ES2762179T3 - Terapia de combinación de inmunocitocinas - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende una combinación de un inmunoconjugado de TNFα y un inmunoconjugado de IL2 para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de la composición, en la que el inmunoconjugado de TNFα comprende TNFα unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, en la que el método comprende inyección intratumoral de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación de inmunocitocinas
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una terapia de combinación para tumores en la que se administran un inmunoconjugado de TNFa y un inmunoconjugado de IL2 directamente al sitio de tumor.
Antecedentes
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa ) es una citocina producida por muchos tipos de células, principalmente monocitos y macrófagos activados. Se expresa como una proteína precursora transmembrana integral de 26 kDa de la cual se libera una proteína madura de aproximadamente 17 kDa mediante escisión proteolítica. El TNFa bioactivo soluble es un homotrímero que se une a receptores de la superficie celular. Se ha demostrado que el TNFa induce necrosis de tumores sólidos. Ejerce su efecto principalmente sobre el endotelio de la vasculatura asociada a tumor, con permeabilidad aumentada, regulación por incremento del factor tisular, deposición de fibrina y trombosis, y destrucción masiva de las células endoteliales.
La interleucina-2 (IL2), una citocina en haces de cuatro hélices a producida por linfocitos T cooperadores de tipo 1, desempeña un papel esencial en las fases de activación de respuestas inmunitarias tanto adaptivas como innatas. Aunque no se cree que tenga un efecto citotóxico directo sobre células cancerosas, se ha comunicado que induce regresión tumoral estimulando una respuesta inmunitaria mediada por células.
Se han probado inyecciones intratumourales de IL2 en pacientes con melanoma metastásico [1]. En ese estudio, se administró el tratamiento tres veces a la semana durante al menos 2 semanas, y en general se comunicó que el 69% de los pacientes lograron una respuesta completa.
El documento WO01/66298 describió inmunoconjugados que comprenden TNFa e IL2 respectivamente, fusionados al anticuerpo L19. L19 se une específicamente al dominio ED-B de la isoforma de fibronectina B-FN, que es uno de los marcadores mejor conocidos de angiogénesis (documentos US 10/382.107; WO01/62298). ED-B es un extradominio de 91 aminoácidos encontrado en la isoforma B-FN y es idéntico en ratón, rata, conejo, perro y hombre. B-FN se acumula alrededor de estructuras neovasculares en tumores agresivos y otros tejidos que experimentan angiogénesis, tales como el endometrio en la fase proliferativa y algunas estructuras oculares en estados patológicos, pero es de otro modo indetectable en tejidos adultos normales.
Carnemolla et al. [2] describieron el potenciamiento de las propiedades antitumorales de IL2 mediante su administración dirigida a la matriz extracelular de los vasos sanguíneos del tumor en un inmunoconjugado de L19-IL2.
Christ et al. [3] describieron la administración intratumoral de un inmunoconjugado de IL2, un inmunoconjugado de TNFa , o anticuerpo solo. El anticuerpo usado era anti-EGFR, que tenía un efecto antitumoral. Se comunicó una respuesta inmunitaria antitumoral tras múltiples inyecciones de cualquier proteína de fusión.
Borsi et al. [4] comunicaron un estudio en el que se administraron inmunoconjugados de L19-TNFa y de L19-IL2 por vía intravenosa a ratones en los días 7 y 10 tras la implantación de células tumorales. Se usó L19 para concentrar y maximizar los efectos antitumorales de las citocinas administradas por vía sistémica. Se comunicó que la combinación de inmunocitocinas tenía un efecto sinérgico sobre el volumen de tumor. Los ratones que recibieron el tratamiento de combinación tuvieron un volumen de tumor notablemente reducido en comparación con los que recibieron sólo una inmunocitocina.
Sumario de la invención
Se comunican en este caso efectos inesperados sobre tumores que resultan de la administración local de una combinación de inmunocitocinas, TNFa-L19 e IL2-L19, en el sitio de tumor. Una única administración de estas dos inmunocitocinas fomentó la erradicación completa de grandes tumores subcutáneos en ratones.
Los ratones recibieron una única inyección intratumoral del TNFa-L19, una única inyección intratumoral de IL2-L19, o la combinación. No se administraron tratamientos adicionales. Se midió el volumen de tumor diariamente y se observó que los tumores en ratones tratados con la terapia de combinación redujeron rápidamente su tamaño y parecían estar completamente eliminados en un plazo de días y no mostraron recrecimiento. En comparación con ratones de control tratados con solución salina, los ratones tratados con una citocina sola también mostraron inhibición del crecimiento del tumor, pero los tumores en estos ratones, no obstante, continuaron aumentando de tamaño lentamente. Estos resultados muestran un efecto sinérgico de la terapia de citocinas combinada, y un efecto terapéutico notable, en el que los tumores se erradicaron tras únicamente una única dosis de cada citocina.
Por consiguiente, un primer aspecto de la invención es una composición que comprende una combinación de un inmunoconjugado de TNFa y un inmunoconjugado de IL2 para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de la composición, en la que el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, en la que el método comprende inyección intratumoral de la composición.
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende un inmunoconjugado de TNFa para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de dicha composición y una única dosis de un inmunoconjugado de IL2, en la que el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, en la que el método comprende inyección intratumoral simultánea del inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2.
Un tercer aspecto de la invención es una composición que comprende un inmunoconjugado de IL2 para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de dicha composición y una única dosis de un inmunoconjugado de TNFa , en la que el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, en la que el método comprende inyección intratumoral simultánea del inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2.
En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo en el inmunoconjugado de TNFa y la molécula de anticuerpo en el inmunoconjugado de IL2 son moléculas de anticuerpo idénticas.
En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones determinantes de complementariedad de L19 (CDR), en la que las CDR de L19 son:
CDR1 de VH SFSMS SEQ ID NO: 1
CDR2 de VH SISGSSGTTYYADSVKG SEQ ID NO: 2
CDR3 de VH PFPYFDY SEQ ID NO: 3
CDR1 de VL RASQSVSSSFLA SEQ ID NO: 4
CDR2 de VL YASSRAT SEQ ID NO: 5
CDR3 de VL QQTGRIPPT SEQ ID NO: 6
La molécula de anticuerpo puede comprender el dominio VH de L19 SEQ ID NO: 7 y el dominio VL de L19 SEQ ID NO: 9. La molécula de anticuerpo puede ser un scFv, por ejemplo el scFv-L19 SEQ ID NO: 10.
En algunas realizaciones, uno o ambos inmunoconjugados portan un marcador detectable. En algunas realizaciones, el método comprende inyectar simultáneamente el inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2 en o bien:
(a) inyecciones separadas inyectadas simultáneamente; o bien
(b) una inyección combinada.
En algunas realizaciones, el método comprende inyectar una única dosis de 10 -100 |i g de un inmunoconjugado de IL2-scFv en el sitio de tumor. En algunas realizaciones, el método comprende inyectar una única dosis de 2 - 20 |i g de un inmunoconjugado TNFa-scFv en el sitio de tumor.
El método puede comprender tratar múltiples tumores cutáneos en el paciente inyectando una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de cada tumor. El tumor cutáneo puede ser un tumor primario. El tumor cutáneo puede ser un carcinoma o un melanoma.
En algunas realizaciones, el paciente es uno que no ha recibido tratamiento previo con IL-2 o TNFa . Preferiblemente, el tumor cutáneo se erradica.
Las secuencias de aminoácidos de los dominios VH y VL de L19 son SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9 respectivamente (figura 3).
Preferiblemente, la molécula de anticuerpo es un anticuerpo de cadena sencilla Fv (scFv) u otro fragmento de anticuerpo de bajo peso molecular y/o que carece de una región Fc. Estas propiedades ayudan con el direccionamiento y la penetración tisular del inmunoconjugado en el sitio de tumor. Una molécula de anticuerpo preferida es scFv-L19, que es un scFv que comprende un dominio VH de L19 y un dominio VL de L19, en el que el VH y VL se unen conjuntamente en una única cadena polipeptídica mediante una secuencia de ligador peptídico. El dominio VH contiene secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de VH, y el dominio VL contiene secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de VL. El dominio VH puede tener una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la figura 3 (SEQ ID NO: 7). El dominio VL puede tener una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la figura 3 (SEQ ID NO: 9). Los dominios VH y VL se unen normalmente mediante un ligador peptídico tal como el ligador de 12 residuos mostrado en la figura 3 (SEQ ID NO: 8). Preferiblemente, el scFv-L19 comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 3 (SEQ ID NO: 10).
Puede usarse un ligador molecular tal como un péptido para unir la citocina a la molécula de anticuerpo, facilitando la expresión de toda o parte de la inmunocitocina como proteína de fusión. Cuando la molécula de anticuerpo es también una molécula de cadenas sencillas, tal como scFv, puede producirse toda la cadena polipeptídica de inmunocitocina de manera conveniente como proteína de fusión. Para el inmunoconjugado de TNFa , las proteínas de fusión se ensamblan entonces en trímeros, permitiendo que el TNFa adopte su forma trimérica normal [4].
Opcionalmente, la inmunocitocina porta un marcador detectable y/o funcional, tal como un isótopo radiactivo. El L19 radiomarcado y su uso en la terapia contra el cáncer se ha descrito anteriormente.
Generalmente, es conveniente proporcionar el inmunoconjugado de IL2 y el inmunoconjugado de TNFa como moléculas separadas. Pueden proporcionarse como preparación combinada, o como formulaciones separadas para permitir la administración simultánea. El médico puede determinar la manera más adecuada de administrar la dosis individual de cada inmunocitocina al paciente. Por ejemplo, el método de tratamiento puede comprender inyectar el inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2 en inyecciones separadas, simultáneamente. Las dos inmunocitocinas pueden inyectarse en el mismo punto en el sitio de tumor, o en diferentes puntos. Puede administrarse una inyección combinada de ambas inmunocitocinas. Puede ser preferible administrar una dosis en múltiples inyecciones, por ejemplo para inyectar múltiples ubicaciones a lo largo del tumor o alrededor del sitio de tumor, o para facilitar la administración de un volumen mayor de inmunocitocina.
La dosis es una cantidad de citocina, administrada una vez, eficaz para tratar el tumor en la terapia de combinación según la invención. Puede administrarse una única dosis en un periodo de tratamiento de 1 hora o menos, preferiblemente en un periodo de 30 minutos o menos, por ejemplo 15, 10, 5 ó 1 minuto o menos.
La cantidad de TNFa o IL2 administrada dependerá del tamaño y la naturaleza del tumor, entre otros factores. Por ejemplo, la dosis de un inmunoconjugado de TNFa-scFv puede estar en el intervalo de 2 - 20 |i g, por ejemplo 5 -10 |i g. La dosis de inmunoconjugado de IL2-scFv puede estar en el intervalo de 10 -100 |i g, por ejemplo 20 - 40 |i g. Pueden calcularse directamente las dosis correspondientes usando otros formatos de inmunoconjugados para administrar una cantidad de citocina apropiada. Éstos son sólo ejemplos y, por supuesto, pueden usarse diferentes dosis. El médico determinará una cantidad terapéuticamente eficaz para la administración.
Tal como se comunicó en este caso, una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 fueron suficientes para la terapia tumoral. No se requirieron múltiples dosis, y el tratamiento de un tumor según la presente invención no comprende repetir la terapia de combinación. Además de las ventajas que esto ofrece a los pacientes, el régimen de dosis individual proporciona una ventaja considerable a los médicos y ahorros en los costes significativos.
Por consiguiente, en el tratamiento de un tumor particular, no se repite el método de la invención. El método de tratamiento del tumor puede comprender:
(a) inyectar una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de tumor, y
no repetir la etapa (a).
El tumor se trata sin ninguna administración repetida de la combinación de inmunocitocinas al sitio de tumor. Tal como se muestra en el presente documento, puede tratarse un tumor sin ninguna inyección posterior de un inmunoconjugado de TNFa o un inmunoconjugado de IL2. De hecho, el tumor puede tratarse sin administrar ningún agente antineoplásico adicional al paciente. Opcionalmente, al paciente no se le ha administrado previamente ni TNFa ni IL2 para el tumor, aunque en algunos casos un paciente puede haber recibido terapia previa con sólo uno de IL2, TNFa o un inmunoconjugado que incluye una de estas citocinas, que no lograron el tratamiento completo del tumor.
Por consiguiente, un método de la invención puede comprender tratar un tumor en un paciente inyectando una dosis del inmunoconjugado de TNFa y una dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de tumor, en el que el tumor se trata sin administrar ninguna dosis posterior del inmunoconjugado de TNFa o el inmunoconjugado de IL2 al sitio de tumor.
Por supuesto, el método de la invención puede usarse para tratar múltiples tumores en un paciente, realizando el método en cada tumor.
Otros tratamientos que pueden usarse en combinación con la invención incluyen la administración de dosis adecuadas de fármacos de alivio del dolor tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina, paracetamol, ibuprofeno o ketoprofeno) u opiáceos tales como morfina o antieméticos.
Las inmunocitocinas se inyectan en el sitio del tumor, mediante inyección intratumoral.
El tumor tratado puede ser un tumor primario o un tumor metastásico. La invención se refiere al tratamiento de tumores cutáneos, por ejemplo tumor cutáneo maligno, melanoma o carcinoma, dado que su ubicación es susceptible de una inyección local directa. Los métodos de la invención también pueden usarse en un contexto quirúrgico, cuando se realiza inyección antes, durante o después de la cirugía del tumor.
El tratamiento de un tumor según la presente invención puede incluir la erradicación completa del tumor. La desaparición de cualquier prueba de tumor vital después de detener las inyecciones representa el tratamiento completo del tumor. La desaparición del tumor puede determinarse cuando el tumor no tiene volumen discernible o ya no es visible. El tratamiento puede comprender tratamiento para erradicar el tumor y evitar el recrecimiento del tumor.
Las composiciones de la presente invención usadas en métodos de tratamiento de un tumor según la presente descripción pueden comprender inyectar una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de tumor, y observar la desaparición del tumor. También puede observarse la ausencia de recrecimiento del tumor.
Preferiblemente, se monitorizan los pacientes durante un periodo de seguimiento de al menos un mes, preferiblemente al menos seis meses o al menos un año, después de la administración de la terapia de combinación de inmunocitocinas. Puede observarse la desaparición del tumor, y la falta de recrecimiento del tumor, en el periodo de seguimiento.
En el caso de recidiva del tumor después del periodo de seguimiento, o si se desarrollan otros tumores, los pacientes pueden recibir un tratamiento adicional con terapia de combinación de inmunocitocinas según la invención, para eliminar el tumor adicional.
Por ejemplo, un método según la invención puede comprender erradicar un tumor en un paciente inyectando una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de tumor, en el que el tumor desaparece en ausencia de dosis adicionales del inmunoconjugado de TNFa y/o el inmunoconjugado de IL2.
Los aspectos de la invención se refieren a inmunoconjugados de TNFa e IL2 para su uso en cualquiera de los métodos de la invención descritos en el presente documento. Una composición que comprende el inmunoconjugado de TNFa y/o el inmunoconjugado de IL2 se proporciona para su uso en un método tal como se describe. Las composiciones pueden comprender componentes adicionales, tales como excipientes farmacéuticamente aceptables. Una composición puede comprender las inmunocitocinas como formulaciones separadas (por ejemplo acondicionadas por separado, opcionalmente en un kit), o como formulación combinada. La formulación puede adaptarse para administración intratumoral. También se da a conocer el uso del inmunoconjugado de TNFa y/o el inmunoconjugado de IL2 para la fabricación de un medicamento para su uso en un método tal como se describe en el presente documento.
También se dan a conocer moléculas de ácido nucleico que codifican para inmunoconjugados. Los ácidos nucleicos pueden estar presentes en células huésped. Un método de producción del inmunoconjugado puede comprender expresar el ácido nucleico en células huésped cultivadas, opcionalmente seguido por la purificación del inmunoconjugado del cultivo de células huésped. Los inmunoconjugados de IL2 y TNFa se producen preferiblemente en cultivos celulares separados. Entonces pueden formularse individualmente como medicamentos para administración tal como se describe.
Descripción detallada
Determinados aspectos de la invención son tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas, que pueden combinarse con cualquier otra parte de la presente divulgación.
Una molécula de anticuerpo es una inmunoglobulina ya sea natural o producida de manera sintética parcial o completamente. El término también cubre cualquier polipéptido o proteína que comprende un sitio de unión de antígeno-anticuerpo. Por tanto, este término cubre fragmentos de anticuerpo y derivados, incluyendo cualquier polipéptido que comprende un sitio de unión de antígeno-anticuerpo, ya sea natural o sintético completa o parcialmente. Por tanto, se incluyen moléculas quiméricas que comprenden un sitio de unión de antígenoanticuerpo, o equivalente, fusionadas con otros polipéptidos. La clonación y expresión de anticuerpos quiméricos se conoce bien (documentos EP0120694, EP0125023).
Técnicas adicionales disponibles en la técnica de modificación por ingeniería genética de anticuerpos hicieron posible aislar anticuerpos humanos y humanizados. Por ejemplo, pueden elaborarse hibridomas humanos tal como se describió previamente [5]. La presentación de fagos es otra técnica establecida [5, documento WO92/01047]. Pueden usarse ratones transgénicos en los que los genes de anticuerpo de ratón se inactivan y se reemplazan funcionalmente con genes de anticuerpo humanos mientras que se dejan intactos otros componentes del sistema inmunitario del ratón para aislar anticuerpos humanos [6].
Pueden crearse moléculas de anticuerpo sintéticas mediante la expresión de genes generados por medio de oligonucleótidos sintetizados y ensamblados dentro de vectores de expresión adecuados [7, 8].
Se ha demostrado que fragmentos de un anticuerpo completo pueden realizar la función de antígenos de unión. Se prefieren fragmentos de anticuerpo en conjugados de la invención debido a su pequeño tamaño e interacción minimizada con otras moléculas y receptores (por ejemplo, receptor Fc). Se prefieren particularmente moléculas de Fv de cadenas sencillas (scFv), en las que un dominio VH y un dominio VL se unen mediante un ligador peptídico que permite que los dos dominios se asocien para formar un sitio de unión de antígeno [9, 10]. Puede establecerse scFv mediante la incorporación de puentes disulfuro que unen los dominios VH y VL [11].
Otro pequeño fragmento de anticuerpo de unión a antígeno es un dAb (anticuerpo de dominio), concretamente la región variable de una cadena pesada o ligera de anticuerpo [12]. Los dAb de VH se producen de manera natural en camélidos (por ejemplo camello, llama) y pueden producirse inmunizando un camélido con un antígeno diana, aislando células B específicas de antígeno y clonando directamente genes de dAb a partir de células B individuales. Los dAb también pueden producirse en cultivo celular. Su pequeño tamaño, buena solubilidad y estabilidad de temperatura los hace de manera particular fisiológicamente útiles y adecuados para la selección y maduración de afinidad.
Un sitio de unión de antígeno es la parte de una molécula que se une específicamente a y es complementaria a todo o parte del antígeno diana. En una molécula de anticuerpo se denomina sitio de unión de antígeno-anticuerpo, y comprende la parte del anticuerpo que se une específicamente a y es complementaria a todo o parte del antígeno diana. Cuando un antígeno es grande, un anticuerpo puede unirse sólo a una parte particular del antígeno, parte que se denomina epítopo. Un sitio de unión de antígeno-anticuerpo puede proporcionarse por uno o más dominios variables de anticuerpo. Preferiblemente, un sitio de unión de antígeno-anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera de anticuerpo (VL) y una región variable de cadena pesada de anticuerpo (VH).
El término “específico” puede usarse para referirse a la situación en la que un miembro de un par de unión específico no mostrará ninguna unión significativa a moléculas distintas de su(s) pareja(s) de unión específica(s). El término también puede aplicarse cuando, por ejemplo, un sitio de unión de antígeno es específico para un epítopo particular que es portado por varios antígenos, en cuyo caso el anticuerpo que porta el sitio de unión de antígeno podrá unirse a los diversos antígenos que portan el epítopo.
En los inmunoconjugados de la invención, la molécula de anticuerpo se une a un componente de matriz extracelular que es un marcador de crecimiento del tumor. La matriz extracelular (ECM) se remodela durante el crecimiento del tumor, y pueden expresarse selectivamente variantes de corte y empalme alternativas de componentes de ECM en el sitio de la lesión.
Un ejemplo es fibronectina. Por ejemplo, la isoforma B-FN de fibronectina contiene un extradominio ED-B. La molécula de anticuerpo se une específicamente a ED-B de isoforma de fibronectina B-FN. La molécula de anticuerpo puede comprender las CDR de L19. Por ejemplo, la molécula de anticuerpo puede ser un scFv que tiene un dominio VH con una secuencia de aminoácidos que comprende CDR1 de VH, CDR2 de VH y/o CDR3 de VH de L19, y un dominio VL con una secuencia de aminoácidos que comprende CDR1 de VL, CDR2 de VL y/o CDR3 de VL de L19. Una molécula de anticuerpo puede comprender un dominio VH que tiene una secuencia de aminoácidos con al menos una identidad de secuencia del 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95% o el 100% con la secuencia de aminoácidos del dominio VH de L19 tal como se establece en SEQ ID NO: 7, y/o comprende un dominio VL que tiene una secuencia de aminoácidos con al menos una identidad de secuencia del 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 95% o el 100% con la secuencia de aminoácidos del dominio VL de L19 tal como se establece en SEQ ID NO: 9. Preferiblemente, la molécula de anticuerpo es un scFv(L19) que comprende un dominio VH de L19 (SEQ ID NO: 7) y un dominio VL de L19 (SEQ ID nO: 9). En una realización preferida, la molécula de anticuerpo es scFv(L19) que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 10 (figura 3).
Pueden emplearse formas modificadas del dominio VH y/o VL de L19 en inmunoconjugados de la invención, por ejemplo una molécula de anticuerpo puede comprender el dominio VH de L19 o el domino VL de L19 en el que se han realizado 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituciones de aminoácido en una CDR y/o región de entramado, mientras se conserva la unión específica a fibronectina ED-B. Tales sustituciones de aminoácido son preferiblemente conservativas, por ejemplo, sustitución de un residuo hidrófobo por otro, un residuo polar por otro, arginina por lisina, ácido glutámico por ácido aspártico, o glutamina por asparagina.
Otro ejemplo es tenascina-C (TnC), que existe en diversas isoformas generadas mediante corte y empalme alternativo. En tejidos neoplásicos, los dominios adicionales que contienen TnC se expresan más ampliamente que en tejidos normales, especialmente isoformas que contienen el dominio C (cTN-C) (documento WO00/63699). Por tanto, una molécula de anticuerpo puede unirse a una isoforma de corte y empalme de tenascina-C, por ejemplo, puede unirse al dominio C.
Las moléculas de ácido nucleico que codifican para los inmunoconjugados y partes de los mismos también forman parte de la invención. La molécula de ácido nucleico puede ser un vector, por ejemplo un plásmido adecuado para la expresión de la secuencia de nucleótidos. Normalmente la secuencia de nucleótidos está unida operativamente a un elemento regulador tal como un promotor para la transcripción.
Las moléculas de ácido nucleico pueden estar contenidas en una célula huésped, que puede ser una célula cotransfectada con las moléculas de ácido nucleico o una hija de una célula de este tipo. Las células, especialmente células eucariotas por ejemplo células HEK y CHO, o células bacterianas por ejemplo Escherichia coli, que contienen las moléculas de ácido nucleico también forman parte de la invención.
Pueden producirse inmunoconjugados de la invención usando técnicas recombinantes, por ejemplo, expresando todo o parte del inmunoconjugado como proteína de fusión. Normalmente la expresión se realiza en una célula huésped que contiene ácido nucleico, tal como se describió anteriormente. La expresión puede comprender, por tanto, cultivar una célula huésped de este tipo. Paras las proteínas de fusión de TNFa , puede producirse trimerización de las subunidades en la célula o durante la purificación de las proteínas de fusión de la célula.
Preferiblemente, la molécula de anticuerpo está conjugada con la citocina por medio de un enlace peptídico, por ejemplo dentro de una proteína de fusión que comprende el TNFa o IL2 y la molécula de anticuerpo o una cadena polipeptídica de la misma. Véase el documento WO01/66298 y Borsi et al. [4] para información adicional sobre la preparación de inmunoconjugados que comprenden TNFa o IL2. Véase Carnemolla et al. [2], Taniguchi et al. [13], Maeda et al. [14] o Devos et al. [15] para información adicional de la secuencia de IL2 útil en la preparación de un polipéptido de fusión que comprende IL2.
TNFa usado en inmunoconjugados de la invención es preferiblemente TNFa humano. IL2 es preferiblemente IL-2 humano. Las moléculas de anticuerpo son preferiblemente moléculas de anticuerpos humanos o humanizados. También se describe un método que comprende formular el inmunoconjugado en una composición farmacéutica. Generalmente, esto implica purificar el inmunoconjugado y combinarlo con un portador fisiológicamente aceptable. Las composiciones según la presente invención, y para su uso según la presente invención, pueden comprender, además del principio activo (inmunoconjugado), un excipiente, portador, tampón, estabilizador u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos para los expertos en la técnica. Tales materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. Para la inyección en el sitio de tumor, el inmunoconjugado puede estar en forma de una disolución acuosa aceptable parenteralmente que está libre de pirógenos y tiene pH, isotonicidad y estabilidad adecuadas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A muestra el volumen de tumor a lo largo del tiempo en el experimento descrito en el ejemplo 1.
La figura 1B muestra datos de seguimiento complementarios a la figura 1A.
La figura 2 muestra el peso promedio de los ratones a lo largo del tiempo en el experimento descrito en el ejemplo 1. La figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de scFv(L19) (SEQ ID NO: 10). Los dominios VH y VL se muestran por separado (SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 9, respectivamente). Las secuencias de CDR1, 2 y 3 en el dominio tanto VH como VL se muestran subrayadas. Los dominios VH y VL se separan mediante una secuencia de ligador peptídico de 12 residuos (SEQ ID No : 8).
Experimentos
Ejemplo 1 - Combinación intratumoral de L19-IL2 y L19-muTNF
Procedimiento
Cepa de ratón: ratones hembra 129SVE, inmunocompetentes de 10 semanas de edad
Se implantaron 20 millones de células F9
Se inició el tratamiento el día 7 después de la implantación del tumor
El día 7, los ratones recibieron una única inyección intratumoral de 30 |ig de L19-IL2, 7 |ig de L19-muTNF, la combinación o PBS. El volumen total inyectado fue de 90 |il.
No se administraron inyecciones adicionales.
Se midió el volumen de tumor diariamente.
Resultados
Volumen de tumor medido desde el día 7 hasta el día 12 (figura 1A) - resultados promedio.
Los tumores de ratones que recibieron sólo solución salina aumentaron de tamaño desde aproximadamente el día 8 en adelante.
Los tumores de ratones que recibieron una única inmunocitocina comenzaron a aumentar de tamaño lentamente desde aproximadamente el día 10.
Los tumores de ratones que recibieron la combinación de inmunocitocinas disminuyeron de tamaño a partir del día 9. Hacia el día 11 y 12, el volumen de tumor apenas podía medirse. No se observó crecimiento del tumor en mediciones de seguimiento tomadas hasta el día 20, cuando el volumen de tumor se midió a cero. También se registró el peso de los ratones a lo largo del tiempo (figura 2).
Observaciones visuales el día 10 después de la implantación del tumor:
Se habían formado grandes tumores subcutáneos en los ratones tratados con PBS (control) (n = 4 ratones). Estaban presentes tumores visibles en los ratones tratados con L19-IL2 y L19-TNF, pero notablemente más pequeños que los tumores en ratones de control, y los tumores eran apenas visibles o no eran visibles en los ratones tratados con la combinación (n = 5 ratones en cada grupo).
Los resultados indican que la administración individual de la combinación de inmunocitocinas fue exitosa para lograr la erradicación completa del tumor tratado. Se observó que los tumores no volvieron a crecer en los ratones.
Detalles adicionales
Cuando los tumores alcanzaron un tamaño de 70 mm3, los ratones se agruparon al azar y se inició el tratamiento. Los ratones recibieron una única inyección intratumoral de L19-IL2 (30 |ig), L19-TNF (7 |ig) o la combinación en un volumen de 90 |il de PBS. Los ratones se monitorizaron diariamente, y se midió el volumen de tumor con un compás calibrador, usando la fórmula volumen = longitud x ancho2 x 0,5.
La figura 1B muestra la continuación de los datos mostrados en la figura 1A. Los ratones tratados con la combinación permanecieron sin ningún tumor medible en mediciones de seguimiento adicionales hasta el día 27. Cinco de cinco ratones en este grupo lograron respuesta clínica.
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Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición que comprende una combinación de un inmunoconjugado de TNFa y un inmunoconjugado de IL2 para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de la composición, en la que
    el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y
    el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN,
    en la que el método comprende inyección intratumoral de la composición.
  2. 2. Composición que comprende un inmunoconjugado de TNFa para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de dicha composición y una única dosis de un inmunoconjugado de IL2, en la que
    el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y
    el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN,
    en la que el método comprende inyección intratumoral simultánea del inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2.
  3. 3. Composición que comprende un inmunoconjugado de IL2 para su uso en un método de tratamiento de un tumor cutáneo en un paciente inyectando una única dosis de dicha composición y una única dosis de un inmunoconjugado de TNFa , en la que
    el inmunoconjugado de TNFa comprende TNFa unido a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN, y
    el inmunoconjugado de IL2 comprende IL2 unida a una molécula de anticuerpo que se une al extradominio ED-B de la isoforma de corte y empalme de fibronectina B-FN,
    en la que el método comprende inyección intratumoral simultánea del inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2.
  4. 4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la molécula de anticuerpo en el inmunoconjugado de TNFa y la molécula de anticuerpo en el inmunoconjugado de IL2 son moléculas de anticuerpo idénticas.
  5. 5. Composición para su uso según la reivindicación 4, en la que la molécula de anticuerpo comprende las regiones determinantes de complementariedad de L19 (CDR),
    en la que las CDR de L19 son:
    CDR1 de VH SFSMS SEQ ID NO: 1
    CDR2 de VH SISGSSGTTYYADSVKG SEQ ID NO: 2
    CDR3 de VH PFPYFDY SEQ ID NO: 3
    CDR1 de VL RASQSVSSSFLA SEQ ID NO: 4
    CDR2 de VL YASSRAT SEQ ID NO: 5
    CDR3 de VL QQTGRIPPT SEQ ID NO: 6
  6. 6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la molécula de anticuerpo comprende el dominio VH de L19 SEQ ID NO: 7 y el dominio VL de L19 SEQ ID NO: 9.
  7. 7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la molécula de anticuerpo es scFv,
    opcionalmente en la que la molécula de anticuerpo es scFv-L19 SEQ ID NO: 10.
  8. 8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que uno o ambos inmunoconjugados porta un marcador detectable.
  9. 9. Composición para su uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que el método comprende inyectar simultáneamente el inmunoconjugado de TNFa y el inmunoconjugado de IL2 en o bien:
    (a) inyecciones separadas inyectadas simultáneamente; o bien
    (b) una inyección combinada.
  10. 10. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende inyectar una única dosis de 10 - 100 |i g de un inmunoconjugado de IL2-scFv en el sitio de tumor, y/o en la que el método comprende inyectar una única dosis de 2 - 20 |i g de un inmunoconjugado de TNFa-scFV en el sitio de tumor.
  11. 11. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el método comprende tratar múltiples tumores cutáneos en el paciente inyectando una única dosis del inmunoconjugado de TNFa y una única dosis del inmunoconjugado de IL2 en el sitio de cada tumor.
  12. 12. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tumor cutáneo es un tumor primario, opcionalmente en la que el tumor cutáneo es un carcinoma, además opcionalmente en la que el tumor cutáneo es un melanoma.
  13. 13. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente es uno que no ha recibido tratamiento previo con IL-2 o TNFa , y/o
    en la que tratar el tumor comprende erradicar el tumor.
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