ES2712200T3 - Método para medir una respuesta de muestra espectral - Google Patents
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Abstract
Método de medición de una respuesta espectral de una muestra (1), que comprende las etapas siguientes: - generar una luz de sonda que presenta un espectro primario y que comprende unos impulsos de luz de sonda (2) que se generan con un dispositivo de fuente de láser de fs (10) y que presentan una duración de impulso igual o inferior a 100 fs, en el que el espectro primario abarca un intervalo de longitudes de onda que incluye unas longitudes de onda de por lo menos 3 μm, - irradiar la muestra (1) con la luz de sonda, que incluye una interacción de la luz de sonda y la muestra (1), y - detectar por resolución espectral la luz de sonda que presenta un espectro modificado, que se desvía del espectro primario como consecuencia de la interacción de la luz de sonda y la muestra (1), siendo dicho espectro modificado característico de la respuesta espectral de la muestra (1), en el que - la etapa de detectar comprende muestrear en el dominio temporal una forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) después de la interacción con la muestra (1) y la respuesta espectral de la muestra (1) se obtiene sobre la base de una transformación de Fourier de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) después de la interacción con la muestra (1), caracterizado por que - la muestra comprende una muestra biológica (1), - los impulsos de luz de sonda (2) se crean con una potencia media por encima de 50 mW, y - después de la interacción con la muestra biológica (1), cada uno de los impulsos de luz de sonda (2) comprende un impulso principal correspondiente al espectro primario de los impulsos de luz de sonda y una estela temporal que es inducida por absorción de la muestra biológica (1) y que sigue al impulso principal, en el que el muestreo en el dominio temporal de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) incluye muestrear la estela temporal.
Description
DESCRIPCION
Metodo para medir una respuesta de muestra espectral.
La presente invencion se refiere a un metodo de medicion de una respuesta espectral de una muestra biologica. En particular, la invencion se refiere a un metodo de medicion de la respuesta espectral irradiando la muestra con luz de sonda de banda ancha y captando cambios espectrales de la luz de sonda, que son el resultado de una interaccion de la luz de sonda con la muestra, tal como un metodo de medicion de la absorcion y/o la reflexion de la luz de sonda en la muestra. Ademas, la invencion se refiere a un aparato de medicion espectroscopica para medir una respuesta espectral de una muestra biologica, que incluye, en particular, una fuente de luz de banda ancha para irradiar la muestra con luz de sonda y un dispositivo detector para detectar, por resolucion espectral, cambios de la luz de sonda como resultado de una interaccion de la luz de sonda con la muestra. Las aplicaciones de la invencion estan disponibles en la espectroscopia de muestras, en particular para analizar una composicion y/o condicion de una muestra. Las muestras que se pueden analizar comprenden muestras biologicas, en particular, muestras de un organismo humano o animal.
Para ilustrar los antecedentes de la tecnica en relacion con planteamientos para analizar muestras de sustancias, en particular muestras biologicas con vistas a obtener un diagnostico, se hace referencia a los siguientes documentos de la tecnica anterior:
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[24] HANIEH FATTAHI ET AL: "Efficient, octave-spanning difference-frequency generation using few-cycle pulses in simple collinear geometry", OPTICS LETTERS, OPTICAL SOCIETY OF AMERICA, vol. 38, n.° 20, 15 de octubre de 2013 (2013-10-15), paginas 4216-4219, ISSN: 0146-9592, DOI: 10.1364/OL.38.004216.
En medicina existe una necesidad urgente de un diagnostico mmimamente invasivo, rapido, fiable y rentable, de enfermedades en estadios iniciales (cribado) y para monitorizar su respuesta a la terapia. Es conocido en general que el analisis de muestras biologicas, incluyendo fluidos corporales y gases emitidos por el cuerpo, resulta claramente adecuado para este fin ya que estos ultimos contienen una multitud de compuestos caractensticos del estado de salud de una persona. Se conocen aproximadamente 1760 componentes diferentes del tipo mencionado, espedficamente 874 en el aliento exhalado, 504 en emanaciones cutaneas, 279 en espacio de cabeza de orina, 130 en la sangre, 381 en las heces y 353 en la saliva [1]. Y lo que es mas importante, algunos compuestos existen solamente en la fase lfquida, otros en las fases tanto gaseosa como lfquida. En particular, el aerosol del aliento es potencialmente rico en compuestos pesados.
Cualquier cambio en la estructura de los constituyentes moleculares de una celula humana provoca de manera invariable un cambio en el espectro de absorcion del infrarrojo medio (MIR) de la propia celula o de sus emanaciones metabolicas. Como consecuencia, las pequenas modificaciones en el espectro ofrecen unos medios de deteccion y diagnostico precoces de muchas enfermedades. Las trazas espectrales demostradas estadfsticamente de una enfermedad proporcionaran una informacion de “huella dactilar” fiable para su diagnostico precoz.
En los diagnosticos tfpicos, los compuestos de muestras biologicas se detectan por analisis qmmico o por cromatograffa de gases en combinacion con espectrometna de masas [2, 3]. No obstante, estos metodos i) no permiten un analisis rapido, ii) pueden modificar o incluso destruir algunos compuestos y iii) son ciegos a los cambios conformacionales en la estructura del ADN, los cuales, sin ningun cambio en la masa, pueden iniciar enfermedades severas.
Ademas, se han sugerido varios metodos espectroscopicos para el examen de fluidos y gases corporales [4-12, 16]. En la referencia [4] se propone solamente el analisis de gases cuando, en realidad, todas las fases (gas, lfquido, solido, aerosol) pueden contribuir al conocimiento del diagnostico. En la referencia [5], se sugiere el analisis espectral del aliento mediante laseres de onda continua y, por lo tanto, el numero de puntos de datos espectrales disponibles y su valor informativo es muy limitado. En la referencia [6], se usa un intervalo estrecho de longitudes de onda y solamente se detectan tres gases, restringiendo la variedad de diagnosticos a la diabetes.
En las referencias [7] y [8] se describen otros planteamientos convencionales que tratan sobre el analisis espectral de lfquidos corporales, tales como la sangre o la saliva. La patente [7] propone un analisis de sangre no invasivo comparando la absorcion de dos longitudes de onda con una pequena separacion entre sf en la sangre. En la referencia [8] se propone un espectrometro de MIR compacto para medir el azucar en sangre (glucosa) y otros analitos en sangre y en fluidos corporales. El mismo consiste en un emisor termico modulado y un espectrometro de baja resolucion que contiene placas de cuarto de onda que actuan como filtros interferenciales. En la referencia [9] se usa la radiacion, reflejada de manera difusiva, de bandas en el intervalo de 1100 a 5000 nm para determinar concentraciones de analitos sangumeos por tecnicas quimiometricas. Otra de las tecnicas usa un dispositivo de contacto situado en el ojo para investigar cambios espectrales en la conjuntiva y en la pelfcula lagrimal [10]. Con este fin se utilizan la radiacion termica proveniente del propio ojo o radiacion externa suministrada por una fibra. En la referencia [11] se usa la espectroscopia para identificar individuos analizando la reflexion de radiacion del infrarrojo cercano desde tejido humano. En la referencia [12] un cateter que contiene un haz de fibra optica se introduce en compartimentos gastrointestinales para la deteccion de fluorescencia y absorcion de luz por parte de su contenido.
Como desventaja general, ninguno de los metodos convencionales tiene la capacidad de proporcionar la informacion completa sobre el estado de salud de una persona que, en principio, debena estar disponible. Las tecnicas convencionales se especializan solamente para el uso de una unica fase con vistas al diagnostico. Ademas, utilizan unicamente un intervalo espectral estrecho dentro del ancho de banda completo de MIR, y no son suficientemente sensibles para detectar cambios sutiles en el espectro indicativos de una enfermedad. En otras palabras, los planteamientos conocidos ofrecen acceso solamente a una pequena fraccion de la huella dactilar molecular completa, y ello ademas con una sensibilidad y una relacion de senal/ruido que es insuficiente para una identificacion y un diagnostico fiables de enfermedades.
Recientemente, se ha explorado el uso de radiacion de sincrotron para el diagnostico espectroscopico por imagenes de celulas con diversos tipos de trastornos [13]. Esta radiacion es de banda ancha y aproximadamente dos ordenes de magnitud mas intensa que la de una fuente termica. No obstante, la aplicacion de sincrotrones para diagnosticos rutinarios y para cribar un numero elevado de pacientes no parece practica.
Las limitaciones anteriores no aparecen solamente con el analisis de muestras biologicas con fines diagnosticos. Otras investigaciones espectroscopicas, por ejemplo, de muestras medioambientales ([18] a [20]) o tecnicas ([17]), presentan desventajas similares, en particular en terminos de sensibilidad, selectividad y uso limitado de informacion disponible.
Un primer objetivo de la invencion es proporcionar un metodo mejorado de medicion de una respuesta espectral de una muestra, que tenga la capacidad de evitar limitaciones o desventajas de tecnicas convencionales. En particular, el primer objetivo de la invencion es dotar al metodo de medicion, de una sensibilidad aumentada, una relacion de senal/ruido (SNR) mejorada, una selectividad potenciada y/o una capacidad mejorada de cubrir un intervalo espectral ampliado, por ejemplo, en el intervalo espectral del infrarrojo medio (MIR). Un segundo objetivo de la invencion es proporcionar un aparato de medicion espectroscopica mejorado, que esta adaptado para medir una respuesta espectral de una muestra a una irradiacion de luz de sonda, en el que el aparato de medicion espectroscopica tiene la capacidad de evitar limitaciones y desventajas de tecnicas convencionales. En particular, el aparato de medicion espectroscopica debe presentar la capacidad de proporcionar mejoras en terminos de sensibilidad, SNR, selectividad y/o cobertura de banda ancha.
Estos objetivos se resuelven con un metodo de medicion de respuesta espectral de acuerdo con la reivindicacion independiente 1, que define la presente invencion. A partir de las reivindicaciones dependientes se ponen de manifiesto las formas de realizacion y aplicaciones preferidas de la invencion.
Segun un primer aspecto general de la invencion, el objetivo anterior se resuelve con un metodo de medicion de una respuesta espectral de una muestra biologica, en donde se generan impulsos de luz de sonda con un dispositivo de fuente de laser de fs (femtosegundos), los mismos se dirigen sobre la muestra que se debe investigar y se detectan despues de una interaccion con la muestra. Los impulsos de luz de sonda proporcionan luz de sonda que tiene un espectro primario, el cual esta formado por los componentes frecuenciales de los impulsos de luz de sonda. El termino “espectro primario” se refiere a la composicion espectral de los impulsos de luz de sonda antes de una interaccion con la muestra. Debido a la creacion de los impulsos de luz de sonda con un dispositivo de fuente de laser de fs, el espectro primario es un espectro continuo o casi continuo, cuya forma se determina por la salida del dispositivo de fuente de laser de fs, por ejemplo, por el proceso espedfico del oscilador y/o el amplificador, en combinacion, opcionalmente, con DFG y/o con presion de impulsos, implementado por el dispositivo de fuente de laser de fs.
Debido a la generacion de los impulsos de luz de sonda con el dispositivo de fuente de laser de fs, el espectro primario es un espectro de banda ancha, que abarca un intervalo espectral que incluye una pluralidad de bandas espectrales (caractensticas de respuesta espectral) de interes. Debido a la interaccion con la muestra, los impulsos de luz de sonda adoptan un espectro modificado, el cual se desvfa con respecto al espectro primario. El termino “espectro modificado” se refiere a la composicion espectral de los impulsos de luz de sonda despues de la interaccion con la muestra. El espectro modificado comprende una forma espectral del espectro primario que es cambiado por al menos una banda espectral (lmea espectral) de un componente incluido en la muestra. Preferentemente, el espectro modificado incluye una pluralidad de bandas espectrales de uno o multiples componente(s) incluido(s) en la muestra. Mediante deteccion, por resolucion espectral, de la luz de sonda despues de la interaccion con la muestra, pueden captarse todas las bandas espectrales del por lo menos un componente. El espectro modificado, en particular la diferencia entre el espectro modificado y el espectro primario, preferentemente las posiciones, amplitudes relativas y/o fases espectrales de bandas espectrales creadas por la muestra, es caractenstico de la respuesta espectral de la muestra.
A continuacion se da a conocer tambien un aparato de medicion espectroscopica (espectrometro), el cual esta adaptado para medir una respuesta espectral de una muestra biologica, en el que el aparato de medicion espectroscopica comprende una fuente de luz de sonda para irradiar la muestra bajo investigacion con luz de sonda que presenta un espectro primario, y un dispositivo detector para una deteccion, por resolucion espectral, de los impulsos de luz de sonda despues de una interaccion con la muestra. La fuente de luz de sonda comprende un dispositivo de fuente de laser de fs, el cual esta configurado para generar impulsos de luz de sonda de fs.
Ventajosamente, el dispositivo de fuente de laser de fs combina las siguientes caractensticas clave. En primer lugar, el uso de los impulsos de sonda de fs proporciona una radiacion de banda ancha que abarca el intervalo espectral completo de interes, en caso de investigar muestras biologicas, por ejemplo, con fines diagnosticos. Los impulsos de sonda de fs tienen un espectro primario que comprende un intervalo espectral el cual permite la excitacion de transiciones de vibracion y/o rotacion en componentes de la muestra, en particular moleculas organicas incluidas en la muestra. Debido al espectro de banda ancha de los impulsos de sonda de fs, la
respuesta espectral de la muestra se puede detectar como un patron de banda espectral espedfico (“huella dactilar” espectral). La repuesta espectral es espedfica de componentes de la muestra en terminos de las posiciones espectrales de bandas espectrales en el patron de bandas espectrales y de las intensidades relativas de las bandas espectrales. En segundo lugar, en comparacion con tecnicas convencionales, el dispositivo de fuente de laser de fs dota de una alta potencia y de una estructura temporal por impulsos ultracortos de la radiacion a los impulsos de luz de sonda, permitiendo una deteccion de bandas espectrales estrechas (constituyentes de la huella dactilar molecular) con una sensibilidad sin igual. La potencia de los impulsos de luz de sonda de fs esta aumentada en comparacion con la potencia de fuentes termicas de banda ancha y fuentes de sincrotron en al menos 4 y 2 ordenes de magnitud, respectivamente. En particular, el incremento de la potencia de los impulsos de luz de sonda y de la duracion de los impulsos ultracortos permite una deteccion de la respuesta espectral con una SNR esencialmente reducida en comparacion con tecnicas convencionales. En tercer lugar, el uso del dispositivo de fuente de laser de fs permite la aplicacion de tecnicas espectroscopicas rapidas para detectar el espectro modificado de la luz de sonda. La velocidad de analisis se puede incrementar esencialmente, lo cual es una ventaja en particular en el campo de la investigacion de muestras biologicas. Ademas, la facilidad de funcionamiento hace que el uso de la tecnica de la invencion sea viable en condiciones practicas, por ejemplo, con la aplicacion diagnostica de la invencion incluso en hospitales o consultorios medicos.
Con formas de realizacion preferidas de la invencion, los impulsos de luz de sonda tienen por lo menos una de las siguientes caractensticas de impulsion. De acuerdo con una primera variante preferida, la duracion de impulso de los impulsos de luz de sonda esta por debajo de una anchura de frecuencia redproca de un espectro cubierto por caractensticas de respuesta espectral, en particular una o multiples bandas espectrales, que aparecen en el espectro de la muestra, es decir, en el espectro modificado de la luz de sonda. Debido a esta relacion, se facilita la deteccion de la luz de sonda con una tecnica de metrologfa en el dominio temporal. Si la deteccion, por resolucion espectral, de la luz de sonda con el espectro modificado se basa en un muestreo temporal de la estructura en el tiempo de los impulsos de luz de sonda despues de la interaccion con la muestra, pueden detectarse estelas de las caractensticas de respuesta espectral con una SNR mejorada, preferentemente incluso con un fondo exento de ruido, si las mismas se producen en un intervalo de tiempo despues de la duracion de impulso de los impulsos de luz de sonda. De acuerdo con la invencion, los impulsos de luz de sonda de fs tienen una duracion de impulso igual o inferior a 100 fs, preferentemente 50 fs, de forma particularmente preferida igual o inferior a 20 fs, por ejemplo, 10 fs. Ventajosamente, con estas duraciones de impulsion, se crea una luz de sonda de banda ancha. Ademas, las caractensticas de respuesta espectral de muestras tfpicas bajo investigacion influyen solamente en la estructura en el tiempo de los impulsos de luz de sonda en un intervalo de tiempo fuera de la duracion de los impulsos de luz de sonda.
Ademas, la potencia media de los impulsos de luz de sonda se puede incrementar acortando la duracion de los impulsos de excitacion del infrarrojo cercano (NIR). De este modo, de acuerdo con la invencion, los impulsos de luz de sonda se crean con una potencia media por encima de 50 mW, de manera particularmente preferida por encima de 500 mW, por ejemplo, hasta 5 W.
La corta duracion de impulso de los impulsos de luz de sonda influye ademas en un ancho de banda espectral del espectro primario. Asf, con otra variante preferida de la invencion, el espectro primario presenta el ancho de banda espectral que cubre por lo menos una octava de frecuencias, de manera particularmente preferida por lo menos dos octavas de frecuencias. Por lo tanto, se facilita la deteccion de una huella dactilar molecular espedfica de la muestra.
Preferentemente, el ancho de banda espectral cubre un intervalo del infrarrojo medio (MIR). De acuerdo con la invencion, el espectro primario cubre un intervalo de longitudes de onda que incluye longitudes de onda de por lo menos 5 pm, preferentemente por lo menos 3 pm y/o, como mucho, 15 pm, preferentemente, como mucho, 30 pm. Estos intervalos de longitudes de onda se corresponden con intervalos de frecuencia que cubren las caractensticas de respuesta espectral de muestras bajo investigacion. En particular, la espectroscopia laser de intervalo de longitudes de onda del MIR de 3 pm a 30 pm ofrece una deteccion cuantitativa de concentraciones mas pequenas de componentes debido a la alta potencia de radiacion y a las bandas de alta absorcion vibracional/rotacional de moleculas organicas.
El dispositivo de fuente de laser de fs puede comprender cualquier configuracion de fuente de laser disponible, que tenga la capacidad de dotar, a los impulsos de luz de sonda de fs, de una potencia y unas caractensticas espectrales y temporales seleccionadas en funcion de la aplicacion particular de la invencion, preferentemente con al menos una de las anteriores caractensticas de impulsion. El dispositivo de fuente de laser de fs puede comprender una combinacion de una fuente de excitacion que crea impulsos de excitacion (onda fundamental) y una unidad de generacion de diferencia de frecuencias (DFG difference frequency generation) que esta adaptada para crear los impulsos de luz de sonda por diferencias de frecuencia intraimpulso de los impulsos de excitacion.
La fuente de excitacion es una fuente de laser que emite los impulsos de excitacion con duraciones, por ejemplo, por debajo de 1 ps, preferentemente por debajo de 500 fs. Los impulsos de excitacion incluyen componentes frecuenciales que se someten a la DFG intraimpulso dando como resultado un numero ampliado de componentes frecuenciales en un intervalo espectral con frecuencias reducidas (longitudes de onda
aumentadas) en comparacion con los impulsos de excitacion. La potencia de la salida de DFG es proporcional a la intensidad de entrada al cuadrado de los impulsos de excitacion. Como ventaja esencial de la generacion de los impulsos de luz de sonda mediante DFG, la estructura temporal de los impulsos de luz de sonda se mejora con respecto a la estructura temporal de los impulsos de excitacion. El proceso de DFG no lineal suprime picos satelitales que acaban apareciendo en la estructura temporal de los impulsos de excitacion. La estructura temporal, exenta de satelites, de los impulsos de luz de sonda presentan ventajas particulares en relacion con la reduccion de la SNR en la deteccion de la repuesta espectral de la muestra. Opcionalmente, los impulsos de luz de sonda de fs creados con el dispositivo de fuente de laser de fs, por ejemplo, con la combinacion de la fuente de excitacion y la unidad de DFG, se pueden someter a una tecnica adicional de limpieza de impulsos para suprimir satelites residuales en la estructura en el tiempo. Ademas, se puede usar un proceso de DFG, el cual incluye el reciclado de los impulsos fundamentales en una cavidad de aumento (“enhancement”), dando como resultado, asf, impulsos de luz de sonda de radiacion MIR de banda ancha, coherentes, de varios vatios, que superan el rendimiento de fuentes de MIR del estado de la tecnica en un orden de magnitud.
Ventajosamente, se encuentran disponibles multiples fuentes de excitacion, que se pueden incluir en el dispositivo de fuente de laser de fs. Preferentemente, la fuente de excitacion incluye uno de un laser de fibra y un laser de disco, por ejemplo, un laser de disco de Yb-YAG o un laser de disco de Ho-YAG. Estos tipos de laser presentan ventajas en terminos de proporcionar impulsos de excitacion con una potencia y una velocidad de repeticion elevadas. Como ejemplo, el laser de disco de Yb-YAG es un oscilador laser que incluye un disco de Yb-YAG que crea los impulsos de excitacion por acoplamiento de modos con lente de Kerr con una longitud de onda central de 1030 nm, una velocidad de repeticion de 100 MHz y una duracion de impulso de 300 fs, permitiendo la creacion de los impulsos de luz de sonda con una duracion de impulso por debajo de 20 fs y una anchura espectral de 5 pm a 15 pm. Como alternativa adicional, el dispositivo de fuente de laser de fs puede comprender otra combinacion de oscilador-amplificador, como, por ejemplo, un sistema laser de MOPA (amplificador de potencia con oscilador maestro) que cree los impulsos de luz de sonda mediante generacion parametrica optica en un cristal no lineal.
Una fuente de excitacion que emite impulsos de excitacion con una longitud de onda central igual o superior a 2 pm, en particular el laser de disco de Ho-YAG con acoplamiento de modos con lente de Kerr, presenta ventajas particulares en terminos de aumento del ancho de banda y la potencia media de los impulsos de luz de sonda. En comparacion con, por ejemplo, el laser de disco de Yb-YAG, la energfa fotonica se reduce, debilitando asf el riesgo de absorciones de 2 fotones no pretendidas en la unidad de DFG. Por consiguiente, se puede reducir el grosor del cristal opticamente no lineal de la unidad de DFG, de manera que hay disponible un ancho de banda incrementado para la adaptacion de fase del proceso de DFG. En particular, el uso de impulsos de excitacion con la longitud de onda media igual o superior a 2 pm permite la provision de un cristal de d Fg en la unidad de DFG, que presenta un grosor tal que los impulsos de luz de sonda creados por el proceso de DFG tienen un ancho de banda en un intervalo de 3 pm a 30 pm.
El termino “respuesta espectral” se refiere a cualquier respuesta de la muestra a la irradiacion con los impulsos de luz de sonda, lo cual da como resultado un cambio espectral de los impulsos de luz de sonda. Ventajosamente, se pueden captar diferentes tipos de respuestas espectrales, las cuales se pueden seleccionar en funcion de la geometna de medicion disponible y/o la condicion de la muestra. Con aplicaciones preferidas de la invencion, la respuesta espectral comprende por lo menos uno de un espectro de absorcion y un espectro de reflexion de la muestra. Preferentemente, el espectro de absorcion se capta con muestras transparentes, como, por ejemplo, un lfquido transparente, mientras que el espectro de reflexion se capta preferentemente con muestras solidas, no transparentes. Opcionalmente, los espectros tantos de absorcion como de reflexion se pueden medir adaptando la geometna de deteccion. La interaccion con la muestra no influye en las caractensticas temporales de los impulsos de luz de sonda.
La invencion no se limita a una cierta condicion ffsica de la muestra. Segun unas aplicaciones preferidas de la invencion, la muestra puede comprender por lo menos uno de entre un solido, como, por ejemplo, una celula biologica, un grupo de celulas o cultivo celular, o tejido de un organismo, un lfquido, como, por ejemplo, sangre u otros lfquidos corporales, opcionalmente diluidos, un aerosol, como, por ejemplo, aliento que incluye trazas de gotitas lfquidas, un gas y un vapor, por ejemplo, que emane de un organismo biologico. Debido a la alta sensibilidad del metodo de la invencion, pueden medirse respuestas espectrales incluso con muestras extremadamente diluidas, como el aerosol, gas o vapor, y/o muestras extremadamente pequenas, como una unica celula biologica.
Preferentemente, el aparato de medicion espectroscopica incluye un dispositivo portamuestras, el cual esta configurado para albergar la muestra. El dispositivo portamuestras tiene una forma y una estructura que se seleccionan en funcion de la condicion de la muestra a investigar. Con ejemplos preferidos, un dispositivo portamuestras para albergar una muestra solida o lfquida puede comprender una cubeta como la que se usa con mediciones espectroscopicas convencionales. Si la interaccion de los impulsos de luz de sonda con la muestra es debil, como, por ejemplo, con muestras de fase gaseosa o lfquidos diluidos, puede que se requieran multiples pasos de los impulsos de luz de sonda a traves de la muestra para mejorar la SNR. Esto se puede lograr disponiendo la muestra en una celda de paso multiple. La celda de paso multiple se puede incluir en el trayecto
del haz para mejorar significativamente la SNR. Como mejora posible alternativa, la muestra se puede disponer en una cavidad de aumento. La cavidad de aumento puede proporcionar una longitud de trayecto elevada con un volumen significativamente menor, mejorando de manera sustancial la captacion efectiva de muestras gaseosas relevantes. Por otro lado, en la fase condensada, la densidad de especies absorbentes es muchos ordenes de magnitud superior. Como consecuencia, la longitud de absorcion es corta, tfpicamente una fraccion de miKmetro. En este caso, el dispositivo portamuestras esta configurado para albergar una muestra en forma de capa, que tiene preferentemente un grosor igual o inferior a 1 mm, por ejemplo, en una cubeta con forma de capa con un grosor de la capa inferior a 50 pm, en particular inferior a 20 pm. La muestra solida o lfquida se puede preparar en forma de una lamina delgada submilimetrica de apertura grande, depositada en un sustrato transmisor de IR delgado (en el caso de una muestra solida) o interpuesta entre dos sustratos transmisores de IR (en el caso de muestras lfquidas, tales como sangre o saliva). Con una alternativa adicional, el dispositivo portamuestras se puede adaptar para una reflexion total de la luz de sonda de manera que se logre la interaccion de una onda evanescente con la muestra.
La dimension transversal del volumen de la muestra iluminada se puede seleccionar para aumentar al maximo la SNR, en particular en muestras en fase condensada: las sustancias indicativas de una enfermedad estan presentes, tfpicamente, con concentraciones medias muy bajas. No obstante, su concentracion puede ser apreciable en celulas afectadas. Como consecuencia, la SNR se puede aumentar drasticamente concentrando de manera ajustada el haz de impulsos de luz de sonda de manera que se aproxime al tamano de las celulas indicativas de la enfermedad (indicadores) y realizando un barrido del haz de laser cruzando la apertura de la muestra. De esta manera, se aumenta al maximo la relacion del numero de indicador(es) con respecto al de celulas sanas en el volumen de muestra iluminado y se aumenta al maximo por tanto la SNR.
Cabe indicar que el dispositivo portamuestras no es estrictamente necesario para implementar la invencion. La muestra puede estar incluida en un organismo o proceso tecnico condicion medioambiental durante la medicion inventiva de la respuesta espectral de la muestra. En particular, la respuesta espectral de celulas o tejido se puede detectar irradiando una parte del organismo directamente, por ejemplo, la piel o el aliento, y detectando la respuesta espectral en la absorcion o reflexion. Se pueden usar varias tecnicas espectroscopicas para detectar, por resolucion espectral, los impulsos de luz de sonda despues de la interaccion con la muestra. Un dispositivo detector puede comprender una combinacion de un elemento dispersivo, como, por ejemplo, un monocromador, y un sensor que este dispuesto para una captacion en serie de los datos de la respuesta espectral, aunque se prefiere la deteccion con una captacion paralela de los datos de la respuesta espectral. Uno de los planteamientos convencionales es, por ejemplo, la espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FTIR) como la que se usa ampliamente para adquirir espectros de absorcion molecular. Combinada con una deteccion equilibrada e implementad con un peine de frecuencias dual (disponible con una unica fuente de laser, vease la Ref. [14]), permite una medicion rapida de cambios pequenos en la amplitud de los componentes espectrales de los impulsos de luz de sonda de banda ancha transmitidos a traves de la muestra o reflejados por esta ultima.
Segun la invencion, la etapa de deteccion comprende muestrear, en el dominio temporal, los impulsos de luz de sonda para obtener la forma temporal de los mismos, en combinacion con una transformacion de Fourier de la forma temporal. Ventajosamente, la transformada de Fourier de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda proporciona directamente la respuesta espectral de la muestra. El muestreo en el dominio temporal no proporciona solamente las amplitudes de los componentes espectrales en la respuesta espectral de la muestra, sino tambien informacion de fase sobre los componentes espectrales. Esta informacion de fase es portadora de informacion complementaria importante sobre la respuesta espectral, por ejemplo, la caractenstica de absorcion de la muestra.
El muestreo en el dominio temporal comprende, por ejemplo, muestreo electro-optico (EOS) de los impulsos de luz de sonda. La espectroscopia de EOS proporciona un acceso directo, con resolucion en el tiempo, a la forma de onda del campo electrico del impulso de sonda de MIR transmitido a traves de o reflejado por la muestra, generando - tras la transformacion de Fourier - tanto la amplitud como la fase del cambio espectral provocado por absorcion resonante en la senal transmitida o reflejada.
Como ventaja adicional, el muestreo en el dominio temporal proporciona una medicion de la respuesta espectral sin ruido de fondo. En el dominio temporal, una lmea de absorcion estrecha de una transicion molecular induce una onda larga que sigue al impulso principal en la senal transmitida. Esta estela contiene toda (tanto amplitud como fase) la informacion sobre la lmea de absorcion y se puede medir con respecto a un ruido de fondo cero, gracias (i) a su separacion temporal completa con respecto a la radiacion de entrada (impulso de luz de sonda) confinada a una fraccion diminuta de la longitud/duracion de la correspondiente de la senal de estela inducida por la absorcion y (ii) la deteccion, por resolucion en el tiempo, en el muestreo en el dominio temporal, en particular el EOS.
De acuerdo con la invencion, la muestra a investigar comprende una muestra biologica de un organismo humano o animal. La respuesta espectral de la muestra se mide para obtener informacion relevante, en terminos diagnosticos, sobre el organismo. El termino “informacion relevante en terminos diagnosticos” se refiere a cualquier informacion sobre la muestra, en particular su composicion, diferencias comparadas con muestras de
referencia o cambios temporales de la muestra, que se puede usar para proporcionar o validar un diagnostico medico. Por consiguiente, con una forma de realizacion preferida de la invencion, el metodo de medicion incluye la etapa de evaluar la respuesta espectral de la muestra con el fin de obtener la informacion relevante en terminos diagnosticos. En terminos de caractensticas del dispositivo, una forma de realizacion preferida del aparato de medicion espectroscopica incluye, preferentemente, un dispositivo de calculo, el cual esta adaptado para procesar la respuesta espectral y proporcionar la informacion relevante en terminos diagnosticos. Ventajosamente, a la informacion relevante en terminos diagnosticos se le puede dar salida hacia un usuario de la tecnica de la invencion, por ejemplo, un medico. Posteriormente, el usuario puede proporcionar un diagnostico teniendo en cuenta la informacion relevante en terminos diagnosticos.
La aplicacion de la invencion en diagnosticos presenta las siguientes ventajas particulares. La invencion permite determinar trazas espectrales de enfermedades en todas las fases posibles de la muestra: gas, lfquido, solido y aerosol. Los inventores han descubierto que, por contraposicion a las tecnicas convencionales, la invencion tiene la capacidad de acceder a la huella dactilar molecular completa de compuestos indicativos de una enfermedad, proporcionando, asf, una tecnica aplicable de manera universal y capaz de examinar todos los gases, fluidos y solidos relacionados con el estado de salud del cuerpo. Implementada con un laser de femtosegundos, puede proporcionar un calentamiento o ablacion (unas, pelo, piel, sangre, orina, etcetera) de la muestra, para permitir mediciones en la fase gaseosa, donde pueden detectarse las modificaciones mas pequenas de la intensidad o posicion de la lmea debido a cambios en la estructura molecular. Como ejemplo destacado de aplicacion, se pueden analizar y utilizar compuestos organicos volatiles liberados por celulas cancerosas contenidas en la sangre (por ejemplo, mediante un aparato similar al descrito en la referencia [15]) con vistas a una deteccion precoz del cancer por medio de la invencion. Gracias a su alta velocidad, la invencion permite mediciones dependientes del tiempo en escalas de tiempo cortas, lo cual es importante cuando se liberan compuestos en diferentes instantes de tiempo. El rapido funcionamiento del espectrometro tambien puede resultar beneficioso para una espectrometna evaporativa rapida durante una cirugfa ([16]).
Al estar exento completamente de cualquier riesgo, este planteamiento diagnostico - una vez validado - resulta adecuado idealmente para un cribado precoz (es decir, frecuente) de diversas enfermedades cronicas. Gracias a su caracter no invasivo, facilitara la monitorizacion continua de una terapia, proporcionando informacion vital sobre su eficacia. El metodo puede reducir significativamente el tiempo y el esfuerzo dedicados al diagnostico medico, asf como reducir las incomodidades para los pacientes. Es aplicable a una amplia variedad de dolencias, por ejemplo, enfermedades pulmonares, diversos tipos de cancer, disfuncion renal y trastornos metabolicos. La rapidez, la comodidad y el coste comparativamente bajo de la tecnica diagnostica propuesta en esta invencion hace que la misma resulte adecuada para un examen rutinario de un gran numero de personas y, por lo tanto, puede mejorar el estado de salud de una poblacion completa. No es necesario analizar qmmicamente sustancias individuales en la muestra, si la respuesta espectral es suficiente para identificar su presencia basandose en la huella dactilar espedfica.
Ventajosamente, la evaluacion de la respuesta espectral puede incluir diversas medidas, las cuales se pueden implementar por separado o combinadas. De acuerdo con una primera variante, pueden identificarse sustancias relevantes en terminos diagnosticos sobre la base de bandas espectrales espedficas (ubicacion, amplitudes y/o fases) que aparezcan en el espectro modificado. Con este fin, el dispositivo de calculo puede incluir una unidad de filtro que esta adaptada para analizar la aparicion y caractensticas de las bandas espedficas en el espectro modificado.
Segun otra variante, la etapa de evaluacion puede incluir una etapa de comparacion de al menos una porcion del espectro que se ha modificado con una respuesta de muestra almacenada previamente captada, con otra muestra del mismo sujeto bajo investigacion. En otras palabras, se puede captar una serie en el tiempo de espectros modificados, y la informacion relevante en terminos diagnosticos se puede obtener identificando cambios espedficos en la serie en el tiempo de los espectros modificados. Con este fin, la unidad de calculo puede incluir una primera unidad de comparacion, la cual esta adaptada para comparar por lo menos una porcion del espectro modificado detectado en ese momento con por lo menos una respuesta almacenada, de la muestra, detectada previamente.
Segun todavfa otra variante, la etapa de evaluacion puede incluir una etapa de comparacion de por lo menos una porcion del espectro modificado con datos de referencia de otros sujetos. Los otros sujetos pueden comprender, por ejemplo, organismos sanos o no sanos, y los datos de referencia pueden representar caractensticas de respuestas espectrales de una condicion sana o afectada, respectivamente. Por consiguiente, la unidad de calculo puede incluir una segunda unidad de comparacion, la cual esta adaptada para comparar por lo menos una porcion del espectro modificado, detectado en ese momento, con los datos de referencia. En particular, pueden llevarse a cabo mediciones sobre un gran numero de muestras extrafdas de pacientes y dichas mediciones se pueden comparar con datos correspondientes adquiridos a partir de un conjunto de personas sanas. Las desviaciones estadfsticamente significativas entre los dos grupos permitiran establecer indicadores fiables de la enfermedad bajo escrutinio. A continuacion, un analisis estadfstico cuidadoso de la muestra de los pacientes, por ejemplo, usando un analisis de componentes principales (PCA), permitira la determinacion de una informacion relevante en terminos diagnosticos sobre su condicion en un periodo breve de tiempo.
Las caractensticas particularmente preferidas de la invencion pueden resumirse de la manera siguiente. La (a) generacion de un espectro continuo de MIR multioctava, de femtosegundos, que abarca la region completa de huella dactilar molecular de 3 pm a 30 pm con un nivel de potencia que superara el correspondiente de fuentes de sincrotron de MIR en varios ordenes de magnitud y (b) su uso para la medicion, sin ruido de fondo, de la senal completa inducida por absorcion (que incluye informacion de amplitud y fase) con una sensibilidad y una senal/ruido que - debido tambien al uso de detectores de bajo ruido que miden la senal de muestreo de NIR/VIS - superan la correspondiente de espectrometros de FTIR del estado de la tecnica en ordenes de magnitud, constituyen las innovaciones clave ofrecidas por la invencion. Ventajosamente, la invencion se puede combinar con las tecnicas establecidas para supresion de ruido y adquisicion rapida de datos (tales como, respectivamente, deteccion equilibrada y la iluminacion de peine dual) hara que mejore el registro de huellas dactilares moleculares de vibracion completas por primera vez en una unica medicion.
Otras ventajas y detalles de la invencion se describen a continuacion haciendo referencia a los dibujos adjuntos, que representan en:
la figura 1: una primera forma de realizacion de un aparato de medicion espectroscopica:
la figura 2: caractensticas de otras formas de realizacion del aparato de medicion espectroscopica;
la figura 3: una ilustracion esquematica de muestreo electro-optico usado para captar la respuesta espectral de la muestra;
la figura 4: una ilustracion esquematica de un espectro modificado de impulsos de luz de sonda que incluye bandas espectrales de una muestra; y
la figura 5: ilustraciones de las estelas temporales de captacion sin ruido de fondo para detectar la respuesta espectral de la muestra.
A continuacion se describen unas formas de realizacion preferidas de la invencion haciendo referencia ilustrativamente a ejemplos particulares de dispositivos de fuente de laser de fs y a la aplicacion del muestreo electro-optico. Cabe resaltar que la invencion no se limita a las formas de realizacion descritas. En particular, el dispositivo de fuente de laser de fs se puede modificar para proporcionar los impulsos de luz de sonda segun se especifica en la presente descripcion. Ademas, el metodo de EOS se puede sustituir por otra tecnica espectroscopica, como, por ejemplo, la espectroscopia de FTIR. Se hace referencia ilustrativamente a la aplicacion preferida de la invencion para proporcionar informacion relevante en terminos diagnosticos.
La figura 1 ilustra esquematicamente una primera forma de realizacion de un aparato de medicion espectroscopica 100, el cual comprende el dispositivo de fuente de laser de fs 10, el dispositivo portamuestras 30, el dispositivo detector 20 y un dispositivo de calculo 40. El dispositivo de fuente de laser de fs 10 incluye una fuente de excitacion 11, como, por ejemplo, un resonador laser de disco de Yb-YAG combinado con una etapa de ensanchamiento en fibra y un compresor de espejos con chirping, y una unidad de DFG 12. La fuente de excitacion 11 crea impulsos de excitacion 3, por ejemplo, con una longitud de onda central 1030 nm, una duracion de impulso 300 fs y una velocidad de repeticion 100 MHz. La unidad de DFG 12 incluye un cristal opticamente no lineal, como, por ejemplo, un cristal basado en LiGaS, el cual esta dispuesto para la generacion de diferencia de frecuencias intraimpulso. La unidad de DFG 12 da salida a impulsos de luz de sonda 2, que tienen un espectro primario formado por componentes de frecuencia de acuerdo con diferencia de frecuencias entre componentes de frecuencia intra-impulso de los impulsos de excitacion 3. Con el ejemplo descrito, los impulsos de luz de sonda 2 tienen un espectro primario que va de 3 pm a 30 pm.
El dispositivo portamuestras 30 aloja la muestra 1 que va a ser investigada. Con ejemplos preferidos, el dispositivo portamuestras comprende una cubeta de paso unico o de paso multiple que aloja la muestra 1. El dispositivo portamuestras 30 puede comprender un portamuestras tal como se conoce a partir de tecnicas espectroscopicas convencionales, que incluye un alimentador de muestras y/o dispositivos de atemperacion. El dispositivo detector 20 comprende, en general, un detector de infrarrojo cercano, el cual esta configurado para captar, por resolucion espectral, los impulsos de luz de sonda 2' que tienen un espectro modificado debido a la interaccion de los impulsos de luz de sonda 2 con la muestra 1. Preferentemente, el dispositivo detector 20 esta adaptado para una captacion en paralelo de los datos de respuesta espectral usando, por ejemplo, la tecnica de FTIR o EOS (ver la figura 2).
El dispositivo de calculo 40 comprende, en general, un control basado en microordenador, con una unidad de calculo y unidades opcionales de filtrado y/o comparacion. Ademas, el dispositivo de calculo 40 puede incluir una base de datos con datos de referencia de sujetos de referencia sanos o no sanos. La respuesta espectral 4 segun es detectada con el dispositivo detector 20 se evalua con el dispositivo de calculo 40 para proporcionar informacion relevante en terminos diagnosticos 6, por ejemplo, una informacion sobre la presencia o no
presencia de sustancias predeterminadas en la muestra 1.
La figura 2 ilustra esquematicamente otras caractensticas de formas de realizacion preferidas del aparato de medicion espectroscopica 100, que comprende el dispositivo de fuente de laser de fs 10, el dispositivo portamuestras 30, el dispositivo detector 20 y el dispositivo de calculo 40. La forma de realizacion de la figura 2 esta adaptada para el muestreo electro-optico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2' despues de la interaccion con la muestra 1. Con este fin, el dispositivo de fuente de laser de fs 10 incluye un elemento divisor de haz, semitransparente 13, como, por ejemplo, un espejo para division de haz, semitransparente, el cual dirige una parte de los impulsos de excitacion 3 en forma de impulsos de muestreo 5, a traves de una lmea de retardo 14, hacia el dispositivo detector 20. El dispositivo detector 20 esta configurado para el muestreo electro-optico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2' usando los impulsos de muestreo 5 (ver la figura 3).
Opcionalmente, se puede proporcionar otro elemento divisor de haz 15, como, por ejemplo, un espejo de division de haz, semitransparente, que dirige una parte de los impulsos de excitacion 3 a la muestra 1, tal como se muestra con lmeas de puntos en la figura 2. Esta parte de los impulsos de excitacion 3 se puede usar para calentar por impulsos una muestra lfquida o solida, de manera que sustancia de la muestra se volatiliza y se convierte a la fase de vapor, la cual se irradia con los impulsos de luz de sonda 3. Esta tecnica de volatilizacion se puede alimentar con muestras tomadas de un organismo, es decir, fuera del organismo.
La figura 3 ilustra detalles adicionales del muestreo electro-optico de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2'. Los impulsos de excitacion de NIR 3 generados con la fuente de excitacion 11 se dividen en dos partes. La parte principal (> 90% de la potencia) se desvfa por medio de una lmea de retardo fija 16 hacia la unidad de DFG 12. La lmea de retardo fija 16 esta dispuesta para compensar el aumento de la longitud del trayecto del haz de los impulsos de muestreo 5. Con la unidad de DFG 12, los impulsos de excitacion 3 se convierten en los impulsos de luz de sonda 2 con caractenstica de infrarrojo medio de banda ancha (MIR). Los impulsos de luz de sonda 2 pasan por la muestra absorbente 1, y, a continuacion, son dirigidos hacia un cristal electro-optico 21 del dispositivo detector 20. El cristal electro-optico 21 es un cristal opticamente no lineal, por ejemplo, GaSe que presenta una no linealidad %2
La otra parte de los impulsos de excitacion 3 es dirigida en forma de impulsos de muestreo 5, a traves de una lmea de retardo movil 14, hacia el cristal electro-optico 21. Los impulsos de luz de sonda 2' con el espectro modificado y los impulsos de muestreo 5 se superponen en el cristal electro-optico 21 con retardo de tiempo variable. El estado de polarizacion de los impulsos de muestreo 5 que pasan por el cristal electro-optico 21 es cambiado por el campo electrico de los impulsos de luz de sonda 2'. Cambiando el retardo en los dos impulsos con una unidad de mando de retardo (no representada), los impulsos de luz de sonda 2' se muestrean en el cristal electro-optico 21. Los impulsos de muestreo 5 con el estado de polarizacion modificado pasan por un prisma de Wollaston 22 que los separa en subimpulsos 5.1 y 5.2 con dos componentes de polarizacion polarizados ortogonalmente de los impulsos de muestreo 5. Los subimpulsos 5.1 y 5.2 que son portadores de los componentes de polarizacion diferentes son captados con elementos detectores 23 y 24, que comprenden, por ejemplo, fotodiodos. Los elementos detectores 23 y 24 estan equilibrados, es decir, calibrados de tal manera que una diferencia entre las senales de detector correspondientes a los elementos detectores 23 y 24 es proporcional al campo electrico del impulso de luz de sonda 2'. Por consiguiente, cambiando el retardo mutuo mediante el uso de la lmea de retardo movil 14, la diferencia de las senales de los detectores proporciona directamente la forma temporal de los impulsos de luz de sonda 2'.
La transformacion de Fourier de la forma temporal, es decir, la transformacion de Fourier de la diferencia de las senales de los detectores, genera la respuesta espectral de la muestra 1, tal como se ilustra en las figuras 4 y 5. El control de la unidad de mando de retardo que vana el retardo mutuo en la lmea de retardo 14, la calibracion de las senales de detector correspondientes a los elementos detectores 23, 24, la captacion de las senales de los detectores y el calculo de la transformada de Fourier se pueden realizar por medio de una unidad de control, tal como es sabido a partir de aplicaciones convencionales del metodo de EOS. La unidad de control se puede proporcionar en forma de una circuitena independiente (no representada) o en forma de una seccion de la unidad de calculo 40 (ver las figuras 1, 2).
Las Figuras 4 y 5 muestran ejemplos de un espectro en el dominio de la frecuencia y una senal en el dominio temporal obtenidos con el metodo de EOS, respectivamente. En la figura 4 se visualiza un espectro modificado de los impulsos de luz de sonda 2' (espectro de laser de MIR) en el intervalo de frecuencias de 500 a 2000 cm-1 (intervalo de longitudes de onda de 20 pm a 5 pm) despues de pasar por una muestra absorbente. Para demostrar el principio de funcionamiento se muestran solamente dos lmeas de absorcion 7. A continuacion, el muestreo electro-optico genera el campo del impulso en el dominio temporal, que es esencialmente la transformada inversa de Fourier del espectro del campo, segun se muestra en la figura 5A. El mismo consiste en una denominada rafaga central 8, correspondiente al amplio espectro primario de los impulsos de luz de sonda, seguida por una estela larga 9 que es el resultado de las lmeas de absorcion 7 estrechas. La figura 5B muestra la senal con la rafaga central 8 fuera de escala para mostrar caractensticas de la estela 9. Ventajosamente, la transformada de Fourier de esta senal es compleja, incluyendo no solamente el espectro de potencia de las
lmeas de absorcion 7 como en la espectroscopia comun por transformada de Fourier, sino tambien la fase espectral. El impulso, tal como se muestra, se muestrea sobre un retardo de tiempo de 20 ps, que es equivalente a una resolucion espectral de 1.7 cm-1. Las escalas verticales de los dos diagramas estan en unidades arbitrarias.
La figura 5 muestra la medicion sin ruido de fondo de acuerdo con la invencion. Puesto que el intervalo temporal se muestra despues del final de la rafaga central, la deteccion se realiza con un ruido de fondo cero, es decir, sin ruido provocado por los impulsos de luz de sonda. Esta ventaja no puede lograrse con la radiacion de sincrotron de banda ancha, que presenta duraciones de impulso del orden de ps. Asf, las estelas de bandas espectrales en la forma temporal se solapanan con la luz de sonda del sincrotron.
Despues de la transformacion de Fourier de la forma temporal muestreada, la respuesta espectral de la muestra 1 puede procesarse adicionalmente con el fin de obtener informacion relevante en terminos diagnosticos 6 (ver las figuras 1, 2). Este procesado adicional puede ser llevado a cabo por el dispositivo de calculo 40. Las caractensticas espectrales de las lmeas de absorcion 7 se pueden obtener sometiendo la respuesta espectral a un proceso de filtrado. Se pueden identificar bandas espedficas de compuestos caractensticos del estado de salud de una persona. Ademas, la respuesta espectral se puede comparar con datos previamente captados con el mismo organismo y/o con datos de referencia captados con otros sujetos sanos o no sanos.
Claims (10)
1. Metodo de medicion de una respuesta espectral de una muestra (1), que comprende las etapas siguientes: - generar una luz de sonda que presenta un espectro primario y que comprende unos impulsos de luz de sonda (2) que se generan con un dispositivo de fuente de laser de fs (l0) y que presentan una duracion de impulso igual o inferior a 100 fs, en el que el espectro primario abarca un intervalo de longitudes de onda que incluye unas longitudes de onda de por lo menos 3 pm,
- irradiar la muestra (1) con la luz de sonda, que incluye una interaccion de la luz de sonda y la muestra (1), y
- detectar por resolucion espectral la luz de sonda que presenta un espectro modificado, que se desvfa del espectro primario como consecuencia de la interaccion de la luz de sonda y la muestra (1), siendo dicho espectro modificado caractenstico de la respuesta espectral de la muestra (1), en el que
- la etapa de detectar comprende muestrear en el dominio temporal una forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) despues de la interaccion con la muestra (1) y la respuesta espectral de la muestra (1) se obtiene sobre la base de una transformacion de Fourier de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) despues de la interaccion con la muestra (1),
caracterizado por que
- la muestra comprende una muestra biologica (1),
- los impulsos de luz de sonda (2) se crean con una potencia media por encima de 50 mW, y
- despues de la interaccion con la muestra biologica (1), cada uno de los impulsos de luz de sonda (2) comprende un impulso principal correspondiente al espectro primario de los impulsos de luz de sonda y una estela temporal que es inducida por absorcion de la muestra biologica (1) y que sigue al impulso principal, en el que el muestreo en el dominio temporal de la forma temporal de los impulsos de luz de sonda (2) incluye muestrear la estela temporal.
2. Metodo segun la reivindicacion 1, en el que los impulsos de luz de sonda (2) presentan por lo menos una de las caractensticas siguientes
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una duracion de impulso por debajo de una anchura de frecuencia redproca de un espectro que incluye unas caractensticas de respuesta espectral que aparecen en el espectro modificado,
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una duracion de impulso por debajo de 50 fs, en particular por debajo de 20 fs, antes de la irradiacion de la muestra (1),
- los impulsos de luz de sonda (2) presentan una potencia media por encima de 500 mW, antes de la irradiacion de la muestra (1),
- el espectro primario abarca por lo menos una octava de frecuencias, en particular por lo menos dos octavas de frecuencias,
- el espectro primario abarca un intervalo de longitudes de onda de 5 pm a 15 pm, en particular de 3 pm a 30 pm, y
- el espectro primario es un espectro continuo o casi continuo.
3. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que
- la respuesta espectral es por lo menos uno de entre un espectro de absorcion y un espectro de reflexion de la muestra (1).
4. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, que presenta por lo menos una de las caractensticas siguientes
- la muestra (1) comprende por lo menos uno de entre un solido, un lfquido, un aerosol, un gas y un vapor, y
- la muestra (1) esta dispuesta en una celda de paso multiple o una cavidad de aumento.
5. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de fuente de laser de fs (10) incluye
- una fuente de excitacion (11) que crea impulsos de excitacion, y
- una unidad de generacion de diferencia de frecuencias (DFG) (12) que genera los impulsos de luz de sonda (2) por diferencias de frecuencia intraimpulso de los impulsos de excitacion.
6. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de fuente de laser de fs incluye - un laser de fibra,
- un laser de disco de Yb-YAG, o
- un laser de disco de Ho-YAG.
7. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que
- la etapa de muestreo en el dominio temporal comprende un muestreo electro-optico de los impulsos de luz de sonda (2), en el que
- los impulsos de luz de sonda (2) y los impulsos de muestreo (5) se superponen con una relacion temporal variable en un elemento de sonda electro-optico (21) para muestrear la forma temporal de la luz de sonda.
8. Metodo segun la reivindicacion 7, en el que
- los impulsos de muestreo (5) comprenden unas partes de impulsos de excitacion (3) que se utilizan para la generacion de los impulsos de luz de sonda (2), dirigiendose dichos impulsos de muestreo (5) hacia el elemento de sonda electro-optico con un retardo variable con respecto a los impulsos de luz de sonda (2).
9. Metodo segun una de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de
- evaluar la respuesta espectral de la muestra (1) de un sujeto bajo investigacion para obtener una informacion relevante diagnosticamente (6) que se puede utilizar para proporcionar o validar un diagnostico medico.
10. Metodo segun la reivindicacion 9, en el que la etapa de evaluacion incluye por lo menos una de
- identificar unas sustancias relevantes diagnosticamente sobre la base de bandas espedficas (7) en el espectro modificado,
- comparar por lo menos una porcion del espectro modificado con una respuesta espectral almacenada captada previamente con otra muestra (1) del sujeto bajo investigacion, y
- comparar por lo menos una porcion del espectro modificado con los datos de referencia de otros sujetos.
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