ES2821393T3 - Derivados de indol útiles como antagonistas del receptor de glucagón - Google Patents

Derivados de indol útiles como antagonistas del receptor de glucagón Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno a más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado; a es un número entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4 y fenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1-2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo; en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado; Z se selecciona del grupo que consiste de C y N; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indol útiles como antagonistas del receptor de glucagón
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta Solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° 62/383.619, presentada el 6 de septiembre de 2016.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a derivados de indol, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y afecciones mejorados antagonizando uno o más receptores de glucagón, que incluyen, por ejemplo, enfermedades metabólicas como diabetes mellitus Tipo II y obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Organización Mundial de la Salud (OMS) informa una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes, un número que probablemente se duplicará para el año 2030. La diabetes Tipo II representa aproximadamente el 90% de todos los casos de diabetes (Organización Mundial de la Salud, http://www.who.int/diabetes/global- report/en/, actualizada en 2016). Las complicaciones a largo plazo de la diabetes Tipo II incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, ataque cerebral, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que lleva a ceguera, daño nervioso, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras recalcitrantes de los pies que pueden provocar la amputación de la extremidad inferior. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares o sufrir un ataque cerebral, de 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios y de 15 a 40 veces más probabilidades de requerir amputación de miembros inferiores en comparación con la población general. En 2007, se estimó que el coste económico total de la diabetes era de 174 billones de US$ por 1 de cada 8 dólares para el cuidado de la salud gastados en los Estados Unidos.
La hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus Tipo II (previamente designada diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) es el resultado de una combinación de resistencia periférica a la insulina y secreción inadecuada de insulina pancreática. Estas anomalías llevan a una eliminación de glucosa disminuida y a una producción de glucosa endógena aumentada. La reversión de estas anomalías, ya sea individualmente o en combinación, puede proporcionar una mejora en el control de la glucosa en sangre.
Un sitio que está implicado de manera crítica en el mantenimiento de la euglucemia es el hígado. La producción de glucosa se mantiene por las acciones opuestas de la insulina y el glucagón en la producción de glucosa hepática. En la diabetes Tipo II, la proporción de glucagón-insulina normal se ve alterada. Los estudios que investigan la relación entre la producción de glucosa hepática y las concentraciones de glucagón en plasma han sugerido que en pacientes con diabetes Tipo II, la acción del glucagón aumentada es en gran parte responsable de la resistencia a la insulina hepática y las tasas aumentadas de producción de glucosa (REAVEN, G., et al.,“Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus”, J Clin Endocrinol Metab, 1987; pp106-110, Vol.64; y SHAH, P. et al.,“Lack of Suppression of Glucagon Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with TYPE II Diabetes Mellitus”, J Clin Endocrinol Metab, 2000, pp4053-4059, Vol.85). Tanto los niveles elevados de glucagón en ayunas como la supresión deteriorada de la secreción de glucagón después de las comidas producen hiperglucemia durante los estados de postabsorción y posprandial. Se ha documentado una correlación positiva de los niveles de glucagón en plasma y la producción de glucosa hepática y los niveles de glucosa en ayunas en humanos (DEFRONZO, R.A., et al., “Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake” Metabolism, 1989, pp387-395, Vol.38; y CONSOLI, A., et al., “Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic Glucose Production in NIDDM”, Diabetes, 1989, pp550-557, Vol.38). Por lo tanto, el antagonista del receptor de glucagón proporciona un enfoque prometedor para reducir la producción de glucosa hepática como mecanismo para mejorar la glucemia en los diabéticos TIPO II.
El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos que está codificada dentro del gen del proglucagón, y se escinde específicamente en las células a pancreáticas por la pro-hormona convertasa 2 (PC2) (ROUILLE, Y., et al., “Role of the Prohormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagon to Glucagon”, FEBS Letters, 1997, pp119-123, Vol.413). Dentro del gen del proglucagón también se codifican secuencias para el péptido similar al glucagón 1 (GLP1), el péptido similar al glucagón 2 (GLP2), la oxintomodulina y la glicentina. La secreción de glucagón de las células a está estrechamente regulada por una serie de factores, siendo los más importantes la glucosa y la insulina (QUESADA, I., et al.,“Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion: Role in Glucose Homeostasis and Diabetes”, Endocrinology, 2008; pp5-19, Vol.199). Ante niveles bajos de glucosa, se activan canales de K+ sensibles a ATP específicos generando potenciales de acción y estimulando la secreción de glucagón (MACDONALD, P.E., et al., “A KATP Channel-Dependent Pathway within a-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans”, PLOS Biology, 2007, pp1236- 1247, Vol.5). Se sabe que estímulos adicionales como los aminoácidos (TRABELSI, F., et al., “Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise in Rats”, J. Appl. Physiol., pp2528-2533, Vol.81) y el ejercicio (BOTTGER, I., et al., “The Effect of Exercise on Glucagon Secretion”, J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 1972, pp117-125, Vol.35) estimulan la secreción de glucagón, pero los mecanismos subyacentes no se conocen bien.
El papel fisiológico principal del glucagón es contrarrestar la acción de la insulina sobre la producción de glucosa hepática. El glucagón media sus efectos uniéndose y activando el receptor de glucagón que fue descrito por primera vez por Rodbell y sus colaboradores (RODBELL M., et al., “The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver.3. Binging of Glucagon: Method of Assay and Specificity.”, J. Biol. Chem., 1971, pp1861-1871, Vol.246). Por análisis de homología de secuencia, el receptor de glucagón (GCGR) es un miembro de la familia Clase B de receptores acoplados a la proteína de unión (proteína G) al trifosfato de guanosina hepática (GTP), que incluye aquellos para los péptidos relacionados, péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (MAYO K.E., et al., “International Union of Pharmacology. XXXV. The Glucagon Receptor Family.”, Pharmacological Reviews, 2003, pp167-194, Vol.55). El receptor se expresa principalmente en el hígado y en los riñones con cantidades menores que se encuentran en el corazón, el tejido adiposo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, la corteza cerebral y el tracto gastrointestinal (HANSEN LH, et al., “Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues.” Peptides, 1995, pp1163-1166, Vol.16).
La acción inmediata del glucagón es rápida y transitoria. Específicamente en el hígado, una de las principales acciones del glucagón es regular la glucogenólisis. La base molecular de la acción de la hormona está mediada por la activación de su receptor afín, la transducción de señales a las subunidades Gsa y la activación de adenilato ciclasa, lo que da como resultado un aumento de los niveles intracelulares de cAMp y la posterior activación de la proteína quinasa A (PKA). La activación de PKa da como resultado la activación de la glicógeno fosforilasa y la inactivación de la glicógeno sintasa lo que da como resultado un aumento neto de la glucogénesis a través de la glucogenólisis (JIANG, G., et al., “Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism”, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, pp 671-678, Vol.284). Además de la glucogenólisis, el glucagón potencia la gluconeogénesis de precursores como lactato, alanina, piruvato y glicerol. El nivel de regulación parece depender de la genómica y, en parte, a través de la activación PKA dependiente de cAMP de CREB y la activación transcripcional de genes gluconeogénicos que incluyen PGC1a y PEpCk (KOO, S-H, et al., “The c Re B Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fasting Glucose Metabolism”, Nature, 2005, pp1109-1114, Vol.437).
El papel de GCGR en la homeostasis de glucosa se ha estudiado en ratones que carecen del receptor. Los ratones nulos para GCGR muestran niveles de glucosa e insulina en plasma ligeramente reducidos; estos ratones también tiene una tolerancia a la glucosa mejorada en comparación con los ratones de tipo salvaje (GELLING, R., et al.,“Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”, PNAS, 2003, pp1438-1443, Vol.100). Los ratones heterocigóticos no tienen un fenotipo obvio. Cuando se los desafió con estreptozotocina, los ratones nulos para GCGR fueron resistentes a la hiperglucemia y a la destrucción de las células p pancreáticas, lo que sugiere que la inhibición de la señalización de glucagón promueve la supervivencia y la función de las células p (CONARELLO, S.L., et al.,“Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia”, Dioabetologia, 2007, pp142-150, Vol.20). Los ratones nulos para GCGR no mostraron hipoglucemia durante períodos de ayuno de menos de 24 horas, y también se recuperaron normalmente después de un desafío con insulina (GELLING, R., et al.,“Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cel1Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”, PNAS, 2003, pp1438-1443, Vol.100). Esto sugiere la presencia de vías de señalización alternativas de hormonas contrarreguladoras que compensan la hipoglucemia en ausencia del receptor de glucagón. Se descubrió que las membranas hepáticas de ratones nulos para GCGR tienen una respuesta aumentada a la producción de cAMP inducida por epinefrina. Además, los animales nulos tuvieron un aumento de 2 veces en los niveles de corticosterona en ayuno prolongado (12-14 horas). Cuando el ayuno se extendió después de 24 horas, estos ratones desarrollaron hipoglucemia grave.
Los ratones nulos para GCGR muestran hiperplasia de células a y niveles de expresión aumentados del gen proglucagón (GELLING, R., et al., “Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice”, PNAS, 2003, pp1438-1443, Vol.100). Se desconoce la seguridad a largo plazo del bloqueo crónico de esta vía en humanos, pero vale la pena mencionar que los roedores tienen una capacidad más alta de replicación de células de los islotes que los humanos (PARNAUD, G., et al.,“Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells”, Diabetologia, 2008, pp91-100, Vol.51). Específicamente, las células p de rata pueden proliferar cuando se colocan en placas en una matriz extracelular y esta proliferación se potencia aún más en presencia de factores exógenos como la liraglutida. Por el contrario, las células p humanas no proliferan in vitro. La consecuencia de la hiperplasia de células a en el ratón nulo es un procesamiento aumentado del proglucagón y la generación de GLP-1 derivado del páncreas. Está bien establecido que las formas de GLP-1 procesadas intestinalmente inhiben la secreción de glucagón, aumentan la secreción de insulina y mejoran la sensibilidad a la glucosa de las células p y la masa de células p. GLP-1 también inhibe la ingesta de alimentos a través del sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, los niveles elevados de GLP-1 derivados del páncreas en ratones nulos para GCGR pueden explicar la mejora de la secreción de insulina estimulada por glucosa y la tolerancia a la glucosa (SLOOP, K.W., et al., ”Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors”, J Clin Invest, 2004, pp1571-1581, Vol.113). Esto ha sido validado recientemente en una investigación realizada por Gu et al. en el que los autores evaluaron un anticuerpo neutralizador de GCGR de ratón en ratones GLP-1 KO y descubrieron que el anticuerpo no proporcionó ninguna mejora en la tolerancia a la glucosa durante una ipGTT. En base a estos resultados, el GLP-1 pancreático sería un contribuyente significativo a la eficacia de los antagonistas del receptor de glucagón en roedores (GU, W., et al., “Glucagon Receptor Antagonist- Mediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor”, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010, ppE624-E632, Vol.299).
Estudios más recientes se han centrado en la función del receptor de glucagón sobre la oxidación de ácidos grasos hepáticos, la lipogénesis y la supervivencia de los hepatocitos. La administración de glucagón promueve un efecto hipolipidémico en ratas (GUETTE, C., et al.,“Effect of Chronic Glucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted and Cholesterol-Fed Rats”, Lipids, 1991, pp451-458, Vol.26) y resuelve la esteatosis en vacas lecheras lactantes (HIPPEN, A.R., et al.,“Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon”, J. Dairy Sci,.1999, pp1139-1152, Vol.82). De hecho, el glucagón se ha propuesto como un tratamiento de la esteatosis hepática (HIPPEN, A.R.,“Glucagon as a Potential Therapy for Ketosis and Fatty Liver”, Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract., 2000, pp267-282, Vol.16). Los ratones nulos para GCGR en ayunas durante 16 horas producen un fenotipo con defectos en la depuración de triglicéridos y la síntesis de lípidos. Los hepatocitos aislados de estos animales tienen una capacidad reducida para la oxidación beta de ácidos grasos (LONGUET, C., et al., “The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting”, Cell Metabolism, 2008, pp359-371, Vol.8). En algunos casos, pero no en todos, (CONARELLO, S.L., et al.,“Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia”, Diabetologia, 2007, pp142-150, Vol.20), se ha observado esteatosis en animales knckout para GCGR (LONGUET, C., et al.,“The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting”, Cell Metabolism, 2008, pp359-371, Vol.8 y en modelos preclínicos que han sido tratados farmacológicamente con ASO (LIANG, Y., et al.,“Reduction in Glucagon Receptor Expression by an Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice”, Diabetes, 2004, pp410-417, Vol.53). El mecanismo es independiente de PKA, lo que sugiere vías alternativas de señalización de glucagón en el hígado. El mecanismo exacto mediante el cual la señalización de glucagón en el hígado aumenta la oxidación de ácidos grasos no está claro, pero parte de esto parece estar mediado por la activación de PPARa a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno. El glucagón puede activar tanto p38 como ERK1/2 en los hepatocitos con el aumento de los primeros (BARGER, P.M., et al., “Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a During Cardiac Hypertrophic Growth”, The J. of Clinical Investigation, 2000, pp1723-1730, Vol.105)y el último disminuyendo la actividad de PPARa (BARGER, P.M.,“p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferatoractivated Receptor a”, J. Biol. Chem., 2001, pp44495-444501, Vol.276). La vía de p38 también modula la lipogénesis hepática, siendo el glucagón inhibidor y estimulante de la insulina (XIONG, Y., et al.,“p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis”, J. Biol. Chem., 2007, pp4975-4982, Vol.282). Estas observaciones sugieren que se requiere la señalización de glucagón para la regulación de la oxidación y síntesis de ácidos grasos en el hígado. El hecho de que este mecanismo esté disociado de la transducción de señal de PKA de la proteína G de glucagón clásica indica un potencial en el desarrollo de antagonistas desplazados que pueden afectar favorablemente a un brazo de señalización frente a otros, aliviando de este modo las posibles preocupaciones de la inactivación sostenida de todas las vías de señalización de glucagón.
Una mutación sin sentido heterocigota Gly40Ser que da como resultado una pérdida de función se ha asociado con la diabetes Tipo II en una población francesa (HANSEN, L.H., et al., “The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity to Glucagon”, Diabetes, 1996, pp725-730, Vol.45). No es evidente por qué esta mutación tiene efectos nocivos sobre el control de la glucosa, ya que la eliminación de GCGR en roedores mejora la tolerancia a la glucosa. Recientemente se ha descrito en la bibliografía a un paciente con una mutación homocigota, Pro86Ser. A este paciente se le presentó un tumor pancreático benigno y un examen adicional reveló niveles elevados de glucagón (~60.000 pg/ml) en presencia de niveles normales de glucosa e insulina en ayunas YU, R. et al.,“Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells, Microglucagonoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas”, Pancreas, 2008, pp428-431, Vol.36). Se resecó el tumor y el examen histológico reveló hiperplasia de células a. La hiperglucagonemia persistió después de la operación, que se suprimió con tratamiento con somatostatina. En este paciente se secuenció el gen del receptor de glucagón, donde se identificó que era homocigoto para la mutación Pro86Ser y la caracterización adicional de esta mutación reveló una pérdida de 10 veces de respuesta funcional (ZHUO, C., et al., “Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia, a Cell Hyperplasia, and Islet Cell Tumor”, Pancreas, 2009, pp941-946, Vol.38). La presencia de niveles elevados de glucagón probablemente fue suficiente para mantener la señalización del receptor de glucagón y la euglucemia. Como la mutación homocigota fue heredada de ambos padres, sugiere que la mutación heterocigótica es benigna. Como este es un informe de un solo caso, la asociación de esta mutación a la hiperplasia de células a aún no se ha determinado.
El antagonismo del glucagón puede proporcionar agentes terapéuticos para controlar la diabetes mellitus Tipo II, junto con los fármacos tradicionales para la diabetes enfocados en aumentar la secreción de insulina o mejorar la sensibilidad a la insulina. Los datos preclínicos indican que los efectos antidiabéticos del antagonista de GCGR pueden estar relacionados con mecanismos duales que incluyen, 1) una reducción de la producción de glucosa hepática que es debida a la atenuación de la acción del glucagón en el hígado, y 2) un aumento secundario en la GLP-1 activa, que se produce como resultado de un mayor procesamiento del preproglucagón en el páncreas.
Por tanto, sigue habiendo una necesidad de nuevos antagonistas del glucagón para el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes mellitus Tipo II y la obesidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a derivados de indol, compuestos de fórmula (I)
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en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo;
en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno a más (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C ^ y alcoxi C^fluorado;
a es un número entero de 0a2;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4 y fenilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1_2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo;
en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado;
Z se selecciona del grupo que consiste de CyN;
y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención está dirigida además a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I). La presente invención está dirigida además a un producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en la presente.
Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en la presente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Ejemplificantes de la invención son métodos para tratar un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal incluyendo, pero no limitadas a, insuficiencia renal como complicación de la diabetes) que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento. En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal (incluyendo, pero no limitada a, insuficiencia renal como complicación de la diabetes). En otra realización, la presente invención está dirigida a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal (incluyendo, pero no limitada a, insuficiencia renal como complicación de la diabetes).
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) diabetes Tipo I, (b) diabetes mellitus Tipo II (c) obesidad, (d) enfermedad renal, en un sujeto con necesidad de ello. En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un compuesto como se describe en la presente para su uso en métodos para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad, enfermedad renal (por ejemplo, insuficiencia renal como complicación de la diabetes), en un sujeto con necesidad de ello.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
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en donde R1, a, R2, R3, R4 y Z son como se definen en la presente. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones y trastornos que se mejoran antagonizando los receptores de glucagón, incluyendo, pero no limitados a, diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde el alcance (o grupo Markush de posibles sustituyentes) para cada variable de los compuestos de fórmula (I) (por ejemplo, a, R1, R2, R3, R4) se selecciona independientemente de las listas definidas en las realizaciones que siguen a continuación.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno a más (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo; en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y benzotienilo (preferiblemente benzotien-2-ilo); en donde el fenilo o benzotienilo (preferiblemente benzotien-2-ilo) está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1- 4 y alquilo C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo, 2metil-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6- fluoro-benzotien-2-ilo.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-trifluorometil-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometilfenilo.
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es un número entero de 0 a 2. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es un número entero de 0 a 1. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es 0. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es 1. En otra realización, el presente la invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es 2.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-2 fluorado. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de 4-metilo, 6-cloro, 6-metilo, 6-metoxi, 6-trifluorometilo, 4-metilo y 7-fluoro.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo, 6-metoxi y 6-trifluorometilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo y 6-metoxi. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R2 es 6-metoxi.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es un número entero de 1 a 2; y en donde el grupo R2 está unido en las posiciones 4, 6 y/o 7 del núcleo de indol. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es un número entero de 1 a 2; y donde el grupo R2 está unido en las posiciones 4 y/o 7 del núcleo de indol.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde a es 2 y los dos grupos R2 son 4-metilo y 7-fluoro.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y fenilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1-2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo; en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1 -6 , alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1-2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo; en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C-m fluorado,-(alquilo Ci-2 )-O-(alquilo C1-2), cicloalquilo C3-6, -(alquilo Ci-2 )-cicloalquilo C3 - 6 , fenilo y -(alquilo Ci-2 )-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-2 y alquilo C1-2 fluorado.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo Ci-2 )-O-(alquilo C1.2), cicloalquilo C3-6, -(alquilo Ci-2 )-cicloalquilo C3- 6, -(alquilo Ci-2 )-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un halógeno.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de n-propilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, isobutilo, 2-fluoro-isobutilo, 4,4,4-trifluoro-nbutilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, metoxi-etil-, ciclopropil-metil-, ciclobutil-etil-, ciclopentil-etil-, ciclohexilo, ciclohexil-metil-, ciclohexil-etil-, feniletil- y 4-clorofenil-etil-.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de n-propilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclobutil-etil-, ciclopentil-etil-, ciclohexilo, ciclohexil-metil- y ciclohexil-etil-.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, n-hexilo, ciclobutil-etil-, ciclohexilo y ciclohexilo-etil-.
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo y ciclohexilo. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde R4 es isobutilo.
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde Z se selecciona del grupo que consiste de C y N. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde Z es N. En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) en donde Z es C.
En otra realización, la presente invención está dirigida a uno cualquiera o más compuestos de fórmula (I) seleccionados del grupo que consiste de ácido 3-[[5-[3-metil-1-[5-[4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]piridina-2-carbonil]amino]propanoico; ácido 3-[[4-[3-metil-1-[5-[4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]benzoil]amino]propanoico; ácido 3-[[4-[3-metil-1-[5-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]benzoil]amino]propanoico; ácido 3-[[4-[1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-6-metoxi-indol-1-il]-3-metil-butil]benzoil]amino]propanoico; ácido 3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]-3-metil-butil]benzoil]amino]propanoico; y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la presente invención está dirigida a uno cualquiera o más compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente, en donde el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en una mezcla racémica. En otra realización, la presente invención está dirigida a uno o más compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente, en donde el estereocentro indicado con el símbolo "*" está presente en una configuración S. En otra realización, la presente invención está dirigida a uno cualquiera o más compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente, en donde el estereocentro denotado con el símbolo "*" está presente en una configuración R.
Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en la presente (es decir, R1, a, R2, R3, R4, Z, etc.) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en la presente.
En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto individual o subconjunto de compuestos seleccionados de los compuestos representativos enumerados en la Tabla 1, a continuación.
Los derivados de indol representativos, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son como se enumeran en la Tabla 1, a continuación. A menos que se indique lo contrario, en donde un centro estereogénico está presente en el compuesto enumerado, el compuesto se preparó como una mezcla de configuraciones estéreo. Cuando está presente un centro estereogénico y se observa una designación S* o R*, las designaciones S* y R* indican que el compuesto se preparó en un exceso enantiomérico de uno de los estereoisómeros, aunque la configuración estéreo exacta del centro no estaba determinada. Cuando está presente un centro estereogénico y se indica una designación S o R, las designaciones S y R indican que el compuesto se preparó en un exceso enantiomérico de uno de los estereoisómeros, y además que se determinó que la configuración estéreo exacta del centro era S o R, como se indica.
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continuación
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Definiciones
Como se usa en la presente, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Preferiblemente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo y flúor.
Como se usa en la presente, el término " alquilo Cx-y " en donde X e Y son números enteros, ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que contienen entre X e Y átomos de carbono. Por ejemplo, radicales alquilo C1- 4 incluyen cadenas lineales y ramificadas de entre 1 y 4 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Un experto en la técnica reconocerá que el término "-(alquilo Cx-y)-", en donde X e Y son números enteros, denotará cualquier cadena de carbono de alquilo Cx-y lineal o ramificada como se define en la presente, en donde dicha cadena de alquilo Cx-y es divalente y además está unida a través de dos puntos de unión, preferiblemente a través de dos átomos de carbono terminales. Por ejemplo, el término "-(alquilo C1-2) -" incluirá -CH2- y -CH2CH2-. Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo C1-4 fluorado" significará cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con por lo menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a -CF3, -CH2-CF3 , -CF2-CF2-CF2-CF3, y similares.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, "alcoxi C1-4" indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente que contienen de uno a cuatro átomos de carbono. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término “alcoxi C1-4 fluorado” significará cualquier grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con por lo menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a -OCF3 , -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 , y similares.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo Cx-y ", en donde X e Y son números enteros, significará cualquier sistema de anillo saturado monocíclico de X a Y estable. Por ejemplo, el término “cicloalquilo C3-6” incluirá ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferible de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se usa en la presente, la notación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, en donde el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 90%, más preferiblemente aún con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 95%, más preferiblemente aún, con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 98%, lo más preferible, con un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 99%. De manera similar, en donde el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 80%, más preferiblemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 90%, más preferiblemente aún con un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 95%, más preferiblemente aún, con un exceso enantiomé diastereomérico rico mayor o igual a aproximadamente el 98%, lo más preferible, con un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 99%.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos estén abarcados dentro del alcance de esta invención.
Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes: AcOH o HOAc = ácido acético
AIBN = azobisisobutironitrilo
aq. = Acuoso
BCA = ácido bicinconínico
BF3^Et2O = Trifluoruro de boro dietil eterato
BPO = peróxido de benzoilo
BSA = Albúmina de suero bovino
Bu4NF = fluoruro de tetra-n-butilamonio
cAMP = monofosfato de adenosina cíclico
conc. o con. = Concentrado
DCE = 1,1-dicloroetano
DCM = diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DME = dimetoxietano
DMEM = medio de Eagle modificado de Dulbecco
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EA = acetato de etilo
EDC o EDCI = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
Et = etilo
Eta N o TEA = trietilamina
Et2O = éter dietílico
EtOAc o EA = acetato de etilo
FBS = suero bovino fetal
HATU = Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N”,N”-Tetrametil Uronio
HBSS = solución salina tamponada de Hank
HEPES (tampón) = ácido 4- 2-hidroxietil)-1 -piperizina etano sulfónico
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alta presión
K[N(SiMe)a]2 = bis(trimetilsilil) amida de potasio
KOt-Bu = terc-butóxido de potasio
LC-MS = Cromatografía líquida-Espectroscopía de masas
Reactivo de Martin o= Dess-Martin Periodinane
Me = metilo
MeOH = metanol
MesSiCN = cianuro de trimetilsililo
Me3SiI = yoduro de trimetilsililo
Mesilo o Ms = metilsulfonilo
MOM = metoximetil éter
MS = espectroscopía de masas
MsCl = cloruro de mesilo
MsO mesilato (es decir, O-SO2-CH3)
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NIS N-Iodosuccinimida
NMM N-metilmorfolina
NMP N-metil-2-pirrolidona
1H NMR Resonancia magnética nuclear de hidrógeno
OTf Trifluorometanosulfonato (es decir, O-SO2-CF3)
PCC Clorocromato de piridinio
PdCl2(PPh3)2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II)
Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II)
Pd(dba)2 Tris(dibencilideneacetona) dipalladio (0)
Pd2(dba)3 Tris(dibencilideneacetona) dipaladio (0)
Pd(dppf)Cl2 dicloruro de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenopalladio
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PE éter de petróleo
PEI Polietilenimina
PPh3 Tri-fenilfosfina
TEA Trietilamina
tert-BuOH = tert-Butanol
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
TLC cromatografía de capa fina
TMS trimetilsililo
Tosil p-toluenosulfonilo
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otros compuestos, sistema solvente o entorno biológico. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma aislada. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma aislada.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" significará que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor de aproximadamente el 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento en moles, más preferiblemente menor de aproximadamente el 0,5 porcentaje en moles, lo más preferible, menor de aproximadamente el 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente como una forma sustancialmente pura.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de una forma(s) de sal correspondiente" cuando se usa para describir el compuesto de fórmula (I) significará que el porcentaje molar de la forma(s) de sal correspondiente en el compuesto aislado de fórmula (I) es menor de aproximadamente el 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menor de aproximadamente el 0,5 por ciento en moles, lo más preferible, menor de aproximadamente el 0,1 por ciento en moles. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma que está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "afección, enfermedad o trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón" significará una afección, enfermedad o trastorno en los que por lo menos un síntoma de dicha afección, enfermedad o trastorno se alivia o elimina cuando se antagonizan uno o más receptores de glucagón. Ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal, por ejemplo, insuficiencia renal como complicación de la diabetes. Preferiblemente, la afección, enfermedad o trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste de diabetes mellitus Tipo II y obesidad.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "enfermedad renal" incluirá la enfermedad renal relacionada con la hipertrofia renal, la lesión glomerular y la microalbuminuria en individuos intolerantes a la glucosa caracterizados por hiperglucagonemia persistente.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluirán el manejo y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano) con el propósito de combatir una enfermedad, condición, o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "prevención" incluirá (a) reducción en la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción en la gravedad de uno o más síntomas; (c) retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) retraso o evitación del desarrollo del trastorno o afección.
Un experto en la técnica reconocerá que, cuando la presente invención está dirigida a métodos de prevención, un sujeto con necesidad de ello (es decir, un sujeto que necesita prevención) incluirá cualquier sujeto o paciente (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que ha experimentado o mostrado por lo menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección que se debe prevenir. Además, un sujeto con necesidad e ello puede ser adicionalmente un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir, pero que haya sido considerado por un médico, practicante clínico u otro profesional médico que corre el riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, el sujeto puede considerarse en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y por lo tanto con necesidad de prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto incluyendo, pero no limitado a, historial familiar, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidos), pruebas genéticas, y similares.
El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferible un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o mostrado por lo menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se usa explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente debe referirse al valor real dado, y también a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se inferiría en base a la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en la presente se enumeran como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en el caso de que se enumere un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superior e inferior enumerados, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier cantidad o intervalo del mismo.
Como se proporciona más extensamente en esta descripción escrita, términos como "reaccionar" y "reaccionado" se usan en la presente en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra.
Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, los pasos de reacción se realizan en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que, en la especificación y las reivindicaciones como se presentan en la presente, en las que se renumera un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, en donde dos pasos de un proceso enumeran una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual o diferente que la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, un experto en la técnica reconocerá que, en donde un paso de la reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicho paso de la reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas de solventes adecuados. Un experto en la técnica reconocerá además que en donde se ejecutan dos pasos consecutivos de la reacción o el proceso sin aislar el producto intermedio (es decir, el producto del primero de los dos pasos consecutivos de la reacción o el proceso), el primer y el segundo pasos de la reacción o el proceso puede ejecutarse en el mismo solvente o sistema de solventes; o, alternativamente, puede ejecutarse en diferentes solventes o sistemas de solventes después del intercambio de solvente, que puede completarse de acuerdo con métodos conocidos.
En las descripciones detalladas que siguen a continuación se proporcionan ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros y componentes de reacción adecuados. Un experto en la técnica reconocerá que no se pretende que el listado de dichos ejemplos, y no debe interpretarse, limite de ninguna manera la invención establecida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente" significará un átomo o grupo cargado o no cargado que parte durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, triflato y similares.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede eliminarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbamatos: grupos de fórmula -C(O)Or en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2- y similares; amidas: grupos de la fórmula -C(O)-R' en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de N-sulfonilo, grupos de la fórmula -SO2-R” en donde R” es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de oxígeno" significará un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que puede eliminarse fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de oxígeno adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetilo, benzoilo, t-butil-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP y similares. Otros grupos protectores de oxígeno adecuados pueden encontrarse en textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-Ltartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Además, puede usarse HPLC quiral contra un estándar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (% ee). El exceso enantiomérico puede calcularse de la siguiente manera
[(Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles)]X100%
donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla resultante de tal manera que Rmoles+Smoles=1. El exceso enantiomérico puede calcularse alternativamente a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada de la siguiente manera:
ee = ([a-obs]/[a-max])X100.
Se describen profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto específicamente divulgado o con un compuesto que puede no estar específicamente divulgado, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, sal de amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los ácidos representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, cinámico ácido, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, 4-amino- ácido salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiocianico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de fórmula (I), preferiblemente el compuesto de fórmula (I) en donde Z es C, pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 1.
Figure imgf000016_0001
Esquema 1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), en donde LG1 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como Br, I, OTf (es decir, -OSO2CF3), acetiloxi, Cl y similares y en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-4, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente seleccionado de fórmula (VI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuadamente seleccionado, como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 ; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como THF, 1,4-dioxano, tolueno y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un agente de bromación adecuadamente seleccionado como NBS, Br2, HBr, y similares; en presencia de un iniciador radical como peróxido de benzoilo, AIBN y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como tetracloruro de carbono, DCM, CICH2CH2CI, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) adecuadamente sustituido, en donde LG2 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como Br, I, OTf y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, como NaH, KOt-Bu, Kh, K[N(SiMe)3]2 y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como THF, DMF, terr-BuOH, NMP (N-metil-2-pirrolidona) y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X).
El compuesto de fórmula (X) se hidroliza de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el éster de alquilo A1 en el ácido carboxílico correspondiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XI). Por ejemplo, en donde A1 es metilo, el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con LiOH/THF en un alcohol como metanol. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un ácido o base adecuadamente seleccionado como NaOH, TFA y similares; en un solvente o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como THF/metanol, DCE, DCM y similares.
El compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XII) en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado como alquilo C1-4 (preferiblemente metilo o etilo), terc-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como HATU, HOBt en combinación con EDCI y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XIV), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio adecuadamente seleccionado como Pd(dppf)Ch, Pd(dba)2, Pd(OAc)2 y similares; en presencia de una base inorgánica adecuadamente seleccionada, como K2CO3, Na2CO3 y similares; en un solvente o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados, como THF/agua, 1,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es t-butilo, el compuesto de fórmula (XV) se desprotege haciendo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, (CH3)3SiI, HCl y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, Et2O, H2O, y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es alquilo C1-4, el compuesto de fórmula (XV) se desprotege por hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada como NaOH, LiOH, KOH y similares; en un solvente orgánico o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.
Los compuestos de fórmula (I) preferiblemente compuestos de fórmula (I) en donde Z es N, pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 2.
Figure imgf000018_0001
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada como NaH, KH, LiOH, K[N(SiMe)3] y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DMF, THF, terc-BuOH, NMP (N-metil-2-pirrolidona) y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se hidroliza de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el éster de alquilo A1 en el ácido carboxílico correspondiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII). Por ejemplo, en donde A1 es metilo, el compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con LiOH/THF en un alcohol como metanol. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un ácido o base adecuadamente seleccionado como NaOH, TFA y similares; en un solvente o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como THF/metanol, DCE, DCM y similares.
El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XII) en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado como alquilo C1-4 (preferiblemente metilo o etilo), terc-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como HATU, HOBt en combinación con EDCI y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es terc-butilo, el compuesto de fórmula (XV) se desprotege haciendo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, HCl, Me3SiI y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, H2O, Et2O, y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es alquilo C1-4, el compuesto de fórmula (XV) se desprotege por hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada como NaOH, LiOH, KOH y similares; en un solvente orgánico o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.
Los compuestos de fórmula (I) preferiblemente compuestos de fórmula (I) en donde Z es C y en donde el átomo de carbono al que está unido el grupo R4 está presente en un exceso enantiomérico, puede prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 3.
Figure imgf000019_0001
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIX), en donde A2 es alquilo C1-4, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; opcionalmente en presencia de CuCN y LiCl, en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como THF y Et2O y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXI).
El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar con un oxidante adecuadamente seleccionado como PCC, reactivo de Martin, MnO2 y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, acetonitrilo y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXII).
El compuesto de fórmula (XXII) se hace reaccionar con cloro((1R,2R,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((1R,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)borano (también conocido como (+)-diisopinocamfeil cloroborano), un compuesto conocido; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como t Hf , tolueno, Et2O, y similares; para producir el compuesto enriquecido enantioméricamente correspondiente de fórmula (XXIII).
El compuesto de fórmula (XXIII) se hace reaccionar con cloruro de mesilo, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como TEA, DIPEA, piridina y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, tolueno, THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV).
El compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada como NaH, KH, KOt-Bu, K[N(SiMe3)2] y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DMF, THF, NMP (N-metil-2-pirrolidona) y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXV).
El compuesto de fórmula (XXV) se hidroliza de acuerdo con métodos conocidos, para convertir el éster de alquilo A2 en el ácido carboxílico correspondiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVI). Por ejemplo, en donde A1 es metilo, el compuesto de fórmula (XXV) se hace reaccionar con LiOH/THF en un alcohol como metanol. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (XXV) se hace reaccionar con un ácido o base adecuadamente seleccionado como NaOH, TFA y similares; en un solvente o una mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como THF/metanol, dCe , DCM y similares.
El compuesto de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con una beta-alanina adecuadamente protegida, un compuesto de fórmula (XII) en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado como alquilo C1-4 (preferiblemente metilo o etilo), terc-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como HATU, HOBt en combinación con EDCI y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII).
El compuesto de fórmula (XXVII) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-C). Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es terc-butilo, el compuesto de fórmula (XXVII) se desprotege haciendo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, HCl, Me3SiI y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, H2O, Et2O, y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es alquilo C1-4, el compuesto de fórmula (XXVII) se desprotege por hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada, como NaOH, LiOH, KOH, y similares; en un solvente orgánico o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como MeOH/THF, MeOH/1,4-dioxano y similares.
Un experto en la técnica reconocerá que las reacciones en el compuesto enantioméricamente enriquecido de fórmula (XXIII) y los compuestos posteriores no se esperan que produzcan una cantidad significativa de racemización Por lo tanto, el proceso del Esquema 3 da como resultado un compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 4.
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Esquema 4
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXII), en donde A2 es alquilo C1-4, preferiblemente metilo o etilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVIII), en donde LG3 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como Br, I, OTf y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de ácidos de Lewis adecuadamente seleccionados como TiCU, AlCh, Me3SiCN y similares; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como TEA, DIPEA, piridina y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, tolueno, THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIX).
El compuesto de fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado como NaBH4CN, NaBH4, LiAlH4 y similares; o un ácido adecuadamente seleccionado como ácido acético, HCl y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, tolueno, THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXX).
El compuesto de fórmula (XXX) se hace reaccionar con un agente yodante adecuadamente seleccionado como NIS, I2, ICl y similares; en presencia de una cantidad catalítica de un ácido como TFA, Ag2SO4 y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como acetonitrilo, DMSO, AcOH y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXI).
El compuesto de fórmula (XXXI) se hace reaccionar con etiniltrimetilsilano, un compuesto conocido; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como PdCh(PPh3)2, Pd(PPh3)4 , Pd(OAc)2 y similares; en presencia de CuI; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como TEA, DIPEA, piridina y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como THF, DMF, DCM y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXII).
El compuesto de fórmula (XXXII) se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como PdCh(dppf), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, como Cs2CO3, K2CO3 , K3PO4 y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como 1,4-dioxano, tolueno, THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIII).
El compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con una base inorgánica adecuadamente seleccionada como CaCO3, Cs2CO3, Bu4NF, Et3N y similares; en presencia de CuI; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DMF, DMSO, acetonitrilo y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIV).
El compuesto de fórmula (XXXIV) se sustituye por el compuesto de fórmula (XVII) en el Esquema 2, y reacciona como se describe el mismo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5.
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Esquema 5
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (XXXV) adecuadamente sustituido, en donde LG4 es un grupo saliente adecuadamente seleccionado como Br, I, Cl y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con magnesio, de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVI), en donde LG5 es el grupo saliente de Grignard correspondiente, de tal manera que cuando LG4 es Br, entonces LG5 es MgBr; en donde LG4 es I, entonces LG5 es MgI, etc.
El compuesto de fórmula (XXXVI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXVII) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como THF, Et2O, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVIII).
El compuesto de fórmula (XXXVIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido, en donde PG1 es un grupo protector adecuadamente seleccionado como alquilo C1-4 (preferiblemente metilo o etilo), terc-butilo y similares, un compuesto conocido; en presencia de una base orgánica adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferiblemente DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado como HATU, HOBt en combinación con e Dc I y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIX).
El compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar con un agente bromante adecuadamente seleccionado como PBr3, HBr, CBr4/PPh3 y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, Et2O, AcOH, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XL).
El compuesto de fórmula (XL) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, como NaH, KOt-Bu, LiOH, K[N{SiMe3)2] y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DMF, NMP (N-metil-2-pirrolidona), THF y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XLI).
El compuesto de fórmula (XLI) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Por ejemplo, en donde el grupo PG1 es terc-butilo, el compuesto de fórmula (XLI) se desprotege haciendo reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado como TFA, HCl, Me3SiI y similares; en un solvente orgánico adecuadamente seleccionado como DCM, H2O, Et2O, y similares. En otro ejemplo, en donde PG1 es alquilo C1-4, el compuesto de fórmula (XV) se desprotege por hidrólisis con una base adecuadamente seleccionada como NaOH, LiOH, KOH y similares; en un solvente orgánico o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados como MeOH/THF, MeOH/l,4-dioxano y similares.
Composiciones Farmacéuticas
La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando en profundidad el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias como azúcares o recubrirse de forma entérica para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el portador habitualmente consistirá de agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando portadores acuosos junto con los aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo se mezclan en profundidad con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para los parenterales, el portador habitualmente comprenderá agua estéril, aunque pueden incluirse de otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos como ayudar a la solubilidad o para la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo del mismo, y pueden administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto empleado. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflaciones. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg, o cualquier cantidad o intervalo del mismo del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, este última en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El método para tratar afecciones, enfermedades o trastornos descritos en la presente invención también puede llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo del mismo; preferiblemente de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla resultante. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, sodio. cloruro y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El líquido se forma en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea la administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo se mezcla en profundidad con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseado para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición ampliada y revisada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, , volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades que se mejoran antagonizando un receptor de glucagón.
La dosificación diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10.000 mg por humano adulto por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en el mismo. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración del paciente, darán lugar a la necesidad de ajustar las dosis.
Un experto en la técnica reconocerá que, tanto los ensayos in vivo como in vitro que usan modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en humanos, incluyendo los primeros ensayos en humanos, el intervalo de dosis y los ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnicas clínica y médicas. Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no se pretende que limiten y no deben interpretarse como limitativos de ninguna manera de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se enumeran como aislados como residuo. Un experto en la técnica entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
Los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos que enumeran solo el nombre del compuesto, la estructura, picos de 1H NMR y MS, se prepararon de acuerdo con los procedimientos y esquemas de síntesis generales como se han descrito en la presente, seleccionando y sustituyendo los reactivos, materiales y condiciones de partida adecuados, como sería fácilmente entendido por los expertos en la técnica (y como se indica en la Tabla 2 , a continuación).
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Paso 1: Preparación de 5-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-indol
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Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 5-bromoindol (550 mg, 2,81 mmol), ácido 4-trifluorometilfenil borónico (746 mg, 3,93 mmol), PdCh(dppf) (102,6 mg, 0,14 mmol) y K2CO3 (2 M, 2,81 ml). Luego se añadieron a la mezcla 10 ml de 1,4-dioxano y la mezcla se desgasificó, se rellenó con argón y luego se agitó a 95° C durante 3 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptanos: 0>>>15%>>>30%) para producir un sólido blanco. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.25 (br s, 1H), 7.88 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.56-6.69 (m, 1H).
Paso 2: preparación de 5-isopentilpicolinato de metilo
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo argón con 5-bromopicolinato de metilo (3,00 g, 13,9 mmol), bromuro de isopentilzinc (II) (33,3 ml, 16,7 mmol), Pd(PPh3)4 (802,4 mg, 0,69 mmol) y 10 ml de Th F anhidro. La mezcla de la reacción se mantuvo agitada a 60°C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió luego a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se filtró a través de una almohadilla de CELITE, se lavó tres veces con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%>>>40%) para producir un aceite incoloro. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.95­ 4.05 (m, 3H), 2.59-2.85 (m, 2H), 1.46-1.73 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Paso 3: Preparación de 5-(1-bromo-3-met¡lbut¡l)p¡col¡nato de metilo
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Una mezcla de 5-isopentilpicolinato de metilo (1,68 g, 8,11 mmol), NBS (1,51 g, 8,51 mmol) y BPO (98,2 mg, 0,41 mmol) en 40 ml de CCU se calentó a reflujo durante 4 horas bajo argón. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%>>>40%) para producir un aceite incoloro. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.73 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 5.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.15-2.33 (m, 1H), 1.85-2.02 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 6H).
Paso 4: Preparación de ácido 5-(3-met¡l-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-indol-1-¡l)but¡l)p¡colín¡co
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A una suspensión de hidruro de sodio (91,9 mg, 2,30 mmol) en 2 ml de DMF anhidro se le añadió 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (200 mg, 0,77 mmol) en 1 ml de DMF bajo argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió 5-(1-bromo-3-metilbutil)picolinato de metilo (284,8 mg, 1,0 mmol) en 2 ml de DMF a la mezcla anterior. La mezcla de la reacción se mantuvo agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla resultante se diluyó luego con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo. El residuo se disolvió en THF/MeOH (5 ml, 2:1 v/v), a la mezcla resultante se le añadió NaOH 1N y la mezcla se agitó durante 16 h. El solvente se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo para producir un residuo, que se usó para el paso siguiente de la reacción directamente.
Paso 5: Preparación de 3-(5-(3-met¡l-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-met¡l)1H-¡ndol-1-¡l)but¡l)p¡colinam¡do)propanoato de metilo
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Se agitó una mezcla de ácido 5-(3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)picolínico (85,3 mg, 0,19 mmol), 3-aminopropanoato de metilo (23,3 mg, 0,23 mmol), EDCl (47 mg, 0,25 mmol), HOBt (28,9 mg, 0,19 mmol) y DIEA (48,7 mg, 0,38 mmol) en 2 ml de THF a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%>>>35%) para producir una espuma blanca. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.39 (br d, J=2.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.69 (q, J=8.5 Hz, 4H), 7.60 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 3H), 6.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.53-5.77 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 5H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.07 (ddd, J=14.2, 8.5, 5.9 Hz, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H).
Paso 6:____ Preparación del ácido 3-IT5-r3-metil-1-r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1-illbutillpiridin-2-carbonillaminolpropanoico
Figure imgf000029_0001
A una solución de 3-(5-(3-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)picolinamido)propanoato de metilo (60 mg, 0,11 mmol) en THF/MeOH (6 ml, v/v 5:1) se le añadió NaOH (1n , 2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se inactivó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC Gilson para producir el compuesto del título como una espuma blanca.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.36-8.44 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.68 (q, J=8.6 Hz, 4H), 7.59 (dd, J=8.1,2.2 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.69 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.67-3.78 (m, 2H), 2.68 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.57 (dquin, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6H); m/z (MH+): 524.3.
Ejemplo 2 - Compuesto N° 2
Ácido 3-rr5-ri-r5-(4-terc-butilfenil)indol-1 -ill-3-metil-butillpiridina-2-carbonillaminolpropanoico
Figure imgf000029_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 10.72 (br s, 1H), 8.31-8.46 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 2H), 6.65 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.67 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.35 (ddd, J=14.2, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.49-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 512.3.
Ejemplo 3 - Compuesto N° 9
Ácido 3-rr5-ri-r5-(2,4-diclorofenil)indol-1 -in-3-metil-butinpiridina-2-carboninaminolpropanoico
Figure imgf000030_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 8: 10.36-10.66 (m, 1H), 8.43-8.54 (m, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.05-8.13 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.52-6.78 (m, 1H), 5.46-5.84 (m, 1H), 3.72 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J=14.4, 9.6, 5.1 Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.58 (dquin, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 525.2.
Ejemplo 4 - Compuesto N° 16
Ácido 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(tr¡fluoromet¡nfen¡n-1H-¡ndol-1-¡n-3-met¡lbut¡l)benzam¡do)propano¡co
Figure imgf000030_0002
Paso 1: preparación de 4-isopentilbenzoato de metilo
Figure imgf000030_0003
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-yodobenzoato de metilo (3,00 g, 11,4 mmol), bromuro de isopentilzinc (II) (27,5 ml, 0,5M), Pd(PPh3)4 (661,5 mg, 0,57 mmol) y 15 ml de t Hf anhidro. La mezcla de la reacción se mantuvo agitada a 60° C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se filtró a través de una almohadilla de CELITE, se lavó tres veces con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%) para producir un aceite incoloro. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 8: 7.94 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52-2.74 (m, 2H), 1.47-1.65 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H). Paso 2: Preparación de 4-(1-bromo-3-metilbut¡l)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-isopentilbenzoato de metilo (1,70 g, 8,24 mmol), NBS (1,61 g, 9,07 mmol) y BPO (199,6 mg, 0,82 mmol) en 25 ml de CCU se calentó a reflujo durante 6 horas. El precipitado se filtró, se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice. (EtOAc/heptano: 0>>>10%) para producir un aceite incoloro. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.90-5.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (ddd, J=14.4, 8.2, 6.7 Hz, 1H), 1.96 (dt, J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.69 (dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.90-1.02 (m, 6H).
Paso 3: Preparación de 4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de metilo
Figure imgf000031_0001
A una solución de 5-bromoindol (332 mg, 1,68 mmol) en THF (2 ml) se le añadió KOt-Bu (1,69 ml, 1M) bajo argón a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla resultante se le añadió una solución de 4-(1-bromo-3-metilbutil)benzoato de metilo (370 mg, 1,30 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 55° C durante 16 horas La mezcla de la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>5%>>>10%) para producir un sólido blanco. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.08-7.24 (m, 4H), 6.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.03 (ddd, J=14.1,8.4, 5.9 Hz, 1H), 1.44-1.55 (m, 1H), 0.97 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 6H). m/z (MH+): 400.0.
Paso 4: Preparación de ácido 4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico
Figure imgf000031_0002
A una solución de 4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de metilo (61,9 mg, 0,16 mmol) en THF/MeOH (2 ml, v/v 1:1) se le añadió NaOH (1N, 1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se inactivó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para producir un sólido blanco, que se usó para la reacción del paso siguiente directamente.
Paso 5: Preparación de 3-(4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de terc-butilo
Una mezcla de ácido 4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico (62,9 mg, 0,16 mmol), 3-aminopropanoato de terc-butilo (30,7 mg, 0,21 mmol), EDCl (40,6 mg, 0,21 mmol), HOBt (25 mg, 0,16 mmol) y DIEA (63,1 mg, 0,49 mmol) en 2 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir una espuma blanca. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.53 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.54 (br dd, J=9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 1H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.95-1.01 (m, 6H).
Paso_______6 _______ Preparación_______de_______3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de terc-butilo
Figure imgf000032_0001
Se cargó un vial de microondas con 3-(4-(1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de terc-butilo (20,5 mg, 0,04 mmol), ácido 2-cloro-4-trifluorometilfenilborónico (11,6 mg, 0,05 mmol) y PdCl2(dppf) (1,5 mg, 0,002 mmol). A la mezcla resultante se le añadió 1 ml de 1,4-dioxano, seguido de 0,040 ml de K2CO3 (2M). El vial se tapó y la mezcla se desgasificó, se volvió a llenar con argón. La mezcla de la reacción se calentó a 130° C durante 65 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se concentró luego y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>30%) para producir un sólido blanco.
Paso_____ 7_____ Preparación_____ dej_____ ácido_____ 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoico
Figure imgf000032_0002
A una solución de 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de terc-butilo (28,7 mg, 0,047 mmol) en 0,5 ml de DCM se añadió 1 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC Gilson para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=9.4, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.59 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 6H); m/z (MH+): 537.3.
Ejemplo 5 - Compuesto N° 1
Ácido 3-rr4-ri-r5-(4-terc-butilfenil)indol-1 -ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000033_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34- 7.39 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.77 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.02 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 511.2.
Ejemplo 6 - Compuesto N°10
Ácido 3-rr4-ri-r5-(4-cloro-2-metil-fenil)indol-1-in-4,4,4-trifluorobutinbenzoinaminolpropanoico
Figure imgf000033_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.43-6.72 (m, 1H), 5.47-5.64 (m, 1H), 3.69 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.60 (ddd, J=23.6, 9.8, 5.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-2.22 (m, 2H); m/z (MH+): 543.2.
Ejemplo 7 - Compuesto N°11
Ácido 3-rr4-r3-metil-1-r2-fenil-5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1-illbutillbenzoillaminolpropanoico
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.87-9.17 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.61-7.76 (m, 6H), 7.38 (s, 7H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 0.90- 1.01 (m, 1H), 0.62 (dd, J=37.7, 6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 599.2.
Ejemplo 8 - Compuesto N° 14
Ácido 3-rr4-r3-metil-1-r5-r2-metil-4-(trifluorometil)fenil1indol-1 -illbutillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000034_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.64-7.70 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 3.71 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.33-2.38 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.59 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 6H); m/z (MH+): 537.3.
Ejemplo 9 - Compuesto N°15
Ácido 3-rr4-ri-r5-(benzotiofen-2-il)indol-1-il1-3-metil-butil1benzoil1amino1propanoico 1
Figure imgf000034_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.94-8.00 (m, 1H), 7.70-7.84 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.73 (br s, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 5.49-5.65 (m, 1H), 3.67 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J=14.4, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 511.1.
Ejemplo 10- Compuesto N° 17
Ácido 3-rr4-r1-r5-(6-fluorobenzotiofen-2-il)indol-1-il1-3-metil-butil1benzoil1amino1propanoico
Figure imgf000035_0001
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.91 (s, 1H), 7.73 (br d, J=8.1 Hz, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.08 (ddd, J=14.2, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.00 (dd, J=6.4, 4.2 Hz, 6H); m/z (MH+): 529.2.
Ejemplo 11 - Compuesto N° 18
Ácido 3-IT4-ri-r5-r2-cloro-4-(trifluorometM)feninindol-1-inbutinbenzoinaminolpropanoico
Figure imgf000035_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.02-8.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.30 (br s, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H); m/z (MH+): 543.2.
Ejemplo 12 - Compuesto N° 19
Ácido 3-rr4-rciclohexil-r5-r4-(trifluorometil)fenil1indol-1 -illmetMlbenzoillaminolpropanoico
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.81 (s, 1H), 7.67 (q, J=8.4 Hz, 6H), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.71 (br s, 1H), 6.53-6.66 (m, 1H), 4.87-5.13 (m, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 2.66 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.30-2.43 (m, 1H), 1.71 (br d, J=6.4 Hz, 4H), 1.53 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.17-1.31 (m, 3H), 0.95-1.11 (m, 2H); m/z (MH+): 549.2.
Ejemplo 13- Compuesto N° 21
Ácido________________________ 3-rr4-n -r5-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenMl-6-(trifluorometil)indol-1 -ill-3-metilbutillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000036_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.64-7.77 (m, 4H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.88 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 5.94 (br s, 1H), 5.65 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.46-1.66 (m, 1H), 0.92-1.08 (m, 6H); m/z (MH+): 625.2.
Ejemplo 14 - Compuesto N° 22
Ácido 3-rr4-r3-metil-1-r6-(trifluorometil)-5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1-illbutillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000036_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.65-7.73 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.46 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.68-6.89 (m, 1H), 6.64 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=9.5, 6.1 Hz, 1H), 3.68 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.66 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J=14.4, 9.4, 5.4 Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.54 (dquin, J=13.4, 6.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 591.2.
Ejemplo 15- Compuesto N° 23
Ácido___________________________ 3-rr4-r3-metil-1 -r5-r2-metil-4-(trifluorometil)fenill-6-(trifluorometil)indol-1-Mlbutillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000037_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.63-7.74 (m, 3H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 6.80 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.70 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.07 (brd, J=19.1 Hz, 4H), 1.47-1.65 (m, 1H), 0.97-1.07 (m, 6H); m/z (MH+): 605.2.
Ejemplo 16 - Compuesto N° 40
Ácido 3-rr4-ri-r6-metoxi-5-r2-metil-4-(trifluorometil)fenillindol-1-ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000037_0002
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.23-7.49 (m, 8H), 6.98 (br s, 1H), 6.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.1,5.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.02-2.21 (m, 4H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.03 (br t, J=6.1 Hz, 6H); m/z (MH+): 567.2.
Ejemplo 17 - Compuesto N° 41
Ácido 3-rr4-r3-metoxi-1 -r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1-illpropillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000037_0003
1H NMR (300 MHz, CDCI3+D2O) 6 (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.59-7.76 (m, 6H), 7.14-7.50 (m, 5H), 6.64-6.91 (m, 1H), 5.79 5.84 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H); m/z (MH+): 525.
Ejemplo 18- Compuesto N° 47
Ácido 3-rr4-r3-fluoro-3-metil-1-r5-r4-(trifluorometil)feninindol-1-inbutinbenzoinaminolpropanoico
Figure imgf000038_0001
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 7.61-7.90 (m, 9H), 7.40-7.58 (m, 3H), 6.67 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H), 1.18-1.38 (m, 6H); m/z(MH+): 541.
Ejemplo 19- Compuesto N° 48
Ácido 3-rr4-ri-r5-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenill-6-metil-indol-1-ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000038_0002
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.78 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 6.53 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 4H), 1.47-1.63 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 6H); m/z (MH+): 571.2.
Ejemplo 20 - Compuesto N° 29
Ácido 3-(4-(1-(5-(4-(Trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)butil)benzamido)propanoico
Figure imgf000039_0001
Paso 1. Síntesis de 5-í4-ítr¡fluorometil)fen¡l)-1H-¡ndol
Figure imgf000039_0002
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-bromo-1H-indol (10000 mg, 51,28 mmol, 1,00 equiv.). Luego se añadió a la mezcla ácido 4-(trifluorometilfenilborónico (12700 mg, 66,84 mmol, 1,50 equiv.) a 25° C, luego Pd(PPh3)4 (4750 mg, 4,11 mmol, 0,08 equiv), Na2CO3 (13600 mg, 128,30 mmol, 2,50 equiv.) y tolueno/EtOH (300/300 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90° C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x150 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (5:1) para producir 5-(4-(trifluorometil)fenil) -1H-indol como un sólido blanco.
Paso 2. Síntesis de 4-butilbenzoato de metilo
Figure imgf000039_0003
En un matraz de fondo redondo de 15 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 1-bromobutano (3 g, 21,90 mmol, 2,00 equiv.) en 1,3-d¡met¡l-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona (10 ml), 4-yodobenzoato de metilo (2,87 g, 10,95 mmol, 1,00 equiv), Nil2^ 6H2O (0,5 g, 1,19 mmol, 0,11 equiv), 4,4'-diterc-butil^^'-bipiridina (0,15g, 0,56 mmol, 0,05 equiv), 1,2-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)benceno (0,25 mg, 0,56 mmol, 0,05 equiv), manganeso (1,21 g, 22,00 mmol, 2,00 equiv) y piridina (87 mg, 1,10 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 85° C en un baño de aceite y luego se diluyó con 15 ml de H2O después de que se enfriase a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 30 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) para producir 4-butilbenzoato de metilo como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z) 193 [M+H]+
Paso 3. Síntesis de 4-(1-bromobutil)benzoato de metilo
Figure imgf000040_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó una solución de 4-butilbenzoato de metilo (2,5 g, 13,02 mmol, 1,00 equiv.) en CCl4 (50 ml), NBS (2,7 g, 15,17 mmol, 1,20 equiv) y peroxianhídrido benzoico (0,16 g, 0,66 mmol, 0,05 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir 4- 1-bromobutil)benzoato de metilo como un aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 271 [M+H]+.
Paso 4. Síntesis de ácido 4-(1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-1H-¡ndol-1-¡l)but¡l)benzo¡co
Figure imgf000040_0002
En un matraz de fondo redondo de 15 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (69 mg, 1,73 mmol, 1,50 equiv., 60%) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Luego, a la mezcla resultante se le añadió una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (300 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (2 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0° C. Luego, a la mezcla resultante se le añadió una solución de 4-(1-bromobutil)benzoato de metilo (374 mg, 1,38 mmol, 1,20 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (2 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 5 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir ácido 4-(1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-1 -il)butilo)benzoico como un aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 438 [M+H]+.
Paso 5. Síntesis de 3-(4-(1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)fen¡l)-1H-indol-1-¡l)but¡l)benzam¡do)propanoato de etilo
Figure imgf000041_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido 4- (1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)benzoico (213 mg, 0,49 mmol, 1,00 equiv, 100%) en DMF (20 ml), HATU (370 mg, 0,97 mmol, 2,00 equiv, 100%), DiEa (252 mg, 1,95 mmol, 4,00 equiv, 100%) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (89 mg, 0,58 mmol, 1,20 equiv, 100%). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo claro. LC-MS (Es , m/z) 538 [M+H]+.
Paso 6. Síntesis de ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)benzamido)propanoico
Figure imgf000041_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)butil)benzamido)propanoato de etilo (200 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv, 100%) en tetrahidrofurano (8 ml), una solución de metanol (2 ml) y una solución de hidrato de hidróxido de litio (156 mg, 3,72 mmol, 10,00 equiv, 100%) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 ha temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La mezcla resultante se extrajo con 4 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N° -Waters 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 * 150 mm; fase móvil, agua en 0,05% de TFA y CH3CN (45% de CH3CN hasta el 80% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 45% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-1-il)butil)benzamido)propanoico como un sólido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 67.88-7.89 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 6 H), 7.59 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 6.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.67-5.52 (m, 1H), 3.61 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC-MS (ES, m/z) 509 [M+H]+ .
Ejemplo 21 - Compuesto N° 27
Ácido 3-rr4-r3-ciclohexil-1 -r5-r4-(trifluorometil)fenil1indol-1 -illpropillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000042_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 67.89 (s, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 4H), 7.55 (s, 1 H), 7.44-7.47 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.59-3.63 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 1.65­ 1.78 (m, 5H), 1.15-1.29 (m, 6H), 0.89-0.95 (m, 2H); m/z (MH+): 577.
Ejemplo 22 - Compuesto N° 31
Ácido 3-rr4-r5.5.5-trifluoro-1-r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1 -illpentillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000042_0002
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 7.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 6H), 7.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.37-7.51 (m, 4H), 6.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.19-2.57 (m, 4H), 1.58­ 1.68 (m, 2H); m/z (MH+): 577.
Ejemplo 23 - Compuesto N° 33
Ácido 3-rr4-r2-ciclohexil-1 -r5-r4-(trifluorometil)feninindol-1 -inetillbenzoMlaminolpropanoico
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 67.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67-7.76 (m, 4H), 7.59 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.42­ 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H) 2.36-2.46 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1 H), 1.62-1.91 (m, 5H), 1.07-1.20 (m, 6H); m/z (MH+): 563.
Ejemplo 24 - Compuesto N° 34
Ácido 3-rr4-r3-ciclopentil-1-r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1 -illpropillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000043_0001
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 67.89 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.61-5.66 (m, 1H), 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 2H), 1.78­ 1.88 (m, 3H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H); m/z (MH+): 563.
Ejemplo 25 - Compuesto N° 37
Ácido 3-rr4-r3-fenil-1 -r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1 -illpropillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000043_0002
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 7.91 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.68-7.80 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 6H), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.55­ 2.80 (m, 6H); m/z (MH+): 571.
Ejemplo 26 - Compuesto N° 39
Ácido 3-rr4-r2-ciclopropil-1-r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1 -illetillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000044_0001
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.68-7.883 (m, 6H), 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 4H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 0.63-0.64 (m, 1H), 0.40-0.43 (m, 2H), 0.19-0.22 (m, 2H); m/z (MH+): 521.
Ejemplo 27 - Compuesto N° 32
Ácido 3-(4-(4-metil-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)pentil)benzamido)propanoico
Figure imgf000044_0002
Paso 1. Síntesis de 4-(4-metilpentil)benzoato de metilo
Figure imgf000044_0003
En un tubo sellado de 15 ml, se colocó una solución de 1-bromo-4-metilpentano (5 g, 30,30 mmol, 2,00 equiv.) En 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona (20 ml), 4-yodobenzoato de metilo (4 g, 15,27 mmol, 1,00 equiv., N i^ 6H2O (0,68 g, 1,62 mmol, 0,11 equiv.), Mn(1,66 g, 30,18 mmol, 2,00 equiv.), piridina (0,12 g, 1,52 mmol, 0,10 equiv.), 4,4’-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,204 g, 0,76 mmol, 0,05 equiv) y 1,2-bis(difenilfosfino)benceno (0,338 g, 0,76 mmol, 0,05 equiv). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a 85° C en un baño de aceite y luego se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con 3 x100ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo (100%) para producir 4-(4-metilpentil)benzoato de metilo como un aceite incoloro.
Paso 2. Síntesis de 4-(1-bromo-4-metilpentil)benzoato de metilo
Figure imgf000045_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 4-(4-metilpentil)benzoato de metilo (1,5 g, 6,82 mmol, 1,00 equiv, 100%) en CCU (60 ml), NBS (1,333 g, 7,49 mmol, 1,10 equiv, 100%) y peroxianhídrido benzoico (82 mg, 0,34 mmol, 0,05 equiv, 100%). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2 h en un baño de aceite y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con PE para producir 4-(1-bromo-4-metilpentil)benzoato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 3. Síntesis de ácido 4-(4-metil-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)pentil)benzoico
Figure imgf000045_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (153,2 mg, 6,38 mmol, 5,00 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y luego una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (200 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (1 ml) añadida a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0° C, y luego se añadió una solución de 4-(1-bromo-4-metilpentil)benzoato de metilo (296,9 mg, 1,00 mmol, 1,30 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :2~1 :1 ) para producir ácido 4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzoico como aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 464 [M-H]+.
Paso 4. Síntesis de 3-(4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)fenil)-1 H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de ácido 4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzoico (120 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv, 100%) en N,N-dimetilformamida (4 mL), HATU (197,6 mg, 0,52 mmol, 2,00 equiv, 100%), DIEA (134,16 mg, 1,04 mmol, 4,00 equiv, 100%) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (47,4 mg, 0,31 mmol, 1,20 equiv, 100%). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir 3-(4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo en forma de aceite amarillo. LC-MS (ES, m/z) 565 [M+H]+.
Paso 5. Síntesis de ácido 3-(4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoico
Figure imgf000046_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-(4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentilodeetilo)benzamido)propanoato de etilo (120 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv, 100%) en tetrahidrofurano (4 ml) y una solución de L iO H ^O (89 mg, 2,12 mmol, 10,00 equiv, 100%) en metanol/H2O (1/1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de 10 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3 x 20ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0~1:15). El residuo resultante (100 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N° -Waters 2767-1): columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19 * 150 mm; fase móvil: agua en 0.05% TFA y CH3CN (40% de CH3CN hasta el 85% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 40% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(4-metil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoico como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 67.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.68-7.76 (m, 4H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 4H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 6H); LC-MS (ES, m/z) 537 [M+H]+.
Ejemplo 28 - Compuesto N° 30
Ácido 3-rr4-ri-r5-r4-(Trifluorometil)fenillindol-1 -illhexillbenzoillaminolpropanoico
Paso 1. Preparación de ácido 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzoico
Figure imgf000047_0001
En un matraz de fondo redondo de 15 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (92 mg, 2,30 mmol, 3,00 equiv, 60%) en DMF (2 ml). Luego se añadió a la mezcla resultante una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (200 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv, 100%) en DMF (2 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0° C antes de añadir una solución de 4-(1-bromohexil)benzoato de metilo (275 mg, 0,92 mmol, 1,20 equiv, 100%) en DMF (2 ml) gota a gota con agitación a -10°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de 5 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir ácido 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzoico como aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 466 [M+H]+.
Paso 2. Preparación de 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000047_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-1-il)hexil)benzoico (100 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv, 100%) en DMF (10 ml), HATU (163 mg, 0,43 mmol, 2,00 equiv, 100%), DIEA (110 mg, 0,85 mmol, 4,00 equiv, 100%) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (40 mg, 0,26 mmol, 1,20 equiv, 100%). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo. LC-MS (ES, m/z) 565 [M+H]+.
Paso 3. Preparación de ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzamido)propanoico
Figure imgf000048_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 3-(4-(5,5,5-trifluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo (74 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv, 100%) en tetrahidrofurano (8 ml), una solución de metanol (2 ml), una solución de hidróxido de litio hidratado (55 mg, 1,31 mmol, 10,00 equiv, 100%) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó apH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 4x 20ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante (150 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N°-Waters 2767-1): columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19* 150 mm; fase móvil, agua en 0,05% de TFAy CH3CN (45% de CH3CN hasta el 80% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 45% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)hexil)benzamido)propanoico como un sólido rosa.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 67.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68-7.76 (m, 4H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35­ 7.48 (m, 4H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.31 -2.46 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 6H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC-MS (ES, m/z) 535 [M+H]+.
Ejemplo 29 - Compuesto N° 26
Ácido 3-(4-(1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)heptil)benzamido)propanoico
Figure imgf000048_0002
Paso 1. Preparación de 4-heptilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de trifluoro(heptil)borato de potasio (2 g, 9,71 mmol, 1,30 equiv.) en 1,4-dioxano (50 ml), 4-bromobenzoato de metilo (1,653 g, 7,69 mmol, 1,00 equiv), una solución de Cs2CO3 (6,28 g, 19,26 mmol, 2,50 equiv) en agua (25 ml) y Pd(dppf)Cl2 (616 mg, 0,77 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 105° C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo después de enfriarse. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100~1:50) para producir 4-heptilbenzoato de metilo como un aceite incoloro.
Paso 2. Preparación de 4-(1-bromoheptil)benzoato de metilo
Figure imgf000049_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 4-heptilbenzoato de metilo (1,2 g, 5,13 mmol, 1,00 equiv.) en CCU (20 ml), NBS (1,1 g, 6,18 mmol, 1,20 equiv) y peróxido de benzoilo (20 mg, 0,08 mmol, 0,02 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h en un baño de aceite y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100~1:50) para producir 4-(1-bromoheptil)benzoato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 3. Preparación de 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoato de metilo
Figure imgf000049_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (36 mg, 1,50 mmol, 1,20 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Luego se añadió al matraz una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (200 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a 0° C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0° C antes de añadir una solución de 4-(1-bromoheptil)benzoato de metilo (310 mg, 0,99 mmol, 1,30 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) para producir 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoato de metilo como un aceite amarillo claro.
Paso 4. Preparación de ácido 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoico
Figure imgf000050_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoato de metilo (95 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (4 ml) y una solución de L iO H ^O (81 mg, 1,93 mmol, 10,00 equiv) en H2O/MeOH (1/1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se diluyó con 15 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 2N. La solución resultante se extrajo con 3x15 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir ácido 4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoico como un aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 478 [M-H]+.
Paso 5. Preparación de 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000050_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de ácido 4- (1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzoico (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv) en N, N-dimetilformamida (3 ml), HATU (96 mg, 0,25 mmol, 2,00 equiv) y DIEA (66 mg, 0,51 mmol, 4,00 equiv). A la mezcla resultante se le añadió luego clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (23,1 mg, 0,15 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para producir 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo. Lc -MS (ES, m/z) 579 [M+H]+.
Paso 6. Preparación de ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzamido)propanoico
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzamido)propanoato de etilo (90 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (8 ml) y una solución de L iO H ^O (65 mg, 1,55 mmol, 10,00 equiv) en H2O/MeOH (2/2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N°-Waters 2767-1): columna, SunFire Prep C18, 5um, 19 * 150 mm; fase móvil: agua en 0,05% de TFA y CH3CN (50% de CH3CN hasta el 75% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 50% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)heptil)benzamido)propanoico como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 67.89 (s, 1H), 7.81-7.38 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.23-1.29 (m, 4H), 0.81-0.89 (m, 3H); LC-MS (ES, m/z) 551 [M+H]+.
Ejemplo 30 - Compuesto N° 38
Ácido 3-(4-(4.4.5.5.5-pentafluoro-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡nfen¡n-1H-¡ndol-1-¡l)pent¡nbenzam¡do)propano¡co
Figure imgf000051_0002
Paso 1. Preparación de 1.1,1.2.2-pentafluoro-5-vodopentano
Figure imgf000051_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de PPh3 (14,75 g, 56,30 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (100 ml), imidazol (3,825 g, 56,25 mmol, 1,00 equiv) y yodo (14,25 g, 56,10 mmol, 1,00 equiv) a 0° C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoropentan-1-ol (10 g, 56,18 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir 1,1,1,2,2-pentafluoro-5-yodopentano como aceite.
Paso 2. Preparación de 4-(4.4.5.5.5-pentafluoropent¡l)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 1,1,1,2,2-pentafluoro-5-yodopentano (13 g, 45,14 mmol, 6,00 equiv.) en 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (10 ml), 4-yodobenzoato de metilo (1,9 g, 7,25 mmol, 1,00 equiv), N i^ 6H2O (360 mg, 0,86 mmol, 0,11 equiv), 4-terc-butil-2-(4-terc-butilpiridin-2-il)piridina (100 mg, 0,37 mmol, 0,05 equiv), 1,2-bis(difenilfosfino)benceno (170 mg, 0,38 mmol, 0,05 equiv), manganeso (880 mg, 16,00 mmol, 2,00 equiv.) y piridina (64 mg, 0,81 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 85° C en un baño de aceite y después se diluyó con 25 ml de H2O después de enfriarse. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) para producir 4-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)benzoato de metilo como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z) 297 [M+H]+.
Paso 3. Preparación de 4-(1-bromo-4,4.5.5.5-pentafluoropentil)benzoato de metilo
Figure imgf000052_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 4-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)benzoato de metilo (1,4 g, 4,73 mmol, 1,00 equiv.) en CCU (20 ml), 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1 g, 5,62 mmol, 1,20 equiv.) y peróxido de benzoilo (120 mg, 0,50 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h en un baño de aceite y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (9:1) para producir 4-(1-bromo-4,4,5,5,5-pentafluoropentil)benzoato de metilo como un aceite blanquecino. LC-MS (ES, m/z) 375 [M+H]+.
Paso 4. Preparación de ácido 4-(4.4.5.5.5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzoico Una solución de hidruro de sodio (138 mg, 5,75 mmol, 3,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1 ml), una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (300 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió a 0° C. La solución se agitó durante 1 hora a 0° C, y se añadió una solución de 4-(1-bromo-4,4,5,5,5-pentafluoropentil)benzoato de metilo (561 mg, 1,50 mmol, 1,30 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 10 ml de HgO. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 3 con HCl 2N. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para producir ácido 4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzoico como aceite amarillo. LC-MS (ES, m/z) 542 [M+h ]+
Paso______5______ Preparación______de______3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000053_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de ácido 4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzoico (260 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (10 ml), HATU (365 mg, 0,96 mmol, 2,00 equiv), N,N-diisopropiletilamina (248 mg, 1,92 mmol, 4.00 equiv) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (88 mg, 0,58 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con PE/EA (1:1) para producir 3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo. LC-MS (ES, m/z) 641 [M+H]+.
Paso 6. Preparación de ácido 3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoico
Figure imgf000053_0002
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoato de etilo (245 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano/MeOH (8/2 ml) y una solución de LíOh^ O (161 mg, 3,83 mmol, 10,00 equiv.) en agua (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 ha temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 2N. La solución resultante se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo resultante (200 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N° -Waters 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19 * 150 mm; fase móvil: agua en 0,05% de TFA y CH3CN (35% de CH3CN hasta el 80% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 35% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)pentil)benzamido)propanoico como un sólido blanquecino.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 7.92 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69-7.85 (m, 6H), 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 4H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.09­ 2.27 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), LC-MS (ES, m/z) 613 [M+H]+.
Ejemplo 31 - Compuesto N° 36
Ácido 3-(4-(3-c¡clobut¡l-1-(5-(4-(tr¡fluoromet¡nfen¡n-1H-¡ndol-1-¡nprop¡l)benzam¡do)propano¡co
Figure imgf000054_0001
Paso 1. Preparación de 3-ciclobut¡lpropan-1-ol
Figure imgf000054_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de tetrahidruro de litio y aluminio (2,2 g, 17,19 mmol, 1,50 equiv.) en éter etílico (60 ml). Luego, al matraz se le añadió una solución de ácido 3-ciclobutilpropanoico (5 g, 131,58 mmol, 1,00 equiv.) en éter etílico (40 ml) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de 2,3 ml de agua, 7 ml de hidróxido de sodio (15%) y 2,3 ml de agua. Los sólidos se filtraron. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para producir 3-ciclobutilpropan-1-ol como un aceite amarillo.
Paso 2. Preparación de (3-bromoprop¡l)c¡clobutano
Figure imgf000054_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 3-ciclobutilpropan-1-ol (5,3 g, 46,49 mmol, 1,00 equiv.), piridina (1,1 g, 13,92 mmol, 0,30 equiv.). Luego se añadió al matraz tribromofosfina (5,3 g, 19,63 mmol, 0,42 equiv.) gota a gota con agitación a 0° C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x150 ml de éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x150 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir (3-bromopropil)ciclobutano como un aceite amarillo.
Paso 3. Preparación de 4-(3-c¡clobut¡lprop¡l)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (3-bromopropil)ciclobutano (5 g, 28,41 mmol, 3,00 equiv.) en 1,3-dimetil-tetrahidropirimidin-2 (1H)-ona (15 ml), 4-yodobenzoato de metilo (2,48 g, 9,47 mmol, 1,00 equiv), N i^ 6H2O (398 mg, 0,95 mmol, 0,10 equiv), 4-terc-butil-2-(4-terc-butilpiridin-2-il)piridina (127 mg, 0,47 mmol, 0,05 equiv), 1,2-bis(difenilfosfino)benceno (211 mg, 0,47 mmol, 0,05 equiv), manganeso (1,042 g, 18,95 mmol, 2,00 equiv.) y piridina (75 mg, 0,95 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 85° C en un baño de aceite y luego se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :100-1 :10) para producir 4-(3-ciclobutilpropil)benzoato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 4. Preparación de 4-(1-bromo-3-ciclobutilpropil)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 4-(3-ciclobutilpropil)benzoato de metilo (1 g, 4,31 mmol, 1,00 equiv.), N-bromosuccinimida (770 mg, 4,33 mmol, 1,00 equiv), peróxido de benzoilo (52 mg, 0,21 mmol, 0,05 equiv.) y tetracloruro de carbono (80 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30) para producir 4-(1-bromo-3-ciclobutilpropil)benzoato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 5. Preparación de 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzoato de metilo
Figure imgf000055_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de hidruro de sodio (37 mg, 0,93 mmol, 1,20 equiv., 60%) en DMF (5 ml). Luego, al matraz se le añadió una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (200 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv.) en DMF (5 ml) a 0° C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0° C. A esto se le añadió una solución de 4-(1-bromo-3-ciclobutilpropil)benzoato de metilo (309 mg, 1,00 mmol, 1,30 equiv.) en DMF (10 ml) a la misma temperatura. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100~1:10) para producir 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzoato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 6. Preparación de ácido 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzoico
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzoato de metilo (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (4 ml), una solución de L iO H ^O (86 mg, 2,05 mmol, 10,00 equiv.) en agua (1 ml) y metanol (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con 30 ml de H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 3N. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para producir ácido 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-ilo)propil)benzoico como aceite amarillo.
Paso 7. Preparación de 3-(4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000056_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido 4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzoico (80 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (127 mg, 0,33 mmol, 2,00 equiv). Luego se añadieron al matraz N,N-diisopropiletilamina (86 mg, 0,67 mmol, 4,00 equiv.) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (31 mg, 0,20 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con 30 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:3) para producir 3-(4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)etil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 8. Preparación de ácido 3-(4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000057_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-(4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propilo)benzamido)propanoato de etilo (80 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (4 ml), una solución de L iO H ^O (58 mg, 1,38 mmol, 10,00 equiv) en agua (1 ml) y metanol (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con 20 ml de H2O. El valor del pH de la solución se ajustó a pH ~2 con HCl 1 N. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N° -Waters 2767-1): columna, SunFire Prep C18, 5um, 19* 150 mm; fase móvil: agua en 0,05% de TFA y CH3CN (50% de CH3CN hasta el 75% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 50% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(3-ciclobutil-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoico como un sólido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CDCh ) 67.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68-7.76 (m, 4H), 7.56 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.41­ 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.61-5.66 (m, 1H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H); LC-MS (ES, m/z) 549 [M+H]+ .
Ejemplo 32 - Compuesto N° 28
Ácido 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000057_0002
Paso 1. Preparación de ácido 4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzoico
Figure imgf000057_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de Mg (820 mg, 34,17 mmol, 1,50 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml). Luego se añadió al matraz una solución de 1-(2-bromoetil)-4-clorobenceno (5 g, 22,94 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente en 30 minutos, esta solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió una solución de ácido 4-formilbenzoico (1,1 g, 7,33 mmol, 0,32 equiv.) en tetrahidrofurano (50 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 4~5 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para producir ácido 4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzoico como un sólido amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 289 [M-H]-.
Paso 2. Preparación de 2-(4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzamido)acetato de etilo
Figure imgf000058_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido 4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzoico (1 g, 3,45 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 ml), HATU (2,6 g, 6,84 mmol, 2,00 equiv), DIEA (1,78 g, 13,80 mmol, 4,00 equiv) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (633 mg, 4,14 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para producir 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzamido)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. MS (ES, m/z) 376 [M+H]+.
Paso 3. Preparación de 2-(4-(1-bromo-3-(4-clorofenil)propil)benzamido)acetato de etilo
Figure imgf000058_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipropil)benzamido)propanoato de etilo (1,0 g, 2,57 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (100 ml). Luego se añadió al matraz PBr3 (1,83 g, 6,78 mmol, 1,65 equiv.) gota a gota con agitación a 0° C en 5 minutos. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir 3-(4-(1-bromo-3-(4-clorofenil)propil)benzamido)propanoato de etilo como un aceite incoloro. LC-mS (ES, m/z) 440 [M+H]+.
Paso 4. Preparación de 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000059_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (18,38 mg, 0,77 mmol, 2,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), una solución de 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), y la solución se agitó durante 1 ha 0° C. Luego, a la mezcla resultante se le añadió una solución de 3-(4-(1-bromo-3-(4-clorofenil)propil)benzamido)propanoato de etilo (224 mg, 0.50 mmol, 1.30 equiv) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 4~5 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3x15 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4~1:2) para producir ácido 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoato como un aceite amarillo claro. LC-MS (ES, m/z) 633 [M+H]+.
Paso_____5_____ Preparación_____de_____ácido_____3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000059_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-etil-1-il)propil)benzamido)propanoato de etilo (160 mg, 0,29 mmol, 1,00 equiv, 100%) en tetrahidrofurano (4 ml), una solución de L iO H ^O (122,6 mg, 2,92 mmol, 10,00 equiv, 100%) en metanol/H2O (1/1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó luego mediante la adición de 20 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a pH 2 con HCl 1N. La solución resultante se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante (180 mg) se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones (1 N° -Waters 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19 * 150 mm; fase móvil: agua en 0,05% de TFA y CH3CN (40% de CH3CN hasta el 80% en 10 min, hasta el 100% en 2 min, hasta el 40% en 2 min); Detector, UV 254 nm para producir ácido 3-(4-(3-(4-clorofenil)-1-(5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)propil)benzamido)propanoico como un sólido blanco.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.25-7.46 (m, 6H), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.71-6.72 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H); LC-MS (ES, m/z) 605 [M+H]+.
Ejemplo 33 - Compuesto N° 45
Ácido (S)-3-(4-(1-(5-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoico
Figure imgf000060_0001
Paso 1: Preparación de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de metilo
Figure imgf000060_0002
A una suspensión de CuCN (1,64 g, 18,3 mmol) y LiCl (1,55 g, 36,7 mmol) en THF (20 ml) a -78° C se le añadió bromuro de isobutilzinc (50 ml, 0,5 M). Después de agitar a -78° C durante 10 minutos, se añadieron 4-formilbenzoato de metilo (2,74 g, 16,7 mmol) y luego BF3^ Et2O (2,31 ml, 18,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78° C durante 10 min, luego a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió solución saturada de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>15%) para producir 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de metilo como un sólido blanco. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.59-4.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.90 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.66-1.84 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.09-1.20 (m, 1H), 0.87 (dd, J=6.6, 1.2 Hz, 6H
Paso 2: Preparación de 4-(3-metilbutanoil)benzoato de metilo
Figure imgf000060_0003
A una solución de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de metilo (13,65 g, 61,4 mmol) en diclorometano (160 ml) se le añadió PCC (14,6 g, 67,5 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se pasó a través de una columna AnaLogix de 120 g, se lavó con EtOAc/heptano (3:1 v/v). El filtrado se concentró para producir 4-(3-metilbutanoil)benzoato como un sólido blanco. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.30 (dt, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H).
Paso 3: Preparación de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de (R)-metilo
Figure imgf000061_0001
A una solución de 4-(3-metilbutanoil)benzoato de metilo (6,00 g, 27,2 mmol) en THF (180 ml) se le añadió cloro((1R,2R,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)((1R,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)borano (11,65 g, 32,7 mmol) en porciones a -78° C bajo argón y la mezcla se agitó a -78° C durante 2 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo agitando durante 16 h. La mezcla resultante se inactivó con MeOH y 1 ml de HCl concentrado. La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 3 h, se neutralizó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>15%) para producir 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de (R)-metilo. Se añadió dietanolamina (6,30 g, 59,9 mmol) para descomplejar el compuesto BO y el precipitado se filtró, se lavó con Et2O. El filtrado se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre Na2SO4. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>25%) para producir 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de (R)-metilo como un sólido blanco (99% ee). 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.92-8.08 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.81 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.77-3.98 (m, 3H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Paso 4: Preparación de 4-(3-metil-1-((metilsulfonil)oxi)butil)benzoato de (R)-metilo
Figure imgf000061_0002
A una solución de 4-(1-hidroxi-3-metilbutil)benzoato de (R)-metilo (9,8 g, 44,1 mmol) en 100 ml de diclorometano se le añadió trimetilamina (8,58 ml, 61,7 mmol), seguido de la adición de MsCl (4,11 ml, 52,9 mmol) a 0° C y la mezcla se agitó a 0° C durante siete horas. La mezcla resultante se repartió entre HCl 0,1N y DCM, luego los extractos se lavaron con NaHCO3 acuoso cuatro veces, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y se secó al vacío para producir 4-(3-metil-1-((metilsulfonil)oxi)butil)benzoato de (R)-metilo como un sólido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.63 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.03 (ddd, J=13.9, 8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.72 (dt, J=13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 0.98 (t, J=6.7 Hz, 6H).
Paso 5: Preparación de 4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de (S)-metilo
Figure imgf000061_0003
A una suspensión de hidruro de sodio (32,6 mg, 0,82 mmol)/5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol (185,5 mg, 0,63 mmol) se añadió 1 ml de DMF bajo argón y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota 4-(3-metil-1-((metilsulfonil)oxi)butil)benzoato de (R)-metilo (245 mg, 0,82 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con HCl 1N, se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón, que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>15%) para producir 4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de (S)-metilo. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J=15.6 Hz, 2H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.63 (br dd, J=9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.47-1.65 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6H). m/z (MH+): 500.0.
Paso 6: Preparación del ácido (S)-4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico
Figure imgf000062_0001
A una solución de 4-(1 -(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutil)benzoatode (S)-metilo (170 mg, 0,34 mmol) en THF/MeOH (4 ml, 3:1 v/v) se añadieron 2 ml de NaOH 3M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir ácido (S)-4-(1 -(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutil)benzoico como un sólido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=9.8, 5.9 Hz, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.59 (dt, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6H). m/z (MH+): 485.9.
Paso 7: Preparación de 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de (S)-metilo
Figure imgf000062_0002
A una mezcla de ácido (S)-4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico (200 mg, 0,41 mmol), 3-aminopropanoato de metilo (74,7 mg, 0,54 mmol), EDCl (102,6 mg, 0,54 mmol) y HOBt (63,0 mg, 0,41 mmol) se añadió diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de (S)-metilo como un sólido blanco. 1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.06 (ddd, J=14.2, 8.6, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (dquin, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (dd, J=6.6, 3.2 Hz, 6H). m/z (MH+): 570.9.
Paso_____8_____Preparación_____de_____ácido_____(S)-3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoico
Figure imgf000063_0001
A una solución de 3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoatode (S)-metilo (170 mg, 0,30 mmol) en THF/MeOH (4 ml, 3:1 v/v) se añadieron 2 ml de NaOH 3M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir ácido (S)-3-(4-(1-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzamido)propanoico como un sólido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 10.70-11.23 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 6.96 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.62 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.29 (ddd, J=14.2, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.54 (dquin, J=13.5, 6.5 Hz, 1H), 0.97 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 6H); m/z (MH+): 557.0.
Ejemplo 34 - Compuesto N° 44
Ácido_________________________ 3-rr4-ri-í7-fluoro-4-metil-5-r2-metil-4-(trifluorometil)fenillindol-1 -ill-3-metilbutillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000063_0002
Paso 1: Preparación de 4-(1-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)imino)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000063_0003
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina (1,10 g, 5,39 mmol), 4-(3-metilbutanoil)benzoato de etilo (1,26 g, 5,39 mmol) y Et3N (2,25 ml, 16,2 mmol) en DCM (100 ml) se añadió TiCu (2,7 ml, 2,7 mmol) gota a gota y la reacción se monitorizó por TLC. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 h, luego se añadió NaOH 5N para ajustar el pH = 14, se extrajo con DCM y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo resultante se usó para el siguiente paso de reacción directamente.
Paso 2: Preparación de 4-(1-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000064_0001
A una solución del residuo preparado en el Paso 1 anterior (1,70 g, 4,05 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (0,80 g, 3,78 mmol), seguido de la adición de HOAc (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron NaBH3CN (0,25 g, 4,18 mmol) y THF anhidro (5 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante otras 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió NaOH 3N y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para producir 4-(1-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 3H), 4.24 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 (dd, J=18.7, 6.0 Hz, 6H).
Paso 3: Preparación de 4-(1-((4-bromo-6-fluoro-2-vodo-3-metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de 4-(1-((4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo (975 mg, 2,07 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se le añadió NIS (450 mg, 2,0 mmol), seguido de la adición de 0,01 ml de TFA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S2O3 y salmuera, se secó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%) para proporcionar 4-(1 -((4-bromo-6-fluoro-2-yodo-3-metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo.
Paso 4: Preparación de 4-(1-((4-bromo-6-fluoro-3-metil-2-((trimetilsilil)etinil)fenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000064_0003
A una solución de etiniltrimetilsilano (295,6 mg, 3,01 mmol), 4-(1-((4-bromo-6-fluoro-2-yodo-3 metilfenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo (1,10 g, 2,01 mmol), PdCl2(PPh3)2 (42,3 mg, 0,06 mmol), y CuI (22,9 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de THF se le añadió Et3N (0,39 ml, 2,81 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC mostró un punto (conversión completa). El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptanos: 0>>>10%) para producir 4-(1-((4-bromo-6-fluoro-3-metil-2-((trimetilsilil)etinil)fenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo. 1H NMR (CL0ROFORMO-d) 6: 7.94 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 3H), 6.92-7.08 (m, 1H), 4.71-4.98 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65­ 1.83 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 (br s, 1H), 0.97 (t, J=5.6 Hz, 6H), 0.33 (s, 9H).
Paso 5: Preparación de 4-(1-((5-fluoro-2.2l-dimetil-4l-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinilo)etinil)-n,1l-bifenill-4-il)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000065_0001
A un vial de 20 ml se le añadió 4-(1-((4-bromo-6-fluoro-3-metil-2-((trimetilsilil)etinil)fenil)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo (129,8 mg, 0,64 mmol), seguido de la adición de ácido 2-metil-4-trifluorometilfenil borónico (129,8 mg, 0,64 mmol), PdCl2(dppf) (18,1 mg, 0,025 mmol) y Cs2CO3 (135,7 mg, 0,42 mmol) se añadieron 2 ml de 1,4-dioxano y el vial se selló y se calentó a 90° C durante 16 h. El volátil se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>10%) para producir 4-(1-((5-fluoro-2,2'-dimetil-4'-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.86-7.94 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 4H), 6.96-7.08 (m, 1H), 6.42-6.55 (m, 1H), 4.87-5.03 (m, 1H), 4.70-4.86 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 7H), 1.61-1.77 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 6H), 0.26 (d, J=1.5 Hz, 9H).
Paso 6: Preparación de 4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de etilo
Figure imgf000065_0002
A un vial de 20 ml se le añadió 4-(1-((5-fluoro-2,2'-dimetil-4'-(trifluorometil)-3-((trimetilsilil)etinil)etil)([1,1'-bifenilo]etil)-4-il)amino)-3-metilbutil)benzoato de etilo (150 mg, 0,26 mmol), seguido de la adición de CaCO3 (25,7 mg, 0,26 mmol), CuI (24,5 mg, 0,13 mmol) y 1 ml de DMF. El vial se selló con una tapa de TFE y la mezcla se agitó a 120° C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>20%) para producir 4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutil)benzoato de etilo. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.77 (d, J=13.7 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.02 (dt, J=14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J=6.6 Hz, 6H).
Paso 7: Preparación de ácido 4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico
Figure imgf000066_0001
A una solución de 4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoato de etilo (70 mg, 0,13 mmol) en 3 ml de THF/MeOH (2:1 v/v) se le añadió 1 ml de LiOH (1M) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1N (pH 4), se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar ácido 4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1-il)-3-metilbutil)benzoico como un sólido de espuma blanca, que se usó para la reacción del paso siguiente directamente.
Paso____ 8_____Preparación____ de____ 3-(4-(1-(7-fluoro-4-metil-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutilo)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000066_0002
A una mezcla de ácido 4-(1 -(7-fluoro-4-metil-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutil)benzoico (34 mg, 0,068 mmol), cloruro de hidrógeno de 3-aminopropanoato de metilo (14,3 mg, 0,10 mmol), HATU (39 mg, 0,10 mmol) en DCM (2,9 ml) se le añadió DIEA (0,018 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 0>>>70%) para producir 3-(4-(1-(7-fluoro-4-metil)-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutil)benzamido)propanoato de metilo.
Paso 9: Preparación de ácido 3-IT4-r1-r7-fluoro-4-metil-5-r2-metil-4-(trifluorometil)fenillindol-1-ill-3-metilbutilolbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000067_0001
A una solución de 3-(4-(1 -(7-fluoro-4-metil-5-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1 -il)-3-metilbutilo)benzamido)propanoato de metilo (70 mg, 0,13 mmol) en 3 ml de THF/MeOH (2:1 v/v) se le añadió 1 ml de LiOH (1M) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1 N (pH 4), se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma blanca sólida, que se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa para producir ácido 3-[[4-[1-[7-fluoro-4-metil-5-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]-3-metil-butil]benzoil]amino]propanoico.
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.74 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.57 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 3H), 6.68 (br s, 1H), 6.60 (dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.60 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.60 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.00-2.19 (m, 7H), 1.59 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.01-1.12 (m, 6H); m/z (MH+): 569.3.
Ejemplo 35 - Compuesto N° 24
Ácido 3-rr4-ri-r6-cloro-5-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenillindol-1 -ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000067_0002
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 7.73 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.22 (dd, J=12.5, 8.3 Hz, 2H), 6.93 (q, J=5.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.68 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.66 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J=14.3, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.56 (qd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 0.97-1.03 (m, 6H); m/z (MH+): 593.1.
Ejemplo 36 - Compuesto N° 25
Ácido 3-rr4-ri-r6-cloro-5-r2-metil-4-(trifluorometil)feninindol-1-ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000068_0001
6.85 (br s, 1H), 6.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.53 (br dd, J=8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 2.68 (br s, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.48-1.66 (m, 1H), 1.01 (br t, J=6.0 Hz, 6H).
Ejemplo 37 - Compuesto N° 35
Ácido 3-rr4-ri-r5-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenin-6-metoxi-indol-1 -¡n-3-metM-butMlbenzoMlaminolpropanoico
Figure imgf000068_0002
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.71-7.78 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.42-6.59 (m, 1H), 5.65-5.86 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.37­ 2.48 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.03 (t, J=6.6 Hz, 6H); m/z (MH+): 587.1.
Ejemplo 38 - Compuesto N° 42
Ácido 3-rr4-ri-[7-fluoro-4-metil-5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1-ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000068_0003
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.72 (dd, J=14.9, 8.3 Hz, 4H), 7.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.62-6.82 (m, 2H), 6.05 (dd, J=10.1,5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (ddd, J=14.1,8.3, 5.8 Hz, 1H), 1.57 (dt, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (t, J=6.8 Hz, 6H); m/z (MH+): 555.2.
Ejemplo 39 - Compuesto N° 43
Ácido 3-rr4-ri-r5-(4-cloro-2-metil-fenil)-7-fluoro-4-metil-indol-1-ill-3-metil-butillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000069_0001
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.70-7.77 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (d, J=22.7 Hz, 4H), 1.49-1.69 (m, 1H), 1.02 (q, J=6.2 Hz, 6H); m/z (MH+): 535.2.
Ejemplo 40 - Compuesto N° 46
Ácido________________________ 3-rr4-n -r5-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenMl-7-fluoro-4-metil-indol-1 -Ml-3-metilbutillbenzoillaminolpropanoico 1
Figure imgf000069_0002
1H NMR (METANOL-d4) 6: 7.81 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 4.5 Hz, 2H), 7.63 (dt, J=7.3, 3.9 Hz, 2H), 7.43­ 7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J=19.2, 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br s, 2H), 5.98-6.15 (m, 1H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (br t, J=11.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (dt, J=14.1,7.1 Hz, 1H), 1.58 (dq, J=30.7, 6.8 Hz, 1H), 1.02 (q, J=7.1 Hz, 6H); m/z (MH+): 589.2.
Ejemplo 41 - Compuesto N° 7
Ácido 3-rr4-r3-metil-1-r5-r4-(trifluorometil)fenillindol-1 -illbutillbenzoillaminolpropanoico
Figure imgf000070_0001
1H NMR (CLOROFORMO-d) 6: 10.36-10.82 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.58-7.73 (m, 6H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.65 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.45-5.71 (m, 1H), 3.63 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.62 (br t, J=5.3 Hz, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H). m/z (MH+): 523.2.
La Tabla 2 a continuación enumera el esquema de síntesis general usado en la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
Tabla 2
Figure imgf000070_0002
continuación
Figure imgf000071_0001
Ejemplo biológico 1 - Ejemplo vaticinado Inhibición de unión de 125I-glucagón a las membranas de células HEK293 que expresan el receptor de glucagón humano (GCGR)
El GCGR humano de longitud completa (Número de registro: NM000160) subclonado en pcDNA3.1 se transfecta de manera estable en células HEK293 (hGluc- 1HEK) y se mantiene bajo selección G418 (500 pg/ml). Los cultivos celulares se mantienen en medio DMEM/F12 suplementado con 10% de FBS y 1% de suplemento GlutaMax™ (disponible de ThermoFisher Scientific, N° de catálogo 35050061). Las membranas se preparan a partir de estas células de la siguiente manera: las células se recogen de matraces T225 y se resuspenden en tampón de lisis hipotónico, HEPES 50 mM pH 7,4 suplementado con inhibidores de proteasa completa (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN). Las células se homogenizan en Douncer 20 veces sobre hielo y se centrifugan a 700 x g para eliminar los núcleos y las células no lisadas. El sedimento resultante se resuspende en tampón de lisis hipotónico y se repite el paso anterior. Los sobrenadantes de la centrifugación a baja velocidad se combinan y posteriormente se centrifugan a 100K x g durante 1 hora a 4° C. El sedimento resultante se resuspende en un tampón que contiene HEPES 50 mM, pH 7,4 y sacarosa al 10%, y la concentración de proteína se ajusta a 1 mg/ml como se determina en el kit de ensayo de proteínas BCA Pierce™ (disponible de ThermoFisher Scientific, N° de catálogo 23225). Las membranas se separan en alícuotas y se almacenan a -80° C. El ensayo de unión se realiza mediante un método de filtración en un formato de 384 pocillos. Las membranas a una concentración final de proteína de 6 pg/pocillo se incuban con 125I-glucagón a 0,3 nM y en presencia de compuesto durante 2 horas a temperatura ambiente en un volumen de reacción total de 40 pl por pocillo. El tampón de ensayo consiste de HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM, CaCl21 mM y 0,2% de BSA. Luego, se transfieren 30 l de la reacción a placas de filtro tratadas con PEI y luego se aspira por filtración. Las placas se lavan luego 5 veces y se dejan secar a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, el fondo de la placa se cubre con cinta de sellado y se añade centelleante. Los recuentos totales retenidos por los filtros se cuantifican con un instrumento Top Count. Las IC50 se generan mediante el uso de un macro de regresión no lineal manejado en Excel y se convierte a Ki.
Ejemplo biológico 2
Valores de IC 50 en ensayos funcionales celulares: lectura de cAMP
El GCGR humano de longitud completa (Número de Registro: NM000160) subclonado en pcDNA3.1 se transfectó de manera estable en células HEK293 (hGluc-1HEK) y se mantuvo bajo selección G418 (500 pg/ml). Los cultivos celulares se mantuvieron en medio DMEM/F12 suplementado con 10% de FBS y 1% de suplemento GlutaMax™ (disponible de ThermoFisher Scientific, N° de catálogo 35050061). El cAMP estimulado con glucagón se cuantificó usando la tecnología LANCE según las instrucciones del fabricante. El día del experimento, se retiraron los medios gastados y las células se lavaron con solución salina tamponada de Hank (HBSS), y las células se recogieron con solución de disociación celular no enzimática, luego se lavaron una vez con HBSS. Las células se resuspendieron en tampón de estimulación a una concentración de 0,83 x 106 células/ml y se añadió anticuerpo de detección de cAMP. Luego se dispensaron 6 pl/pocillo de esta solución en una placa de 384 pocillos (densidad celular de 5000 células/pocillo). El compuesto de prueba se diluyó en serie en DMSO y se dispensaron 50 nl sobre la solución celular y se dejó incubar durante 30 minutos. Luego se añadieron 6 pl de una solución de glucagón 2x (concentración final en el ensayo 100 pM) y la reacción se finalizó después de 5 minutos con la adición de la mezcla de detección. La mezcla resultante se incubó, se protegió de la luz durante 1,5 h. Se cuantificaron los niveles de cAMP mediante TR-FRET en un instrumento EnVision contra un estándar conocido. Las IC50 se generaron mediante el uso de un macro de regresión no lineal manejado en Excel y se convirtieron a valores Ki.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo biológico 2, con los resultados como se enumeran en la Tabla 3, a continuación.
Figure imgf000072_0001
continuación
Figure imgf000073_0001
Ejemplo biológico 3 - Ejemplo vaticinador
Ensayo in vivo de desafío de glucagón de medición de glucosa en sangre
La eficacia de un antagonista del receptor de glucagón puede evaluarse usando una prueba de desafío de glucagón normal para perros. Se mantuvieron en ayunas perros beagle macho durante la noche antes del estudio. El compuesto de prueba (a concentración o dosificación variable) o el vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%) se dosifica por sonda oral. Noventa minutos después, los perros se someten a una prueba de desafío de glucagón mediante una inyección intramuscular única de glucagón (Glucagón, rDNA origin, Eli Lilly, Indianápolis, IN) a dosis de 5 |jg/kg. Los niveles de glucosa en sangre se determinan en los momentos de -10 minutos, 0 minutos (en el desafío), 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos y 60 minutos después de la inyección de glucagón.
Ejemplo de formulación 1 - Ejemplo vaticinador
Forma de dosificación oral sólida
Como una realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto N° 6 preparado como en el Ejemplo 1, o el compuesto N° 45 preparado como en el Ejemplo 33 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con propósitos ilustrativos, se entenderá que la puesta en práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000074_0001
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo y piridilo;
en donde el fenilo, naftilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, quinolinilo, pirazolilo o piridilo ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno a más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C^fluorado;
a es un número entero de 0a2;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4 y fenilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1_2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo;
en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más (preferiblemente de uno a dos) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado;
Z se selecciona del grupo que consiste de CyN;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, pirazolilo y quinolinilo;
en donde el fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2 fluorado;
a es un número entero de 0 a 2;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-2 fluorado;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y fenilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1_2)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -(alquilo C1-2)-cicloalquilo C3-6, fenilo y -(alquilo C1-2)-fenilo;
en donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-2 fluorado;
Z se selecciona del grupo que consiste de C y N;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde
R1 se selecciona entre el grupo que consiste de fenilo y benzotienilo; en donde el fenilo o benzotienilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-2 fluorado;
a es un número entero de 0 a 2;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado y alcoxi C1-2;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-6, alquilo C1-4 fluorado, -(alquilo C1-2)-O-(alquilo C1-2), cicloalquilo C3-6 ,-(alquilo Ci-2 )-cicloalquilo C3-6, -(alquilo Ci-2 )-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con un halógeno;
Z se selecciona del grupo que consiste de C y N;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo;
a es un número entero de 0 a 1; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo, 6-metoxi y 6-trifluorometilo;
alternativamente, a es 2; y los dos grupos R2 son 4-metilo y 7-fluoro;
R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fenilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste de n-propilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, isobutilo, 2-fluoro-isobutilo, 4,4,4-trifluoro-n-butilo, 3,3,4,4,4-pentafluoro-n-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, metoxi-etilo, ciclopropilmetil-, ciclobutil-etil-, ciclopentil-etil-, ciclohexilo, ciclohexil-metil-, ciclohexil-etil -, feniletil- y 4-clorofenil-etil-; Z se selecciona del grupo que consiste de C y N;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4- trifluorometil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo;
a es un número entero de 0 a 1; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo y 6-metoxi; R3 es hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste de n-propilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclobutil-etil-, ciclopentiletil-, ciclohexilo, ciclohexil-metil- y ciclohexil-etil-;
Z se selecciona del grupo que consiste de C y N;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-t-butilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, benzotien-2-ilo y 6-fluoro-benzotien-2-ilo;
a es un número entero de 0 a 1; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo y 6-metoxi; R3 es hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, n-hexilo, ciclobutil-etil-, ciclohexilo y ciclohexil-etil-; Z es C;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-trifluorometil-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo;
a es un número entero de 0 a 1; y R2 se selecciona del grupo que consiste de 6-cloro, 6-metilo y 6-metoxi; R3 es hidrógeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste de isobutilo y ciclohexilo; Z es C;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la Reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste de
R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-trifluorometil-fenilo, 2-metil-4-trifluorometil-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo;
a es un número entero de 0 a 1; y R2 es 6-metoxi;
R3 es hidrógeno;
R4 es isobutilo;
Z se selecciona del grupo que consiste de C y N;
un estereoisómero y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de
Ácido 3-[[5-[3-metil-1-[5-[4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]piridin-2-carbonil]amino]propanoico;
Ácido 3-[[4-[3-metil-1-[5-[4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]benzoil]amino]propanoico;
Ácido 3-[[4-[3-metil-1-[5-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]butil]benzoil]amino]propanoico;
Ácido 3-[[4-[1-[5-[2-doro-4-(trifluorometil)fenil]-6-metoxi-indol-1-il]-3-metil-butil]benzoil]amino]propanoico; Ácido 3-[[4-[(1S)-1-[5-[2-doro-4-(trifluorometil)fenil]indol-1-il]-3-metil-butil]benzoil]amino]propanoico;
y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
10. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
11. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1 para su uso en la producción de una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón.
14. Un compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.
15. Una composición de la reivindicación 10 para su uso en la producción de una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento para su uso en el tratamiento de la diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad o enfermedad renal.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 para producir un medicamento para su uso en el tratamiento de la diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad o enfermedad renal, en un sujeto con necesidad de ello.
17. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso como medicamento.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar los receptores de glucagón, seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.
20. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón.
21. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno mejorado al antagonizar un receptor de glucagón seleccionado del grupo que consiste de diabetes Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, obesidad y enfermedad renal.
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