ES2806995T3 - Sales cristalinas de un profármaco de dextroanfetamina - Google Patents
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Abstract
Una sal cristalina de L-lisina-d-anfetamina representada por la estructura química como se representa en la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde n está en el intervalo de desde 1.9 a 2.1 y A se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico y ácido oxálico, y en donde la sal cristalina se selecciona del grupo que consiste en - diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma I), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.7 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; - diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma II), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; - ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma I), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)° y (8.1 ± 0.2)° , cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; - ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma II), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (5.0 ± 0.2)°, (5.7 ± 0.2)° y (7.2 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; - difumarato de L-lisina-d-anfetamina, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.3 ± 0.2)°, (6.6 ± 0.2)° y (23.8 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; y - dioxalato de L-lisina-d-anfetamina, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (9.2 ± 0.2)°, (9.4 ± 0.2)° y (12.3 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Description
DESCRIPCIÓN
Sales cristalinas de un profármaco de dextroanfetamina
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina y a una composición farmacéutica que comprende una o más de dichas sales cristalinas, preferiblemente en una cantidad predeterminada y/o efectiva, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse como un medicamento, en particular para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y los síntomas del trastorno de comer en exceso (BED).
Antecedentes de la invención
La L-lisina-dextroanfetamina también conocida como L-lisina-d-anfetamina o lisdexanfetamina se designa químicamente como (S)-2,6-diamino-N-((S)-1-fenilpropan-2-il)hexanamida y puede ser representada por la estructura química como se representa en la fórmula (I)
Es un profármaco de acción prolongada de dextroanfetamina (d-anfetamina) que se usa para el tratamiento una vez al día de los síntomas del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y el trastorno de comer en exceso (BED). El ADHD es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por un patrón de falta de atención y/o hiperactividad/impulsividad. BED es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por episodios de alimentación compulsiva que ocurren al menos una vez a la semana durante tres meses, junto con una sensación de falta de control y sin comportamientos compensatorios regulares [E. Comiran et al. "Lisdexamfetamine: A pharmacokinetic revieW, European Journal of Pharmaceutical Sciences 89 (2016) 172-179]. Después de la administración oral y la absorción de L-lisina-d-anfetamina, la hidrólisis enzimática del enlace peptídico libera el metabolito activo d-anfetamina y también produce L-lisina como subproducto [J.C. Ermer et al. "Lisdexamfetamine Dimesylate: Prodrug Delivery, Amphetamine Exposure and Duration of Efficacy" Clin Drug Investig (2016) 36:341-356].
La L-lisina-d-anfetamina y sus respectivas sales de dimesilato y diclorhidrato se divulgan en el documento WO 2005/000334 A1.
Los documentos WO 2006/121552 A2, WO 2010/148305 A1 y WO 2017/003721 A1 se refieren a métodos para preparar profármacos de anfetaminas que incluyen largas listas de ácidos, que pueden usarse para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Sin embargo, ejemplos concretos de sales farmacéuticas de L-lisina-d-anfetamina se limitan al dimesilato y la sal de diclorhidrato, mientras que se dice que el dimesilato es la sal preferida de L-lisina-d-anfetamina (véase, por ejemplo, el documento WO 2006/121552 A2, párrafo [098] y el documento WO 2017/003721 A1, página 8, líneas 16-18). Es de destacar que los productos comerciales como Elvanse®, Vyvanse®, Tyvense®, Elvanse Adult® y Tyvense Adult® contienen dimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
El documento WO 2014/168727 A2 está dirigido a unidades de dosificación fija de L-lisina-d-anfetamina con un antipsicótico atípico. Nuevamente, la solicitud proporciona en el párrafo [0048] una lista de ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables. Pero ejemplos concretos se limitan únicamente al dimesilato de L-lisina-d-anfetamina, aunque las reivindicaciones también mencionan el sulfato de L-lisina-d-anfetamina y el clorhidrato de L-lisina-danfetamina.
La sal de dioxalato con CAS RN 4907-02-2 para un estereoisómero diferente de Lisdexanfetamina se divulga en el documento BE 658748 A.
Las diferentes formas de estado sólido de un ingrediente farmacéutico activo a menudo poseen diferentes propiedades. Las diferencias en las propiedades fisicoquímicas de las formas en estado sólido pueden ser importantes para la mejora de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, formulaciones farmacéuticas con un perfil de disolución mejorado o con una estabilidad o vida útil mejoradas pueden hacerse accesibles debido a una forma mejorada de un estado sólido de un ingrediente farmacéutico activo.
También se puede mejorar el procesamiento o manipulación del ingrediente farmacéutico activo durante el proceso de formulación. Las nuevas formas en estado sólido de un ingrediente farmacéutico activo pueden, por lo tanto, tener propiedades de procesamiento deseables. Pueden ser más fáciles de manejar, más adecuados para almacenamiento y/o permitir una mejor purificación, en comparación con las formas de estado sólido previamente conocidas.
Los inventores de la presente invención, por ejemplo, encontraron que la sal de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina es muy higroscópica y se licua ya a niveles moderados de humedad relativa. Dichas propiedades son críticas con respecto a la producción, procesamiento y almacenamiento farmacéutico y requieren control estricto de los niveles de humedad de la atmósfera circundante durante todas las etapas del proceso y almacenamiento para garantizar la eficacia confiable y seguridad del fármaco que contiene dimesilato de L-lisina-d-anfetamina.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención era proporcionar formas mejoradas en estado sólido de L-lisina-danfetamina, en particular formas en estado sólido que son menos higroscópicas y físicamente más estables contra la humedad.
Sumario de la invención
La invención resuelve uno o más de los objetivos definidos anteriormente proporcionando sales cristalinas de L-lisinad-anfetamina representadas por la estructura química como se representa en la fórmula (II)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0 y A se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico y ácido oxálico como se define en las reivindicaciones.
Las sales cristalinas de la presente invención son menos higroscópicas y más estables frente a la humedad en comparación con el dimesilato de L-lisina-d-anfetamina y, por lo tanto, son más fáciles de manejar durante la producción, procesamiento y almacenamiento farmacéutico.
Definiciones
Los términos "L-lisina-dextroanfetamina", "L-lisina-d-anfetamina" y "lisdexanfetamina" que pueden usarse indistintamente aquí se refieren a (S)-2,6-diamino-N-((S)-1-fenilpropan-2-il)hexanamida de acuerdo con la estructura química como se representa en la fórmula (I) anterior.
El término "dimesilato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal de dimesilato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química, en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina se asocia con aproximadamente dos moles de ácido metanosulfónico a través de interacciones iónicas.
El término "diclorhidrato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal de diclorhidrato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química, en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina está asociado con aproximadamente dos moles de ácido clorhídrico a través de interacciones iónicas.
El término "diadipato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal de diadipato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química como se representa en la fórmula (I), en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina se asocia con aproximadamente dos moles de ácido adípico a través de interacciones iónicas. El ácido adípico, también conocido bajo el nombre químico de ácido hexano-1,6-dicarboxílico, está representado por la estructura química como se representa en la fórmula (a)
El término "ditosilato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal de ditosilato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química como se representa en la fórmula (IIb), en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina se asocia con aproximadamente dos moles de ácido p-toluenosulfónico a través de interacciones iónicas. El ácido p-toluenosulfónico, también conocido bajo el nombre químico de ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico, está representado por la estructura química como se representa en la fórmula (b)
El término "difumarato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal difumarato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química como se representa en la fórmula (IIc), en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina se asocia con aproximadamente dos moles de ácido fumárico a través de interacciones iónicas. El ácido fumárico también se conoce bajo el nombre químico de ácido trans-butenodioico y puede representarse por la estructura química como se representa en la fórmula (c)
El término "dioxalato de L-lisina-d-anfetamina" como se usa aquí se refiere a la sal de dioxalato de L-lisina-danfetamina, que tiene una estructura química como se representa en la fórmula (IId), en donde aproximadamente un mol de L-lisina-d-anfetamina se asocia con aproximadamente dos moles de ácido oxálico a través de interacciones iónicas. El ácido oxálico también se conoce bajo el nombre químico de ácido etanodioico y puede representarse por la estructura química como se representa en la fórmula (d)
Como se usa aquí, el término "medido a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C" se refiere a una medición bajo condiciones estándar. Típicamente, las condiciones estándar significan una temperatura en el intervalo de 20 a 30 ° C, es decir, a temperatura ambiente. Las condiciones estándar pueden significar una temperatura de aproximadamente 22 ° C.
El término "reflexión" con respecto a la difracción de rayos X en polvo como se usa aquí, significa picos en un difractograma de rayos X, que son causados en ciertos ángulos de difracción (ángulos de Bragg) por interferencia constructiva de rayos X dispersos por planos paralelos de átomos en material sólido, que se distribuyen en un patrón ordenado y repetitivo en un orden posicional de largo alcance. Dicho material sólido se clasifica como material cristalino, mientras que el material amorfo se define como material sólido, que carece de un orden de largo alcance y solo muestra un orden de corto alcance, lo que resulta en una dispersión amplia. De acuerdo con la literatura, el orden de largo alcance, por ejemplo, se extiende sobre aproximadamente 100 a 1000 átomos, mientras que el orden de corto alcance es solo sobre unos pocos átomos (ver " Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials" by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, página 3)
El término "esencialmente el mismo" con referencia a la difracción de rayos X en polvo significa que las variabilidades en las posiciones de reflexión y las intensidades relativas de las reflexiones deben tenerse en cuenta. Por ejemplo, una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta. Por lo tanto, una reflexión que generalmente aparece a 4.7 ° 2-Theta, por ejemplo, puede aparecer entre 4.5 ° y 4.9 ° 2-Theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X bajo condiciones estándar. Además, una persona experimentada en la técnica apreciará que las intensidades de reflexión relativas mostrarán la variabilidad entre aparatos, así como la variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientación preferida, preparación de muestras y otros factores conocidos por las personas experimentadas en la técnica y deben tomarse solamente como medidas cualitativas.
El término "forma de estado sólido" como se usa aquí se refiere a cualquier fase cristalina y/o amorfa de un compuesto.
Las sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina pueden denominarse aquí como caracterizadas por un difractograma de rayos X en polvo "como se muestra en" una figura. La persona experimentada en la técnica entiende que factores tales como las variaciones en el tipo de instrumento, respuesta y variaciones en direccionalidad de muestra, concentración de muestra, pureza de muestra, historial de la muestra y preparación de la muestra pueden conducir a variaciones, por ejemplo, relacionadas con las posiciones e intensidades de reflexión exactas. Sin embargo, una comparación de los datos gráficos en las figuras aquí con los datos gráficos generados para una forma física desconocida y la confirmación de que dos conjuntos de datos gráficos se relacionan con la misma forma cristalina está dentro del conocimiento de una persona experimentada en la técnica.
Una "cantidad predeterminada" como se usa aquí con respecto a una sal cristalina de L-lisina-d-anfetamina se refiere a la cantidad inicial de dicha sal cristalina usada para la preparación de una composición farmacéutica que tiene una potencia de dosificación deseada de L-lisina-d-anfetamina.
El término "cantidad efectiva" como se usa aquí con respecto a una sal cristalina de L-lisina-d-anfetamina abarca una cantidad de dicha sal cristalina, que causa el efecto terapéutico deseado.
Como se usa aquí, el término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo estadísticamente significativo de un valor. Tal intervalo puede estar dentro de un orden de magnitud, típicamente dentro del 10 %, más típicamente dentro del 5 %, aún más típicamente dentro del 1 % y lo más típicamente dentro del 0.1 % del valor o intervalo indicado. A veces, dicho intervalo puede estar dentro del error experimental, típico de los métodos estándar utilizados para la medición y/o determinación de un valor o intervalo dado.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a sustancias que no muestran una actividad farmacológica significativa a la dosis dada y que se agregan a una composición farmacéutica además del ingrediente farmacéutico activo. Los excipientes pueden tomar la función de vehículo, diluyente, agente de liberación, agente desintegrante, agente modificador de disolución, potenciador de absorción, estabilizador o una ayuda de fabricación, entre otros. Los excipientes pueden incluir agentes de carga (diluyentes), aglomerantes, desintegrantes, lubricantes y deslizantes.
Los términos "agente de carga" o "diluyente" tal como se usan aquí se refieren a sustancias que se usan para diluir el ingrediente farmacéutico activo antes de la administración. Los diluyentes y agentes de carga también pueden servir como estabilizadores.
Como se usa aquí, el término "aglomerante" se refiere a sustancias que enlazan el ingrediente farmacéutico activo y el excipiente farmacéuticamente aceptable para mantener porciones cohesivas y discretas.
Los términos "desintegrante" o "agente desintegrante" que se pueden usar aquí se refieren indistintamente a sustancias que, tras la adición a una composición farmacéutica sólida, facilitan su ruptura o desintegración después de la administración y permiten la liberación del ingrediente farmacéutico activo tan eficientemente como sea posible para permitir su rápida disolución.
El término "lubricante", como se usa aquí, se refiere a sustancias que se añaden a una mezcla en polvo para evitar que la masa de polvo compactada se adhiera al equipo durante el proceso de formación de comprimidos o encapsulación. Ayudan a la expulsión del comprimido de los troqueles y pueden mejorar el flujo de polvo.
El término "deslizante", como se usa aquí, se refiere a sustancias que se usan para formulaciones de comprimidos y cápsulas con el fin de mejorar las propiedades de flujo durante el llenado de la cápsula y la compresión de comprimidos y para producir un efecto antiaglutinante.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de la forma I de diadipato de L-lisina-d-anfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 2: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de la forma II de diadipato de L-lisina-danfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 3: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 4: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de la forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 5: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 6: ilustra un difractograma de rayos X en polvo representativo de dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino de la presente invención. El eje x muestra el ángulo de dispersión en ° 2-Theta, el eje y muestra la intensidad del haz de rayos X dispersos en recuentos de fotones detectados.
Figura 7: ilustra las curvas de sorción de humedad del 45 % al 85 % de humedad relativa del dimesilato de L-lisina-danfetamina (cuadrados), forma I de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (círculos) y forma II de diadipato de L-lisina-danfetamina (triángulos). El eje x muestra la humedad relativa en porcentaje (%) medido a (25.0 ± 0.1)° C, el eje y los cambios de masa en porcentaje (%).
Figura 8: ilustra las curvas de sorción de humedad del 45 % al 85 % de humedad relativa de dimesilato de L-lisina-danfetamina (cuadrados), forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (círculos) y forma II de ditosilato de L-lisina-danfetamina (triángulos). El eje x muestra la humedad relativa en porcentaje (%) medido a (25.0 ± 0.1)° C, el eje y los cambios de masa en porcentaje (%).
Figura 9: ilustra las curvas de sorción de humedad del 45 % a 85 % de humedad relativa de dimesilato de L-lisina-danfetamina (cuadrados), dioxalato de L-lisina-d-anfetamina (círculos) y difumarato de L-lisina-d-anfetamina (triángulos). El eje x muestra la humedad relativa en porcentaje (%) medido a (25.0 ± 0.1)° C, el eje y los cambios de masa en porcentaje (%).
Descripción detallada de la invención
La invención se relaciona con sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina representadas por la estructura química como se representa en la fórmula (II)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0 y A se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico y ácido oxálico como se define en las reivindicaciones.
En una realización, la invención se relaciona con diadipato de L-lisina-d-anfetamina cristalino representado por la estructura química como se representa en la fórmula (I Ia)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0.
En otra realización, la invención se relaciona con ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino representado por la estructura química como se representa en la fórmula (IIb)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0.
En otra realización más, la invención se relaciona con difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino representado por la estructura química como se representa en la fórmula (IIc)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0.
En otra realización más, la invención se relaciona con dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino representado por la estructura química como se representa en la fórmula (IId)
en donde n está en el intervalo de desde 1.7 a 2.3, preferiblemente de desde 1.8 a 2.2, más preferiblemente de desde 1.9 a 2.1, incluso más preferiblemente de desde 1.95 a 2.05 y lo más preferiblemente n es 2.0.
Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que las sales cristalinas de la presente invención son menos higroscópicas en comparación con la sal de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina conocida. En particular, se encontró que las sales de la presente invención comienzan a absorber agua de manera menos excesiva y solo a niveles de humedad relativa más altos y no se licúan tan fácilmente como lo hace la sal de dimesilato. Esto es ventajoso porque las sales menos higroscópicas facilitan el procesamiento, manipulación y almacenamiento farmacéuticos. Las sales cristalinas de acuerdo con la presente invención pueden caracterizarse por métodos analíticos bien conocidos en el campo de la industria farmacéutica para caracterizar sólidos. Un método muy común para caracterizar materiales cristalinos y para diferenciar un material cristalino de otro es, por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo. Por lo tanto, las sales cristalinas de la presente invención pueden caracterizarse por una cualquiera de las siguientes realizaciones o combinando dos o más de las siguientes realizaciones.
Forma I de diadipato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En una realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma I) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
(4.7 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)°, (14.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (5.4 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)°, (14.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (5.4 ± 0.2)°, (6.5 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)°, (14.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (5.4 ± 0.2)°, (6.5 ± 0.2)°, (9.9 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)°, (14.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (5.4 ± 0.2)°, (6.5 ± 0.2)°, (9.9 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)°, (14.1 ± 0.2)°, (18.9 ± 0.2)° y (21.4 ± 0.2)°; cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma I) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 1 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Forma II de diadipato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma II) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)°, (19.0 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)°, (11.0 ± 0.2)°, (19.0 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)°, (11.0 ± 0.2)°, (11.7 ± 0.2)°, (19.0 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)°, (11.0 ± 0.2)°, (11.7 ± 0.2)°, (14.2 ± 0.2)°, (19.0 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; o
(4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)°, (11.0 ± 0.2)°, (11.7 ± 0.2)°, (14.2 ± 0.2)°, (19.0 ± 0.2)°, (20.4 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°; cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma II) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 2 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En una realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma I) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)° y (8.1 ± 0.2)°; o
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)°, (8.1 ± 0.2)° y (12.2 ± 0.2)°; o
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)°, (8.1 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)° y (15.2 ± 0.2)°; o
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)°, (8.1 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (14.3 ± 0.2)° y (15.2 ± 0.2)°; o
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)°, (8.1 ± 0.2)°, (9.7 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (14.3 ± 0.2)° y (15.2 ± 0.2)°; o
(6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)°, (8.1 ± 0.2)°, (9.7 ± 0.2)°, (12.2 ± 0.2)°, (14.3 ± 0.2)°, (15.2 ± 0.2)° y (19.3 ± 0.2)°; cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma I) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 3 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm. Forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En una realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma II) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma II) caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 4 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de difumarato de L-lisina-d-anfetamina caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de difumarato de L-lisina-d-anfetamina caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 5 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de dioxalato de L-lisina-d-anfetamina caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de:
(9.2 ± 0.2)°, (9.4 ± 0.2)°, (12.3 ± 0.2)°, (16.3 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (18.9 ± 0.2)°, (20.6 ± 0.2)° y (24.8 ± 0.2)°
cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
En otra realización, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de dioxalato de L-lisina-d-anfetamina caracterizada por tener un difractograma de rayos X en polvo esencialmente el mismo que se muestra en la figura 6 de la presente invención, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
Los inventores encontraron sorprendentemente que las sales de la presente invención son menos higroscópicas en comparación con la sal de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina. En particular, se encontró que las sales de la presente invención absorben agua de manera menos excesiva y solo a niveles de humedad relativa más altos. En consecuencia, la delicuescencia no ocurre tan fácilmente como se observa para la sal de dimesilato (véase el ejemplo 8, así como las figuras 7 a 9 aquí). Dichas propiedades favorecen las sales de la presente invención para el procesamiento, manipulación y almacenamiento farmacéutico. Vale la pena mencionar que también, el documento WO 2006/121552 A2, párrafo [099], reconoce que menos sales higroscópicas facilitan la manipulación.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de las sales cristalinas de L-lisina-danfetamina de la presente invención como se define en una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica.
En otro aspecto adicional, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una o más de las sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención como se define en una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, preferiblemente en una cantidad efectiva y/o predeterminada, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, la cantidad predeterminada y/o efectiva de una o más sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención está en el intervalo de desde 10 a 250 mg, preferiblemente de desde 20 a 70 mg calculado como L-lisina-d-anfetamina. Por ejemplo, la cantidad predeterminada y/o efectiva de una o más sales cristalinas de L-lisinad-anfetamina de la presente invención es 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg o 70 mg, preferiblemente 30 mg, 50 mg o 70 mg calculados como L-lisina-d-anfetamina.
El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que está comprendido en la composición farmacéutica de la presente invención, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en agentes de carga/diluyentes, desintegrantes y lubricantes. Preferiblemente, todos estos excipientes farmacéuticamente aceptables están comprendidos por la composición farmacéutica de la presente invención. Más preferiblemente, el agente de carga/PARR59diluyente es celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH-102), el desintegrante es croscarmelosa de sodio y el lubricante es estearato de magnesio. Debe apreciarse que un excipiente puede tener más de una función, por ejemplo, la celulosa microcristalina puede actuar simultáneamente como agente de carga y desintegrante.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención como se describe anteriormente es una forma de dosificación sólida oral.
En una realización preferida particular, la composición farmacéutica de la presente invención como se describe anteriormente es una cápsula. En una realización adicional, la cubierta de la cápsula es una cubierta de gelatina o una cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Una cápsula de la presente invención se puede preparar mezclando una o más de las sales cristalinas de L-lisina-danfetamina de la presente invención como se define en una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio para formar una mezcla uniforme. Opcionalmente, uno o más de los componentes pueden someterse a una etapa de reducción del tamaño de partícula tal como molienda y/o tamizado antes de la mezcla. La mezcla se llena en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con las sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención o la composición farmacéutica que comprende una o más de las sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención como se define en uno cualquiera de los aspectos descritos anteriormente y sus realizaciones correspondientes para uso como un medicamento.
En otro aspecto más, la presente invención se relaciona con las sales cristalinas de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención o la composición farmacéutica que comprende una o más de las sales cristalinas de L-lisina-danfetamina de la presente invención como se define en uno cualquiera de los aspectos descritos anteriormente y sus realizaciones correspondientes para uso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y los síntomas del trastorno de comer en exceso (BED).
Ejemplos
Difracción de rayos X en polvo
La difracción de rayos X en polvo se realizó con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO equipado con un goniómetro acoplado theta/theta en geometría de transmisión, radiación Cu-Kalpha1,2 (longitud de onda 0.15419 nm) con un espejo de enfoque y un detector PIXcel de estado sólido. Los difractogramas se registraron con un voltaje de tubo de 45 kV y una corriente de tubo de 40 mA, aplicando un tamaño de paso de 0.013 ° 2-Theta con 40 s por paso (255 canales) en el intervalo angular de 2 ° a 40 ° 2-Theta en condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta. Por lo tanto, el pico de difracción de la forma I de diadipato de L-lisina-danfetamina que aparece, por ejemplo, a 4.7 ° 2-Theta puede aparecer en el intervalo de desde 4.5 a 4.9 ° 2-Theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X bajo condiciones estándar.
Los siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos para la divulgación y no deben interpretarse como limitantes de ninguna forma del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de una base libre de L-lisina-d-anfetamina a partir de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina
Se disolvió dimesilato de L-lisina-d-anfetamina (10.0 g, por ejemplo, preparado de acuerdo con el ejemplo 2b del documento WO 2006/121552 A2) en una mezcla de agua (10 ml), diclorometano (50 ml) y solución acuosa de NaOH (10 ml, 5M). Después de 5 minutos de agitación intensa, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas recolectadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron antes de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio (40 ° C, vacío final 40 mbar) dando una base libre de L-lisina-danfetamina como un aceite incoloro.
Ejemplo 2: Preparación de diadipato de L-lisina-d-anfetamina cristalino (forma I)
La base libre de L-lisina-d-anfetamina (1.25 g, preparada de manera análoga como se describe en el ejemplo 1 aquí) se disolvió en etanol (12.5 ml). Se añadió una solución caliente de ácido adípico (1.42 g) en etanol (15 ml) y la solución transparente obtenida se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación del diadipato de L-lisina-danfetamina de forma I, se añadieron cristales iniciadores (10 mg), causando precipitación inmediata de un sólido cristalino. La suspensión obtenida se enfrió a 0 ° C y se agitó adicionalmente a esta temperatura durante 2 horas. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron por succión sobre el filtro.
Rendimiento: 1.6 g (62 % del teórico)
Los cristales iniciadores, que se han usado en el proceso descrito anteriormente, se prepararon disolviendo la forma II de diadipato de L-lisina-d-anfetamina (50 mg, por ejemplo, preparada de acuerdo con el ejemplo 3 aquí) en etanol (1 ml) al calentar. Después de enfriar la solución obtenida a temperatura ambiente, se añadió diisopropil éter (0.5 ml) hasta obtener una suspensión poco espesa. Finalmente, los cristales de forma I de diadipato de L-lisina-d-anfetamina se recolectaron por filtración.
En la figura 1 aquí se muestra un difractograma representativo de la forma I de diadipato de L-lisina-d-anfetamina. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Posiciones de reflexión de la forma 1 de diadipato de L-lisina-d-anfetamina en el intervalo de desde 2 a 30 °
2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 3: Preparación de la forma II de diadipato de L-lisina-d-anfetamina
La base libre de L-lisina-d-anfetamina (5.87 g, preparada de manera análoga como se describe en el ejemplo 1 aquí) se disolvió en metanol (30 ml). Se añadió una mezcla de ácido adípico (6.4 g) en metanol (30 ml) y la mezcla se calentó a 60 ° C para obtener una solución transparente. Después de enfriar la solución a aproximadamente 30 ° C, se añadieron posteriormente iniciadores de diisopropil éter (40 ml) y forma II de diadipato de L-lisina-d-anfetamina. La mezcla se agitó a 30 ° C durante aproximadamente 20 horas, mientras que se obtuvo una suspensión homogénea. Se añadió diisopropil éter adicional (60 ml) dentro de las 4 horas antes de que la suspensión se enfriara a 0 ° C y se agitó durante 24 horas a esta temperatura. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío (30 mbar).
Rendimiento: 11.2 g (91 % del teórico)
Los cristales iniciadores, que se han usado en el proceso descrito anteriormente, se prepararon haciendo reaccionar una base libre de L-lisina-d-anfetamina (100 mg, preparada de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 aquí) con ácido adípico (111 mg) en metanol (1 ml) y permitiendo que el disolvente se evapore a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml) al calentar antes de que la solución obtenida se enfriara a temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Finalmente, los cristales de la forma II de diadipato de L-lisina-d-anfetamina se recolectaron por filtración.
En la figura 2 aquí se muestra un difractograma representativo de la forma II cristalina de diadipato de L-lisina-danfetamina. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Posiciones de reflexión del diadipato de L-lisina-d-anfetamina en el intervalo de 2 a 30 ° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 4: Preparación de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina
La base libre de L-lisina-d-anfetamina (4.4 g, preparada de manera análoga como se describe en el ejemplo 1 aquí) se disolvió en etanol (33 ml). Posteriormente se añadió una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (6.5 g) en etanol (30 ml) y cristales iniciadores de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (10 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se añadieron diisopropil éter (100 ml) y nuevamente cristales iniciadores de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (10 mg), con lo cual se produjo la cristalización de un sólido cristalino. Después de 17 horas de agitación, se añadió diisopropil éter (100 ml) y la suspensión se agitó durante otras 22.5 horas a temperatura ambiente. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío (30 mbar) durante 16 horas.
Rendimiento: 7.6 g (57 % del teórico)
Los cristales iniciadores, que se han usado en el proceso descrito anteriormente, se prepararon haciendo reaccionar una base libre de L-lisina-d-anfetamina (100 mg, preparada de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 aquí) con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (145 mg) en metanol (1 ml) y permitiendo que el disolvente se evapore a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en etanol (1 ml) al calentar antes de que la solución obtenida se enfriara a temperatura ambiente y se añadió diisopropil éter (0.5 ml) para iniciar la cristalización. Finalmente, los cristales de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina se recolectaron por filtración.
En la figura 3 aquí se muestra un difractograma representativo de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cristalino. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Posiciones de reflexión de la forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina en el intervalo de desde 2 a 30 ° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de desde ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 5: Preparación de la forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina
La forma I de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina I (1.0 g, preparada de acuerdo con el ejemplo 4 aquí) se almacenó en una cámara de secado a una temperatura de 120-130 ° C durante 9 días para obtener la forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina cuantitativamente.
Un difractograma representativo de la forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina se muestra en la figura 4 aquí. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Posiciones de reflexión de la forma II de ditosilato de L-lisina-d-anfetamina en el intervalo de 2 a 30 ° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 6: Preparación de difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
Una suspensión de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina (1 g, por ejemplo, preparada de acuerdo con el ejemplo 2b del documento WO 2006/121552 A2) y etóxido de sodio (0.3 g, ensayo > 95 %) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, antes de eliminar la porción sólida restante por filtración. Se añadió ácido fumárico (0.51 g) y se disolvió con la ayuda de un baño ultrasónico. La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se obtuvo una suspensión. Se añadió éter diisopropílico (10 ml) y la suspensión se agitó durante otra hora. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío (30 mbar) durante 16 horas.
Un difractograma representativo de difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino se muestra en la figura 5 aquí. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 5 a continuación.
Tabla 5: Posiciones de reflexión del difumarato de L-lisina-d-anfetamina cristalino en el intervalo de desde 2 a 30 ° 2-Theta; Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 7: Preparación de dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino
La base libre de L-lisina-d-anfetamina (4.4 g, preparada de manera análoga como se describe en el ejemplo 1 aquí) se disolvió en etanol (33 ml). Se añadió una solución de ácido oxálico (3.1 g) en etanol (25 ml) dando como resultado
una suspensión muy espesa. La suspensión se diluyó con etanol (100 ml) y agua (5 ml), se calentó a 65 ° C y se agitó a esta temperatura durante 0.5 horas. Posteriormente, se añadió éter diisopropílico (100 ml) y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Finalmente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron a temperatura ambiente bajo vacío (30 mbar) durante 16 horas.
Rendimiento: 5.7 g (59 % del teórico)
Un difractograma representativo de dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino se muestra en la figura 6 aquí. La lista de reflexión correspondiente se proporciona en la tabla 6 a continuación.
Tabla 6: Posiciones de reflexión del dioxalato de L-lisina-d-anfetamina cristalino en el intervalo de 2 a 30 ° 2-Theta;
Una precisión típica de los valores de 2-Theta está en el intervalo de ± 0.2 ° 2-Theta;
Ejemplo 8: sorción de humedad gravimétrica
Las isotermas de sorción de humedad de todas las muestras se registraron con un analizador de sorción de humedad SPSx-1p (ProUmid, Ulm) a una temperatura de (25.0 ± 0.1) ° C. El ciclo de medición se inició a una humedad relativa del 45 %. Luego se aumentó la humedad relativa al 60 % en etapas del 5 %, seguido de un aumento adicional al 80 % en etapas del 2 % y un aumento final a aproximadamente el 85 %. Las muestras se mantuvieron en cada etapa de humedad durante aproximadamente 6 horas. Al final de este período, se tomaron imágenes de las muestras en cada etapa de humedad con una cámara conectada directamente al instrumento. Las Figuras 7 a 9 de la presente invención muestran los cambios de masa (Am en % en el eje y) de las formas de estado sólido respectivas al final de cada etapa de humedad durante el ciclo de sorción del 45 % al 85 % de humedad relativa (en el eje x). Los pesos de la muestra al 45 % de humedad relativa se establecieron como valores iniciales (Am = 0).
Como es evidente de las figuras 7 a 9, la sal de dimesilato de L-lisina-d-anfetamina comienza a absorber agua de la atmósfera circundante significativamente más temprano (a niveles de humedad relativa más bajos) y en un grado significativamente mayor en comparación con las formas de estado sólido de L-lisina-d-anfetamina de la presente invención. Esta tremenda absorción de agua está relacionada con la delicuescencia, que ya se produjo a una humedad relativa del 66 % para la sal de dimesilato. La delicuescencia también ocurrió en la mayoría de las formas de estado sólido de la presente invención, pero solo a niveles de humedad relativa significativamente más altos (ver tabla 7).
Tabla 7: Delicuescencia observada para las diferentes formas de estado sólido durante los experimentos de sorción de humedad
Claims (9)
1. Una sal cristalina de L-lisina-d-anfetamina representada por la estructura química como se representa en la fórmula (II)
en donde n está en el intervalo de desde 1.9 a 2.1 y A se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido ptoluenosulfónico, ácido fumárico y ácido oxálico, y en donde la sal cristalina se selecciona del grupo que consiste en • diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma I), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.7 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° y (18.9 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm;
• diadipato de L-lisina-d-anfetamina (forma II), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.7 ± 0.2)°, (7.1 ± 0.2)° y (21.1 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm;
• ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma I), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (6.0 ± 0.2)°, (7.4 ± 0.2)° y (8.1 ± 0.2)° , cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm;
• ditosilato de L-lisina-d-anfetamina (forma II), caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (5.0 ± 0.2)°, (5.7 ± 0.2)° y (7.2 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación de Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm;
• difumarato de L-lisina-d-anfetamina, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (4.3 ± 0.2)°, (6.6 ± 0.2)° y (23.8 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm; y
• dioxalato de L-lisina-d-anfetamina, caracterizado porque tiene un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en ángulos 2-Theta de (9.2 ± 0.2)°, (9.4 ± 0.2)° y (12.3 ± 0.2)°, cuando se mide a una temperatura en el intervalo de desde 20 a 30 ° C y una humedad relativa en el intervalo de desde 0 a 65 % con radiación Cu-Kalpha1,2 que tiene una longitud de onda de 0.15419 nm.
2. Uso de la sal cristalina como se define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica.
3. Una composición farmacéutica que comprende la sal cristalina como se define en la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida oral.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación sólida oral es una cápsula.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina dura
8. La sal cristalina como se define en la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 para uso como un medicamento.
9. La sal cristalina como se define en la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 para uso en el tratamiento de los síntomas del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y trastorno de comer en exceso (BED).
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