ES2819701T3

ES2819701T3 - Derivados de indazol útiles como antagonistas del receptor de glucagón

Info

Publication number: ES2819701T3
Application number: ES17771923T
Authority: ES
Inventors: Micheal Gaul; Guozhang Xu; Shyh-Ming Yang; Tianbao Lu; Rui Zhang; Fengbin Song
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2016-09-06
Filing date: 2017-09-05
Publication date: 2021-04-19
Anticipated expiration: 2037-09-05
Also published as: EP3510028B1; AU2017324725B2; US11098016B2; US20180065934A1; US20190218186A1; CN110023309B; JP7071340B2; AU2017324725A1; US10774048B2; CN110023309A; US10214493B2; WO2018048763A1; TW201811752A; JP2019526599A; EP3510028A1; US20200377462A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1- 4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado; a es un número entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado; R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1-2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y-(C1-2 alquilo)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado; Z se selecciona del grupo que consiste en C y N; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de indazol útiles como antagonistas del receptor de glucagón

REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS

[0001] Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 62/383.622, presentada de 6 de septiembre de 2016.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La presente invención se refiere a derivados de indazol, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y afecciones mejoradas antagonizando uno o más receptores de glucagón, que incluyen, por ejemplo, enfermedades metabólicas tales como diabetes mellitus tipo II y obesidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] La Organización Mundial de la Salud (OMS) reporta una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes, un número que probablemente aumentará a más del doble para el año 2030. La diabetes de TIPO II representa aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes (Organización Mundial de la Salud, http://www.who.int/diabetes/global-report/en/. actualizado 2016). Las complicaciones a largo plazo de la diabetes TIPO II incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que conduce a ceguera, daño a los nervios, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras recalcitrantes del pie que pueden resultar en amputación de miembros inferiores. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrollar una enfermedad cardiovascular o un accidente cerebrovascular, de 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios y de 15 a 40 veces más probabilidades de requerir una amputación de miembros inferiores en comparación con la población general. En 2007, el costo económico total de la diabetes se estimó en 174 mil millones de dólares, lo que representa 1 de cada 8 dólares en atención médica gastados en los Estados Unidos.

[0004] La hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus de TIPO II (anteriormente denominada diabetes mellitus no insulinodependiente o NIDDM) resulta de una combinación de resistencia a la insulina periférica y secreción inadecuada de insulina pancreática. Estas anomalías conducen a una disminución de la eliminación de glucosa y una mayor producción de glucosa endógena. La reversión de estas anomalías, ya sea individualmente o en combinación, puede proporcionar una mejora en el control de la glucosa en sangre.

[0005] Un sitio que está involucrado críticamente en el mantenimiento de la euglucemia es el hígado. La producción de glucosa se mantiene mediante las acciones opuestas de la insulina y el glucagón sobre la producción de glucosa hepática. En la diabetes de TIPO II, la proporción normal de glucagoninsulina se altera. Los estudios que investigan la relación entre la producción de glucosa hepática y las concentraciones plasmáticas de glucagón han sugerido que en pacientes con diabetes TIPO II, el aumento de la acción del glucagón es en gran parte responsable de la resistencia a la insulina hepática y el aumento de las tasas de producción de glucosa (REAVEN, G., et al., "Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus”, J Clin Endocrinol Metab, 1987; pp106-110, Vol. 64; y SHAH, P. et al., "Lack of Suppression of Glucagon Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with TYPE II Diabetes Mellitus", J Clin Endocrinol Metab, 2000, págs. 4053-4059, Vol. 85). Tanto los niveles elevados de glucagón en ayunas como la supresión alterada de la secreción de glucagón después de las comidas dan como resultado hiperglucemia durante los estados postabsorción y posprandial. Se ha documentado una correlación positiva de los niveles de glucagón en plasma y la producción de glucosa hepática y los niveles de glucosa en ayunas en seres humanos (DEFRONZO, rA, et al., "Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake" Metabolism, 1989, págs. 387-395, Vol. 38; y CONSo L i, A., et al., "Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic Glucose Production in NIDDM", Diabetes, 1989, págs. 550-557, Vol.

38). Por lo tanto, los antagonistas del receptor de glucagón proporcionan un enfoque prometedor para reducir la producción de glucosa hepática como mecanismo para mejorar la glucemia en los diabéticos de TIPO II.

[0006] El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, que está codificada en el gen de proglucagón, y se escinde específicamente en células a pancreáticas por prohormona convertasa 2 (PC2) (ROUILLE, Y., et al., "Role of the Prohormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagon to Glucagon", FEBS Letters. 1997, págs. 119-123, Vol. 413). Dentro del gen del proglucagón también se codifican las secuencias del péptido similar al glucagón 1 (GLP1), el péptido similar al glucagón 2 (GLP2), la oxintomodulina y la glicentina. La secreción de glucagón a partir de las células a está estrictamente regulada por una serie de factores, siendo los más importantes la glucosa y la insulina (QUESADA, I., et al., "Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion: Role in Glucose Homeostasis and Diabetes", Endocrinology, 2008; págs. 5-19, Vol. 199). Ante niveles bajos de glucosa, los canales de K+ específicos sensibles al ATP se activan generando potenciales de acción y estimulando la secreción de glucagón (MACDONALD, PE, et al., "A KATP Channel-Dependent Pathway within a-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans", PLOS Biology, 2007, págs. 1236-1247, Vol. 5). Estímulos adicionales como los aminoácidos (TRABELSI, F., et al., "Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise in Rats", J. Appl. Physiol., Pp2528-2533, Vol. 81) y ejercicio (BOTTGER, I., et al., "The Effect of Exercise on Glucagon Secretion", J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 1972, págs. 117-125, vol. 35) se sabe que estimulan la secreción de glucagón, pero los mecanismos subyacentes no se comprenden bien.

[0007] La principal función fisiológica de glucagón es contrarrestar la acción de la insulina sobre la producción de glucosa hepática. El glucagón media sus efectos uniéndose y activando el receptor de glucagón que fue descrito por primera vez por Rodbell y sus colegas (RODBELL M., et al., "The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver. 3. Binging of Glucagon: Method of Assay and Specificity”, J. Biol. Chem., 1971, págs.

1861-1871, Vol. 246). Por análisis de homología de secuencia, el receptor de glucagón (GCGR) es un miembro de la familia de la clase B de receptores acoplados a la proteína de unión al trifosfato de guanosina heptahelical (GTP) (proteína G), que incluye los de los péptidos relacionados, péptido similar al glucagón-1 (GLP- 1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (MAYO K.E., et al., "International Union of Pharmacology. XXXV. The Glucagon Receptor Family.", Pharmacological Reviews, 2003, págs. 167-194, Vol. 55). El receptor se expresa principalmente en el hígado y en el riñón, encontrándose cantidades menores en el corazón, el tejido adiposo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, la corteza cerebral y el tracto gastrointestinal (HANSEN LH, et al., "Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues". Peptides, 1995, págs. 1163-1166, vol. 16).

[0008] La acción inmediata de glucagón es rápida y transitoria. Específicamente en el hígado, una de las principales acciones del glucagón es regular la glucogenólisis. La base molecular de la acción de la hormona está mediada por la activación de su receptor afín, la transducción de señales a las subunidades a de Gs y la activación de la adenilato ciclasa, lo que da como resultado un aumento de los niveles intracelulares de AMPc y la activación posterior de la proteína quinasa A (PKA). La activación de PKA da como resultado la activación de la fosforilasa de glucógeno y la inactivación de la sintasa de glucógeno, lo que da como resultado un aumento neto de la gluconeogénesis a través de la glucogenólisis (JIANG, G., et al., "Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism", Am. J. Phvsiol. Endocrinol. Metab., 2003, págs. 671-678, Vol. 284). Además de la glucogenólisis, el glucagón potencia la gluconeogénesis a partir de precursores como el lactato, la alanina, el piruvato y el glicerol. El nivel de regulación parece ser genómico dependiente y en parte a través de la activación de CREB por PKA dependiente de cAMP y la activación transcripcional de genes gluconeogénicos, incluidos PGC1a y PEPCK (KOO, SH, et al., "The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fasting Glucose Metabolism", Nature, 2005, págs. 1109-1114, Vol. 437).

[0009] El papel de GCGR en la homeostasis de la glucosa se ha estudiado en ratones que carecen del receptor. Los ratones nulos para GCGR muestran niveles de glucosa e insulina en plasma ligeramente reducidos; estos ratones también tienen una tolerancia a la glucosa mejorada en comparación con los ratones de tipo salvaje (GELLING, R., et al., "Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice", PNAS, 2003, págs. 1438-1443, vol. 100). Los ratones heterocigotos no tienen un fenotipo obvio. Cuando se los desafió con estreptozotocina, los ratones sin GCGR fueron resistentes a la hiperglucemia y la destrucción de las células p pancreáticas, lo que sugiere que la inhibición de la señalización del glucagón promueve la supervivencia y función de las células p (CONARELLO, SL, et al., "Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia", Dioabetologia, 2007, pp142-150, Vol. 20). Los ratones sin GCGR no exhibieron hipoglucemia durante períodos de ayuno de menos de 24 horas, y también se recuperaron normalmente después de una prueba de insulina (GELLING, R., et al., "Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”, PNAS, 2003, págs.

1438-1443, Vol. 100). Esto sugiere la presencia de vías de señalización alternativas de hormonas contrarreguladoras que compensan la hipoglucemia en ausencia del receptor de glucagón. Se encontró que las membranas hepáticas de ratones sin GCGR tenían una respuesta aumentada a la producción de AMPc inducida por epinefrina. Además, los animales nulos tuvieron un aumento del doble de los niveles de corticosterona en ayunas en ayunas prolongados (12 14 horas). Cuando se prolongó el ayuno después de las 24 horas, estos ratones desarrollaron hipoglucemia grave.

[0010] Los ratones nulos GCGR exhiben hiperplasia de células a y un aumento de los niveles de expresión del gen de proglucagón (gelificación, R., et al., "Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cel1Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice", PNAS, 2003, págs. 1438-1443, vol. 100). Se desconoce la seguridad a largo plazo del bloqueo crónico de esta vía en humanos, pero vale la pena mencionar que los roedores tienen una mayor capacidad de replicación de las células de los islotes que los humanos (PARNAUD, G., et al., "Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells”, Diabetologia, 2008, págs. 91-100, Vol. 51). Específicamente, las células p de rata pueden proliferar cuando se colocan en placas sobre una matriz extracelular y esta proliferación aumenta aún más en presencia de factores exógenos como liraglutida. Por el contrario, las células p humanas no proliferan in vitro. La consecuencia de la hiperplasia de células a en el ratón nulo es un mayor procesamiento de proglucagón y generación de GLP-1 derivado del páncreas. Está bien establecido que las formas intestinalmente procesadas de GLP-1 actúan para inhibir la secreción de glucagón, aumentar la secreción de insulina, así como para mejorar la sensibilidad a la glucosa de células p y masa de células p. El GLP-1 también inhibe la ingesta de alimentos a través del sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, los niveles elevados de GLP-1 derivado del páncreas en ratones sin GCGR pueden explicar la mejora de la secreción de insulina estimulada por glucosa y la tolerancia a la glucosa (SLOOP, KW, et al., "Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors”, J Clin Invest, 2004, págs. 1571-1581, Vol. 113). Esto ha sido validado recientemente en una investigación de Gu et al., en donde los autores evaluaron un anticuerpo neutralizante GCGR de ratón en ratones GLP-1 KO y encontraron que el anticuerpo no mejoraba la tolerancia a la glucosa durante una ipGTT. Según estos resultados, el GLP-1 pancreático contribuiría significativamente a la eficacia de los antagonistas del receptor de glucagón en roedores (GU, W., et al., "Glucagon Receptor AntagonistMediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor”, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010, ppE624-E632, Vol. 299).

[0011] Los estudios más recientes se han centrado en la función del receptor de glucagón en la oxidación hepática de ácidos grasos, la lipogénesis y la supervivencia de los hepatocitos. La administración de glucagón promueve un efecto hipolipidémico en ratas (GUETTE, C., et al., "Effect of Chronic Glucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted and Cholesterol-Fed Rats", Lipids, 1991, pp451-458, vol. 26) y resuelve la esteatosis en vacas lecheras lactantes (HIPPEN, AR, et al., "Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon", J. Dairy Sci, 1999, págs. 1139-1152, vol. 82). De hecho, se ha propuesto el glucagón como tratamiento de la esteatosis hepática (HIPPEN, A.R., "Glucagon as a Potential Therapy for Ketosis and Fatty Liver", Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract., 2000, págs. 267-282, Vol. 16). Ratones sin GCGR en ayunas durante 16 horas produce un fenotipo con defectos en la eliminación de triglicéridos y síntesis de lípidos. Los hepatocitos aislados de estos animales tienen una capacidad reducida de beta-oxidación de ácidos grasos (LONGUET, C., et al., "The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting", Cell Metabolism, 2008, págs. 359-371, vol. 8). En algunos casos, pero no en todos (CONARELLO, SL, et al., "Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia", Diabetologia, 2007, pp142-150, vol. 20), se ha observado esteatosis en los animales knockout GCGR (LONGUET, C., et al., "The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting", Cell Metabolism, 2008, pp359-371, Vol. 8) y en modelos preclínicos que han sido tratados farmacológicamente con ASO (LIANG, Y., et al., "Reduction in Glucagon Receptor Expression by an Antisent Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice", Diabetes, 2004, pp410-417, Vol 53). El mecanismo es independiente de la PKA, lo que sugiere vías alternas de señalización del glucagón en el hígado. El mecanismo exacto por el cual la señalización del glucagón en el hígado aumenta la oxidación de ácidos grasos no está claro, pero parte de él parece estar mediado por la activación de PPAR a a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos. El glucagón puede activar tanto p38 como ERK1/2 en los hepatocitos con el primero en aumento (BARGER, PM, et al., "Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a During Cardiac Hypertrophic Growth", The J. of Clinical Investigation, 2000, pp1723 -1730, Vol. 105) y este último disminuyendo la actividad de PPAR a (BARGER, P.M., "p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferatoractivated Receptor a", J. Biol. Chem., 2001, págs. 44495-444501, Vol. 276). La vía p38 también modula la lipogénesis hepática, siendo el glucagón inhibidor y estimulante de la insulina (XIONG, Y., et al., "p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis", J. Biol. Chem., 2007, pág. 4975-4982, vol. 282). Estas observaciones sugieren que la señalización del glucagón es necesaria para la regulación de la oxidación y síntesis de ácidos grasos en el hígado. El hecho de que este mecanismo esté disociado de la transducción clásica de la señal de la PKA de la proteína G del glucagón indica un potencial en el desarrollo de antagonistas sesgados que pueden afectar favorablemente a un brazo de señalización frente a otros, aliviando así las posibles preocupaciones de inactivación sostenida de todas las vías de señalización del glucagón.

[0012] Una mutación con cambio de sentido de heterocigotos Gly40Ser que da como resultado una pérdida de la función se ha asociado con el tipo diabetes II en una población francesa (HANSEN, LH, et al., " The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity to Glucagon", Diabetes, 1996, págs. 725-730, Vol. 45). No es evidente por qué esta mutación tiene efectos deletéreos sobre el control de la glucosa, ya que la deleción de GCGR en roedores mejora la tolerancia a la glucosa. Recientemente se describió en la literatura un paciente con una mutación homocigótica, Pro86Ser. Esta paciente se presentó con un tumor pancreático benigno y un examen adicional reveló niveles elevados de glucagón (-60.000 pg/ml) en presencia de niveles normales de glucosa e insulina en ayunas (YU, R. et al., "Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells, Microglucagonoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas", Pancreas, 2008, págs. 428-431, Vol. 36). El tumor fue resecado y el examen histológico reveló hiperplasia de células a. La hiperglucagonemia persistió postoperatoriamente, que fue suprimida con tratamiento con somatostatina. El gen del receptor de glucagón se secuenció en esta paciente donde se identificó que era homocigota para la mutación Pro86Ser y una caracterización adicional de esta mutación reveló una pérdida de respuesta funcional de 10 veces (ZHUO, C., et al., "Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia, a Cell Hyperplasia, and Islet Cell Tumor", Pancreas, 2009, págs. 941-946, vol. 38). La presencia de niveles elevados de glucagón probablemente fue suficiente para mantener la señalización del receptor de glucagón y la euglucemia. Dado que la mutación homocigótica se heredó de ambos padres, sugiere que la mutación heterocigótica es benigna. Dado que se trata de un informe de un solo caso, la asociación de esta mutación con la hiperplasia de células a queda por determinar.

[0013] El antagonismo de glucagón puede proporcionar agentes terapéuticos para controlar la diabetes mellitus tipo II, junto con medicamentos tradicionales para la diabetes centrados en aumentar la secreción de insulina o mejorar la sensibilidad a la insulina. Los datos preclínicos indican que los efectos antidiabéticos del antagonista de GCGR pueden estar relacionados con mecanismos duales que incluyen, 1 ) una reducción de la producción de glucosa hepática que se debe a la atenuación de la acción del glucagón en el hígado, y 2) un aumento secundario del GLP-1 activo, que se produce como resultado de un mayor procesamiento de preproglucagón en el páncreas.

[0014] Por lo tanto sigue existiendo una necesidad de antagonistas de glucagón novedosos para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus Tipo II y la obesidad.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0015] Se describen compuestos de fórmula (I)

en donde

R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo pirazolilo y piridilo;

en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

a es un número entero de 0 a 2 ;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1.2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y -(C1-2 alquilo)-fenilo;

en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N; y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0016] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II)

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo

a es un número entero de 0 a 2 ;

R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1-2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y-(C1-2 alquilo)-fenilo; en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, alquilo C1-2 fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0017] La presente invención se dirige además a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (II). La presente invención se dirige además a un producto preparado de acuerdo con el proceso aquí descrito.

[0018] Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando el producto preparado según el proceso descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado según el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0019] Los ejemplos de la invención son métodos para tratar un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, pero no se limita a insuficiencia renal como complicación de la diabetes) que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

[0020] En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (II) para su uso como medicamento. En otra realización, la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (II) para su uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, pero no se limita a, insuficiencia renal como complicación de la diabetes).En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de fórmula (II) para el tratamiento de un trastorno mejorado por un receptor de glucagón antagonista (seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, entre otros, insuficiencia renal como complicación de la diabetes).

[0021] Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) diabetes tipo I, (b) diabetes mellitus tipo II (c) obesidad, (d) enfermedad renal, en un sujeto que lo necesite. En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en métodos para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad, enfermedad renal (por ejemplo, insuficiencia renal como complicación de la diabetes), en un sujeto que lo necesite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0022] Se describen compuestos de fórmula (I)

en donde R1, a, R2, R4 y Z son como se define en el presente documento. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones y trastornos que se mejoran antagonizando los receptores de glucagón, que incluyen, pero no se limitan a, diabetes de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, obesidad y enfermedad renal.

[0023] La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II)

[0024] Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (II) son regio-isómeros, en donde

el grupo sustituyente está unido alternativamente al átomo de nitrógeno de posición 1 o átomo de nitrógeno de posición 2 en el núcleo de indazol.

[0025] Un experto en la técnica reconocerá que algunas variables de sustituyentes (por ejemplo, R1, a, R2, R4, Z, etc.) aparecen en ambos compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (II). Un experto en la técnica reconocerá además que cuando se selecciona un sustituyente particular para una variable dada para un compuesto de fórmula (I), dicha selección no pretende limitar el alcance de dicha variable para compuestos de fórmula (II). De manera similar, la selección de un sustituyente particular para una variable dada para un compuesto de fórmula (II), no pretende limitar el alcance de dicha variable para compuestos de fórmula (I).

[0026] En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde el ámbito de aplicación (o grupo de Markush de posibles sustituyentes) para cada variable de los compuestos de fórmula (I) (por ejemplo, una, R1, R2, R3, R4) se selecciona independientemente de las listas definidas en las realizaciones que siguen a continuación.

[0027] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo o piridilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado.

[0028] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo y quinolinilo; en donde el fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, fluorado C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado.

[0029] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en naftilo fenilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno a más (preferiblemente uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado.

[0030] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indazolilo y quinolinilo; en donde el fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo o indazolilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-ealquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-2 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado.

[0031] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-isopropilo-fenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-trifluorometilofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetilo-fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, 6-metoxi-naft-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo, 6-fluorobenzotien-2-ilo, 5-metilo-benzotien-2-ilo, 6-metilo-benzotien-2-ilo, 5-metoxi-benzotien-2-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, 1 -metilo-pirazol-4-ilo, 1 -isopentilo-pirazol-4-ilo, quinolina-3-ilo y quinolina-6-ilo.

[0032] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-isopropilo-fenilo, 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metilo-4-clorofenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, naft-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo, 6-metilo-benzotien-2-ilo y 5-metoxi-benzotien-2-ilo. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilofenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2- metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo y benzotien-2-ilo.

[0033] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo.

[0034] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilo-fenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, naft-2-ilo, 6-metoxi-naft-2-ilo, tien-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo, 6-fluoro-benzotien-2-ilo, 5-metilo-benzotien-2-ilo, 1 -isopentilo-pirazol-4-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, quinolina-3-ilo y quinolina-6-ilo.

[0035] En otra realización,la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo formado por 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilo-fenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilofenilo, 2-metilo-4-clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilofenilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-tbutilo-fenilo, 2,4-dimetilo-fenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo y 5-fluoro-benzotien-2-ilo.

[0036] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilo-fenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo y 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 2,4-dicloro-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo y 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo.

[0037] En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) donde A es un número entero de 0 a 2. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) o compuestos de fórmula (II) donde a es un número entero de 0 a 1. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde a es 0. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde a es 1. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde a es 2.

[0038] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde cada R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, C1-4 alquilo, alquilo C1-2 fluorado, C1-4 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, C1-2 alquilo, C1-2 alquilo fluorado y C1-2 alcoxi.

[0039] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 4-trifluorometilo, 6-cloro, 6-metilo y 7-metilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 6-cloro, 6-metilo y 7-metilo.

[0040] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 6-cloro y 6-metilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi y 6-metilo.

[0041] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi y 6-metilo. En otra realización, la presente invención se dirige a o compuestos de fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxi, 4-etoxi y 6-metilo.

[0042] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde a es un número entero desde 1 hasta 2; y en donde el grupo R2 está unido en las posiciones 4, 6 y/o 7 del núcleo de indol. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde a es un número entero de 1 a 2, preferiblemente a es 1; y en donde el grupo R2 está unido en las posiciones 4 y/o 6 del núcleo de indol.

[0043] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3.ecicloalquilo , -(C1-2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y -(C1-2 alquilo)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado.

[0044] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-2 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1-2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y -(C1-2 alquilo)-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, C1-2 alquilo y C1-2 alquilo fluorado.

[0045] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, n-propilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoron-propilo, 2-fluoro-2-metilo-n-propilo, 4,4,4-trifluoro-n-butilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, metoxi-etilo-, ciclopropilmetilo-, ciclobutilo-metilo-, ciclobutilo-etilo-, ciclopentilo-metilo-, ciclopentilo-etilo-, ciclohexilo-metilo-, ciclohexiletilo-, 4-trifluorometilo-fenilo, feniletilo- y 4-cloro-feniletilo-.

[0046] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, n-propilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoron-propilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, 2-fluoro-2-metilo-propilo, metoxi-etilo-, ciclopropilo -metilo, ciclobutilometilo-, ciclobutilo-etilo, ciclopentilo-metilo-, ciclopentilo-etilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, ciclohexilo-etilo-, 4-trifluorometilo-fenilo, feniletilo- y 4-cloro-feniletilo-.

[0047] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en n-propilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, ciclopropilo-metilo, ciclobutilo-metilo-, ciclobutilo-etilo, ciclopentilo-metilo-, ciclopentilo-etilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, ciclohexilo-etilo, feniletilo- y 4-cloro-feniletilo-. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-npropilo, ciclobutilo-metilo-, ciclobutilo-etilo-, ciclopentilo-metilo-, ciclohexilo-metilo-y ciclohexilo-etilo-.

[0048] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en isobutilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, ciclobutilo-metilo-, ciclopentilo-metilo-, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, ciclohexilo-etilo y 4-cloro-feniletilo. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, ciclohexilo-metilo- y ciclohexilo-etilo.

[0049] En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo y 2,2-dimetilo-n-propilo. En otra realización, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (II) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo y n-hexilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde R4 es isobutilo.

[0050] Se describe un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste en 3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-6-metilo-indazol-1-ilo]-3-metilbutilo]benzoílo]amino]ácido propanoico; 3-[[4-[(1S)-3-metilo-1-[6-metilo-5-[2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo]indazol-1-ilo]butilo]benzoílo]amino]ácido propanoico y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0051] En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (II) seleccionado del grupo que consiste en 3-[[4-[(1 R)-1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-4-metoxi-indazol-2-ilo]-3-metilbutilo]benzoílo]amino]ácido propanoico; 3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-4-metilo-indazol-2-ilo]-3-metilbutilojbenzoílojaminojácido propanoico; 3-[[4-[(1S)-3-metilo-1-[6-metilo-5-[2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo]indazol-2-ilo]butilo]benzoílo]amino]ácido propanoico; y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0052] Se describen compuestos de fórmula (I) en los que el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente como una mezcla de enantiómeros, preferiblemente como un racemato. En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) en los que el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en un exceso enantiomérico de la correspondiente configuración S-. En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) en los que el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en un exceso enantiomérico de la correspondiente configuración R-.

[0053] En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde el estereocentro denotado con el símbolo "*" está presente como una mezcla de enantiómeros, preferiblemente como un racemato. En determinadas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en un exceso enantiomérico de la configuración S correspondiente. En determinadas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (II) en donde el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en un exceso enantiomérico de la configuración R correspondiente.

[0054] En ciertas realizaciones, en donde el (los) compuesto(s) de la presente invención está(n) presentes en un exceso enantiomérico de la configuración estéreo S o R (en el estéreo-centro denotado con el símbolo "*"), dicho enantiomérico el exceso está preferiblemente en el intervalo de 50% a aproximadamente 100%, o cualquier cantidad o intervalo en la misma, más preferiblemente, el exceso enantiomérico es aproximadamente 75%, más preferiblemente aproximadamente 80%, más preferiblemente aproximadamente 90%, más preferiblemente aproximadamente 95%, más preferiblemente alrededor del 97%, más preferiblemente alrededor del 98%, más preferiblemente alrededor del

[0055] Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en el presente documento (es decir, R1, a, R2, R4, Z, etc.) se seleccionan independientemente para ser cualquier individuo sustituyente o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en el presente documento.

[0056] En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados entre los compuestos representativos enumerados en la Tabla 2, a continuación. Los compuestos enumerados en la Tabla 1 son ejemplos de referencia.

[0057] Los compuestos representativos de fórmula (I) se enumeran en la Tabla 1 a continuación. Los compuestos representativos de fórmula (II) se enumeran en la Tabla 2, a continuación. A menos que se indique lo contrario, en donde está presente un centro estereogénico en el compuesto enumerado, el compuesto se preparó como una mezcla de estereoconfiguraciones. Cuando está presente un centro estereogénico y se anota una designación S* o R*, las designaciones S* y R* indican que el compuesto se preparó en un exceso enantiomérico de uno de los estereoisómeros, aunque la estereoconfiguración exacta del centro no fue determinado. Cuando está presente un centro estereogénico y se anota una designación S o R, las designaciones S y R indican que el compuesto se preparó en un exceso enantiomérico de uno de los estereoisómeros, y además que la estereoconfiguración exacta del centro se determinó que era S o R, como se indicó.

Tabla 1: Compuestos representativos de fórmula (I) (referencia)

(Continuación)

(Continuación)

Tabla 2: Compuestos representativos de fórmula (II)

(Continuación)

(Continuación)

Definiciones

[0058] Tal como se usa en este documento, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y flúor.

[0059] Como se usa en este documento, el término "Cx-Yalquilo" en donde X e Y son números enteros, utilizado solo o como parte de un sustituyente de grupo, incluyen cadenas lineales y ramificadas que contienen entre X e Y átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales C1-4 alquilo incluyen cadenas lineales y ramificadas de entre 1 y 4 átomos de carbono, que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.

[0060] Un experto en la técnica reconocerá que el término “-(Cx-Yalquilo)-", en donde X e Y son números enteros, denotará cualquier cadena de carbono lineal o ramificada CX-yalquilo como se ha definido aquí, en donde dicha cadena CX-yalquilo es divalente y además está unida a través de dos puntos de unión, preferiblemente a través de dos átomos de carbono terminales. Por ejemplo, el término "-(Ci-2alquilo)-" incluirá -CH2- y -CH2CH2.

[0061] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “C ^1-4 alquilo fluorado" significará cualquier grupo C1-4 alquilo como se ha definido anteriormente sustituido cn al menos un átomo de flúor, ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

[0062] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, “C ^1-4 alcoxi" denotará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificado descritos anteriormente que contienen uno a cuatro átomos de carbono. Por ejemplo, metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.

[0063] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “C ^1-4 alcoxi fluorado" significa cualquier grupo C1-4 alcoxi como se define anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

[0064] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "Cx-ycicloalquilo”, en donde X e Y son números enteros, se entenderá cualquier sistema de anillo saturado monocíclico estable de X a Y miembros. Por ejemplo, el término “C3-6 cicloalquilo " incluirá ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

[0065] Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente desde uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

[0066] Con referencia a los sustituyentes, el término “independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.

[0067] Como se usa en este documento, la notación "*" denotará la presencia de un centro estereogénico.

[0068] Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, más preferiblemente aún, con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 98%, lo más preferiblemente, con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%. De manera similar, cuando el compuesto está presente como un diastereoisómero, el diastereoisómero está presente en un exceso diastereoisómero mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso diastereoisómero mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, con un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, más preferiblemente todavía, con un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 98%, lo más preferiblemente, con un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.

[0069] Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar incluidos dentro del alcance de esta invención.

[0070] Las abreviaturas utilizadas en la especificación, en particular los esquemas y ejemplos, son las siguientes:

AcOH o HOAc = Ácido acético

AIBN = Azobisisobutironitrilo

aq. = Acuoso

BCA = Ácido bicinconínico

BF3^ Et2O = Eterato de dietilo de trifluoruro de boro

BH3Me2S Complejo de sulfuro de dimetilo de borano

BPO = Peróxido de benzoilo

BSA = Albúmina de suero bovino

Bu4NF = Fluoruro de tetra-n-butilamonio

cAMP = Monofosfato de adenosina cíclico

conc. o con. = Concentrado

DCE = 1,1-Dicloroetano

(Continuación)

DCM Diclorometano

DIP-CI-(-) (-)-B-Clorodiisopinocanfeilborano

DIPEA o DIEA Diisopropiletilamina

DME Dimetoxietano

DMEM Medio Eagle modificado de Dulbecco

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

dppBz 1,2-Bis(difenilfosfino)benceno

EA Acetato de etilo

EDC o EDCI 1-Etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida

Et Etilo

EtaN o TEA Trietilamina

Et2O Éter dietílico

EtOAc o EA Acetato de etilo

HATU 0 - (7-AzabenzotriazoM-ilo)-N,N,N”,N”-hexafluorofosfato de tetrametiluronio HBSS Solución salina tamponada de Hank

HEPES (tampón) 4-(2-hidroxietil)-1 -piperizina etano ácido sulfónico

HOBt 1 - hidroxibenzotriazol

HPLC Cromatografía líquida de alta presión

K[N(SÍMe)s]2 potasio bis(trimetilsililo)amida

KOt-Bu potasio terc-butóxido

LC-MS Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas

Reactivo de Martin o Periodinano de Dess-Martin

Me Metilo

MeOH Metanol

MesSiCN Cianuro de trimetilsililo

Me3Sil Yoduro de trimetilsililo

Mesilo o Ms Metilsulfonilo

MOM Éter metoximetílico

MS Espectroscopia de masas

MsCl Cloruro de mesilo

MsO mesilato (es decir, -O-SO2-CH3)

NaBH(OAc)3 Triacetoxiborohidruro de sodio

NBS N-Bromosuccinimida

NIS N-yodosuccinimida

NMM N-metilmorfolina

NMP N-metilo-2-pirrolidona

1H RMN Resonancia magnética nuclear de hidrógeno

OTf Trifluorometanosulfonato (es decir, O-SO2-CF3)

PCC Clorocromato de piridinio

PdCl2(PPh3)2 Bis(trifenilfosfina) Dicloruro de paladio (II)

Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II)

Pd(dba)2 Tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0)

Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0)

Pd(dppf)Cl2 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno dicloruro de paladio

Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0)

PE Éter de petróleo

PEl Polietilenimina

PPh3 Trifenilfosfina

(S)-metilo-CBS o (S)-2-Metilo-CBS-oxazoborolidina

(S)-CH3-CBS TEA Trietilamina

ferc-BuOH terc-Butanol

TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

THP Tetrahidropirano

TLC Cromatografía de capa fina

TMS Trimetilsililo

Tosilo p-toluenosulfonilo

[0071] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significa que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto, disolvente o sistema de entorno biológico. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en forma aislada. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en forma aislada.

[0072] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" significa que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente como una forma sustancialmente pura.

[0073] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “sustancialmente libre de una forma de sal correspondiente”, cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) se entenderá por ciento en moles de la forma de sal correspondiente en el compuesto aislado de fórmula (I) es menos de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma que está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes.

[0074] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “afección, enfermedad o trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón" significará una condición, enfermedad o trastornos en los que al menos un síntoma de dicha afección, enfermedad o trastorno se alivia o elimina cuando uno o más receptores de glucagón están antagonizados. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, diabetes de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, obesidad y enfermedad renal, por ejemplo, insuficiencia renal como complicación de la diabetes. Preferiblemente, la afección, enfermedad o trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo II y obesidad.

[0075] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “enfermedad renal" incluirá enfermedad renal relacionada con renal hipertrofia, lesión glomerular y microalbuminuria en individuos intolerantes a la glucosa caracterizadas por hiperglucagonemia persistente.

[0076] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratamiento de”, "tratamiento" y similares, incluyen la gestión y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente un ser humano) con el propósito de combatir una enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones o eliminar la enfermedad, condición o trastorno.

[0077] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “prevención" incluirá (a) reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción de la gravedad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) retrasar o evitar el desarrollo del trastorno o afección.

[0078] Un experto en la técnica reconocerá que en donde la presente invención está dirigida a métodos de prevención, un sujeto en necesidad de los mismos (es decir, un sujeto en necesidad de prevención) incluirá cualquier sujeto o paciente (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que ha experimentado o exhibido al menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección que se va a prevenir. Además, un sujeto que lo necesite puede ser adicionalmente un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que no ha presentado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección que se debe prevenir, pero que ha sido considerado por un médico, clínico o otra profesión médica corra el riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, se puede considerar que el sujeto tiene riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y, por lo tanto, necesita prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, que incluye, entre otros, antecedentes familiares, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidas), pruebas genéticas y similares.

[0079] El término “sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir.

[0080] El término “cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, lo que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

[0081] Como se usa en este documento, el término “composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los especificados ingredientes en las cantidades especificadas.

[0082] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que tanto si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente como si no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.

[0083] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se recitan como un intervalo de aproximadamente cantidad X a aproximadamente cantidad Y. Se entiende que donde un intervalo es recitado, el intervalo no se limita a los límites superiores y inferiores mencionados, sino que más bien incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier cantidad o intervalo en los mismos.

[0084] Como se prevé más ampliamente en esta descripción escrita, términos tales como "reaccionar' y "reaccionado" se usan en este documento en referencia a una entidad química que es uno cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en donde se considera el compuesto cuando se nombra.

[0085] Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, la etapa de reacción se realiza bajo condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que, en la especificación y las reivindicaciones que se presentan en este documento, en donde un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, disolvente, etc.) se enumera en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, cuando dos pasos de un proceso mencionan una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser la misma o diferente que la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, un experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de disolventes o sistemas de disolventes adecuados. Un experto en la técnica reconocerá además que en el caso de que se ejecuten dos pasos de reacción o proceso consecutivos sin aislar el producto intermedio (es decir, el producto del primero de los dos pasos de reacción o proceso consecutivos), entonces el primer y segundo paso de reacción o proceso se puede ejecutar en el mismo disolvente o sistema disolvente; o alternativamente se puede ejecutar en diferentes disolventes o sistemas de disolventes después del intercambio de disolventes, que se puede completar de acuerdo con métodos conocidos.

[0086] Ejemplos de disolventes adecuados, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes de la reacción están dentro de la descripción detallada que sigue en este documento. Un experto en la técnica reconocerá que la lista de dichos ejemplos no pretende, y no debe interpretarse, como limitante de ninguna manera de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.

[0087] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término “grupo saliente" significará un átomo o grupo cargado o no cargado, que sale durante una sustitución o reacción de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a Br, Cl, I, mesilato, tosilato, triflato y similares.

[0088] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

[0089] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el "término grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede ser unido a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede ser fácilmente eliminado después de la reacción. Grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de la fórmula -C(O)O-R en donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas: grupos de fórmula -C(O)-R' en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de N-sulfonilo: grupos de fórmula -SO2-R "en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetilo-4-metoxibenceno y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

[0090] Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término “grupo protector de oxígeno" deberá significa un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que puede eliminarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de oxígeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, t-butildimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP y similares. Otros grupos protectores de oxígeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

[0091] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-di-p-toluoílo-D-ácido tartárico y/o (+)-dip-toluoílo-L-ácido tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisómeros, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLc quiral.

[0092] Además, HPLC quiral contra un estándar se puede utilizar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (% ee). El exceso enantiomérico se puede calcular de la siguiente manera,

[ (Rmoles-Smoles)/(Rmoles+$moles) ] X 100%

donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla resultante, de modo que Rmoles Smoles=1. El exceso enantiomérico se puede calcular alternativamente a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada. como sigue:

[0093] Se describen profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0094] Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico., ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por tanto, las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, metilbromuro de metilo, metilnitilato, mesilato mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.

[0095] Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2 ,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-ácido disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, a-oxoácido glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, naftaleno-2-ácido sulfónico, naftalen-1,5-ácido disulfónico, 1-hidroxi-2-ácido naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiocianico, ácido ptoluensulfónico y ácido undecilénico.

[0096] Las bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metiloglucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Métodos generales de síntesis

[0097] Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento trazado en

[0098] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), en donde LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como Br, I, OTf (es decir, -OSO2CF3), acetiloxi, Cl y similares y en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4 alquilo, preferiblemente metilo o etilo, a compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) adecuadamente seleccionado, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como THF, 1,4-dioxano, tolueno y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII).

[0099] El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un agente de bromación seleccionado adecuadamente tal como NBS, Br2, HBr, y similares; en presencia de un iniciador de radicales tal como peróxido de benzoílo, AIBN y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como tetracloruro de carbono, DCM, ClCH2CH2Cl y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VIII).

[0100] Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo, por reacción de 5-bromo-indazol con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula R1-B(OH)2, un compuesto conocido o un compuesto preparado por un método conocido; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como Pd(PPh3)4, y similares, en presencia de base adecuadamente seleccionada tal como K2CO3, en un solvente adecuadamente seleccionado o mezcla de solvente tal como 1,4-dioxano/agua), en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DMF, acetonitrilo, NMP (N-metilo-2-pirrolidona) y similares; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (X) y el correspondiente compuesto de fórmula (XI).

[0101] La mezcla de compuestos de fórmula (X) y de fórmula (XI) se hidroliza, de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el A1-éster de alquilo para dar el ácido carboxílico correspondiente; para producir una mezcla de los compuestos correspondientes de fórmula (XII) y fórmula (XIII). Por ejemplo, cuando A1 es metilo, la mezcla de compuestos de fórmula (X) y fórmula (XI) se hace reaccionar con Lío H/t Hf en un alcohol como metanol. En otro ejemplo, la mezcla de compuestos de fórmula (X) y fórmula (XI) se hace reaccionar con un ácido o base adecuadamente seleccionada, como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes adecuadamente seleccionados, tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares.

[0102] La mezcla de compuestos de fórmula (XII) y de fórmula (XIII) se hace reaccionar con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XIV) en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado tal como C1-4 alquilo (preferiblemente metilo o etilo), tere-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como HATU, HOBt en combinación con EDCI y similares; para producir una mezcla de los compuestos correspondientes de fórmula (XV) y fórmula (XVI).

[0103] La mezcla de compuestos de fórmula (XV) y de fórmula (XVI) es desprotegida de acuerdo con métodos conocidos para producir los compuestos correspondientes de fórmula (I) y la fórmula (II), respectivamente. Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es t-butilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) se desprotege al reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, (CH3)3Sil, HCl, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DCM, Et2O, H2O, y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es C1-4 alquilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) es desprotegida de hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada, tal como NaOH, LiOH, KOH, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado o una mezcla de disolventes tales como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.

[0104] Un experto en la técnica reconocerá que, en una alternativa, los compuestos de fórmula (X) y de fórmula (XI) están separados, de acuerdo con métodos conocidos (por ejemplo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC) y los compuestos individuos de fórmula (X) y de fórmula (XI) luego se hacen reaccionar como se describe anteriormente (para eliminar secuencialmente (a) el grupo A1, (b) reaccionar con el compuesto de fórmula (XIV) para unir la p-alanina protegida y (c) eliminar el grupo protector de p-alanina PG1) para preparar individualmente los compuestos correspondientes de fórmula (I) y fórmula (II).

[0105] Un experto en la técnica reconocerá además que donde una etapa de reacción produce una mezcla de regioisómeros, dicha mezcla de regioisómeros se puede separar en sus compuestos individuales, cuyos compuestos individuales pueden además reaccionar como se describe anteriormente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I) o fórmula (II).

[0106] Los compuestos de fórmula (I) y la fórmula (II) se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 2.

Esquema 2

[0107] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, se hidroliza de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el éster de alquilo A1 en el ácido carboxílico correspondiente; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVII). Por ejemplo, en donde A1 es metilo, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con LiOH/THF en un alcohol tal como metanol. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un ácido o una base adecuadamente seleccionados, como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes adecuadamente seleccionados, tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares.

[0108] El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XIV), en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado tal como C1-4 alquilo (preferiblemente metilo o etilo), tere-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado, como HATU, HOBt en combinación con EDCl y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII).

[0109] El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como CS2CO3, K2CO3, NaH y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DMF, acetonitrilo, NMP y similares; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (XV) y el correspondiente compuesto de fórmula (XVI).

[0110] La mezcla de compuestos de fórmula (XV) y de fórmula (XVI) es desprotegida de acuerdo con métodos conocidos para producir los compuestos correspondientes de fórmula (I) y fórmula (II), respectivamente. Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es t-butilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) es desprotegida por reacción con un ácido seleccionado adecuadamente tal como TFA, (CHa)aSil, HCl, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como DCM, Et2O, H2O y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es C1-4 alquilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) es desprotegida de hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada, tal como NaOH, LiOH, KOH, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado o una mezcla de disolventes tales como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.

[0111] Alternativamente, la mezcla de los compuestos de fórmula (XV) y de fórmula (XVI) se separa en sus compuestos individuales, cada uno de los cuales se hace reaccionar después para eliminar el grupo PG1, como se describe en este documento; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I) y fórmula (II), respectivamente.

[0112] Los compuestos de fórmula (I) y la fórmula (II) se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 3.

Esquema 3

[0113] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIX), en donde LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como Br, I, OTf y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base adecuadamente seleccionada como CS2CO3, K2CO3, NaH, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, como DMF, acetonitrilo, NMP y similares; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (XX) y el correspondiente compuesto de fórmula (XXI).

[0114] La mezcla de compuestos de fórmula (XX) y de fórmula (XXI) se hidroliza de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el éster de alquilo A1 para dar el ácido carboxílico correspondiente; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (XXII) y el correspondiente compuesto de fórmula (XXIII). Por ejemplo, en donde A1 es metilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XX) y fórmula (XXI) se hace reaccionar con LiOH/THF en un alcohol tal como metanol. En otro ejemplo, la mezcla de compuestos de fórmula (XX) y fórmula (XXI) se hace reaccionar con un ácido o base adecuadamente seleccionada, tal como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes adecuadamente seleccionados, tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares.

[0115] Se hace reaccionar la mezcla de compuestos de fórmula (XXII) y de fórmula (XXIII) con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XIV) en donde ^pG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado tal como C1-4 alquilo (preferiblemente metilo o etilo), tere-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como HATU, HOBt en combinación con EDCI y similares; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (XXIV) y el correspondiente compuesto de fórmula (XXV).

[0116] La mezcla de compuestos de fórmula (XXIV) y la fórmula (XXV) se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio adecuadamente seleccionado tal como Pd(dppf)Ch, Pd(dba)2, Pd(OAc)2 y similares; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada, tal como K2CO3, Na2CO3 y similares; en un disolvente adecuadamente seleccionado o mezcla de disolventes, tales como THF/agua, 1,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV) y el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).

[0117] La mezcla de compuestos de fórmula (XV) y de fórmula (XVI) es desprotegida de acuerdo con métodos conocidos, para producir los compuestos correspondientes de fórmula (I) y la fórmula (II), respectivamente. Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es t-butilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) se desprotege al reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, (CH3)3Sil, HCl, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como DCM, Et2O, H2O y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es C1-4 alquilo, la mezcla de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) es desprotegida de hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada, tal como NaOH, LiOH, KOH, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado o una mezcla de disolventes tales como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.

[0118] Un experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción como se describe en el Esquema 3 anterior produce una mezcla de regioisómeros, dicha mezcla de regioisómeros se puede separar en sus compuestos individuales, y los compuestos individuos pueden entonces reaccionarse adicionalmente como se describió anteriormente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I) o fórmula (II), según se desee.

[0119] Los compuestos de fórmula (VIII) son compuestos conocidos o compuestos que pueden ser preparados de acuerdo con conocidos métodos. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar como se describe en el Esquema 1 anterior. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se indica en el Esquema 4.

[0120] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVII), en donde LG3 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como Br, I, OTf y similares y en donde A1 es C1-4 alquilo, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVIII), donde LG4 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como Br, I, OTf y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador adecuadamente seleccionado tal como N ih ^ O , y similares; en presencia de un ligando seleccionado adecuadamente tal como 1,2-Bis(difenilfosfino)benceno (dppBz) y similares; en presencia de un ligando bidentado basado en nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como 4,4-di-t-butilo-2,2'-dipiridilo, y similares; en presencia de metal como manganeso (Mn); para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII).

[0121] Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVII) en donde LG3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, I, OTf, y similares, y en donde A1 es C1-4 alquilo, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVIII) en donde LG4 es BF3-K+, y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos; en presencia de un catalizador adecuadamente seleccionado tal como Pd(dppf)Ch, Pd(PPh3)4 y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como Cs2CO3, K2CO3, Na2PO4 y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DMF, 1,4-dioxano, tolueno y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII).

[0122] El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un agente de bromación seleccionado adecuadamente tal como NBS, Br2, HBr, y similares; en presencia de un iniciador de radicales como peróxido de benzoílo, AlBN y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como tetracloruro de carbono, DCM, ClCH2CH2Cl y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VIII).

[0123] Los compuestos de fórmula (VIII), alternativamente, se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se indica en el Esquema 5.

Esquema 5

[0124] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIX), en donde LG3 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado tal como Br, I, OTf, y similares, y en donde A1 es C1-4 alquilo, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de la fórmula (XXX), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como CsF y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes adecuadamente seleccionado, tal como THF/agua, 1,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII).

[0125] El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un agente de bromación seleccionado adecuadamente tal como NBS, Br2, HBr, y similares; en presencia de un iniciador de radicales tal como peróxido de benzoílo, AIBN y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como tetracloruro de carbono, DCM, ClCH2CH2Cl y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VIII).

[0126] Los compuestos de fórmula (VIII), alternativamente, se pueden preparar según los procedimientos que se describen en los ejemplos que siguen en el presente documento, la modificación de los reactivos, materiales de partida y condiciones, como sería fácilmente reconocido y entendido por los expertos en la técnica.

[0127] Los compuestos de fórmula (I) y la fórmula (II), compuestos particularmente enantioméricamente enriquecidos de fórmula (I) y fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se indica en el Esquema 6.

[0128] Por consiguiente, un compuesto de fórmula (XXXI) adecuadamente sustituido, en donde LG5 es ZnBr o Znl, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XXXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como PdCh(dppf); en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como THF, 1,4-dioxano y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIII).

[0129] El compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con un agente reductor enantioselectivo adecuadamente seleccionado, tal como una mezcla de (S)-metilo-CBS y BH3Me2S, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como THF, tolueno y similares; para producir el correspondiente compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (XXXIV).

[0130] El compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con cloruro de mesilo, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada tal como TEA, DIPEA, piridina y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DCM, tolueno, THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXV).

[0131] El compuesto de fórmula (XXXV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como CS2CO3, K2CO3, NaH y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DMF, acetonitrilo, NMP y similares; para producir una mezcla del correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI) y el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVII).

[0132] La mezcla de compuestos de fórmula (XXXVI) y la fórmula (XXXVII) están sustituidos, por ejemplo, para los compuestos de fórmula (X) y de fórmula (XI) en el Esquema 1, y se hizo reaccionar como se describe en el mismo; para producir los correspondientes compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (la) y fórmula (a).

[0133] Un experto en la técnica reconocerá que no se espera que las reacciones en el compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (XXXIV) y compuestos posteriores resulten en una cantidad significativa de racemización. Por tanto, el proceso del Esquema 6 da como resultado compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (I) y fórmula (II).

[0134] Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que el compuesto de fórmula (XXXIII) puede hacerse reaccionar alternativamente con, por ejemplo, una mezcla de (R)-metilo-CBS y BH3Me2S como se describe anteriormente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXIV) de la estereoorientación opuesta, es decir, un compuesto de fórmula (XXXIV-A)

cuyo compuesto de fórmula (XXXIV-A) se hace reaccionar luego como se describe en el Esquema 6, para producir los correspondientes compuestos de fórmula (Ib) y (IIb):

[0135] Un experto en la técnica reconocerá además que siempre que una etapa de reacción como se describe en el Esquema 6 anterior produzca una mezcla de regioisómeros, dicha mezcla de regioisómeros puede separarse en sus compuestos individuales, y los compuestos individuales se pueden hacer reaccionar luego como se describe anteriormente, para producir el correspondiente compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (I) o fórmula (II), según se desee.

[0136] Los compuestos de fórmula (XXXI II), alternativamente, se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se indica en el Esquema 7.

Esquema 7

[0137] Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVIII), en donde A1 es C1-4 alquilo, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXIX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en condiciones de Grignard (en un disolvente anhidro adecuadamente seleccionado, como THF); para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XL).

[0138] El compuesto de fórmula (XL) se hace reaccionar con oxidantes seleccionados adecuadamente como PCC, reactivo de Martin, MnO2, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DCM, acetonitrilo y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLI).

[0139] El compuesto de fórmula (XLI) se hace reaccionar con cloro ((1R, 2R, 3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo)((1R, 2S, 3S, 5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo)borano (también conocido como (+)-diisopinocampheil cloroborano), un compuesto conocido; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado, tal como THF, tolueno, Et2O y similares; para producir el correspondiente compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (XXXIII).

Composiciones farmacéuticas

[0140] La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (II) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo normalmente consistirá en agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.

[0141] Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con azúcar o revestirse entéricamente mediante técnicas estándar. Para los parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo en la misma, y se pueden administrar a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo, preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades de los pacientes, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. Puede emplearse el uso de la administración diaria o de la dosificación posperiódica.

[0142] Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflaciones. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otras diluyentes, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o intervalo en la misma, del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de material para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0143] Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

[0144] El método de tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos descritos en la presente invención también se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo en la misma; preferiblemente de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, que incluyen, entre otros, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y revestimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, como píldoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixers, emulsiones. y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

[0145] Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o el total de dosis diaria puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

[0146] Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; también se pueden incorporar lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes a la mezcla resultante. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como goma arábiga, tragacanto o oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

[0147] Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.

[0148] Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) como el ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Estadounidense y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.

[0149] Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda edición. Revised and Expanded, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

[0150] Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que es necesario el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades, que mejoran al antagonizar un receptor de glucagón.

[0151] La dosificación diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10.000 mg por humano adulto por día, o cualquier cantidad o intervalo dentro del mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Normalmente se suministra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en la misma. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.

[0152] Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y pueden variar con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluida la edad, el peso, la dieta y el momento de administración del paciente, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.

[0153] Un experto en la técnica reconocerá que ensayos tanto in vivo como in vitro usando modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.

[0154] Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los ensayos clínicos en humanos incluyendo ensayos primero en humanos, de dosis variable y de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas.

Ejemplos de síntesis

[0155] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no pretenden y no deben considerarse que limitan de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

[0156] En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis como si se hubieran aislado como residuo. Un experto en la materia entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en donde se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.

[0157] En los ejemplos que siguen, algunos pasos de síntesis resultan en el acoplamiento de un grupo sustituyente a un átomo de N en el núcleo indazol de los compuestos de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá que tales reacciones de acoplamiento generalmente dan como resultado la preparación de dos regioisómeros, unidos a los átomos de nitrógeno N-1 y N-2 del indazol. Dichos regioisómeros se indican en los Ejemplos que siguen como el "compuesto N-1 sustituido" y el compuesto N-2 sustituido "respectivamente. Todos los ejemplos que no caen bajo la fórmula general (II) según se reivindica en la reivindicación 1 adjunta se proporcionan como ejemplos de referencia.

Ejemplo 1 - Compuesto n° 1 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡nbenzam¡do)ácido propanoico

[0158]

PASO A: Una mezcla de reacción de 5-bromo-1H-indazol (1,00 g, 5,08 mmol), (4-(tere-butilo)fenilo)ácido borónico (1,08 g, 6,09 mmol), K2CO3 (1,68 g, 12,18 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,59 g, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y H2O (5 ml) se calentó bajo N2 a 120°C en un microondas durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración produjeron un sólido. El sólido se trituró con 10 mL de CH2Ch y se filtró. Se recogió el sólido blanquecino resultante. El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en heptano del 20% al 30%) para producir un sólido blanco. El sólido recogido después de la filtración y después de la columna (5-(4-terc-butilo-fenilo)-indazol) se combinaron y usaron en el siguiente paso. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 810,06 (br s, 1H)), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 1,38 (s, 9 H).

PASO B: Una mezcla de (5-(4-terc-butilo-fenilo)-indazol) (0,43 g, 1,72 mmol), 4-(1-bromo-3-metilbutil)ácido benzoico (0,54 g, 1,89 mmol) y se calentó Cs2CO3 (0,67 g, 2,06 mmol) en DMF (15 ml) bajo N2 en un baño de aceite a 68°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (de heptano a EtOAc al 10% en heptano) para producir el compuesto N-1 sustituido en forma de una espuma sólida de color blanquecino. 1H RMN (cloroformo-d) 88,13 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,38-7,60 (m, 8H), 5,74 (dd, J=9,8, 5,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,66-2,75 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 1 H), 1,42-1,53 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H), 0,99 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 0,97 (d, J=6,0 Hz, 3H);

seguido del compuesto N-2 sustituido como un sólido de espuma blanca. 1H RMN (cloroformo-d) 88,03 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,74 (dd, J=9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (ddd, J=14,3, 8,9, 5,9 Hz, 1H), 2,13 (dt, J=14,1, 7,2 Hz, 1H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,37 (s, 9 H), 1,01 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (br d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO C: Se preparó una solución de compuesto N-1 sustituido (sólido de espuma blanquecina) (184 mg, 0,41 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v) (12 ml) se trató con L^íO^h(1 M en H2O) (2 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 50°C durante 1 hora. Después de la neutralización con 1N HCl, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo una espuma sólida de color blanquecino. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,13 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 5H), 5,75 (dd, J=9,8, 5,4 Hz, 1H), 2,66 2,76 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,99 (t, J=6,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J=6,2 Hz, 3H). PASO D: A una mezcla de la espuma blanquecina del Paso C (303 mg, 0,69 mmol) y hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida (198 mg, 1,03 mmol) en CH2Ch (5 mL) a temperatura ambiente se añadieron tere-butilo hidrocloruro de 3-aminopropanoato (150 mg, 0,82 mmol) y trietilamina (0,19 mL, 1,37 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20% al 50% en heptano) para producir un sólido blanco. 1H RMN (cloroformo-d) 88,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,38 7,50 (m, 5H), 6,81 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,64 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,51 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,08 (ddd, J=14,0, 7,9, 6,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 0,99 (t, J=5,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J=5,9 Hz, 3H); EM (EN, m/z) 568 [M+H+].

PASO E: Se agitó una solución del sólido blanco preparado en el Paso D (272 mg, 0,48 mmol) en 4 N HCl/dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Ch a 10% MeOH en CH2Ch) produjo el compuesto del título como una espuma sólida de color blanco. 1H RMN (METANOL-d4) 88,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 5,93 (dd, J=10,5, 5,1 Hz, 1H), 3,55-3,62 (m, 2H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,59 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,05 (ddd, J=13,9, 8,7, 5,3 Hz, 1H), 1,36-1,44 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 512 [M+H+].

[0159] La separación, por HPLC quiral, del material preparado en el Ejemplo 1 produjo el correspondiente Compuesto n° 37 enriquecido enantioméricamente, al que se le asignó una orientación R*, y el Compuesto n° 163 enriquecido enantioméricamente correspondiente, al que se le asignó la orientación S*.

Ejemplo 2 - Compuesto n° 34 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)ác¡do benzamidotoropanoico

[0160]

PASO A: Se trató una solución del sólido de espuma blanca N-2 sustituido preparado en el Ejemplo 1, Etapa B (104 mg, 0,23 mmol) en THF/MeOHZ-hO (4:1:1 v/v/v) (12 ml) con LiOH (1 M en H2O) (2 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego a 50°C durante 1 h. Después de la neutralización con 1N HCl, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado para dar una espuma de color blanquecino. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,00-8,10 (m, 3H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 4H), 5,76 (br dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 1,40-1,53 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO B: A una mezcla de la espuma blanquecina preparada en el Paso A (161 mg, 0,37 mmol) y N-(3-dimetilaminopropilo)-N-clorhidrato de etilcarbodiimida (105 mg, 0,55 mmol) en CH2Ch (4 mL) a temperatura ambiente se agregaron ferc-butilo 3-aminopropanoato de clorhidrato (80 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (0,10 mL), 0,73 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20% al 50% en heptano), proporcionando un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,02 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 3H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,83 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=8,9, 6,5 Hz, 1H), 3,66 (q, J=6,1 Hz, 2H), 2,50-2,59 (m, 3H), 2,14 (dt, J=14,2, 7,1 Hz, 1H), 1,41 1,50 (m, 10 H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO C: Se agitó una solución del sólido blanco preparado en el Paso B anterior (143 mg, 0,25 mmol) en 4 N HCl/dioxano (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Ch a 10% MeOH en CH2Ch) para producir el compuesto del título como una espuma sólida de color blanco. 1H RMN (METANOL-d4) 88,44 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,43-7,52 (m, 4H), 5,85 (dd, J=10,0, 5,9 Hz, 1H), 3,60 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,53-2,63 (m, 3H), 2,12 (ddd, J=14,1, 8,2, 5,9 Hz, 1H), 1,33-1,41 (m, 10 H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 512 [M+H+].

Ejemplo 3 - Compuesto n° 68 3-(4-(1-(5-(4-(terc-But¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)et¡lo)benzam¡do)ác¡do propano¡co

[0161]

PASO A: A una mezcla del 4-(1-bromoetilo)ácido benzoico (2,29 g, 10,0 mmol) y N-(3-dimetiaminopropilo)-N-clorhidrato de etilcarbodiimida (2,01 g, 10,5 mmol) en CH2Ch (30 ml) a temperatura ambiente se añadieron hidrocloruro de 3-aminopropanoato de metilo (1,40 g, 10,0 mmol) y diisopropiletilamina (1,95 ml, 11,0 mmol).

La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó sucesivamente con 1 N HCl acuoso, H2O (dos veces), salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado dio como resultado un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20% al 50% en heptano) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 8 7,75 (d, J=8,3 Hz, 0,9 H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 1,1 H) (dos rotámeros 0,9 H 1,1 H=2 H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1,1 H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 0,9 H) (dos rotámeros 0,9 H 1,1 H=2 H), 6,86 (br s, 1H), 5,20 (q, J=6,9 Hz, 0,55 H), 5,20 (q, J=6,9 Hz, 0,45 H) (dos rotámeros 0,55 H 0,45 H=1 H), 3,73 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,66 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,04 (d, J=6,9 Hz, 1,65 H), 1,84 (d, J=6,9 Hz, 1,35 H) (dos rotámeros 1,65 H 1,35 H=3H); MS (ES, m/z) 314, 316 [M+H+].

PASO B: Una mezcla del sólido blanco del Paso A y 3-(4-(1-bromo-3-metilbutil)benzamido)propanoato de metilo (0,36 g, 1,1 mmol) y Cs2CO3 (0,39 g, 1,2 mmol) en DMF (6 ml) bajo N2 se calentó en un baño de aceite a 68°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20% al 80% en heptano) para producir el compuesto N-1 sustituido en forma de una espuma sólida blanquecina. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 88,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,28-7,33 (m, 3H), 6,77 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,86 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,66-3,72 (m, 5H), 2,62 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,07 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ES, m/z) 484 [M+H+]; seguido por el compuesto N-2 sustituido como una película incolora pegada en la pared del matraz. 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 87,98 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 4H), 7,54 7,60 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,84 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,86 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 5 H), 2,64 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,03-2,10 (m, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES, m/z) 484 [M+H+].

PASO C: El sólido de espuma blanquecina preparado en el Paso B (el compuesto N-1 sustituido 199 mg, 0,41 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v) (12 ml) se trató con LiOH (1 M en H2O) (2 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado dio como resultado un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10% en CH2Ch) para producir el compuesto del título como una espuma sólida de color blanco.

1H RMN (CDCls, 400 MHz) 88,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,44-7,56 (m, 5 H), 7,27-7,32 (m, 3H), 6,79 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,85 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,67 (dt, J=5,8 Hz, 2H), 2,65 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 2,04 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo 4 - Compuesto n° 161 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)etilo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0162]

[0163] Se trató una película incolora preparada en el Ejemplo 3, Paso B (el compuesto N-2 sustituido, 108 mg, 0,22 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v) (12 ml) con LiOH (1 M en H2O) (2 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado dio como resultado un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CH2Ch) para producir el compuesto del título como una espuma sólida amarillenta.

1H RMN (CDCls, 400 MHz) 88,00 (s, 1H), 7,67-7,81 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 5H), 7,29 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 6,90 (br s, 1H), 5,89 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,68 (br dt, J=4,9 Hz, 2H), 2,65 (t, J=4,9 Hz, 2H), 2,04 (br dt, J=7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H).

Ejemplo 5 - Compuesto n° 9 3-(4-(1-(5-(2.4-D¡clorofen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0164]

PASO A: Una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (2,10 g, 10,68 mmol), 4-(1-bromo-3-metilbutilo)benzoato de metilo (3,05 g, 10,68 mmol) y Cs2CO3 (4,18 g, 12,82 mmol) en DMF (40 ml) bajo N2 se calentó en un baño de aceite a 68°C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró a alto vacío para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano a EtOAc al 10% en heptano) para producir el compuesto N-1 sustituido como un aceite amarillo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,02 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,3, 2H), 7,87 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,66 (ddd, J=14,0, 9,9, 5,5 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J=14,0, 8,5, 5,5 Hz, 1H), 1,35-1,47 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H);

seguido del compuesto N-2 sustituido como un aceite pardusco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 87,99 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,3 Hz, 1H)), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=9,3, 6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,12 (dt, J=14,0, 7,1 Hz, 1H), 1,35 1,46 (m, 1H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO B: Una solución del aceite amarillo preparado en el Paso A anterior (el compuesto N-1 sustituido, 1,25 g, 3,12 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v, 48 mL) se trató con solución acuosa de LiOH (1 M en H2O, 8 ml, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 2 h. El ácido clorhídrico (1 M en H2O) se añadió para neutralizar la mezcla. Se añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo una espuma sólida ligeramente amarillenta. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8 : 7,94-8,07 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,36-1,49 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO C: A una mezcla del sólido espumoso ligeramente amarillento del Paso B (1,11 g, 2,87 mmol), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de ferc-butilo (0,46 g, 2,53 mmol) y HATU (1,05 g, 2,76 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (1,19 ml, 6,89 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado dio como resultado un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (heptano a EtOAc al 30% en heptano) para producir un sólido amarillo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,80 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,66 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,57 2,68 (m, 1H), 2,51 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,06 (ddd, J=14,0, 8,3, 5,9 Hz, 1H), 1,37-1,46 (m, 10H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 458, 460 [M-fBu].

PASO D: Una mezcla del sólido amarillo del Paso C (77 mg, 0,15 mmol), (2,4-diclorofenilo)ácido borónico (38 mg, 0,20 mmol), PdCh(dppf)CH2Cl2 (12 mg, 0,015 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml)/agua (0,5 ml) se calentó en N2 a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con CH2Ch, se secó sobre Na2SO4 y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano a EtOAc al 40% en heptano) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,28-7,30 (m, 2H), 6,80 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,65 (q, J=6,1 Hz, 2H), 2,68 (ddd, J=13,9, 9,5, 5,6 Hz, 1H), 2,52 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,10 (ddd, J=13,9, 8,3, 5,9 Hz, 1H), 1,41-1,52 (m, 10H), 0,99 (d, J=6,6, 3H), 0,98 (d, J=6,6, 3H); MS (ES, m/z) 580 [M+H+].

PASO E: Se agitó una solución del sólido blanco preparado en el Paso D (72 mg, 0,12 mmol) en TFA/CH2Ch (1: 1 v/v, 4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2% a 10% de MeOH en CH2Ch) para producir el compuesto del título como un sólido blanco.

1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,12 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 4 H), 7,24-7,31 (m, 2H), 6,79 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,67 (q, J=5,5 Hz, 2H), 2,61 -2,70 (m, 3H), 2,08 (ddd, J=14,0, 8,0, 5,9 Hz, 1H), 1,46 (dt, J=13,4, 6,6 Hz, 1H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 524 [M+H+].

Ejemplo 6 - Compuesto n° 226 3-(4-(1-(5-(2.4-D¡clorofen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0165]

PASO A: Una solución del aceite parduzco preparado en el Ejemplo 5, Paso A (el compuesto N-2 sustituido, 0,71 g, 1,77 mmol) en TH F/M eO H ^O (4:1:1 v/v/v, 12 ml) se trató con solución acuosa de LiOH (1 M en H2O, 2 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 2 h. El ácido clorhídrico (1 M en H2O) se añadió para neutralizar la mezcla. Se añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo una espuma sólida amarillenta. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8 8,02 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,39 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 2,51 (ddd, J=14,2, 8,8, 6,1 Hz, 1H), 2,10 (dt, J=14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,34-1,45 (m, 1H), 0,99 (ancho, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (ancho, J=6,6 Hz, 3H).

PASO B: A una mezcla del sólido espumoso amarillento preparado en el Paso A (0,63 g, 1,63 mmol), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de metilo (0,25 g, 1,79 mmol) y HATU (0,74 g, 1,95 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,88 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado dio como resultado un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10% al 40% en heptano) para producir un sólido gris. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 87,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=8,7, 7,0 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 5H), 2,64 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,45 2,55 (m, 1H), 2,04-2,17 (m, 1H), 1,40 (ddd, J=6,6, 6,6, 6,6 Hz, 1H), 0,99 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (br d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO C: Una mezcla del sólido gris preparado en el Paso B (47 mg, 0,10 mmol), (2,4-diclorofenilo)ácido borónico (21 mg, 0,11 mmol), PdCh(dppf^CH2Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) y K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) en dioxano (1 ml)/agua (0,3 ml) se calentó a 85°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4 y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en heptano del 10% al 50%) para producir un sólido blanco.

1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,04 (s, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,42 7,51 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,79 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 3,68-3,73 (m, 5H), 2,64 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,55 (ddd, J=14,4, 8,8, 6,2 Hz, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 538 [M+H+].

PASO D: El sólido blanco preparado en el Paso C (23 mg, 0,04 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v) (6 mL) se trató con LiOH (1 M en H2O) (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción fuera con una solución acuosa de 1N HCl, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,05 (s, 1H), 7,75 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 7,71 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 6,95 (br s, 1H), 5,79 (br t, J=7,7 Hz, 1H), 3,65-3,73 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 1,43 (m, 1H)), 0,99 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 524 [M+H+].

[0166] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 7-15 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 5 y 6, seleccionando y sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en el paso de acoplamiento de Suzuki.

Ejemplo 7 - Compuesto n° 393-(4-(1-(5-(4-cloro-2-met¡lfen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0167]

[0168 ] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,10 (s, 1H), 7,68 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,13 7,24 (m, 4H), 6,78 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,63-3,73 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (ddd, J=13,9, 8,2, 6,0 Hz, 1H), 1,47 (dt, J=13,9, 6,7 Hz, 1H), 0,98 (d, J=5,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J=5,9 Hz, 3H).

Ejemplo 8 - Compuesto n° 1683-(4-(1-(5-(4-cloro-2-met¡lfen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0169]

[0170] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,03 (s, 1H), 7,73 (br d, J=7,8 Hz, 3H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,14-7,26 (m, 4H), 6,97 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,81 (br dd, J=8,3, 7,1 Hz, 1H), 3,70 (q, J=5,5 Hz, 2H), 2,67 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,06-2,20 (m, J=14,0, 7,1, 7,1 Hz, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,00 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 504 [M+H+].

Ejemplo 9 - Compuesto n° 41 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0171]

[0172] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,57 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37-7,49 (m, 5H), 6,80 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,74 (br dd, J=9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,68 (q, J=5,2 Hz, 2H), 2,62-2,71 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 0,98 (d, J=5,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J=5,9 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 558 [M+H+].

Ejemplo 10 - Compuesto n° 225 3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0173]

[0174] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,08 (s, 1H), 7,66-7,80 (m, 5H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,93 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 5,77-5,83 (m, 1H), 3,70 (q, J=5,4 Hz, 2H), 2,68 (br t, J=5,4 Hz, 2H), 2,52 (ddd, J=14,4, 8,6, 5,9 Hz, 1H), 2,13 (dt, J=14,4, 7,2 Hz, 1H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 558 [M+H+].

Ejemplo 11 - Compuesto n° 84 3-((4-(3-Met¡lo-1-(5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)-1H-¡ndazol-1-ilo)butilo)bencilo)amino)ácido propanoico

[0175]

[0176] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,14 (br s, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,39-7,54 (m, 5H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,73-6,81 (m, 1H), 5,75 (br dd, J=9,0, 5,6 Hz, 1H), 3,70 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,64-2,75 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 2,14 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 0,99 (t, J=6.0 Hz, 3H), 0,98 (t, J=6.0 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 538 [M+H+].

Ejemplo 12 - Compuesto n° 189 3-(4-(3-met¡lo-1-(5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)-2H-¡ndazol-2-yh)butilo)benzamido)ácido propanoico

[0177]

[0178] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,05 (s, 1H), 7,68-7,80 (m, 3H), 7,43-7,55 (m, 5H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,94 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,81 (br t, J=7,7 Hz, 1H), 3,70 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,68 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (dt, J=13,8, 7,0 Hz, 1H), 1,37-1,50 (m, 1H)), 1,01 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 538 [M+H+].

Ejemplo 13 - Compuesto n° 38 3-((4-(1-(5-(4-metox¡fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo-3-met¡lbut¡lo)benc¡lo)am¡no)ác¡do propanoico

[0179]

[0180] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,11 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,47-7,56 (m, 3H), 7,34-7,42 (m, 3H)), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,78 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,73 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 3H), 2,06 (ddd, J=13,8, 8,4, 5,7 Hz, 1H), 1,45 (dt, J=13,8, 6,7 Hz, 1H), 0,97 (t, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 486 [M+H+].

Ejemplo 14 - Compuesto n° 10 3-((4-(3-Met¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluorometox¡fenilo-1H-¡ndazol-1-ilo)butilo)bencilo)amino)ácido propanoico

[0181]

[0182] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,13 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J=8,8, 2H), 6,74 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2,62-2,71 (m, 3H), 2,07 (ddd, J=14,0, 8,5, 5,6 Hz, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 0,98 (t, J=6,5 Hz, 3H) 0,96 (t, J=6,5 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 540 [M+H+].

Ejemplo_____15_____- Compuesto____ n!_____H 8____ 3-((4-(1-(5-(3■5-D¡clorofen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)bencilo)amino)ácido propanoico

[0183]

[0184] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,36-7,52 (m, 6H), 7,32 (t, J=1,8 Hz, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 5,73 (dd, J=9,4, 5,5 Hz, 1H), 3,64-3,75 (m, 2H), 2,62-2,74 (m, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,41 1,51 (m, 1H), 0,98 (t, J=6,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J=6,0 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 524 [M+H+].

Ejemplo 16 - Compuesto n° 113 3-(5-(1-(5-(2.4-d¡clorofen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)p¡col¡nam¡do)ác¡do propanoico

[0185]

PASO A: Una mezcla de 5-bromo-1H-¡ndazol (2.69 g. 13.65 mmol). 5-(1-bromo-3-met¡lbut¡lo)p¡col¡nato de met¡lo (3.55 g. 12.42 mmol) y CS2CO3 (5.34 g. 16.38 mmol)) en DMF (50 ml) bajo N2 se calentó en un baño de ace¡te a 68°C durante 60 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con CH2Ch y se f¡ltró a través de CELITE. El f¡ltrado se concentró a alto vacío para produc¡r un res¡duo. que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc del 10% al 40% en heptano) para produc¡r un ace¡te amar¡llo (el compuesto N-1 sust¡tu¡do). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88.71 (d. J=2.2 Hz. 1H). 8.03 (s. 1H). 8.04 (d. J=8.6 Hz. 1H). 7.88 (d. J=1.5 Hz.

1H). 7.79 (dd. J=8.6. 2.2 Hz. 1H). 7.43 (dd. J=8.9. 1.5 Hz. 1H). 7.28 (d. J=8.9 Hz. 1H). 5.71 (dd. J=10.0. 5.6 Hz. 1H). 3.98 (s. 3H). 2.68 (ddd. J=13.9. 10.0. 5.6 Hz. 1H). 2.04 (ddd. J=14.0. 8.4. 5.6 Hz. 1H). 1.35-1.47 (m.

1H). 0.97 (d. J=5.4 Hz. 3H). 0.95 (d. J=5.4 Hz. 3H);

segu¡do de un segundo ace¡te amar¡llo (el compuesto N-2 sust¡tu¡do). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88.75 (d. J=2.2 Hz. 1H). 8.09 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.87 (dd. J=8.3. 2.2 Hz. 1H). 7.80 (d. J=1.8 Hz. 1H). 7.60 (d. J=9.2 Hz. 1H). 7.34 (dd. J=9.2. 1.8 Hz. 1H). 5.68-5.75 (m. 1H). 3.99 (s. 3H). 2.58 (ddd. J=13.9. 9.4. 6.0 Hz. 1H). 2.04-2.15 (m. 1H). 1.34-1.43 (m. 1H). 1.01 (d. J=6.6 Hz. 3H). 0.96 (d. J=6.6 Hz. 3H);

PASO B: Se trató una soluc¡ón del pr¡mer ace¡te amar¡llo (el compuesto N-1 sust¡tu¡do. 1.85 g. 4.61 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v. 60 ml) con soluc¡ón acuosa de L¡OH (1 M en H2O. 10 ml. 10 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en un baño de ace¡te a 50°C durante 2 h. El ác¡do clorhídr¡co (1 M en H2O) se añad¡ó para neutral¡zar la mezcla. Se añad¡ó salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos comb¡nados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La f¡ltrac¡ón y concentrac¡ón del f¡ltrado produjo una espuma sólida de color blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88.59 (s. 1H). 8.15 (d. J=8.1 Hz. 1H). 8.05 (s. 1H). 7.86-7.96 (m. 2H). 7.46 (dd. J=9.0. 1.7 Hz. 1H). 7.29 (d. J=8.8 Hz. 1H). 5.74 (dd. J=10.1.

5.4 Hz. 1H). 2.71 (ddd. J=14.1. 10.1. 5.4 Hz. 1H). 1.99-2.08 (m. 1H). 1.35-1.46 (m. 1H). 0.98 (t. J=6.8 Hz. 3H).

0.96 (t. J=6.8 Hz. 3H).

PASO C: A una mezcla de la espuma blanca preparada en el Paso B (1.79 g. 4.60 mmol). h¡drocloruro de 3-am¡nopropanoato de terc-but¡lo (0.92 g.5.06 mmol) y HATU (1.05 g.2.76 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura amb¡ente se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2.38 ml. 13.8 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h. Se añad¡ó agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos comb¡nados se lavaron con H2O. salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La f¡ltrac¡ón y concentrac¡ón del f¡ltrado produjo un res¡duo. que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc en heptano del 10% al 40%) para produc¡r un sól¡do blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8.51 (d. J=2.1 Hz. 1H). 8.37 (br t. J=6.1 Hz. 1H). 8.10 (d. J=8.1 Hz. 1H). 8.03 (s. 1H). 7.88 (d. J=1.5 Hz. 1H). 7.80 (dd. J=8.1. 2.1 Hz. 1H).

7.43 (dd. J=8.8. 1.5 Hz. 1H). 7.29 (d. J=8.8 Hz. 1H). 5.70 (dd. J=9.9. 5.5 Hz. 1H). 3.67 (q. J=6.1 Hz. 2H). 2.63 2.72 (m. 1H). 2.53 (t. J=6.1 Hz. 2H). 2.05 (ddd. J=14.0. 8.5. 5.6 Hz. 1H). 1.36-1.48 (m. 10H). 0.96 (t. J=6.1 Hz. 3H). 0.95 (t. J=6.1 Hz. 3H); MS (ES. m/z) 515. 517 [M+H+].

PASO D: Una mezcla del sól¡do blanco preparado en el Paso C (77 mg. 0.15 mmol). (2.4-d¡clorofen¡lo)ác¡do borón¡co (38 mg. 0.20 mmol). P dC ^dpp f^C ^C h (12 mg. 0.015 mmol) y K2CO3 (55 mg. 0.40 mmol) en 1.4-d¡oxano (1.5 ml)/agua (0.5 ml) se calentó bajo N2 a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con C ^C h . se secó sobre Na2SO4 y se f¡ltró a través de CELITE. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice (de heptano a EtOAc al 40% en heptano) para produc¡r un sól¡do blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88.56 (d. J=2.0 Hz. 1H). 8.37 (br t. J=5.9 Hz. 1H). 8.13 (s. 1H).

8.11 (d. J=8.1 Hz. 1H). 7.86 (dd. J=8.1. 2.0 Hz. 1H). 7.75 (s. 1H). 7.37-7.52 (m. 3H). 7.27-7.33 (m. 2H). 5.77 (dd. J=9.9. 5.7 Hz. 1H). 3.68 (q. J=6.4 Hz. 2H). 2.63-2.77 (m. 1H). 2.53 (t. J=6.1 Hz. 2H). 2.08 (ddd. J=14.0.

8.4. 5.7 Hz. 1H). 1.43-1.51 (m. 10H). 1.00 (t. J=7.0 Hz. 3H). 0.98 (t. J=7.0 Hz. 3H); MS (ES. m/z) 581. 583 [M+H+].

PASO E: Se ag¡tó una soluc¡ón del sól¡do blanco preparado en el Paso D (78 mg. 0.13 mmol) en 4 N HCl en 1.4-d¡oxano (5 ml) a temperatura amb¡ente durante 16 h. Después de la concentrac¡ón. el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (2% a 10% de MeOH en CH2Ch) para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do blanco.

1H RMN (METANOL-d4) 88,66 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H), 7,74-7,81 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,48 (m, 3H), 6,07 (br dd, J=10,4, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,68-2,79 (m, 1H), 2,61 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,05 (ddd, J=13,8, 8,9, 5,0 Hz, 1H), 1,28-1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 525, 527 [M+H+].

Ejemplo 17 - Compuesto n° 83 3-(5-(1-(5-(2.4-d¡clorofen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)D¡col¡nam¡do)ác¡do propanoico

[0186]

PASO A: Una solución del segundo aceite amarillo preparado en el Ejemplo 16, Paso A (el compuesto N-2 sustituido, 1,08 g, 2,69 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v, 18 ml) se trató con solución acuosa de LiOH (1 M en H2O, 3 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 2 h. El ácido clorhídrico (1 M en H2O) se añadió para neutralizar la mezcla. Se añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo una espuma sólida de color amarillo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,64 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=9,7, 6,0 Hz, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,03 2,13 (m, 1H), 1,34-1,45 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO B: A una mezcla de la espuma amarilla preparada en el Paso A (1,04 g, 2,68 mmol), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de metilo (0,41 g, 2,95 mmol) y HATU (1,22 g, 3,21 mmol) en DMF (25 mL) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (1,39 ml, 8,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc del 20% al 50% en heptano) para producir un sólido amarillento. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,56 (s, 1H), 8,39 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,70 (dd, J=9,3, 6,6 Hz, 1H), 3,68-3,75 (m, 5 H), 2,64 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,52-2,61 (m, 1H), 2,11 (dt, J=14,1, 7,2 Hz, 1H), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO C: Una mezcla del sólido amarillento preparado en el Paso B (47 mg, 0,10 mmol), (2,4-diclorofenilo)ácido borónico (21 mg, 0,11 mmol), Pdch(dppf) CH2Ch (8 mg, 0,01 mmol) y K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) en dioxano (1 ml)/agua (0,3 ml) se calentó a 85°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con CH2Ch, se secó sobre Na2SO4 y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en heptano del 10% al 50%) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,58 (s, 1H), 8,39 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 5.75 (dd, J=9,5, 6,4 Hz, 1H), 3,68-3,76 (m, 5H), 2,57-2,67 (m, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,39-1,53 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 581, 583 [M+H+].

PASO D: El sólido blanco preparado en el Paso C (43 mg, 0,08 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v) (6 mL) se trató con LiOH (1 M en H2O) (1 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de neutralizar la reacción con una solución acuosa de 1N HCl, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,60 (br s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,5 a 8,19 (m, 2H), 7,88 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 5,80 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 3,75 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 2,71 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,49-2,66 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 525, 527 [M+H+].

[0187] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 18-27 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 16 y 17, seleccionando y sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en el paso de acoplamiento Suzuki.

Ejemplo 18 - Compuesto n° 36 3-(5-(1-(5-(4-(terc-But¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)Dicolinamido)ácido propanoico

[0188]

[0189] 1H RMN (METANOL-d4) 88,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90-8,02 (m, 3H), 7,63-7,77 (m, 2H), 7,56 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 6,03 (br dd, J=10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,63 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,60 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,04 (ddd, J=13,6, 8,7, 5,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 10H), 1,00 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,94 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 513 [M+H+].

Ejemplo 19 - Compuesto n° 14 3-(5-(1-(5-(4-cloro-2-met¡lfen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0190]

[0191] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,55 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,39 (t, J=6,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 5,77 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,74 (q, J=6,3 Hz, 2H), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,42 1,55 (m, 1H), 1,00 (d, J=7,1 Hz, 3H) 0,98 (d, J=7,1 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 505 [M+H+].

Ejemplo 20 - Compuesto n° 252 3-(5-(1-(5-(4-cloro-2-met¡lfen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3 metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0192]

[0193] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,61 (s, 1H), 8,45 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7,89 (an d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 4H), 5,80 (dd, J=9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,75 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,71 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 2,53-2,66 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,07-2,20 (m, 1H), 1,39-1,51 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 505 [M+H+].

Ejemplo 21 - Compuesto n° 43 3-(5-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-indazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0194]

[0195] 1H RMN (METANOL-d4) 5: 8,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,79-7,87 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,59 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,10 (br dd, J=10,4, 4,8 Hz, 1H), 3,61-3,68 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 1H), 1,33-1,46 (m, 1H), 0,99-1,06 (m, 3H), 0,96 (dd, J=6,6, 1,7 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 559 [M+H+].

Ejemplo 22 - Compuesto n° 53 3-(5-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0196]

[0197] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,57-8,62 (m, 1H), 8,44 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 8,15 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,77-5,83 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 559 [M+H+].

Ejemplo 23 - Compuesto n° 79 3-(5-(1-(5-(benzofuran-2-¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)p¡col¡nam¡do)ác¡do propanoico

[0198]

[0199] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,52-8,58 (m, 1H), 8,40 (brt, J=6,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 5,76 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,73 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,64-2,75 (m, 3H), 2,06 (ddd, J=14,1, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 0,97 (br d, J=8,3 Hz, 3H), 0,98 (br d, J=8,3 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 497 [M+H+].

Ejemplo 24 - Compuesto n° 2603-(5-(1-(5-(Benzofuran-2-¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)p¡col¡nam¡do)ác¡do propanoico

[0200]

[0201] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,60 (br s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,11-8,21 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,70-7,81 (m, 2H), 7,58 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,77 (br dd, J=8,6, 6,8 Hz, 1H), 3,66-3,81 (m, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,44-2,66 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 1H), 1,36 1,48 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 497 [M+H+].

Ejemplo 25 - Compuesto n° 262 3-(5-(3-Mothvl-1-(5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)but¡lo)p¡col¡nam¡do)ác¡do propanoico

[0202]

[0203] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,61 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (br t, J=6,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7,90 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,49 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, J=9,4, 6,2 Hz, 1H), 3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 539 [M+H+].

Ejemplo 26 - Compuesto n° 114 3-(5-(3-met¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluorometox¡)fenilo)-1H-¡ndazol-1-ilo)butilo)picolinamido)ácido propanoico

[0204]

[0205] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,55 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,46 (br t, J=6,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,55-7,61 (m, 3H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 5,78 (dd, J=10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,74 (q, J=6,2 Hz, 2H), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,07 (ddd, J=14,1, 8,6, 5,5 Hz, 1H), 1,39-1,51 (m, 1H)), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (br d, J=6,8 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 541 [M+H+].

Ejemplo 27 - Compuesto n° 70 3-(5-(3-met¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)butilo)picolinamido)ácido propanoico

[0206]

[0207] 1H RMN (METANOL-d4) 88,76 (br s, 1H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,08-8,17 (m, 2H), 7,82-7,87 (m, 3H), 7,72-7,79 (m, 3H), 6,15 (br dd, J=10,4, 4,3 Hz, 1H), 3,65 (br t, J=6,5 Hz, 2H), 2,66-2,78 (m, 1H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,06 (ddd, J=13,8, 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,32-1,43 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 525 [M+H+].

Ejemplo 28 - Compuesto n° 47 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡loM-met¡lo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0208]

PASO A: Una mezcla de 5-bromo-4-met¡lo-1H-¡ndazol (0,49 g, 2,31 mmol), 4-(1-bromo-3-metilbutilo)benzoato de metilo (0,59 g, 2,08 mmol) y se calentó CS2CO3 (0,90 g, 2,77 mmol) en ^dM^f(9 ml) bajo N2 en un baño de aceite a 68°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (de heptano a EtOAc al 10% en heptano) para producir un sólido amarillento (el compuesto N-1 sustituido). 1H ^rMⁿ(CLOROFORMO-d) 8: 8,07 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,66 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,00-2,09 (m, 1H), 1,34-1,47 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3H); seguido de un segundo sólido amarillento (el compuesto N-2 sustituido). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 7,93-8,02 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 4H), 5,69 (dd, J=9,0, 6,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,49 -2,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,13 (dt, J=14,2, 7,1 Hz, 1H), 1,36-1,48 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,8 Hz, 3H).

PASO B: Una solución del primer sólido amarillento preparado en el Paso A (el compuesto N-1 sustituido, 0,22 g, 0,54 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v, 12 mL) se trató con solución acuosa de LiOH (1 M en H2O, 2 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 2 h. El ácido clorhídrico (1 M en H2O) se añadió para neutralizar la mezcla. Se añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo una espuma sólida amarillenta. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,07-8,09 (m, 1H), 8,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 5,4 Hz, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,00-2,09 (m, 2H), 1,37-1,47 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,5, Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5, Hz, 3H).

PASO C: A una mezcla del sólido espumoso amarillento preparado en el Paso B (0,23 g, 0,45 mmol), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de terc-butilo (0,09 g, 0,49 mmol) y HATU (0,21 g, 0,54 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le añadió diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,36 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10% al 40% en heptano) para producir un sólido amarillo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,06 (s, 1 H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,80 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,65 (dd, J=9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,64 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,63-2,68 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,05 (ddd, J=13,9, 8,3, 5,6 Hz, 1H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO D: Una mezcla del sólido amarillo preparado en el Paso C (42 mg, 0,08 mmol), (4-(terc-butilo)fenilo)ácido borónico (17 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol) y CsF (73 mg, 0,48 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 120°C en microondas durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano a EtOAc al 30% en heptano) para producir un sólido amarillento. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,12 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,22 -7,30 (m, 4H), 6,80 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J=13,9, 10,0, 5,4 Hz, 1H), 2,49-2,58 (m, 5H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,47-1,54 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO E: Se agitó una solución del sólido amarillento preparado en el Paso D (36 mg, 0,06 mmol) en TFA/CH2Cl2 (1:1 v/v, 4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la concentración, el residuo se disolvió en EtOAc y se añadió salmuera. La mezcla se neutralizó mediante la adición de Solución acuosa de NaHCO3 saturada. La mezcla neutralizada se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH del 5% al 10% en CH2Ch) para producir el compuesto del título como una espuma sólida ligeramente amarillenta.

1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,13 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,72 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=10,1, 5,5 Hz, 1H), 3,69 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,63-2,73 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,98 (t, J=6,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J=6,0 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 526 [M+H+].

Ejemplo 29 - Compuesto n° 78 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡loM-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0209]

PASO A: Una solución del segundo sólido amarillento preparado en el Ejemplo 28, Paso A (el compuesto N-2 sustituido, 0,18 g, 0,44 mmol) en THF/MeOH/H2O (4:1:1 v/v/v, 12 ml) se trató con solución acuosa de LiOH (1 M en H2O, 2 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El ácido clorhídrico (1 M en H2O) se añadió para neutralizar la mezcla. Se añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado proporcionó un sólido blanquecino.

PASO B: A una mezcla del sólido blanquecino preparado en el Paso A (0,18 g, 0,36 mmol), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de ferc-butilo (0,07 g, 0,39 mmol) y HATU (0,16 g, 0,42 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,07 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10% al 40% en heptano) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 87,92 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,34-7,46 (m, 4H), 6,84 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=8,9, 7,0 Hz, 1H), 3,66 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,47-2,58 (m, 6 H), 2,14 (dt, J=14,1, 7,2 Hz, 1H), 1,40 -1,47 (m, 10H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H). PASO C: Una mezcla del sólido blanco preparado en el Paso B (42 mg, 0,08 mmol), (4-(ferc-butilo)fenilo)ácido borónico (17 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol) y solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 0,24 ml, 0,48 mmol) en tolueno (0,75 ml) se calentó a 120°C en el microondas durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Na2SO4 y CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano a EtOAc al 30% en heptano) para producir un sólido amarillento. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 87,99 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 4H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,67 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,47-2,60 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,14 (dt, J=14,1, 7,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 10H), 1,37 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H).

PASO D: Una solución del sólido amarillento preparado en el Paso C (41 mg, 0,07 mmol) en TFA/CH2Ch (1:1 v/v, 4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la concentración, el residuo se disolvió en EtOAc y se añadió salmuera. La mezcla se neutralizó por adición de solución acuosa de NaHCO3 saturada. La mezcla neutralizada se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración del filtrado produjo un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH del 5% al 10% en CH2Ch) para producir el compuesto del título como una espuma sólida de color blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,00 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 7,48 (m, 4H), 7,24 -7,29 (m, 3H), 6,90 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=9,0, 6,6 Hz, 1H), 3,72 (q, J=5,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,53 (ddd, J=14,3, 9,0, 5,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 526 [M+H+].

[0210] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 30-66 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 28 y 29, seleccionando y sustituyendo indazoles adecuadamente sustituidos como material de partida.

Ejemplo 30 - Compuesto n° 55 3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡loM-met¡lo-1H-indazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0211]

[0212] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,25-7,44 (m, 4H), 707-7,12 (m, 1H), 6,83 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=9,3, 5,9 Hz, 1H), 3,67 (q, J=5,6 Hz, 2H), 2,60-2,71 (m, 3H), 2,35 (d, J=1,7 Hz, 3H), 2,00-2,14 (m, 1H), 1,38-1,54 (m, 1H), 0,92-1,01 (m, 6H); MS (ES, m/z) 572 [M+H+].

Ejemplo 31 - Compuesto n° 18 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lfen¡lo)-4-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3- metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0213]

[0214] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,04 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,61 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,97 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,82 (br t, J=7,8 Hz, 1H), 3,71 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,68 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 572 [M+H+].

Ejemplo 32 - Compuesto n° 21 3-(4-(3-Metilo-1-(4-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)1H-indazol-1-ilo)butilo)benzamido)ácido propanoico

[0215]

[0216] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,13 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,17-7,28 (m, 2H), 7.03-7,08 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 1H), 5,72 (br dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 2,15 (m, 4H), 1,39-1,54 (m, 1H), 0,94-1,02 (m, 6H); MS (ES, m/z) 552 [M+H+].

Ejemplo 33 - Compuesto n° 63 3-(4-(3-Metilo-1-(4-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)butilo)benzamido)ácido propanoico

[0217]

[0218] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,03 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,61 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (br d, J=7,8 Hz, 3H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,86 -6,93 (m, 1H), 5,82-5,89 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 552 [M+H+].

Ejemplo 34 - Compuesto n° 127 3-(4-(1-(5-(2.4-D¡clorofen¡loM-met¡lo-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0219]

[0220] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,14 (s, 1H), 7,67 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 7,49 (br d, J=5,6 Hz, 1H), 7,42 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,07-7,32 (m, 4H), 6,76-6,85 (m, 1H), 5,67-5,75 (m, 1H), 3,67 (brd, J=5,4 Hz, 2H), 2,60-2,71 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (tt, J=14,8, 7,3 Hz, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H), 0,92-1,01 (m, 6H); MS (ES, m/z) 538, 540 [M+H+].

Ejemplo 35 - Compuesto n° 20 3-(4-(1-(5-(4-cloro-2-pol¡l)fen¡lo)-4-met¡lo-2H-¡ndazol-2-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0221]

[0222] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 57,96-8,04 (m, 1H), 7,74 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,48 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 2H), 6,85-6,91 (m, 1H), 5,79-5,87 (m, 1H), 3,72 (an d, J=6,1 Hz, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 518 [M+H+].

Ejemplo 36 - Compuesto n° 135 3-(4-(1-(4-cloro-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0223]

[0224] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,20 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 2H), 7,21-7,55 (m, 7H), 7,13 (dd, J=8,6, 3,7 Hz, 1H), 6,73-6,80 (m, 1H), 5,71 (dd, J=9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,70 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,63-2,73 (m, 3H), 2,04-2,20 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 1H), 0,94-1,02 (m, 6H); MS (ES, m/z) 572 [M+H+].

Ejemplo 37 - Compuesto n° 232 3-(4-(1-(4-cloro-5-(2-cloro4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-indazol-2-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0225]

[0226] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,11 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 7,57 (m, 4H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 5,77 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 3,65-3,77 (m, 2H), 2,69 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,53 (dt, J=13,9, 7,2 Hz, 1H), 2,11-2,21 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,02 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,98 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 572 [M+H+].

Ejemplo 38 - Compuesto n° 67 3-(4-(1-(4-cloro-5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0227]

[0228] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,22 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 4H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,27-7,41 (m, 4H), 6,75 6,83 (m, 1H), 5,71 (dd, J=10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,39-1,50 (m, 1H), 0,98 (t, J=5,9 Hz, 3H), 0,96 (t, J=5,9 Hz, 3H).

Ejemplo 39 - Compuesto n° 147 3-(4-(1-(4-cloro-5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-2H-indazol-2-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0229]

[0230] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,14 (s, 1H), 7,67-7,76 (m, 6H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 6,90 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J=8,8, 6,8 Hz, 1H), 3,70 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,68 (br t, J=5,9 Hz, 2H), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,15 (dt, J=14,0, 7,1 Hz, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Ejemplo 40 - Compuesto n° 141 3-(4-(1-(4-Cloro-5-(2-cloro-4-tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0231]

[0232] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,1, 4,2 Hz, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,32-7,48 (m, 4H), 7,19 (dd, J=8,5, 5,6 Hz, 1H), 6,73-6,81 (m, 1H), 5,71 (dd, J=9,5, 5,6 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 3H), 2,02-2,14 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H), 0,92-1,01 (m, 6H); MS (ES, m/z) 592, 594 [M+H+]. Ejemplo 41 - Compuesto n° 29 3-(4-(1-(4-Metox¡-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0233]

[0234] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,27 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,71-6,80 (m, 1H), 5,69 (dd, J=9,7, 5,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (br d, J=5,9 Hz, 2H), 2,62-2,73 (m, 3H), 2,02-2,25 (m, 4H), 1,40-1,59 (m, 1H), 0,96-1,02 (m, 6H); MS (ES, m/z) 568 [M+H+].

Ejemplo 42 - Compuesto n° 233 3-(4-(1-(4-metoxi-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)-3-metilbutilo) benz-amido)ácido propanoico

[0235]

[0236] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,14 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,89 (br s, 1H), 5,73-5,80 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,69 (br s, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,11-2,21 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 568 [M+H+].

Ejemplo 43 - Compuesto n° 103 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-metoxi-1H-indazol-1-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0237]

[0238] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,28 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,54 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 5,68 (dd, J=9,7, 6,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 1,39-1,54 (m, 1H), 0,91-1,00 (m, 6H); MS (ES, m/z) 588 [M+H+].

Ejemplo 44 - Compuesto n.o 137 3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilo)-4-metoxi-2H-indazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0239]

[0240] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,17 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 3H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84-6,96 (m, 1H), 5,73 (br t, J=7,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63-3,72 (m, 2H), 2,58-2,73 (m, 2H), 2,47 2,58 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1.00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 58 [M+H+].

Ejemplo 45 - Compuesto n° 99 3-(4-(1-(5-(4-cloro-2-metilo)fenilo-4-metoxi-1H-indazol-1-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0241]

[0242] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,25 (s, 1H), 7,69 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,02-7,28 (m, 5H), 6,78-6,84 (m, 1H), 5,68 (br dd, J=8,6, 5,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,63-3,74 (m, 2H), 2,59-2,73 (m, 3H), 2,01-2,16 (m, 4H), 1,40-1,54 (m, 1H), 0,98 (br d, J=4,2 Hz, 6H); MS (ES, m/z) 534 [M+H+].

Ejemplo 46 - Compuesto n° 64 3-(4-(1-(5-(4-cloro-2-metilfenilo)-4-metoxi-2H-indazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0243]

[0244] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,12 (s, 1H), 7,74 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,47 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,43 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 3H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 5,77 (br t, J=7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,75 (m, 2H), 2,68 (br s, 2H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 534 [M+H+].

Ejemplo 47 - Compuesto n° 258 3-(5-(3-met¡lo-1-(4-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)picolinamido)ácido propanoico

[0245]

[0246] 1H RMN (METANOL-d4) 6: 8,60-8,72 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93-8,04 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 3H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,04 (dd, J=10,5, 4,9 Hz, 1H), 3,64 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,70 -2,79 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,98-2,16 (m, 4H), 1,35-1,49 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 6H); MS (ES, m/z) 553 [M+H+].

Ejemplo 48 - Compuesto n° 155 3-(5-(3-Met¡lo-1-(4-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-indazol-2-ilo)butilo)picolinamido)ácido propanoico

[0247]

[0248] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 68,63 (br s, 1H), 8,51-8,42 (m, 1H), 8,16 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,86-7,94 (m, 1H), 7,45-7,61 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,02 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,77-5,86 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,08-2,18 (m, 4H), 1,40-1,53 (m, 1H), 1,04 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,99 (br d, J=6,6 Hz, 3H).

Ejemplo 49 - Compuesto n° 198 3-(5-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-met¡lo-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0249]

[0250] 1H RMN (METANOL-d4) 5: 8,58-8,74 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92-8,06 (m, 2H), 7,84 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,45 7,70 (m, 3H), 7,17 (dd, J=8,7, 4,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J=10,5, 4,9 Hz, 1H), 3,64 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,31-1,49 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 6H); MS (ES, m/z) 573 [M+H+].

Ejemplo 50 - Compuesto n° 154 3-(5-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡loM-met¡lo-2H-indazo)-2-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0251]

[0252] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,62 (br s, 1H), 8,43-8,49 (m, 1H), 8,16 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,91 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,81 (br t, J=7,7 Hz, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 2,71 (br t, J=5,0 Hz, 2H), 2,55 -2,67 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,41 1,53 (m, 1H), 1,03 (br d, J=6,6 Hz, 3H), 0,99 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 573 [M+H+].

Ejemplo 51 - Compuesto n° 250 3-(5-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-metox¡-1H-indazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0253]

[0254] 1H RMN (METANOL-d4) 58,67 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,40 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,02 (br dd, J=10,5, 4,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,64 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,61 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,36-1,51 (m, 1H), 1,01 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 589 [M+H+].

Ejemplo 52 - Compuesto n° 178 3-(5-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-4-metox¡-2H-indazol-2-¡lo-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0255]

[0256] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 88,62 (s, 1H), 8,44 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 8,15-8,22 (m, 2H), 7,93 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,76 (dd, J=9,0, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,71 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,14 (dt, J=13,9, 7,1 Hz, 2H), 1,40 1,50 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 589 [M+H+].

Ejemplo 53 - Compuesto n° 213 3-(5-(1-(4-Metox¡-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0257]

[0258] 1H RMN (METANOL-d4) 8: 8,67 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95-8,05 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,41 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=10,5, 4,9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3,64 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,12-2,23 (m, 3H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,97 (br d, J=6,4 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 569 [M+H+].

Ejemplo 54 - Compuesto n° 236 3-(5-(1-(4-metoxi-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0259]

[0260] 1H RMN (METANOL-d4) 88,76 (s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,34 7,41 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 5,95-6,02 (m, 1H), 3,86 (br s, 3H), 3,61-3,69 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 3H), 2,22 (br s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 3H), 0,93-1,03 (m, 3H); MS (ES, m/z) 569 [M+H+].

Ejemplo 55 - Compuesto n° 179 3-(5-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-4-etox¡-1H-indazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0261]

[0262] 1H RMN (METANOL-d4) 88,66 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95-8,04 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=10,5, 4,9 Hz, 1H), 4,31-4,42 (m, 2H), 3,64 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 1,39-1,50 (m, 1H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 603 [M+H+].

Ejemplo 56 - Compuesto n° 205 3-(5-(1-(5-(2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-etox¡-2H-indazol-2-¡lo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0263]

[0264] 1H RMN (METANOL-d4) 88,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H)), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,98 (dd, J=10,1, 5,5 Hz, 1H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,65 (t, J=6,6 H z, 2H), 2,64-2,71 (m, 1H), 2,62 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,13 (ddd, J=13,9, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 603 [M+H+].

Ejemplo 57- Compuesto n° 197 3-(5-(1-(4-Etox¡-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0265]

[0266] 1H RMN (METANOL-d4) 88,66 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95-8,04 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,27-7,50 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,02 (br dd, J=10,4, 4,8 Hz, 1H), 4,13-4,28 (m, 2H), 3,64 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,14-2,26 (m, 3H), 1,99-2,09 (m, 1H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,16 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (br d, J=6,6 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 583 [M+H+].

Ejemplo 58 - Compuesto n° 207 3-(5-(1-(4-etox¡-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)picolinamido)ácido propanoico

[0267]

[0268] 1H RMN (METANOL-d4) 88,71 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,99 (br dd, J=10,1, 5,5 Hz, 1H), 3,96-4,15 (m, 2H), 3,65 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,64-2,71 (m, 1H), 2,62 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 2,23 (br s, 3H), 2,14 (ddd, J=13,8, 8,3, 5,6 Hz, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,06 (br d, J=6,4 Hz, 3H), 0,98 (br d, J=6,4 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 583 [M+H+].

Ejemplo 59 - Compuesto n° 2633-(5-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-(tr¡fluoromet¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbut-ilo)picolinamido)ácido propanoico

[0269]

[0270] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 58,56 (s, 1H), 8,39 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,89 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,51 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=8,9, 6,5 Hz, 1H), 3,69-3,77 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,65-2,77 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,04-2,16 (m, 1H), 1,33-1,42 (m, 1H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 2H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3H); MS (ES, m/z) 627 [M+H+].

-(3-met¡lo-1-(5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-(tr¡fluoromet¡lo)-2H-
)ác¡do propanoico

[0271]

[0272] 1H RMN (MeOH) 58,73 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,27 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=10,1, 5,7 Hz, 1H), 3,63 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,56-2,64 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (ddd, J=14,1, 8,2, 5,6 Hz, 1H), 1,21-1,36 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Ejemplo 61 - Compuesto n° 190 3-(4-(1-(5-(2.4-d¡clorofen¡lo)-4-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0273]

[0274] 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,01 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,18 (dd, J=2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 5,73 -5,86 (m, 1H), 3,72 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,43 -2,60 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (d, J=7,1 Hz, 1H), 1,46 (ancho s., 1H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H) (no se muestra el protón del ácido carboxílico); MS: 539 (M++1).

Ejemplo 62 - Compuesto n° 148 3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-met¡lfen¡loM-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0275]

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,01 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 6,92 (t, J=6,1 Hz, 1H), 5,81 (dd, J=6,6, 9,0 Hz, 1H), 3,71 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,59 (m, 1H), 2,34 - 2,46 (m, 6 H), 2,14 (dt, J=6,9, 13,8 Hz, 1H), 1,36 1,53 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H) (no se muestra el protón del ácido carboxílico); MS: 519 (M++1).

Ejemplo 63 - Compuesto n° 143 3-(4-(1-(5-(2.4-d¡met¡lfen¡lo)-4-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0276]

[0277] 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,98 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40-7,62 (m, 3H), 6,88-7,16 (m, 5 H), 5,71 - 5,92 (m, 1H), 3,71 (q, J=5,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,59 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 -2,19 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,36 -1,55 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H) (no se muestra el protón del ácido carboxílico); MS: 499 (M++1).

Ejemplo 64 - Compuesto n° 149 3-(4-(1-(5-(3-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-4-met¡lo-2H-¡ndazol-2-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0278]

[0279] 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,04 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 3H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,71 - 5,86 (m, 1H), 3,71 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,46 -2,62 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,15 (dt, J=7,1, 14,2 Hz, 1H), 1,35-1,53 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3H) (no se muestra el protón del ácido carboxílico); MS: 573 (M++1).

Ejemplo 65 - Compuesto n° 105 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-met¡lfen¡lo)-4-met¡lo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0280]

[0281] 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,13 (s, 1H), 7,62-7,74 (m, J=8,3 Hz, 2H), 7,33-7,43 (m, J=8,1 Hz, 2H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,68-6,78 (m, 1H), 5,71 (dd, J=5,6, 10,0 Hz, 1H), 3,68 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 -2,76 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,01 -2,12 (m, 1H)), 1,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 0,97 (t, J=6,1 Hz, 6H); MS: 519 (M++1).

Ejemplo 66 - Compuesto n° 177 3-(4-(1-(5-(2.4-d¡met¡lfen¡lo-4-met¡lo-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0282]

[0283] 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,11 (s, 1H), 7,68 (dd, J=5,6, 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=5,6, 9,8 Hz, 1H), 3,69 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J=5,6 Hz, 3H), 2,23 - 2,44 (m, 6 H), 2,05 - 2,16 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 3H), 1,50 (ancho s., 1h ), 0,92-1,04 (m, 6 H) (el protón de ácido carboxílico no se muestra.); MS: 499 (M++1).

Ejemplo 67 - Compuesto n° 223 3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-fluorofen¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)-4.4.4-trifluorobutilo)benzamido)ácido propanoico

[0284]

PASO A: 4-í4.4.4-trifluorobut¡lo)benzoato de metilo

[0285] N ih^x^O (87,7 mg, 0,198 mol), 1,2-B¡s(d¡fen¡lfosf¡no)benceno (42,6 mg, 0,093 mmol), 4,4-di-terc-butilo -2,2'-dipiridilo (25,4 mg, 0,093 mol), 4-yodobenzoato de metilo (500 mg, 1,85 m mol), 1-yodo-4,4,4-trifluorobutano (454,1 mg, 1,85 mmol) se transfirieron a un vial de microondas de 5 ml equipado con una barra de agitación magnética. A continuación, se tapó el vial con un tapón de goma y se purgó con gas argón. Se inyectaron DMPU (2 ml), piridina (1 gota) en el vial. Se añadió manganeso en polvo (204 mg, 3,7 mmol) y el vial se colocó bajo irradiación de microondas a 120°C durante 60 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%>>>20%) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 7,98 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2,75 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,002,19 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H).

PASO B: 4-(1-bromo-4.4.4-tr¡fluorobut¡lo)benzoato de metilo

[0286] Una mezcla de 4-(4,4,4-trifluorobutilo)benzoato de metilo (589 mg, 2,39 mmol), NBS (468,3 mg, 2,63 mmol) y BPO (57,9 mg, 0,24 mmol) en 25 ml de CCl 4 se agitó a 86°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y luego se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%>>>15%) para producir un residuo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,02-8,06 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 4,96 (dd, J=9,2, 5,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,44-2,57 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,07-2,28 (m, 1H).

PASO C: 4-(1-(5-bromo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-4.4.4-tr¡fluorobut¡lo)benzoato de metilo

[0287] Una mezcla de 4-(1-bromo-4,4,4-tnfluorobutilo)benzoato (437,4 mg, 1,35 mmol), 5-bromoindazol (291,6 mg, 1,48 mmol) y K2CO3 (371,9 mg, 2,69 mmol) en 2 ml de DMF se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%>>>20%) para producir dos productos: metilo 4-(1-(5-bromo-1H-indazol-1-ilo)-4,4,4-trifluorobutilo)benzoato (350 mg, 59%) y 4-(1-(5-bromo-2H-¡ndazol-2-¡lo)-4,4,4-tr¡fluorobut¡lo)benzoato de metilo (el compuesto N-1 sustituido). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,05-8,06 (m, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,64 (dd, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,89-3,08 (m, 1H), 2,46-2,62 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H). y 4-(1-(5-bromo-2H-indazol-2-ilo)-4,4,4-trifluorobutilo)benzoato de metilo (el compuesto N-2 sustituido). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7,78 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 5,49 5,70 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,84-3,03 (m, 1H), 2,47-2,67 (m, 1H), 2,01-2,17 (m, 2H).

PASO D: 4-(1-(5-Bromo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-4.4.4-tr¡fluorobut¡lo)ác¡do benzoico

[0288] A una solución de metilo 4-(1-(5-bromo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-4,4,4-tr¡fluorobut¡lo)benzoato (el compuesto N-1 sustituido, 350 mg, 0,79 mmol) en THF/MeOH (7 ml, v/v=2: 5) se añadió 2 ml de 1 N NaOH y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se acidificó con 1N HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró el agente de secado y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco. m/z (MH+): 427,0.

PASO E: 3-(4-(1-(5-bromo-1H-indazol-1-ilo) 4.4.4-tr¡fluorobut¡lo)benzam¡do)propanoato de tere-butilo

[0289] Una mezcla de 4-(1-(5-bromo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-4,4,4-tr¡fluorobut¡lo)ác¡do benzoico (346,5 mg, 0,81 mmol), 3-aminopropanoato de tere-butilo (176,8 mg, 0,97 mmol), EDC (202,1 g, 1,05 mmol), HOBt (124,2 mg, 0,81 mmol) y DIEA (314,5 mg, 2,43 mmol) en THF (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptanos: 0>>>20%>>>30%) para producir un residuo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,63 (dd, J=10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,65 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,84-3,09 (m, 1H), 2,45-2,61 (m, 3H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

PASO F: 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-fluorofen¡lo-1H-¡ndazol-1-¡lo)-4.4.4-tr¡fluorobutilo)benzam¡do)propanoato de tere-butilo

[0290] Una mezcla de 3-(4-(1-(5-bromo-1H-indazol-1-ilo)-4,4,4-trifluorobutilo)benzamido)propanoato de tere-butilo (80 mg, 0,14 mmol), 2-cloro-4-ácido fluorofenilborónico (32,7 mg, 0,19 mmol), PdCh(dppf) (10,6 mg, 0,014 mmol), K2CO3 (2N, 0,14 ml) en 5 ml de 1,4-dioxano se agitó a 85°C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%>>>35%) para producir una espuma blanca. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,23 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (td, J=8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 5,60-5,79 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 2H), 2,96-3,08 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

PASO G: 3-[[4-[1-[5-(2-cloro-4-fluoro-fen¡lo)¡ndazol-1-¡lo1-4.4.4-tr¡fluorobut¡lo1benzoílo1am¡no1ác¡do propanoico

[0291] A una solución de tere-butilo 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-fluorofenilo)-1H-indazol-1-ilo)-4,4,4-trifluorobutilo)benzamido)propanoato (57 mg, 0,094 mmol) en 2 ml de DCM se añadió 1 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC Gilson para producir el compuesto del título como un sólido blanco.

[0292] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,33-7,41 (m, 4H), 7,30 (dd, J=8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (td, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,80-6,96 (m, 1H), 5,53 -5,82 (m, 1H), 3,66 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,93-3,05 (m, 1H), 2,65 (br t, J=5,7 Hz, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 2H). m/z (MH+): 548,0.

[0293] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 68-97 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, seleccionando y sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa de acoplamiento de Suzuki.

Ejemplo 68 - Compuesto n° 8 3-IT4-ri-r5-(4-cloro-2-metMo-fenMo)¡ndazol-2-Mo1-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0294]

[0295] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,79-10,09 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (br dd, J=8,4, 4,5 Hz, 3H), 7,37-7,56 (m, 4H), 7,11-7,32 (m, 4H), 5,71 (br d, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,67 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,85-3,05 (m, 1H), 2,61-2,73 (m, 2H), 2,54 (td, J=14,5, 6,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H). m/z (MH+): 544,2.

Ejemplo 69 - Compuesto n° 111 3-ff4-f1-5-f3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1¡ndazol-1-¡lo-4■4■4-tr¡fluorobut¡lo1benzoílo1am¡no1ác¡do propanoico

[0296]

[0297] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,77 (m, 5H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,94 (br s, 1H), 5,70 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 3,65 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,90-3,06 (m, 1H), 2,63 (br t, J=5,4 Hz, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,08-2,23 (m, 2H). m/z (MH+): 598,0.

Ejemplo 70 - Compuesto n° 40 3-[[4-[1-[5-(4-cloro-2-met¡lo-fen¡lo)¡ndazol-1-¡lo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0298]

[0299] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,57-8,91 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,35 (br dd, J=8,1, 5,9 Hz, 3H), 7,26 (br dd, J=5,6, 1,7 Hz, 2H), 7,19 (br dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,98 (br d, J=5,1 Hz, 1H), 5,59-5,85 (m, 1H), 3,66 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 2,91-3,07 (m, 1H), 2,65 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 2,48-2,59 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 2H). m/z (MH+): 544,2.

Ejemplo 71 - Compuesto n° 167 3-[[4-[1-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)¡ndazol-1-¡lo]-4■4■4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0300]

[0301] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,18 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,57 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H), 7.06-7,22 (m, 1H), 6,92 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,71 (br dd, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,67 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,92-3,08 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,55 (td, J=13,6, 7,3 Hz, 1H), 2,08-2,25 (m, 2H). m/z (MH+): 598,0.

Ejemplo_____72_____ -_____Compuesto____ n!_____ H 2_____ 3-rr4-r1-r5-(2.4-diclorofenilo)indazol-1-ilo1-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0302]

[0303] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (br d, J=2,0 Hz, 1H), 7,34-7,45 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 2H), 6,76-6,99 (m, 1H), 5,69 (br dd, J=9,9, 5,0 Hz, 1H), 3,68 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,94-3,12 (m, 1H), 2,67 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,48-2,61 (m, 1H), 2,10-2,27 (m, 2H). m/z (MH+): 564,0.

Ejemplo_____73_____-_____Compuesto_____ n°_____224_____3-[[4-[1-[5-(2.4-D¡clorofen¡lo)indazol-2-¡lo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0304]

[0305] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,72 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (br dd, J=18,7, 8,4 Hz, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (br d, J=0,7 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,01-7,17 (m, 1H), 5,68 (br día, J=9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,67 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,83-3,03 (m, 1H), 2,65 (br t, J=5,4 Hz, 2H), 2,53 (td, J=14,5, 6,0 Hz, 1H), 2,02-2,17 (m, 2H). m/z (MH+): 564,0.

Ejemplo 74 - Compuesto n° 75 3-[[4-[4■4■4-Tr¡fluoro-1-[5-[4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0306]

[0307] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64-7,72 (m, 6H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 6,82-6,92 (m, 1H), 5,69 (dd, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,66 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,88-3,09 (m, 1H), 2,64 (br t, J=5,7 Hz, 2H), 2,46-2,60 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 2H). m/z (MH+): 564,2.

Ejemplo 75 - Compuesto n° 44 3-^^4-^4■4■4-Tr¡fluoro-1-^5-^2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0308]

[0309] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,62-7,74 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37 (br d, J=8,3 Hz, 3H), 7,30 (br dd, J=13,2, 8,3 Hz, 2H), 6,83-6,97 (m, 1H), 5,60-5,80 (m, 1H), 3,67 (q, J=5,5 Hz, 2H), 2,92 3,10 (m, 1H), 2,66 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,49-2,61 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,23 (m, 2H). m/z (MH+): 578,2.

Ejemplo_____ 76_____ -_____ Compuesto_____ _______11_____ 3-[[4-[1 -[5-(Benzofuran-2-¡lo)¡ndazol-1-¡lo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0310]

[0311] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=21,2, 7,5 Hz, 2H), 7,19-7,36 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 5,63 (br dd, J=10,0, 4,9 Hz, 1H), 3,63 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,89-3,03 (m, 1H), 2,61 (br s, 2H), 2,50 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 2,06- 2,20 (m, 2H). m/z (MH+): 536,2.

Ejemplo_____77_____-_____Compuesto____ n!_____115____ 3-n4-[1-[5-(Benzotiofén-2-ilo)indazol-1-ilo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0312]

[0313] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,70 (br d, J=8,1 Hz, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 5 H), 6,66-6,80 (m, 1H), 5,68 (br s, 1H), 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,70 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 3.00 (br s, 1H), 2,69 (br s, 2H), 2,55 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 2,16 (br d, J=8,8 Hz, 2H). m/z (MH+): 552,2. Ejemplo 78 - Compuesto n° 76 3-rr4-r4.4.4-trifluoro-1 -r5-r4-(trifluoroetoxi)fenilo1indazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0314]

[0315] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 7,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,25 7,30 (m, 2H), 6,87 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,65 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,92 -3,07 (m, 1H), 2,63 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,46-2,59 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 2H). m/z (MH+): 580,2.

Ejemplo_____ 79_____ -_____ Compuesto_____ n°_____ 45_____ 3-[[4-[1-[5-(3.5-d¡clorofen¡lo)indazol-1-¡lo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0316]

[0317] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,16 (s, 1H), 7,87 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H)), 7,43 (d, J=1,7 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 4H), 6,89 (brt, J=6,0 Hz, 1H), 5,68 (dd, J=10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,66 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 2,64 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,47-2,59 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 2H). m/z (MH+): 564,0.

Ejemplo 80 - Compuesto n° 50 3-[[4-[4■4■4-Tr¡fluoro-1-[5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0318]

[0319] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,03 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 7,53 (s, 2H), 7,46 (br d, J=8,3 Hz, 3H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H), 5,73 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,70 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,87-3,02 (m, 1H), 2,68 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,07-2,18 (m, 2H). m/z (MH+): 578,2.

Ejemplo 81 - Compuesto n° 16 3-^^4-^1-^5-^2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1¡ndazol-2-¡lo1-4■4■4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0320]

[0321] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,38 (dd, J=8,9, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=9,8, 5,9 Hz, 1H), 5,51-5,67 (m, 1H), 3,70 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,84-3,02 (m, 1H), 2,68 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,49-2,62 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 2H). m/z (MH+): 598,0.

Ejemplo_____82_____-_____Compuesto___________ 122_____3-[[4-[1-[5-(Benzot¡ofen-2-¡lo)¡ndazol-2-¡lo]-4.4.4-trifluorobutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0322]

[0323] 1H RMN (METANOL-d4) 5: 8,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75-7,86 (m, 5H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25-7,38 (m, 2H), 5,87 (dd, J=9,8, 5,9 Hz, 1H), 3,60 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 3H), 2,16-2,34 (m, 1H), 1,97-2,12 (m, 1H). m/z (MH+): 552,2.

Ejemplo 83 - Compuesto n° 25 3-[[4-[3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0324]

[0325] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,07 (s, 1H), 7,67 (br t, J=8,7 Hz, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (br dd, J=16,8, 7,9 Hz, 4H), 6,99 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,72 (br dd, J=9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,66 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,60-2,72 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,39-1,54 (m, 1H), 0,97 (br t, J=7,5 Hz, 6H). m/z (MH+): 538,2.

Ejemplo 84 - Compuesto n° 134 3-[[4-[3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[4-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]¡ndazol-2-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0326]

[0327] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 7,47 (m, 5H), 7,06 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, J=9,0, 6,6 Hz, 1H), 3,69 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 0,97 (dd, J=15,9, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 538,2.

Ejemplo 85 - Compuesto n° 93 3-[[4-[3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0328]

[0329] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 9,58 a 10,35 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 5,6 Hz, 2H), 7,36-7,54 (m, 5H), 7,15-7,36 (m, 2H), 6,99 (br d, J=2,7 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,62-3,74 (m, 2H)), 2,62-2,74 (m, 3H), 2,04-2,10 (m, 7H), 1,42-1,58 (m, 1H), 0,94-1,04 (m, 6H). m/z (MH+): 552,15.

to n° 174 3-[[4-H-[5-(Benzot¡ofen-2-¡lo)-6-met¡lo-¡ndazol-1-¡lo]-3-
propanoico

[0330]

[0331] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,07 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 3H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 6,93 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=10,0, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,62-2,73 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,43-1,52 (m, 1H), 0,91-1,01 (m, 6H). m/z (MH+): 526,0.

Ejemplo 87 - Compuesto n° 158 3-[[4-[1-[5-(5-fluorobenzot¡ofen-2-¡lo)-6-met¡lo-¡ndazol-1-¡lo]-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0332]

[0333] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,07 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (dd, J=9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,90 (t, J=6,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 3H), 2,48-2,54 (m, 3H), 2,02-2,06 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 1H), 0,95-1,02 (m, 6H). m/z (MH+): 544,2.

Ejemplo 88 - Compuesto n° 94 3-[[4-[1-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-6-met¡lo-¡ndazol-1-ilo]-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0334]

[0335] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,06 (s, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,31-7,48 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 1H), 6,86 (br s, 1H), 5,70 (br dd, J=8,9, 6,0 Hz, 1H), 3,68 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 2,67 (br t, J=5,5 Hz, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,18 (d, J=5,9 Hz, 3H), 2,06-2,12 (m, 1H), 1,42 -1,57 (m, 1H), 0,94-1,03 (m, 6H). m/z (MH+): 572,10.

Ejemplo 89 - Compuesto n° 95 3-[[4-H-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-6-met¡lo-¡ndazol-2-ilo]-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0336]

[0337] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,41-9,94 (m, 1H), 7,92-8,08 (m, 1H), 7,67-7,77 (m, 3H), 7,61 (s, 2H), 7,33-7,45 (m, 4H), 7,04-7,17 (m, 1H), 5,80 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 3,69 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 2,67 (br t, J=5,1 Hz, 2H), 2,48 (dt, J=13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,43 (dt, J=13,0, 6,2 Hz, 1H), 0,97 (dd, J=14,4, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 572,10.

Ejemplo 90 - Compuesto n° 54 3-[[4-[3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0338]

[0339] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,84-9,42 (m, 1H), 7,94-8,03 (m, 1H), 7,73 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 5,69-5,91 (m, 1H), 3,69 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 2,66 (br s, 2H), 2,44-2,56 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 7H), 1,40- 1,49 (m, 1H), 0,97 (dd, J=14,9, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 552,15.

Ejemplo 91 - Compuesto n° 261 3-[[4-H-[6-Cloro-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-¡lo]-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0340]

[0341] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,55 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,67-7,76 (m, 2H), 7,36-7,57 (m, 6H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,95 (br s, 1H), 5,67 (dd, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,69 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 3H), 2,08-2,20 (m, 4H), 1,40-1,58 (m, 1H), 0,88-1,04 (m, 6H). m/z (MH+): 572,10.

Ejemplo 92 - Compuesto n° 30 3-[[4-[1-[6-Cloro-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-¡lo]-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0342]

[0343] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,04 (br s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 5H), 7,21 7,26 (m, 1H), 6,99-7,15 (m, 1H), 5,76 (br t, J=6,6 Hz, 1H), 3,69 (br d, J=4,2 Hz, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 4H), 1,36-1,50 (m, 1H), 0,98 (dd, J=14,4, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 572,10.

Ejemplo 93 - Compuesto n° 33 3-[[5-[1-[6-Cloro-5-[2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-¡lo]-3-metilbut¡lo] piridin-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0344]

[0345] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,60 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,46 (t, J=6,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=3,2, 1,0 Hz, 1H), 7,86-7,94 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 5,78 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 3,75 (q, J=6,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,59 (ddd, J=14,4, 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 1,37 1,48 (m, 1H), 0,95-1,08 (m, 6H). m/z (MH+): 593,0.

Ejemplo 94 - Compuesto n° 140 3-IT5-ri-r6-Cloro-5-(4-cloro-2-metMo-fenMo)¡ndazol-2-Mo1-3-metMo-butMol piridina-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0346]

[0347] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,60 (s, 1H), 8,46 (t, J=6,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J=8,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (dt, J=8,1, 2,3 Hz, 2H), 7,03-7,10 (m, 1H), 5,78 (dt, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,75 (q, J=6,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,58 (dddd, J=13,8, 9,7, 5,9, 3,7 Hz, 1H), 2,07-2,18 (m, 4H), 1,36-1,51 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 6H). m/z (MH+): 539,2.

Ejemplo 95 - Compuesto n° 102 3-[[5-[1-[6-Cloro-5-(4-cloro-2-met¡lo-fen¡lo)¡ndazol-1-¡lo1-3-met¡lo-but¡lo1 piridina-2-carbonilo1amino1ácido propanoico

[0348]

[0349] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,52-10,58 (m, 1H), 8,54-8,64 (m, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 8.05-8,17 (m, 2H), 7,81-7,93 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,16-7,31 (m, 2H), 7,00-7,13 (m, 1H), 5,57-5,85 (m, 1H), 3,74 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 2,07-2,14 (m, 4H), 1,41-1,58 (m, 1H), 0,99 (dt, J=8,6, 6,7 Hz, 6H). m/z (MH+): 541,2.

Ejemplo 96 - Compuesto n° 176 3-[[5-[1-[6-Cloro-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1¡ndazol-2-¡lo1-3-met¡lbut¡lo1p¡r¡d¡na-2-carbon¡lo1am¡no1ác¡do propanoico

[0350]

[0351] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,61 (br s, 1H), 8,49 (br t, J=5,9 Hz, 1H), 8,16 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,83-7,95 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 5,68-5,89 (m, 3H), 3,75 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,71 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,17 (d, J=7,6 Hz, 3H), 1,43 (dsxt, J=13,2, 6,5 Hz, 1H), 0,93-1,07 (m, 6H). m/z (MH+): 573,2.

Ejemplo 97 - Compuesto n° 146 3-[[5-[1-[6-Cloro-5-[2-met¡lo-47-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-¡lo]-3-metilbutilolpiridina-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0352]

[0353] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,81 (br s, 1H), 8,49-8,65 (m, 2H), 8,08-8,20 (m, 2H), 7,90 (ddd, J=20,9, 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m, 4H), 7,19-7,31 (m, 1H), 5,63-5,83 (m, 1H), 3,75 (q, J=6,1 Hz, 2H), 2,64-2,81 (m, 3H), 2,05 2,21 (m, 4H), 1,48 (br dd, J=13,3, 6,7 Hz, 1H), 0,91-1,06 (m, 6H). m/z (MH+): 573,2.

Ejemplo 98 - Compuesto n° 253 3-[[4-[(7S)-3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0354]

PASO A: 4-(3-Metilbutanoílo)benzoato de etilo

[0355] Se añadió 4-(etoxicarbonilo)fenilo-yoduro de cinc (100 mlL de una solución 0,5 M en THF, 50 mmol) lentamente a una solución agitada de diclorbis(trifenilfosfina)paladio (II) (1403 mg) en THF (50 ml) a 0°C bajo argón. Después de 20 min, se añadió gota a gota cloruro de 3-metilbutanoílo (6,03 g, 50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, luego se vertió en 1N HCl y se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa. NaHCO3, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>5%) para producir un aceite incoloro inicialmente, que al reposar se convirtió en un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,10-8,14 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,41 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,30 (dquin, J=13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 6H).

PASO B: (R)-Etilo 4-(1-hidrox¡-3-met¡lbut¡lo)benzoato

[0356] Una solución de (S)-CH3-CBS (743 mg, 2,68 mmol) en THF anhidro (20 ml), se enfrió a 0°C se trató con dimetilsulfuro de borano (16,8 ml, 2 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 25 min a 0°C. Se añadió lentamente una solución de 4-(3-metilbutanoílo)benzoato de etilo (6,28 g, 26,8 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla de reacción, que se mantuvo en agitación durante 2,5 horas, dejando que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se inactivó con MeOH y se dejó agitar durante 25 min y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con 1N HCl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir un incoloro. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,02 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,81 (br s, 1H), 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,93 (d, J=3,4 Hz, 1H), 1,72 (br s, 2H), 1,48 (s, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,1 Hz, 6H).

PASO C: (R)-etilo 4-(3-met¡lo-1-((met¡lsulfonilo)ox¡)but¡lo)benzoato

[0357] A una solución de diclorometano (70 ml) de (R)-etilo-4-(1-hidroxi-3-metilbutilo)benzoato (4,46 g, 18,9 mmol) y trimetilamina (3,94 ml, 28,31 mmol) a -10°C se añadió gota a gota cloruro de mesilo (2,05 ml, 26,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a -10°C durante 4 horas, se repartió entre 0,1 N HCl y DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa. NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir un gel naranja claro, que cristalizó con la ayuda de heptano, hasta un sólido blanco (96,43% ee).

PASO D: 4-(3-met¡lo-1-(6-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-1H-¡ndazol-1-¡lo)but¡lo)benzoato y (S)-etilo 4-(3-met¡lo-1-(6-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)but¡lo)benzoato

[0358] A una mezcla de 5-(2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo)-6-metilo-1H-indazol (4,10 g, 13,19 mmol) e hidruro de sodio (527,7 mg, 13,19 mmol) se añadió 15 ml de DMF anhidro bajo argón a temperatura ambiente y la mezcla resultante se mantuvo agitando durante 40 min a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y (R)-etilo-4-(3-metilo-1-((metilsulfonilo)oxi)butilo)benzoato (4,56 g, 14,5 mmol) en 15 ml de DMF se añadió gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente bajo argón durante 3 horas más, se inactivó con 0,1 N HCl, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>5%>>>15%) para producir dos isómeros, ambos de los cuales eran sólidos de espuma blanca.

[0359] El primer isómero fue (S)-etilo 4-(3-metilo-1-(6-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato (el compuesto N-1 sustituido, 3,12 g, rendimiento: 46,5% con >98% ee). 1H r Mn (c Lo ROFORMO-d) 8: 8,02-8,06 (m, 1H), 7,94-8,01 (m, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,14-7,25 (m, 2H), 5,71 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, 1H), 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 7 H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,96-1,05 (m, 6H). m/z (MH+): 509,2. El segundo isómero fue (S)-etilo 4-(3-metilo-1-(6-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)butilo)benzoato (el compuesto N-2 sustituido, 1,83 g, rendimiento: 27,3% con 99,2% ee). 1H r Mn (c Lo ROFORMO-d) 8: 7,98-8,04 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,65-5,78 (m, 1H), 4,36 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,50-2,62 (m, 1H), 2,05 -2,18 (m, 7 H), 1,47 (br dd, J=12,7, 5,9 Hz, 1H), 1,37 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,00 (dd, J=14,1, 6,5 Hz, 6H). m/z (MH+): 509,2.

PASO E: (S)-4-(3-met¡lo-1-(6-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)but¡lo)ác¡do benzoico

[0360] A una solución de (S)-etilo 4-(3-metilo-1-(6-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato (3,12 g, 6,14 mmol) en Th F (40 ml)/MeOH (30 ml) se añadió NaOH (12,3 ml, 3 N) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se acidificó con 1N HCl, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir un sólido blanco. m/z (MH+): 481,2.

PASO F: 3-(4-(3-met¡lo-1-(6-met¡lo-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)but¡lo)benzam¡do)propanoato de (S)-metilo

[0361] A una mezcla de (S)-4-(3-metilo-1-(6-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)ácido benzoico (2,94 g, 6,12 mmol), 3-aminopropanoato de metilo (1,11 g, 7,95 mmol), EDC (1,52 g, 7,95 mmol) y HOBt (937 mg, 6,12 mmol) en 35 ml de diclorometano se añadió diisopropilo etilamina (3,20 ml, 18,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla resultante se diluyó con 1N HCl, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%>>>40%) para producir un sólido de espuma blanca (99,1% ee). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,03 (s, 1H), 7,70 (t, J=6,7 Hz, 2H), 7,35-7,57 (m, 5H), 7,16-7,25 (m, 2H), 6,68-6,86 (m, 1H), 5,59-5,79 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 5H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,63 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,03-2,16 (m, 7H), 1,45-1,57 (m, 1H), 0,95-1,04 (m, 6H). m/z (MH+): 567,6.

PASO G: 3-[[4-[( 7S)-3-Metilo-1-[6-metilo-5-[2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilolindazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0362] A una solución de 3-(4-(3-metilo-1-(6-metilo-5-(2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzamido)propanoato de (S)-metilo (2,95 g, 5,22 mmol) en 18 ml de THF/MeOH (2:1 v/v) se añadió 12 ml de 3N NaOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido blanco.

[0363] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,05 (s, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,15-7,30 (m, 2H), 6,99 (br s, 1H), 5,71 (br dd, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,67 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,59-2,71 (m, 3H), 2,01-2,14 (m, 7H), 1,49 (td, J=13,0, 6,5 Hz, 1H), 0,89-1,03 (m, 6H). m/z (MH+): 552,4.

[0364] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 99-100 a continuación) se prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 98, seleccionando y sustituyendo un material de partida de indazol adecuadamente sustituido.

Ejemplo 99 - Compuesto n° 248 3-IT4-r(1S)-3-MetMo-1-r6-metMo-5-r2-metMo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0365]

[0366] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 7,98 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 7,49 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (br t, J=5,1 Hz, 1H), 5,83 (br s, 1H), 3,61-3,77 (m, 2H), 2,66 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,44-2,63 (m, 1H), 2,07 (d, J=17,1 Hz, 7H), 1,44 (dquin, J=13,2, 6,5 Hz, 1H), 0,97 (dd, J=15,0, 6,5 Hz, 6H). m/z (MH+): 552,40.

Ejemplo 100 - Compuesto n° 241 (S^-^-n-fó-re-Cloro^-ttrifluorometilotfeniloM-metMo-IH-indazol-l-Mo)^-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0367]

[0368] 1H RMN (METANOL-d4) 8: 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,63-7,77 (m, 3H), 7,40-7,56 (m, 4H), 7,14 (dd, J=8,7, 3,5 Hz, 1H), 5,93 (dd, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 2,66-2,78 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98-2,13 (m, 1H), 1,35-1,55 (m, 1H), 0,98 (dt, J=14,8, 7,3 Hz, 6H). m/z (MH+): 571,80.

Ejemplo 101 - Compuesto n° 85 3-ff4-f(1ffl-1-f5-f2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)fen¡lo1¡ndazol-1-¡lo1-3-metilbutilolbenzoíloolaminolácido propanoico

[0369]

Paso A: 4-í1-H¡droxi-3-met¡lbut¡lo)benzoato de metilo

[0370] A una solución de 4-formilbenzoato de metilo (9,32 g, 56,8 mmol) en 40 ml de THF anhidro se añadió bromuro de isobutilmagnesio (2 N, 31,2 ml) a 0°C bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con NH4Cl acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir un aceite incoloro.

PASO B: 4-(3-metilbutanoílo)benzoato de metilo

[0371] A una solución de 4-(1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡lo)benzoato de metilo (4,50 g, 20,24 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió PCC (4,80 g, 22,27 mmol) en porciones. Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se controló la reacción mediante TLC. Una vez completada la conversión, la mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de CELITE. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%) para producir un sólido blanco. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,20-2,44 (m, 1H), 1,01 (d, J=6,6 Hz, 6H).

PASO C: 4-(1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡lo)benzoato de (S)-metilo

[0372] El DIP-CI (-) (1,60 g, 4,99 mmol) se disolvió en THF anhidro (18 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Después, a la mezcla se le añadió gota a gota 4-(3-metilbutanoílo)benzoato (1,0 g, 4,54 mmol) en 2 ml de THF y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante un total de 16 horas. La mezcla resultante se inactivó con MeOH, seguido de la adición de 3 ml de HCl conc. (37%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron, filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir un aceite incoloro (97,5% ee). 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,02 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,82 (dt, J=8,3, 4,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,87 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 6H).

PASO D: 4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzoato de (R)-metilo

[0373] A una mezcla de 4-(1-h¡drox¡-3-met¡lbut¡lo)benzoato de (S)-Metilo (49,9 mg, 0,22 mmol), 5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol (66,6 mg, 0,22 mmol), se añadió trifenilfosfina (83,3 mg, 0,31 mmol) en 0,8 ml de THF, DIEA (67,6 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a 65°C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice para producir un residuo. 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,97 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 7,77 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 7,57 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,38-7,51 (m, 5 H), 5,75 (br dd, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 1H), 2,01-2,17 (m, 1H), 1,40-1,54 (m, 1H), 0,99 (br t, J=5,1 Hz, 6H).

PASO E: 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)propanoato de (R)-tercbutilo

[0374] 4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzoato de (R)-metilo (46 mg, 0,10 mmol) se hidrolizó primero en su ácido (20 mg) en presencia de NaOH. El ácido resultante (20 mg, 0,041 mmol) se mezcló con 3-aminopropanoato de tere-butilo (9,7 mg, 0,053 mmol), EDC (10,2 mg, 0,05 mmol) y HOBt (6,3 mg, 0,041 mmol). A continuación, se añadió a la mezcla 1,5 ml de THF, seguido de la adición de DIEA (15,9 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>30%) para producir un sólido blanco. 1H RMN (METANOL-d4) 8: 8,19 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,69-7,76 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,57 7,63 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 3H), 5,84-6,05 (m, 1H), 3,56 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,64-2,79 (m, 1H), 2,53 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,98 (dd, J=15,7, 6,6 Hz, 6H).

PASO_____ F_____3-[[4-[( 7ffl-1-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lol¡ndazol-1-¡lo-3-met¡lo-but¡lolbenzoílolam¡nolác¡do propanoico

[0375] 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo)-3-met¡lbut¡lo)benzam¡do)propanoato de (R)-terc-but¡lo (24,5 mg, 0,04 mmol) se d¡solv¡ó en 2 ml de DCM, a lo que se le añad¡eron 0,5 ml de TFA y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC G¡lson para produc¡r el compuesto del título como una espuma blanca.

[0376] 1H RMN (METANOL-d4) 8: 8,19 (s, 1H), 7,83 (br d, J=8,6 Hz, 2H), 7,64-7,77 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (br d, J=8,1 Hz, 3H), 5,96 (br d, J=10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,59 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,02 2,11 (m, 1H), 1,42 (dt, J=13,1, 6,5 Hz, 1H). m/z (MH+): 558,2.

[0377] Los s¡gu¡entes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 102-111 a cont¡nuac¡ón) se prepararon de manera s¡m¡lar de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos en los Ejemplos 98 y 101, selecc¡onando y sust¡tuyendo un mater¡al de part¡da de ¡ndazol adecuadamente sust¡tu¡do.

Ejemplo 102 - Compuesto 145 (R)-3-(4-(1-(4-Metox¡-5-(2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)-3-metilbutilo)benzamido)ácido propanoico

[0378]

[0379] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,28 (s, 1H), 7,69 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,26 -7,33 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,89 (br s, 1H), 5,70 (br dd, J=9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (br s, 2H), 2,66 (br s, 3H), 2,19 (br d, J=7,8 Hz, 4H), 1,48 (br s, 1H), 0,98 (br d, J=5,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 568,20.

Ejemplo 103 - Compuesto n° 229 3-[[4-[(7R)-3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[4-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo1¡ndazol-1-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0380]

[0381] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,06 (s, 1H), 7,67 (t, J=7,7 Hz, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (dd, J=13,6, 7,9 Hz, 4H), 6,81 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=9,8, 5,4 Hz, 1H), 3,69 (q, J=5,7 Hz, 2H), 2,60-2,74 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,01 2,13 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 0,98 (t, J=6,5 Hz, 6H). m/z (MH+): 538,2.

Ejemplo 104 - Compuesto n° 90 3-IT4-r(fS)-1-r5-r2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)¡ndazol-1-Mol-3-metilbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0382]

[0383] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,15 (s, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,46 (d, J=13,2 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 6,84-6,92 (m, 1H), 5,74 (dd, J=9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 2,72 (m, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 1,43-1,52 (m, 1H), 0,97 (t, J=6,2 Hz, 6H). m/z (MH+): 558,2.

Ejemplo 105 - Compuesto n° 191 3-rr4-r(íR)-1-(5-(2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilol-4-metoxi-indazol-2-ilol-3-metilo-butilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0384l

[0385l 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,13-8,33 (m, 1H), 7,71-7,80 (m, 3H), 7,57 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 4H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 5,91 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H), 2,41 2,53 (m, 1H), 2,20 (dt, J=14,0, 7,1 Hz, 1H), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,01 (br t, J=7,7 Hz, 6H). M/z (MH+): 588,2.

Ejemplo 106 - Compuesto n° 150 3-rr4-r(íS)-1-r5-r2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilol-4-metoxi-indazol-2-ilol-3-metilo-butilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0386l

[0387] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,10-8,31 (m, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 7,40-7,61 (m, 6H), 6,97-7,16 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (br s, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H), 0,99 (br dd, J=13,0, 6,4 Hz, 6H). M/z (MH+): 588,2.

3-[[4-[(7S)-1-[5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-4-metox¡-indazol-1-¡lo]-3-
propanoico

[0388]

[0389] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,30 (s, 1H), 7,73 (s, 3H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,41 (br d, J=5,6 Hz, 3H), 7,10 (br d, J=9,3 Hz, 2H), 6,71-6,87 (m, 1H), 5,69 (br dd, J=9,3, 5,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,69 (br s, 2H), 2,58-2,75 (m, 3H), 2,09 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 1,48 (br s, 1H), 0,98 (br d, J=5,9 Hz, 6H). m/z (MH+): 588,2.

Ejemplo 108 - Compuesto n° 192 3-[[4-[(7S)-1-[4-Metox¡-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilo]-3-metilo-butilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0390]

[0391] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 5: 8,28 (s, 1H), 7,69 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,87 (br s, 1H), 5,69 (br dd, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (br s, 2H), 2,59-2,74 (m, 3H), 2,06-2,27 (m, 4H), 1,49 (br s, 1H), 0,98 (br d, J=6,1 Hz, 6H). m/z (MH+): 568,2.

Ejemplo 109 - Compuesto n° 180 3-[[4-[(7S)-1-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-4-met¡lo-¡ndazol-2-ilo]-3-metilo-butilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0392]

[0393] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,67 (br s, 1H), 8,07 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,67-7,78 (m, 3H), 7,58 (dd, J=15,3, 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,23 (br s, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,77 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 2,60 (br s, 2H), 2,50 (dt, J=13,3, 6,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (dt, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,37-1,51 (m, 1H), 0,96 (dd, J=16,1, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 572,2.

Ejemplo 110 - Compuesto n° 196 3-[[4-[(7SH-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-6-met¡lo-¡ndazol-1-¡lo]-3-metilo-butilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0394]

[0395] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,06 (s, 1H), 7,65-7,77 (m, 3H), 7,57 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,31-7,49 (m, 4H), 7,25 (br s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 5,67-5,73 (m, 1H), 3,70 (q, J=5,5 Hz, 2H), 2,61- 2,72 (m, 3H), 2,18 (d, J=5,6 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,40-1,59 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 6H). m/z (MH+): 572,2.

Ejemplo 111 - Compuesto n° 1563-[[4-[(7S)-3-Met¡lo-1-[4-met¡lo-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-ilolbutilolbenzoílolaminolácido propanoico

[0396]

[0397] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,97-10,54 (m, 1H), 8,09 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (br d, J=7,8 Hz, 3H), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,87 (br s, 1H), 3,63 3,74 (m, 2H), 2,66 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,47-2,59 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13-2,19 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H), 0,99 (dd, J=14,4, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 552,3.

[0398] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 112-120 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 5 y 6, seleccionando y sustituyendo bromuros de arilalquilo e indazoles adecuadamente sustituidos como materiales de partida.

Ejemplo 112 - Compuesto n° 214 3-IT5-r3-MetMo-1-r6-metMo-5-r2-metMo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-1-ilolbutilolpiridina-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0399]

[0400] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 9,98 (br s, 1H), 8,43-8,64 (m, 2H), 8,14 (t, J=7,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (br dd, J=20,5, 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,15-7,34 (m, 2H), 5,76 (br dd, J=8,9, 6,0 Hz, 1H), 3,75 (q, J=5,8 Hz, 2H), 2,65-2,78 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 7 H), 1,43-1,59 (m, 1H)), 0,95-1,08 (m, 6H). m/z (MH+): 553,2.

Ejemplo 113 - Compuesto n° 187 3-[[5-[3-Met¡lo-1-[6-met¡lo-5-[2-met¡lo-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]¡ndazol-2-ilolbutilolpiridina-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0401]

[0402] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,62 (s, 1H), 8,50 (brt, J=6,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,88 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 1H), 5,83 (br s, 1H), 3,76 (q, J=5,7 Hz, 2H), 2,71 (br t, J=5,9 Hz, 2H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 7 H), 1,40-1,53 (m, 1H), 1,00 (dd, J=16,9, 6,6 Hz, 6H). m/z (MH+): 553,2.

Ejemplo 114 - Compuesto n° 259 3-ff5-f1-f5-f2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1-6-met¡lo-¡ndazol-1-¡lo1-3-metilbutilolpiridina-2-carbonilolaminolácido propanoico

[0403]

[0404] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 10,01 (br s, 1H), 8,57 (br d, J=15,9 Hz, 1H), 8,49 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 8,01 8,20 (m, 2H), 7,87 (br d, J=26,4, 8,1 Hz, 1H), 7,74 (br d, J=6,6 Hz, 1H), 7,57 (br t, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 7,42 (m, 2H), 5,76 (br d, J=9,0, 5,9 Hz, 1H), 3,75 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,61-2,81 (m, 3H), 2,20 (br d, J=4,6 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H), 1,38-1,62 (m, 1H), 0,93-1,08 (m, 6H). m/z (MH+): 573,2.

Ejemplo 115 - Compuesto n° 242 3-[[5-[1-[5-[2-Cloro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]-6-met¡lo-¡ndazol-2-¡lo]-3-metilbutilolpiridina-2-carbonilolaminollácido propanoico

[0405]

[0406] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 10,31-11,33 (m, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,15 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,88 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,31-7,49 (m, 2H), 5,74-5,98 (m, 1H), 3,76 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,72 (br d, J=4,9 Hz, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,10-2,27 (m, 4H), 1,44 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 0,99 (br d, J=17,0, 6,2 Hz, 6H). m/z (MH+): 573,2.

Ejemplo 116 - Compuesto n° 56 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-ilo)but¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0407]

[0408] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 88,17 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 5H), 7,41-7,47 (m, 2H), 6,80-6,81 (m, 1H), 5,65-5,71 (m, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 3H), 2,27-2,33 (m, 1H), 1,33 (s, 9H)), 0,97-1,02 (m, 3H). (EN, m/z) 498 [M+H]+.

Ejemplo 117 - Compuesto n° 22 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-¡lo)but¡lo)benzam¡do)ác¡do propanoico

[0409]

[0410] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 88,11 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,58-7,73 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 6H), 6,93-6,94 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,01 (t, J=6,6 Hz, 3H). (EN, m/z) 498 [M+H]+.

Ejemplo 118 - Compuesto n° 233-(4-(1-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)-4-metilpentinbenzamido)ácido propanoico

[0411]

[0412] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 88,16 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,40-7,62 (m, 8 H), 6,75 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 3H), 2,29-2,36 (m, 1H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,19-1,24 (m, 2H), 0,90 (dd, J=3,6 Hz, 6,3 Hz, 6H). (EN, m/z) 526 [M+H]+.

Ejemplo 119 - Compuesto n° 227 3-(4-(1-(5-(4-(terc-butilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)-4-metilpentil)benzamido)ácido propanoico

[0413]

[0414] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,22 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 -7,80 (m, 4H), 7,42-7,57 (m, 7 H), 7,03 (s, 1H), 5,76-5,79 (m, 1H), 3,71-3,72 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,38 (s, 9H)), 1,17-1,28 (m, 2H), 0,88 -0,91 (m, 6H). (EN, m/z) 526 [M+H]+.

Ejemplo 120 - Compuesto n° 24 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-1H-indazol-1-¡lo)-2-ciclohexiletilo)benzamido)ácido propanoico

[0415]

PASO A: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó magnesio (420 mg, 17,50 mmol, 1,10 equiv.), Una solución de (2-bromoetilo) ciclohexano (3 g, 15,71 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. En otro matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de borato de trimetilo (2,46 g, 23,65 mmol, 1,50 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml) con agitación a -78°C. A esta mezcla se le añadió la solución preparada anteriormente. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a la mezcla resultante KHF2 (4,926 g, 63,15 mmol, 4,00 equiv.) y agua (80 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con 3 x 100 ml de propan-2-ona y luego el filtrado resultante se concentró al vacío para producir (2-ciclohexiletilo)trifluoroborato de potasio como un sólido blanco.

PASO B: En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-bromobenzoato de metilo (740 mg, 3,44 mmol, 1,00 equiv) en 1,4-dioxano (30 mL), una solución de (2-ciclohexiletilo)trifluoroborato de potasio (950 mg, 4,36 mmol, 1,30 equiv) en agua (15 ml), Cs2CO3 (2,77 g, 8,50 mmol, 2,50 equiv), Pd(dppf)Ch (270 mg, 0,34 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 105°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo después de enfriar. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice con PE/EA (3:1) para producir 4-(2-ciclohexiletilo)benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo claro. (ES, m/z) 247 [M+H]+

PASO C: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 4-(2-ciclohexiletilo)benzoato de metilo (800 mg, 3,25 mmol, 1.00 equiv.) en CCl4 (20 ml), NBS (580 mg, 3,26 mmol, 1,00 equiv), peroxianhídrido benzoico (7 mg, 0,03 mmol, 0,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a reflujo en un baño de aceite y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con PE/EA (3:1) para producir 4-(1-bromo-2-ciclohexiletilo)benzoato de metilo como un aceite amarillo. (ES, m/z) 326 [M+H]+ PASO D: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 4-(1-bromo-2-ciclohexiletilo)benzoato de metilo (200 mg, 0,62 mmol, 1,15 equiv) en N,N-dimetilformamida (10 ml), 5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol (140 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), Cs2cO 3 (270 mg, 0,83 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite y luego se inactivó mediante la adición de 25 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 x 20:1) para producir un primer aceite amarillo (el compuesto N-1 sustituido) y un segundo aceite amarillo (el N-2 compuesto sustituido) (ES, m/z) 495 [M+H]+

PASO E: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 4-(2-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol-1-ilo)-2-ciclohexiletilo)benzoato de metilo (106 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano/MeOH (8/2 ml), una solución de LO H H 2O (90 mg, 2,14 mmol, 10,00 equiv.) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2 N HCl. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir 4-(2-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol-1-ilo)-2-ciclohexiletilo)ácido benzoico como un aceite amarillo.

(ES, m/z) 481 [M+H]+

PASO F: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 4-(2-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazoM-No)-2-cidohexNetNo)ácido benzoico (90 mg, 0,19 mmol, 1,20 equiv.) en N,N-dimetilformamida (10 ml), HATU (152 mg, 0,40 mmol, 2,00 equiv.). A continuación, se añadió a la mezcla \ DIEA (103 mg, 0,80 mmol, 4,00 equiv.) e hidrocloruro de 3-aminopropanoato de etilo (30 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x20 ml de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con PE/EA (3:1) para producir 3-(4-(2-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol-1-ilo)-2-ciclohexiletilo)benzamido)propanoato de etilo en forma de aceite amarillo. (ES, m/z) 580 [M+H]+ PASO G: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 3-(4-(1-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol-1-ilo)-2-ciclohexiletilo)benzamido)propanoato de etilo (80 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano/MeOH (4/1 ml), una solución de L iO H ^ O (59 mg, 1,40 mmol, 10,00 equiv.) en agua (1 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3 x 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 15 ml de salmuera y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (1#-Agua, 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: agua en TFA al 0,05% y CH3CN (50% CH3CN hasta 75% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 50% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir 3-(4-(1-(5-(4-terc-butilfenilo)-1H-indazol-1-ilo)-2-ciclohexiletilo)benzamido)ácido propanoico como un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,77-5,80 (m, 1H), 3,69-3,71 (s, 2H), 2,62-2,69 (m, 2H), 2,12-2,17 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,05-1,18 (m, 6H)). (EN, m/z) 552 [M+H]+.

[0416] Los siguientes compuestos (como se muestra en los Ejemplos 121-123 a continuación) se prepararon de manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 120, seleccionando y sustituyendo un material de partida de bromuro de arilalquilo sustituido adecuadamente.

Ejemplo 121 - Compuesto n° 228 3-(4-(1-(5-(4-(terc-but¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-ilo)-2-ciclohexiletilo)benzamido)ácido propanoico

[0417]

[0418] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,05 (s, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,48 7,50 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 2H), 6,90-6,93 (m, 1H), 5,83-5,87 (m, 1H), 3,71-3,74 (m, 2H), 2,68-2,71 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,86-1,89 (m, 1H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,16-1,37 (m, 6H). LC-MS (ES, m/z) 552 [M+H]+

Ejemplo 122 - Compuesto n° 239 3-(4-(3-c¡clobut¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo) propilo)benzamido)ácido propanoico

[0419]

[0420] 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,72-7,76 (m, 6H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,82-5,86 (m, 1H), 3,60 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,59-2,64 (m, 3H), 2,15-2,45 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,79 1,90 (m, 2H), 1,25-1,50 (m, 4 H). LC-MS (EN, m/z) 550 [M+H]+.

Ejemplo 123 - Compuesto n° 215 3-(4-(3-c¡clobut¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-indazol-2-¡lo) propilo)benzamido)ácido propanoico

[0421]

[0422] 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73-7,88 (m, 7 H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,72-5,77 (m, 1H), 3,61 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,08 2,18 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 1H). LC-MS (EN, m/z) 550 [M+H]+.

sto n° 185 3-(4-(3-fluoro-3-met¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluorometilo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-
propanoico

[0423]

PASO A: En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó una solución de ácido 4-formilbenzoico (22 g, 146,67 mmol, 2,00 equiv.) en tetrahidrofurano (650 ml), 2-oxopropilfosfonato de dimetilo (10 g, 60,24 mmol, 1,00 equiv.), una solución de carbonato de potasio (27,6 g, 200,00 mmol, 2,00 equiv.) en agua (160 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se detuvo mediante la adición de 250 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2 N HCl. La solución resultante se extrajo con 2x150 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir (E)-4-(3-oxobut-1 -enilo)ácido benzoico como un sólido blanco.

PASO B: En un matraz de fondo redondo de 1000 mL, se colocó una solución de (E)-4-(3-oxobut-1-enilo)ácido benzoico (10 g, 52,63 mmol, 1,00 equiv) en acetato de etilo (800 mL), paladio sobre carbono (10 g). H2 se introdujo en la anterior solución. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío para producir 4-(3-oxobutilo)ácido benzoico como un sólido blanco.

PASÓ C: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-(3-oxobutilo)ácido benzoico (3000 mg, 15,62 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (120 ml), seguido de la adición de CHaMgBr (3 M) (14,6 ml) a -10°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de agua a 0°C. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 1N HCl. La solución resultante se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SÓ4 y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo: EtOAc (20:1) para producir 4-(3-hidroxi-3-metilbutilo)ácido benzoico como un sólido blanco.

PASO D: En un matraz de fondo redondo de 150 mL, se colocó una solución de 4-(3-oxobutilo)ácido benzoico (3000 mg, 15,62 mmol, 1,00 equiv) en metanol (80 mL), ácido sulfúrico (0,5 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50) para producir 4-(3-oxobutilo)benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo claro.

PASO E: En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 4-(3-hidroxi-3-metilbutilo)benzoato de metilo (1500 mg, 6,76 mmol, 1,00 equiv) en CCl4 (100 mL), NBS (1260 mg, 7,08 mmol, 1,05 equiv.), ((C6H5CO)2Ó2 (5 mg, 0,02 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h en un baño de aceite antes de que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo: EtOAc (100:1) para producir 4-(1-bromo-3-hidroxi -3-metilbutilo)benzoato de metilo como un aceite amarillo.

PASO F: En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 4-(1-bromo-3-hidroxi-3-metilbutilo)benzoato de metilo (515 mg, 1,72 mmol, 2,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 ml), 5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol (250 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv.), Cs2CO3(622 mg, 1,91 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite y luego la reacción se interrumpió mediante la adición de 25 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 25 de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo: EtOAc (20:1) para producir una mezcla de metilo 4-(3-hidroxi-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato (el compuesto N-1 sustituido) como un primer aceite de color amarillo claro; y 4-(3-hidroxi-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)butilo)benzoato de metilo (el compuesto N-2 sustituido) como una segunda aceite amarillo ligero.

PASO G: En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó 4-(3-hidroxi-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato de metilo (112 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv.). Después, a la mezcla se le añadió DAST (0,12 ml) a -78°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de agua a 0°C. La solución resultante se extrajo con 2 x 10 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) para producir metilo 4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato en forma de aceite de color amarillo claro.

PASO H: En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó una solución de 4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzoato de metilo (45 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano/MeOH (4/1 ml), L ió H ^ O (39 mg, 0,93 mmol, 10,00 equiv) en agua (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de agua (25 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2 N HCl. La solución resultante se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir 4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1 H-indazol-1 -ilo)butilo)ácido benzoico como un aceite amarillo claro.

PASO I: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)ácido benzoico (65 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (3 ml), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de etilo (25,4 mg, 0,17 mmol, 1,20 equiv), HATU (105 mg, 0,28 mmol, 2,00 equiv.), DIPEA (71,4 mg, 0,55 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con éter de petróleo: EtOAc (20:1) para producir 3-(4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.

PASO J: En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó una solución de 3-(4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzamido)propanoato de etilo (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano/MeOH (8/2 ml), una solución de L iO H ^ O (37 mg, 0,88 mmol, 10,00 equiv.) en agua (2 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (1#-Agua, 2767 1): Columna, SunFire Prep C 18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: agua en TFA al 0,05% y CH3CN (50% CH3CN hasta 75% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 50% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir 3-(4-(3-fluoro-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)butilo)benzamido)ácido propanoico como un blanco sólido.

1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 6H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,12-6,17 (m, 1H), 3,60 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,32-3,44 (m, 1H), 2,61 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,50-2,56 (m, 1H), 1,35 (d, J=21,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J=21,3 Hz, 3H). LC-MS (ES, m/z) 542 [M+H]+

[0424] El siguiente compuesto (como se muestra en el Ejemplo 125 a continuación) se preparó de manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 124 PASOS G-J, haciendo reaccionar 4-(3-hidroxi-3-metilo-1-(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)butilo)benzoato de metilo (el compuesto N-2 sustituido preparado en el PASO F como el segundo aceite amarillo claro).

sto n° 256 3-(4-(3-fluoro-3-met¡lo-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)-2H-¡ndazol-2-
propanoico

[0425]

1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,74-7,93 (m, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,55-7,56 (m, 2H), 6,10-6,13 (m, 1H), 3,60 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 3H), 1,35 (d, J=16,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J=16,2 Hz, 3H). LC-MS (EN, m/z) 542 [M+H]+.

Ejemplo 126 - Compuesto n° 101 3-(4-((4-(Tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(5-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1H-¡ndazol-1-¡lo) metilo)benzamido)ácido propanoico

[0426]

PASO A: En un matraz de fondo redondo de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico (3,72 g, 19,580 mmol, 1,50 equiv) en 1,4-dioxano (90 ml), 4-(bromometilo)benzoato de metilo (3,00 g, 13,100 mmol, 1,00 equiv), Pd(PPh3)4 (1,50 g, 1,300 mmol, 0,10 equiv), una solución de CsF (5,00 g, 32,890 mmol, 2,50 equiv.) en agua (45 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 105°C en un baño de aceite y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (50:1) para producir 4-(4-(trifluorometilo)bencilo)benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo claro. LC-m S: (ES, m/z): 295,1 [M+H]+.

PASO B: En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 4-(4-(trifluorometilo)bencilo)benzoato de metilo (1400 mg, 4,760 mmol, 1,00 equiv) en CCl4 (150 mL), NBS (1530 mg, 8,600 mmol, 1,80 equiv), peróxido de benzoílo (10 mg, 0,040 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas en un baño de aceite antes de que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con PE:EA (100:1) para producir 4-(bromo(4-(trifluorometilo)fenilo)metilo)benzoato de metilo como un aceite amarillo. LC-MS: (Es , m/z): 373,0 [M+H]+.

PASO C: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 4-(bromo(4-(trifluorometilo)fenilo)metilo)benzoato de metilo (430 mg, 1,150 mmol, 1,50 equiv.) en CH3CN (30 ml), 5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol (200 mg, 0,760 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potasio (213 mg, 1,540 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 25 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con PE:EA (20:1) para producir una mezcla de metilo 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)benzoato (el compuesto N-1 sustituido) como un primer sólido blanco LC-MS: (ES, m/z): 555,1 [M+H]+;

y 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)metilo)benzoato de metilo (el compuesto N-2 sustituido) como un segundo sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): 555,1 [M+H]+.

PASO D: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de metilo 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)benzoato (300 mg, 0,540 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano/MeOH (4/1 ml), se añadió una solución de LOH.H2O (227 mg, 5,400 mmol, 10,00 equiv.) en agua (1 ml).La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2 N HCl. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)ácido benzoico en forma de aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z): 541,1 [M+H]+.

PASO E: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)ácido benzoico (320 mg, 0,590 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (8 ml), hidrocloruro de 3-aminopropanoato de etilo (108,8 mg, 0,710 mmol, 1,20 equiv.), HATU (450,4 mg, 1,190 mmol, 2,00 equiv.), DIPEA (305,8 mg, 2,370 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 25 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con PE:EA (20:1) para producir 3-(4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)benzamido)propanoato de etilo como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): 640,2 [M+H]+.

PASO F: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 3-(4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)benzamido)propanoato de etilo (150 mg, 0,230 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofuran/MeOH (4/1 ml), una solución de L io H ^ O (99 mg, 2,300 mmol, 10,00 equiv) en agua (1 ml) se añadió. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con 2 N HCl. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El resultante residuo se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (1#-Agua, 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: agua con TFA al 0,05% y CH3CN (50% CH3CN hasta 75% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 50% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir 3-(4-((4-(trifluorometilo)feniloX5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1H-indazol-1-ilo)metilo)benzamido)ácido propanoico como un blanco sólido.

1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,13 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67-7,88 (m, 10H), 7,44-7,46 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 2H), 3,63 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J=6,6 Hz, 2H). LC-MS: (ES, m/z) 612,2 [M+H]+.

[0427] El siguiente compuesto (como se muestra en el Ejemplo 127 a continuación) se preparó de manera similar según los procedimientos descritos en los Ejemplos 126 PASO D-F, sustituyendo 4-((4-(trifluorometilo)fenilo)(5-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-indazol-2-ilo)metilo)benzoato de metilo (el compuesto N-2 sustituido, preparado como el segundo sólido blanco en el PASO C.

Ejemplo 127 - Compuesto n° 66 3-(4-((4-(Tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)(5-(4-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-¡ndazol-2-ilo)metilo)benzamido)ácido propanoico

[0428]

[0429] 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 4H), 7,67-7,76 (m, 6H), 7,34-7,43 (m, 5H), 3,64 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J=6,7 Hz, 2H) LC-MS: (ES, m/z) 612,2 [M+H]+.

[0430] El siguiente compuesto (como se muestra en el Ejemplo 128 a continuación) se preparó de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, sustituyendo 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol en la etapa de acoplamiento de Suzuki.

Ejemplo 128 - Compuesto n° 12 3-(4-(3-Met¡lo-1-(5-(1-met¡lo-1H-p¡razol-4-ilo)-1H-¡ndazol-1-ilo)butilo)benzamido)ácido propanoico

[0431]

[0432] 1H RMN (CLOROFORMO-d) 8: 8,10 (s, 1H), 7,81-7,93 (m, 1H), 7,60-7,81 (m, 4H), 7,30-7,46 (m, 4H), 6,89 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=10,0, 5,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,68 (q, J=5,9 Hz, 2H), 2,60-2,72 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 1,44 (dquin, J=13,5, 6,7 Hz, 1H), 0,96 (t, J=6,5 Hz, 6H). MS (m/z): 460,2

[0433] Los compuestos adicionales de la presente invención se prepararon de manera similar de acuerdo con los esquemas de síntesis general y ejemplos descritos en la presente memoria, seleccionando y sustituyendo reactivos adecuados, materiales y reactivos de partida, como sería fácilmente reconocido por los expertos en la técnica.

Ejemplo Biológico 1 - Inhibición de Ejemplo Profético la unión de 125I-glucagón a membranas de células HEK293 que expresan el receptor humano de glucagón (GCGR)

[0434] GCGR de longitud completa humana (número de acceso: NM000160) se subclonó en pcDNA3,1 está transfectada de forma estable en células HEK293 (hGluc-1HEK) y se mantuvo bajo selección G418 (500 pg/mL). Los cultivos celulares se mantienen en medio DMEM/F12 complementado con FBS al 10% y Suplemento GlutaMax™ al 1% (disponible en ThermoFisher Scientific, catálogo n° 35050061). Las membranas se preparan a partir de estas células de la siguiente manera: las células se recogen de matraces T225 y se resuspenden en tampón de lisis hipotónico, HEPES 50 mM pH 7,4 suplementado con inhibidores de proteasa completa (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). Las células se sumergen 20 veces en hielo y se centrifugan a 700 x g para eliminar los núcleos y las células no lisadas. El sedimento resultante se resuspende en tampón de lisis hipotónico y se repite el paso anterior. Los sobrenadantes de la centrifugación a baja velocidad se combinan y posteriormente se centrifugan a 100K x g durante 1 hora a 4°C. El sedimento resultante se resuspende en tampón que contiene HEPES 50 mM, pH 7,4 y sacarosa al 10%, y la concentración de proteína se ajusta a 1 mg/ml como se determina en el kit de ensayo de proteínas Pierce™ BCA (disponible en ThermoFisher Scientific, catálogo n° 23225).). Las membranas se toman alícuotas y se almacenan a -80°C. El ensayo de unión se realiza mediante un método de filtración en un formato de 384 pocillos. Las membranas a una concentración final de proteína de 6 pg/pocillo se incuban con 125I-glucagón a 0,3 nM y en presencia del compuesto durante 2 horas a temperatura ambiente en un volumen de reacción total de 40 pL por pocillo. El tampón de ensayo consta de HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM, CaCh 1 mM y BSA al 0,2%. A continuación, se transfieren 30 ml de la reacción a placas de filtro tratadas con PEI y luego se aspira el filtro. A continuación, las placas se lavan 5 veces y se dejan secar a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se cubre el fondo de la placa con cinta selladora y se añade centelleante. Los recuentos totales retenidos por los filtros se cuantifican con un instrumento Top Count. CIso se generan mediante el uso de un macro de regresión no-lineal impulsado en Excel y se convierten en Ki.

Ejemplo biológico 2

Valores de CI ⁵⁰ en ensayos funcionales celulares: lectura de cAMP

[0435] GCGR de longitud completa humana (número de acceso: NM000160) se subclonó en pcDNA3,1 se transfectó de forma estable en células HEK293 (hGluc-1HEK) y se mantuvo bajo selección con G418 (500 pg/mL). Los cultivos celulares se mantuvieron en medio DMEM/F12 suplementado con FBS al 10% y Suplemento GlutaMax™ al 1% (disponible de ThermoFisher Scientific, n° de catálogo 35050061). El cAMP estimulado con glucagón se cuantificó usando tecnología LANCE según las instrucciones del fabricante. El día del experimento, se eliminó el medio gastado y las células se lavaron con solución salina tamponada de Hank (HBSS) y las células se recolectaron con una solución de disociación celular no enzimática, luego se lavaron una vez con HBSS. Las células se resuspendieron en tampón de estimulación a una concentración de 0,83 x 106 células/ml y anticuerpo de detección de cAMP se añadió. A continuación, se dispensaron 6 ml/pocillo de esta solución en una placa de 384 pocillos (densidad celular 5000 células/pocillo). El compuesto de prueba se diluyó en serie en DMSO y se dispensaron 50 nl sobre la solución celular y se dejó incubar durante 30 minutos. Luego se agregaron 6 ml de una solución de glucagón 2x (concentración final en el ensayo 100 pM) y la reacción se terminó después de 5 minutos con la adición de la mezcla de detección. La mezcla resultante se incubó, se protegió de la luz durante 1,5 h. Los niveles de AMPc se cuantificaron mediante TR-FRET en un instrumento EnVision frente a un estándar conocido. CI50 se generaron utilizando un macro de regresión no lineal impulsado en Excel y se convierten en valores Ki.

[0436] Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los procedimientos como se describe en el ejemplo biológico 2, con los resultados que se enumeran en la Tabla 3, a continuación.

Tabla 3: Resultados del ensayo biológico

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

Ejemplo biológico 3

Ensayo de desafío de glucagon in vivo de medición de glucosa en sangre

[0437] La eficacia de un antagonista del receptor de glucagón se evaluó usando una prueba normal desafío de glucagón de perro. Los perros beagle machos se mantuvieron en ayunas durante la noche antes del estudio. Se dosificó el compuesto de ensayo (a 3 mg/kg y 10 mg/kg para el compuesto n° 196 y a 10 mg/kg para los compuestos n° 180, n° 248 y n° 253) o vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%) mediante sonda oral. Noventa minutos después, los perros (1,5 años, ~9 kg) fueron sometidos a una prueba de provocación con glucagón mediante una única inyección intramuscular de glucagón (glucagón, origen del ADNr, Eli Lilly, Indianapolis, IN) a una dosis de 5 pg/kg. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los tiempos -10 min, 0 min (en la exposición), 10 min, 20 min, 30 min y 60 min después de la inyección de glucagón.

[0438] Los niveles de glucosa en sangre medidos mostraron que, en comparación con grupo tratado con vehículo, el tratamiento con Compuesto n° 180 redujo marcadamente niveles de glucosa en sangre durante el tiempo de exposición a glucagón y este efecto último durante más de 60 min. El compuesto n° 196, el compuesto n° 180 y el compuesto n° 253 a 10 mg/kg inhibieron significativamente los aumentos de glucosa en sangre mediados por GCG (23,9%, 28,9% y 17,1% de inhibición frente al vehículo, respectivamente). El compuesto n° 248 exhibió solo un 15% de inhibición frente a los animales tratados con vehículo. El compuesto n° 196 a 3 mg/kg tuvo un efecto de tendencia sobre los aumentos de glucosa en sangre mediados por GCG (medidos como una inhibición del 5,9%).

Ejemplo de formulación 1 - Ejemplo profético

Forma sólida de dosificación oral

[0439] Como una forma de realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto n° 253 preparado como en el Ejemplo 101 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

Ejemplo de formulación 2 - Ejemplo profético

Forma sólida de dosificación oral

[0440] Como una forma de realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto n° 180 preparado como en el Ejemplo 110 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

[0441] Mientras que la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones como dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (II)

en donde

R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo;

en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

a es un número entero de 0 a 2 ;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

R34 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1.2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y-(C1-2 alquilo)-fenilo;

donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo fluorado,

C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi fluorado;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, -(C1-2 alquilo)-fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo;

en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado.

a es un número entero de 0 a 2;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-2 alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-2 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado;

R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-4 alquilo fluorado, -(C1.2 alquilo)-O-(C1-4 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1.2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y-(C1-2 alquilo)-fenilo;

en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-4 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo, indazolilo y quinolinilo;

en donde el fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirazolilo o indazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-2 alcoxi y C1-2 alcoxi fluorado;

a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, C1-6 alquilo, C1-2 alquilo fluorado y C1-2 alcoxi;

R4 se selecciona del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 alquilo fluorado, -(C1-2 alquilo)-O-(C1-2 alquilo), C3-6 cicloalquilo, -(C1-2 alquilo)-C3-6 cicloalquilo, fenilo y -(C1-2 alquilo)-fenilo;

en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, C1-2 alquilo o C1-2 alquilo fluorado;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

0 un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilo-fenilo,

naft-2-ilo. 6-metoxi-naft-2-ilo,

tien-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo, 6-fluoro-benzotien-2-ilo, 5-metilo-benzotien-2-ilo, 1 -isopentilo-pirazol-4-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, quinolina-3-ilo y quinolina-6-ilo;

a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 4-trifluorometilo, 6-cloro, 6 de metilo y 7-metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, n-propilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, nhexyl, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, 2-fluoro-2-metilo-propilo, metoxi-etilo-, ciclopropilometilo, ciclobutilo-metilo-, ciclobutilo-etilo, ciclopentilo-metilo-, ciclopentilo-etilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, ciclohexilo-etilo-, 4-trifluorometilo-fenilo, feniletilo- y 4-cloro-feniletilo-;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. compuesto A como en la reivindicación 4, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 5-fluoro-benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo;

a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 6-cloro y 6-metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en n-propilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, 2-fluoro-2-metilo-propilo, ciclopropilo-metilo, ciclobutilo-metilo-, ciclobutilo-etilo, ciclopentilo-metilo-, ciclopentilo-etilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, ciclohexilo-etilo, feniletilo- y 4-cloro-feniletilo-;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-metilo-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometilo-fenilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo y 5-fluoro-benzotien-2-ilo;

a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 6-cloro y 6-metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, ciclobutilo-metilo-, ciclopentilo-metilo-, ciclohexilo, ciclohexilo -metilo-, ciclohexilo-etilo y 4-cloro-feniletilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-t-butilo-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-trifluorometilo-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metilo -4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilo-fenilo y 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo; a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi, 6-cloro y 6-metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 2,2-dimetilo-n-propilo, n-hexilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, ciclohexilo-metilo- y ciclohexilo-etilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en

R1 se selecciona del grupo que consiste en 2,4-dicloro-fenilo, 2-metilo-4-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo y 2-metilo-4-trifluorometilo-fenilo;

a es un número entero de 0 a 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro, 4-metilo, 4-metoxi, 4-etoxi y 6-metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo y n-hexilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en C y N;

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en

3-[[4-[(1R)-1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-4-metoxi-indazol-2-ilo]-3-metilo-butilo]benzoílo]amino]ácido propanoico;

3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-doro-4-(trifluorometilo)fenilo]-4-metilo-indazol-2-ilo]-3-metilo-butilo]benzoílo]amino]ácido propanoico;

3-[[4-[(1S)-3-metilo-1-[6-metilo-5-[2-metilo-4-(trifluorometilo)fenilo]indazol-2-ilo]butilo]benzoílo]amino]ácido propanoico;

y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

11. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la producción de una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón. 14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 13, en donde el trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad y enfermedad renal.

15. Una composición de la reivindicación 10 para su uso en la producción de una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad o enfermedad renal.

16. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, obesidad o enfermedad renal, en un sujeto que lo necesite.

17. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

18. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando los receptores de glucagón, seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, obesidad y enfermedad renal.

20. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón.

21. Una composición que comprende un compuesto como en la Reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno que mejora antagonizando un receptor de glucagón seleccionado del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes mellitus Tipo II, la obesidad y enfermedad renal.