado para medir una respuesta espectral de una muestra biológica, en el que el aparato de medición espectroscópica comprende una fuente de luz de sonda para irradiar la muestra sometida a investigación con luz de sonda que presenta un espectro primario y un dispositivo detector para una detección espectralmente resuelta de los impulsos de luz de sonda después de una interacción con la muestra. Según la invención, la fuente de luz de sonda comprende un dispositivo de fuente de láser fs, que está configurado para generar impulsos de luz de sonda fs.
Ventajosamente, el objetivo anterior se resuelve en particular proporcionando el dispositivo de fuente de láser fs, que combina las siguientes características clave de la invención. En primer lugar, el uso de los impulsos de sonda fs proporciona una radiación de banda ancha que cubre todo el rango espectral de interés, en particular en caso de investigar muestras biológicas, por ejemplo, para fines diagnósticos. Los impulsos de sonda fs presentan un espectro primario que cubre un rango espectral que permite la excitación de transiciones vibracionales y/o rotacionales en componentes de muestra, en particular moléculas orgánicas incluidas en la muestra. Debido al espectro de banda ancha de los impulsos de sonda fs, la respuesta espectral de la muestra puede detectarse como un patrón de banda espectral específico (“huella dactilar” espectral). La respuesta espectral es específica para componentes de muestra en términos de las posiciones espectrales de bandas espectrales en el patrón de banda espectral y las intensidades relativas de las bandas espectrales. En segundo lugar, en comparación con las técnicas convencionales, el dispositivo de fuente de láser fs proporciona los impulsos de luz de sonda con alta potencia y una estructura temporal de impulsos ultracortos de la radiación, permitiendo una detección de bandas espectrales estrechas (constituyentes de la huella dactilar molecular) con sensibilidad no paralela. La potencia de los impulsos de luz de sonda fs se incrementa en comparación con la potencia de fuentes térmicas de banda ancha y fuentes sincrotrónicas por lo menos por 4 y 2 órdenes de magnitud, respectivamente. En particular, la potencia incrementada de impulso de luz de sonda y la duración de impulso ultracorto permiten una detección de la respuesta espectral con SNR esencialmente reducido en comparación con técnicas convencionales. En tercer lugar, el uso del dispositivo de fuente de láser fs permite la aplicación de técnicas espectroscópicas rápidas para detectar el espectro modificado de la luz de sonda. La velocidad de análisis puede incrementarse esencialmente, lo que es una ventaja en particular en el campo de la investigación de muestras biológicas. Además, la facilidad de funcionamiento hace que sea gestionable el uso de la técnica de la invención en condiciones prácticas, por ejemplo, con la aplicación diagnóstica de la invención incluso en hospitales o consultas médicas. Con formas de realización preferidas de la invención, que pueden implementarse en combinación o subcombinación, los impulsos de luz de sonda presentan por lo menos una de las siguientes características de impulso. Según una primera variante preferida, la duración de los impulsos de luz de sonda está por debajo de un ancho de frecuencia recíproco de un espectro abarcado por características de respuesta espectral, en particular una o múltiples bandas espectrales, que tienen lugar en el espectro de la muestra, es decir, en el espectro modificado de la luz de sonda. Debido a esta relación, se facilita la detección de la luz de sonda con una técnica de metrología de dominio de tiempo. Si la detección espectralmente resuelta de la luz de sonda con el espectro modificado se basa en un muestreo temporal de la estructura de tiempo de los impulsos de luz de sonda después de la interacción con la muestra, pueden detectarse rastros de las características de respuesta espectral con SNR mejorada, preferentemente incluso con un fondo sin ruido, si tienen lugar en un rango de tiempo después de la duración de los impulsos de luz de sonda.
Según la presente invención, los impulsos de luz de sonda fs presentan una duración de impulso igual o inferior a 100 fs, preferentemente 50 fs, de manera particularmente preferida igual o inferior a 20 fs, por ejemplo 10 fs. Ventajosamente, con estas duraciones de impulso, se crea una luz de sonda de banda ancha. Además, las características de respuesta espectral de muestras típicas sometidas a investigación influyen en la estructura de tiempo de los impulsos de luz de sonda en un rango de tiempo fuera de la duración de impulso de luz de sonda solamente.
Además, la potencia media de los impulsos de luz de sonda puede incrementarse acortando la duración de impulso de excitación de infrarrojo cercano (NIR). Por consiguiente, según la invención, los impulsos de luz de sonda se crean con una potencia media por encima de 50 mW preferentemente por encima de 500 mW por ejemplo, hasta 5 W.
La corta duración de los impulsos de luz de sonda influye además en un ancho de banda espectral del espectro primario. Por consiguiente, con una variante preferida adicional de la invención, el espectro primario presenta el ancho de banda espectral que cubre por lo menos una octava de frecuencia, de manera particularmente preferida por lo menos dos octavas de frecuencia. En consecuencia, se facilita la detección de una huella dactilar molecular especifica de la muestra.
Preferentemente, el ancho de banda espectral cubre un rango de infrarrojo medio (MIR). Según la invención, el espectro primario cubre un rango de longitud de onda que incluye longitudes de onda de por lo menos 3 pm, preferentemente por lo menos 5 pm y/o como máximo 15 pm, de manera particularmente preferida como máximo 30 pm. Estos rangos de longitud de onda corresponden a rangos de frecuencia que cubren las características de respuesta espectral de muestras sometidas a investigación. En particular, el espectroscopio de láser de rango de longitud de onda MIR comprendido entre 3 pm y 10 pm, 3 pm y 20 pm o 3 pm y 30 pm ofrece ventajas para una detección cuantitativa de concentraciones muy pequeñas de componentes debido a la alta potencia de radiación y las bandas de fuerte absorción vibracional/rotacional de moléculas orgánicas.
Como una ventaja adicional de la invención, el dispositivo de fuente de láser fs puede comprender cualquier equipo de fuente de láser disponible, que pueda proporcionar los impulsos de luz de sonda fs con una potencia y características espectrales y temporales seleccionadas en función de la aplicación particular de la invención, preferentemente con por lo menos una de las características de impulso anteriores. Según una forma de realización preferida de la invención, el dispositivo de fuente de láser fs comprende una combinación de una fuente de excitación que crea impulsos de excitación (onda fundamental) y una unidad de generación de frecuencias diferencia (DFG) que está adaptada para crear los impulsos de luz de sonda por diferencias de frecuencia intraimpulsos de los impulsos de excitación.
La fuente de excitación es una fuente de láser que emite los impulsos de excitación con duraciones de, por ejemplo, por debajo de 1 ps, preferentemente por debajo de 500 fs. Los impulsos de excitación incluyen componentes de frecuencia que están sometidos a la DFG intraimpulsos que da como resultado una pluralidad extendida de componentes de frecuencia en un rango espectral con frecuencias reducidas (longitudes de onda incrementadas) en comparación con los impulsos de excitación. La potencia de la salida DFG es proporcional a la intensidad de entrada al cuadrado de los impulsos de excitación. Como ventaja esencial de generar los impulsos de luz de sonda por DFG, la estructura temporal de los impulsos de luz de sonda se mejora en la estructura temporal de los impulsos de excitación. Los picos satélites que tengan lugar eventualmente en la estructura temporal de los impulsos de excitación se suprimen por el proceso de DFG no lineal. La estructura temporal sin satélites de los impulsos de luz de sonda presenta ventajas particulares para reducir el SNR en la detección de la respuesta de muestra espectral. Opcionalmente, los impulsos de luz de sonda fs creados con el dispositivo de fuente de láser fs, por ejemplo, con la combinación de la fuente de excitación y la unidad de DFG, pueden someterse a una técnica de limpieza de impulso adicional para suprimir satélites residuales en la estructura de tiempo. Además, puede utilizarse un proceso de DFG que incluye reciclar los impulsos fundamentales en una cavidad de mejora, dando como resultado así impulsos de luz de sonda de radiación MIR de banda ancha coherente de varios vatios, superando las prestaciones de las fuentes MIR del estado de la técnica en orden de magnitud. Ventajosamente, están disponibles múltiples fuentes de excitación que pueden incluirse en el dispositivo de fuente de láser fs. Preferentemente, la fuente de excitación incluye uno de entre un láser de fibra y un láser de disco, por ejemplo, un láser de disco de Yb-YAG o un láser de disco de Ho-YAG. Estos tipos presentan ventajas en términos de proporcionar impulsos de excitación con una potencia y una tasa de repetición elevadas. Como un ejemplo, el láser de disco de Yb-YAG es un oscilador de láser que incluye un disco de Yb-YAG que crea los impulsos de excitación por un bloqueo en modo de lente Kerr con una longitud de onda central de 1030 nm, una tasa de repetición de 100 MHz y una duración de impulso de 300 fs, permitiendo la creación de los impulsos de luz de sonda con una duración de impulso por debajo de 20 fs y un ancho espectral comprendido entre 5 |jm y 15 jm . Como alternativa adicional, el dispositivo de fuente de láser fs puede comprender otra combinación de oscilador-amplificador, como, por ejemplo, un sistema de láser MOPA (amplificador de potencia de oscilador maestro) que crea los impulsos de luz de sonda por generación paramétrica óptica en un cristal no lineal.
Una fuente de excitación que emite impulsos de excitación con una longitud de onda central igual o superior a 2 jm , en particular el láser de disco de Ho-YAG bloqueado en modo de lente Kerr presenta ventajas particulares en términos de incrementar el ancho de banda y la potencia media de los impulsos de luz de sonda. En comparación con, por ejemplo, el láser de disco de Yb-YAG, se reduce la energía fotónica, reduciendo así el riesgo de 2 absorciones fotónicas no intencionadas en la unidad de DFG. En consecuencia, puede reducirse un espesor del cristal ópticamente no lineal de la unidad de DFG de modo que esté disponible un ancho de banda incrementado para la coincidencia de fases del proceso de DFG. En particular, el uso de impulsos de excitación con la longitud de onda media igual o superior a 2 jm permite la provisión de un cristal de DFG en la unidad de DFG que presente un espesor de tal manera que los impulsos de luz de sonda creados por el proceso de DFG presenten un ancho de banda en un rango comprendido entre 3 jm y 30 jm .
El término “respuesta espectral” se refiere a cualquier respuesta de la muestra a la irradiación con los impulsos de luz de sonda que da como resultado un cambio espectral de los impulsos de luz de sonda. Ventajosamente, pueden detectarse diferentes tipos de respuestas espectrales que pueden seleccionarse dependiendo de la geometría de medición disponible y/o de la condición de la muestra. Con aplicaciones preferidas de la invención, la respuesta espectral comprende por lo menos uno de entre un espectro de absorción y un espectro de reflexión de la muestra. Preferentemente, el espectro de absorción se recoge con muestras transparentes como, por ejemplo, un líquido transparente, mientras que el espectro de reflexión se recoge preferentemente con muestras sólidas no transparentes. Opcionalmente, ambos espectros de absorción y reflexión pueden medirse adaptando la geometría de detección. Las características temporales de los impulsos de luz de sonda no se ven influidas por la interacción con la muestra.
La aplicación de la invención no se restringe a una cierta condición física de la muestra. Según aplicaciones preferidas de la invención, la muestra puede comprender por lo menos uno de entre un sólido, como por ejemplo una célula biológica, un grupo de células o un cultivo de células, o el tejido de un organismo, un líquido, como, por ejemplo, sangre u otros líquidos corporales, opcionalmente diluidos, un aerosol como, por ejemplo, aliento que incluye trazas de gotitas de líquido, un gas y un vapor, por ejemplo, que emane de un organismo biológico. Debido a la alta sensibilidad del aparato de medición espectroscópica de la invención, pueden medirse respuestas espectrales incluso con muestras extremadamente diluidas, como el aerosol, gas o vapor, y/o muestras extremadamente pequeñas, como una única célula biológica.
Preferentemente, el aparato de medición espectroscópica incluye un dispositivo portamuestras que está configurado para alojar la muestra. El dispositivo portamuestras presenta una forma y una estructura que se seleccionan en función de la condición de la muestra que debe investigarse. Con ejemplos preferidos, un dispositivo portamuestras para alojar una muestra sólida o líquida puede comprender una cubeta como se utiliza con mediciones espectroscópicas convencionales. Si la interacción de los impulsos de luz de sonda con la muestra es débil como, por ejemplo, con muestras de fase de gas o líquidos diluidos, pueden requerirse múltiples pasadas de los impulsos de luz de sonda a través de la muestra para mejorar la SNR. Esto puede obtenerse proporcionando la muestra en una célula multipasada. La célula multipasada puede incluirse en la trayectoria de haz para mejorar significativamente la SNR. Como una posible mejora alternativa, la muestra puede disponerse en una cavidad de mejora. La cavidad de mejora puede proporcionar una longitud de trayectoria grande con un volumen significativamente menor, mejorando sustancialmente la recogida efectiva de muestras de gas relevantes. Por otro lado, en la fase condensada, la densidad de especies de absorción es mayor en muchos ordenes de magnitud. Como consecuencia, la longitud de absorción es corta, típicamente una fracción de un milímetro. En este caso, el dispositivo portamuestras está configurado para alojar una muestra en forma de capa que presenta preferentemente un espesor igual o inferior a 1 mm, por ejemplo, en una cubeta en forma de capa con un espesor de capa inferior a 50 pm, en particular inferior a 20 pm. La muestra sólida o líquida puede prepararse en forma de una lámina delgada submilimétrica de gran apertura depositada sobre un sustrato de transmisión de IR delgado (en caso de una muestra sólida) o emparedado entre dos sustratos de transmisión de IR (en caso de muestras líquidas, tales como sangre o saliva). Con una alternativa adicional, el dispositivo portamuestras puede adaptarse para una reflexión total de la luz de sonda, de modo que se obtiene la interacción de una onda evanescente con la muestra.
El tamaño transversal del volumen de muestra iluminado puede seleccionarse para maximizar la SNR, en particular en muestras de fase condensada: sustancias indicativas de una enfermedad están típicamente presentes en concentraciones medias muy bajas. Sin embargo, su concentración puede ser apreciable en células afectadas. Como consecuencia, la SNR puede mejorarse dramáticamente enfocando estrechamente el haz de impulso de luz de sonda para aproximarse al tamaño de las células indicativo de la enfermedad (indicadores) y barriendo con el haz de láser toda la abertura de la muestra. De esta manera, la relación de la pluralidad de indicadores al de células sanas en el volumen de muestra iluminado se maximiza y lo mismo ocurre con la SNR.
Se observa que el dispositivo portamuestras no es estrictamente necesario para implementar la invención. La muestra puede estar incluida en un organismo o proceso técnico o condición medioambiental durante la medición inventiva de la respuesta espectral de la muestra. En particular, la respuesta espectral de las células o tejido puede detectarse irradiando una parte del organismo directamente, por ejemplo, la piel o el aliento, y detectando la respuesta espectral en absorción o reflexión.
Pueden utilizarse diversas técnicas espectroscópicas para detectar de forma espectralmente resuelta los impulsos de luz de sonda después de la interacción con la muestra. Un dispositivo detector puede comprender una combinación de un elemento dispersivo como, por ejemplo, un monocromador, y un sensor que está dispuesto para una recogida en serie de los datos de respuesta espectral, mientras se prefiere la detección con una recogida paralela de los datos de respuesta espectral. Un enfoque estándar es, por ejemplo, una espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier (FTIR) como se utiliza ampliamente para adquirir espectros de absorción molecular. La combinación de la detección equilibrada e implementada con un peine de frecuencia doble (disponible por una única fuente de láser, véase la referencia [14]), permite una medición rápida de pequeños cambios en la amplitud de los componentes espectrales de los impulsos de luz de sonda de banda ancha transmitidos a través de la muestra o reflejados por esta.
Según la presente invención, el dispositivo detector está adaptado para muestreo de dominio de tiempo de los impulsos de luz de sonda para obtener la forma temporal del mismo, combinado con una transformada de Fourier de la forma temporal. La transformada de Fourier de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda proporciona directamente la respuesta espectral de la muestra. El muestro de dominio de tiempo no proporciona solo las amplitudes de los componentes espectrales en la respuesta espectral de la muestra, sino también la información de fase sobre los componentes espectrales. Esta información de fase lleva información complementaria importante sobre la respuesta espectral, por ejemplo, la característica de absorción de la muestra. El muestreo de dominio de tiempo comprende, por ejemplo, muestro electroóptico (EOS) de los impulsos de luz de sonda. La espectroscopia de EOS proporciona acceso directo resuelto en tiempo a la forma de onda de campo eléctrico del impulso de sonda MIR transmitido a través de la muestra o reflejado por esta, produciendo - tras la transformada de Fourier -tan to la amplitud como la fase del cambio espectral provocadas por absorción resonante en la señal transmitida o reflejada. Como ventaja adicional, el muestro de dominio de tiempo proporciona una medición libre de fondo de la respuesta espectral. En el dominio de tiempo, una línea de absorción estrecha de una transición molecular induce una onda larga que rastrea el impulso principal en la señal transmitida. Este rastro contiene toda la información (tanto de amplitud como de fase) sobre la línea de absorción y puede medirse contra un fondo cero gracias a (i) su completa separación temporal de la radiación de entrada (impulso de luz de sonda) confinada a una fracción de minuto de la longitud/duración de la de la señal de rastreo inducida por absorción y (ii) la detección resuelta en tiempo en muestro de dominio de tiempo, en particular EOS.
Según la invención, el aparato de medición espectroscópica está adaptado para investigar una muestra biológica de un organismo humano o animal. La respuesta espectral de la muestra se mide para obtener información diagnósticamente relevante sobre el organismo. El término “ información diagnósticamente relevante” se refiere a cualquier información sobre las diferencias de la muestra, en particular la composición de la misma, en comparación con las muestras de referencia o los cambios temporales de la muestra que pueden utilizarse para proporcionar o validar un diagnóstico médico. De acuerdo con la invención, el aparato de medición espectroscópica incluye un dispositivo de cálculo que está adaptado para procesar la respuesta espectral y proporcionar la información diagnósticamente relevante. Ventajosamente, la información diagnósticamente relevante puede ser enviada a un usuario de la técnica inventiva, por ejemplo, un médico. Seguidamente, el usuario puede proporcionar un diagnóstico en vista de la información diagnósticamente relevante.
La aplicación de la invención en diagnóstico presenta las siguientes ventajas particulares. La invención permite determinar trazas espectrales de enfermedades en todas las fases de muestra posibles: gas, líquida, sólida y aerosol. Los inventores han encontrado que, al contrario de las técnicas convencionales, la invención es capaz de acceder a la huella dactilar molecular completa de compuestos indicativos de una enfermedad, proporcionando así una técnica universalmente aplicable capaz de examinar todos los gases, fluidos y sólidos relacionados con el estado de la salud del cuerpo. Implementado con un láser de femtosegundo, puede proporcionar calentamiento o ablación (uñas, pelo, piel, sangre, orina, etc.) de la muestra para permitir mediciones en la fase de gas, en la que pueden detectarse modificaciones muy pequeñas en la intensidad o posición de línea debido a cambios en la estructura molecular. Como un ejemplo de aplicación prominente, compuestos orgánicos volátiles liberados por células cancerosas contenidos en sangre (por ejemplo, por un aparato similar al descrito en [15]) pueden analizarse y utilizarse para la detección temprana del cáncer por la invención. Gracias a su alta velocidad, la invención permite mediciones dependientes del tiempo en escalas de tiempo cortas, lo que es importante cuando los compuestos se liberan en diferentes instantes de tiempo. El funcionamiento rápido del espectrómetro puede ser beneficioso también para espectrometría evaporativa rápida durante la cirugía ([16]).
Al estar completamente libre de cualquier riesgo, este enfoque diagnóstico - una vez validado - es adecuado idealmente para un cribado temprano (es decir, frecuente) de diversas enfermedades crónicas. Gracias a su naturaleza no invasiva, se facilitará la vigilancia continua de una terapia, proporcionando información vital sobre su eficacia. El procedimiento puede reducir significativamente el tiempo y el esfuerzo invertidos en diagnósticos médicos, así como reducir las molestias para los pacientes. Es aplicable en un amplio rango de enfermedades, por ejemplo, enfermedades del pulmón, diversas clases de cáncer, malfuncionamiento del riñón y desórdenes metabólicos. La velocidad, conveniencia y coste comparativamente bajo de la técnica diagnóstica propuesta en esta invención la hace adecuada para un examen rutinario de un gran número de personas y puede mejorar así el estado de salud de una población completa. No es necesario analizar químicamente sustancias únicas en la muestra, si la respuesta espectral es suficiente para identificar la presencia de las mismas sobre la base de la huella dactilar específica.
Según la invención, el dispositivo de cálculo está adaptado para la evaluación de respuesta espectral por las siguientes medidas que pueden implementarse por separado o en combinación. Según una primera variante, sustancias diagnósticamente relevantes pueden identificarse sobre la base de bandas espectrales especificas (localización, amplitudes y/o fases) que tienen lugar en el espectro modificado. Con este fin, el dispositivo de cálculo puede incluir una unidad de filtro que está adaptada para analizar la ocurrencia y las características de las bandas específicas en el espectro modificado.
Según otra variante, la etapa de evaluar puede incluir una etapa de comparar por lo menos una parte del espectro modificado con una respuesta de muestra almacenada previamente recogida con otra muestra del mismo sujeto sometido a investigación. En otras palabras, puede recogerse una serie de tiempo de espectros modificados, y puede obtenerse la información diagnósticamente relevante identificando cambios específicos en las series de tiempo de los espectros modificados. Para esta finalidad, la unidad de cálculo puede incluir una primera unidad de comparación, que está adaptada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado actualmente detectada con por lo menos una respuesta de muestra almacenada previamente detectada.
Según todavía otra variante, la etapa de evaluar puede incluir una etapa de comparar por lo menos una parte del espectro modificado con datos de referencia de otros sujetos. Los otros sujetos pueden comprender, por ejemplo, organismos sanos o no sanos, y los datos de referencia pueden representar características de respuesta espectral de una condición sana o una condición enferma, respectivamente. En consecuencia, la unidad de cálculo puede incluir una segunda unidad de comparación, que está adaptada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado actualmente detectada con los datos de referencia. En particular, pueden realizarse mediciones en un gran número de muestras extraídas de pacientes y compararse con los datos correspondientes adquiridos de un grupo de personas sanas. Las desviaciones estadísticamente significativas entre los dos grupos permitirán establecer indicadores fiables de la enfermedad sometida a escrutinio. El análisis estadístico cuidadoso de la muestra de pacientes, por ejemplo, utilizando un análisis de componentes principales (PCA), permitirá entonces la determinación de una información diagnósticamente relevante sobre su condición en un breve periodo de tiempo.
Características particularmente preferidas de la invención pueden resumirse como sigue. La (a) generación de un continuo MIR multioctava de femtosegundos que cubre la región de huella dactilar molecular completa comprendida entre 3 pm y 30 pm a un nivel de potencia que excederá el de las fuentes sincrotrónicas MIR en varios órdenes de magnitud y (b) su uso para medición libre de fondo de la señal inducida por absorción completa (incluyendo la información de amplitud y de fase) con una sensibilidad y una relación de señal a ruido que exceden en órdenes de magnitud - gracias también al uso de detectores de ruido bajo que miden la señal de muestreo VIS/NIR - las de los espectrómetros de FTIR del estado de la técnica constituyen las innovaciones clave ofrecidas por la invención. Ventajosamente, la invención puede combinarse con las técnicas establecidas para supresión de ruido y adquisición rápida de datos (tales como detección equilibrada e iluminación de doble peine, respectivamente) que mejorarán la grabación de las huellas dactilares moleculares vibracionales completas durante el primer momento en una única medición.
Ventajas y detalles adicionales de la invención se describen en lo que sigue haciendo referencia a los dibujos adjuntos, que muestran en:
La figura 1: una primera forma de realización de un aparato de medición espectroscópica según la invención;
La figura 2: características de otras formas de realización del aparato de medición espectroscópica según la invención;
La figura 3: una ilustración esquemática del muestro electroóptico utilizado para detectar la respuesta espectral de la muestra;
La figura 4: una ilustración esquemática de un espectro de impulso de luz de sonda modificado que incluye bandas espectrales de una muestra; y
La figura 5: ilustraciones de los rastros temporales de detección libres de fondo para detectar la respuesta espectral de la muestra.
Formas de realización preferidas de la invención se describen en lo que sigue con referencia a modo de ejemplo a ejemplos particulares de dispositivos de fuente de láser fs y la aplicación de muestreo electroóptico. Se enfatiza que la invención no está restringida a las formas de realización descritas. En particular, el dispositivo de fuente de láser fs puede modificarse para proporcionar los impulsos de luz de sonda como se especifica en la presente descripción. Además, el procedimiento de EOS puede sustituirse por otra técnica espectroscópica como, por ejemplo, espectroscopia de FTIR. Se hace referencia a título de ejemplo a la aplicación preferida de la invención para proporcionar información diagnósticamente relevante.
La figura 1 ilustra esquemáticamente una primera forma de realización del aparato de medición espectroscópica 100 según la invención que comprende el dispositivo de fuente de láser fs l0 , el dispositivo portamuestras 30, el dispositivo detector 20 y un dispositivo de cálculo 40. El dispositivo de fuente de láser fs 10 incluye una fuente de excitación 11 como, por ejemplo, un resonador de láser de disco de Yb-YAG combinado con una etapa de ensanchamiento de fibra y un compresor de espejo dotado con pitidos, y una unidad de DFG 12. La fuente de excitación 11 crea impulsos de excitación 3, por ejemplo, con una longitud de onda central de 1030 nm, una duración de impulso de 300 fs y una tasa de repetición de 100 MHz. La unidad de DFG 12 incluye un cristal ópticamente no lineal como, por ejemplo, un cristal basado en LiGaS que está dispuesto para la generación de frecuencias diferencia intraimpulsos. Los impulsos de luz de sonda 2 se producen en la unidad de DFG 12 y presentan un espectro primario formado por componentes de frecuencia según frecuencias de diferencia entre los componentes de frecuencia intraimpulsos de los impulsos de excitación 3. Con el ejemplo descrito, los impulsos de luz de sonda 2 presentan un espectro primario comprendido entre 3 pm y 30 pm.
El dispositivo portamuestras 30 aloja la muestra 1 que debe investigarse. Con ejemplos preferidos, el dispositivo portamuestras comprende una cubeta de una sola pasada o de múltiples pasadas que acomoda la muestra 1. El dispositivo portamuestras 30 puede comprender un portamuestras como se conoce por técnicas espectroscópicas convencionales, incluyendo un dispositivo de suministro y/o atemperado de muestra.
El dispositivo detector 20 comprende generalmente un detector de infrarrojo cercano, que está configurado para detectar de forma espectralmente resuelta los impulsos de luz de sonda 2' que presentan un espectro modificado debido a la interacción de los impulsos de luz de sonda 2 con la muestra 1. Preferentemente, el dispositivo detector 20 está adaptado para una recogida paralela de los datos de respuesta espectral utilizando, por ejemplo, la técnica de FTIR o EOS (véase, la figura 2).
El dispositivo de cálculo 40 comprende generalmente un control basado en microordenador con una unidad de cálculo y unidades de filtrado y/o comparación opcionales. Además, el dispositivo de cálculo 4 puede incluir una base de datos con datos de referencia de sujetos de referencia sanos o no sanos. La respuesta espectral 4, cuando se detecta con el dispositivo detector 20, es evaluada con el dispositivo de cálculo 40 para proporcionar información diagnósticamente relevante 6, por ejemplo, una información sobre la presencia o no presencia de sustancias
predeterminadas en la muestra 1. La figura 2 ilustra esquemáticamente otras características de formas de realización preferidas del aparato de medición espectroscópica 100 de la invención que comprende el dispositivo de fuente de láser fs 10, el dispositivo portamuestras 30, el dispositivo detector 20 y el dispositivo de cálculo 40. La forma de realización de la figura 2 está adaptada para el muestreo electroóptico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2' después de la interacción con la muestra 1. Con este fin, el dispositivo de fuente de láser fs 10 incluye un elemento divisor de haz semitransparente 13 como, por ejemplo, un espejo de división de haz semitransparente que dirige una parte de los impulsos de excitación 3 como impulsos de muestreo 5 a través de una línea de retardo 14 al dispositivo detector 20. El dispositivo detector 20 está configurado para el muestro electroóptico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2' utilizando los impulsos de muestreo 5 (véase la figura 3).
Opcionalmente, puede proporcionarse otro elemento divisor de haz 15 como, por ejemplo, un espejo divisor de haz semitransparente, que dirige una parte de los impulsos de excitación 3 a la muestra 1, como se muestra con líneas de puntos en la figura 2. Esta parte de los impulsos de excitación 3 puede utilizarse para el calentamiento pulsado de una muestra líquida o sólida de modo que la sustancia de muestra se ablaciona y se convierte a la fase de vapor que es irradiada con los impulsos de luz de sonda 3. Esta técnica de ablación puede proveerse de muestras tomadas de un organismo, es decir, exteriores al organismo.
La figura 3 ilustra otros detales de muestreo electroóptico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2'. Los impulsos de excitación de NIR 3 generados con la fuente de excitación 11 se dividen en dos partes. La parte principal (> 90% de la potencia) es desviada a través de una línea de retardo fija 16 a la unidad de DFG 12. La línea de retardo fija 16 está dispuesta para compensar la longitud de trayectoria de haz incrementada de los impulsos de muestreo 5. Con la unidad de DFG 12, los impulsos de excitación 3 se convierten a los impulsos de luz de sonda 2 con característica de infrarrojo medio de banda ancha (MIR). Los impulsos de luz de sonda 2 pasan la muestra de absorción 1 y seguidamente se dirigen hacia un cristal electroóptico 21 del dispositivo detector 20. El cristal electroóptico 21 es un cristal ópticamente no lineal, por ejemplo, GaSe que presenta una no linealidad x2
La otra parte de los impulsos de excitación 3 se dirige como los impulsos de muestreo 5 a través de una línea de retardo móvil 14 hacia el cristal electroóptico 21. Los impulsos de luz de sonda 2' con el espectro modificado y los impulsos de muestreo 5 se superponen en el cristal electroóptico 21 con retardo de tiempo variable. El estado de polarización de los impulsos de muestreo 5 que pasan el cristal electroóptico 21 se cambia por el campo eléctrico de los impulsos de luz de sonda 2'. Cambiando el retardo entre los dos impulsos con una unidad de excitación de retardo (no mostrada), los impulsos de luz de sonda 2' se muestrean en el cristal electroóptico 21. Los impulsos de muestreo 5 con el estado de polarización modificado pasan un prisma Wollaston 22 que separa subimpulsos 5.1 y 5.2 con dos componentes de polarización ortogonalmente polarizados de los impulsos de muestreo 5. Los subimpulsos 5.1 y 5.2 que llevan los diferentes componentes de polarización se detectan con elementos detectores 23 y 24 que comprenden, por ejemplo, fotodiodos. Los elementos detectores 23 y 24 se equilibran, es decir, se calibran de tal manera que una diferencia entre las señales de detector de los elementos detectores 23 y 24 sea proporcional al campo eléctrico del impulso de luz de sonda 2'. En consecuencia, cambiando el retardo mutuo que utiliza la línea de retardo móvil 14, la diferencia de señal de detector proporciona directamente la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2'.
La transformada de Fourier de la forma temporal, es decir, la transformada de Fourier de la diferencia de señal de detector, produce la respuesta espectral de la muestra 1, como se ilustra en las figuras 4 y 5. El control de la unidad de excitación de retardo que modifica el retardo mutuo en la línea de retardo 14, la calibración de las señales de detector de los elementos detectores 23, 24, la recogida de las señales de detector y el cálculo de la transformada de Fourier pueden hacerse por una unidad de control, como se conoce por aplicaciones convencionales del procedimiento de EOS. La unidad de control puede proporcionarse como una circuitería separada (no mostrada) o como una sección de la unidad de cálculo 40 (véanse las figuras 1, 2).
Las figuras 4 y 5 muestran ejemplos de un espectro de dominio de frecuencia y una señal de dominio de tiempo obtenida con el procedimiento de EOS, respectivamente. Un espectro modificado de los impulsos de luz de sonda 2' (espectro de láser MIR) en el rango de frecuencia comprendido entre 500 y 2000 cm-1 (rango de longitud de onda comprendido entre 20 pm y 5 pm) se representa después de pasar una muestra de absorción en la figura 4. Para demostrar el principio, se muestran solo dos líneas de absorción 7. El muestreo electroóptico genera entonces el campo del impulso en el dominio del tiempo que es esencialmente la transformada de Fourier inversa del espectro de campo, como se muestra en la figura 5A. Consiste en una denominada ráfaga central 8, correspondiente al ancho espectro primario de los impulsos de luz de sonda, seguidos por una cola larga 9 resultante de las líneas de absorción estrechas 7. La figura 5B muestra la señal con la ráfaga central 8 fuera de escala para mostrar características de la cola 9. Ventajosamente, la transformada de Fourier de esta señal es compleja, incluyendo no solo el espectro de potencia de las líneas de absorción 7 como en espectroscopia de transformada de Fourier ordinaria, sino también la fase espectral. El impulso, como se muestra, se muestrea en un retardo de tiempo de 20 ps, que es equivalente a una resolución espectral de 1,7 cm-1. Las escalas verticales de ambos diagramas están en unidades arbitrarias.
La figura 5 muestra la medición libre de fondo obtenida con el aparato de medición espectroscópica según la invención. Cuando el rango temporal se muestrea después del fin de la ráfaga central, la detección se hace con
fondo cero, es decir, sin ruido provocado por los impulsos de luz de sonda. Esta ventaja no puede obtenerse con radiación sincrotrónica de banda ancha que presenta duraciones de impulso en el rango ps. Así, los rastros de bandas espectrales en la forma temporal llevarían superpuesta la luz de la sonda sincrotrónica.
Después de la transformada de Fourier de la forma temporal muestreada, la respuesta espectral de la muestra 1 puede procesarse además para obtener información diagnósticamente relevante 6 (véanse las figuras 1, 2). Este procesamiento adicional puede realizarse por el dispositivo de cálculo 40. Las características espectrales de las líneas de absorción 7 pueden obtenerse sometiendo la respuesta espectral a un proceso de filtrado. Pueden identificarse bandas específicas de compuestos característicos del estado de salud de una persona. Además, la respuesta espectral puede compararse con datos previamente recogidos del mismo organismo y/o con datos de referencia recogidos de otros sujetos sanos o no sanos.
Claims (8)
1. Aparato de medición espectroscópica, que está configurado para medir una respuesta espectral de una muestra (1), que comprende
- un dispositivo de fuente de láser fs (10) que está dispuesto para una irradiación de la muestra (1) con unos impulsos de luz de sonda (2) con una duración de impulso igual o inferior a 100 fs y que presentan un espectro primario, que cubre un rango de longitud de onda que incluye longitudes de onda de por lo menos 3 |-im, y
- un dispositivo detector (20) que está dispuesto para una detección espectralmente resuelta de los impulsos de luz de sonda (2) después de una interacción de los mismos con la muestra (1), estando el dispositivo detector configurado para la detección espectralmente resuelta de un espectro modificado que se desvía del espectro primario de los impulsos de luz de sonda (2) por muestreo de dominio de tiempo de una forma temporal de la luz de sonda después de la interacción de los mismos con la muestra (1) y una transformada de Fourier de la forma temporal de la luz de sonda,
caracterizado por que
- el aparato de medición espectroscópica está configurado para medir una respuesta espectral de una muestra biológica (1), en el que después de la interacción con la muestra biológica (1), cada uno de los impulsos de luz de sonda (2) comprende un impulso principal correspondiente al espectro primario de los impulsos de luz de sonda y un rastro temporal que es inducido por absorción de la muestra biológica (1) y rastrea el impulso principal,
- el dispositivo de fuente de láser fs (10) está configurado para crear los impulsos de luz de sonda (2) con una potencia media superior a 50 mW, y
- el dispositivo detector (20) está configurado para muestreo de dominio de tiempo del rastro temporal inducido por la absorción de la muestra biológica (1) en un rango de tiempo después de la duración de los impulsos de la luz de sonda (2), para obtener la respuesta espectral como un patrón de banda espectral específico de la muestra biológica (1),
- el aparato de medición espectroscópica incluye un dispositivo de cálculo (40) que está configurado para evaluar la respuesta espectral de la muestra (1) de un sujeto sometido a investigación y obtener una información diagnósticamente relevante (6) sobre la muestra, que puede ser utilizada para proporcionar o validar un diagnóstico médico, en el que
- el dispositivo de cálculo (40) incluye por lo menos uno de entre una unidad de filtro configurada para identificar sustancias diagnósticamente relevantes sobre la base de las bandas específicas en el espectro modificado, una primera unidad de comparación configurada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado con una respuesta espectral almacenada previamente recogida con otra muestra (1) del sujeto sometido a investigación, y una segunda unidad de comparación configurada para comparar por lo menos una parte del espectro modificado con datos de referencia de otros sujetos.
2. Aparato de medición espectroscópica según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de fuente de láser fs (10) está configurado para generar los impulsos de luz de sonda (2) con por lo menos una de las características siguientes
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una duración de impulso por debajo de un ancho de frecuencia recíproco de un espectro que incluye características de respuesta espectral que ocurren en el espectro modificado,
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una duración de impulso por debajo de 50 fs, en particular por debajo de 20 fs,
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una potencia media por encima de 500 mW,
- el espectro primario cubre por lo menos una octava de frecuencia, en particular por lo menos dos octavas de frecuencia,
- el espectro primario cubre un rango de longitud de onda que incluye longitudes de onda de por lo menos 5 -m y/o como máximo 15 -m, preferentemente como máximo 30 -m, y
- el espectro primario es un espectro continuo.
3. Aparato de medición espectroscópica según una de las reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo por lo menos uno de entre
- un dispositivo portamuestras (30) que está dispuesto para alojar la muestra (1), en el que el dispositivo de fuente de láser fs (10), el dispositivo portamuestras (30) y el dispositivo detector (20) están dispuestos uno con respecto a otro, de tal manera que el dispositivo detector (20) sea capaz de detectar por lo menos un espectro de absorción y de reflexión de la muestra (1), y
- una célula multipasada o una cavidad de mejora que está dispuesta para proporcionar múltiples pasadas de los impulsos de luz de sonda a través de la muestra (1).
4. Aparato de medición espectroscópica según la reivindicación 3, en el que
- el dispositivo portamuestras (30) está configurado para alojar la muestra (1) como por lo menos uno de entre un sólido, un líquido, un aerosol, un gas y un vapor.
5. Aparato de medición espectroscópica según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de fuente de láser fs (10) incluye:
- una fuente de excitación (11) configurada para crear impulsos de excitación (3), y
- una unidad (12) de generación de frecuencias diferencia (DFG) configurada para generar los impulsos de luz de sonda (2) por diferencias de frecuencia intraimpulsos de los impulsos de excitación (3).
6. Aparato de medición espectroscópica según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de fuente de láser fs incluye
- un láser de fibra,
- un láser de disco de Yb-YAG, o
- un láser de disco de Ho-YAG.
7. Aparato de medición espectroscópica según una de las reivindicaciones anteriores, en el que
- el dispositivo detector (20) incluye una unidad de muestreo electroóptico con un elemento de sonda electroóptica (21) para muestrear la forma temporal de la luz de sonda después de la interacción con la muestra (1).
8. Aparato de medición espectroscópica según la reivindicación 7, en el que
- el dispositivo de fuente de láser fs (10) incluye un divisor de haz (13) para proporcionar unas partes de impulsos de excitación (3) utilizadas para generar los impulsos de luz de sonda (2) como impulsos de muestreo (4), y
- una unidad de retardo (14) está dispuesta para proporcionar a los impulsos de muestreo (4) en el elemento de sonda electroóptica (21) un retardo variable con respecto a los impulsos de luz de sonda (3).
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