ES2768606T3 - Compuesto de hidrogel de sílice - Google Patents

Abstract

Un compuesto de hidrogel de sílice que se puede obtener mezclando a) micropartículas de sílice, que comprenden un agente encapsulado distinto de la sílice y que tienen un diámetro entre 1 μm y 300 μm, como tal o en forma de suspensión, con b) un sol de sílice en el que las partículas sólidas tienen <= 50 nm; en el que i) dicho sol de sílice tiene un contenido sólido del 0,65-5 % en peso, ii) dicho compuesto de hidrogel de sílice comprende del 30 al 85 % en peso de dichas micropartículas de sílice, y iii) dicho compuesto de hidrogel es reo-fluidificante.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de hidrogel de sílice

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto de hidrogel de sílice. Más específicamente, esta invención se refiere a un compuesto de hidrogel de sílice que comprende un agente encapsulado y el material compuesto de hidrogel de sílice es factible para la administración de fármacos.

Antecedentes de la invención

En la administración de fármacos, el "efecto explosivo" o "liberación explosiva", en el que una gran cantidad de un fármaco se libera rápidamente (y habitualmente justo inmediatamente después de la colocación en el medio de liberación) de una formulación farmacéutica (que generalmente consiste en un fármaco o un ingrediente farmacéutico activo (IFA) y un material de la matriz con aditivos opcionales), se considera mayoritariamente dañino, incluso peligroso si la concentración de un medicamento en el cuerpo aumentara demasiado. Si la formulación farmacéutica tiene la forma de un dispositivo y la cantidad liberada en la liberación explosiva es alta, también puede reducir notablemente la vida útil del dispositivo. Sin embargo, si la proporción entre el fármaco liberado en la liberación explosiva y la cantidad total del fármaco es baja, y la formulación puede controlar la liberación explosiva, la liberación explosiva también puede ser beneficiosa. Para el tratamiento de algunas enfermedades, puede ser mejor tener concentraciones de fármaco más altas al comienzo del tratamiento, a lo que debe seguir una liberación controlada y sostenida. Sin embargo, a menudo no se necesita una liberación explosiva controlada al comienzo de la medicación, porque al comienzo de un tratamiento, por ejemplo, mientras se implanta o inyecta la formulación farmacéutica de control de liberación, es relativamente fácil administrar una cierta cantidad de medicamento también oralmente o inyectando una cantidad adecuada de una solución de fármaco. Por lo tanto, en la mayoría de los casos se debe evitar la liberación explosiva en lugar de una liberación controlada y sostenida desde el principio, y lo más preferiblemente una liberación de orden cero.

La pregunta clave es que el efecto explosivo debe controlarse. Si no se desea la liberación explosiva, debe haber un método para evitarla o minimizarla. Existen varios materiales y métodos (por ejemplo, recubrimientos, membranas, modificaciones del tamaño de poro, estructuras de depósito con diferentes propiedades de la capa externa, modificaciones químicas de la superficie, biodegradación controlada por la erosión de la superficie) desarrolladas para controlarla, porque hay varias razones para la liberación explosiva. La liberación explosiva puede depender, por ejemplo, de las propiedades del fármaco (por ejemplo, un fármaco altamente soluble en agua puede liberarse rápidamente de una matriz que, de lo contrario, controla muy bien un fármaco menos soluble en agua), la estructura típica de poros de la matriz puede ser más beneficiosa para ciertas clases de tamaño de medicamentos (por ejemplo, para macromoléculas como las proteínas), la superficie (del poro) de la matriz o una membrana puede tener diferentes fuerzas de interacción con diferentes medicamentos y el proceso de preparación (por ejemplo, los métodos con transformaciones de fase repentinas como el secado por pulverización) de la formulación generalmente pueden dar como resultado una estructura, donde una cantidad determinada y relativamente grande (mayor que el promedio en la matriz) de un medicamento se encuentra a menudo cerca de la superficie externa del material de la matriz.

La liberación explosiva es más difícil de controlar cuando la molécula encapsulada es altamente soluble en agua y se vuelve algo más fácil para las moléculas más grandes y otros agentes grandes, por ejemplo, el vector vírico, pero la liberación explosiva a menudo también depende de la carga del fármaco en una formulación farmacéutica, es decir, una alta relación en peso entre un fármaco y un material de matriz que controla la liberación. Es obvio en la mayoría de los casos que cuanto menor es la concentración del fármaco, más fácil es controlar la liberación explosiva y la liberación sostenida. Las concentraciones más bajas de fármaco no afectan tanto la (formación de la) estructura de la matriz y también es menos probable la acumulación de una gran cantidad de fármaco cerca de la superficie externa del material de la matriz. Sin embargo, a menudo se desea la alta capacidad de carga de fármacos, porque proporciona flexibilidad en el desarrollo del producto y es más fácil desarrollar matrices de liberación controlada también para medicamentos menos potentes. La alta carga de fármacos también permite un tamaño más pequeño para sistemas de administración controlados, por ejemplo, implantes más pequeños o un volumen y contenido seco más pequeños en un sistema inyectable. El tamaño o cantidad reducida es preferible porque la administración es más fácil y también mejora el cumplimiento del paciente.

Los materiales y métodos para el control de la liberación explosiva a menudo dependen de los medicamentos y existe la necesidad de una solución más general que se ajuste a varios ingredientes farmacéuticos activos (IFA) diferentes y otros agentes terapéuticos y biológicamente activos. Los hidrogeles son soluciones potenciales cuando se combinan con otras morfologías, por ejemplo, con partículas de diferente tamaño, como nanopartículas o micropartículas. Las estructuras resultantes se pueden ajustar para que sean inyectables con agujas finas para obtener soluciones de administración mínimamente invasivas. Si la interacción entre las partículas y el hidrogel es lo suficientemente fuerte o si la estructura combinada resulta en una estructura única, en el mejor de los casos, puede dar como resultado una estructura que controla la liberación (liberación completa y/o explosiva) del IFA y otros agentes terapéuticos y biológicamente activos independientemente del agente encapsulado, por ejemplo, independientemente de la solubilidad en agua, hidrofobia u otras propiedades. Aunque la liberación no sería totalmente independiente de las propiedades del IFA u otros agentes terapéuticos y biológicamente activos, la estructura combinada de partículas e hidrogeles aún puede tener un impacto importante en la cinética de liberación y puede resolver problemas, como una liberación explosiva demasiado rápida al comienzo de la liberación.

El documento WO2008/104635 de Jokinen et al. desvela un método para producir una composición de sílice inyectable y fluida con o sin un agente funcional incorporado en el material que comprende una transferencia de solgel, en el que se lleva a cabo la redispersión poco después de la formación del gel mediante la adición de líquido al gel. Además, el documento WO2008/104635 de Jokinen et al. desvela una composición de sílice fluida y sus usos obtenidos por el método de la invención.

La patente EP0906243 de Ahola et al. desvela xerogeles de sílice derivados de sol-gel para liberación controlada. La preparación de óxidos solubles (xerogeles de sílice) se lleva a cabo mediante gelificación y evaporación simultáneas y da como resultado xerogeles monolíticos, pequeñas partículas hechas mediante secado por pulverización o fibras preparadas por extracción.

Jie Lu et al. (SMALL, vol. 3, n.° 8, páginas 1341-1346, XP055011703, 3 de agosto de 2007) describe la preparación de nanopartículas fluorescentes de sílice mesoporosa y su uso para la administración del fármaco hidrófobo anticancerígeno camptotecina.

La patente US2009/0324695 de Ducheyne y Devore desvela una combinación de hidrogeles orgánicos y micropartículas de sílice en el ajuste de la cinética de liberación del fármaco y en el control de la liberación explosiva. Desvelan un material que se convierte en un hidrogel cuando se usa (por ejemplo, cuando se pone en contacto con el tejido y los fluidos del tejido), es decir, el producto desvelado no es un hidrogel. La relación en peso entre el polímero usado para preparar el hidrogel y la sílice varía entre el 5-95 %.

Holland et al. (Journal of Controlled Release, 91 (3), p. 299-313, 2003; Journal of Controlled Release, 94 (1), p. 101­ 114, 2004; Journal of Controlled Release, 101 (1-3), p. 111-125, 2005 y Biomaterials, 26 (34), p. 7095-7103, 2005) han combinado micropartículas orgánicas y polímeros orgánicos para preparar una formulación inyectable. Se han centrado en grandes agentes encapsulados (proteínas del factor de crecimiento que son macromoléculas) y han combinado materiales orgánicos (micropartículas de gelatina y oligo (poli (etilenglicol) fumarato, OPF). La composición combinada de micropartículas de gelatina y OPF redujo la liberación explosiva de factores de crecimiento, pero aumentaron o disminuyeron la velocidad de liberación general de los factores de crecimiento en comparación con las micropartículas de gelatina como tales.

Shoichet et al. (Journal of Controlled Release, 160, p. 666-675, 2012 y Journal of Controlled Release, 166, p. 197­ 202, 2013) combinaron nanopartículas de PLGA orgánicas con hialuronano orgánico (1 % en peso, 2600 kDa) y metilcelulosa (3 % en peso, 300 kDa) (HAMC) o PEG-400 orgánico para formar formulaciones de materiales compuestos (no se menciona si son inyectables o no). La combinación afectó tanto la liberación explosiva como la liberación general en comparación con las partículas como tales.

Shien y Burgess (International Journal of Pharmaceutics, 422, p. 341-348, 2012) han combinado micropartículas de PLGA orgánicas con un hidrogel de PVA orgánico. Prepararon un dispositivo implantable (después de la formación del hidrogel, se realizaron varios ciclos de congelación-descongelación) y no compararon las propiedades de liberación con las micropartículas de PLGA como tales. Por lo tanto, no se mostró ningún beneficio de la combinación, ni en la liberación explosiva ni en la liberación general.

Wang et al. (Biomaterials, 31, p. 4955-4951, 2010) han combinado nanoesferas orgánicas (HEMA-DEAMEA-EGDMA) con un hidrogel orgánico (HEMA-MPC-TMpTa -PEGDA) para preparar un material implantable (el hidrogel se liofilizó en un implante). El material compuesto no afectó la liberación explosiva, pero redujo la velocidad de liberación general.

Gupta et al. han preparado un hidrogel inyectable reo-fluidificante a partir de mezclas de hialuronano y metilcelulosa (HAMC).

Objeto y resumen de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de hidrogel de sílice con un agente encapsulado. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un uso para el material compuesto de hidrogel de sílice con un agente encapsulado.

Un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de hidrogel de sílice con un agente encapsulado para uso médico.

Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para preparar el material compuesto de hidrogel de sílice con un agente encapsulado.

La presente invención proporciona un compuesto de hidrogel de sílice que se puede obtener mezclando a) micropartículas de sílice, que comprenden un agente encapsulado distinto de la sílice y que tienen un diámetro entre 1 pm y 300 pm, como tal o en forma de suspensión, con

b) un sol de sílice en el que las partículas sólidas tienen < 50 nm;

en el que

i) dicho sol de sílice tiene un contenido sólido del 0,65-5 % en peso,

ii) dicho compuesto de hidrogel de sílice comprende del 30 al 85 % en peso de dichas micropartículas de sílice, y iii) dicho compuesto de hidrogel es reo-fluidificante.

La presente invención también proporciona un uso del compuesto de hidrogel de sílice de acuerdo con la invención para una formulación inyectable, fluida o extruible.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de hidrogel de sílice de acuerdo con la presente invención como una formulación inyectable.

La presente invención proporciona además un compuesto de hidrogel de sílice de la invención para administrar un agente encapsulado.

La presente invención proporciona además un método para preparar un compuesto de hidrogel de sílice en el que las micropartículas de sílice, que comprenden un agente biológicamente activo distinto de la propia sílice y que tienen un diámetro entre 1 pm y 300 pm, como tal o como una suspensión, se mezclan con un sol de sílice en el que las partículas sólidas tienen < 50 nm; en el que

i) dicho sol de sílice tiene un contenido sólido del 0,65-5 % en peso,

ii) dicho compuesto de hidrogel comprende del 30 al 85 % en peso de dichas micropartículas de sílice, y iii) dicho compuesto de hidrogel es reo-fluidificante.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra la liberación explosiva.

Las Figuras 2-9 ilustran las velocidades de liberación de nimodipina de diferentes geles, micropartículas de sílice y composición combinada.

Las Figuras 10-13 ilustran las velocidades de liberación de fluoresceína de diferentes geles, micropartículas de sílice y composición combinada.

Las Figuras 14-19 ilustran propiedades reológicas, es decir, el módulo elástico (de almacenamiento), el módulo viscoso (pérdida) y la viscosidad dinámica para diferentes composiciones combinadas.

Descripción detallada de la invención

La esencia de la invención está en que la liberación explosiva de un agente encapsulado a partir de partículas de sílice sorprendentemente se puede eliminar o se puede reducir enormemente preparando un compuesto de hidrogel de sílice a partir de las partículas de sílice y un sol de sílice sin afectar esencialmente la velocidad de liberación del agente encapsulado después de que se haya eliminado la liberación explosiva.

Términos

En el contexto de esta solicitud, se debe entender que "gel" es una mezcla homogénea de al menos una fase sólida y una fase líquida, es decir, una dispersión coloidal, donde la fase o fases sólidas, por ejemplo, sílice como tal y/o parcial o totalmente hidrolizada, es la fase continua y los líquidos, por ejemplo, agua, etanol y residuos de precursores de sílice, se dispersan homogéneamente en la estructura. El gel es viscoelástico y dominan las propiedades elásticas, que se indica mediante mediciones reológicas bajo cizallamiento oscilatorio en ángulo pequeño en que el módulo elástico, G', es mayor que el módulo viscoso, G". En el contexto de esta invención, G' es preferiblemente < 100 x G"; más preferiblemente G' > 3 x G" y/o < 30 x G"; lo más preferiblemente G' > 5 x G" y/o < 10 x G".

"Gel inyectable" en el contexto de esta solicitud es una propiedad reológica de una composición. Antes de la inyección, por ejemplo, tal y como se almacena en una jeringa y/o en papel de aluminio a temperaturas < 37 °C, por ejemplo, a temperatura ambiente (a 20-25 °C) o en un refrigerador (a 4-8 °C), la composición es un gel, es decir, el módulo elástico (medido bajo un cizallamiento oscilatorio de ángulo pequeño) G' es mayor que el módulo viscoso G" y preferiblemente G' < 10 x G". Habitualmente, G' es < 300 kPa, preferiblemente < 100 kPa y lo más preferiblemente < 30 kPa. Cuando se aplica tensión de cizallamiento en el gel inyectable, por ejemplo, inyectando el gel inyectable de una jeringa a través de una aguja delgada (por ejemplo, 18-25G: el diámetro externo de 25G es de 0,5 mm, el diámetro interno varía, normalmente es < 0,24 mm; el diámetro externo de 18G es de 1,27 mm, el diámetro interno varía, normalmente es < 0,84 mm) se convierte en una forma fluida, que se indica por un comportamiento reofluidificante (disminuyendo claramente la viscosidad dinámica con una tasa de cizallamiento creciente, por ejemplo, una disminución de 10-100 veces en la viscosidad dinámica con un aumento de 100 veces en la tasa de cizallamiento) en mediciones rotacionales con un reómetro. Cuando termina la tensión de cizallamiento, por ejemplo, después de la inyección con la aguja delgada, el gel inyectable vuelve a ser un gel, que no fluye y el módulo elástico, G', es más grande que el módulo viscoso, G".

Por "hidrogel" debe entenderse que es un gel, donde la fase líquida es agua o a base de agua que contiene más del 50 % en peso (% en peso) de agua. Habitualmente, la fase líquida del hidrogel comprende > 65 % en peso, más habitualmente > 90 % en peso y lo más habitualmente > 95 % en peso de agua. La fase líquida puede comprender adicionalmente otros líquidos, habitualmente disolventes orgánicos, por ejemplo, etanol. Habitualmente, la concentración de dichos disolventes, por ejemplo, etanol, es < 10 % en peso, más habitualmente < 3 % en peso y lo más habitualmente < 1 % en peso. En el contexto de esta invención, el compuesto de la invención se considera un hidrogel ya que cumple los criterios básicos de un hidrogel. Por consiguiente, cuando se hace referencia al hidrogel de la invención, esta referencia es equivalente a una referencia al material compuesto de la invención. En el contexto de esta invención, el material compuesto de hidrogel de sílice de la invención comprende preferiblemente del 20 al 70 % en peso, más preferiblemente del 30 al 60 % en peso, y lo más preferiblemente del 40 al 55 % en peso de agua.

Por "sol" debe entenderse que es una mezcla homogénea de al menos una fase líquida y una fase sólida, es decir, una dispersión coloidal, en donde la fase o fases líquidas, por ejemplo, agua, etanol y residuos de precursores de sílice, es la fase continua y la fase o fases sólidas, por ejemplo, partículas coloidales de sílice y/o sílice parcial o totalmente hidrolizada y/o agregados de dichas partículas se dispersan homogéneamente en dicha fase líquida caracterizada por que el sol tiene claras propiedades de flujo y la fase líquida es dominante. Una "suspensión" también se puede denominar sol, especialmente si las partículas sólidas son coloidales, con un diámetro menor de 1 |jm. En el contexto de la presente invención, sin embargo, el término sol se refiere a una dispersión coloidal en la que las partículas sólidas tienen < 50 nm y el término suspensión se refiere a una dispersión en la que las partículas sólidas tienen > 50 nm.

El término "transferencia de sol-gel" se refiere a un proceso en el que un sol se convierte en un gel. El ejemplo más típico en un proceso de preparación que comprende una transferencia de sol-gel es como sílice y otros materiales correspondientes, como TiO² y ZrO² , se sintetizan a partir de precursores de fase líquida, habitualmente alcóxidos, alcóxidos de alquilo, aminoalcóxidos y precursores inorgánicos, como soluciones de silicato que se forman después de las primeras partículas de hidrólisis y condensación, lo que convierte el sistema en un sol, después de lo cual las partículas se agregan y/o crecen en tamaño y el sol se convierte en un gel, espontáneamente (de forma habitual en soles ácidos) o por cambios inducidos, como un cambio de pH o adición de sal (habitualmente en soles alcalinos). En dicho ejemplo sobre alcóxidos y soluciones de silicato, la transferencia de sol-gel se produce como parte del proceso más largo descrito anteriormente, que a menudo se denomina "proceso sol-gel". El término "proceso solgel" también se usa normalmente para la preparación de polvo de partículas coloidales, donde los soles alcalinos en realidad no forman un gel, sino que los líquidos en el sol se evaporan dando como resultado el polvo. Sin embargo, la transferencia de sol-gel también puede ocurrir para polvos de sílice preparados u otros polvos cerámicos, como polvos de óxido, por ejemplo, SiO², TO ² , ZrO² , AbO³. Los polvos pueden haberse preparado por cualquier método; además los polvos extraídos se pueden usar como tales o modificados (por ejemplo, molidos y lavados). La transferencia de sol-gel para los polvos preparados es posible especialmente para los polvos que consisten en partículas coloidales (diámetro de aproximadamente 5 micrómetros o menos), es decir, a medida que un polvo coloidal se mezcla con un líquido, por ejemplo agua, puede formar una suspensión estable, es decir, un sol y puede formar espontáneamente un gel a medida que las partículas de sílice se hidrolizan en agua y se produce condensación al menos parcial de grupos hidroxilo y/o agregación de partículas o puede flocularse/coagularse adicionalmente a un gel, por ejemplo, ajustando el pH y/o añadiendo sal y/u otras sustancias que afectan la estabilidad, como otros líquidos o un sol de sílice adicional.

El término "sílice derivada de sol-gel" se refiere a la sílice preparada por el proceso sol-gel en el que la sílice se prepara a partir de precursores de fase líquida, tales como alcóxidos, alcóxidos de alquilo, aminoalcóxidos o soluciones de silicato inorgánico, que mediante reacciones de hidrólisis y condensación forman un sol que se convierte en un gel o forma un sol estable. Los líquidos en el sol de sílice estable pueden evaporarse, lo que da como resultado la formación de un polvo que habitualmente consiste en partículas de sílice coloidal. Los geles/partículas resultantes se pueden envejecer, secar y tratar térmicamente y, si se tratan térmicamente, de forma preferible por debajo de 700 °C. La sílice derivada de sol-gel preparada por debajo de 700 °C es normalmente amorfa. Los soles se pueden dejar gelificar en un molde para dar forma. La sílice derivada de sol-gel también se puede preparar procesando a diferentes morfologías mediante gelificación, envejecimiento, secado y formación de forma simultánea, por ejemplo, mediante secado por pulverización a micropartículas, por inmersión/drenaje/recubrimiento por rotación a películas, por extrusión a estructuras monolíticas o por rotación a fibras.

"Punto de gel" debe entenderse que significa el punto de tiempo cuando el sol que fluye se convierte en un gel que es viscoelástico y dominan las propiedades elásticas, que se indica mediante mediciones reológicas bajo cizallamiento oscilatorio de ángulo pequeño en que el módulo elástico, G', es mayor que el módulo viscoso. Las propiedades viscoelásticas se miden normalmente con un reómetro (un dispositivo de medición para la determinación de la correlación entre la deformación, la tensión de cizallamiento y el tiempo) mediante el cizallamiento oscilatorio, donde las tensiones de cizallamiento son pequeños (ángulos pequeños de deformación). La resistencia total en cizallamiento oscilatorio pequeño se describe por el módulo complejo (G*). El módulo complejo contiene dos componentes: 1) módulo elástico, también denominado módulo de almacenamiento, G', que describe que el material tiene algunas propiedades elásticas que son características de un material sólido, es decir, el sistema de gel obtendrá energía del movimiento oscilatorio siempre que el movimiento no interrumpa la estructura del gel. Esta energía se almacena en la muestra y se describe por módulo elástico; 2) módulo viscoso, también denominado módulo de pérdida, G", que describe las propiedades de flujo, es decir, un sistema, por ejemplo, un sol de sílice que en un cizallamiento oscilatorio creará movimiento entre los ingredientes del sol que describe la parte de la energía que se pierde como disipación viscosa. Cuando G* = G' un material se denomina elástico y cuando G* = G" un material se denomina viscoso. En el punto de gel, el módulo elástico, G', se hace más grande que el módulo viscoso, G". Cuando G' > G", un material viscoelástico se denomina semisólido y, en consecuencia, cuando G" > G, un material viscoelástico se denomina semi-líquido. La magnitud del módulo elástico y viscoso depende de la tensión de cizallamiento, que depende de la deformación aplicada (deformación de ángulo pequeño) y la frecuencia (del cizallamiento oscilatorio). Las mediciones se llevan a cabo asegurando una señal adecuada para un sistema de medición específico, es decir, normalmente se realiza un barrido de deformación a frecuencias constantes para encontrar la señal adecuada y la región viscoelástica lineal para el sistema de reómetro y a continuación se realizan las mediciones reales a deformación constante con frecuencia variable. Las frecuencias variables proporcionan módulos elásticos y viscosos variables y la medición muestra si domina la fase sólida o líquida. También es típico que el módulo elástico aumente rápidamente después del punto de gel si las condiciones circundantes no cambian significativamente, por ejemplo, es típico un aumento de 100-700 veces en G' en cuestión de minutos después del punto de gel para geles formados a partir de soles ácidos próximos a temperatura ambiente, por ejemplo, para un sol R15 a pH = 2 que se convierte en un gel (R = relación molar de agua a alcóxido). Para valores R más grandes, como R150 y R400, el módulo elástico, G', permanece en un nivel bajo incluso después del punto de gel y el aumento de G' no es rápido, lo que hace posible tener estructuras de gel que permanecen inyectables con agujas finas. En forma de gel después del punto de gel definido, domina el estado sólido, pero el sistema todavía contiene cantidades variables de líquidos y el material habitualmente es blando y viscoelástico antes del secado, y duro y quebradizo si está muy seco. En forma de sol, domina el estado líquido, pero el sistema contiene cantidades variables de fase o fases sólidas y el sistema aún está fluyendo. Antes del punto de gel es típico que se observe un fuerte aumento en la viscosidad dinámica y el módulo elástico, que continúa aumentando después del punto de gel a medida que se desarrolla la estructura. En el contexto de la presente invención, se ha alcanzado el punto de gel del material compuesto de la invención antes de obtener el gel inyectable de la invención.

"Inyectable", en el contexto de esta invención, significa administrables a través de un aparato de administración quirúrgica, por ejemplo, una aguja, un catéter o una combinación de estos.

"Reducción del cizallamiento" en el contexto de esta solicitud es una propiedad reológica de una composición. Cada vez que se altera la tensión de cizallamiento o la tasa de cizallamiento de una composición de este tipo, la composición se moverá gradualmente hacia su nuevo estado de equilibrio y, a tasas de cizallamiento más bajas, la composición reo-fluidificante es más viscosa que el fluido newtoniano, y a tasas de cizallamiento más altas es menos viscosa. Por lo tanto, "reo-fluidificante" se refiere a un efecto en el que la viscosidad de un fluido, es decir, la medida de la resistencia de un fluido al flujo, disminuye con una tasa creciente de tensión de cizallamiento.

En el contexto de la invención, el término "región viscoelástica lineal" se refiere a que la medición se lleva a cabo empleando un pequeño cizallamiento oscilatorio que selecciona la deformación para que el material no se altere en absoluto, o solo se altere mínimamente. Para determinar la "región viscoelástica lineal", se realiza una prueba de barrido de deformación a frecuencia constante aumentando la amplitud de forma incremental. La deformación máxima que se utilizará en las mediciones oscilatorias (realizadas dentro de la "región viscoelástica lineal") se selecciona habitualmente de modo que el módulo elástico disminuya menos del 5 % en comparación con el módulo de almacenamiento a la amplitud más baja en el barrido.

Las "partículas de sílice" se refieren en el contexto de la presente invención a partículas de sílice preparadas mediante secado por pulverización o síntesis en fase líquida, cortando fibras de sílice hiladas o estiradas, mediante moldeo o fundición de monolitos de sílice y, cuando sea necesario para obtener un tamaño de partícula definido, por trituración de monolitos de sílice moldeados o fundidos. En el contexto de la presente invención, la síntesis en fase líquida se refiere, por ejemplo, a la polimerización en emulsión, al método sol-gel o al autoensamblaje molecular. Las partículas de sílice de la presente invención tienen un diámetro de < 1000 pm, según lo definido por la metodología de difracción láser, por ejemplo, empleando el analizador de tamaño de partículas Malvern Mastersizer MicroPlus (Malvern Instruments) según el ejemplo 7. Los tamaños de partículas a los que se hace referencia en el contexto de la presente invención también son según lo definido por la metodología de difracción láser. La "sílice" se refiere en el contexto de la presente invención preferiblemente a sílice amorfa como tal, sílice amorfa que contiene agua, sílice amorfa total o parcialmente hidrolizada o sílice en forma disuelta en agua, tal como ácido silícico.

Los valores R a los que se hace referencia en la solicitud, especialmente en los ejemplos, se definen por la relación molar de agua a alcóxido de las recetas. Las composiciones de sílice también se pueden expresar con 2 valores R, por ejemplo, R6-50, donde 6 es la relación molar inicial que se usa y 50 corresponde a la relación molar total de agua a alcóxido después de la adición de agua adicional (u otro líquido, tal como etanol en un mismo volumen que correspondería al volumen de agua necesario para una relación agua/alcóxido de 50) durante alguna etapa de la preparación.

La "explosión o liberación explosiva" debe entenderse como la cantidad de agente encapsulado liberado (en/dentro del tejido, tejido/fluidos corporales, fluidos corporales simulados/fisiológicos/tisulares) al comienzo de la liberación. Dependiendo del contexto, es decir, si la liberación continúa durante minutos, horas, días, semanas, meses o años, se puede considerar que la liberación explosiva ocurre durante minutos (o incluso menos), horas, semanas o incluso hasta unas pocas semanas. La liberación en el contexto de esta invención habitualmente se considera liberación explosiva si la liberación de la liberación explosiva es del 10 % o más de la liberación total dentro de un período de tiempo del 3 % o menos, preferiblemente del 1 % o menos, del período de tiempo de la liberación total. En las realizaciones ejemplificadas en esta solicitud, la liberación explosiva se produce dentro de los primeros 30 a 60 minutos.

Se debe entender que los agentes encapsulados son fármacos, ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y otros agentes funcionales terapéuticos y biológicamente activos que están dentro de los materiales de sílice derivados de sol-gel.

"Agente biológicamente activo" en el contexto de esta invención se refiere a cualquier agente orgánico o inorgánico que sea biológicamente activo, es decir, que induce una respuesta biológica estadísticamente significativa en un tejido, órgano u organismo vivo. El agente biológicamente activo puede ser un medicamento, péptido, polisacárido o un polinucleótido, por ejemplo, ADN y ARN. Puede ser un agente para el tratamiento de enfermedades en áreas terapéuticas como el área alimentaria/metabólica, sanguínea y de coagulación, cardiovascular, dermatológica, genitourinaria, hormonal, inmunológica, infección, cáncer, musculoesquelética, neurológica, parasitaria, oftálmica, respiratoria y sensorial. Además puede servir para el tratamiento de enfermedades como la osteoporosis, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el dolor y la disfunción cognitiva. Puede ser un agente para el tratamiento de enfermedades de disfunción hormonal o tratamiento hormonal, por ejemplo, para la anticoncepción, la terapia de reemplazo hormonal o el tratamiento con hormonas esteroides. Además, puede ser un agente como un antibiótico o antivírico, antiinflamatorio, neuroprotector, vacuna profiláctica, potenciador de la memoria, analgésico (o combinación analgésica), inmunosupresor, antidiabético o antivírico. Puede ser un antiasmático, anticonvulsivo, antidepresivo, antidiabético o antineoplásico. Puede ser un antipsicótico, antiespasmódico, anticolinérgico, simpaticomimético, antiarrítmico, antihipertensivo o diurético. Puede ser un agente para el alivio del dolor o la sedación. También puede ser un tranquilizante o un medicamento para la disfunción cognitiva. El agente puede estar en forma de ácido o base libre, una sal o un compuesto neutro. Puede ser un péptido, por ejemplo, levodopa; o un fragmento de anticuerpo. Puede ser un polinucleótido, un ion soluble o una sal.

En el contexto de esta invención, el término "ingrediente farmacéutico activo, IFA" se refiere a cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un fármaco (medicamento) y que, cuando se usa en la producción de un medicamento, se convierte en un ingrediente activo del medicamento. Dichas sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades o afectar la estructura o función del cuerpo.

En el contexto de esta invención, "contenido sólido" se refiere a la proporción de material no volátil contenido en una suspensión que queda después de que el disolvente volátil se haya vaporizado. Más particularmente, puede referirse al contenido sólido del sol de sílice usado para obtener la composición de hidrogel de la invención o al contenido sólido de la composición de hidrogel de sílice de la invención.

Cuando se hace referencia, en el contexto de la presente invención, a que el material compuesto de hidrogel comprende un porcentaje en peso particular (% en peso) de partículas de sílice, entonces el % en peso se calcula a partir de la cantidad de partículas de sílice y sol de sílice utilizado para obtener el material compuesto de hidrogel. Por lo tanto, si, por ejemplo, se mezclan 100 g de partículas de sílice con 900 g de sol de sílice, entonces el % en peso de partículas de sílice en la composición de hidrogel es del 10 % en peso. Si el hidrogel de sílice se obtiene preparando primero una suspensión de las partículas de sílice, el porcentaje se calcula a partir del peso original de las partículas de sílice en comparación con el peso final (que entonces es el peso de las partículas de sílice el peso del líquido utilizado para hacer una suspensión de las partículas de sílice el peso del sol de sílice) de la composición de hidrogel de sílice.

Características de la invención

La presente invención ilustra un compuesto de micropartículas de hidrogel completamente de sílice con alta concentración de micropartículas comparando sus características principales con diferentes materiales, por ejemplo, con las propiedades de los componentes separados de la invención, tales como geles y micropartículas y con otros geles y sistemas de hidrogel. A menudo se prefieren los geles como sistemas de administración de fármacos, porque son blandos y generalmente se pueden inyectar en un tejido objetivo en forma de un sol o una solución macromolecular antes de convertirse en un gel. Sin embargo, generalmente tienen una estructura suelta, lo que puede provocar una liberación explosiva (el principio general se ilustra en la Figura 1) y también en liberación controlada por difusión, especialmente con fármacos de moléculas pequeñas. Las micropartículas, a su vez, se pueden combinar fácilmente con agua y otros líquidos para formar suspensiones inyectables, pero debido al secado relativamente rápido durante un proceso típico de preparación de micropartículas, es decir, secado por pulverización, se puede localizar una gran cantidad de un medicamento cerca de la superficie externa (especialmente a una alta carga de fármacos), lo que provoca la liberación explosiva.

La presente invención proporciona una formulación de material compuesto que consta de componentes separados, en los que la liberación está controlada principalmente por la velocidad de biodegradación de la matriz (micropartículas de sílice) y la liberación explosiva disminuye notablemente en comparación con los sistemas convencionales de liberación controlada. El tipo preferible de las formulaciones de materiales compuestos es un material compuesto de diferentes morfologías de sílice que juntas, en una estructura integrada, tienen propiedades de liberación controlada únicas en comparación con las mismas morfologías de sílice como tales. Además, otras sustancias, como los materiales basados en polisacáridos combinados con diferentes morfologías de sílice o polisacárido, dan como resultado materiales con propiedades únicas de liberación controlada en comparación con los materiales como tales. Una de las características de la presente invención es que las composiciones combinadas son fáciles de manejar y es fácil mezclar los componentes separados en una formulación inyectable homogénea.

En la presente invención, los componentes típicos de la formulación de material compuesto son: partículas pequeñas, nanopartículas o micropartículas, preferiblemente micropartículas a base de sílice preparadas, por ejemplo, mediante secado por pulverización; y soles y/o soluciones (por ejemplo, soles de sílice). Después de la combinación de los componentes, o después de la combinación de los componentes y la aplicación en tejido o fluidos de tejido o en fluidos corporales/de tejido simulados (o equivalente), se forma una estructura integrada que puede definirse como un gel, un hidrogel o un organogel, preferiblemente un hidrogel. El gel es preferiblemente un hidrogel a base de sílice, pero también puede ser un hidrogel a base de polisacárido, por ejemplo, un hidrogel o un gel a base de quitosano, donde tanto la fase líquida como la fase sólida del gel pueden consistir en varias sustancias. En la presente invención, un gel típico consiste en una fase sólida continua con líquido dispersado homogéneamente dentro de la fase sólida y donde el módulo elástico del material es mayor que el módulo viscoso, lo que indica que la fase sólida domina las propiedades de la formulación de material compuesto.

Una de las propiedades importantes de las composiciones combinadas es que son inyectables, por ejemplo, con agujas finas como 18-25G (el diámetro externo de 25G es de 0,5 mm, el diámetro interno varía, normalmente es < 0,24 mm; el diámetro externo de 18G es de 1,27 mm, el diámetro interno varía, normalmente es < 0,84 mm) o se aplican a través de un catéter o mangueras/tubos en los cuales la tensión de cizallamiento es menor e incluso el tamaño de partícula puede ser mayor, pero preferiblemente inferior a 2 mm. Las composiciones combinadas, es decir, los compuestos de la invención, son inyectables, fluidos y/o extruibles, debido a que reducen el cizallamiento. Por lo tanto, la viscosidad del material compuesto de la invención disminuye sustancialmente debido a la tensión de cizallamiento durante la inyección o similar y después de la inyección o similar, cuando el material compuesto ya no está expuesto a la tensión de cizallamiento, se restablece la viscosidad original del gel. Por lo tanto, una característica de las composiciones combinadas de geles y partículas es la inyectabilidad del material compuesto de la invención, en comparación con la inyectabilidad de un gel o una suspensión de micropartículas. La adición de partículas, como las micropartículas en un gel, puede actuar como rodamiento de bolas y facilitar la inyección con altas concentraciones de partículas, como > 50 % en peso, o la adición de un gel puede facilitar la inyección de una suspensión de micropartículas cambiando las propiedades reológicas generales.

En la presente invención, una cierta cantidad de partículas, preferiblemente el 50-85 % en peso de la formulación combinada total y que preferiblemente tiene una distribución de tamaño de partícula inferior a 150 pm se combinan con un sol y/o una solución que habitualmente tiene un bajo contenido seco, tal como el 1-5 % en peso de sílice u otro material. Las micropartículas contienen habitualmente del 3 al 45 % en peso de agentes encapsulados (son posibles incluso concentraciones más altas), tales como fármaco(s)/ingredientes farmacéuticos activos (IFA) u otros agentes terapéuticos o biológicamente activos. Después de la combinación de las micropartículas y/o un sol/solución, primero se forma una estructura integrada fluida e inyectable, después de lo cual la estructura integrada se convierte en una estructura de material compuesto de gel (una transferencia de sol-gel) en un periodo de tiempo que se puede controlar por la receta de la formulación o seleccionando un punto de tiempo en el cual el material compuesto se inyecta en tejido, tejido/fluido corporal o en fluidos corporales/fisiológicos/de tejido simulados o equivalente. Algunas de las formulaciones de materiales compuestos fluidas, por ejemplo, formulaciones a base de micropartículas de sílice y sol de sílice, se convierten en geles espontáneamente después de la combinación dentro de un periodo de tiempo que se puede ajustar con la receta y/o la temperatura de almacenamiento. Algunas de las formulaciones de materiales compuestos fluidas pueden convertirse en gel después de ser inyectadas en el tejido, fluido tisular o equivalente. Sin embargo, independientemente del método para formar el (hidro)gel, la estructura del material compuesto resultante tiene propiedades de administración controladas únicas, especialmente con respecto al control de la liberación explosiva. En la presente invención, la liberación explosiva se ilustra midiendo la cantidad del agente encapsulado liberado (en/dentro del tejido, tejido/fluidos corporales y/o fluidos corporales/fisiológicos/de tejidos simulados) al comienzo de la liberación y habitualmente dentro de los primeros 30-60 minutos. Por ejemplo, una liberación explosiva del 30 % puede significar que el 30 % de la cantidad total del agente encapsulado se libera en 30-60 minutos.

Las propiedades de las formulaciones de materiales compuestos son sorprendentes porque ya una pequeña cantidad de un sol o una solución con un bajo contenido seco cambia claramente las propiedades del sistema de liberación controlada cuando se combina con micropartículas [por ejemplo, el 2 % en peso de sílice o quitosano en agua se combina con micropartículas de sílice habitualmente en relaciones en peso (sol/solución a micropartículas) de 10:90 a 50:50]. La adición de un sol/solución aumenta solo un poco el contenido seco total de la estructura del gel compuesto, pero la estructura resultante es totalmente diferente en comparación con las micropartículas o geles como tales y la influencia en la liberación controlada de agentes encapsulados es notable. Especialmente, disminuye notablemente la liberación explosiva de los agentes encapsulados en comparación con la liberación explosiva de las micropartículas o los geles como tales.

En ejemplos típicos de la presente invención, la liberación explosiva de una molécula modelo hidrófila altamente soluble en agua a partir de formulaciones de materiales compuestos (un hidrogel formado a partir de un sol de sílice u otros soles/soluciones y micropartículas de sílice con la molécula modelo encapsulada) disminuyó 2-4 veces en comparación con las micropartículas o geles como tales. Para una molécula de fármaco hidrófobo, la disminución observada en la liberación explosiva de las formulaciones de materiales compuestos correspondientes fue incluso mayor, siendo habitualmente 5-20 veces menor que la formulación de material compuesto en comparación con las micropartículas o geles como tales (por ejemplo, una liberación explosiva del 30 % de las micropartículas de sílice como tal, pero solo el 3 % de la formulación de material compuesto de hidrogel preparada a partir de las mismas micropartículas de sílice y un sol de sílice o un sol/solución de quitosano). Los ejemplos de la presente invención muestran que se observa una clara disminución en la liberación explosiva, cuando la estructura combinada de micropartículas y un sol/solución se convierte en un hidrogel. Sin embargo, cuando las micropartículas de sílice correspondientes se combinan con una solución que forma un organogel (un gel en el que la fase líquida no es agua, sino algunos líquidos orgánicos y también la fase sólida consta habitualmente de sustancias orgánicas), como organogeles a base de monoestearato de sorbitán, no se observa disminución en la liberación explosiva. Por lo tanto, la fase acuosa en la estructura de gel resultante es importante y hay varias posibilidades por las cuales influye en la liberación explosiva. Además de la fase acuosa en la estructura del hidrogel, las propiedades viscoelásticas de los geles influyen en la liberación explosiva.

Los hidrogeles, como cualquier gel en general, son estructuras donde la fase sólida es la fase continua y la fase líquida se dispersa homogéneamente en la fase sólida y la estructura puede caracterizarse por la ausencia de fluidez. El concepto de "hidrogel" se usa normalmente cuando la fase líquida es agua o una solución a base de agua. Para cualquier gel, las propiedades elásticas (indicadas por G', módulo viscoso/de almacenamiento) dominan sobre las propiedades viscosas (indicadas por métodos reológicos por G", módulo viscoso/de pérdida) que pueden medirse con mediciones de oscilación con un reómetro, por ejemplo, con una geometría de placa cónica dentro de la región viscoelástica lineal bajo un cizallamiento oscilatorio de ángulo pequeño. Si las micropartículas de sílice se combinan con un sol y la combinación de las micropartículas de sílice y el sol no se convierte en un hidrogel, sino que formar una mezcla fluida y viscosa (indicada, por ejemplo, por G', el módulo viscoso/de pérdida domina sobre el módulo G" (elástico/de almacenamiento) en un rango de diferentes frecuencias a diferentes deformaciones constantes), no se observa ningún efecto significativo sobre la liberación explosiva y los resultados de liberación corresponden a los de las micropartículas de sílice simples. Al comparar diferentes hidrogeles y sus propiedades entre sí, también existe cierta correlación entre la magnitud del módulo elástico y la disminución de la liberación explosiva, lo que significa que los hidrogeles con un módulo elástico más alto parecen disminuir la liberación explosiva un poco más que los hidrogeles con un módulo elástico más bajo. Sin embargo, ya se observa un efecto claro para las estructuras de hidrogel con módulos elásticos bajos que disminuyen notablemente la liberación explosiva.

La gran diferencia en los resultados de la liberación explosiva entre los hidrogeles y los organogeles y la clara disminución de la liberación explosiva ya para los hidrogeles con bajo módulo elástico podría sugerir una estructura integrada formada con la ayuda de la presencia de agua en los poros de los geles y/o la saturación local del producto de disolución de sílice, ácido silícico, en los poros del hidrogel. En la presente invención, se observa una notable disminución en la liberación explosiva para formulaciones de materiales compuestos que contienen micropartículas de sílice, pero la formulación del otro componente, un sol o una solución, puede variar tanto con respecto a las sustancias químicas como a la cantidad de diferentes sustancias. La misma disminución notable en la liberación explosiva se observa tanto para los hidrogeles compuestos basados en sílice como en quitosano. La sílice tiene una baja solubilidad en agua y, por ejemplo, en forma amorfa, tal como micropartículas de sílice de la presente invención, es de aproximadamente 130-150 ppm a pH neutro a temperatura ambiente. Aunque la solubilidad es baja, la velocidad de disolución es normalmente rápida, lo que significa que es más probable que se produzca rápidamente una saturación local (con respecto a la sílice) en la fase líquida de los hidrogeles a base de sílice y quitosano, muy probablemente en cuestión de minutos, a más tardar en cuestión de horas. Esto está respaldado por la típica alta concentración total de sílice en la estructura de material compuesto de hidrogel, aproximadamente del 50-90 % en peso y principalmente en forma de micropartículas de sílice tanto en los hidrogeles basados en sílice como en quitosano. Si se produce la saturación local, significa que las micropartículas de sílice que contienen la molécula de IFA encapsulada o equivalente se disuelven solo cuando el líquido de disolución cambia lentamente por difusión. Significa que las micropartículas de sílice se disuelven lentamente (mucho más lentamente en comparación con la situación en la que las micropartículas de sílice están como tales en el medio de disolución) y, por lo tanto, la liberación relacionada con la biodegradación del IFA encapsulado también es muy lenta. Es probable que la saturación local no sea la única razón, porque la liberación después de la liberación explosiva normalmente es del mismo orden que para las micropartículas de sílice simples. Se puede observar alguna variación también en los resultados de la liberación general, pero las diferencias más claras se observan en la liberación explosiva al comienzo de la liberación.

Además de la saturación local, es probable que la presencia de agua apoye algún tipo de integración entre las micropartículas de sílice. Además, la sílice o el quitosano presente en el sol/solución pueden interactuar con las micropartículas y actuar en parte como "un pegamento" entre las micropartículas de sílice. En la estructura de hidrogel basada en micropartículas de sol de sílice-sílice también es posible que tanto la presencia de las nanopartículas en los soles como la cantidad saturada de ácido silícico en los poros mejoren la condensación entre la superficie de las micropartículas de sílice y de esa manera la estructura de las micropartículas de sílice se "sinteriza" en una estructura más integrada. A medida que se forma la estructura integrada, y en realidad se indica por las mediciones reológicas, es probable que los efectos debidos a las estructuras integradas sean más fuertes al comienzo de la disolución en un medio de liberación o equivalente. También es obvio que una estructura integrada forma una estructura, donde la ruta de difusión promedio se hace más larga. La ruta de difusión más larga influye tanto en la disolución (biodegradación) de la matriz (común en los sistemas de erosión en masa, como los geles de sílice) como en la liberación de los agentes encapsulados. Cuando se produce la disolución de sílice, el efecto de la estructura integrada se debilita con respecto a la liberación controlada. Sin embargo, es típico que la estructura tridimensional similar a un gel se conserve durante mucho tiempo después de la liberación explosiva. Se cree que cuando el hidrogel de material compuesto se coloca en un medio o tejido de liberación, los componentes que se originan a partir de los soles (por ejemplo, sol de sílice) se degradan/disuelven/desintegran más rápido que las micropartículas de sílice. Si se forma una estructura de tipo sinterizado en un hidrogel basado en micropartículas de sol de sílice-sílice, es probable que las estructuras integradoras recién formadas entre las micropartículas de sílice se disuelvan más rápido que las micropartículas de sílice. La cantidad de componentes en los soles también es baja en comparación con las micropartículas de sílice. Por lo tanto, se cree que la influencia de la estructura de material compuesto es más fuerte al comienzo de la liberación y la liberación explosiva disminuye notablemente. El mismo fenómeno es posible también para otras combinaciones de materiales, como hidrogeles de materiales compuestos formados a partir de micropartículas de quitosano y solución/sol de quitosano, siempre que el quitosano soluble o las nanopartículas de quitosano interactúen de manera que formen una estructura integrada que puede caracterizarse como un hidrogel, por ejemplo, con ayuda de mediciones reológicas.

Sin embargo, los resultados de liberación observados para las composiciones combinadas de hidrogel formadas a partir de micropartículas de sílice y soluciones/soles de quitosano son diferentes. En ese caso, tanto la liberación explosiva como la velocidad de liberación general se reducen notablemente, lo que indica que el mecanismo es diferente y la estructura del quitosano como tal afecta notablemente los resultados de la liberación.

Los valores R en las formulaciones de sol se refieren a la relación molar de agua a TEOS, por ejemplo, R150 que indica que hay 150 mol de agua por 1 mol de TEOS. El doble valor R, por ejemplo, R5-35 significa que la relación molar inicial de agua a TEOS es 5, pero después de la hidrólisis, el sistema se diluye con agua (o con algún otro líquido, como el etanol) para que la relación molar de agua a TEOS (o la relación de líquido a TEOS corresponde a la cantidad de agua en R35, por ejemplo, se añade el volumen de etanol como el que se habría añadido de agua para obtener R35, lo que significa que la adición de etanol da lugar al mismo contenido seco de sílice en el volumen total de sol) utilizada en el secado por pulverización sea de 35.

En ejemplos de la presente invención, los resultados de las mediciones reológicas describen las estructuras y propiedades de los soles y geles y los resultados también apoyan las conclusiones hechas sobre los resultados de la liberación explosiva y la liberación. Con base en los resultados reológicos, se puede decir que cuando se combinan las micropartículas de sílice y los soles, la estructura combinada resultante tiene que estar en forma de hidrogel para obtener una clara disminución de la liberación explosiva. Tanto los soles basados en sílice como en quitosano formaron una estructura de hidrogel cuando se combinaron con las micropartículas de sílice, pero solo la estructura de todo sílice, es decir, las micropartículas de sílice combinadas con soles de sílice afectaron solo la liberación explosiva. Para las estructuras de hidrogel combinadas, la liberación explosiva disminuyó claramente en comparación con las micropartículas de sílice simples. Cuando las micropartículas de sílice se combinan con un sol de sílice para que no se forme un hidrogel, no se observa ningún efecto en la liberación explosiva. Además, también se probó un organogel y la liberación explosiva no se vio afectada en absoluto. La estructura de hidrogel combinada resultante de micropartículas de sílice y el organogel no afectó en absoluto la liberación explosiva.

En la técnica anterior, los hidrogeles se han combinado con diferentes partículas, principalmente partículas de polímero orgánico con diferentes geles orgánicos, pero también se han combinado micropartículas de sílice con materiales orgánicos para ajustar la cinética de liberación y la liberación explosiva de ingredientes farmacéuticos activos. Hasta donde sabemos, ninguno de ellos ha combinado el mismo material en diferentes morfologías; en particular, no se han estudiado combinaciones de materiales cerámicos, tales como combinaciones de micropartículas de sílice-hidrogel de sílice. Cuando se usa el mismo material en diferentes morfologías, como micropartículas de sílice combinadas con un hidrogel de sílice, el material resultante es más práctico desde el punto de vista de la toxicología, desarrollo de productos, seguridad y función. Si tanto las micropartículas como el hidrogel contienen las mismas sustancias químicas y están hechas de los mismos precursores, la cantidad de sustancias químicas e impurezas se mantiene baja, no es necesario estudiar los efectos combinados de diferentes sustancias y existe un menor riesgo de que se detecte cualquier efecto nocivo cuando el material se usa en aplicaciones clínicas.

Si se combinan materiales cerámicos, como sílice y polímeros orgánicos, el mecanismo de biodegradación se vuelve más complejo o impredecible, lo que aumenta los riesgos, por ejemplo, irritación de los tejidos, en uso clínico. Los materiales cerámicos, como la sílice, se degradan en condiciones fisiológicas (en los tejidos, en los tejidos/fluidos corporales o en los tejidos/fluidos corporales simulados) solo por disolución en agua. Las enzimas no pueden degradar los materiales cerámicos, pero participan en la biodegradación de los polímeros orgánicos. Además, la degradación basada en enzimas a menudo se produce aleatoriamente, es decir, las enzimas degradan la estructura de modo que piezas más pequeñas o más grandes del material pueden soltarse durante la implantación y provocar, por ejemplo, irritación e inflamación. Por lo tanto, una combinación cerámica-cerámica, tales como las micropartículas de sílice-hidrogel de sílice, se degrada de una manera más predecible y debido a que las enzimas no pueden degradarlas, también es probable que no haya una liberación más rápida y repentina de, por ejemplo, IFA causada por un cambio repentino en la estructura (que podría ocurrir después de un largo período de implantación) para los sistemas cerámicos, pero puede ocurrir para cualquier sistema de liberación controlada basado en los polímeros/materiales orgánicos. Por lo tanto, es beneficioso mantener baja la concentración de polímeros orgánicos o evitarlos totalmente como en las combinaciones de micropartículas de sílice-hidrogel de sílice.

Además, los estudios de extracción necesarios en muchos estudios toxicológicos son más fáciles de planificar para los sistemas de administración cerámicos, por ejemplo, estructura de material compuesto completamente de sílice, que para un material compuesto de polímero y cerámica. Los líquidos utilizados en la extracción normalmente están diseñados para que se utilicen tanto líquidos polares (por ejemplo, agua) como no polares (por ejemplo, aceites vegetales). Si el material a extraer se compone de 2 tipos diferentes de sustancias, por ejemplo, cerámica y polímeros, aumenta el riesgo de que el extracto no contenga todas las sustancias de interés (porque los tiempos de extracción son diferentes para las partes cerámicas y poliméricas de los materiales), que pueden aumentar el riesgo de efectos nocivos posteriormente cuando se aplican los materiales in vivo o en aplicaciones clínicas.

La misma química también puede tener beneficios claramente técnicos, por ejemplo, basados en una buena interacción con las diferentes morfologías del mismo material. Si la interacción entre los componentes de un compuesto es fuerte, como cabe esperar, por ejemplo, para un sistema de sílice-sílice, puede tener efectos notables incluso una baja concentración de sílice en el sol que se convierte en hidrogel de sílice. Los geles son dispersiones de 2 fases diferentes, donde la materia sólida es la fase continua y la materia sólida tiene un papel dominante (con respecto a las propiedades del material). La fase líquida es la fase dispersa y en hidrogeles la fase líquida es una fase acuosa. Los geles se forman habitualmente cuando grandes moléculas poliméricas o agregados largos de nanopartículas en un sol (suspensión) o una solución comienzan a superponerse y forman grupos o agregados aún más grandes (debido a cambios en la concentración, temperatura, etc.) que finalmente dan como resultado la estructura en donde la materia sólida domina sobre el líquido y el material pasa de un sol/solución que fluye a una forma que no fluye, un gel. Debido a la naturaleza polimérica y las dimensiones a escala nanométrica de la materia sólida, también es típico que el contenido sólido en el sol y en un gel resultante pueda ser bajo, habitualmente inferior al 5 % en peso, a veces mucho más bajo del 1 % en peso. Cuando este hecho se combina con el sistema donde ambos componentes tienen la misma química, como los materiales compuestos de sílice-sílice, cabe esperar que las bajas concentraciones de sílice en el sol de sílice puedan dar lugar a estructuras de hidrogel interesantes con propiedades únicas cuando se combinan con micropartículas de sílice.

Los hidrogeles a base de sílice normalmente no son tan fuertes (por ejemplo, rígidos) como los hidrogeles orgánicos correspondientes, porque la estructura polimérica de la sílice difiere claramente de la de los polímeros orgánicos típicos. Los sistemas basados en sílice pura en realidad no forman ningún polímero molecular, sino oligómeros que pueden ser bastante lineales al principio, pero cuando aumenta el tamaño del oligómero, se convierten en una estructura cíclica que se "condensa" en una partícula a escala nanométrica que forma una fase sólida separada en un líquido. Este sistema de 2 fases de pequeñas partículas a escala nanométrica en un líquido generalmente se denomina sol. Cuando se forman varias nanopartículas, comienzan a agregarse a estructuras más grandes que corresponden a estructuras poliméricas. La interacción entre las nanopartículas de sílice se basa en las fuerzas de van der Waals o, en casos extremos, también puede haber enlaces químicos entre las partículas muy pequeñas. En cualquier caso, el "monómero" de un sistema de sílice es una nanopartícula que es mucho más grande que los monómeros en los polímeros orgánicos típicos y también la flexibilidad de los agregados es diferente a la de las cadenas de polímeros orgánicos. Por lo tanto, a medida que el diámetro de las "estructuras poliméricas" de tipo hilo de sílice es más grande y cuando las fuerzas de interacción también son más débiles, incluso el (hidro)gel resultante es más débil y generalmente menos rígido (observado habitualmente en el módulo elástico de los geles) que los hidrogeles orgánicos correspondientes (por ejemplo, con el mismo % en peso de materia sólida).

Esta combinación de una estructura de gel general más débil y una naturaleza de interacción más fuerte con las partículas de sílice proporciona varias propiedades únicas. Debido a la estructura de hidrogel de sílice que no fluye, las micropartículas de sílice permanecen homogéneamente en la mezcla compuesta (mejor que en cualquier sistema viscoso). Sin embargo, como la estructura general del hidrogel de sílice es relativamente débil, el hidrogel es fácil de transformar en forma fluida al introducir la tensión de cizallamiento, por ejemplo, al inyectar el hidrogel a través de una aguja delgada con una jeringa y la estructura se convierte nuevamente en un gel que no fluye después de que termine el cizallamiento. Desde el punto de vista de una buena interacción entre diferentes componentes de sílice, incluso el bajo contenido seco de sílice en el sol integra las micropartículas de sílice y los nanoagregados de sílice en una estructura de hidrogel que tiene un efecto notable en la liberación del IFA en las micropartículas de sílice. La estructura integrada parece disminuir notablemente la liberación explosiva, pero después de la liberación explosiva, la liberación procede de las micropartículas de sílice como tales. Esto hace que el diseño del sistema de liberación sea simple y no se necesitan grandes estudios sobre el efecto combinado de las micropartículas de sílice y el hidrogel sobre la liberación. La liberación explosiva disminuye notablemente debido a la estructura combinada de micropartículas de sílice-hidrogel de sílice, pero la liberación se controla de otro modo solo mediante micropartículas de sílice.

Anteriormente hemos demostrado que las micropartículas de sílice secadas por pulverización pueden ajustarse para tener diferentes velocidades de biodegradación (disolución) a gran escala (y, por lo tanto, también velocidades de liberación) (M. Jokinen, R. Viitala, H. Jalonen, "Method for preparing adjustably bioresorbable sol-gel derived SO ²" WO 2005/082781; R. Viitala, M. Jokinen, S. Tuusa, JB Rosenholm y H. Jalonen, Adjustably Biodegradable Sol-Gel Derived SiO2 Matrices for Protein Release (Journal of Sol-Gel Science and Technology 36 (2005) p. 147-156); R. Viitala, M. Jokinen, S-L. Maunu, H. Jalonen, J.B. Rosenholm, Chemical Characterisation of Bioresorbable Sol-Gel Derived SiO2 Matrices Prepared at Protein-Compatible pH (Journal of Non- Crystalline Solids 351 (2005) p. 3225­ 3234); R. Viitala, M. Jokinen y J.B. Rosenholm, Mechanistic Studies on Release of Large and Small Molecules From Biodegradable SiO2 (International Journal of Pharmaceutics, 336 (2007) p. 382-390)). Al ajustar adecuadamente los parámetros (formulación de sol de sílice y parámetros del proceso de secado por pulverización), es posible preparar una estructura densa (indicada, por ejemplo, por un área superficial específica baja) con una velocidad de disolución rápida o viceversa. En otras palabras, es posible ajustar las "estructuras químicas y físicas" para que incluso los fármacos de moléculas pequeñas se puedan administrar de manera controlada y la velocidad de liberación se pueda ajustar para que sea muy rápida (de horas a días) o lenta (de semanas a meses). El único inconveniente de las microesferas de sílice es que a veces se observa la liberación explosiva. Ocurre cuando un fármaco se concentra cerca de la superficie externa de las micropartículas de sílice, por ejemplo, debido a la gran cantidad de un fármaco y/o debido a la baja solubilidad en el sol de sílice y/o debido a grandes diferencias en la hidrofobicidad y/o debido al proceso de secado rápido. Cuando las microesferas de sílice secadas por pulverización se combinan con un sol de sílice, la liberación explosiva puede disminuir cuando la estructura integrada de la microesfera de sílice-sol de sílice se convierte en un hidrogel.

Si el tamaño de partícula es lo suficientemente pequeño, incluso una mezcla (suspensión) de polvo de sílice seco y agua puede convertirse en un hidrogel. Además del tamaño de partícula, esto depende de muchos parámetros, como el número de grupos OH libres en las superficies de las partículas de sílice, la estructura de los poros y el tamaño de poros de las partículas, la temperatura, el pH, la hidrofobicidad de las partículas (el fármaco encapsulado puede afectar la hidrofobicidad), el contenido seco de sílice en la suspensión y el tiempo. La escala de tiempo es importante, porque cuando las partículas de sílice están en el agua, siempre se produce la hidrólisis, pero dependiendo de los parámetros anteriores, puede requerir minutos o meses y se necesita una hidrólisis extensa antes de que la suspensión se convierta en un hidrogel. Desde el punto de vista de la preparación de una matriz de liberación controlada para la administración del fármaco, la gelificación que ocurre dentro de un periodo de tiempo prolongado no es la mejor posible con respecto a la homogeneidad del hidrogel con un fármaco encapsulado. Una gelificación rápida asegura la distribución homogénea de un fármaco también en aquellos casos en que la solubilidad del fármaco en sol de sílice es baja o cuando tiene agentes biológicamente activos más grandes. También es típico que las partículas de sílice a microescala (tamaño de partícula > 1 pm) no formen un gel cuando se suspenden con agua. Esto se debe al tamaño no coloidal que es demasiado grande para un sistema homogéneo de 2 fases y, en algunos casos, también a la estructura externa densa típica de las micropartículas de sílice secadas por pulverización. Sin embargo, ya una pequeña cantidad de nanopartículas de sílice en el sol de sílice (descrita más detalladamente más arriba) es suficiente para formar un hidrogel de material compuesto que tiene potencial para reducir la liberación explosiva.

Por lo tanto, en la presente invención, se introduce un nuevo tipo de sistema de liberación controlada inyectable de micropartículas de sílice todas a base de sílice e hidrogel de sílice, que reduce notablemente la liberación explosiva con diferentes tipos de IFA y otros agentes terapéuticos y biológicamente activos.

Realizaciones preferidas

En los compuestos preferidos de hidrogel de sílice de la presente invención, el sol de sílice tiene un contenido sólido de < 3 % en peso y preferiblemente < 1 % en peso.

Habitualmente, las partículas de sílice empleadas para preparar el material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención comprenden del 0,1 al 70 % en peso, preferiblemente del 0,3 al 50 % en peso, y lo más preferiblemente del 1 al 30 % en peso del agente encapsulado. Más precisamente, el material compuesto comprende habitualmente > 0,1 % en peso, preferiblemente > 0,3 % en peso, más preferiblemente > 1 % en peso, incluso más preferiblemente > 3 % en peso y lo más preferiblemente > 5 % en peso; y/o habitualmente < 70 % en peso, preferiblemente < 60 % en peso, más preferiblemente < 50 % en peso, incluso más preferiblemente < 45 % en peso y lo más preferiblemente < 30 % en peso.

Las partículas de sílice empleadas para preparar el material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención son micropartículas que habitualmente tienen un diámetro entre 1 pm y 300 pm, preferiblemente entre 1 |jm y 100 pm, más preferiblemente entre 1 pm y 30 pm y lo más preferiblemente entre 1 pm y 20 pm.

El material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención habitualmente comprende hasta el 80 % en peso, preferiblemente del 30 al 80 % en peso, lo más preferiblemente del 50 al 80 % en peso de las partículas de sílice.

El contenido sólido del material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención es habitualmente del 20 % en peso al 70 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 60 % en peso y lo más preferiblemente del 40 % en peso al 55 % en peso. Más precisamente, el contenido sólido es habitualmente > 20 % en peso, preferiblemente > 30 % en peso y lo más preferiblemente > 40 % en peso; y/o < 75 % en peso, preferiblemente < 60 % en peso y lo más preferiblemente < 55 % en peso.

El módulo elástico del material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención medido bajo un cizallamiento oscilatorio de ángulo pequeño en la región viscoelástica lineal es < 300 kPa, preferiblemente < 100 kPa y lo más preferiblemente < 30 kPa.

En algunas realizaciones de la invención, el agente encapsulado es fluoresceína.

El agente encapsulado del material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención es habitualmente un agente biológicamente activo. Preferiblemente, el agente biológicamente activo es un ingrediente farmacéutico activo, IFA, tal como nimodipina.

Habitualmente, la solubilidad en agua del agente encapsulado del material compuesto de hidrogel de sílice de la presente invención es < 10 mg/ml, más preferiblemente < 3 mg/ml, incluso más preferiblemente < 1 mg/ml, incluso más preferiblemente < 0,3 mg/ml, aún más preferiblemente < 0,1 mg/ml y lo más preferiblemente < 0,03 mg/ml. Habitualmente, el peso molecular del agente encapsulado del material compuesto de hidrogel de sílice de la invención es < 10.000, preferiblemente < 3000, más preferiblemente < 1000, lo más preferiblemente de 100 a 500. Preferiblemente, las partículas de sílice se seleccionan del grupo que consiste en partículas de sílice secadas por pulverización, fragmentos de fibra de sílice y monolitos de sílice moldeados o fundidos como tales o triturados. Habitualmente, el uso del material compuesto de hidrogel de sílice de la invención es para una formulación inyectable a través de una aguja, preferiblemente con un diámetro interno de < 10 mm, más preferiblemente < 3 mm, incluso más preferiblemente < 1 mm y lo más preferiblemente < 0,3 mm; o para una formulación fluida para un catéter o tubo con un diámetro interno de < 30 mm, preferiblemente < 10 mm, más preferiblemente < 3 mm, incluso más preferiblemente < 1 mm, y lo más preferiblemente < 0,3 mm.

El uso médico típico del material compuesto de hidrogel de sílice de la invención es para administración parenteral o implantación quirúrgica. Preferiblemente, la administración parental se selecciona del grupo que consiste en administración intravenosa, intraarterial, intracardíaca, tópica, transdérmica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intracerebral, intracerebroventricular, intratecal, intraósea, intraarticular, intraocular, intraesternal, intravesical e intracavernosa.

En un método preferido de la presente invención, el sol de sílice tiene un contenido sólido de < 3 % en peso y lo más preferiblemente < 1 % en peso.

Las partículas de sílice empleadas en el método de la presente invención comprenden habitualmente del 0,1 al 70 % en peso, preferiblemente del 0,3 al 50 % en peso, y lo más preferiblemente del 1 al 30 % en peso del agente encapsulado. Más precisamente, las partículas de sílice comprenden habitualmente > 0,1 % en peso, preferiblemente > 0,3 % en peso, más preferiblemente > 1 % en peso, incluso más preferiblemente > 3 % en peso y lo más preferiblemente > 5 % en peso; y/o habitualmente < 70 % en peso, preferiblemente > 60 % en peso, más preferiblemente < 50 % en peso, incluso más preferiblemente < 45 % en peso y lo más preferiblemente > 30 % en peso.

Las partículas de sílice empleadas en el método de la presente invención son micropartículas que tienen un diámetro entre 1 pm y 300 pm, preferiblemente entre 1 pm y 100 pm, más preferiblemente entre 1 pm y 30 pm y lo más preferiblemente entre 1 pm y 20 pm.

Los métodos típicos de la presente invención dan como resultado materiales compuestos de hidrogel que comprenden hasta el 80 % en peso, preferiblemente del 30 al 80 % en peso, lo más preferiblemente del 50 al 80 % en peso de las partículas de sílice.

Los métodos típicos de la presente invención dan como resultado compuestos de hidrogel con un contenido sólido del 20 % en peso al 75 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 60 % en peso y lo más preferiblemente del 40 % en peso al 55 % en peso. Más precisamente, el contenido sólido es habitualmente > 20 % en peso, preferiblemente > 30 % en peso y lo más preferiblemente > 40 % en peso; y/o < 70 % en peso, preferiblemente < 60 % en peso y lo más preferiblemente < 55 % en peso.

Habitualmente, las partículas de sílice empleadas en el método de la presente invención se preparan mediante un proceso sol-gel. Preferiblemente, las partículas de sílice se seleccionan del grupo que consiste en partículas de sílice secadas por pulverización, fragmentos de fibra de sílice y monolitos de sílice moldeados o fundidos como tales o triturados.

Figuras

La Figura 1 ilustra la liberación explosiva.

La Figura 2 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina de micropartículas de sílice R6-50 MP con una carga de nimodipina (A) del 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada de R6-50 MP R100 con una carga de nimodipina del 15 % (p/p) en R6-50 MP (B).

La Figura 3 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina del gel R150 (45 mg/ml de nimodipina) (A), R5-35 MP con carga al 6 % (p/p) de nimodipina (B) y composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-35 (MP) sol de sílice R150 con carga de nimodipina al 6 % (p/p) en micropartículas de sílice R5-35 (MP) (C). Las primeras 6 horas de la liberación se muestran por separado en el gráfico ampliado. El gráfico ampliado indica las diferencias en la liberación explosiva (en este caso la cantidad liberada a los 60 minutos).

La Figura 4 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina a partir de micropartículas de sílice R4-50 MP con una carga del 30 % (p/p) de nimodipina (A) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de microesferas de sílice R4-50 MP sol de sílice R150 con carga al 30 % (p/p) de nimodipina en R4-50 MP (B). La Figura 5 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina de micropartículas de sílice R5-50 MP con una carga de nimodipina (A) del 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP sol de sílice R300 con carga al 15 % (p/p) de nimodipina en R5-50 Mp (B).

La Figura 6 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP con una carga de nimodipina (A) del 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP sol de sílice R400 con carga al 15 % (p/p) de nimodipina en R6-50 MP (B). La Figura 7 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP con una carga de nimodipina (A) del 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP sol de sílice R500 con carga al 15 % (p/p) de nimodipina en R5-50 MP (B). La Figura 8 ilustra la liberación acumulativa de nimodipina del gel de quitosano al 2 % (concentración de nimodipina 105 mg/ml de solución/sol de quitosano) (A), micropartículas de sílice R4-50 MP con carga de nimodipina (B) al 30 % (p/p) y composición combinada formada a partir de micropartículas de sílice R4-50 MP solución/sol de quitosano al 2 % con carga de nimodipina al 30 % (p/p) en R4-50 MP (C). La liberación explosiva (cantidad liberada a los 30 minutos es del 0 % para la composición de hidrogel combinada (0,1 % a los 60 minutos), del 1,7 % para el gel de quitosano y del 30,3 % para R4-50 MP.

La Figura 9 ilustra la liberación de nimodipina de micropartículas de sílice R5-50 MP con una carga de nimodipina (A) al 6 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-35 MP sol de sílice R150 con el 6 % (p/p) carga de nimodipina en R5-35 Mp (B) en una disolución de flujo continuo. El caudal del medio de disolución fue de 500 ml/día.

La Figura 10 ilustra la liberación acumulativa de fluoresceína del hidrogel de sílice R150 (105 mg/ml de fluoresceína) (A), micropartículas de sílice R5-50 MP con carga de fluoresceína (B) al 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de microesferas de sílice R5-50 MP sol de sílice R150 con carga de fluoresceína al 15 % (p/p) en R5-50 MP (C).

La Figura 11 ilustra la liberación acumulativa de fluoresceína del gel de quitosano al 2 % (52,5 mg/ml de fluoresceína) (A), micropartículas de sílice R5-50 MP con carga de fluoresceína (B) al 15 % (p/p) y de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP solución/sol de quitosano al 2 % con carga de fluoresceína al 15 % (p/p) en R5-50 MP (C).

La Figura 12 ilustra la liberación acumulativa de fluoresceína del gel SMS al 2 % (105 mg/ml de fluoresceína) (A), gel SMS al 15 % (105 mg/ml de fluoresceína) (B), R5-50 MP con carga del 15 % (p/p) de fluoresceína (C), de la composición de organogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice de R5-50 MP 2 % de SMS con carga de fluoresceína al 15 % (p/p) en R5-50 MP (D) y de la composición de organogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP 15 % de SMS con el 15 % (p/p) de carga de fluoresceína en R5-50 MP (E).

La Figura 13 ilustra la liberación acumulativa de fluoresceína de micropartículas de sílice R5-50 MP con una carga de fluoresceína (A) del 15 % (p/p), de la composición fluida combinada de sol de sílice R15 R5-50 MP con una carga del 15 % (p/p) de fluoresceína y con una concentración de micropartículas de sílice de 0,1 g/ml (B) y de la composición fluida combinada de sol de sílice R15 R5-50 MP con carga de fluoresceína al 15 % (p/p) y con una concentración de micropartículas de sílice de 0,5 g/ml (C).

La Figura 14 ilustra el módulo elástico (de almacenamiento) (G') y el módulo viscoso (de pérdida) (G") para la composición de hidrogel combinada (envejecida durante 1 día en una jeringa cerrada que se almacena en papel de aluminio cerrado a temperatura ambiente antes de la medición) de micropartículas de sílice R5-35 MP (con carga de nimodipina al 6 % (p/p)) y sol de sílice R150.

La Figura 15 ilustra el módulo elástico (de almacenamiento) (G') y el módulo viscoso (de pérdida) (G") para la composición de hidrogel combinada (envejecida durante 1 semana a temperatura ambiente en un paquete de papel de aluminio cerrado) formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP [con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)] y sol de sílice R400.

La Figura 16 ilustra el módulo elástico (de almacenamiento) (G') y el módulo viscoso (de pérdida) (G") para la composición de hidrogel fresca combinada (medida justo después de la combinación del sol de sílice y las micropartículas de sílice cuando la composición combinada se ha convertido en un hidrogel, es decir, en menos de 6 horas) formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP (con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)) y sol de sílice R400.

La Figura 17 ilustra el módulo elástico (de almacenamiento) (G') y el módulo viscoso (de pérdida) (G") para la composición fluida combinada de sol de sílice R15 R5-50 MP con carga de fluoresceína al 15 % (p/p) y con una concentración de micropartículas de sílice de 0,1 g/ml de sol de sílice R15.

La Figura 18 ilustra el módulo elástico (de almacenamiento) (G') y el módulo viscoso (de pérdida) (G") para la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R4-50 MP (con una carga de nimodipina al 30 % (p/p)) y el 2 % de sol/solución de quitosano (la composición de hidrogel combinada se incuba en tampón Tris 50 mM durante 20 horas a 37 °C).

La Figura 19 ilustra la viscosidad dinámica en función de la tasa de cizallamiento para la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP (con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)) y sol de sílice R400 con dos tiempos de envejecimiento diferentes (A = 6 horas a temperatura ambiente en una jeringa, B = 1 semana en papel de aluminio cerrado a temperatura ambiente).

Ejemplos

La siguiente sección experimental ilustra la invención proporcionando ejemplos.

Ejemplo 1

Preparación de composiciones combinadas de tipo gel a partir de micropartículas (MP) de sílice y diferentes soles o soluciones

Las micropartículas (MP) de sílice derivadas de sol-gel se prepararon usando TEOS (ortosilicato de tetraetilo = tetraetoxisilano, Sigma-Aldrich) como precursor de la sílice. Se prepararon varios lotes de micropartículas con diferentes formulaciones con el mismo procedimiento general. La R inicial = H²O/TEOS (relación molar) varió de R4 a R6 y el pH inicial calculado en cada muestra fue de pH 2 (se utiliza HCl para ajustar el pH). La hidrólisis se dejó que se produjera a temperatura ambiente (a 21-23 °C) durante 25 minutos bajo mezcla continua antes del ajuste del pH del sol. Después de la hidrólisis se diluyeron los soles con etanol para que corresponda a R = H²O/TEOS entre 35 y 50 (se utilizó el mismo volumen de etanol ya que se necesita agua para obtener una R entre 35 y 50 a partir de la R inicial = H²O/TEOS entre 4 y 6). Por ejemplo, una formulación "R4-50 MP" describe una formulación de micropartículas de sílice secado por pulverización en la que la R inicial = H²O/TEOS (relación molar) del sol de sílice es de 4 y después de la dilución con etanol R = 35, lo significa que se añade el mismo volumen de etanol ya que se necesita agua para obtener R = 35. Antes del ajuste real del pH, todos los soles se enfriaron a 0 °C para evitar la formación de gel. El pH se elevó a 5,9 añadiendo NaOH 0,1 M (Merck Titripur®) con agitación continua para cada muestra. Todos los soles se secaron por pulverización a micropartículas inmediatamente después del ajuste del pH mediante un secador por pulverización Büchi B-191 (parámetros del secador por pulverización: temperatura de entrada: 100-120 °C; temperatura de salida: 55-79 °C; aspirador: 32 m³/h; Caudal: 3,0 ml/min; Flujo de aire de atomización: 600 l/h).

Los soles de sílice (SS) a mezclar con las micropartículas de sílice secadas por pulverización se prepararon usando TEOS (ortosilicato de tetraetilo = tetraetoxisilano, Sigma-Aldrich) como precursor. Se prepararon varios soles de sílice diferentes con R = H²O/TEOS (relación molar) entre R15 y R500, que corresponde a aproximadamente del 12 al 0,65 % en peso de sílice, y el pH inicial calculado en cada muestra fue pH 2 (se usó HCl para ajustar el pH). Se dejó que se produjera la hidrólisis a temperatura ambiente (a 21-23 °C) durante 25 minutos bajo mezcla continua antes del ajuste del pH del sol. El pH se elevó a 5,5-5,9 mediante la adición de NaOH 0,1 M con agitación continua. Después del ajuste del pH, los soles de sílice se mezclaron inmediatamente con las micropartículas secadas por pulverización.

La concentración de las micropartículas (MP) de sílice en los soles de sílice (SS) varió de 0,1 g/ml a 1,0 g/ml. Las suspensiones de micropartículas de sílice formadas con sol de sílice se transfirieron a la jeringa. Las composiciones combinadas de micropartículas (MP) de sílice y soles de sílice (SS) formaron un hidrogel a temperatura ambiente y el tiempo de formación del hidrogel varió de 15 minutos (R15) a 1 semana (R400 y R500) dependiendo del sol de sílice (SS). La formación de hidrogel fue más lenta para las composiciones combinadas que para los geles de sílice como tales y cuanto mayor es la concentración de micropartículas, más lenta es la formación de gel.

Las micropartículas (MP) de sílice también se combinaron con otros materiales que dieron como resultado diferentes estructuras de gel. Se usaron soluciones/soles de quitosano para formar hidrogeles de micropartículas de sílicequitosano y se utilizó monoestearato de sorbitán (SMS) para formar un organogel de micropartículas de sílice-SMS. Se preparó hidrogel de quitosano al 2 % (p/v) disolviendo quitosano (Sigma-Aldrich) en ácido acético (Merck) al 1 % (v/v) a temperatura ambiente. La solución de quitosano se enfrió hasta aproximadamente 0 °C con un baño de hielo antes de la adición de NaHCO³. La concentración de NaHCO³ se ajustó a 0,1 M mediante la adición de una solución de NaHCO³ 1,0 M (Merck). Después de la liberación de CO² , se suspendieron micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización en la solución/sol de quitosano espeso (altamente viscoso por observación visual). La concentración de las micropartículas de sílice secadas por pulverización en solución/sol de quitosano fue de 0,5 g/ml. La suspensión formada de micropartículas (MP) de sílice-quitosano se transfirió a la jeringa. La composición combinada formó un sol altamente viscoso que no se convirtió antes de ser transferido a un medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación. Dicha composición combinada permanece fluida a temperatura ambiente durante al menos 7 días a temperatura ambiente en papel de aluminio cerrado, pero se convirtió en un gel en menos de 30 minutos cuando se inyectó en un medio que simula un fluido fisiológico o corporal, como tampón Tris 50 mM a 37 °C.

Se usaron monoestearato de sorbitán (SMS, Sigma-Aldrich) y aceite de oliva como precursores de un organogel. El SMS al 2 % (p/v) y el SMS al 15 % (p/v) se disolvieron en aceite de oliva a 60 °C durante 60 min. Antes del enfriamiento y la formación de gel, se suspendieron micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización en la solución de SMS espesa (altamente viscosa por observación visual). La concentración de las micropartículas de sílice secadas por pulverización fue de 1,0 g/ml. La suspensión formada de micropartículas (MP) de sílice-SMS se transfirió a la jeringa. La composición combinada formó un organogel en unas pocas horas durante el enfriamiento. También se probó si las micropartículas de sílice como tales forman un gel en "un sol de sílice con el 0 % de sílice", es decir, en agua. Dos lotes diferentes de micropartículas (R5-35 con una distribución del tamaño de partícula de 2,80-32,58 |jm y R15 con la una distribución del tamaño de partícula de 1,82-10,33 jm ) preparadas mediante secado por pulverización se mezclaron con agua (a temperatura ambiente (22-23 °C) y pH 6,8) a una concentración de 1 g de microesferas de sílice en 1 ml de agua. Ninguna de estas suspensiones de micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización se convirtieron en hidrogel en un mes cuando se almacenaron en una jeringa en papel de aluminio cerrado a temperatura ambiente (a 22-23 °C).

Ejemplo 2

Encapsulación de Nimodipina en las micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización y preparación de las composiciones combinadas de dichas micropartículas secadas por pulverización con soles de sílice (SS), soluciones de quitosano y soluciones de SMS

La nimodipina (Shandong Xinhua Pharmaceutical Co.), una molécula de un fármaco hidrófobo y poco soluble en agua (12 |jg/ml, DrugBank), con un peso molecular de 418,44, se encapsuló en diferentes formulaciones de micropartículas de sílice secadas por pulverización (R4-50 MP, R5-35 MP, R5-50 MP y R6-50 MP). La adición de nimodipina se realizó en los soles de sílice que se usaron para preparar las micropartículas. La adición se realizó después de la dilución con etanol y antes del enfriamiento, ajuste del pH a pH 5,9 y secado por pulverización. La concentración de nimodipina (% de carga) en diferentes formulaciones de micropartículas varió del 6 al 30 % (p/p, que significa la relación en peso entre el peso de la molécula encapsulada (nimodipina) y el peso teórico de sílice en la formulación).

Las micropartículas secadas por pulverización (MP) con nimodipina encapsulada se mezclaron con los soles de sílice (SS) (R15, R150, R300, R400 y R500) después del ajuste del pH a pH 5,5-5,9 y antes de la transferencia a la jeringa. La concentración de dichas micropartículas secadas por pulverización (MP) en los soles de sílice (SS) varió de 0,1 g/ml a 1,0 g/ml. Las composiciones combinadas de dichas micropartículas (MP) de sílice y soles de sílice (SS) (R4-50 R150, R5-35 R150, R5-50 R500 y R6-50 R400) formaron un gel a temperatura ambiente y el tiempo de formación de gel varió de 15 minutos (R15) a 1 semana (R400 y R500) dependiendo de la formulación del sol de sílice (SS).

Las micropartículas de sílice secadas por pulverización con nimodipina encapsulada (R4-50 MP) también se mezclaron con una solución de quitosano al 2 % (p/v). La concentración de nimodipina en las micropartículas de sílice secadas por pulverización fue del 30 % en peso y la concentración de dichas micropartículas en dicho sol/solución de quitosano fue de 0,5 g/ml, respectivamente. La adición de las micropartículas a la solución/sol de quitosano se realizó después de la liberación de CO². El sol/solución de quitosano se mantiene en forma fluida almacenándolo en condiciones frescas a temperatura ambiente de 21-22 °C. La suspensión formada de micropartículas (MP) de sílice-quitosano se transfirió a la jeringa. La composición combinada formó un sol altamente viscoso que no se convirtió en un gel antes de ser transferido a un medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación. Dicha composición combinada permanece fluida a temperatura ambiente durante al menos 2 meses a temperatura ambiente en un papel de aluminio cerrado, pero se convirtió en un gel en menos de 30 minutos cuando se inyectó en un medio que simula un fluido fisiológico o corporal, como tampón Tris 50 mM a 37 °C.

La nimodipina también se encapsuló directamente en dos geles diferentes, R150 y quitosano al 2 % (es decir, encapsulación de nimodipina en geles simples solamente). La concentración de nimodipina fue de 45 mg/ml en sol de sílice R150 y de 105 mg/ml en solución/sol de quitosano al 2 %, respectivamente. Las concentraciones de nimodipina fueron las mismas que la cantidad de nimodipina en las composiciones combinadas correspondientes con las micropartículas de sílice secadas por pulverización y los soles/soluciones. Se añadió nimodipina después del ajuste de pH del sol de sílice R150 y después de la adición de NaHCO³ a la solución de quitosano y antes de la formación del gel. Las mezclas formadas de nimodipina-sol de sílice y nimodipina-sol/solución de quitosano se transfirieron a la jeringa. El sol de sílice R150 con nimodipina se convirtió en un gel en cuestión de 1,5-2 horas y el sol/solución de quitosano formó un sol altamente viscoso que no se convirtió en un gel antes de ser transferido a un medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación. Dicha composición de quitosano permanece fluida a temperatura ambiente durante al menos 7 días a temperatura ambiente en un papel de aluminio cerrado, pero se convirtió en un gel en menos de 30 minutos cuando se inyectó en un medio que simula un fluido fisiológico o corporal, como tampón Tris 50 mM a 37 °C

Ejemplo 3

Encapsulación de fluoresceína en las micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización y preparación de las composiciones combinadas de dichas micropartículas secadas por pulverización con soles de sílice (SS), soluciones de quitosano y soluciones de SMS

La fluoresceína (Sigma-Aldrich), una molécula modelo hidrófila y altamente soluble en agua (800 jg/ml), con un peso molecular de 332,31, se encapsuló en las micropartículas de sílice secadas por pulverización (R5-50 MP). La adición de fluoresceína se realizó en los soles de sílice que se usaron para preparar las micropartículas de sílice secadas por pulverización. La adición de fluoresceína se realizó en los soles después de la dilución y antes del enfriamiento, el ajuste del pH a pH 5,9 y el secado por pulverización. La concentración (% de carga) de fluoresceína en las micropartículas de sílice secadas por pulverización fue del 15 % (p/p, lo que significa la relación en peso entre el peso de la molécula encapsulada (fluoresceína) y el peso teórico de la sílice en la formulación). Las micropartículas (MP) de sílice secadas por pulverización se mezclaron a continuación con un sol de sílice (SS, R150) después de ajustar el pH a pH 5,9 y antes de transferir a la jeringa. La concentración de dichas micropartículas de sílice secadas por pulverización en el sol de sílice fue de 1,0 g/ml. La composición combinada formó un gel a temperatura ambiente (a 21-23 °C) en 18-20 horas (durante la noche).

Dichas micropartículas de sílice secadas por pulverización (R5-50 MP) también se mezclaron con una solución de quitosano al 2 %. La concentración de fluoresceína en las micropartículas de sílice secadas por pulverización fue del 15 % en peso y la concentración de dichas micropartículas en la solución de quitosano al 2 % fue de 0,5 g/ml, respectivamente. La adición de micropartículas se realizó después de la liberación de CO² y antes de la formación del gel. La suspensión formada de micropartículas (MP) de sílice-quitosano se transfirió a la jeringa. La composición combinada formó un sol altamente viscoso que no se convirtió en un gel antes de ser transferido a un medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación. Dicha composición combinada permanece fluida a temperatura ambiente durante al menos 7 días a temperatura ambiente en papel de aluminio cerrado, pero se convirtió en un gel en menos de 30 minutos cuando se inyectó en un medio que simula un fluido fisiológico o corporal, como tampón Tris 50 mM a 37 °C.

Dichas micropartículas de sílice secadas por pulverización (R5-50 MP) también se mezclaron con soluciones de SMS al 2 % y SMS al 15 %. La concentración de fluoresceína en las micropartículas de sílice secadas por pulverización fue del 15 % en peso y la concentración de micropartículas en las soluciones de SMS fue de 1,0 g/ml, respectivamente. Las micropartículas se mezclaron con una solución calentada a 60 °C y antes de la formación del gel. La suspensión formada de micropartículas (MP) de sílice-SMS se transfirió a la jeringa. La composición combinada formó un gel en cuestión de unas pocas horas durante el enfriamiento.

La fluoresceína también se encapsuló directamente en cuatro geles diferentes; hidrogel de sílice R150, hidrogel de quitosano al 2 %, organogeles de SMS al 2 % y de SMS al 15 %, en otras palabras, la fluoresceína se encapsuló en geles simples solamente. La concentración de fluoresceína fue de 52,5 mg/ml en hidrogel de quitosano al 2 % y de 105 mg/ml en los geles R150, SMS al 2 % y SMS al 15 %, respectivamente. Las concentraciones de fluoresceína fueron las mismas que la cantidad de nimodipina en las correspondientes composiciones de gel combinadas de las micropartículas de sílice secadas por pulverización y soles/soluciones. Se añadió fluoresceína a los soles/soluciones después del ajuste del pH (hidrogel de sílice R150) o después de la adición de NaHCO² (el hidrogel orgánico, es decir, quitosano) o a la solución calentada (organogeles) antes de la formación del gel. Las mezclas formadas de sol/soluciones de fluoresceína se transfirieron a la jeringa. Las composiciones combinadas se convirtieron en geles espontáneamente (R150 y organogeles) o se transfirieron a un medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación (hidrogel de quitosano).

Ejemplo 4

La liberación explosiva de nimodipina de hidrogeles, micropartículas de sílice y sus composiciones combinadas

Se estudiaron los hidrogeles, las micropartículas (MP) de sílice y las composiciones combinadas de los hidrogeles y las micropartículas de sílice (las formulaciones y las composiciones se muestran en la tabla 1) con nimodipina encapsulada sumergiéndolas en solución tampón Tris 50 mM 0,1 % (p/v) de dodecilsulfato de sodio (SDS, Sigma-Aldrich) (pH 7,4 a 37 °C) para estudiar la liberación explosiva en condiciones "de inmersión" (a c (SiO²) < 30 ppm, es decir, a c (SO²) que es menos del 20 % de la solubilidad del SiO² particular en las mismas condiciones). En las composiciones combinadas, la nimodipina se encapsula solo en las micropartículas de sílice. Las concentraciones de nimodipina en diferentes puntos de tiempo se detectaron con una cromatografía líquida de alta presión (HPLC-UV). La separación cromatográfica se obtuvo en una columna de HPLC analítica Gemini 5 p C18 110A, 150 x 2,0 mm (Phenomenex, o equivalente). La fase móvil consistió en una mezcla de acetonitrilo y tampón de fosfato de hidrógeno 15 mM (60:40 v/v). La liberación de nimodipina de diferentes composiciones se muestra en las Figuras 2­ 8 como liberación acumulativa de nimodipina. El gel de sílice R150 estaba en forma de gel cuando se sumergió en el medio de disolución, pero la solución/sol de quitosano se convirtió en un gel después de inyectarse en el medio de disolución. Los tiempos de envejecimiento (tiempo desde la preparación de los soles/soluciones hasta el inicio de la medición de la velocidad de liberación) de los geles y soles/soluciones se dan en la tabla 2. Por lo tanto, todos los materiales estudiados estaban en forma de gel. La liberación explosiva (resultados en la tabla 2) disminuyó con todas las composiciones combinadas en comparación con hidrogeles de sílice o de quitosano o micropartículas de sílice. La estructura de gel combinada formada a partir de R5-50 MP y sol de sílice R500 (el sol de sílice con el contenido seco de sílice más bajo en este ejemplo) disminuyó la liberación explosiva solo un poco en comparación con la otra composición combinada correspondiente.

Tabla 1 - Li r i n x l iv Nim i in hi r l mi r rí l MP e sílice

La liberación explosiva de nimodipina también se midió utilizando un método de disolución de flujo continuo para dos formulaciones diferentes; para micropartículas de sílice (R5-35 MP) y para la composición de hidrogel combinada formada a partir de las micropartículas de sílice R5-35 MP y sol de sílice R150. En el método de disolución de flujo continuo, las micropartículas y la composición de hidrogel combinada se transfirieron al recipiente de muestra con 150 ml de solución de tampón Tris 50 mM SDS al 0,1 % (p/v) (pH 7,4 a 37 °C) y el medio de disolución se modificó continuamente bombeándolo a través del recipiente de muestra a una velocidad de flujo de 347 pl/in (aproximadamente 500 ml/día). La liberación explosiva de nimodipina de las composiciones de sílice se muestra en la Figura 9 (A = R5-35 MP con el 6 % de carga de nimodipina y B = R5-35 MP Rl50). La liberación explosiva de la composición de hidrogel combinada fue mínima en comparación con la liberación explosiva de las micropartículas de sílice.

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Ejemplo 5

La liberación explosiva de fluoresceína de geles, micropartículas de sílice y sus composiciones combinadas

Se estudiaron hidrogeles, organogeles, micropartículas de sílice y sus composiciones combinadas con fluoresceína encapsulada sumergiéndolos en una solución tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 37 °C) para la liberación explosiva de mediciones de fluoresceína en condiciones "de inmersión" [c (SO²) < 30 ppm, es decir, en c (SO²) que es menos del 20 % de la solubilidad del SO² particular en las mismas condiciones]. En las composiciones combinadas, la fluoresceína se encapsula solo en las micropartículas de sílice. Las concentraciones de fluoresceína en diferentes momentos se midieron con un espectrofotómetro (Jasco V-560) analizando la absorbancia a 452 nm. Los resultados de la liberación explosiva de fluoresceína de diferentes composiciones de sílice se muestran en la Figura 10 (A = hidrogel de sílice R150, B = micropartículas de sílice R5-50 MP y C = composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP sol de sílice Rl50) como liberaciones acumulativas de fluoresceína. La liberación explosiva de fluoresceína fue más alta para el hidrogel de sílice R150 (66,1 %), más baja para R5-50 MP (11,3 %) y más baja para la composición de hidrogel combinada R5-50 MP R150 (5,3 %). El % de liberación explosiva se calculó a partir de la cantidad total de fluoresceína encapsulada en cada formulación.

La liberación explosiva de fluoresceína del hidrogel de quitosano al 2 % fue menor que la de las micropartículas de sílice pero mayor que la de la composición de hidrogel combinada. Los resultados de la liberación explosiva se muestran en la Figura 11 (A = hidrogel de quitosano al 2 %, B = micropartículas de sílice R5-50 Mp y C = composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP solución/sol de quitosano al 2 %). La liberación explosiva de fluoresceína del hidrogel de quitosano fue del 6,7 %, del 11,3 % a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP y del 2,8 %, a partir de la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-50 MP solución/sol de quitosano al 2 %, respectivamente. La liberación explosiva del hidrogel de quitosano como tal fue relativamente baja, pero la liberación fue más rápida que la de las micropartículas de sílice y las composiciones de hidrogel combinadas. Sin embargo, la liberación explosiva claramente más baja fue la de la composición de hidrogel combinada.

La liberación explosiva de fluoresceína a partir de las dos formulaciones de organogel preparadas fue muy alta (59,8 % a partir de sol de SMS al 2 % y 59,1 % a partir del gel de SMS al 15 %). La formulación de organogel de SMS al 15 % formó un gel durante el enfriamiento al final del proceso de preparación, pero la formulación de SMS al 2 % no formó un gel, estaba en forma de un sol viscoso que fluía lentamente. El tiempo de envejecimiento de las formulaciones de organogel fue de 1 día antes de que se sumergieran en el medio de disolución para las mediciones de la velocidad de liberación explosiva y liberación. Cuando la formulación de organogel se combinó con las micropartículas de sílice, las órgano-composiciones combinadas resultantes no disminuyeron en absoluto la liberación explosiva en comparación con la liberación explosiva de las micropartículas de sílice R5-50 MP. Los resultados se muestran en la Figura 12. La liberación explosiva de fluoresceína estaba en el mismo nivel o incluso más alto de las composiciones organogel combinadas, 11,3 % a partir de las micropartículas de sílice R5-50 MP, 13,7 % a partir de la composición combinada formada de micropartículas de sílice R5-50 MP SMS al 2 % y 17,5 % a partir de la composición combinada formada a partir de R5-50 SMS al 15 %.

Ejemplo 6

La liberación explosiva de fluoresceína de las micropartículas de sílice y de la composición fluida combinada de un sol de sílice y micropartículas de sílice

Con el fin de estudiar si la morfología del hidrogel como tal es importante con respecto a la liberación explosiva, se prepararon 2 composiciones fluidas combinadas diferentes formadas a partir de sol de sílice R15 y micropartículas de sílice R5-50 con una carga de fluoresceína del 15 % (p/p). Las micropartículas de sílice R5-50 MP con la fluoresceína encapsulada se combinaron con el sol de sílice R15 a 2 concentraciones diferentes (0,1 g de micropartículas de sílice/ml de sol de sílice y 0,5 g de micropartículas de sílice/ml de sol de sílice). La formulación preparada de sol de sílice (R15) tiene un contenido sólido más alto que los soles utilizados en la preparación de las composiciones de hidrogel combinadas en otros ejemplos (R100-500), porque puede esperarse que si un sol que fluye afecta la liberación explosiva, es más probable con un sol de sílice con un mayor contenido sólido de sílice. Los resultados en la Figura 13 muestran, sin embargo, que los soles de sílice no afectan en absoluto la liberación explosiva. La liberación explosiva de las micropartículas de sílice R5-50 MP con la fluoresceína encapsulada fue del 11,3 %, del 16,5 % cuando dichas micropartículas de sílice se combinaron con el sol de sílice R15 a la concentración de 0,1 mg/ml y del 14,7 % cuando dichas micropartículas de sílice se combinaron con el sol de sílice R15 a la concentración de 0,5 mg/ml. Por lo tanto, los resultados de este ejemplo combinados con los resultados en los hidrogeles en los ejemplos 4 y 5 muestran que se necesita una estructura que no fluya, por ejemplo un hidrogel, para disminuir la liberación explosiva de las micropartículas de sílice.

Ejemplo 7

Distribución del tamaño de partícula de sílice

La distribución del tamaño de partícula se determinó utilizando el analizador de tamaño de partículas Malvern Mastersizer MicroPlus (Malvern Instruments). Las partículas se dispersaron en isooctano usando el 4 % (v/v) de Span™ como dispersante. Se dejó calentar el equipo durante aproximadamente 1 hora y se añadieron aproximadamente 100 ml del medio de dispersión (isooctano con el 4 % de Span™) a la unidad de dispersión de muestra. Primero se midió el fondo usando el medio de dispersión. Se preparó una muestra nueva añadiendo aproximadamente 50 mg de micropartículas de sílice en 2 ml del medio de dispersión y la mezcla se sometió a sonicación (tratamiento con ultrasonidos) durante aproximadamente 1 minuto. La mezcla se añadió gota a gota en la unidad de dispersión de muestra con agitación hasta que se alcanzó un valor de oscurecimiento adecuado (es decir, 16-25 %) y se pudo medir la distribución del tamaño de partícula. Se realizaron un mínimo de tres mediciones para cada muestra durante un período de 5 minutos para confirmar que la distribución del tamaño de las partículas y el oscurecimiento permanecieron constantes (es decir, las micropartículas de sílice no se disolvían sino que se mantuvieron bien dispersas en el medio de dispersión).

Los resultados se resumen en la tabla 3 a continuación (promedios de tres mediciones).

Tabla 3

Ejemplo 8

Mediciones reológicas para suspensiones de micropartículas de sílice, soles y geles de sílice y para composiciones combinadas de micropartículas de sílice y geles y soles y las relaciones entre las estructuras de hidrogel combinadas y la liberación de nimodipina encapsulada

Las mediciones reológicas se realizaron con un reómetro (AR 2000 Ex, con un cabezal de medición de placa de plástico con un diámetro de 60 mm, TA Instruments, Alemania) para medir el módulo elástico y viscoso y la viscosidad dinámica para las diferentes composiciones. Las Figuras 14, 15 y 16 muestran los módulos elásticos y viscosos para las composiciones combinadas de hidrogel formadas a partir de micropartículas de sílice y soles de sílice. Ambas composiciones de hidrogel combinadas en las Figuras 14 y 15 son ejemplos de estructuras de hidrogel de sílice que reducen claramente la liberación explosiva. El módulo elástico para la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R5-35 MP [con el 6 % (p/p) de carga de nimodipina] y sol de sílice R150 (envejecido durante 1 día a temperatura ambiente en un paquete de papel de aluminio cerrado) en la Figura 14 está a un nivel de 14 kPa con diferentes radios angulares en las mediciones oscilatorias. Los módulos elásticos indican una estructura de hidrogel relativamente suelta, pero el efecto sobre la liberación explosiva fue claro (los resultados de la liberación explosiva para la misma composición de hidrogel combinada se encuentran en la tabla 2 y la Figura 3). El módulo elástico para la composición de hidrogel combinada (envejecida durante 1 semana a temperatura ambiente en un paquete de papel de aluminio cerrado) formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP [con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)] y sol de sílice R400 en la Figura 15 es incluso más bajo, a un nivel de 4 kPa, lo que indica otra estructura de hidrogel suelta que redujo notablemente la liberación explosiva en comparación con las micropartículas de sílice como tales (los resultados de la liberación explosiva para la composición de hidrogel combinada correspondiente se muestran en la tabla 2 y la Figura 6). Los módulos elásticos y viscosos (mostrados en la Figura 16) para la misma composición de hidrogel combinada {formada a partir de R6-50 MP [con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)] y sol de sílice R400} medidos justo después de la combinación del sol de sílice y las micropartículas de sílice a medida que la composición combinada se convierte en un hidrogel son aún más bajos, lo que indica una estructura de hidrogel, pero también la evolución de la estructura de hidrogel en 1 día de envejecimiento. Sin embargo, la composición de hidrogel combinada {formada a partir de R6-50 MP [con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)] y sol de sílice R400} envejecida durante 1 día a temperatura ambiente en un paquete de papel de aluminio cerrado todavía es fácil de inyectar con agujas delgadas tales como 18-25G, es decir, la estructura de hidrogel relativamente suelta se convierte en una forma fluida y se vuelve a formar un gel después de la inyección, y el hidrogel resultante disminuye claramente la liberación explosiva.

Los módulos elásticos y viscosos (en la Figura 17) para una composición fluida combinada de sol de sílice R15 R5-50 MP con una carga de fluoresceína al 15 % (p/p) y con una concentración de micropartículas de sílice de 0,1 g/ml muestran que la composición combinada no se ha convertido en un gel (el módulo viscoso es mayor que el módulo elástico). La correlación con los resultados de la liberación explosiva y la liberación también es clara, la composición combinada fluida no afectó en la práctica la liberación explosiva y la velocidad de liberación general, como se muestra en la Figura 13. Por lo tanto, se necesita una estructura de hidrogel para los sistemas completamente de sílice a fin de afectar la liberación explosiva.

Los módulos elásticos y viscosos para una composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R4-50 MP [con una carga de nimodipina al 30 % (p/p)] y sol/solución de quitosano al 2 % [corresponde al sol de sílice R150, donde el contenido seco de sílice es de aproximadamente el 2,05 %] se muestran en la Figura 18. Dicha composición combinada permanece fluida durante al menos 7 días a temperatura ambiente en papel de aluminio cerrado, pero se convirtió en un gel en menos de 30 minutos cuando se inyectó en un medio que simula un fluido fisiológico o corporal, como tampón Tris 50 mM a 37 °C. Antes de las mediciones oscilatorias, la composición de hidrogel combinada se incuba en tampón Tris 50 mM durante 20 horas a 37 °C para caracterizar las propiedades de los materiales de la composición de hidrogel combinada durante los estudios de liberación. El módulo elástico es claramente más alto (aproximadamente 200 kPa) que el de las estructuras de sílice (resultados en las Figuras 14 y 15), lo que indica una estructura de gel más rígida. Cuando se compara con el correspondiente sistema de sílice (una estructura de hidrogel combinada formada a partir de R5-35 MP y sol de sílice R150 (con aproximadamente el 2 % de sílice) que se ha envejecido 1 día a temperatura ambiente en papel de aluminio cerrado, el módulo elástico es aproximadamente 14 veces más bajo para la estructura completamente de sílice. La estructura de hidrogel más rígida (formada a partir de R4-50 MP [con una carga de nimodipina al 30 % (p/p)] y sol/solución de quitosano al 2 %) disminuye muy bien la liberación explosiva, pero también ralentiza claramente la liberación general de la nimodipina encapsulada como se muestra en la Figura 8. La disminución general de la velocidad de liberación es notable, aunque el % de carga de nimodipina es del 30 % en las microesferas de sílice. Sin embargo, para la estructura de hidrogel combinada formada a partir de R5-35 MP y sol de sílice R150 (con aproximadamente el 2 % de sílice) solo se ve afectada la liberación explosiva o solo se modifica un poco la liberación general, como se muestra en la Figura 3 (se muestran los resultados correspondientes para las otras formulaciones de sílice, por ejemplo, en las Figuras 2, 4, 5, 6 y 7). Esta es una ventaja potencial para las estructuras combinadas de hidrogel completamente de sílice, porque la velocidad de liberación general de nimodipina y otras moléculas encapsuladas se puede ajustar a gran escala basándose únicamente en las formulaciones de micropartículas de sílice. Cuando la liberación explosiva solo se ve afectada en las estructuras combinadas de hidrogel de sílice, la velocidad de liberación general todavía se basa en formulaciones de micropartículas de sílice. El sistema de liberación basado en quitosano correspondiente es más complicado de controlar, porque la estructura del hidrogel afecta (disminuye) notablemente tanto la liberación explosiva como la velocidad de liberación general. Cuando esto se combina con el hecho de que los sistemas de hidrogel completamente de sílice pueden almacenarse como hidrogeles (asegura la distribución homogénea de los agentes encapsulados, que no es seguro en sistemas viscosos que siempre son más o menos fluidos) y se convierten en una forma fluida cuando se inyectan {este comportamiento reo-fluidificante se ilustra para la composición de hidrogel combinada formada a partir de micropartículas de sílice R6-50 MP [con una carga de nimodipina al 15 % (p/p)] en la Figura 19} con agujas finas tales como 18-25G y vuelve a formar un gel después de la inyección, se puede decir que las estructuras de hidrogel completamente de sílice son más fáciles de diseñar con respecto al uso y la liberación controlada.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de hidrogel de sílice que se puede obtener mezclando

a) micropartículas de sílice, que comprenden un agente encapsulado distinto de la sílice y que tienen un diámetro entre 1 jm y 300 |jm, como tal o en forma de suspensión, con

b) un sol de sílice en el que las partículas sólidas tienen < 50 nm; en el que

i) dicho sol de sílice tiene un contenido sólido del 0,65-5 % en peso,

ii) dicho compuesto de hidrogel de sílice comprende del 30 al 85 % en peso de dichas micropartículas de sílice, y

iii) dicho compuesto de hidrogel es reo-fluidificante.

2. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 1 caracterizado por que el sol de sílice tiene un contenido sólido de < 3 % en peso y preferiblemente < 1 % en peso.

3. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 1 caracterizado por que el sol de sílice tiene un contenido seco del 1-5 % en peso.

4. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las micropartículas de sílice comprenden del 0,1 al 70 % en peso, preferiblemente del 0,3 al 50 % en peso, y lo más preferiblemente del 1 al 30 % en peso del agente encapsulado.

5. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las micropartículas de sílice tienen un diámetro entre 1 jm y 100 jm, preferiblemente entre 1 jm y 30 jm y más preferiblemente entre 1 jm y 20 jm.

6. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el material compuesto de hidrogel comprende del 30 al 80 % en peso, preferiblemente del 50 al 80 % en peso de las micropartículas de sílice.

7. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el contenido sólido de material compuesto es del 20 % en peso al 75 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 60 % en peso y lo más preferiblemente del 40 % en peso al 55 % en peso.

8. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el módulo elástico medido bajo un cizallamiento oscilatorio de ángulo pequeño en la región viscoelástica lineal es < 300 kPa, preferiblemente < 100 kPa y lo más preferiblemente < 30 kPa.

9. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el agente encapsulado es fluoresceína.

10. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el agente encapsulado es un agente biológicamente activo.

11. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 10 caracterizado por que el agente biológicamente activo es un ingrediente farmacéutico activo, IFA.

12. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 11 caracterizado por que el IFA es nimodipina.

13. El material compuesto de hidrogel de sílice según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la solubilidad en agua del agente encapsulado es < 10 mg/ml, más preferiblemente < 1 mg/ml, incluso más preferiblemente < 0,3 mg/ml, aún más preferiblemente < 0,1 mg/ml y lo más preferiblemente < 0,03 mg/ml.

14. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el peso molecular del agente encapsulado es < 10.000, preferiblemente < 3000, más preferiblemente < 1000, lo más preferiblemente de 100 a 500.

15. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las micropartículas de sílice se seleccionan del grupo que consiste en micropartículas de sílice secadas por pulverización, fragmentos de fibra de sílice y monolitos de sílice moldeados o fundidos como tales o triturados.

16. Uso del material compuesto de hidrogel de sílice según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 como formulación inyectable.

17. El material compuesto de hidrogel de sílice de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para administrar un agente encapsulado.

18. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 17 caracterizado por que la administración es parenteral o por implantación.

19. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 18, caracterizado por que la administración es parenteral y se selecciona del grupo que consiste en administración intravenosa, intraarterial, intracardíaca, tópica, transdérmica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intracerebral, intracerebroventricular, intratecal, intraósea, intraarticular, intraocular, intraesternal, intravesical e intracavernosa.

20. Un método para preparar un compuesto de hidrogel de sílice en el que las micropartículas de sílice, que comprenden un agente biológicamente activo distinto de la sílice y que tienen un diámetro entre 1 pm y 300 pm, como como tales o en forma de suspensión, se mezclan con un sol de sílice en el que las partículas sólidas tienen < 50 nm; en el que

i) dicho sol de sílice tiene un contenido sólido del 0,65-5 % en peso,

ii) dicho compuesto de hidrogel comprende del 30 al 85 % en peso de dichas micropartículas de sílice, y iii) dicho compuesto de hidrogel es reo-fluidificante.

21. El método de la reivindicación 20, caracterizado por que el sol de sílice tiene un contenido sólido de < 3 % en peso y preferiblemente < 1 % en peso.

22. El material compuesto de hidrogel de sílice de la reivindicación 20, caracterizado por que el sol de sílice tiene un contenido seco del 1-5 % en peso.

23. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 22, caracterizado por que las micropartículas de sílice comprenden del 0,1 al 70 % en peso, preferiblemente del 0,3 al 50 % en peso, y lo más preferiblemente del 1 al 30 % en peso del agente encapsulado.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 23, caracterizado por que las micropartículas de sílice tienen un diámetro entre 1 pm y 100 pm, preferiblemente entre 1 pm y 30 pm y más preferiblemente entre 1 pm y 20 pm.

25. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 24, caracterizado por que el material compuesto de hidrogel comprende del 30 al 80 % en peso, preferiblemente del 50 al 80 % en peso de las micropartículas de sílice.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 25, caracterizado por que el contenido sólido de material compuesto es del 20 % en peso al 75 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 60 % en peso y lo más preferiblemente del 40 % en peso al 55 % en peso.

27. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 20 a 26, caracterizado por que las micropartículas de sílice se preparan mediante un proceso sol-gel.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, caracterizado por que las micropartículas de sílice se seleccionan del grupo que consiste en micropartículas de sílice secadas por pulverización, fragmentos de fibra de sílice y monolitos de sílice moldeados o fundidos como tales o triturados.